HC12. Glucose en vetmetabolisme

Algemene informatie

• Welke onderwerpen worden behandeld in het hoorcollege?
  • In dit college worden de verschillende cycli van glucose- en vetmetabolisme behandeld
• Welke onderwerpen worden besproken die niet worden behandeld in de literatuur?
  • Alle onderwerpen in dit college worden ook behandeld in de literatuur
• Welke recente ontwikkelingen in het vakgebied worden besproken?
  • Er zijn geen recente ontwikkelingen besproken
• Welke opmerkingen worden er tijdens het college gedaan door de docent met betrekking tot het tentamen?
  • Voor het tentamen hoeven we niet precies alle reactievergelijkingen uit ons hoofd te kennen
• Welke vragen worden behandeld die gesteld kunnen worden op het tentamen?
  • Er zijn geen mogelijke vragen behandeld

Verbranding van glucose in een cel

Carrier moleculen:

Metabolisme is een andere naam voor stofwisseling:

• Alle chemische processen die plaatsvinden in een cel
  • Twee vormen: 
    • Anabolisme (assimilatie): kleine moleculen worden samengevoegd tot grotere stoffen → kost energie
    • Katabolisme (dissimilatie): grotere moleculen worden afgebroken tot kleinere moleculen → energie komt vrij

In de cellen wordt glucose stapsgewijs afgebroken en wordt de energie die vrijkomt opgevangen door carrier moleculen (draagmoleculen). 

Bij verbranding wordt energie overgebracht in carrier moleculen naar een andere route/stofje. Carrier moleculen:

• ATP (adenosine trifosfaat)
  • Een nucleotide die hoge energiefosfaatgroepen draagt
  • Er zijn 3 fosfaatgroepen, bij afsplitsing van de 3^e fosfaatgroep komt energie vrij voor alle cellulaire processen
• NADH (nicotinamide adenine dinucleotide)
  • Draagt elektronen
  • Bij verbranding van stoffen vinden redoxreacties plaats → elektronen worden overgedragen
  • NAD⁺+ H⁺+ 2e^-→ NADH
• FADH₂ (flavin adenine dinucleotide)
  • Ander type elektronen carrier, komt minder voor
  • Kan ook elektronen opnemen/afgeven: FAD wordt FADH₂
• Co-enzym A: 
  • Een acetyl groep carrier → draagt acetyl-CoA
  • Groot molecuul met aan het einde een zwavelgroep → kan binden op acetylgroepen (lange koolstofketens) 
    • Hiermee ontstaat een binding: de acetylgroep wordt geactiveerd: bij binding aan co-enzym A ontstaat acetyl-CoA

Glucose katabolisme:

De verbranding van glucose bestaat uit 3 processen:

1. Glycolyse
2. Citroenzuurcyclus
3. Oxidatieve fosforylering

Hierbij komt ATP vrij. Elektronen worden gedragen door NADH en FADH₂.

Glycolyse:

De glycolyse bestaat uit 10 stappen, waarbij een glucosemolecuul (dat bestaat uit 6 C-atomen) wordt omgezet in 2 pyruvaat moleculen. Belangrijk is dat er zuurstof aanwezig is en dat de reactie dus aeroob is.

1. Aan een glucosemolecuul worden 2 fosfaatgroepen gehangen → fructose 1,6-bifosfaat wordt gevormd
   • Dit kost energie
2. Fructose 1,6-bifosfaat wordt gesplitst in twee suikers die bestaan uit 2 C-atomen → glyceraldehyde 3-fosfaat
3. Twee pyruvaatmoleculen worden gevormd → energie komt vrij in de vorm van 4 ATP

Netto reactie glycolyse: 

• Glucose → 2 pyruvaat + 2 H₂O
• 4 ATP gevormd – 2 ATP gebruikt → 2 ATP
• 2 NAD⁺+ 4 e^-+ 4 H⁺→ 2 NADH + 2 H⁺

Glycolyse vindt plaats in het cytoplasma van de cel. Daarna verplaatst het proces naar de mitochondriën: pyruvaat wordt door een transporteiwit door het dubbelmembraan de matrix in getransporteerd:

1. CO₂ wordt afgesplitst
2. Een acetylgroep wordt gehangen aan co-enzym A, hierbij komt NADH vrij
3. Acetyl CoA gaat de citroenzuurcyclus in

Dit wordt gedaan door een eiwit bestaande uit 3 verschillende moleculen, elke soort doet één stap.

