HC20. Inleiding communicatie en signaaloverdracht

Algemene informatie

• Welke onderwerpen worden behandeld in het hoorcollege?
  • In dit college wordt de eerste basis voor het onderwerp cel communicatie en signaaloverdracht gelegd
• Welke onderwerpen worden besproken die niet worden behandeld in de literatuur?
  • Alle onderwerpen in dit college worden ook behandeld in de literatuur
• Welke recente ontwikkelingen in het vakgebied worden besproken?
  • Er zijn geen recente ontwikkelingen besproken
• Welke opmerkingen worden er tijdens het college gedaan door de docent met betrekking tot het tentamen?
  • Er zijn geen opmerkingen over het tentamen gemaakt
• Welke vragen worden behandeld die gesteld kunnen worden op het tentamen?
  • Er zijn geen mogelijke vragen behandeld

Verspreiden van signalen

Bij communicatie en signaaloverdracht spelen zenders en ontvangers een grote rol:

• Zenders zenden signalen uit
• Ontvangers ontvangen en verwerken signalen

Deze elektrische of chemische signalen verschillen in snelheid → de effecten kunnen heel direct of indirect zijn.

Er zijn verschillende soorten signalen:

• Chemisch: via signaalmoleculen
• Elektrisch: depolarisatie celmembraan

Chemische signalen kunnen op verschillende manieren verspreid worden:

• Endocriene signalen: hormonen → worden aan de bloedbaan afgegeven
  • Lange afstand communicatie
• Paracriene signalen: worden aan extracellulaire vloeistof afgegeven → komen terecht bij de buurtcellen
  • Communicatie tussen cellen bij elkaar in de buurt
• Neuronale signalen: worden d.m.v. een neurotransmitter afgegeven → binden aan een receptor in de targetcellen
  • De neurotransmitter wordt afgegeven in de synapsspleet
  • Communicatie over een iets langere afstand
• Contact-afhankelijke signalen: worden door membraangebonden signaalmoleculen van cel naar cel overgedragen
  • Membraangebonden signaalmoleculen binden aan een receptor van de doelwitcel
  • Er is fysiek contact tussen de cellen

Het effect van een extracellulair signaalmolecuul wordt bepaald door de “cellulaire context”:

• De aan- of afwezigheid van de specifieke receptor van dat molecuul in/op een cel
  • Vb: als een cel geen receptor heeft voor insuline, kan de cel hier niks mee
• De aanwezige intercellulaire signaal- en effectormoleculen

Cellen kunnen zich op verschillende manieren gedragen. Een cel kan:

• Overleven
• Groeien
• Delen
• Differentiëren in een andere cel
• Doodgaan (apoptose)

Deze processen kunnen alleen goed uitgevoerd worden bij goede celcommunicatie.

Soorten receptoren

Het effect van een signaal in de ontvangende cel kan verschillen:

• Snelle reacties: de binding van het signaalmolecuul aan de receptor zorgt gelijk voor een verandering van de functie van het eiwit
• Langzaam: gaat via transcriptie → nieuw RNA maakt nieuwe eiwitten aan

Vaak is er een combinatie van snelle en langzame signalen aanwezig.

Als er een extracellulair signaal hecht op een receptor, ontstaat er een intracellulaire reactie. Deze reactie kan snel of traag plaatsvinden. Er zijn verschillende receptoren:

• Celoppervlakte receptoren: aan de buitenkant van het plasmamembraan
  • Herkennen hydrofiele en grote signaalmoleculen
  • Er zijn 3 hoofdtypen van membraan-gebonden receptoren:
    • Ion-kanaal gekoppelde receptoren: door ligand-receptor binding gaat een kanaal open
    • G-protein gekoppelde receptoren (GPCR’s): doordat ligand bindt aan receptor worden G-eiwitten geactiveerd
    • Enzym-gekoppelde receptoren (rector thyrosine kinases (RTK’s), insulinereceptoren)
• Intracellulaire receptoren: intracellulair
  • Herkennen kleine hydrofobe moleculen (bv. steroïde hormonen: cortisol, estradiol, testosteron, thyroxine)
    • Hydrofobe moleculen kunnen makkelijk door het hydrofobe celmembraan
    • Stimuleren genexpressie: aanmaak van nieuw RNA en nieuwe eiwitten

Cortisolsignaliering:

Bij cortisolsignalering bindt cortisol aan een intracellulaire nuclear receptor-eiwit. Door binding van zijn ligand verandert de vorm en kan het hele complex door de kernporie de kern in → gentranscriptie wordt geactiveerd. Dit geactiveerde receptor-cortisol complex kan dan de nucleus binnetreden en aan een target gen binden. Dit gen activeert de transcriptie.

