Samenvatting literatuur - Van cel tot molecuul (Thema 1) - Geneeskunde UL - 2017/2018

Thema 1: Het humane genoom en chromosomen

Essential Cell Biology - Alberts, Hopkins - 4e druk

Wat zijn en doen DNA en Chromosomen? - Chapter 5

Wat zijn genen & DNA?

In genen ligt de informatie opgeslagen die iets zegt over de persoonlijke kenmerken van een persoon en een bepaalde groep. Deze informatie wordt miljoenen keren van moeder- naar dochtercel overgegeven, zonder dat er uiteindelijk veel veranderingen zijn ontstaan.

Chromosomen zijn draadachtige structuren die in celkernen zitten. Ze worden zichtbaar tijdens de celdeling. Chromosomen bestaan uit DNA en eiwitten. Het DNA bevat de erfelijke informatie en de eiwitten spelen voornamelijk een rol in de verpakking en regulatie van de DNA-moleculen.

Een deoxyribonucleïnezuur-molecuul (DNA) bevat twee lange polynucleotide ketens. Beide strengen zijn opgebouwd uit 4 soorten nucleotiden. De twee strengen worden bij elkaar gehouden door waterstofbruggen tussen deze nucleotiden. Nucleotiden zijn opgebouwd uit een fosfaatgroep, een suikergroep en een base. Deze suikergroep bestaat uit een ring van 5 koolstofatomen, met daaraan 1 of meerdere fosfaatgroepen en een stikstofbase. De 4 verschillende basen zijn:

• Adenine (A)

• Cytosine (C)

• Guanine (G)

• Thymine (T)

De nucleotiden zitten aan elkaar vast doordat de suiker- en de fosfaatgroep met elkaar binden. Er ontstaat zo een soort “ruggengraat” met om en om steeds suiker en fosfaat. De twee strengen worden bij elkaar gehouden doordat de basen waterstofbruggen vormen. Door de manier waarop de nucleotiden gerangschikt zijn, ontstaat er een chemische polariteit. Dit wordt aangegeven door te verwijzen naar een 3’-kant (waar de hydroxylgroep zit) en een 5’-kant (waar de fosfaatgroep zit).

De twee polynucleotide ketens worden in een dubbele helix bij elkaar gehouden door de vorming van waterstofbruggen tussen de nucleotiden van de strengen. Hierdoor zitten de basen aan de binnenkant van de helix, en de suiker- en fosfaatgroepen aan de buitenkant. De basen binden echter niet willekeurig: A en T zitten altijd aan elkaar en C en G ook. Dit wordt een basenpaar genoemd. De twee basen van elk basenpaar passen goed bij elkaar omdat ze complementair zijn. De twee strengen lopen antiparallel, waardoor ze een tegenovergestelde polariteit hebben. De strengen krullen om elkaar heen en creëren de dubbele helix. Per hele bocht in de helix zitten 10 basenparen. De twee strengen zijn dus complementair. Dit is erg belangrijk voor de replicatie en reparatie van het DNA.

Elke base in het DNA kan gezien worden als een letter, alle letters samen zorgen voor een bepaalde code die voor iedereen anders is. Organismen verschillen van elkaar doordat de DNA-moleculen andere volgorden van nucleotiden hebben en hierdoor dus verschillende boodschappen bevatten. Genen bevatten de instructies voor het produceren van eiwitten. Het DNA bevat de codes voor de eiwitten die geproduceerd moeten worden. Dit wordt gedaan door transcriptie, waarbij RNA wordt gevormd, en translatie, waarbij eiwitten worden gemaakt. De complete informatie van het DNA in een orangisme wordt het genoom genoemd.

Elke menselijke cel bevat ongeveer 2 meter aan DNA, terwijl de celkern maar een diameter heeft van 5-8 µm. In eukaryotische cellen zijn de lange DNA-moleculen verpakt in chromosomen, wat ervoor zorgt dat deze lange strengen in de celkernen passen. Bacteriën dragen hun genen in een rond DNA-molecuul. Dit wordt wel nog steeds een chromosoom genoemd, maar verschilt veel van de chromosomen in eukaryotische cellen.

In iedere cel zitten 2 kopieën van elk chromosoom, met uitzondering van de geslachtscellen en speciale, gedifferentieerde cellen zoals volwassen rode bloedcellen. Van elk paar is 1 chromosoom van de moeder en 1 van de vader. Dit worden homologe chromosomen genoemd. Het enige niet-homologe chromosomenpaar is de X en Y bij een jongen.

DNA-hybridisatie is een techniek die wordt gebruikt voor het vergelijken van chromosomen. Doordat de chromosomen in verschillende kleuren worden ‘geverfd’, kunnen ze worden onderscheiden en verdeeld worden in paren. Een karyotypering is wanneer er de volle set van chromosomen wordt weergegeven.

Een gen is een segment van het DNA dat de instructie bevat voor het aanmaken van een bepaald eiwit. Dit kan ook een instructie zijn voor het aanmaken van een RNA-molecuul als eindproduct. Het DNA van eukaryoten bevat ook grote stukken DNA die geen belangrijke functie lijken te hebben, ook wel junk-DNA. Verschillende soorten organismen hebben enorme verschillen in het DNA. Sommigen hebben veel kortere strengen dan andere soorten, anderen verschillen in hoe het DNA is verdeeld over de chromosomen.

Wat is een celcycklus?

Om een functioneel chromosoom te vormen, moeten de DNA-moleculen een celcyclus doorlopen. De twee fasen die in dit hoofdstuk aan de orde komen, zijn de interfase en de mitose. Tijdens de interfase zijn de chromosomen lange, dunne draden, die niet goed te zien zijn. Tijdens de mitose zijn de chromosomen zeer sterk gecondenseerd (gespiraliseerd). Hierdoor nemen de chromosomen minder ruimte in en gaat de verdeling van de chromosomen over de dochtercellen sneller.

De celkern wordt omgeven door het celmembraan (in het Engels: nuclear envelope), dat gevormd wordt door 2 membranen. Hierin zitten nucleaire poriën die betrokken zijn bij actief transport. Het celmembraan wordt ondersteund door de nucleaire lamina, een netwerk van proteïne filamenten die een dunne laag vormen. In de celkern liggen de chromosomen. Alle chromosomen hebben hierin een eigen ‘ligplaats’, zodat ze niet in elkaar verstrengeld raken.

Er zijn 2 typen eiwitten die binden aan het DNA om eukaryotische chromosomen te vormen. Eén daarvan is een histon. Histonen vormen nucleosomen. Je kunt het vergelijken met een kralenketting. De ketting is het DNA, en de kralen zijn de nucleosomen. Het DNA dat tussen 2 nucleosomen in ligt heet linker-DNA. Een nucleosoom bestaat uit een kern van 8 histonen (een octameer) waar een stuk DNA van 147 basenparen lang omheen gewikkeld zit. Deze ‘ketting’ heet een chromatinedraad en heeft ongeveer 1/3 van de lengte van het DNA. Omdat de histonen positief geladen zijn binden ze goed met de negatief geladen fosfaatgroepen van het DNA. Meestal wordt het DNA nog op andere manieren gecondenseerd. Er zijn verschillende niveaus van condensatie.

Er zijn meerdere manieren waarop eukaryotische cellen de structuur van chromatine snel kunnen aanpassen. Een chromatine-remodelleringscomplex is hier 1 van. Er wordt hierbij gebruik gemaakt van de energie die vrijkomt bij de hydrolyse van ATP. Hiermee kan de positie van het DNA dat om nucleosomen is gewikkeld, worden veranderd. Dit complex kan DNA ook losmaken van de nucleosomen, waardoor het beter bereikbaar wordt voor bepaalde eiwitten. Een andere manier is het veranderen van de chemische structuur van de histonen, door het toevoegen van acetyl-, fosfaat- of methylgroepen.

De sterkst gecondenseerde vorm van chromatine in de interfase heet heterochromatine. Dit is ongeveer 10% van een interfase chromosoom. Het meeste DNA dat geen genen bevat is meestal permanent gecondenseerd tot heterochromatine. Dit gebeurt ook met ongeveer 85% van 1 van de X-chromosomen van een vrouw. Hierdoor is dit dus inactief gemaakt. In elke cel wordt willekeurig 1 van de X-chromosomen hiervoor uitgekozen. DNA dat niet zo sterk gecondenseerd is heet euchromatine. In deze vorm kunnen genen tot expressie komen en kan het DNA gedupliceerd worden.

Wat zijn nucleotiden

De complete erfelijke informatie in het DNA van een organisme noemen we het genoom. Deze informatie wordt gekopieerd en verzonden van cel naar dochtercellen. In de celkern bevinden zich chromosomen, die bestaan uit DNA en eiwitten. De eiwitten fungeren als verpakking en houden de lange DNA-strengen bij elkaar. DNA bestaat uit twee lange polynucleotidekettingen, opgebouwd uit vier soorten nucleotiden. De twee DNA strengen worden bij elkaar gehouden door waterstofbruggen tussen de baseparen A-T en C-G.

Een nucleotide bestaat uit een vijf-C-atomig suikermolecuul, één of meer fosfaatgroepen en een base. De nucleotiden van DNA zijn opgebouwd uit het suiker desoxyribose, één fosfaatgroep en een base: adenine, thymine, cytosine of guanine. De fosfaatgroep en de hydroxylgroep aan het 5e C-atoom van het suikermolecuul vormen door (covalente) peptidebindingen de ruggengraat van de DNA-streng. Er ontstaat een ruggengraat met afwisselend suiker-fosfaat-suiker-fosfaat. Deze manier van binden geeft de DNA-strand een chemische polariteit, doordat het ene eind een hydroxylgroep (3’-eind) bevat en het andere eind een fosfaatgroep (5’-eind). De twee DNA strengen zijn antiparallel, zodat een nucleotide waterstofbruggen kan vormen met zijn tegenhanger (A-T, C-G). Er ontstaat een dubbele helix met alle basen aan de binnenkant en de ruggengraat aan de buitenkant.

De opeenvolging van nucleotiden in een gen bepaalt uiteindelijk de aaneenschakeling van de aminozuren in eiwitten. Het proces waarbij een gen tot uitdrukking komt in de cel heet genexpressie. Dit komt tot stand door transcriptie en translatie.

Wat is de structuur van eukaryotische chromosomen?

In eukaryotische (=met celkern) cellen worden de lange DNA-strengen verpakt in chromosomen. Het DNA wordt door gespecialiseerde eiwitten zo verpakt dat alle eiwitten die zorgen voor replicatie, herstel en genexpressie er nog toegang tot hebben. Het menselijk genoom bevat ongeveer 3,2 miljard nucleotiden die zijn verdeeld over 23 chromosoomparen en 24 soorten chromosomen. Het genoom omvat alle erfelijke informatie op de chromosomen van een organisme. Chromatine staat ook wel bekend als het complex van DNA en eiwitten. Een weergave van alle chromosomen wordt ook wel een karyotype genoemd. Behalve de geslachtscellen en zeer gespecialiseerde cellen, die geen DNA bevatten, bevatten alle menselijke cellen twee kopieën van elk chromosoom: één afkomstig van de vader en één afkomstig van de moeder. Deze chromosoomparen worden homologe chromosomen genoemd. Alleen de geslachtschromosomen zijn niet homoloog bij mannen (een X- en Y-chromosoom).

Een bepaald gen op een chromosoom bepaalt uiteindelijk welk eiwit (of eiwitten die op elkaar lijken) worden gemaakt. Daarnaast reguleren sommigen genen de productie van RNA als eindproduct, in plaats van een eiwit. De mens heeft ongeveer 25000 genen, omdat het zo’n gecompliceerd organisme is. Naast die genen bestaan veel eukaryotische chromosomen uit zogenaamd “junk DNA”. Van dit DNA is het nut (nog) niet bekend.

Om een celdeling succesvol te laten verlopen, moet DNA in staat zijn om gekopieerd en verdeeld te worden, zodat er twee dochtercellen met goed functionerende chromosomen ontstaan. Dit gebeurt in fases in de celcyclus. Tijdens de interfase worden de chromosomen verdubbeld en tijdens de mitose worden ze overgedragen naar twee dochtercelkernen. Het DNA wordt zeer snel gerepliceerd, doordat op verschillende locaties DNA-replicatie kan starten. De replicatie kan starten bij de replication origin, gecodeerd door een bepaalde nucleotidevolgorde. Telomeren worden gecodeerd door een andere herhalende nucleotide volgorde. Zij vormen de twee uiteinden van een chromosoom. Telomeren zorgen ervoor dat de uiteinden van chromosomen goed worden gerepliceerd en dat het DNA niet wordt aangezien als een fout of als een kapot DNA-molecuul. Tijdens de M-fase krijgt het DNA een compacte structuur die het mogelijk maakt het DNA onder de microscoop te bekijken. Het centromeer is het punt waar de twee ontstane armen na verdubbeling nog bij elkaar blijven.

De celkern wordt omgeven door een kernomhulsel (nuclear envelope) dat bestaat uit een dubbel membraan en het nuclear limina (een netwerk van eiwitvezels dat een dunne laag onder het binnenste kernmembraan vormt). Het kernomhulsel bevat poriën die moleculen de cel in en uit transporteren. De chromosomen raken niet in elkaar verstrikt, omdat ze bepaalde regio’s bezetten in de kern en op bepaalde plekken aan het kernomhulsel of aan het nuclear lamina vastzitten. Een nucleolus is de plaats waar de genen die coderen voor ribosomaal-RNA op de chromosomen bij elkaar komen. Hierlangs wordt rRNA gesynthetiseerd en gekoppeld aan eiwitten om ribosomen te vormen. DNA wordt zeer dicht op elkaar gepakt in chromosomen. Tijdens mitose is de lengte van een chromosoom 10.000 keer compacter dan in uitgestrekte vorm. Dit komt door eiwitten die het DNA zeer georganiseerd opwinden en vouwen.

De eiwitten die aan het DNA binden om chromosomen te vormen, worden opgedeeld in twee groepen: histonen en niet-histonische eiwitten. Histonen zijn fundamenteel voor het eerste niveau compactheid van chromatine: de nucleosomen. Het chromatine, bestaande uit histonen en DNA, kan dan worden gezien als een draad met kralen. Een nucleosoom bestaat uit een zogenaamde nucleosome core particle (de kraal), die bestaat uit acht histonen en het dubbelstrengs DNA dat om de histone octamer is gewonden, en uit het linker DNA, dat de core particles met elkaar verbindt. De nucleosomen vormen het eerste niveau van compactheid van chromatine.