Citroenzuurcyclus:

In de citroenzuurcyclus wordt acetyl-CoA (2 C-atomen) omgezet in citroenzuur (6 C-atomen) door koppeling aan oxaloacetaat. Vervolgens wordt er in kleine stapjes energie onttrokken. Het beginproduct is dus acetyl-CoA, dat omgezet wordt tot citroenzuur. Het eindproduct is oxaloacetaat. Oxaloacetaat kan opnieuw worden gebruikt in een nieuwe cyclus.

Netto reactie:

Acetyl-CoA + 3 NAD⁺+ FAD + GDP + P_i → CoA-SH + 2 CO₂+ 3 NADH + FADH₂+ GTP + 3 H⁺

Het is belangrijk te onthouden dat 3 NADH, 1 FADH₂ en 1 GTP worden gevormd.

Oxidatieve fosforylering:

Na de citroenzuurcyclus wordt veel energie gevormd. Oxidatieve fosforylering vindt plaats op het binnenmembraan van de mitochondria. In oxidatieve fosforylering worden elektronen van NADH en FADH₂ afgegeven aan de elektronen transportketen in het membraan. Een elektronentransportketen bestaat uit 4 eiwitcomplexen: 

1. NADH geeft elektronen af aan complex 1 → wordt NAD⁺. 
2. Elektronen komen in complex 1 en gaan als een soort stroomdraadje van complex 1 naar complex 3 en dan naar 4
3. In complex 4 worden ze samen met protonen en zuurstof omgezet in water
   • Deze elektronen zorgen voor energie zodat de complexen 1, 3 en 4 protonen kunnen gaan pompen
4. Vanuit de matrix worden protonen naar de tussenmembraanruimte gepompt → hierdoor ontstaat een hogere concentratie van protonen in de tussenmembraanruimte dan in de matrix: de concentratiegradiënt
5. De concentratiegradiënt geeft een kracht waardoor protonen van hoge naar lage concentratie willen stromen → gebeurt door ATP-synthase (een ionkanaal)
6. Energie die daarbij vrijkomt wordt gebruikt om ADP om te zetten in ATP

NADH geeft dus elektronen af aan complex 1. FADH₂ kan elektronen afgeven aan complex 2. Dit is geen protonpomp → elektronenoverdracht van FADH2levert iets minder energie op dan van NADH: 

• 1 NADH-oxidatie → 2,5 ATP
• 1 FADH2-oxidatie → 1,5 ATP

Netto reactie oxidatieve fosforylering:

• NADH + ½ O2+ H⁺→ NAD⁺+ H2O
• ADP + P_i→ ATP

Totale ATP-opbrengst glucoseverbranding:

• C₆H₁₂O₆+ 6 O₂→ 6 CO₂+ 6 H₂O + energie
  • O₂ wordt dus niet omgezet in CO₂, maar in H₂O
  • Glucose wordt geoxideerd tot CO2 
• Glycolyse levert 2 ATP
• Citroenzuurcyclus levert 2 ATP
• Oxidatieve fosforylering levert 26/28 ATP → dit is afhankelijk van:
  • Het celtype (weefsel)
  • De shuttle dat NADH gebruikt die vanuit de glycolyse vrijkomt: soms worden de elektronen overgebracht op NADH, soms op FADH₂(levert minder energie op)

In totaal ontstaat er dus 30/32 ATP.

Anaerobe glucose katabolisme:

Bij een hele hoge inspanning is veel O₂ nodig om oxidatieve fosforylering uit te kunnen voeren. Hierbij wordt heel veel pyruvaat gevormd → kan niet allemaal de citroenzuurcyclus in omdat er onvoldoende O₂ is. Glucose wordt dan via anaerobe glycolyse verbrand:

1. Pyruvaat wordt omgezet in melkzuur
   • Het wordt niet omgezet in ethanol, dit doen alleen gistcellen
   • Voor de reactie van pyruvaat naar lactaat wordt enzym lactaatdehydrogenase gebruikt
2. Hierbij wordt NAD⁺ gevormd → nodig omdat anders de glycolyse niet meer kan verlopen omdat er NADH nodig is (anders is er geen ATP)
3. Lactaat uit de spier wordt via het bloed afgevoerd naar de lever
4. De lever voert gluconeogenese uit → kan lactaat omzetten in pyruvaat, pyruvaat kan weer omgezet worden in glucose
5. Glucose gaat naar het bloed en kan hergebruikt worden door de spier → de cori-cyclus

Gluconeogenese is niet zomaar het omgekeerde proces van glycolyse. Een aantal hele specifieke enzymen hebben een belangrijke rol:

• Glucose 6-phosphatase
• Fructose 1,6-biphosphatase
• PEP carboxykinase
• Pyruvate carboxylase

Het is belangrijk te onthouden dat pyruvaat wordt omgezet in glucose, dat hergebruikt kan worden door de spieren. 

Glycogenese (glycogeensynthese):

De lever heeft een belangrijke rol in de glucosehomeostase. Hij zorgt ervoor dat de glucosespiegels constant blijven. Als de glucosespiegels stijgen, kan de lever tot een bepaalde mate glucose opnemen en opslaan. Dit doet de lever in de vorm van glycogeen:

1. De lever zet glucose om tot glucose-6-fosfaat
2. Glucose-6-fosfaat wordt omgezet in glycogeen

Als er veel losse glucosecellen in lever zouden zitten, zou de osmotische druk stijgen. Door de koppeling van heel veel glucosemoleculen tot glycogeen wordt dit opgelost. Dit wordt gedaan door het enzym glycogeensyntase. Glycogeen is als korrels zichtbaar in het cytoplasma.

Glycogenolyse (glycogeenafbraak):

1. In de spier en lever komt glucose-6-fosfaat vrij
2. De spier breekt glycogeen af voor eigen gebruik: maakt glycogeenmoleculen los.
3. De lever zorgt ervoor dat met glucose-6-fosfatase glucose wordt gemaakt en wordt afgestaan aan het bloed zodat andere de organen voldoende glucose hebben

Vetmetabolisme

Energie kan in de vorm van glycogeen worden opgeslagen in de lever en in de spier:

• In de lever is ongeveer 100 gram glycogeen
• Met spieren erbij is 400-500 gram glycogeen in het lichaam

Hiermee kunnen we slechts een aantal uren energie krijgen → de grootste energievoorraad is niet glycogeen maar vetweefsel.

Vetopslag:

Adipocyten zijn vetcellen. Adipocyten bestaan voor 99% uit triglyceriden (vet). Triglyceriden bestaan uit een glycerolskelet waar vetzuren aan vastzitten: langekoolstofketens met waterstofgroepen.

Vetopslag gebeurt als volgt:

1. Als er is gegeten wordt het vet uit het eten in de darm opgenomen als vetzuren
2. In de darmcellen worden de vetten in deeltjes verpakt als chylomicronen
3. Hieromheen wordt zit een laagje fosfolipiden
4. De hydrofiele koppen steken naar buiten → een chylomicron is wateroplosbaar, waardoor het opgenomen kan worden in het vetweefsel
5. Vetweefsel kan vetzuren in glycerol bouwen tot triglyceriden → wordt opgeslagen als vet

Vetzuursynthese:

Ook glucose wordt vet. Een overmaat aan glucose wordt via de novo lipogenese omgezet in vetzuren. Dit gebeurt in de lever en in het vetweefsel:

1. Glucose wordt omgezet tot pyruvaat en tot acetyl-CoA
2. Acetyl-CoA gaat niet de citroenzuurcyclus in, maar wordt via een shuttlesysteem naar het cytosol vervoerd 
3. Nieuwe acetyl-CoA’s worden toegevoegd totdat er 16 koolstofatomen aan een molecuul zijn gevormd → palmitaat
4. Palmitaat gaat naar de lever → beetje vervetting

Vet wordt dus ingebouwd in very low density lipiden (VLDL), die het kunnen afgeven aan het bloed. Vetweefsel kan de vetzuren hieruit halen en opslaan.

