HC27: Cortisol regelkring, hyper- en hypocortisolisme

Algemene informatie

• Welke onderwerpen worden behandeld in het hoorcollege?
  • In dit college wordt de regelkring van cortisol besproken, en wordt toegelicht wat hierbij fout kan gaan
• Welke onderwerpen worden besproken die niet worden behandeld in de literatuur?
  • Alle onderwerpen in dit college worden ook behandeld in de literatuur
• Welke recente ontwikkelingen in het vakgebied worden besproken?
  • Er zijn geen recente ontwikkelingen besproken
• Welke opmerkingen worden er tijdens het college gedaan door de docent met betrekking tot het tentamen?
  • Er zijn geen opmerkingen over het tentamen gemaakt
• Welke vragen worden behandeld die gesteld kunnen worden op het tentamen?
  • Er zijn geen mogelijke vragen behandeld

Releasing factors

De hypothalamus maakt verschillende releasing factors die via het poortadersysteem bij de hypofysevoorkwab komen en daar verschillende hormonen produceren:

• TRH → TSH → schildklier
• CRH → ACTH → bijnier
• GHRH → GH → lever, bot
• Releasing factors → LH en FSH → ovaria, testes
• Releasing factors → PRL → prolactine, borstweefsel
• Releasing factors → vasopressine → nieren

Cortisol

De cortisolregeling verloopt als volgt:

1. In de hypothalamus bevinden zich neuronen die corticotropin releasing hormone (CRH) afgeven
2. CRH gaat via het poortadersysteem naar de hypofysevoorkwab
3. Bij de hypofysevoorkwab bindt CRH op de CRH-receptor (G-eiwit gekoppeld)
4. Een voorloperhormoon (POMC) splitst in ACTH en alfaMSH
   • AlfaMSH is een melanocytstimulerend hormoon → geeft kleur aan de huid
5. ACTH komt via de circulatie bij de bijnier en bindt daar aan de ACTH-receptor (G-eiwit gekoppeld)
6. Cortisol wordt geproduceerd en afgegeven
   • Cortisol zorgt voor een negatieve terugkoppeling op de productie van CRH en ACTH
   • Cortisolsecretie heeft een diurnaal ritme: 's ochtends is de productie hoog, 's middags laag en 's nachts vrijwel nihil
     • Het meten van cortisol heeft dus meestal geen zin
7. Cortisol gaat over de membraan heen en bindt aan de cortsiolreceptor (een kernreceptor)
8. Cortisol stimuleert de productie van eiwitten die invloed hebben op de afweer en het metabolisme van vetten, glucose en aminozuren
   • Dit stimuleert de gluconeogenese en de eetlust

Bijnier:

De bijnier bestaat uit schors en merg:

• Schors (90%): productie van mineralcorticoïden, cortisol en androgenen
  • Zona glomerulosa: aldosteron wordt geproduceerd uit cholesterol, geprikkeld door het RAAS
  • Zona fasciculata: productie van cortisol en androgenen, onder invloed van ACTH
  • Zona reticularis: productie van cortisol en androgenen, onder invloed van ACTH
• Merg(10%): catecholamines (adrenaline, noradrenaline)
  • Staat onder invloed van het sympathische zenuwstelsel

Regelkring van cortisol

De regelkring van cortisol heeft verschillende onderdelen:

• Referentiecentrum (S): de hypothalamus
• Referentie signaal (xi): CRH
• Besturend orgaan (Kf): de hypofyse
• Meldsignaal (Ya): ACTH
• Correctie-orgaan (Kc): de bijnierschors
• Correctie-signaal (Yc): cortisol
  • Koppelt samen met het referentiesignaal via het vergelijkend orgaan terug op het besturend orgaan → stimulatie of remming van het ACTH

Door exogeen cortisol (bijv. prednison of corticosteroïden) te gebruiken wordt de regelkring verstoord.

Hypocorticolisme

In het geval van hypocorticolisme is de hoeveelheid CRH en ACTH sterk toegenomen, terwijl de hoeveelheid cortisol heel laag is. Hypocorticolisme wordt behandeld met glucocorticoïden. Meestal is er sprake van het syndroom van Addison.