Alle vier de histonen zijn kleine eiwitten met een grote hoeveelheid positief geladen aminozuren (lysine en arginine). Deze zorgen voor een stevige binding met de negatief geladen ruggengraat van DNA. De histonen hebben daarnaast een N-staart, die uit de nucleosome core particles steekt. Deze zijn onderhevig aan verschillende covalente chemische veranderingen die de chromatinestructuur regelen. De histonen zijn in de evolutie zeer onveranderd gebleven en daarmee wordt de belangrijke rol ervan voor de chromosoomstructuur aangetoond. De nucleosomen blijven meestal niet in uitgestrekte vorm, maar krijgen een compactere vorm: de chromatinevezel. Hiervoor is een vijfde histone nodig, genaamd H1, die de nucleosomen samenbrengt in een zich regelmatig herhalende rij.

Wat is de evolutie van genen en genomen? - Chapter 9

De enorme diversiteit van het hedendaagse leven (tallozen verschillende organismes), komt voort uit veranderingen in DNA-sequenties. De eerste cellen op aarden ontstonden circa 3.5 biljoen jaar geleden. DNA veranderingen uit deze eerste cellen hebben tot deze diversiteit geleid.

Hoe wordt genetische variatie gecreëerd?

Genetische veranderingen, die ervoor zorgen dat een organisme in voordeel is ten opzichte van andere soortgenoten, hebben de grootste kans om overgedragen te worden naar de nieuwe generatie. Veranderingen die ongunstig voor een organisme blijken te zijn, worden door natuurlijke selectie geëlimineerd (dat wilt zeggen; zij worden niet doorgegeven naar de volgende generatie).

Genetische variatie (de grondlegging van evolutieveranderingen) komt tot stand door verschillende mechanismes. Deze verschillende mechanismes zijn:

• 1. Mutaties binnen één gen: een bestaand gen kan gemodificeerd worden door mutaties die één enkel nucleotide veranderen, of die meerdere nucleotiden (in de DNA-sequentie) kunnen verwijderen of dupliceren. Mutaties binnen één gen noemt men puntmutaties. Deze puntmutaties komen meestal voort uit kleine fouten in de DNA-replicatie of de DNA-reparatie.

  2. Gen duplicatie: een bestaand gen, een groter segment van het DNA, of zelfs een heel genoom kan gedupliceerd worden, hierdoor ontstaat een reeks nauw verwante genen binnen één cel. Gen duplicatie is één van de belangrijkste mechanismes die bijdraagt aan genetische diversiteit. Wanneer een gen eenmaal is gedupliceerd, is één van de twee gen kopieën beschikbaar om te muteren en/of zich te specialiseren waardoor het gen een andere functie krijgt. Wanneer gen duplicatie zich meerdere malen herhaald, kan dit ervoor zorgen dat één gen verantwoordelijk is in het ontstaan van de diversiteit aan genen binnen één genoom.

  3. Gen deletie: individuele genen, of zelfs hele blokken genen kunnen verwijderd worden door breuken in chromosomen of door herstelfouten.

  4. Exon shuffelen: de evolutie van nieuwe eiwitten komt hoofdzakelijk voort door de manier waarop de relatief korte, coderende, exonen gescheiden worden van de, niet-coderende, introns in eukaryoten cellen. Het bestaan van introns verhoogt in hoge mate de waarschijnlijkheid dat een verschil in recombinatie in een gen bijdraagt aan een nieuw gen met een andere/nieuwe functie. Dit ontstaat doordat ditmaal twee verschillende exonen (die voor verschillende eiwitten coderen) worden samengevoegd. Dit proces noemt men exon shuffelen.

  5. Horizontale (intracellulaire) genetische overdracht: een stuk DNA kan worden overgedragen van een genoom van een cel naar een andere cel. Dit kan zowel binnen één organisme voorkomen, maar ook tussen verschillende soorten organismen. Horizontale genetische overdracht komt vaak voor bij prokaryoten, in mindere maten bij eukaryoten.

Hoe wordt de stamboom van het leven geconstrueerd?

Door nucleotide – of aminozuursequenties van hedendaagse organismes met elkaar te vergelijken en te analyseren, is men in staat om te reconstrueren hoe het genoom zich ontwikkeld heeft in de afgelopen miljarden jaren.

Onderzoek van het menselijke genoom

Het menselijk genoom bestaat uit 3.2 x 10^9 nucleotide paren verdeeld over 22 autosomen (‘normale’ chromosomen) en 2 geslachtschromosomen. Wanneer men spreekt over het menselijke genoom, spreekt men over de volledige nucleotidensequentie van het DNA wat zich in deze 24 chromosomen bevindt.

Menselijke individuen verschillen van elkaar qua genotypen. Gemiddeld gezien is dit verschil 1 nucleotide-paar op 1000. Deze variatie draagt bij aan verschillen in fenotypen en maakt het identificeren van mensen mogelijk aan de hand van DNA-analyses.

Een opmerkelijk kenmerk van het menselijk genoom is het feit dat maar een klein deel (slechts een paar procent) codeert voor eiwitten en voor structureel of katalytisch RNA (ribosomen). Het overige deel, het grootste deel, van ons DNA bestaat uit elementen die door de evolutie heen, momenteel niet meer coderen voor eiwitten en/of RNA. Een ander opmerkelijk kenmerk van het menselijk genoom is de zeer grote gemiddelde grootte van 27.000 nucleotide paren. Van deze 27.000 nucleotide paren, zijn slechts 1300 nucleotiden paren vereist om een eiwit met een gemiddelde grootte te coderen. Het grootste deel van het resterende DNA, bestaat uit lange stukken niet-coderend DNA dat is gelegen tussen de exonen.

Een van de grootste obstakels bij het interpreteren en analyseren van de nucleotide sequenties van het menselijk genoom is het feit dat een groot deel van de sequenties onbelangrijk blijken te zijn. Comparatieve genoom analyses zijn een hulpmiddel die ingezet kunnen worden bij het identificeren van genen die bijdragen aan de regulerende DNA-sequenties die tot expressie komen. Wanneer de locatie en/of de mogelijke functie van een gen in een genoom bekend is, is het makkelijker om de functie van de corresponderende gen in een ander genoom te identificeren en te vergelijken. Zulke vergelijkingen hebben aangetoond dat de genen tussen muizen en mensen veel overeenkomsten met elkaar hebben. Grote gedeelten van het menselijke genoom en het genoom van muizen bevatten dezelfde volgorde genen.

Ondanks het feit dat er inmiddels veel bekend is over het menselijk genoom, blijven er nog steeds veel vragen over het (menselijke) genoom onbeantwoord. Wat als het grootste raadsel gezien wordt, is het feit dat verschillende organismen, die uit dezelfde eiwitten bestaan, toch zo verschillend kunnen zijn. Om deze vraag te kunnen beantwoorden, wordt een nog beter begrip over de regulatie van genen vereist.

Hoe verloopt de celcyclus? - Chapter 18

Wat is de basisfunctie van de celcyclus?

De basisfunctie van de cel cyclus is het nauwkeurig kopiëren van het DNA in de chromosomen en om het DNA te splitsen voor in de twee identieke dochtercellen. De meeste cellen verdubbelen ook de macromoleculen en de organellen. De cel wordt voordat het deelt twee keer zo groot, zodat de dochtercellen hetzelfde formaat zijn.

De twee meest ingrijpende gebeurtenissen in een cel zijn wanneer de kern zich deelt (de mitose) en wanneer de cel zich splitst in twee cellen (de cytokinese). De cytokinese en de mitose samen heten de M-fase van de cel cyclus. De andere fase heet de interfase. De interfase is weer onderverdeeld in de G1-fase, de S-fase en de G2-fase. Het begint bij de G1-fase, dan groeit de cel. Tijdens de S-fase wordt het DNA gerepliceerd en tijdens de G2-fase groeit de cel nog groter. De cel houdt altijd het interne en externe milieu in de gaten, zo zorgt het voor de optimale omstandigheden tijdens de verschillende fases. Als deze omstandigheden niet optimaal zijn, kan de cel besluiten of het doorgaat naar de volgende fase of dat het pauzeert om meer tijd te hebben om te repareren. Om er zeker van te zijn dat de cellen al hun DNA en organellen repliceren, bezitten de eukaryoten een complex netwerk van regulerende eiwitten; het cel cyclus controle systeem.

Wat zijn de vier fasen van de celcyclus?

De celcyclus is de cyclus waarin de cel zich verdubbelt en deelt. Deze celcyclus is opgedeeld in vier verschillende fasen, die hieronder besproken worden. De belangrijkste veranderingen vinden plaats tijdens de M-fase. Deze veranderingen betreffen:

1. Mitose, waarbij de celkern zich in tweeën splitst;

2. Cytokinese, waarbij een cel zich deelt en de inhoud eerlijk verdeeld wordt over de twee nieuwe cellen.

De periode tussen één M-fase en de volgende M-fase wordt de interfase genoemd. Deze bestaat uit drie fasen:

• De s-fase, waarin de cel het DNA in de kern kopieert;

• De G₁-fase, de periode tussen het einde van de M-fase en het begin van de S-fase.

• De G₂-fase, de periode tussen het einde van de S-fase en het begin van de M-fase.

Tijdens de G₁- en G₂-fasen wordt het interne en externe milieu van de cel goed in de gaten gehouden, om te controleren of de cel klaar is om te delen. Op bepaalde punten in de G₁ en G₂ kan de cel ervoor kiezen om door te gaan met de volgende fase of om zichzelf meer tijd te geven om zich hierop voor te bereiden. De cel houdt zich tijdens de interfase bezig met de transcriptie van genen, de synthese van eiwitten en aanmaak van bouwstoffen om de cel te laten groeien. De G₁- en G₂-fasen bieden cellen de tijd die ze nodig hebben om te groeien en alle organellen te dupliceren. Iedere nieuwe cel moet namelijk voldoende organellen en massa hebben om goed te kunnen functioneren. Als de interfase niet lang genoeg zou zijn om extra bouwstoffen aan te maken, zou de cel bij iedere deling krimpen.

De chromosomen in de celkern condenseren zich zodra ze zich klaarmaken om de M-fase in te gaan. De chromosomen worden korter en dikker opgevouwen. Hierdoor raken ze minder snel in de knoop met elkaar, waardoor zij eenvoudiger gescheiden kunnen worden tijdens de mitose.

Hoe werkt het controlesysteem?

Iedere cel bevat een complex netwerk van regulerende eiwitten dat ervoor zorgt dat de celdeling zonder problemen verloopt en dat hierbij alle celorganellen en al het DNA verdubbeld zijn. Dit systeem houdt bij dat een bepaalde stap in de celcyclus is voltooid voordat de volgende fase kan beginnen.

Er zijn drie zogenaamde checkpoints van belang in de celcyclus:

• Het G₁-checkpoint, waar de cel controleert of het extracellulaire milieu geschikt is voor celdeling. Er moeten voldoende voedingstoffen en specifieke signaalstoffen aanwezig zijn. Als het milieu ongunstig is, wordt de G₁-fase verlengd of komt de cel in een speciale rustfase, de G₀-fase. Veel cellen blijven in de G₀-fase tot het organisme sterft.

• Het G₂-checkpoint, dat voorkomt dat de cel aan de mitose kan beginnen voordat het DNA compleet gerepliceerd is en alle mutaties en beschadigingen uit het DNA zijn verwijderd.

• Het checkpoint tijdens mitose, dat verzekert dat de gerepliceerde chromosomen goed aan het spoelfiguur vastzitten, voordat het de chromosomen uit elkaar trekt en verdeelt over de twee dochtercellen.

Vooral de G₁-checkpoint is belangrijk omdat de cel hier kan reageren op signalen uit de omgeving. De cel kan vaker of juist minder vaak gaan delen door beïnvloeding van de checkpoints. Als het controlesysteem niet goed werkt, kan de cel ongeremd gaan delen, mogelijk met kanker tot gevolg. De fasen van de celcyclus, voornamelijk de tijd ervan, variëren tussen verschillende cellen. De basis van de cyclus is echter voor alle eukaryotische cellen gelijk. Zij blijken hetzelfde mechanisme en dezelfde controlesystemen te bevatten.

Bij celdeling zijn er twee mechanismen van belang: één mechanisme vervaardigt de componenten van de groeiende cel. Het andere mechanisme houdt de componenten op de juiste plaats en verdeelt ze over de twee nieuwe cellen.

Het celcyclus controlesysteem zorgt ervoor dat deze mechanismen op de juiste tijd aan- en uitgeschakeld worden door sleuteleiwitten te activeren en te inactiveren. De activering door activatie en inactivatie van sleuteleiwitten gebeurt voornamelijk door fosforylering en defosforylering. Fosforylering gebeurt onder invloed van het eiwit kinase en defosforylering gebeurt onder invloed van het eiwit fosfatase.

Kinasen zijn maar op bepaalde momenten geactiveerd, meestal bij een faseovergang. Daarna worden ze snel weer inactief. Het actief maken van kinase wordt gereguleerd door cyclines. De cyclines zijn zelf niet enzymatisch actief, maar ze moeten gebonden zijn aan de zogenaamde cyclin-dependent protein kinases (Cdk’s) om deze kinases te kunnen laten werken. De concentratie van de cyclines varieert op een cyclische wijze gedurende de celcyclus. Het stijgen en dalen van de cyclineconcentratie speelt een belangrijke rol in het reguleren van de Cdk-activiteit.

Tijdens de celcyclus moeten de cycline-Cdk complexen echter op één abrupt moment geactiveerd kunnen worden, namelijk bij faseovergang. Hiervoor is er een regelmechanisme aanwezig. Wanneer het Cdk- cyclinecomplex ontstaat, wordt deze door kinase gefosforyleerd. Het eiwit is dan inactief. Dit eiwitcomplex kan abrupt actief worden gemaakt door defosforylering van de fosfaatgroep. Hierna is het complex maximaal actief.

