Normale hematopoiese en hematologische maligniteiten - Marijt & Veelken - Artikel

Inleiding

Tijdens de 3e week van de zwangerschap worden hematopoietische cellen aangemaakt. De daadwerkelijke productie van bloedcellen in het beenmerg vindt echter pas plaats na 5 maanden. Het beenmerg bevindt zich in de holtes van wervels, ribben, het sternum, bekken, de schedel, schouderbladen en proximale delen van de humeri en femora. Deze mergholtes zijn deels verdeeld in compartimenten, wat een labyrint creëert van communicatieplaatsen.

Zuurstofrijk bloed bereikt de bloedvormende cellen in het beenmerg via arteriën die aansluiten op het brede veneuze sinus systeem. Megakaryocyten en erytropoietische eilanden liggen dichtbij de veneuze sinussen, net als de gesegmenteerde granulocyten zodat ze goed aan de bloedcirculatie afgegeven kunnen worden.

Normale hematopoiese

Het principe van hematopoiese is dat alle cellen van één (pluripotente) cel afkomstig zijn. Deze cel is in staat om tijdens deling zichzelf te vernieuwen én een dochtercel te vormen, die kan differentiëren. Het bestaan van een pluripotente cel kan een belangrijke rol spelen binnen transplantatie. Onder bepaalde omstandigheden vormen cellen van allerlei differentiatielijnen zogenaamde ‘colony forming units’ (CFU). Deze worden genoemd naar de celserie. Zo duidt BFU-E en CFU-E op erythroïde stamcellen en CFU-GM op de serie van granulocyten en monocyten. Om een bepaald type cel te cultiveren zijn speciale condities nodig, zoals hematopoietische groeifactoren. Erytropoietine (EPO) is een hormoon voor gedifferentieerde cellen in de erytrocytische lijn. Ook de CFU-GM serie heeft groeihormoon nodig, wat monocyten, lymfocyten, endotheelcellen en fibroblasten kunnen produceren. Trombopoietine heeft invloed op de groei en differentiatie van megakaryocytische voorlopercellen tot trombocyten. Cellen, die later in de differentiatielijn gelegen, zijn ook in staat om zich te delen in een zelf-vernieuwende en een dochtercel. Als er vraag is naar een bepaald type cel, gaat dat cel compartiment zich delen en differentiëren. Als dit defect is, zorgen de pluripotente stamcellen voor vernieuwing van het compartiment.

Oorsprong, kinetica en regulatie van leukocyten

Fagocyterende cellen beschermen tegen infecties en maligniteiten en endocyteren antilichamen, necrotisch weefsel en verouderde cellen. Monocyten kunnen zich ontwikkelen tot macrofagen, histiocyten (meer gespecialiseerd in productie van cytokinen) of dendrietcellen (presenteren antigenen).

Gesegmeneerde granulocyten blijven een paar dagen in het beenmerg, waarna ze een paar uur in het bloed circuleren en vervolgens de weefsels ingaan. De differentiatie van myelocyt tot gesegmenteerde granulocyt duurt minstens 48 uur. In het beenmerg bevindt zich een postmitotisch compartiment als opslagplaats voor gesegmenteerde fagocyten. Na 3-5 dagen gaan ze op basis van leeftijd de circulatie in. Neutrofiele granulocyten hebben een levensduur van 5.5 dagen en worden in de circulatie iedere 6 uur vervangen.

Verhoogde marginatie, adhesie tussen de granulocyten, en versnelde levering van neutrofiele granulocyten zorgt tijdens de granulocytreactie voor neutropenie. Binnen een uur komen dan ook grote aantallen neutrofielen uit het postmitotische compartiment de circulatie in. Onder mononucleaire fagocyten vallen monocyten, macrofagen en hun voorlopercellen. Monocyten verlaten het beenmerg binnen 24 uur, circuleren een tijdje rond en differentiëren vervolgens in het weefsel tot macrofagen of meer gespecialiseerde cellen.

