Geneeskunde UvA - Blok 1.1. Het ontstaan van ziekte: Samenvatting - Week 7 (oud)

Klinisch college chronische myeloide leukemie

Definitie van leukemie is: aanwezigheid van (grote hoeveelheden) maligne witte bloedcellen in perifeer bloed.

Er zijn twee verschillende vormen van leukemie: acute en chronische leukemie.

Acute leukemie is onder te verdelen in: acute myeloide leukemie (AML) en in acute lymfatische leukemie (ALL). Chronische leukemie is onder te verdelen in: chronische myeloide leukemie (CML) en chronische lymfatische leukemie (CLL).

Er wordt van lymfatische leukemie gesproken wanneer in het beenmerg een abnormale celgroei plaatsvindt in de stamcellen die zich ontwikkelen tot lymfocyten.

Bij een myeloïde leukemie wordt de abnormale celgroei gevonden in de stamcellen die zich ontwikkelen tot rode bloedcellen, granulocyten, monocyten en bloedplaatjes.

Verschillen tussen acute en chronische leukemie:

Acute leukemie:

• Onrijpe cellen (blasten)

• Snel progressief

• Klachten

• Intensieve behandeling

• In principe curatieve behandeling (te genezen)

• Alle leeftijden

Chronische leukemie:

• Meer uitgerijpte cellen

• Langzaam progressief

• Vaak geen klachten

• ‘Lichte’ behandeling

• In pricipe niet-curatief (met uitzondering van stamceltransplantatie voor CML)

• Oudere leeftijd

Verschil in bloedbeeld chronische leukemie, acute leukemie en normaal bloed:

Normaal bloedbeeld: veel erytrocyten (rode bloedcellen), enkele trombocyten, lymfocyten en granulocyten.

Bloedbeeld acute leukemie: veel blasten (voorlopers van rijpe witte bloedcellen)

Bloedbeeld chronische myeloide leukemie: basofielen, eosinofielen, staafkernigen, granulocyten (rijpe witte bloedcellen)

Symptomen CML:

• soms toevalsbevinding

• sluipend begin

• moeheid

• algehele malaise

• eetlust vermindering

• gewichtsverlies

• nachtzweten

• infecties

• bloedingsneiging

• grote milt: snel ‘vol’ gevoel

CML: unieke situatie

• Bij CML is er bij 98% van de gevallen sprake van een philadelphia-chromosoom, dit houdt in dat er translocatie van chromosoom 9 en 22 heeft opgetreden. Het abl-gen van chromosoom 9 is onder het bcr-gen van chromossom 22 terecht gekomen, hierdoor ontstaat er een BCR-ABL gen op chromosoom 22. Dit gen is een oncogen, die codeert voor het BCR-ABL fusie eiwit die verantwoordelijk is voor de sterke groei en abnormale ontwikkeling van de witte bloedcellen bij CML.

• Afwijking cruciaal voor ontstaan van de aandoening (monogenetisch)

• Ideaal ‘target for therapy’

• In 2003: 1^e oncologische aandoening waarvoor een specifieke remmer is geregistreerd

CML: respons op therapie

• hematologische remissie(vermindering): normalisatie bloedbeeld, miltgrootte

• cytogenetische remissie: karyotypering, FISH (techniek waarmee chromosomen aangekleurd kunnen worden)

• moleculaire remissie: PCR (polymerasekettingreactie) BCR ABL gen

Werkingsmechanisme TKI

TKI is een: tyrosine kinase inhibitor. Tyrosine kinases zijn verantwoordelijk voor de activatie van veel groei- signaaltransductie cascades van de cel. De eiwitten worden door fosforylering geactiveerd. TKI de tyrosine kinase inhibitor, zorgt er dus voor dat kinases niet meer gefosforyleerd worden en het signaal niet doorgegeven wordt. Hierdoor kan het groeisignaal wat door een oncogen wordt afgegeven, niet verder doorgegeven worden, waardoor de cel niet gaat groeien/delen. Imatinib is een medicijn tegen CML en een voorbeeld van een TKI.

Imatinib of allogene stamceltransplantatie bij CML?

• Stamceltransplantatie is bewezen curatief, echter er is sprake van een forse toxiciteit

• Imantinib is vrij weinig toxisch, complete cytogenetische en moleculair biologische responses, maar niet per se curatief.

Imatinib resistentie:

• op basis van additionele chromosoomafwijkingen

• puntmutaties (vooral in het ATP bindingsdomein)

• genamplificatie BCR-ABL er wordt dan zoveel BCR-ABL eiwit gemaakt dat imantinib niet het groeisignaal volledig kan blokkeren

Imantinib toxiciteit:

• diarree

• leverfunctiestoornissen

• vochtretentie (vasthouden van vocht)

• spierkrampen

• hematologisch (cytopenie= abnormale vermindering van het aantal bloedcellen)

Imantinib: verbeteren resultaten

• dosis verhogen

• combinatie met andere middelen (chemotherapie, interferon)