Er zijn verschillende cyclines en Cdk’s actief tijdens de celcyclus. Elk geactiveerd type cycline-Cdkcomplex fosforyleert verschillende doeleiwitten in de cel en brengt daardoor verschillende responsen op gang. De concentratie van elk type cyclines stijgt geleidelijk en daalt plotseling. Deze abrupte daling wordt veroorzaakt door gerichte afbraak van cyclines. Specifieke enzymcomplexen voegen ubiquitin-kettingen toe aan cycline. Deze zorgen er vervolgens voor dat de cyclines naar proteasomen worden gebracht, waar ze worden afgebroken.Er blijft dus alleen inactief Cdk over in de cel.

Het celcyclus controlesysteem kan de cyclus stoppen op de verschillende eerder genoemde checkpoints in de cyclus om zeker te weten dat de intra- en extracellulaire omstandigheden gunstig zijn en de volgende stap in de cyclus niet begint voor de vorige afgesloten is. Sommige van deze checkpoints hangen samen met Cdk-inhibitoren die de activiteit van één of meer cycline-Cdk-complexen blokkeren. Het celcyclus controlesysteem kan een cel voorgoed van de celcyclus onttrekken door hem in de eerder genoemde G₀-fase te brengen. De cel kan dan niet meer delen.

Wat houdt mitose in?

Voordat de kerndeling (mitose) begint, moet elke chromosoom zijn verdubbeld, zodat er van elk twee identieke zusterchromosomen zijn. Deze twee worden bij elkaar gehouden door cohesine–eiwitten en het centromeer. Bij mitose worden deze eiwitten gekliefd, zodat de twee zusterchromosomen splitsen en beide in een andere dochtercel terechtkomen.

Chromosomen moeten aan een aantal eisen voldoen voordat de mitose kan beginnen. Iedere chromosoom moet namelijk volledig gerepliceerd zijn en uit twee identieke chromatiden bestaan, bij elkaar gehouden door cohesine-eiwitten. Tijdens de mitose wordt het cohesine kapotgemaakt en worden de chromatiden, die nu ieder een zelfstandig chromosoom zijn, naar verschillende polen van de cel getrokken door het spoelfiguur.

Niet alleen het DNA moet volledig gerepliceerd zijn, maar ook de centrosomen moeten verdubbeld zijn voordat de M-fase kan beginnen. Centrosomen organiseren de microtubuli in dierlijke cellen. Het centrosoom moet verdubbeld worden zodat het spoelfiguur gevormd kan worden en zodat elke dochtercel zijn eigen centrosoom heeft na de celdeling.

Wat houdt de profase in?

Nadat het centrosoom is gedupliceerd, ontstaan hieruit twee asters, die zich in tegengestelde richting verplaatsen. Deze asters vormen de twee polen van de mitosespoel. De vorming van het spoelfiguur begint tijdens de profase. Microtubuli polymeriseren en depolymeriseren zich voortdurend, waardoor filamenten steeds langer en korter worden. Dit staat bekend als dynamische instabiliteit. Aan het begin van de mitose neemt deze dynamische instabiliteit toe, waarbij de microtubuli van een centrosoom de binnenkant van de cel verkennen en interacties aangaan met microtubuli van andere het centrosoom. Deze interacties stabiliseren de microtubuli, waardoor zij de basisstructuur van het spoelfiguur vormen. De twee centrosomen noemen we nu spoelpolen en de op elkaar ingewerkte microtubes noemen we interpolaire microtubules. Verder zijn er astermicrotubuli bevestigd aan het centrosoom, die zich verder aan niets binden, en kinetochoormicrotubuli, die aan de kinetochoren gebonden zijn. De vorming van de spoel wordt aangevoerd door motoreiwitten.

Wat houdt de prometafase in?

De nucleaire envelop wordt afgebroken tot kleinere blaasjes. De microtubuli van het spoelfiguur kunnen zich nu binden aan de chromosomen, met behulp van de eerder genoemde kinetochoren. Deze structuren liggen ten hoogte van het centromeer en bieden de microtubuli een bindingsplek. Elke zusterchromosoom heeft een kinetochoor als bindingsplek en beide wijzen in tegengestelde richting. Hierdoor zullen zij eerder aan microtubuli van verschillende polen koppelen, zodat elke zusterchromosoom naar een andere pool wordt getrokken.

De binding van een kinetochoor aan het centromeer is afhankelijk van de DNA-sequentie van het centromeer. Wanneer deze sequentie ontbreekt, kunnen kinetochoren niet binden en kunnen de twee zusterchromosomen niet goed van elkaar gescheiden worden. Wanneer beide zusterchromosomen aan een andere pool gebonden zijn, worden zij in tegengestelde richting getrokken. De spanning tussen de zusterchromosomen die hierdoor ontstaat, wordt opgevangen door het celcyclus controlesysteem en is een belangrijk controlepunt. Als chromosomen niet goed verbonden zijn aan het spoelfiguur, wordt de celcyclus stopgezet door een stopsignaalvan deze chromosomen.

Wat houdt de metafase in?

De chromosomen zijn verbonden aan het spoelfiguur en stellen zich nu op in het equatorvlak. Er ontstaat een metafaseplaat. De chromosomen worden hier onder spanning gehouden, aangezien beide kanten van het spoelfiguur aan de bindingsplek van de microtubuli trekken.

Wat houdt de anafase in?

De cohesinebinding, die de zusterchromosomen verbindt, wordt verbroken door een protease genaamd separase. Het separase-inhiberende eiwit securine wordt aan het begin van de anafase vernietigd door het anaphase-promoting complex (APC). Hierdoor kan separase zijn werk doen. Zonder actief APC blijven de chromatiden aan elkaar verbonden.

Zodra de cohesinebinding verbroken is, worden de losse chromosomen naar tegengestelde polen getrokken door het spoelfiguur. Dit gebeurt door middel van twee processen:

• Anafase A: de microtubuli die verbonden zijn aan kinetochoren verkorten zich door middel van depolymerisatie en trekken de chromosomen daardoor richting de polen. Deze beweging wordt geregeld door gekoppelde motoreiwitten. Deze gebruiken hydrolyse van ATP om tubuline subunits te verwijderen.

• Anafase B: de spoelpolen zelf bewegen van elkaar af en vergroten daarmee de afstand. Deze beweging wordt geregeld door twee soorten motoreiwitten, die beide op een andere manier werken. Eén soort motoreiwit werkt op de interpolaire microtubulen en zorgt ervoor dat deze langs elkaar heen schuiven. Hierdoor worden de polen van elkaar af geduwd. Het tweede soort motoreiwit levert een trekkracht, waardoor de polen verder uit elkaar gedreven worden.

Wat houdt de telofase in?

Het spoelfiguur breekt af en de kernenvelop herstelt zich. Blaasjes met nucleair membraan verzamelen zich eerst rond losse chromosomen en fuseren vervolgens tot een geheel.

Wat is de functie van de contractile ring?

De contractile ring vormt zich tijdens de anafase om de cytokinese uit te voeren. Het bestaat uit overlappende actine en myosine filamenten, die zich aan eiwitten aan de cytoplasmatische kant van het plasmamembraan binden. Door het glijden van actine tegen myosine filamenten ontstaat een kracht, zoals het in spierweefsel gebeurt. De ring wordt steeds kleiner naarmate de cytokinese vordert en breekt compleet af zodra de cel in tweeën is verdeeld. De vorm van de cel en de extracellulaire aanhechtingskracht worden tijdens celdeling onder andere beïnvloed door de reorganisatie van actine en myosine filamenten.

Wat zijn de moleculaire mechanismes achter erfelijkheid? - Chapter 19

In dit hoofdstuk zullen de moleculaire mechanismes achter erfelijkheid worden besproken. In eerdere hoofdstukken is al besproken hoe genen zijn opgebouwd uit DNA, hoe deze gerangschikt worden in chromosomen en hoe deze gekopiëerd worden (zie ook DNA en Chromosomen & DNA replicaties, reparaties en reanimaties). In dit hoofdstuk zal echter besproken worden hoe de genen worden overgedragen aan de volgende generatie.

In dit hoofdstuk zullen vier onderwerpen besproken worden:

1. De voordelen van seksuele voorplanting

2. Hoe gameten worden gevormd door middel van meiose

3. Hoe Gregor Mendel de wetten van erfelijkheid heeft herleid en het bestaan van de genen heeft voorspeld

4. Genen als een experimenteel werktuig

Wat houdt aseksuele reproductie in?

Aseksuele reproductie is de meest simpele en directe vorm van reproductie en zorgt ervoor dat de nakomelingen vrijwel gelijk zijn aan de ouder. Bij seksuele reproductie vindt uitwisseling van genomen plaats, hierdoor ontstaat een nakomeling die niet hetzelfde is als de ouders of een ander organisme. Bij seksuele reproductie zijn de organismen bijna geheel diploïd. Dit betekent dat elke cel twee exemplaren van elk chromosoom bevat (1 van elke ouder).

Geslachtschromosomen verschillen van de andere chromosomen. Deze chromosomen zorgen ervoor dat iemand een man of een vrouw is. Geslachtscellen worden ook wel gameten genoemd. Deze hebben in tegenstelling tot de andere cellen een haploïd aantal chromosomen. Als twee haploïde cellen worden samengevoegd ontstaat er een diploïde cel, dit is een zygote. Een allel is een bepaalde variant van een gen, de combinatie van allelen zijn in elk individu verschillend. Een kiemlijn is de lijn waarop cellen liggen die zorgen voor de productie van geslachtscellen. De cellen die zorgen voor de productie voor de rest van de cellen worden de somatische cellen genoemd.

Het mixen van de genomen, dus het samenkomen van de 2 haploïde cellen, zorgt ervoor dat er nieuwe combinaties genen ontstaan. De nieuwe combinatie van allelen is een willekeurig proces. Dit zorgt voor evolutie, doordat ouders kinderen krijgen met verschillende gencombinaties. Als er een verandering in het milieu plaatsvindt, is er een grotere kans dat 1 van die nakomelingen het goed overleefd. Er vindt ook selectie plaats, hierdoor zullen de organismen met de ‘beste’ genen overleven en nakomelingen produceren.

Meiose is het proces waarbij het aantal chromosomen wordt gehalveerd. Er ontstaan dan haploïde cellen, bij de mens ook wel geslachtscellen genoemd. Bij meiose begint het dupliceren van de chromosomen net zoals in de gewone deling. Deze tweeling kopieën worden zusterchromatiden genoemd. Ze zitten met een centromeer aan elkaar vast. Hierna verplaatsen de paren zich naar het midden van de cel.

Er ontstaan poollichaampjes met eiwitdraden. Tussen de homologe chromosomen kunnen stukken uitgewisseld worden, dit wordt crossing-over genoemd. Bivalent betekent een paar homologe chromosomen. Tijdens de meiose vindt recombinatie plaats, dit is een proces waarbij er uitwisseling in DNA plaatsvindt (door crossing-over). Wanneer de profase is afgelopen gaan de homologen uit elkaar. Verder is crossing-over belangrijk voor een goede segregatie van de homologen. Tijdens het begin van de anafase worden de twee chromosomen van elkaar afgetrokken. Doordat er bij het chiasma crossing-over heeft plaatsgevonden, zullen de homologen wanneer ze uit elkaar worden gehaald een nieuwe structuur hebben.

Bij de meiose I ontstaan geen haploïde cellen, dat gebeurt tijdens de meiose II. Er ontstaan bij de meiose II weer eiwitdraden en de chromosomen gaan weer in het midden van de cel liggen. Wat er anders is dan bij meiose I, is dat de chromosomen niet weer worden verdubbeld. Er ontstaan uiteindelijk na de meiose II 4 haploïde cellen. (Zie Alberts pag. 660)

Tijdens de meiose worden echter ook fouten gemaakt. Wat veel voorkomt is non-disjunctie, dit zijn 2 homologen die niet van elkaar gaan. Hierdoor kan het zijn dat er van een bepaald chromosoom óf te veel aanwezig is, óf juist te weinig. Vele van deze embryo’s zullen dan ook niet overleven. Aneuploïdie is het groeien van een embryo met een fout aantal chromosomen.

Wat zijn de voordelen van seksuele voortplanting?

De meeste organismen planten zich seksueel voort. Echter, veel organismen kunnen zich ook aseksueel voortplanten. Het bekendste voorbeeld hiervan zijn de bacteriën, die zich door een simpele celdeling kunnen verdubbelen. Een andere manier is het loskoppelen van multicellulaire zijtakken (planten) of door zichzelf door midden te delen (wormen). Bij aseksuele voortplanting zijn de ouders en de nakomelingen genetisch identiek. Seksuele voorplanting heeft echter als voordeel dat de nakomelingen een ander genoom hebben.

Diploïde en haploïde cellen

Seksueel voortplantende organismen zijn diploïd. Dit wil zeggen dat iedere cel in het organisme twee sets chromosomen bevat, één afkomstig van iedere ouder. Dit betekent dat iedere diploïde cel twee kopieën van ieder gen bij zich draagt. Een uitzondering hierop is het mannelijke geslachtschromosoom (Y-chromosoom), waarvan meestal maar één kopie aanwezig is.

De cellen in het diploïde organisme, die verantwoordelijk zijn voor de voortplanting, zijn haploïde cellen. Dit zijn de geslachtscellen: kiemcellen of gameten. Deze cellen bevatten één set chromosomen. Er worden twee typen gameten onderscheiden:

1. De eicel: groot en onbeweeglijk (vrouwen)

2. De spermacel: klein en beweeglijk (mannen)

Deze haploïde cellen ontstaan wanneer een diploïde cel meiose ondergaat. Gedurende de meiose worden de chromosomen van de dubbele set chromosomen zo verdeeld, dat er vier cellen ontstaan met één set chromosomen (haploïde cellen). Wanneer bevruchting plaatsvindt, fuseren twee haploïde cellen tot een diploïde cel. De bevruchte eicel wordt ook wel een zygote genoemd. Door de fusie van de twee gameten ontstaat er het verschil in het genoom. Uit deze bevruchting ontstaat een nieuw organisme dat genetisch verschillend is van beide ouders.