B- en T-cellen hebben beide een vroege fase waarin actieve deling van voorlopercellen plaatsvindt. Vervolgens een fase van circuleren in het bloed en in de laatste fase vindt activatie en proliferatie plaats in perifere lymfeweefsels. T-cellen ontwikkelen zich al wel in de thymus tot T-helper en T–suppressor cellen. Het aantal leukocyten in het bloed ligt normaal rond de 10 X 109/L. Leukocytopenie is een tekort aan leukocyten. Neutrofiele granulocytose, of neutrofilie is een overschot aan neutrofielen en bij een tekort spreek je van neutropenie.

Hemato-oncologie

Neoplasma/gezwellen in het beenmerg (myeloproliferatief) of in de lymfe (lymfoproliferatief) zijn vaak zichtbaar bij maligne afwijkingen van het bloed. Dit komt door klonale en vaak ongecontroleerde proliferatie. Je spreekt van leukemie als proliferatie met name in het beenmerg plaatsvindt. Is dit vooral in andere lymfeweefsels en zijn B- en T-cellen hierbij betrokken, spreekt men van een lymfoom.

Maligne myeloïde stoornissen

Dit ontstaat door klonale en autonome proliferatie. Wanneer dit gepaard gaat met een differentiatie stop, krijg je grote blasten en spreken we van acute myeloïde leukemie.

Acute myeloïde leukemie (AML)

Er is een maturatie defect in maligne stamcellen, die door de snelle expansie en ophoping van onvolwassen cellen ook in het bloed gaan circuleren. Dit zorgt voor onderdrukking van de normale bloedcelproductie en leidt zo tot ernstige anemie en trombocytopenie. Bij acute leukemie zie je dan ook symptomen als anemie en een toename van bloedingen of infecties. Pijn in de botten kan door de snelle expansie of necrose van botweefsel komen. Als er sprake is van acute premyeloïde leukemie (APL) zie je levensbedreigende bloedingen. APL cellen maken twee pro-coagulente factoren: Tissue factor (TF) en kanker procoaguland (CP). Er is meer fibrinolyse en verhoogde cytokineproductie.

Mensen, die blootgesteld zijn aan ioniserende straling, lange tijd aan schadelijke stoffen in chemicaliën of intensieve chemotherapie, hebben een verhoogd risico op het krijgen van AML. Bij meer van de helft van de patiënten zijn cytogene veranderingen opgetreden in tumorcellen. Deze afwijkingen hebben een prognotische waarde.

Leukemiecellen zijn gevoeliger voor chemotherapeutische stoffen dan gezonde cellen. Zo breng je remissie teweeg, waarna normale hematopoietische cellen prolifereren en migreren. Bij remissie inductie therapie wil je zo snel mogelijk het aantal leukemiecellen reduceren om de gezonde cellen zo kort mogelijk aan chemotherapie bloot te stellen en de periode waarin de patiënt geen goed werkend beenmerg heeft zo kort mogelijk te houden.

Meer dan de helft van de patiënten bereikt een remissie (>99% uitgeroeid), al zijn er dan dus nog wel leukemiecellen aanwezig. Consolidatie behandelingen zijn gericht op het nog verder laten dalen van het aantal leukemiecellen. Dit resulteert uiteindelijk in de verwijdering van leukemie blasten. Cytotoxische medicijnen zijn enorm schadelijk voor hematopoietische stamcellen en het interstitieel epitheel, wat voor een aplastische fase zorgt. Tijdens deze fase is de kans op infecties, bloedingen en anemie vergroot. Er kan dan een ondersteunende behandeling van antibiotica en anti-fungale stoffen worden gegeven ter preventie van deze complicaties. Als het trombocyt- of hemoglobinelevel daalt, kun je dit behandelen met trombocyt suspensies of toedienen van erytrocyten.

