TRC - Pharmacology - Farmacokinetiek

Administratie en absorptie

Er zijn verschillende toedieningroutes voor het geven van medicatie. De volgende zijn van langzaam naar snelle opname in het bloed gerangschikt.

• Topical/transdermaal

• Subcutaan

• Intramusculair

• Inhalatie

• Rectaal

• Intraveneus

Intraveneuze toedieningen hebben als grootste voordeel dat er een zeer snelle reactie op het medicijn is. Daarnaast kan de plasma concentratie precies gecontroleerd worden via IV-infuus administratie. De gehele dosis komt in de circulatie en dus is de bioavailability 100%. Nadelen van IV-toediening is dat het mogelijk lastig is om een goede vene te vinden en dat er weefselbeschadiging optreedt op de plaats van injectie. Door de snelle respons kan er ook een groter probleem ontstaan met toxiciteit.

Alle andere toedieningsvormen zijn extravasculair en moeten dus op een of andere manier geabsorbeerd worden. Hoe meer medicijn er op de plek van absorptie is, hoe meer er geabsorbeerd wordt. Maar als het medicijn in in de circulatie komt, wordt het ook afgebroken om het lichaam weer te verlaten. Het is ook mogelijk dat niet alles van het medicijn in de systemische circulatie komt. Het percentage dat geabsorbeerd wordt en de circulatie bereikt, wordt de bioavailability genoemd. Deze ligt tussen de 0 en 100. Veel medicijnen worden oraal gegeven, ondanks het feit dat orale toediening erg onbetrouwbaar is.

P-glycoproteïne is een transport proteïne transporteert lichaamsvreemde stoffen uit de cellen. Op deze manier vermindert het de intestinale medicatie-absorptie en verhoogd het de afbraak van medicatie in de lever en nieren.

Hoe een medicijn wordt geabsorbeerd is afhankelijk van de moleculaire grootte en vorm, relatieve oplosbaarheid door de ionisatie en de opbouw van de darmwand. Alle medicijnen met een molecuulgewicht boven de 1000 Daltons worden niet opgenomen. Transport door de darmwand kan transcellulair of paracellulair. Lipofiele medicatie bereikt de cellen via passief transport of diffusie en hydrofiele medicatie gaat via actief transport.

Als een medicijn geabsorbeerd is, komt het via het poortsysteem bij de lever. Doordat de lever medicijnen afbreekt, zal er in de systemische circulatie nooit al het geabsorbeerde medicijn komen. Dat slechts een deel in de systemische circulatie komt, heet first-pass metabolisme.

De meeste medicijnen zijn slecht vetoplosbaar en worden hierdoor niet goed door de huid opgenomen. Cutane toediening is meestal heel goed voor lokale effecten, maar afhankelijk van de vascularisatie kan ook hierbij een beetje van het medicijn in de systemische circulatie komen.

Verder beïnvloeden de volgende factoren de orale absorptie van een medicijn:

• Hoelang het duurt voordat de maag geledigd wordt

• De interactie tussen verschillende medicijnen

• De pH van de darmen

• De flow door de darmen

• De mate van peristaltiek

Er zijn enkele verschillen in opname bij andere bevolkingsgroepen:

• Kinderen: de medicatie wordt het liefst oraal gegeven. De darmen veranderen niet heel veel van die van volwassenen. Neonaten hebben echter een alkalische pH in de maag, waardoor penicilline sterk wordt geabsorbeerd. Neonaten mogen geen orale medicatie krijgen door slechte maaglediging. Bij jonge kinderen kunnen lipofiele delen versneld worden opgenomen, door een verhoogde motiliteit van de darmen.

• Ouderen: medicatie die afhankelijk zijn van een lage pH van de maag worden sneller opgenomen, door een verhoogde pH en een langere ledigingstijd. De bloedflow langs de darmen is verhoogd, wat kan leiden tot verminderde opname, maar dit wordt gecompenseerd door een verminderde motiliteit. Intramusculaire en percutane toediening is ook minder goed, doordat ouderen minder water, meer vet en een slechtere vascularisatie hebben.

• Zwangeren: medicatie wordt anders opgenomen doordat de pH van de maag is verandert en er een afgenomen motiliteit van de darmen is. Daarnaast is er een verhoogde bloed flow langs de darmen.