Stikstofmonoxide (NO):

Bij het ontspannen van glad spierweefsel bindt acetylcholine aan een intracellulaire receptor. Hierdoor wordt het proces waarbij arginine NO (gas) synthetiseert geactiveerd. NO diffuseert door de membraan en bindt aan gyanylyl cyclase → cyclisch GMP wordt aangemaakt. Door dit proces ontspannen de gladde spiercellen → bloedvatverwijding. Heel veel medicijnen (zoals nitroglycerine) zijn op dit werkingsmechanisme gebaseerd. 

Het uitzetten van het cyclisch GMP (cGMP) signaal wordt gedaan door het enzym guanylylfosfodiesterase: hydrolyseert cGMP tot GMP. 

Oppervlakte receptoren:

Echter zijn de meeste extracellulaire signaalmoleculen te groot om door de membraan te diffunderen → ze binden aan oppervlakte receptoren. Hierdoor worden verschillende intracellulaire signaalmoleculen actief. Deze activeren vervolgens effector eiwitten die voor verschillende celreacties coderen. Hierbij kan amplificatie van het signaal optreden.

Membraaneiwitten hebben verschillende functies:

• Transporters en kanalen
  • Transmembraaneiwitten steken m.b.v. een alfa-helix door een membraan heen
    • De restgroepen van deze alfahelix zijn hydrofoob → een alfahelix bevat dus voornamelijk hydrofobe en neutrale aminozuren: voelen zich fijn in de hydrofobe omgeving van de lipidelaag
    • Het binnenste deel van het kanaal is vooral hydrofiel
• Ankers
• Receptoren
• Enzymen

Intracellulaire signaaltransductieroutes:

Een signaaltransductieroute is complex:

1. Een ligand bindt aan een receptor
2. Andere signaalmoleculen in de cel worden geactiveerd
3. Er ontstaan veel signalen

Belangrijke moleculaire schakelmechanismes

Er zijn twee belangrijke moleculaire schakelmechanismes:

1. Defosforylering (fosfaatgroep eraf) en fosforylering (fosfaatgroep eraan) van eiwitten
   • Het aanbrengen van een fosfaatgroep wordt gedaan door kinases
   • Het verwijderen van een fosfaatgroep wordt gedaan door fosfatases
   • Sommige eiwitten zijn actief met een fosfaatgroep, sommige zijn actief zonder fosfaatgroep
2. G-eiwitten: spelen een rol bij GTP-binding en hydrolyse
   • GTP-vorm: eiwit is actief
   • GDP-vorm: eiwit is inactief

Klassieke voorbeelden van reguleren door fosforylering en defosforylering zijn:

• Fosforylatie van de receptor tyrosine kinase
  • De eerste stap in verdere signaaltransductie
  • De vorm van de receptor veranderd waardoor er bindingsplaatsen voor andere eiwitten ontstaan
• Glycogeen synthase
  • Anabool enzym (synthetiserend) dat in twee vormen voorkomt:
    • A-vorm: actief → gedefosforyleerde vorm
    • B-vorm: inactief → gefosforyleerde vorm
• Glycogeen fosforylase
  • Katabool (afbrekend) enzym dat in twee vormen voorkomt:
    • A-vorm: actief → gefosforyleerde vorm
    • B-vorm: inactief → gedefosforyleerde vorm
• De anabole werking van insuline
  • Insuline activeert intracellulair het eiwit fosfatase-1
    • Een fosfatase verwijdert fosfaatgroepen
  • Actief fosfatase-1 zorgt voor:
    • Remming van glycogeenafbraak door omzetting van de actieve A-vorm van glycogeenfosforylase in de inactieve B-vorm
    • Bevordering van de glycogeensynthese door omzetting van de inactieve B-vorm van glycogeensynthase in de actieve A-vorm
• De katabole werking van adrenaline en glucagon →  glucagon en adrenaline activeren protein kinase A (PKA) d.m.v. cyclisch AMP
  • Actief PKA zorgt d.m.v. proteine fosforylering tegelijkertijd voor:
    • Bevordering van glycogeenafbraak door omzetting van de inactieve B-vorm van glycogeenfosforylase in de actieve A-vorm
    • Remming van glycogeensynthese door omzetting van de actieve A-vorm van glycogeensynthase in de inactieve B-vorm