Remissie van AML duurt zelden lang met een gemiddelde overleving van 1.5-2 jaar na complete remissie. Anders is deze slechts een half jaar. Om dit te voorkomen krijgen patiënten met een gunstig kansprofiel nog een derde kuur en patiënten, met een ongunstige prognose of minimaal overblijfsel van de ziekte, allogene stamceltransplantatie (alloSCT). Om de maligne hematopoietische stamcellen te vervangen, moet de donor HLA-identiek zijn. Het bloed in de navelstreng is tevens een bron voor stamcellen. Bij autologe stamceltransplantatie komen de cellen van de patiënt, wat mogelijk is door de mogelijkheid van deze cellen om zich pluripotent te delen. Een subcutane injectie met haematopoietische groeifactoren zorgt voor mobilisatie van stamcellen in het beenmerg het perifeer bloed in. Je kunt ze ook onder verdoving uit het beenmerg verwijderen.

Voor een succesvolle alloSCT is suppressie van het immuunsysteem nodig, wat gebeurt met behulp van een hoge dosis cytostatica of bestraling van het hele lichaam. Non-myeloablatieve conditionering onderdrukt alleen het immuunsysteem en heeft geen anti-leukemie effect. De belangrijkste problemen bij alloSCT zijn host-versus-graft (rejectie transplantaat) en graft-versus-host (‘rejectie patiënt) reacties en langdurige immuundeficiënties. Na transplantatie komt acute leukemie in 25% van de gevallen voor.

T-lymfocyten spelen een belangrijke rol, doordat ze vreemde peptiden in HLA herkennen. Als alleen hematopoietische cellen deze peptiden presenteren, ontstaat een graft-versus-leukemie effect (GVL). Als alleen of ook normale cellen dit doen, krijg je een graft-versus-host ziekte (GVHD), waarbij de patiënt immunosuppressiva krijgt. T-cel depletie kan de kans op en de ernst van GVHD verminderen, maar het risico op infecties en een snelle relapse hiermee vergroten. Door T-cellen 3-6 maanden na de transplantatie weer toe te dienen, verklein je de kans op een recidief van de ziekte. Dit noem je ook wel donor lymfocyt infusie (DLI). Door de aanwezigheid van GVHD en/of het reductiepercentage cellen van de patiënt in het beenmerg te meten, kun je het effect bepalen. Tevens kun je een sensitieve tumor marker te gebruiken, die, indien positief, aanleiding geeft tot het toedienen van DLI. Het nadeel is dat AML zo snel kan terugkeren, dat je het niet meer kunt behandelen.

Chronische myeloïde leukemie (CML)

Dit is een aandoening, waarbij sterke proliferatie van de myeloïde stamcellen plaatsvindt. Je vindt een toename in onvolwassen, maar met name volwassen cellen. Patiënten hebben vaak lange tijd klachten als moeheid, malaise, nachtzweten, gewichtsverlies en splenomegalie. Soms zie je bij CML ook trombocytose.

Bestraling kan CML induceren en bij alle patiënten is het Philadelphia chromosoom, een reciproke translocatie van chromosoom 22 naar chromosoom 9 en andersom, aantoonbaar. BCR (breakpoint cluster region) en ABL genen zijn hierbij betrokken.

Het aantal leukocyten is verhoogd, er is een toename in de granulopoiese met een sterke linksverschuiving en abnormale megakaryopoiese. Zolang er maturatie plaatsvindt, spreken we van een chronische fase. Als er een maturatie blokkade ontstaat, krijg je een transformatie naar de actue fase. Je behandelt de chronische fase met tyrosine kinase remmers, die aan het BCR/ABL eiwit product binden en zo de functie en proliferatie blokkeren. Als de CML resistent wordt tegen deze therapievorm, ontvangen patiënten alloSCT. De acute fase behandel je net als AML, met daaropvolgend alloSCT. DLI bevattende allo-reactieve T-cellen geef je aan patiënten met een CML relapse.