De cellen van bijna alle organismes die zich seksueel voortplanten, bevinden zich gedurende de levenscyclus in een diploïde status. De haploïde cellen bestaan alleen kort, delen niet en zijn zeer gespecialiseerde cellen. In de meeste organismen kan een onderscheid gemaakt worden tussen de kiemcellijnen en de somatische cellen in het lichaam.

Competitieve voorsprong

Seksuele voortplanting kan voordelen geven ten opzichte van aseksuele voortplanting. Bij seksuele voortplanting wordt het genoom iedere generatie veranderd. Indien een organisme meerdere nakomelingen krijgt, zijn deze allen verschillend van elkaar en van hun ouders (met uitzondering van een eeneiige tweeling). Dit kunnen zowel verschillen zijn in hun voordeel als in hun nadeel. Deze nieuwe samenstelling van genen kan de soort helpen bij het overleven in een onvoorspelbare, wisselende omgeving. De kans dat in ieder geval één van de nakomelingen een genenpakket heeft dat hem helpt overleven onder bepaalde omstandigheden is groter.

Daarnaast versnelt seksuele voortplanting het verdwijnen van schadelijke genen uit de populatie. Doordat er alleen gepaard wordt met de sterksten en niet met de zwakkeren, verdwijnen de genen die de overlevingskansen verkleinen, sneller uit de populatie.

Meiose

Wanneer diploïde cellen delen door middel van mitose wordt er een precieze kopie gemaakt van de twee sets chromosomen, waardoor identieke sets chromosomen kunnen worden overgedragen naar iedere dochtercel. In geval van meiose, het proces waarbij de gameten tot stand komen, wordt één ronde van DNA replicatie gevolgd door twee achtereenvolgende celdelingen.

Het is onduidelijk waarom de meiose bestaat uit twee achtereenvolgende celdelingen in plaats van één celdeling, die niet vooraf gegaan wordt door DNA replicatie. De meiose kan ook veel langer duren dan de mitose. De meiose bij de man duurt bijvoorbeeld 24 dagen en in de vrouw kan deze zelfs jaren duren.

Meiose begint in de kiemlijn cellen in de ovaria (eierstokken) of testes. Dit zijn gespecialiseerde diploïde cellen. Elke cel heeft twee sets van chromosomen, één van de vader (paternale homoloog) en één van de moeder (maternale homoloog). Bij aanvang van de meiose worden alle chromosomen gedupliceerd. Net als bij de DNA replicatie gedurende de mitose blijven de chromosomen met elkaar verbonden, als een Siamese tweeling. Wat uniek is bij de meiose is dat elke gedupliceerde paternale homoloog de gedupliceerde maternale homoloog opzoekt en samen gaat liggen. Op deze manier is het zeker dat de uiteindelijke gameten een compleet haploïde set chromosomen ontvangen.

Vervolgens zijn er twee celdelingen, genaamd de meiose I en de meiose II. Na deze twee celdelingen zijn er vier cellen ontstaan, elk met één set chromosomen (n=23). De toewijzing van de homologen is random, waardoor de originele paternale en maternale chromosomen verdeeld zijn in vier genetisch verschillende gameten.

Bij de bevruchting fuseren twee gameten, waardoor een diploïde zygoot ontstaat, die genetisch verschilt van beide ouders. De zygote ontwikkelt zich in een multicellulair organisme door verschillende rondes van celdelingen, gevolgd door cel-specialisatie.

Chromosoom paring

De chromosomen van de twee afzonderlijke sets in een diploïde cel (met uitzondering van de geslachtschromosomen) lijken sterk op elkaar. Hierdoor bevat een diploïde cel veel dubbele genetische informatie. De twee chromosomen van het zelfde soort zijn echter niet genetisch identiek aan elkaar, omdat zij beiden verschillende varianten van dezelfde genen bevatten. Deze alternatieve vormen van genen worden allelen genoemd en verschillen hier en daar in hun nucleotidesamenstelling. Het bekendste verschil is een toevoeging van een enkel basepaar, maar het verschil kan ook komen door een deletie, insertie of duplicatie. Omdat de ouder-genen veel op elkaar lijken, maar niet hetzelfde zijn, worden ze ook wel homologe chromosomen of homologen genoemd.

Voor de celdeling vindt er DNA replicatie plaats. De gedupliceerde chromosomen blijven sterk aan elkaar gebonden en worden zuster chromatiden genoemd. In geval van mitose vormen de chromosomen gedurende de metafase allen (zowel paternale als maternale) een rij in het equatoriaal vlak in een random volgorde. Vervolgens worden alle zuster chromatiden uit elkaar getrokken, waardoor van ieder paternaal en maternaal chromosoom een kopie terecht komt in de zuster cel.

In de meiose gebeurt ongeveer hetzelfde: Gedurende de profase condenseren de gekopiëerde chromosomen. Tijdens de metafase verzamelen ze zich in het equatoriaal vlak en gedurende de anafase worden ze uit elkaar getrokken naar de polen toe. Er zijn echter enkele grote verschillen.

Wanneer de chromosomen in het equatoriaal vlak liggen om naar de polen getrokken te worden, zoeken de vader- en moeder-homologen van elk chromosoom elkaar eerst op. Ze binden en vormen zo een bivalent, bestaande uit vier chromatiden. Deze bivalent blijft bestaan gedurende de hele profase, een fase die meerdere jaren kan duren.

Wanneer de cel gaat delen, trekken de spoeldraden de vader- en moeder-homologen uit elkaar. De twee dochtercellen bevatten dan ofwel de twee chromosomen van de moeder, ofwel de twee chromosomen van de vader. Dit in tegenstelling tot mitose, waarbij elke dochtercel zowel een chromosoom van de moeder als een chromosoom van de vader heeft. De verdeling over de cellen geschiedt compleet ‘at random’.

Crossing-over

Nadat de chromosomen in paren liggen in het equatoriaal vlak gedurende de profase van de meiose I begint genetische recombinatie. Dit gebeurt door middel van crossing-over, waarbij een deel van het chromosoom van de ene set wordt uitgewisseld met een deel van het chromosoom van de andere set, dat codeert voor dezelfde genen. Dat wil zeggen dat DNA wat sterk op elkaar lijkt tussen de twee chromosomen wordt uitgewisseld.

De eiwitten die verantwoordelijk zijn voor de crossing-over maken gebruik van het feit dat de chromosomen dicht naast elkaar gepositioneerd zijn en bij elkaar worden gehouden door het synaptonemale complex. Dit complex plaatst de chromosomen op een dusdanige lijn van elkaar dat recombinatie tussen de non-zuster chromatiden plaatsvindt.

Beide chromatiden kunnen een cross-over maken met één van de twee non-zuster chromatiden. Wanneer cross-over plaatsvindt, ontstaat er een verbinding die overeenkomt met de cross-over tussen de twee non-zusterchromatiden, het chiasme. Aan het eind van de profase worden de homologen bij elkaar gehouden door tenminste één chiasme. Gemiddeld vinden er gedurende de meiose I twee tot drie cross-overs plaats per chromosomenpaar en ontstaan er dus gemiddeld twee tot drie chiasmata.

Crossing-over vormt één van de grootste bronnen van genetische variatie in de seksueel voorplantende organismes. Hierdoor ontstaan individuen met een geheel nieuwe samenstelling van genen. Crossing over heeft echter ook nog een andere belangrijke functie. Voor de anafase wordt reeds door de spoeldraden aan de chromosomen getrokken om deze naar tegenovergestelde polen te trekken. De chiasmata houden in dit stadium de paternale en maternale chromosomen bij elkaar, waardoor de bivalente de kans krijgen zich te positioneren en zich te stabiliseren. Daarnaast worden de armen van de zusterchromatiden aan elkaar vastgeplakt door het eiwit cohesine. Het eiwit cohesine en de chiasmata laten los bij de start van de anafase, waardoor de gedupliceerde homologen naar tegenovergestelde polen getrokken kunnen worden.

Meiose II

Tijdens de meiose II worden spoeldraden gevormd, gaan de chromosomen in een lijn liggen in het equatoriaal vlak, en worden de zuster chromatiden uit elkaar getrokken, waardoor vier haploïde cellen ontstaan.

Oneindige combinatie door meiose

Door meiose ontstaat er een grote genetische variabiliteit. Ten eerste worden de maternale en paternale chromosomen at random verdeeld over de gameten. Deze at random verdeling wordt geheel bepaald door de richting van de kinetochoor (de aanhechtingsplaats voor de spoeldraden) van de bivalent (dit is ook de richting van het chromosoom), die bepaalt naar welke pool het chromosoom getrokken wordt. Deze ligging is compleet at random. Op deze wijze alleen al kunnen 2²³ verschillende gameten gemaakt worden. Door recombinatie/crossing-over kunnen er echter nog veel meer verschillende chromosomen en dus verschillende gameten gemaakt worden. Hierdoor wordt de genetische variëteit zelfs nog groter. Omdat er twee van deze eindeloos verschillende gameten fuseren, zijn de verschillende genetische mogelijkheden bijna eindeloos.

Fouten in meiose

Tijdens de meiose kunnen er dingen fout gaan. Het kan voorkomen dat de homologen niet uit elkaar gaan: nondisjunction. Het gevolg hiervan is dat er één cel ontstaat met geen chromosoom en één cel met meerdere chromosomen. Een cel met een abnormaal aantal chromosomen is aneuploïd. De meeste cellen die zo ontstaan gaan dood, maar enkele kunnen overleven. In het Down Syndroom zijn er drie exemplaren van chromosoom 21 (trisomie). Bij vrouwen komt nondisjunction voor in 10% van de gameten. Bij mannen is dit veel minder, omdat er een kwaliteitscontrole plaatsvindt.

Bevruchting

Er komen ongeveer 200 miljoen spermacellen aan bij de eicel. Elke spermacel probeert vervolgens de eicel binnen te dringen. Dit is lastig, want de eicel heeft een aantal dikke lagen waar de spermacel zich een weg doorheen moet boren. Eerst moet het door een laag van beschermende cellen, en vervolgens door de zona pellucida (de ‘egg coat’). Als de spermacel door deze lagen is, moet het fuseren met het plasmamembraan van de eicel.

Er kan per keer maar één spermacel de eicel penetreren. Wanneer de spermacel gefuseerd is met het plasmamembraan van de eicel, komt er heel veel Ca²⁺ in het cytoplasma van de eicel. Door deze influx worden enzymen gesecreteerd die de zona pellucida verharden, waardoor andere spermacellen er niet doorheen kunnen. Dit proces garandeert dat er maar twee sets chromosomen in de zygote zitten. Een bevruchte cel wordt een zygote wanneer de twee haploïde nuclei (pronuclei) fuseren tot een diploïde nucleus.

Wat zijn de wetten van overerving?

Mendel

Gregor Mendel was een monnik uit Oostenrijk die door het bestuderen van erwten de wetten van de overerving bestudeerde. Hij had de erwt planten gekozen als onderzoeksobject, omdat deze snel kunnen voortplanten en makkelijk op een klein oppervlak gehouden kunnen worden. Iedere bloem van de erwtplant bevat zowel een mannelijk als een vrouwelijk gedeelte. Indien de plant niet gemanipuleerd wordt, zullen deze twee met elkaar een gelijke bloem voortbrengen.

Mendel begon met een voorraad planten die genetisch hetzelfde waren. Indien deze zich voortplantten, kwamen er dezelfde planten uit. Deze planten werden ook wel omschreven als de true breeding planten (zuivere ras planten). Vervolgens deed hij hetzelfde met twee verschillende rassen erwtenplant. Vervolgens keek hij naar de eigenschappen van de nakomelingen (F₁ generatie). Hij ontdekte dat de F₁ generatie altijd de eigenschappen van één van de ouderplanten had. De eigenschappen van de andere ouderplant leken verloren te zijn gegaan. Dit ondersteunde de toen heersende theorieën dat nakomelingen de eigenschappen van één ouder erven.

Maar Mendel ging verder. Hij liet de F₁ generatie planten zichzelf bevruchten. Hieruit volgde dat het grootste deel (75%) van de F₂ generatie dezelfde eigenschappen had als de ouderplant, maar dat er een klein deel (25%) toch de verloren geachte eigenschappen had. Dit haalde de toen heersende theorieën compleet onderuit.

Mendel stelde een aantal regels:

• Erfelijkheid van eigenschappen zit opgeslagen in ‘overervingsfactoren’ (genen)

• Overervingsfactoren zijn discrete deeltjes en kunnen niet mengen

• Er zijn verschillende variaties in overervingsfactoren (allelen) die de variatie in eigenschappen veroorzaken

• Elke nakomeling krijgt twee allelen: een homozygoot heeft twee dezelfde allelen, een heterozygoot heeft twee verschillende allelen

• Het fenotype is afhankelijk van het allel

• Een allel kan dominant of recessief zijn. Wanneer er een dominant allel aanwezig is, zal altijd dit allel in het fenotype tot expressie komen. De andere genetische informatie blijft verstopt.

Wetten van segregatie (scheiding)

Hoe kon het dat als alle cellen twee allelen hebben er maar eentje werd doorgegeven? In Mendel’s Wetten van segregatie staat dat tijdens de vorming van gameten de twee allelen uit elkaar worden gehaald en tijdens de bevruchting weer twee allelen bij elkaar worden gezet. Elke gameet heeft een kans van 50% op het ene dominante allel (A) en 50% kans op het andere recessieve allel (a). Bij zelf-bevruchting kunnen er dan vier combinaties van allelen optreden: AA, Aa, aA en aa. Hierdoor ontstaan er nakomelingen die homozygoot zijn voor het dominante allel (AA, 25%), nakomelingen die homozygoot zijn voor het recessieve allel (aa, 25%) en nakomelingen die heterozygoot zijn (Aa of aA, 50%) en dus het dominante allel uiten in het fenotype. Hieruit is de 3:1 ratio (dominant:recessief) ontstaan. Bij mensen is dit onderzoek moeilijker dan bij planten, omdat er relatief weinig nakomelingen zijn. Zulk onderzoek kan alleen goed verricht worden over meerdere generaties van grote families, of door meerdere families samen te nemen. Genetici tekenen dan de stambomen van het fenotype van deze families uit.