Vormen:

Er zijn verschillende vormen van hypocorticolisme:

• Primair hypocorticolisme: veroorzaakt door destructie van de bijnier → kan niet voldoende cortisol en aldosteron produceren
  • Er is een laag cortisol en hoog ACTH
  • Wordt behandeld met cortisol en florinef (synthetisch aldosteron)
  • Bij libidoverlies krijgen vrouwen androgenen voorgeschreven
• Bijnierschorsinsufficiëntie: een uitval van alle bijniercellen
  • Wordt vastgesteld door een stimulatietest met ACTH:
    • 250 microgram ACTH wordt via een infuus toegediend → de productie van cortisol wordt gestimuleerd
    • Als de piek onder de 0,55 micromol/L ligt, is er sprake van primaire bijnierschorsinsufficiëntie
    • Het meten van het cortisolgehalte heeft geen zin → wordt beïnvloed door de pil
  • Ontstaan door:
    • Auto-immuunziekte (Addison)
    • Infectieuze adrenalitis (tuberculose, aids, schimmelinfecties)
    • Aangeboren defecten in de cortisolproductie (congenitale bijnierhyperplasie of -hypoplasie)
• Secundair/centraal hypocorticolisme: de oorzaak ligt buiten de bijnierschors (in de hypofyse)
  • Er is een tekort aan ACTH → onvoldoende stimulatie voor cortisolproductie → laag cortisol, laag ACTH
  • Wordt behandeld door cortisol voor te schrijven
    • Er is geen aldosterontekort → het RAAS doet het nog
  • Ontstaan door:
    • Hypofysetumor
    • Voorafgaande overdosering met corticosteroïden (bijv. prednison) → de hypofyse en hypothalamus raken onderdrukt en de cellen worden (tijdelijk) inactief

Symptomen:

Hypocorticolisme heeft verschillende symptomen:

• Vermoeidheid
• Futloosheid
• Anorexie
• Misselijkheid
• Diarree
• Gewichtsverlies
• Buikpijn
  • Dit is meestal het eerste symptoom
• Spier- en gewrichtspijnen
• Libidoverlies bij vrouwen
  • Door het androgeentekort
• Hyperpigmentatie bij lichamelijk onderzoek
  • Donkere handlijnen en slijmvliezen van het gehemelte
  • Door daling van cortisol stijgt de CRH en de POMC → de alfaMSH stijgt → pigmentatie
• Vertraagd herstel na infecties
• Verlies van okselhaar bij vrouwen
  • Door het androgeentekort
• Verlaagde bloeddruk
  • Vrij laat symptoom
  • Staat bij primaire bijnierinsufficiëntie meer op de voorgrond dan bij secundaire

De diagnose van hypocorticolisme wordt vaak gemist of vertraagd gesteld, terwijl er jaarlijks 2 mensen in Nederland aan overlijden. Omdat het diuraal ritme moeilijk is na te bootsen, blijven veel patiënten problemen ondervinden met de behandeling.

Hypercortisolisme

Cortisol zorgt voor vet-, suiker- en eiwitsynthese en beïnvloedt het immuunsysteem. Meestal is er sprake van het syndroom van Cushing. Het gaat gepaard met een klinisch beeld dat ontstaat door chronische blootstelling aan verhoogde cortisolgehaltes.

Oorzaak:

De oorsprong kan op twee verschillende gebieden liggen:

• Exogeen: overmatig gebruik van glucocorticoïden
  • Zeer gebruikelijk
• Endogeen
  • Zeer zeldzaam

De oorzaak kan ACTH-afhankelijk of -onafhankelijk zijn:

• ACTH-afhankelijk: de oorzaak ligt buiten de bijnier
  • 67% door een ACTH-producerend hypofyseadenoom (tumor)
  • 10% door ectopische ACTH-productie
    • Vaak door een tumor in de longen
• ACTH-onafhankelijk: de oorzaak ligt binnen de bijnier
  • 15% door een adenoom of hyperplasie
  • 8% door een carcinoom