Maligne lymfatische stoornissen

Deze stoornissen gaan vaak gepaard met vergrote lymfeknopen, maar dit komt ook vaak voor bij niet-maligne ziekten. Door grote verschillen in maturatiefase tussen maligne cellen, zijn ook de kenmerken, het verloop en de behandeling heel verschillend. Acute lymfatische leukemie (ALL) is een overgroei aan onvolwassen lymfatische cellen in het beenmerg en secundair in de circulatie. Als deze ophopen in lymfeweefsel krijg je maligne lymfomen. De aanwezigheid van immunoglobulines en de immunoglobuline isotype switch duidt op een B-cel leukemie of lymfoom. 80-90% van de maligne lymfatische ziekten zijn van B-cellen afkomstig. Het monoklonale karakter kun je zichtbaar maken door DNA analyse of immunofluorescentie, doordat dochtercellen dezelfde gen herschikkingen hebben.

Acute lymfatische leukemie (ALL)

Patiënten met ALL hebben vaak (net als patienten met AML) vaak trombocytopenie, granulocytopenie en anemie. ALL is de meest voorkomende maligniteit bij kinderen. Kenmerkende genetische veranderingen, zoals translocaties waar oncogenen en nucleaire transcriptiefactoren bij betrokken zijn, verstoren de proliferatie en differentiatie. Het Philedelphia-chromosoom, die we ook zagen bij CML, kom je veel bij volwassenen tegen. In het beenmerg en het bloeduitstrijkje vind je lymfoblasten en een verhoogd aantal leukocyten. Immunologische markers maken onderscheid tussen twee verschillende B-ALL’s: de zogenaamde “common-ALL”, wat immunoglobuline negatief is en de “volwassen pre-B-ALL”, met expressie van IgM. Dan is er ook nog T-ALL (10-15%), waarbij vroege T-cellen T-receptor genen blijven herschikken.

De behandeling van ALL bestaat uit remissie inductie therapie, profylax om lokalisatie van leukemie in het CNS tegen te gaan, intensieve consolidatietherapie en onderhoudende therapie. Remissie inductie therapie leidt in vrijwel alle gevallen, bij kinderen meer dan volwassenen, tot complete remissie. Om terugkeer in CNS te voorkomen krijgen alle patiënten profylactisch intrathecale methotrexaat injecties met daarbij eventueel craniale bestraling. Dit gebeurt bij kinderen alleen als ze onder de hoogrisico groep vallen en ze niet geschikt zijn voor stamceltransplantatie. Consolidatietherapie bestaat uit een of meerdere intensieve chemokuren. De onderhoudende therapie voorkomt relapse na 2-3 maanden door orale toediening van cytostatica. Allo-SCT wordt alleen gedaan bij patiënten met een extreem aggressief verloop van de ziekte.

Chronisch lymfatische leukemie (CLL)

CLL is een volwassen B-cel neoplasma, waarbij er een toename is in kleine lymfocyten in het beenmerg, bloed en lymfeweefsels. Infiltratie in het beenmerg onderdrukt normale bloedcelproductie en leidt daarmee tot anemie, neutropenie en trombocytopenie. CLL is de meest voorkomende vorm van leukemie in de Westerse wereld. B-cel receptoren (BCR) van CLL patiënten binden een interne BCR-epitoop, die constante proliferatie van B-cellen induceert. Specifieke genetische veranderingen zijn belangrijk voor de prognose. Zo heeft een deletie van 11q en 17p een slechte prognose en deletie van 13q een relatief gunstige prognose. Inhibitie van apoptose en daarmee een trage ophoping van cellen is kenmerkender voor CLL dan de snelle proliferatie. Om de diagnose CLL te stellen, moeten minstens 5 x 10^9/L monoclonale B-lymfocyten in het bloed aanwezig zijn. CLL heeft een langzaam indolent beloop.

