HC3. Mitose en meiose

Algemene informatie

• Welke onderwerpen worden behandeld in het hoorcollege?
  • In dit college worden de mitose en meiose besproken
• Welke onderwerpen worden besproken die niet worden behandeld in de literatuur?
  • Alle onderwerpen in dit college worden ook behandeld in de literatuur
• Welke recente ontwikkelingen in het vakgebied worden besproken?
  • Er worden geen recente ontwikkelingen besproken
• Welke opmerkingen worden er tijdens het college gedaan door de docent met betrekking tot het tentamen?
  • Er zijn geen opmerkingen gemaakt over het tentamen
• Welke vragen worden behandeld die gesteld kunnen worden op het tentamen?
  • Er zijn geen potentiële tentamenvragen besproken

Celdeling

DNA bestaat uit 46 chromosomen, 23 paren die bestaan uit 2 homologe chromosomen:

• Autosomen 1-22
• Geslachtschromosomen X en Y
  • Vrouw: XX
  • Man: XY

Deze chromosomen bevinden zich in cellen. Het menselijk lichaam bestaat uit 10¹² tot 10¹³ cellen. Deze cellen delen zich. Celdeling is nodig voor:

• Voortplanting
• Groei van bevruchte eicel tot meercellig organisme
• Herstel/vernieuwing
  • Cellen worden als gevolg van schade en slijtage vervangen

Het menselijk lichaam bestaat uit 10¹² tot 10¹³ cellen.

Er zijn 2 soorten celdeling:

• Mitose: produceert dochtercellen voor groei en herstel
• Meiose: een tweedelig delingsproces dat voortplantingscellen (gameten) produceert

Begrippen t.b.v. celdeling:

• Centromeer: de plek in het DNA waar na replicatie de zusterchromatiden bijeengehouden worden
• Kinetochoor: structuur van eiwitten waar de microtubuli zich aan hechten
• Microtubuli/spoeldraden: binden zich aan kinetochoor om de zusterchromatiden uit elkaar te trekken
• Centrosoom: bestaat uit twee centriolen en is het centrum waarvandaan de microtubuli zijn gekomen

Mitose

De mitose is de celdeling die dochtercellen produceert t.b.v. groei en herstel. Het doel van mitose is een exacte kopie van het genetisch materiaal van de moedercel doorgeven aan de dochtercellen. Er worden dus cellen met identiek DNA en 46 chromosomen geproduceerd. De mitose bestaat uit 6 fasen:

1. Interfase
   • Vormt 90% van de celcyclus
   • Er is een duidelijke kern
   • DNA is gedespiraliseerd
   • De mitose wordt voorbereid:
     • Replicatie van chromosomen
     • Productie van eiwitten en organellen
     • Verdubbeling van de centrosomen
   • Heeft verschillende stappen:
     • G1: 1^e groeifase van de cel → de celinhoud groeit, de chromosomen nog niet
       • Checkpoint: is de omgeving gunstig?
     • S-fase: DNA-synthese → chromosomen dupliceren, van 1 chromatide wordt een kopie gemaakt
     • G2-fase: 2^e groeifase → de cel groeit en de mitose wordt voorbereid 
       • Checkpont: is al het DNA gerepliceerd? Is DNA-schade gerepareerd?
     • G0: rustfase → de cellen delen niet
2. Profase
   • Condensatie chromatine
     • De chromosomen zijn zichtbaar → bestaan uit 2 sisterchromatiden
   • Kernmembraan verdwijnt
   • Centrosomen verplaatsen zich naar tegenoverliggende polen
   • Spoeldraden worden gevormd
   • Tussen de profase en de metafase zit de pro-metafase:
     • Chromosomen zijn volledig gecondenseerd
     • Spoeldraden verbinden zich met het kinetochoor (ligt op het centromeer)
     • Chromosomen beginnen zich te bewegen
3. Metafase
   • De verdere microtubuli-structuur wordt gevormd
   • Centromeren verplaatsen zich naar het midden van de cel: equatoriaal vlak
   • Checkpoint of alle chromatiden vastzitten aan een spoeldraad
4. Anafase
   • Chromatiden splitsen op het kinetochoor
     • Bewegen via de spoeldraden naar tegenoverliggende polen
     • Elk losse chromatide wordt nu weer als een chromosoom beschouwd
5. Telofase
   • Chromosomen bevinden zich op de tegenoverliggende polen
     • Dochtercellen worden gevormd
     • Nucleoli worden gevormd
     • Chromosomen despiraliseren
   • Spoeldraden verdwijnen
6. Cytokinese
   • Sluit aan op de mitose
   • Cel deelt zich in 2 dochtercellen door insnoering van het celmembraan

Meiose

De meiose heeft verschillende doelen:

• De productie van gameten (ei- en spermacellen)
  • De productie van gameten (gametogenese) vindt plaats in het haploïde stadium: het enige moment dat cellen haploïd zijn
• De halvering van het aantal chromosomen: een bevruchte eicel mag geen dubbele hoeveelheid chromosomen hebben
  • Een bevruchte eicel (zygote) bevat 46 chromosomen en ontstaat uit twee gameten met elk 23 chromosomen
• De introductie van genetische variatie.