Vetzuurafbraak:

Vet slaat energie op, maar kan ook aan het bloed vet afstaan aan de organen die veel energie nodig hebben, bijvoorbeeld spieren:

1. Triglycerides worden afgebroken d.m.v. lipases → vetzuren komen vrij
2. Vetzuren worden door vetcellen aan het bloed afgestaan → worden naar de spier vervoerd
3. De spier koppelt de vetzuren aan co-enzym A
4. Vetzuren moeten in de mitochondriën terechtkomen → gebeurt m.b.v. een carnitine shuttle
5. In de mitochondriën vindt de β-oxidatie cyclus plaats:
   1. De eerste 2 C-atomen van het vetzuur worden afgesplitst → acetyl-CoA wordt van het vetzuur afgeknipt
   2. FADH₂ en een NADH komen vrij
   3. Een nieuw co-enzym A wordt gekoppeld aan het vetzuur waar net acetyl-CoA aan gekoppeld was
   4. Het vetzuur wordt constant in stapjes van 2 C-atomen afgeknipt → bij iedere β-oxidatiekomt acetyl-CoA vrij
      • Bij een vetzuur van 16 C-atomen komt 8 acetyl-CoA vrij
      • Bij iedere β-oxidatie komen NADH’s en FADH2’s vrij

• De netto-reactievergelijking van β-oxidatie is: palmitaat + 7 NAD⁺+ 7 FAD + 8 CoA + 7 H2O + ATP → 8 acetyl CoA + 7 NADH + 7 FADH₂+ AMP + 2 P_i+ 7 H⁺

De netto-energieopbrengst van vetzuuroxidatie is:

Palmitaat + 23 O₂+ 106 ADP + 106 P_i→ 16 CO₂+ 106 ATP + 122 H₂O 

Als een vetzuur wordt afgebroken komt er dus veel meer energie vrij als bij een glucosemolecuul.

Ketonlichamen:

Of acetyl coA de citroenzuurcyclys in kan gaan is afhankelijk van de beschikbaarheid van oxaloacetaat

• • Oxaloacetaat wordt gevormd vanuit pyruvaat
  • Oxaloacetaat wordt lager in de cel als
    • Suikers onbeschikbaar zijn (door bv. vasten)
    • Suikers niet gebruikt kunnen worden (door bv. diabetes)

Als door vetzuurverbranding heel veel acetyl-CoA wordt gevormd ontstaan er ketonlichamen. Ketonlichamen ontstaan als volgt:

1. Niet alle acetyl-CoA’s kunnen de citroenzuurcyclus in
2. Acetyl CoA’s worden omgezet in acetoacetaat
3. Acetoacetaat wordt omgezet in aceton en β-hydroxybutyraat → de ketonlichamen
   • Aceton is heel vluchtig
   • Acetoacetaat en β-hydroxybutyraat kunnen gebruikt worden als energiebron → bij langdurig vasten gaan de hersenen voor 50% over op ketonlichamen
   • Acetoacetaat en β-hydroxybutyraat zijn relatief sterke zuren
     • Bij te hoge concentraties wordt de bloed-pH verlaagd →ketoacidose (diabetes)
     • Buffercapaciteit bloed kan worden verstoord → hyperventilatie/coma
   • Veel acetonvorming geeft een sterke geur

Cholesterol:

Acetyl-CoA is ook een precursor van cholesterol → het kan worden omgezet in cholesterol. Cholesterol heeft niks met energieniveaus te makel. Als de cel cholesterol nodig heeft, wordt acetyl-CoA omgezet tot mevalonaat, wat omgezet wordt tot cholesterol. Cholesterol heeft meerdere functies in het lichaam:

• Onderdeel van het celmembraan
• Galzuren
• Pregnenolone hormonen
• Vitamine D

Bij een hoog cholesterolniveau in het bloed is er een hoog risico op atherosclerose. Dit omdat cholesterol slecht kan oplossen in water, het wordt getransporteerd in LDL. LDL kan vastplakken aan de vaatwand → bij ontsteking ontstaat er plak en vaatvernauwing. Om het cholesterolniveau te verlagen kan het medicijn statine gebruikt worden → remmen de omzetting van acetyl-CoA tot mevalonaat. Heel veel 50-plussers slikken statines.

Acetyl CoA speelt dus hele centrale rol in metabolisme:

• Wordt gevormd uit:
  • Pyruvaat
  • Aminozuren
  • Vetzuren
• Vormt zelf:
  • Triglyceride-cyclus
  • Ketonlichamen
  • Vetzuren