De classificatie is gebaseerd op de tumor massa:

• * stage 0: patiënt met alleen lymfocytose in het bloed en het beenmerg

• * stage 1: ook vergrote klieren

• * stage II: ook vergrote lever en/of milt

• * stage III: lymfocytose met anemie

• * stage IV: ook thrombocytopenie

Gedurende de ziekte kan het aantal immunoglobuline progressief verlagen, waardoor 50% van de patiënten overlijdt aan een opportunistische infectie. De behandeling begint pas wanneer er sprake is van algemene klachten en stopt wanneer deze over zijn. De ziekte is namelijk niet te genezen of blijft indolent aanwezig. De behandeling bestaat uit chemotherapie, verschillend voor jongere/oudere patiënten. Het effect van de chemotherapie is daarnaast een goede indicator voor de prognose.

Hodgkin lymfoom

Kenmerkend hiervoor zijn gigantische R-S (Reed-Sternberg) cellen, die bijna altijd afkomstig zijn van B-cellen. Daarnaast vindt er overactivatie van CD30 plaats en zijn normale antilichamen van B-cellen afwezig (CD19, CD20). Diagnose is op basis van aanwezigheid van RS-cellen met daarbij veel reactieve cellen. Ook zien we vaak een ringvormige reactie van het bindweefsel, zogenaamde nodulaire sclerose. Immunohistologische testen (biopt) kunnen de diagnose bevestigen. Er bestaan twee typen Hodgkin lymfomen, namelijk ‘nodular lymfocyte predominant Hodgkin lymfoom’ (NLPHL) en ‘classical Hodgkin lymfoom’. Deze laatste komt in 95% van de gevallen voor en we gaan alleen hier verder op in. Een klinisch kenmerk van een Hodgkin lymfoom is dat deze vrijwel altijd in één of meer naastgelegen lymfeknopen, vrijwel nooit daarbuiten, begint en zich zo van lymfeknoop op lymfeknoop verspreidt. Het is een pijnloze zwelling, die vast aanvoelt, en meestal cervicaal, supraclaviculair of mediastinaal gelegen is. 20-40% heeft last van B-cel symptomen, zoals koorts, nachtzweten en een gewichtsverlies van meer dan 10%. Verder treedt het meestal op bij jongvolwassenen (15-35 jaar) of bij ouderen (50-60 jaar).

De koorts kan van het Pel-Ebstein type zijn, waarbij de koorts gedurende perioden van twee weken steeds komt opzetten en weer afneemt. De behandeling is afhankelijk van het stadium. Tot stadium I en II behoren gelokaliseerde ziekten, afhankelijk of de patiënt wel of geen gunstige symptomen vertoont, krijgt hij 3-4 cycli standaard chemotherapie (AMVD) en daarna radiotherapie. Bij patiënten in stadium 3 en 4 is de ziekte gegeneraliseerd en krijgen ze 6-8 AMVD cycli met daarna radiotherapie waar grote lymfestations zaten en op plaatsen waar de PET-scan nog positief is.

Non-Hodgkin lymfoom (NHL)

Dit is een hele heterogene groep van proliferatieve lymfe aandoeningen en heeft dan ook veel verschillende types op basis van biologische kenmerken. Deze grote verschillen komen door de grote diversiteit in de ontwikkeling van normale B- en T-cellen. 60% van de patiënten komt met vergrote lymfeklieren als eerste klacht. Deze zijn meestal niet pijnlijk en voelen rubberachtig aan. Ze kunnen ook in de thorax of het abdomen voorkomen en veroorzaken pleuravocht of ascites als ze de drainage van lymfe verstoren. 40% van de patiënten komt met zwellingen buiten de lymfeknopen. De symptomen hangen dan ook af van de lokalisatie van het lymfoom. NHL verspreidt zich voornamelijk via het bloed, en dus niet net als HL via de lymfe. Methodes als PCR kunnen deze tumorcellen in het bloed identificeren. Deze hematogene spreiding kan toch zwellingen in de nek of lies teweegbrengen, zonder dat hier lymfeknopen bij betrokken zijn. Vaak wordt bij deze patiënten ook splenomegalie (vergrote milt) gezien. Een ander verschil tussen HL en NHL is dat meer dan 80% van de patiënten met NHL in stadium 3 of 4 zit, terwijl je bij HL voornamelijk lokale lymfomen ziet.