De meiose bestaat uit 2 delingen: meiose I en meiose II. Chromosomen bewegen zich hier op een soortgelijke manier als in de mitose, in gelijknamige fases. Echter zijn de eindproducten verschillend.

Meiose 1:

Het doel van meiose 1 is het verdelen van de homologe paren.

1. Profase I
   1. Chromosomen gaan condenseren
   2. Er ontstaan 2 sisterchromatiden
   3. Kernmembraan verdwijnt
   4. Centrosomen verplaatsen
   5. Spoeldraden worden gevormd
   • Crossing-over (chiasmata) kan laat in de profase plaatsvinden
     • Dit is onafhankelijke segregatie van homologe paren → zorgt voor de meeste genetische variatie (2²³ mogelijkheden)
     • Chromatiden gaan met elkaar kruisen → genetische variatie
     • Dit is een groot verschil tussen de profase I in de meiose en de profase in de mitose
     • Chiasmata zorgt ervoor dat 2 homologe chromosomen bij elkaar blijven en niet te vroeg uit elkaar gaan → belangrijk voor de meiose
       1. 2 identieke chromosomen die al verdubbeld zijn en 2 chromatiden bezitten zoeken elkaar op → er zijn 4 chromatiden in de profase I
       2. Er ontstaat een complex (divalent) doordat de chromosomen naast elkaar gaan liggen
       3. Er vinden tussen de chromatiden uitwisselingen van genetisch materiaal plaats → recombinatie
     • In een humane oöcyt zijn veel crossing-over punten: X en Y-chromosomen zijn niet homoloog, maar hebben pseudo-autosomale regio’s. Dit zijn gebieden boven aan het X en Y-chromosoom die hetzelfde zijn → de chromosomen kunnen elkaar opzoeken en er vindt crossing-over plaats.
2. Metafase I
   • Chromosomen verplaatsen zich naar het equatoriale vlak
3. Anafase I
   • Homologe chromosomen splitsen en bewegen naar de tegenoverliggende polen
4. Telofase I
   • Spoeldraden verdwijnen en een nieuw kernmembraan ontstaat
5. Cytokinese

Bij meiose liggen de chromosoomparen netjes op één rij, bij mitose niet. De eerste meiotische deling eindigt met 2 cellen met 23 chromosoomparen, ieder bestaand uit 2 sisterchromatiden.

Meiose II: 

Na de meiose I bestaat het product uit 23 chromosomen. Echter bestaan deze nog uit 2 chromatiden, deze moeten splitsen om haploïd te worden. Dit proces vindt plaats zonder interfase.

1. Profase II
   • In iedere dochtercel wordt een spoelfiguur gevormd, loodrecht op de richting van de vorige
2. Metafase II
   • De chromosomen liggen onder elkaar in het evenaarsvlak met hun centromeer aan de spoeldraden bevestigd
3. Anafase II
   • De trekdraden trekken de zusterchromatiden uit elkaar → verplaatsen zich naar de polen → er ontstaan onafhankelijke dochterchromosomen
4. Telofase II
   • Spoelfiguren worden afgebroken
   • Er vindt celinsnoering plaats
   • De chromosomen ondergaan despiralisatie en decondensatie tot lange, dunne chromatinedraden

De tweede meiotische deling eindigt met 4 gameten met 23 chromosomen, ieder bestaande uit één chromatide.

Meiose in man en vrouw:

1. Bij mannen ontstaan 4 zaadcellen
2. Bij vrouwen ontstaat 1 eicel en 3 poollichaampjes
   • De eicel heeft veel cytoplasma nodig zodat de zygoot de eerste stadia kan overleven

Chromosoomafwijkingen

Door fouten in de meiose ontstaan gameten met chromosoomafwijkingen, waaruit een zygoot met chromosoomafwijking en uiteindelijk een kind met aangeboren afwijkingen.

Een chromosoomafwijking is alles wat afwijkt van 46 normale chromosomen. Er zijn twee soorten afwijkingen:

• Numerieke afwijkingen in het aantal
• Structurele afwijkingen in de structuur

Numerieke afwijkingen:

Bij numerieke afwijkingen spreken we van anaploïdie: toevoeging of verlies van één of meerdere chromosomen. Dit kan voorkomen in zowel autosomen als geslachtschromosomen. 