Law of independent assortment

Mendel’s eerste experimenten waren monohybride: er werd gekeken naar één eigenschap. Mendel ging verder met dihybride experimenten: kijken naar twee eigenschappen. Hij gebruikte de kleur van de erwten (geel-groen) en de vorm (rond-geribbeld). Geel en rond zijn dominant, groen en geribbeld zijn recessief. Als deze eigenschappen als een pakketje over zouden erven, zouden er alleen geel-ronde en groen-geribbelde erwten kunnen ontstaan. Als ze niet als pakketjes overerven, dan kunnen er allerlei soorten erwten ontstaan.

Mendel kruiste true-breeding planten die geel-ronde en groen-geribbelde erwten produceerden. In de F₁ generatie waren er alleen maar geel-ronde erwten. Vervolgens mochten de planten zichzelf bevruchten. In de F₂ generatie ontstonden er vier soorten erwten: geel-rond, groen-rond, geel-geribbeld en groen-geribbeld. Dit bewees dat alle genen apart overerven. Hieruit kwam een 9:3:3:1 ratio (geel-rond:geel-geribbeld:groen-rond:groen-geribbeld).

Met de informatie die we nu hebben over meiose en bevruchting, worden de wetten van Mendel ondersteund.

De eigenschappen die Mendel onderzocht, lagen echter allemaal op verschillende chromosomen. Daarom erfden alle genen apart over. Als de genen dichtbij elkaar op hetzelfde chromosoom zouden liggen, zou dit niet het geval zijn. Wanneer de genen echter op hetzelfde chromosoom liggen, maar ver uit elkaar, kan door translocatie het allel op een ander chromosoom terecht komen en kan dit alsnog leiden tot aparte overerving. Als genen dicht bij elkaar liggen op een chromosoom, erven ze vaak ook samen over.

Mutaties

Er zijn twee soorten mutaties: mutaties die verlies van functie geven en mutaties die hyperactiviteit veroorzaken. De mutaties die leiden tot functieverlies zijn vaak recessief, omdat het andere allel nog voldoende werkt om genoeg eiwit te maken. De hyperactieve mutaties zijn vaak dominant: ze maken te veel eiwit of ze zijn actief wanneer dat niet zou moeten.

Ieder mens heeft vele, mogelijk schadelijke, mutaties. De mutaties die een voorsprong geven, blijven behouden, maar de mutaties die schadelijk zijn, gaan verloren door natuurlijke selectie. De meeste mutaties zijn neutraal of schadelijk. Een dominant schadelijke mutatie wordt vaak meteen weggeselecteerd: het gemuteerde individu kan geen nakomelingen produceren en de mutatie gaat verloren. Een recessief schadelijke mutatie wordt eerst doorgegeven en blijft verborgen. Wanneer twee nakomelingen met de mutatie paren kan de mutatie in het fenotype tevoorschijn komen en schadelijk zijn. De gemuteerde individuen gaan dood zonder nakomelingen te krijgen. Zo ontstaat er een balans in de populatie en hebben vele individuen een schadelijk recessief allel, maar zijn ze niet ziek. Dit noemt men ook wel ‘dragerschap’.

Hoe kan genetica kan een experimenteel werktuig zijn?

Het feit dat chromosomen genetische informatie doorgeven, leidde tot de ontdekking van DNA. Ook leerde men dat verschillen in genen leiden tot verschillen tussen mensen. Daarnaast helpt kennis van genetica bij het diagnosticeren en behandelen van sommige ziektes.

Er zijn verschillende manieren om genen te onderzoeken. De klassieke manier bestaat uit het produceren van veel mutante organismen en deze screenen op interessante fenotypes: genetische screening.

Klassieke genetica

De meeste genen zijn ontdekt door organismen te onderzoeken waarbij het gen was gemuteerd. Er is een organisme nodig dat zich snel voortplant en makkelijk genetisch gemanipuleerd kan worden. De mutaties worden opgewekt door mutagens, oftewel stoffen die DNA beschadigen. De vele organismen worden geanalyseerd en die organismen met een interessant fenotype worden geïsoleerd. Naar aanleiding van dit fenotype wordt het genotype van de mutant bepaald. Maar dit proces is onmogelijk op mensen toe te passen.

Genen in mensen zijn bestudeerd door ten eerste te kijken naar andere organismen die gelijke genen hebben. De overeenkomstige genen worden dan bestudeerd door menselijke cellen te onderzoeken. Daarnaast worden ook fenotypes van mensen met een mutatie bestudeerd. Dit alles bij elkaar heeft veel inzicht gegeven in de menselijke genen.

Genetische screening

Genetische screening is het onderzoeken van duizenden organismen om de interessante eruit te pikken. Wanneer een gen onderzocht wil worden dat fundamenteel is voor de celwerking, is een mutatie in dit gen dodelijk. Deze mutanten kunnen dus niet onderzocht worden.

Bij diploïde organismen en recessieve mutaties kan dit probleem opgelost worden door heterozygote organismen te produceren. Wanneer deze met elkaar paren is 25% homozygoot mutant, maar 50% heterozygoot mutant en kunnen ze dus nog steeds gebruikt worden.

Bij haploïde organismen worden temperatuur-afhankelijke mutaties gebruikt. Bij bepaalde temperaturen (permissive temperature range) werkt het DNA nog prima. Echter, buiten deze temperaturen ontstaat het mutante fenotype.

Complementatie test

Verschillende organismen kunnen hetzelfde mutante fenotype hebben, maar dit betekent niet dat ze ook dezelfde mutatie hebben. De verschillende mutaties kunnen liggen in hetzelfde gen of op twee verschillende genen. Als de mutatie recessief is, kan dit uitgezocht worden met een complementatie test. Een organisme die homozygoot is voor de ene mutatie wordt gepaard met een organisme dat homozygoot is voor de andere mutatie. Als de mutaties op hetzelfde gen liggen hebben de nakomelingen het mutante fenotype, omdat ze geen normale kopie van het allel hebben. Als de mutaties op verschillende genen liggen, hebben de nakomelingen een gezond fenotype, omdat ze van beide ouders één gezond gen erven.

Single-nucleotide polymorphisms (SNPs)

Onlangs is het hele menselijke genoom in kaart gebracht. Met deze kaart kunnen verschillen in DNA die verschillen veroorzaken tussen mensen makkelijk onderzocht worden. Op sommige plekken in het genoom zijn er variaties die algemeen voorkomen en niet gevaarlijk zijn. Deze variaties heten polymorfismes en bestaan veelal uit één nucleotide (single-nucleotide polymorphisms: SNPs).

De meeste veel voorkomende ziekten, zoals diabetes, worden bepaald door meerdere genen en omgevingsfactoren. Met behulp van SNPs kunnen deze genen gevonden worden. Het DNA van een groep van gezonde mensen en een groep zieke mensen wordt onderzocht en naast elkaar gelegd. Bepaalde SNPs zijn veelvoorkomend bij zieke mensen, maar niet bij gezonde mensen. Deze SNPs liggen vlak bij allelen die ziekte veroorzaken en werken dus als markers voor de ziekte. Door deze genen te vinden kunnen mensen gewaarschuwd worden voor een verhoogd risico en kunnen de moleculaire processen die door de ziekte veroorzaakt worden onderzocht worden.

Haplotype blocks

SNPs zitten vaak samen in haplotype blocks, die samen overerven. De SNPs per haplotype block zijn bekend. Om de verschillende duizenden SNPs te onderzoeken is het genoeg om één of twee SNPs te onderzoeken die in een bepaald haplotype block zitten. Als deze representatieve SNPs aanwezig zijn in een haplotype block, zijn de andere SNPs ook aanwezig.

Haplotype blocks zijn ontstaan uit de kleine groep voorouders van de mens in Afrika. Bij elke meiose vinden er een aantal cross-overs plaats. Maar omdat het pas 60.000 jaar geleden is dat de mens zich ging verspreiden, is het DNA nog niet zo door elkaar gegooid door de cross-overs dat alle genen door elkaar zitten. Er zijn nog steeds blokken DNA die samen overerven.

Hoe ouder een allel (mutatie) is, hoe kleiner de haplotype block die eromheen zit. Door crossing-over is het aantal SNPs dat hoorde bij dat allel namelijk steeds kleiner geworden. Door terug te rekenen kan men de geschiedenis sinds de Afrikaanse voorouders achterhalen, en door vergelijking tussen verschillende populaties kan de route die onze voorouders hebben gelopen, achterhaald worden.

Emery's Elements of Medical Genetics van Turnpenny - 13e druk

Wat is de functie van cellsplitsing en chromosomen? - Chapter 3

DNA

DNA bestaat uit chromosomen. Deze zijn het beste zichtbaar onder een licht microscoop tijdens celdeling. Elk chromosoom bestaat dan uit twee strengen, zusterchromatiden, die het resultaat zijn van DNA replicatie tijdens de S-fase van de cel. De twee chromatiden zitten aan elkaar vast in een punt dat het centromeer wordt genoemd. Het centromeer verdeelt een chromosoom in een q-arm (lange arm) en p-arm (korte arm). Wanneer het centromeer centraal ligt, is het chromosoom metacentrisch. Als het centromeer iets hoger ligt, submetacentrisch en nog hoger, acrocentrisch. Het uiteinde van een chromosoom wordt een telomeer genoemd.

Cytogenetica

De studie van chromosomen heet cytogenetica. Bij mensen bevat een celkern 46 chromosomen, opgebouwd uit 22 paar autosomen en één paar geslachtschromosomen (XX bij een vrouw, XY bij een man). Somatische cellen zijn diploïd (46 chromosomen), geslachtscellen haploïd (23 chromosomen). Chromatine, de combinatie van DNA en histoneiwitten die de chromosomen omvat, bestaat in twee vormen. Euchromatine kleurt licht en bestaat uit genen die actief tot uiting komen. Heterochromatine daarentegen kleurt donker en is grotendeels opgebouwd uit inactieve, niet tot uiting komend, repetitief DNA. X- en Y-chromosomen worden geslachtschromosomen genoemd. Het Y-chromosoom is veel kleiner en bevat maar enkele genen voor mannelijke eigenschappen. Tegenwoordig zijn er methodes om alle chromosomen van een individu te analyseren, dit heet karyotypering.

Elk weefsel met levende cellen die delen kan gebruikt worden om chromosomen te bestuderen. Meestal worden lymfocyten uit het bloed gebruikt. Er wordt dan phytohemagglutinine toegevoegd aan een klein volume met een voedingsmedium, wat er voor zorgt dat de T-lymfocyten gaan delen. De cellen worden 3 dagen bewaard bij 37 graden en dan wordt er colchicine toegevoegd. Hierdoor wordt celdeling tegengehouden ­­tijdens de metafase, dan zijn de chromosomen het meest zichtbaar omdat ze dan het sterkst gecondenseerd zijn. Daarna wordt saline toegevoegd, waardoor de chromosomen gefixeerd worden. Meestal wordt G-banding gebruikt om individuele chromosomen te identificeren door ze te kleuren. Door de kleuring met trypsine (een eiwit denaturerend middel) krijgt elke chromosoom een karakteristiek bandenpatroon. Bij karyotype-analyse worden de chromosomen geteld en wordt het bandpatroon van de chromosomen grondig geanalyseerd. Elk chromosoom heeft een ­specifiek bandenpatroon. Dit bandenpatroon wordt weergegeven in een idiogram.

FISH (Fluorescent In-Situ Hybridization) is erop gebaseerd dat een stuk enkelstrengs-DNA (een probe) kan binden met het complementaire gedeelte in een sample DNA. Bij FISH wordt de probe na hybridisatie met het sample fluorescerend, waardoor dit stukje DNA zichtbaar wordt onder een fluorescente microscoop.

Ze gebruiken centromerische probes voor het opsporen van aneuploïde syndromen, chromosoom-specifiek enkel-sequens probes voor deleties en duplicaties, telomerische probes voor kleine subtelomerische afwijkingen en gehele-chromosoom kleurprobes voor extra bijgevoegd chromosoommateriaal.

Met CGH (Comparative Genomic Hybridization) kan allelverlies en uitbreiding van genen op een bepaalde regio aangetoond worden. Test-DNA (van de patiënt) wordt groen gekleurd, normaal controle-DNA rood. De samples worden gemixt en hybridiseren met normale metafasechromosomen. Er verschijnt een afbeelding. Als het te testen sample meer DNA van een bepaald chromosoom regio bevat dan het controlesample, is die regio groener gekleurd. Bij deleties is de regio roder gekleurd. Array CGH is een meer geavanceerde en snellere vorm van CGH, de fluorescentie wordt gevolgd met de computer en het kan worden toegepast om elke mogelijke vorm van een teveel of tekort aan DNA-materiaal te identificeren.

Een punt op een chromosoom wordt beschreven door het nummer van het chromosoom, de arm (p of q), de regio en de band. Vaak wordt de regio weggelaten (bijvoorbeeld: 15q12 staat voor chromosoom 15, lange arm, band 12). Een normaal karyotype van een man  wordt weergegeven als 46,XY en van een vrouw als 46,XX. Bij een man met het syndroom van Down is het 47,XY+21 (+21 staat voor trisomie 21).

Cel(kern)deling wordt mitose genoemd. Voordat een cel de mitose ingaat, wordt in de S-fase elk chromosoom verdubbeld, zodat het bestaat uit twee chromatiden. Vervolgens scheiden de chromatiden en komen deze terecht in twee dochtercellen. De mitose bestaat uit de profase, prometafase, metafase, anafase en telofase. (Zie afbeelding 3.12 op blz. 38) De mitose duurt meestal 1 tot 2 uur.

Tijdens het begin van de profase condenseren de chromosomen en begint de mitotische spoel, bestaande uit twee centriolen en microtubuli, te vormen. In de metafase binden de chromosomen aan de mitotische spoel. In de anafase splitst het centromeer van ieder chromosoom en de chromatiden gaan in de uiteinden van de cel liggen. In de telofase zijn de chromatiden volledig gescheiden. Het zijn nu onafhankelijke chromosomen bestaande uit een dubbele helix. Ze worden beiden omhuld door een nieuw kernmembraan. Het cytoplasma deelt zich ook (cytokinese) en er ontstaan twee nieuwe diploïde dochtercellen.