Symptomen:

Symptomen van hypercortisolisme/het Cushing syndroom zijn:

• Grotere eetlust → aankomen, ontwikkeling van diabetes
• Veel buikvet, dunne armen en benen
• Rood en vol gezicht (vollemaansgezicht)
• Buffalo hump (bult in de nek)
• Rode striae
• Lichaamshaar
• Proximale spierzwakte/spieratrofie (moeite met bijv. traplopen)
• Uitblijven van de menstruatie
• Emotionele labiliteit
• Moeilijk behandelbare hypertensie en hirsutisme

Diagnostiek:

Vaak hebben mensen die worden doorverwezen het syndroom niet, maar hebben ze slechts overgewicht en een metabool syndroom. In de anamnese moet gevraagd worden naar een aantal onderwerpen:

• Bloedingsneiging (snel blauwe plekken)
• Striae
• Menstruele cyclus (door te veel androgenen)
  • Als er een normale cyclus is, is er geen Cushing
• Proximale spierzwakte
  • Te testen door het maken van kniebuigingen
• Emotionele labiliteit
• Moeilijk behandelbare hypertensie
• Hirsutisme
• Alcohol en medicatiegebruik
  • Alcohol kan een Cushing beeld geven

Bij het syndroom van Cushing is er geen diuraal ritme in de cortisolproductie → alle cortisolmetingen zijn hoog.

Er zijn 3 mogelijke diagnostische testen, die bij vrouwen 8 weken na het stoppen met de pil worden afgenomen:

• Dexamethason suppressietest: dexamethason remt ACTH omdat het dezelfde werking heeft als cortisol, maar niet als cortisol wordt gemeten → de volgende dag is er een lage cortisolconcentratie
• (Vrije) cortisolurie in de 2x24-uurs urine
• Midnight (vrije) speeksel cortisol
  • Moet 's avonds rond middernacht 0 zijn

Als 2 of meer testen positief zijn, is er waarschijnlijk sprake van het syndroom van Cushing. Voordat de diagnose wordt gesteld, wordt er een ACTH-behandeling uitgevoerd:

• Bij lage ACTH wordt er een scan gemaakt van de bijnieren
• Bij hoge ACTH is de oorzaak gelegen in de hypofyse of in de longen

Behandeling:

Hypercortisolisme kan behandeld worden met transphenoïdale chirurgie: via de neus wordt het membraan dat de neusholte van de hypofyse scheidt doorboord, en wordt de hypofysetumor verwijderd. Het succespercentage ligt tussen de 50-90%.

Adrenogenitaal syndroom

Adrenogenitaal syndroom (AGS) is een mutatie in het gen dat codeert voor het enzym 21-bèta-hydroxylase:

• Dit enzym is nodig voor de productie van aldosteron en cortisol
• Soms heeft het enzym helemaal geen functie → het heeft een partiële werking

Neonaten:

Neonaten met een totale uitval van het enzym hebben geen cortisol en geen aldosteron → ze hebben een lage bloeddruk en zijn in shock. Wel is er een enorme androgeenproductie → als een meisje wordt geboren, is het geslacht niet op basis van de genitaliën vast te stellen. Het syndroom kan op dag 3 na de geboorte via de hielprik worden vastgesteld. De acute behandeling bestaat uit het toedienen van aldosterol en cortisol.

Hirsutisme:

Partiële werking van het enzym komt vaak voor bij vrouwen met hirsutisme, te veel lichaamsbeharing op plekken waar het niet hoort te zitten. Er is vaak te weinig cortisol en soms ook te weinig aldosteron. Omdat de androgeenproductie afneemt, bestaat de behandeling uit toediening van cortisol:

• Vrouwen met hirsutisme krijgen altijd hydrocortison → remt de ACTH-productie waardoor de weg naar de androgenen rustig wordt
  • De ACTH wordt met cortisol geremd
  • Als er te weinig aldosteron en daardoor te veel renine is, wordt florinef toegediend