• Nondisjunctie: een verkeerde verdeling van de chromosomen
  • In meiose I: homologe paren gaan niet uit elkaar → een chromosoompaar gaat naar één pool i.p.v. naar beide polen
    • Er ontstaan 2 dochtercellen: één met 24 kopieën en één met 22 kopieën
  • In meiose II: zusterchromatiden gaan niet uit elkaar
    • Er ontstaan 4 dochtercellen: twee normale, één met 24 en één met 22 chromosoomparen 
    • Kan de oorzaak zijn van tri- of monosomie
• Anafaselagging
  • In de meiose
  • Bij het verplaatsen van de chromosomen naar de twee polen blijven chromatiden achter → zijn niet aanwezig in de dochtercel
  • Microtubuli van beide polen hechten zich aan dezelfde kinetochoor
• Mozaïcisme
  • In de mitose
    1. Na de bevruchting gaan cellen delen
    2. In één van de cellen ontstaat spontaan een mutatie
    3. De mutatie wordt doorgegeven aan de dochtercellen → de mutatie is aanwezig in een deel van de cellen
  • Bv. de oorzaak van een tumor
• Somatische mutaties

Non-disjunctie en anafaselagging kunnen verschillende gevolgen hebben:

• Aneuploïdie: toevoeging of verlies van één of meerdere chromosomen
  • 47 trisomie
  • 45 monosomie
• Polyploïdie: meer dan twee complete sets chromosomen
  • Triploïdie: 69 chromosomen
  • Tetraploïdie: 92 chromosomen
    • Van een zygoot wordt het DNA gedupliceerd en niet netjes verdeeld over dochtercellen
    • Heel zeldzaam

Sommige afwijkingen die ontstaan zijn levensvatbaar:

•  
• Trisomie 13 (Patau syndroom)
• Trisomie 18 (Edwards syndroom)
• Trisomie 21 (Downsyndroom)
• 47, XXY (Klinefelter syndroom)
• 45, X (Turner syndroom)
• 47, XXX: vrouw met een extra X-chromosoom
  • Een X-chromosoom is een groot chromosoom (bevat meer dan 1000 genen) → door X-inactivatie is een vrouw met 47, XXX toch levensvatbaar
• 47, XYY: man heeft extra Y-chromosoom
  • Een Y-chromosoom is heel klein en gen arm

X-inactivatie:

1. In het epiblast stadium (5000 cellen) wordt het aantal X-chromosomen in een cel geteld
2. Op één na worden de overige X-chromosomen geïnactiveerd:
3. X-inactivatie is random, dus zowel paternale als maternale X-chromosomen hebben evenveel kans om geïnactiveerd te worden
4. Het geïnactiveerde chromosoom blijft intact maar heeft geen genexpressie
5. Bij vorming van oöcyten wordt de inactivatie weer verwijderd en erft dus ieder X-chromosoom actief over

Het Xist gen controleert de X-inactivatie: 

1. Het komt tot expressie op het geïnactiveerde X-chromosoom
2. Codeert voor groot, niet-coderend RNA, dat op het inactieve X-chromosoom gaat zitten (coating)
3. Hierdoor verandert de chromatinestructuur → wordt heterochromatisch

Het inactieve X-chromosoom is in de cel zichtbaar als een heterochromatine spot die sterk kleurt in de kern. Dit heet ook wel een Barr body → bij XXX zijn er twee Barr bodies.

Uitzonderingen: 

• Pseudo-autosomale regio’s (PAR 1 en 2) worden niet geïnactiveerd → er zijn 2 actieve kopieën van PAR’s
  • Dit kan verklaren waarom mannen met 47, XXY en vrouwen met 47, XXX niet 100% gezond zijn: er is een extra PAR aanwezig
  • PAR’s zijn de uiteinden van de X en Y-chromosomen en de enige gebieden waar de genetische informatie gelijk is
  • Het einde van een PAR is een qter of pter: hier is geen recombinatie mogelijk

Structurele chromosoomafwijkingen:

Structurele chromosoomafwijkingen kunnen verdeeld worden in twee groepen:

• Gebalanceerd: geen verlies of winst van genetisch materiaal
• Ongebalanceerd: wel verlies of winst van genetisch materiaal → afwijkend fenotype

Breuken in het DNA ontstaan door:

• Schade door straling of chemische stoffen
• Fouten bij de recombinatie tijdens de meiose

Translocatie: uitwisseling van materiaal tussen twee niet-homologe chromosomen

• Reciproke translocatie
  • Leidt over het algemeen tot een normaal fenotype, kan wel consequenties hebben voor het nageslacht!
  • Er vormt een quadrivalente i.p.v. bivalente structuur
• Robertsoniaanse translocatie
  • Tussen de acrocentrische chromosomen is er een gebalanceerde translocatie: de lange armen gaan aan elkaar zitten, waarbij de satellietcellen verloren gaan
    • Het breukpunt is in het centromeer
    • Het is gebalanceerd (heteroloog) omdat de hoeveelheid materiaal op de chromosomen even groot als normaal is
    • Er ontstaat een trivalente structuur
  • Bij gameetvorming kan het misgaan er is een kans dat het kind een te grote of te kleine hoeveelheid materiaal op de chromosomen krijgt → ongebalanceerde homologe translocatie:
    • Weinig of geen fenotypisch effect
    • Kind met ernstige afwijkingen