Bij de gametogenese vindt inplaats van mitose, het proces meiose plaats. Er zijn drie verschillen. De mitose eindigt met diploïde chromosomen (46) en de meiose met haploïde (23). Mitose vindt plaats bij vermeerdering van somatische cellen en meiose bij de gametogenese. Mitose ondergaat één maal het proces van profase t/m telofase en meiose twee maal. In meiose I wordt het aantal chromosomenparen gehalveerd. In meiose II worden de chromosomen gesplitst bij het centromeer. De crossing-overs zijn zichtbaar, wanneer homologe chromosomen zich splitsen (diakinese).

Er wordt onderscheid gemaakt tussen numerieke (aneuploidy en polyploidy) en structurele chromosoomafwijkingen. Bij numerieke afwijkingen is er een teveel of tekort aan een of meer chromosomen.

Een extra chromosoom wordt een trisomie genoemd. De meeste gevallen van het syndroom van Down hebben trisomie 21. Het wordt meestal veroorzaakt doordat een paar homologe chromosomen niet goed gescheiden wordt tijdens anafase-I. Dit wordt nondisjunctie genoemd. Zeldzamer is het als nondisjunctie optreedt tijdens meiose-II en de zusterchromatiden niet uit elkaar gaan.

Een fout in meiose-I zorgt ervoor dat een gameet twee homologe chromosomen heeft van één paar. Nondisjunctie in meiose-II leidt tot twee kopieën van een van de homologen van een chromosomenpaar. Nondisjunctie kan ook nog optreden tijdens een vroege mitotische deling in de ontwikkelende zygote. Dit leidt tot een of meer verschillende cellijnen, een fenomeen dat een mozaïek genoemd wordt. De oorzaak van nondisjunctie is onzeker. Het heeft waarschijnlijk te maken met de leeftijd van de moeder. (zie afbeelding 3.17 op blz. 43)

Monosomie is de afwezigheid van een chromosoom. Monosomie in een autosoom is nooit levensvatbaar. Gebrek aan een X of Y chromosoom leidt tot 45,X: het syndroom van Turner. Monosomie ontstaat door nondisjunctie in de anafase.

Polyploïde cellen bevatten meerdere malen het aantal chromosomen, bijvoorbeeld 69 (triploïdie) of 92 (tetraploïdie). Dit wordt vrij vaak aangetroffen bij spontane miskramen. Er zijn maar een paar levende geboorten bekend met polyploïdie en ze gingen allemaal snel na de geboorte dood. Het kan veroorzaakt worden door een fout in de meiotische deling in een eicel of zaadcel, maar ook door bevruchting van een eicel door twee zaadcellen (dispermie).

Structurele afwijkingen worden veroorzaakt door het breken van chromosomen en een reorganisatie in een andere configuratie. Er zijn gebalanceerde (genetische informatie is compleet) en ongebalanceerde (genetische informatie incompleet) varianten. Bij een ongebalanceerde vorm zijn er serieuze klinische gevolgen.

Bij translocaties is genetisch materiaal verplaatst van de ene chromosoom naar een andere. Een reciproke translocatie omvat het breken van ten minste twee chromosomen en het uitwisselen van fragmenten. Meestal blijven er 46 chromosomen en als de fragmenten ongeveer van dezelfde grootte zijn kan de translocatie alleen zichtbaar worden met een techniek als FISH. Bij een Robertsoniaanse translocatie liggen beiden breekpunten bij het centromeer van twee acrocentrische chromosomen. Hierbij fuseren de lange armen en gaan de korte armen verloren, wat zorgt voor maar 45 chromosomen. Vaak bevatten die korte armen geen belangrijke informatie.

Bij gebalanceerde reciproke translocaties kunnen er problemen ontstaan in de meiose. Er kan dan een ongebalanceerde variant ontstaan, met als gevolg een miskraam of een kind met meerdere afwijkingen. (zie afbeelding 3.19 en 3.20 op blz. 45)

Bij een deletie vindt er verlies van een deel van een chromosoom plaats, wat resulteert in monosomie voor dat bepaalde segment van het chromosoom. Er wordt onderscheid gemaakt in twee niveaus: microscopische deleties (Wolf-Hirschorn en cri-du-chatsyndroom) en submicroscopische microdeleties (met behulp van FISH).

Inserties zijn wanneer een segment van één chromosoom vervangen wordt door een ander chromosoom.

Bij inversies zijn in één chromosoom twee breuken ontstaan waardoor het tussenliggende deel in tegenovergestelde positie is gereorganiseerd. Wanneer dit plaatsvindt bij het centromeer is het een pericentrische inversie en als het bij een arm plaatsvindt heet het een paracentrische inversie.

Ringchromosomen ontstaan als twee uiteinden van een chromosoom aan elkaar kleven.

Er is sprake van mosaïcisme als er meerdere cellijnen met verschillend genetisch materiaal zit in één individu, die voortkomt uit één zygoot. Chimerisme is wanneer er meerde cellijnen optreden, voortgekomen uit meer dan één zygoot. Dit kan optreden bij dubbele fertilisatie. Een voorbeeld van chimerisme is hermafroditisme.

Wat zijn patronen van overerving? - Chapter 7

Het onderzoeken van de familie

Om bepaalde afwijkingen te onderzoeken op erfelijkheid is het nodig om onderzoek te doen naar het voorkomen ervan in de familie. Dit is ook belangrijk omdat er informatie aan de familieleden kan worden gegeven over of de ziekte doorgegeven kan worden aan hun kinderen. Een familieanamnese kan een diagnose opleveren en als dit niet zo is, moeten ook andere afwijkingen overwogen worden.

Stamboom opstellen

Door middel van een stamboom kan genetische informatie over een familie vastgelegd worden. De eerste persoon waarbij een afwijking werd gevonden, heet de ‘index case’ of ‘proband’ en deze wordt aangegeven met een pijl. Informatie over de familie moet heel gedetailleerd uitgevraagd worden.

Mendeliaans

Mendeliaanse overerving is unifactorieel, dus door één gen. Een gen op een autosomaal chromosoom (autosomaal zijn alle chromosomen behalve de geslachtschromosomen) erft autosomaal over. Een gen op een X- of Y-chromosoom erft sekse-gebonden over.

Autosomaal dominant

Een autosomaal dominant gen zit op een autosoom. Eén ziek allel van dit gen is genoeg om ziekte te veroorzaken. Deze ziektes zijn makkelijk te traceren in een familie. Elke ouder met een dominant allel heeft 50% om dit gen door te geven aan zijn of haar kinderen. Deze krijgen vervolgens dezelfde ziekte. Een pleiotropie is een enkel gen dat verschillende effecten in verschillende weefsels tegelijk kan geven. Voorbeelden hiervan zijn syndromen.

De expressie van een autosomaal dominante ziekte kan verschillen per persoon en heet variabele expressie. Ook kan het voorkomen dat de penetrantie niet volledig is (een generatie overslaan). Dit kan komen doordat andere genen modificeren of door modulerende omgevingsfactoren. Non-penetrantie is dat een individu met het zieke allel toch geen ziekte-expressie heeft.

Mutaties kunnen ook autosomaal dominant zijn, maar plotseling opduiken in de familie. Dit kan komen door nieuwe mutaties. Co-dominantie is wanneer twee verschillende dominante allelen tegelijk tot uiting komen. Voorbeeld hiervan is bloedgroep AB, met de dominante allelen A en B. Een autosomaal dominante ziekte kan ook homozygoot zijn, hoewel dit niet vaak voorkomt. Een dominante ziekte die homozygoot is, kan dezelfde ziekteintensiteit geven als een heterozygoot, maar het kan ook ernstiger zijn of eerder optreden.

Autosomaal recessief

Recessieve ziektes komen alleen tot expressie wanneer het zieke allel homozygoot voorkomt. Gezonde mensen die heterozygoot zijn, zijn dan dragers. Recessieve ziektes komen vaker voor bij mensen die binnen de familie trouwen (consanguiniteit). Wanneer de ouders beide heterozygoot zijn voor de ziekte, is er een kans van 25% dat het kind homozygoot zieke allelen krijgt (dus ziek), 50% kans dat het kind heterozygoot (drager) wordt en 25% kans dat het kind homozygoot gezonde allelen krijgt. Wanneer iemand die homozygoot zieke allelen heeft kinderen krijgt met een heterozygoot, hebben de kinderen 50% kans op de ziekte. Dit heet pseudodominantie, omdat het fenotypisch het beeld heeft van een dominante overerving.

Het kan ook voorkomen dat een ziekte wordt veroorzaakt door verschillende enkel-gen mutaties. Dus dat mutaties in verschillende genen zorgen voor dezelfde ziekte. Dit heet locus heterogeniteit. Wanneer de ouders beide dezelfde afwijking hebben, maar in verschillende genen en heterozygoot zijn, kunnen de kinderen dus toch gezond geboren worden, omdat ze van beide ouders het gezonde gen erven. Locus heterogeniteit heet ook wel ‘genocopies’. ‘Phenocopy’ is eenzelfde fenotype door omgevingsfactoren. ‘Compound heterozygotes’ zijn individuen die twee verschillende mutaties hebben, maar op dezelfde locus. Hierdoor ontstaat ‘mutational heterogeneity’.

Sekse-gebonden overerving

Genen die op het X- of Y-chromosoom liggen kunnen bij mutaties seksegebonden overerving geven. X-gebonden of Y-gebonden (holandric) overerving kan zowel recessief als dominant zijn. X-gebonden recessieve aandoeningen komen normaal gesproken alleen tot expressie bij mannen, omdat zij maar één X-chromosoom hebben (hemizygoot). Mannen met de aandoening kunnen het gen doorgeven aan hun dochters die dan dragers zijn. Een vrouw met de aandoening heeft 50% kans op een zoon met de aandoening en 50% kans op een drager als dochter. Sommige ziektes kunnen niet doorgegeven worden door een aangedane man, omdat hij zich niet kan reproduceren.

Het kan af en toe voorkomen dat vrouwen toch ziek worden door een X-gebonden recessieve aandoening. Dit kan komen doordat ze homozygoot zijn voor de aandoening. Ook kan het komen doordat het gezonde X-chromosoom van een heterozygoot wordt gemethyleerd en dus wordt “uitgezet”. Dit heet skewed X-inactivation. Verder kan het nog voorkomen dat de vrouw maar één (ziek) X-chromosoom heeft, zoals in het Syndroom van Turner.

Bij X-gebonden dominante aandoeningen hebben zowel zonen en dochters van de vrouw een kans van 50% op de aandoening. Een aangedane man geeft de ziekte altijd door aan zijn dochters. Bij Y-gebonden aandoeningen zijn alleen mannen aangedaan. Een aangedane man geeft de ziekte door aan zijn zonen, maar niet aan zijn dochters. Deze zijn natuurlijk ook geen dragers.

Partiële seksegebonden aandoeningen zijn aandoeningen die liggen op het deel van het X-chromosoom dat niet wordt gemethyleerd. Dit deel is homoloog aan het Y-chromosoom. Sekse invloed betekent dat een autosomale afwijking vaker voorkomt in één van beide seksen. Dit kan bijvoorbeeld komen door de hormonen die elke sekse aanmaakt. Sekse specifiek betekent dat bepaalde eigenschappen van een ziekte alleen in een bepaalde sekse voorkomen. De verschillende overervingsvormen hebben specifieke kenmerken. Zie Box 7.1 voor een compleet overzicht.

Multipele allelen

Sommige genen hebben meer dan twee allelen (multipele allelen). Dit kan komen doordat een normaal gen is gemuteerd en er meerdere allelen zijn ontstaan. Sommige allelen kunnen dominant zijn, terwijl andere recessief zijn ten opzichte van het normale allel. Allelen zitten op homologe chromosomen en daarom kan ieder persoon maar één allel doorgeven aan een kind. Complex traits zijn aandoeningen die ontstaan door de interactie van meer dan één gen. De genen hebben daarbij verschillende effecten op elkaar (stimulerend, inhiberend, etc.).

Oligogenetische overerving is een klein aantal gen loci die in sommige ziektes samen voorkomen. Vormen hiervan zijn digenetische en triallelische overerving. In een digenetische overerving is een aandoening aanwezig, waarbij de effecten van twee heterozygote mutaties op twee verschillende gen loci worden opgeteld. Bij een triallelische overerving moet een individu homozygoot zijn voor mutaties op één locus en heterozygoot voor een mutatie op een andere locus. Een voorbeeld hiervan is het Bardet-Biedl syndroom, waarbij er sprake is van obesitas, polydactylie, nierafwijkingen, pigmentatie van het netvlies en leerproblemen.

Anticipatie

Anticipatie is een fenomeen waarbij er per generatie de ziekte eerder en/of erger optreedt. Dit ontstaat in autosomaal dominante aandoeningen. Dit kan komen omdat er een toenemende triplet repeat sequentie ontstaat per generatie, voornamelijk tijdens de maternale meiose, maar het kan ook bij de paternale meiose ontstaan.

Mosaïcisme

Mosaïcisme is een fenomeen waarbij bepaalde weefsels in het lichaam bestaan uit meer dan één celtype. Dit ontstaat door een fout in de mitose na de conceptie. Somatische mosaïcisme is het ontstaan van een ziekte die relatief weinig ernstig is of juist dat een ziekte zich beperkt tot een bepaald gebied. Gonadale mosaïcisme is wanneer alleen de (voorlopercellen van) gameten van een individu zijn aangetast en de kinderen dus wel ziek zijn maar de ouders niet.

Disomie

Uniparentale disomie is wanneer een inidividu beide homologe chromosomen van één van de ouders erft. Er komen dan twee chromosomen van één ouder in het genotype van de zygote. Wanneer er een fout optreedt in de meiose II ontstaat er uniparentale isodisomie, waarbij er twee dezelfde homologen van één ouder aanwezig zijn. Wanneer er een fout optreedt in de meiose I ontstaat er uniparentale heterodisomie, waarbij er twee verschillende homologen van één ouder aanwezig zijn (zie figuur 7.21). Dit kan alleen ontstaan wanneer er eerst sprake was van een trisomie, maar er één chromosoom toch verloren is gegaan.