Distributie

De actie van een medicijn hangt af van de concentratie in het lichaam. Om te weten hoe groot de dosis moet zijn, moet eerst het verdelingsvolume bekend zijn: Vd. Hoe groter de Vd, hoe groter de diffusiemogelijkheid van het medicijn. Het verdelingsvolume kan niet worden gemeten, maar moet worden berekend. Vd = Dosis / Concentratie.

Omdat plasma de makkelijkst toegankelijke lichaamsvloeistof is, wordt de concentratie van een medicijn meestal hierin gemeten. Een medicijn verdeelt zich echter niet alleen over het plasma, maar door het hele lichaam.

Lipofiele, hydrofiele en componenten met een groot moleculair gewicht zijn allemaal aanwezig in het plasma. Door kleine poriën in het epitheel van de vaatwand kunnen kleine deeltjes makkelijk naar de interstitiële vloeistof. In de interstitiële vloeistof kunnen lipofiele deeltjes makkelijk door de cellulaire lipide bi-laag diffunderen naar de intracellulaire ruimtes. Hydrofiele delen kunnen dit niet en komen enkel via actief transport in de intracellulaire ruimtes. De distributie van de systemische circulatie naar andere compartimenten hangt af van:

• De vascularisatie van het weefsel (flow = Q)

• De integriteit van de barrière

• De aanwezigheid van carrier eiwitten of transport mechanismen.

De sterkste barrière in het menselijk lichaam is de bloed-hersen barrière. Deze bestaat uit gespecialiseerde astrocyten die tussen het epitheel van de vaten en het interstitium liggen. Enkel zeer lipofiele delen kunnen de hersenen bereiken.

Sommige medicijnen binden aan circulerende eiwitten. Hierdoor zijn ze meestal niet vrij om aan receptoren te binden of geklaard te worden. Bij ernstig leverfalen kan de concentratie voor binding beschikbare albumine verlaagd zijn. Hierdoor is er een grotere vrije concentratie van het medicijn. Dit geeft niet altijd direct een verhoogd effect op de receptoren, omdat er ook meer medicijn vrij is voor klaring.

Andere bevolkingsgroepen:

• Kinderen: neonaten hebben een relatief hoge vloeistof spiegel en erg weinig vet. Hierdoor is het verdelingsvolume bij jonge kinderen vele hoger. Bij kinderen tot 6 maanden is de bloed-hersenbarrière nog niet volledig aangelegd, waardoor er nog geen echte barrière bestaat. Daarnaast hebben veel medicijnen een lagere plasma eiwit binding en dus een hogere vrije concentratie bij jonge kinderen. Dit komt meestal door een lagere concentratie bindingseiwitten.

• Ouderen: Bij het ouder worden verandert de distributie van een medicijn. Er komt meer adipoos weefsel en minder intracellulaire vloeistof. Een oudere heeft meestal een kleiner Vd. Daarnaast is er een reductie van de halfwaarde tijd van wateroplosbare medicatie, door het verminderde Vd. Lipofiele medicatie heeft door de vergroting van het vetweefsel juist een verhoogde Vd en halfwaardetijd. Tot slot is er bij ouderen en verminderde concentratie van gebonden eiwit concentratie.

• Zwangeren: Er is een zeer grote toename van Vd door een toename van totaal lichaamswater. Ook is er een verhoogde flow van bloed door de nieren, huid, borsten en uterus. Er is juist een verminderde flow door skeletspieren. Er is een verlaagde albumine concentratie en dus een verhoogde concentratie vrij medicijn.

Klaring

De hoeveelheid geklaard medicijn of de concentratie van een medcijn wilt bereken, kun je gebruik maken van de formule:

(C_A - C_V) × Q = Clearance × C_A

Uit de formule volgt dat de hoeveelheid medicatie dat uit het lichaam wordt verwijdert continue verandert. Daarom is het makkelijker gebruik te maken van de volgende formule:

((C_A - C_V) × Q) / Vd

Het oppervlak onder de curve (AUC) is gelijk aan de totale concentratie van het medicijn wat gedurende de volle tijd in het lichaam aanwezig was. De dosis is dus gelijk aan de klaring maal de AUC:

Dosis = Cl x AUC of Cl = Dosis / AUC

Voor de meeste klaringssystemen is de klaring een percentage per tijd. Hierdoor is de verandering in plasma concentratie per tijd (dC/dt) evenredig met de plasma concentratie. Dit is first order kinetiek of concentratie afhankelijke kinetiek. Met als constant k de eliminatie constant. Dit geeft de volgende formule:

C_t = C_o × e ^-k(t)

In plaats van k kan ook de halfwaardetijd van een medicijn worden genomen. k = 0,693 / t½.