Imprinting

Imprinting is een epigenetisch proces. Verschillende afwijkingen kunnen ontstaan bij een kind, afhankelijk van of een gen afkomstig is van vader of moeder. Het ‘parent-of-origin effect’ is het genomic imprinting. Er is methylering van het DNA, waardoor de expressie van een gen wordt gemodificeerd. De weinige delen van het DNA waar dit gebeurt heten differentially methylated regions (DMRs). In de DMRs zitten ICRs (imprinting control regions) die de genexpressie van de DMRs bepalen.

Het Prader-Willi Syndroom is een voorbeeld van genetic imprinting. De kinderen zijn klein, obees, hebben hypogonadisme en problemen met leren. Er is sprake van een deletie van het proximale deel van de lange arm van chromosoom 15, afkomstig van de vader. PWS is wel een multigenetische stoornis.

Het Angelman Syndroom wordt gekarakteriseerd door epilepsie, zware leerproblemen, slecht lopen en een zonnig karakter. Ook hier is er sprake van een deletie in het chromosoom 15, maar deze keer afkomstig van de moeder. Het is het gevolg van de deletie van het gen UBE3A.

Het Beckwith-Wiedemann Syndroom wordt gekarakteriseerd door teveel groei. Er is sprake van macrosomie, macroglossie, buikwanddefecten, neonatale hypoglycaemie, hemihyperplasie, visceromegalie, nierafwijkingen, oorafwijkingen, palatoschisis en eventueel embryonale tumoren. Het is een heterogene aandoening, waarbij er sprake is van genomic imprinting, somatische mosaïcisme en verschillende aangedane genen. Dit komt door de duplicatie van een locus op paternaal chromosoom 15.

Het Russell-Silver Syndroom wordt gekenmerkt door pre- en postnatale groeibeperking. De hoofdomtrek is normaal, het gezicht is smal en driehoekig en er kan sprake zijn van asymmetrie van het lichaam. Dit komt door duplicatie van een locus op maternaal chromosoom 15, maternale uniparentale disomie, of abnormale imprinting.

Overerving via de mitochondriën

Het mitochondriale DNA komt geheel van de moeder, uit de eicel, en heet dan ook mitochondriale overerving. Mitochondriaal DNA heeft meer spontane mutaties dan DNA uit de nucleus. Ziektes die hieruit ontstaan worden enkel door vrouwen doorgegeven, maar hebben effect op zowel mannen als vrouwen. Er is vaak sprake van rare combinaties van neurologische en myopathische afwijkingen, omdat vooral het centrale zenuwstelsel, skeletspierweefsel en hartspierweefsel gevoelig zijn voor deze mutaties. In de meeste mensen is er sprake van homoplasie: de verschillende mitochondriën zijn identiek. Heteroplasie kan ook voorkomen wanneer er een mutatie is ontstaan in een deel van de mitochondriën. De ratio mutatie:gezond mitochondria verschilt per weefsel en cel.

Overervingpatroon van een ziekte

Een belangrijke reden om het overervingpatroon van een ziekte binnen families te bestuderen is om te kijken wat het risico is op ziekten voor leden van die familie. Het tekenen van een stamboom begint met de persoon die bij de arts komt; dit noemen we de index case, proband of propositus. Zijn of haar positie in de stamboom wordt met een pijl aangegeven. Informatie over directe familie wordt gevraagd en ingetekend, let hierbij op de juiste familieband.

Aandoeningen op één gen noemen we unifactorieel of mendeliaans. Veel ziektes zijn echter multifactorieel. Als een ziekte door een fout op een geslachtschromosoom komt, noemen we het X-chromosomaal of geslachtsgebonden. Anders is het autosomaal.

Een dominante aandoening leidt al tot ziekte als een individu ook een gezond gen heeft en dus heterozygoot is. Zo'n ziekte is in alle generaties van een familie terug te vinden. Een kind van een ouder die heterozygoot voor een dominante ziekte is, heeft 50% kans deze ziekte ook te krijgen. Veel autosomale dominante ziektes zijn pleiotropisch, ze leiden tot meerdere, ongerelateerde effecten. Hierdoor kunnen individuen met dezelfde ziekte andere verschijnselen hebben. Soms is een individu met een mutatie zelfs helemaal normaal. Dit verschil in uiting van de ziekte heet variabele expressiviteit. Bij verminderde penetrantie is het mogelijk een individu een dominante autosomale ziekte heeft, maar dat deze zich niet uit. Dit individu heet dan non-penetrant en kan gezond zijn doordat andere genen of omgevingsfactoren de ziekte modificeren. De ziekte kan wel aan het nageslacht worden doorgegeven, dan lijkt het alsof de ziekte een generatie heeft overgeslagen.

Als een dominante ziekte opkomt in een familie waar deze niet voorkomt, spreken we van een nieuwe mutatie. Let hierbij ook op of de ouders wel echt de ouders zijn! Nieuwe mutaties komen vaak door een verhoogde leeftijd van de vader. Bij codominantie komen twee verschillende allelen tot uiting, een voorbeeld is bloedgroep AB. Als een individu homozygoot is voor een dominante aandoening, leidt dit soms tot verergering van de ziekte (dan is het dominante allel incompleet dominant) of de ziekte is even erg als bij heterozygote patiënten (het dominante allel is puur dominant).

Bij een recessieve aandoening zijn twee gemuteerde allelen nodig om de ziekte te krijgen, heterozygoten zijn drager van de ziekte. Het traceren van een recessieve aandoening in een stamboom is vaak moeilijk, vaak hebben broers en zussen van een patiënt de aandoening ook. Consanguïniteit (bloedverwantschap tussen ouders) leidt vaak tot kinderen met een zeldzame recessieve aandoeningen. Twee heterozygote ouders hebben 25% kans dat hun kind de aandoening heeft en 50% kans dat het kind ook drager van de ziekte is. Als een van de twee ouders homozygoot recessief is en de andere heterozygoot, dan is de kans dat het kind de ziekte heeft 50%. Omdat dit een even grote kans is als bij een dominante ziekte, noemen we dit pseudodominant.

Bij locus-heterogeniteit leiden meerdere defecten tot dezelfde ziekte, dit is het geval bij doofheid. Omdat twee dove ouders dit door verschillende mutaties kunnen hebben, is er een kans dat de kinderen wel kunnen horen. Dit noemen we dan dubbele heterozygoten. Ziektes waarbij meerdere gemuteerde genen tot hetzelfde resultaat leiden noemen we genokopieën. Als milieufactoren hier ook tot kunnen leiden, noemen we de ziektes fenokopieën. Ook bestaat het dat twee mutaties op hetzelfde locus tot dezelfde ziekte leiden, dit noemen we compound heterozygoot of mutationeel heterozygoot. Dit komt veel vaker voor dan pure homozygotie.

Genen op het X-chromosoom noemen we X-linked, genen op het Y-chromosoom heten Y-linked of holandrisch. Aandoeningen op het X-chromosoom komen voornamelijk voor bij mannen, omdat zij maar één X-chromosoom hebben. Een man met een mutant X-chromosoom noemen we hemizygoot. Omdat zo'n ziekte meestal niet zichtbaar wordt bij vrouwen, heeft het een diagonaal patroon in een stamboom. De dochters van een man met een X-chromosomale afwijking zullen allen drager zijn (obligaat dragerschap), de zonen allen gezond (behalve bij uniparentale heterodisomie). De zonen van een moeder die drager is hebben 50% kans op de ziekte, de dochters hebben 50% kans op dragerschap. Sommige X-chromosomale afwijkingen, zoals Duchenne, leiden tot vroege sterfte, waardoor de overerving alleen via draagsters en nieuwe mutaties gaat. Omdat vrouwen mozaïek zijn voor het X-chromosoom, zijn zij dit ook voor deze ziektes. Ook kunnen vrouwen homozygoot recessief zijn, vooral bij ziektes die vaak voorkomen, zoals kleurenblindheid.

Dominante aandoeningen op het X-chromosoom komen weinig voor, vitamine D resistentie is een voorbeeld. Alle dochters van een man met zo'n ziekte krijgen de aandoening, en geen van zijn zonen. Ondanks dat zowel mannen als vrouwen evenveel kans hebben, zijn sommige ziektes minder erg bij vrouwen. Omdat vrouwen mozaïsch zijn voor het X-chromosoom, komt het voor dat heterozygote vrouwen in sommige delen van hun lichaam een dominante X-chromosomale aandoening niet vertonen. Dit komt omdat in deze gebieden het gezonde X-chromosoom actief is. Y-linked aandoeningen zijn altijd dominant, want er is maar één Y-chromosoom. Deze aandoeningen worden alleen van vader op zoon doorgegeven.

Sommige aandoeningen lijken autosomaal over te erven, maar liggen toch op de geslachtschromosomen. Dit komt doordat het X- en het Y-chromosoom een regio delen, de pseudoautosomale regio. Door crossing-over kan een stuk van een gemuteerd X-chromosoom op het Y-chromosoom komen te liggen, een man kan de aandoening zo ook aan zijn zoon geven. Zulke aandoeningen worden in de ene familie als dominant autosomaal gerapporteerd, en in de andere als X-linked. Ook komen sommige autosomale aandoeningen bij het ene geslacht vaker tot uiting dan bij het andere, een voorbeeld hiervan is kaalheid. Dit komt omdat mannen en vrouwen hormonaal van elkaar verschillen. Dit heet sex influence. Bij Sex limitation komt een aandoening maar bij één geslacht voor.

Een handig schema over de verschillende manieren van overervingen is Box 7.1 op blz. 118. Hier staat mitochondrieel overerven, dat alleen via de moeder gebeurt, niet tussen. Van anticipatie is sprake als een ziekte op jongere leeftijd tot uiting komt bij een volgende generatie, of als de ziekte in de volgende generatie erger is. Er zijn hier vele theorieën over, maar bij een aantal ziektes is duidelijk geworden dat het komt doordat een bepaalde sequentie steeds langer wordt. Hoe langer de sequentie, hoe instabieler het te maken eiwit en hoe erger de ziekte. Bij myotone dystrofie is dit het geval bij het CTG-triplet, dat tijdens de maternale meiose verlengd kan worden. Bij Huntington is dit het geval tijdens de paternale meiose.

Mozaïcisme houdt in dat een individu of een weefsel meerdere typen cellijnen heeft. Dit komt door een fout in de mitose na de conceptie. Een deel van de cellen ontwikkelt zich dan met een mutatie. Er zijn twee vormen mozaïcisme: somatisch en gonadaal.

Bij somatisch mozaïcisme heeft een individu minder last van een ziekte dan andere individuen met de ziekte, of komt de ziekte slechts in een of enkele regio's van het lichaam voor. Als de mutatie niet in de geslachtscellen voorkomt, kan het niet worden doorgegeven aan het nageslacht. Bij gonadaal mozaïcisme zit de mutatie alleen in de geslachtscellen, en wordt de ziekte dus doorgegeven maar de beide ouders zijn gezond.

Van uniparentale disomie spreekt men als een kind niet van beide ouders één chromosoom erft, maar van één ouder twee chromosomen. Als dit hetzelfde chromosoom is, zit de fout in meiose II en noemen we het uniparentale isodisomie. Krijgt het kind twee verschillende chromosomen van dezelfde ouder, dan zit de fout in meiose I en noemen we het uniparentale heterodisomie. Beide gevallen leiden tot een trisomie, een van de chromosomen wordt afgestaan om toch een normale hoeveelheid chromosomen te hebben. In een op drie gevallen ontstaat zo een uniparentale disomie. Uniparentale disomie kan ook redding betekenen, als de andere geslachtscel nullosomisch is.

Iedere cel bevat mitochondrieel DNA, vooral cellen die veel energie nodig. Mitochondrieel DNA wordt compleet overgeërfd van de moeder, via de oöcyt. Mitochondriële overerving wordt gezien als mogelijke verklaring voor ziekten die bij zowel mannen als vrouwen voorkomen, maar alleen worden doorgegeven via vrouwen. Omdat mitochondriën een belangrijke rol hebben bij celmetabolisme, zijn de weefsels die het gevoeligst zijn voor mitochondriële mutaties het centrale zenuwstelsel, de skeletspieren en het hart. Normaal gesproken is het DNA van de verschillende mitochondriën identiek, dit wordt homoplasmie genoemd. Als er ergens een mutatie optreedt, zullen er twee populaties van mitochondrieel DNA zijn, heteroplasmie.

Wat zijn mogelijke chromosoomafwijkingen & -ziekten? - Chapter 18

Door de ontwikkeling in de technische analyse heeft men bepaalde chromosoomafwijkingen gevonden bij een ziekte of syndroom. Chromosoomafwijkingen veroorzaken vaak problemen voor, tijdens en na de geboorte.

Incidentie van chromosoomafwijkingen

Bij 10% van alle spermatozoa en 25% van alle oöcyten komen chromosoomafwijkingen voor. Er zijn verschillende syndromen te beschrijven:

1. Down Syndroom: dit is een syndroom dat op 3 manieren kan ontstaan. De eerste bestaat uit de vorming van trisomie 21 door non-disjunctie in de maternale meiose I. Een tweede manier is translocatie en de derde via mosaicisme. Via prenatale diagnostiek kan met behulp van een vruchtwaterpunctie of gecultureerde amniotische cellen onderzocht worden of er een afwijking aanwezig is. Kenmerken van mensen met het Down Syndroom zijn als volgt:

• Kleine, lage oren, overfelding helix en afwezige oorlob, sandle gap

• Upslant ogen, epicanthus, lage neusbrug en protusie tong, doorlopende handlijn

• Dun stijl haar, brachycephaal, brushfield spots en niet langer dan 150cm

• 3 meest voorkomende laesies: atrioventriculaire kanaaldefecten, ventriculaire septumdefecten en persisterende ductus arteriosus

• IQ kinderen: 25-75 en IQ volwassenen: 40-45

• Goede sociale skills en vrolijk

2. Patau Syndroom: dit is een syndroom dat trisomie 13 vormt door non-disjunctie in de maternale meiose I.

3. Edwards Syndroom: dit is een syndroom dat trisomie 18 vormt door non-disjunctie in de maternale meiose I. Kenmerken van dit syndroom zijn samengeknepen vuisten en overlappende vingers. Hiernaast komen vaak korte ooglidspleten, misvormde oren en een prominente occiput voor die hiernaast te zien is. Vaak zijn deze kindertjes heel klein en hebben ze zogeheten ‘rocker bottom’ voeten. Hierbij is talus verticaal aangelegd.