De gesuggereerde dosering in een therapeutisch boek is gebasseerd op de Vd, klaring en gewenste therapeutische index in de algemene populatie.

Toedieningsvormen:

• Enkele dosis intraveneus: al het medicijn komt direct in de systemische circulaite.
  Dosis = C_max x V

• Enkele dosis oraal: het medicijn moet eerst geabsorbeerd worden voor het in de systemische circulatie komt. Deze hoeveelheid is afhankelijk van de bioavailability.
  Dosis = (C_max x X) / F

• Intraveneuze infusie: er wordt een continue spiegel van het medicijn in het lichaam gehouden. Bij langdurige infusie zal de concentratie stijgen tot de geklaarde concentratie gelijk is aan de geinfuseerde concentratie. Dit is de steady-state.

De infusie rate IR = (Ca – Cv) x Q
IR / Ca = (Ca – Cv) x Q / Ca

In een steady-state situatie verandert de concentratie niet en dus is de Ca = Css
Css = IR / Cl of IR / Css = (Ca – Cv) x Q / Css

De steady-state concentratie wordt meestal bereikt na 5 x t1/2 maar is na 3 x t1/2 slechts op 10%.

• Intraveneuze bolus: bij intraveneuze infusie duurt het 3 x t1/2 om slechts op 10% van de therapeutische concentratie te zitten. Daarom wordt vaak gebruik gemaakt van geneesmiddelen met een hele lange halfwaardetijd. Een laad-waarde wordt via een enkele intraveneuze injectie, een bolus, toegediend voordat infusie plaats vindt. Op deze manier wordt de concentratie in het serum op het gewenste niveau gebracht.

• Multipele orale dosering: bij langdurige behandeling met een medicijn, moet de patiënt het medicijn herhaaldelijk innemen om de concentratie binnen de therapeutische waarde te houden.

Excretie

Medicijnen en bijbehorende metabolieten worden via excretie uit het lichaam verwijdert. Dit vindt meestal plaats via de nieren, waarbij excretie via urine plaatsvindt. Ook de lever kan excretie uitvoeren via gal in de faeces. Een heel klein deel van de excretie vindt plaats via de longen, huid en haar.

Excretie van medicijnen via de nieren is afhankelijk van 3 mechanismes:

• glomerulaire filtratie van ongebonden medicatie. Medicatie met een moleculair gewicht

• actieve tubulaire secretie van medicatie door transporters. Molecule worden van de peritubulaire capillairen naar het renaal tubulaire lumen verplaatst.

• tubulaire reabsorptie door passieve diffusie met de concentratie gradient mee.

Secretoire mechanisms zijn afhankelijk van non-selectieve carrier systemen. Deze uitgescheiden medicatie is of een zwak zuur (anion) of een zwakke base (cation). Secretie is een actief process, waardoor transport ook tegen de concentratie en elektrochemische gradient in kan plaatsvinden. Dit is met name van belang voor eiwit gebonden medicatie.

99% van de glomerulaire filtratie rate wordt gereabsorbeerd. Tijdens tubulaire reabsorptie worden opgeloste deeltjes, medicijnen, metabolieten en water uit de voorurine gehaald. De meeste transport processen zijn diffusie gedreven en slechts enkele zijn ATP afhankelijk. In de distale tubulus is het membraan permeable voor lipiden. Polaire drugs kunnen niet gereabsorbeerd worden in de distale tubulus. Eiwitten kunnen wel gereabsorbeerd worden in de distale tubulus. De reabsorptie van zwakke zuren en zwakke basen hangt af van het pH van de urine. Als het pH laag is vindt er geen reabsorptie van een zwakke base plaats maar wel van een zwak zuur.

De glomerulaire filtratierate (GFR) verschilt in verschillende groepen:

• Kinderen hebben een lage GFR in de nieren door een lage blood flow.

• Ouderen hebben een lage GFR in de nieren door een lage blood flow.

• Zwangere vrouwen hebben een hoge GFR in de nieren door een hoge blood flow.

Klaring is afhankelijk van de leeftijd. Daarom kan de kreatinine klaring worden berekend met de Cockroft-Gault berekening:

Kreat klaring = (140-leeftijd) x gewicht / 0,81 x serum kreat