4. Triploïdie (69, XXX; 69, XXY; 69, XYY): deze aandoening komt zelden voor bij levende kinderen en wordt vaak gezien in de prenatale diagnostiek. Hierbij zijn er niet 46 chromosomen in een cel, maar 69. Kenmerken van deze aandoening zijn een ernstige intra-uteriene groei-achterstand met preservatie van de hoofdgroei, maar met een kleine romp. Een voorbeeld van triploïdie is ‘hypomelanosis of ito’. Bij deze ziekte vertonen de kinderen een patroon van normaal gepigmenteerde en non-gepigmenteerde streken op de huid. De meeste kinderen hebben leerproblemen en overerving wordt vaak gezien via mosaicisme.

Hieronder een verdere toelichting en aanvulling:

Syndroom van Down (trisomie 21)

Deze chromosomale afwijking heeft een incidentie van ongeveer 1:1000. Er is een sterk verband tussen de incidentie van Down syndroom en de toenemende leeftijd van de moeder. Klinische kenmerken zijn oplopende oogspleten, kleine oren, een uitstekende tong, lage spiertonus en een enkele palmaire plooi. Vaak is er ook sprake van hartafwijkingen. Kinderen met Down syndroom hebben een IQ tussen de 25 en 75. Meestal ontwikkelen ze Alzheimer later in hun leven en hebben een levensverwachting van 50 tot 60 jaar. Down syndroom wordt in 90% van de gevallen veroorzaakt door een non-disjunctie in maternale meiose I. Een andere oorzaak kan zijn een Robertsoniaanse translocatie of mozaïcisme.

Syndroom van Patau (trisomie 13) en Edwards Syndroom (trisomie 18)

Beide hebben een incidentie van ongeveer 1:5000 en de prognose is erg slecht. De meeste gevallen eindigen in een miskraam of de kinderen gaan heel snel dood. Als ze toch langer overleven zijn er zeer ernstige leerproblemen. In 90% van de gevallen is er een hartafwijking. 10% wordt veroorzaakt door mozaïcisme of ongebalanceerde (Robertsoniaanse) translocaties.

Triploïdie

Triploïdie (69,XXX, 69,XXY, 69,XYY) wordt vaak aangetroffen bij miskramen, maar zelden in een levend kind. Zo’n kind heeft altijd ernstige groeiafwijkingen.

Syndroom van Klinefelter (47,XXY)

Dit syndroom, alleen voorkomend bij mannen, heeft een incidentie van 1:1000. Er is sprake van een extra X-chromosoom. Dit kan gepaard gaan met leerproblemen. Het IQ is vaak 10 tot 20 punten lager dan dat van broers en zussen. De mannen zijn meestal lang, met lange ledematen, kleine testikels en altijd onvruchtbaar.

Syndroom van Turner (45, X)

Hierbij is er maar één X-chromosoom. De incidentie (alleen bij vrouwen) is laag, geschat wordt tussen de 1:5000 en 1:10000. Aan baby’s met het syndroom van Turner is vaak weinig afwijkends te zien. De twee belangrijkst medische problemen zijn een kleine gestalte en onvruchtbaarheid. 80% wordt veroorzaakt door het missen van een geslachtschromosoom bij de paternale meiose. Mozaïcisme kan fertiliteit en een mannelijk fenotype mogelijk maken.

Triple-X syndroom (47, XXX)

Vrouwen met een extra X-chromosoom hebben geen afwijkend uiterlijk, maar wel vaak leerproblemen en opstandig gedrag. Fertiliteit is meestal normaal. 95% van de gevallen wordt veroorzaakt door een non-disjunctie in meiose-I. De incidentie is 1:1000.

XYY-mannen

De incidentie is ook 1:1000. Dit karyotype wordt in verband gebracht met leerproblemen en heel soms ook met antisociaal, crimineel gedrag. Fertiliteit is normaal. Meestal zijn ze langer dan gemiddeld. Het extra Y-chromosoom ontstaat als gevolg van een nondisjunctie in de paternale meiose-II of als een nondisjunctie in de mitose van de zygote (dan ontstaat er een mozaïek).

Aandoeningen van de geslachtschromosomen

Naast de autosomaal trisomale syndromen zijn er ook aandoeningen van de geslachtschromosomen. Aandoeningen die hierbij horen zijn:

• Klinefelter Syndroom (47, XXY): bij dit syndroom is er een X-gerelateerde overerving waardoor alleen mannen dit syndroom kunnen krijgen. Er is een even grote kans dat de X overgeërfd kan worden van de moeder als van de vader. Mannen met dit syndroom bezitten de volgende kenmerken:

• Milde leerproblemen, klunzigheid en verlaagde verbale vaardigheden

• Volwassenen zijn langer dan normaal door hun lange ledematen.

• 30% van de mannen heeft gynaecomastie met vrouwelijke vetverdeling en lichaamsbeharing. Hiernaast zijn ze 100% onvruchtbaar (met behulp van testosteron kunnen er wel mannelijke karakteristieken worden ontwikkeld). Men heeft ook een kleine penis en testikels.

• Verhoogde kans op zweren op het been, osteoporose en carcinomen in de borst.

• Turner syndroom (45,X): Dit syndroom komt bij vrouwen voor die maar één X-chromosoom hebben. Het Barr-lichaampje is hierbij afwezig. Het kan al gedetecteerd worden in het tweede trimester met behulp van ultrasonografie. Hiermee kan er oedeem of zwelling in de nek worden ontdekt (’webbing of the neck’). De oorzaak is in 80% van de gevallen gelegen in een verlies van X bij paternale meiose. Kenmerken van dit syndroom zijn:

• Lage posterieure haarlijn, korte metacarpale botten, breed gespreide tepels

• Korte lengte, falen van de ovaria. Zonder groeihormoon worden deze patiënten niet langer dan 145 cm.

• Fragiele X-syndroom: dit is een chromosomale aandoening die X-gebonden overerft. Hierbij zijn dus voornamelijk mannen aangedaan. Belangrijke kenmerken zijn (zie afbeelding hiernaast):

• Hoog voorhoofd, lange oren, lang gezicht en aanwezige kaak

• Bindweefsel zwakheid

• Matig tot ernstige leerproblemen met autistische karakteristieken en hyperactief gedrag

• 50% van de vrouwen met een volle mutatie vertonen milde leerproblemen.

De fragiele X Locus wordt FRAXA genoemd en de mutatie (vermeerdering) bevindt zich op de ‘5 ongetransleerde regio van het fragiele X leerprobleem gen, FMR-1 gen. Het bevat een lange reeks van herhalingen van het codon CGG. Tussen de 59 en 200 kopieën wordt als instabiel gezien en is daarmee een premutatie. Tussen de 51 en 58 worden de allelen intermediair genoemd en onder de 50 kopieën is het een normaal aantal. Boven de 200 is er sprake van een dusdanige mutatie dat er gesproken kan worden van het fragiele X-syndroom. Wanneer er sprake is van een premutatie is er een kans op ontwikkeling van FXTAS, of ook wel fragiel X tremor/ataxia syndroom. Een volle mutatie onderdrukt de transcriptie van het FMR-1 gen door hypermethylatie, wat de reden kan zijn voor de klinische verschijnselen. Het FMR-1 gen bevat 17 exonen die een rol spelen bij de ontwikkeling en functies van cerebrale neuronen.

Chromosoom deletie en microdeletie syndromen

Verschillende syndromen worden veroorzaakt door (sub)microdeleties. Sommige deleties leiden tot continue gen-syndromen, waarbij een paar genen maar verloren gaan. Bekende deletiesyndromen zullen hieronder besproken worden:

1. Wilms’ tumor: dit is een weinig voorkomende embryonale tumor in de nier, die gepaard kan gaan met groeiretardatie en ontwikkelingsretardatie. Er is vaak een deletie van 11p13 waarbij er verlies is van het WT1-gen. Hierdoor kan de tumor ontstaan. Het kan alleen geanalyseerd worden met FISH (fluorescent in situ hybridisatie) en niet met microarray CGH.

2. Het syndroom van Angelman en het syndroom van Prader-Willi: beide syndromen vertonen verschillende kenmerken. Kenmerken van kinderen met Angelman zijn een ongepaste lach, ataxie en ernstige leerproblemen. Kinderen met Prader-Willi zijn hypotoon en ontwikkelen later vaak obesitas. Hiernaast hebben ze vaak milde leerproblemen. Bij de meeste kinderen is er sprake van een deletie op 15q11-13. Het kan ook ontstaan door imprinting en uniparentale disomie. Paternale overerving is aanwezig bij Angelman en maternale overerving bij Prader-Willi. Wanneer er echter een deletie op de maternale 15 chromosoom ontstaat, krijgt het kind het syndroom van Angelman.

3. DiGeorge Syndroom: hierbij is er sprake van een 3 MB microdeletie van chromosoom 22 (22q11.2). Deze deletie komt het vaakst voor. Het wordt in sommige families overgeërfd via autosomaal dominante overerving. De 3 MB deletie kan optreden omdat het tussen 2 identieke DNA sequenties ligt, ook wel LCR’s, lowcopy repeats, genoemd. Bij recombinatie tussen deze gebieden kan er een deletie plaatsvinden. Dit komt na het in de war raken bij de meiose, waarbij de downstream DNA sequentie in één lijn gaat liggen met de upstream variant. Het kan worden bepaald met micro-array CGH. Kenmerken zijn van het DiGeorge syndroom zijn als volgt:

• Korte lengte, groeihormoondeficiëntie

• Hartmalformatie (voornamelijk in het uitstroomgebied), palatoschisis en typische gezichtskenmerken

• Milde leerproblemen.

• Williams Syndroom: hierbij is er sprake van een microdeletie op 7q11 en het kan bepaald worden met behulp van FISH. Kenmerken van dit syndroom zijn:

• Periorbitale vulling, blauwe ogen, stervormige iris

• Lang filtrum, hangwangen, dikke lippen, lage neusbrug

• Afhangende schouders, vrolijk, ondernemend en sensitief

• Hypocalciëmie, stenose van de truncus pulmonalis en supravalvulaire aortastenose komen vaak voor. Dit laatste wordt veroorzaakt door verlies van een van de genen voor elastine in 7q11.

• Smith Magenis Syndroom: bij dit syndroom is er sprake van een 17p11.2 microdeletie. Hierbij is er ook sprake van recombinatie van LCR’s. Kenmerken van dit syndroom zijn:

• Enige leerproblemen, verstoord slaappatroon (vermindert door melatonine)

• Zelf-knuffelend gedrag en beschadiging, kort filtrum.

• Scoliose, gehoorproblemen en hartziekten kunnen voorkomen.

Er zijn nog een paar deletiesyndromen als 1p36 en 9q34 syndroom die relatief nieuw zijn en niet verder besproken zullen worden.

Aandoeningen van de seksuele differentiatie

Tussen de 6e en 14e week van de embryonale ontwikkeling vinden er complexe processen plaats waardoor het niet verassend is dat er problemen kunnen optreden.

Waar hemafroditisme

Bij deze ‘ziekte’ bevat iemand zowel testiculair als ovarieel weefsel. Er kan hierdoor een mix ontstaan van ovarieel en testiculair weefsel in de gonaden. Dit wordt ook wel ovotestis genoemd. De meeste patiënten hebben een 46, XX karyotype. Het X-chromosoom( paternale) bevat DNA sequenties van de Y door onwettige kruising tussen de X en Y tijdens meiose I.

Mannelijk pseudohemafroditisme

Bij deze ziekte is er alleen weefsel aanwezig van één sekse. Een man kan hierbij 46, XY karyotype bezitten met tweeledige of vrouwelijke genitaliën. De grootste oorzaak is insensitiviteit voor androgenen. Het karyotype toont een man, maar fenotypisch is het een vrouw. Dit verschijnsel wordt het testiculaire-feminisatie syndroom genoemd. De testes liggen in het abdomen of inguinale kanaal. Door de afwezigheid van androgeenreceptoren worden de effecten van testosteron geblokkeerd. Androgeenreceptoren worden normaal gesproken door een gen op het X-chromosoom gecodeerd (ook al sprake van deleties en puntmutaties). Wanneer er een uitbreiding van CAG repeats plaatsvindt in het eerste exon van dit gen, dan kan het zorgen voor een neurologische ziekte genaamd Kennedy’s disease of spinobulbulaire musculaire atrofie.

Female pseudohermaphroditisme

Het karyotype van de vrouw vertoont geen afwijkingen bij deze ziekte, maar de externe genitaliën zijn hetzelfde als van een man. De belangrijkste oorzaak hiervoor is congenitale adrenale hyperplasie.

Chromosomale breuksyndromen

Er zijn ook nog andere syndromen dan hierboven beschreven:

Ataxia Telangiectasia

Dit is een autosomaal recessieve ziekte die ataxie en sensitiviteit voor radiatie bevat. Er is ook een grote kans op pulmonaire infecties en zelfs 10-20% kans op leukemie en lymfomen. Patiënten vertonen vaak chromosomen met chromatide-onderbrekingen en onderbrekingen door radiatie. Het gen voor deze ziekte ligt op chromosoom 11q23.

Bloom Syndroom

Dit is een autosomaal recessieve ziekte waarbij er een licht-sensitieve gezichtsuitslag aanwezig is en een verlaagd IgA- en IgM-niveau. Het defect ligt op chromosoom 15q26. Het gen codeert voor eiwitten die de DNA-strengen laten ontvouwen uit de helix-vorm. Het gen speelt normaal gesproken ook een rol bij de stabiliteit van het genoom, maar bij een defect is er een gestoord DNA-herstelmechanisme.

Xeroderma Pigmentosum

Dit is een ziekte die in zeven vormen kan voorkomen en die autosomaal recessief overerft. Patiënten bevatten een licht-gevoelige, gepigmenteerde uitslag en sterven vaak aan huidmaligniteiten in zongebieden voor hun 20^ste.

Indicaties voor chromosomale/microarray CGH analyse

Kinderen met meerdere congenitale abnormaliteiten moeten onderzocht worden, opdat:

• De prognose en behandelmogelijkheden bepaald kunnen worden

• Er gedegen genetische counseling kan geschieden