HC26: Schildklierhormoon-ontregeling

Algemene informatie

• Welke onderwerpen worden behandeld in het hoorcollege?
  • In dit college worden de regelkringen van schildklierhormonen besproken en wordt toegelicht wat hierbij fout kan gaan
• Welke onderwerpen worden besproken die niet worden behandeld in de literatuur?
  • Alle onderwerpen in dit college worden ook behandeld in de literatuur
• Welke recente ontwikkelingen in het vakgebied worden besproken?
  • Er zijn geen recente ontwikkelingen besproken
• Welke opmerkingen worden er tijdens het college gedaan door de docent met betrekking tot het tentamen?
  • Er zijn geen opmerkingen over het tentamen gemaakt
• Welke vragen worden behandeld die gesteld kunnen worden op het tentamen?
  • Er zijn geen mogelijke vragen behandeld

Schildklierziekten

De meesten schildklierziekten bestaan uit een anatomische afwijking: een vergrote schildklier:

• Diffuus (glad)
• Uninodulair (een knobbeltje)
• Multinodulaire vergroting (meerdere knobbeltjes)

Deze knobbels kunnen benigne of maligne zijn.

Een vergrote schildklier kan verschillende gevolgen hebben:

• Hyperthyreoïdie
• Euthyreoïdie
  • Als er te veel TH is, zal er dus een lage concentratie van TRH en TSH zijn
• Hypothyreoïdie

Schildklierziektes zijn niet erfelijk, maar slaan wel vaak 1 of 2 generaties binnen een familie over → multifactorieel.

Schildklierhormoon regeling

De schildklier wordt sterk beïnvloed door hormonen:

1. In de hypothalamus liggen thyroïd releasing hormoon (TRH) producerende neuronen
2. Via het poortadersysteem wordt TRH vervoerd naar de hypofysevoorkwab
3. Bij de hypofysevoorkwab bindt TRH aan de TRH-receptor → thyroïd stimulerend hormoon (TSH) wordt geproduceerd
   • De TRH-receptor is een G-eiwit gekoppelde receptor
4. TSH bindt aan een TSH-receptor in de schildklier → de thyroïd hormonen (TH) T3 en T4 worden geproduceerd
5. De TH koppelen negatief terug op de hypofyse en hypothalamus
   • Als er te veel TH is, zal er dus een lage concentratie van TRH en TSH zijn
   • TH is voor 99,7% gekoppeld aan eiwitten in het bloed (TBG, albumine), het is extreem actief
   • Het vrije TH is het deel dat effect heeft en voor de negatieve terugkoppeling op de hypothalamus en hypofyse zorgt

Schematisch is dit weer te geven als:

1. De hypothalamus is de referentiebron (S)
2. Het referentiesignaal (xi) TRH wordt afgegeven
3. TRH gaat langs een vergelijkend orgaan (Kf) en langs een besturend orgaan (Ka, de hypofyse)
4. TSH is het meldsignaal (Ya)
5. TSH gaat naar een corrigerend orgaan (Kc, de schildklier)
6. Het corrigerend orgaan produceert een corrigerend signaal (Yc, TH)

Er kan ook een exogeen stoorsignaal zijn: schildklierhormonen/-tabletten.

Schildklierhormoonsynthese

Er zijn dus 2 schildklierhormonen (TH):

• T4: heeft 4 jodium moleculen
• T3: heeft 3 jodium moleculen

80% van de productie door de schilklier is T4. Het meeste T3 wordt in perifere weefsels vanuit T4 gemaakt. T3 is actiever dan T4 en heeft effect op de lichaamscellen. Lichaamscellen hebben alleen receptoren voor T3.

Microscopisch worden de hormonen als volgt gemaakt:

1. Schildklierfollikelepitheelcellen liggen rondom een opslagruimte: het colloïd
2. Een follikelepitheelcel neemt via Na⁺/I symporters aan het basale membraan jodide op uit het bloed
3. Jodide wordt opgenomen en getransporteerd naar het schildklierepitheel
4. Pendrine transporteert het jodide bij het apicale membraan naar het follikel lumen het colloïd in
5. Ondertussen vindt thyroglobulinesynthese plaats
6. Thyroglobuline (TG) wordt in de cellen gemaakt en naar het lumen verplaatst
7. In het lumen wordt TG door thyroïdperoxidase (TPO) gejodeerd
   • Als er 3 I wordt gekoppeld ontstaat T3
   • Als er 4 I wordt gekoppeld ontstaat T4
8. T3 en T4 worden opgeslagen in het colloïd
9. Als er een signaal (TSH) komt, wordt het complex van TG, T3 en T4 opgenomen door de cel en gefuseerd met een lysosoom
   • TSH stimuleert ook de activatie van:
     • De Na/I-symporter
     • De thyroglobuline synthese
     • Het TPO
10. Er vindt proteolyse plaats → T3 en T4 komen vrij

Schildklierhormoon binding

T3 en T4 kunnen in het bloed gebonden worden aan verschillende eiwitten:

• 70% aan thyroïd bindend globuline (TBH)
• 20% aan albumine
• 10% aan pre-albumine

Meting:

Een klein deel van het T4 is vrij: F-T4. Het gehalte hiervan wordt gemeten om de schildklierfunctie te bepalen. T4 is makkelijker te meten dan T3. Het totale T4 wordt niet gemeten, omdat als de hoeveelheid TBG omhooggaat (bijv. door de pil), het F-T4 in het begin omlaag zal gaan. Uiteindelijk zal de totale T4 omhooggaan en komt het F-T4 weer op het normale niveau → het F-T4 is voor en na de stijging gelijk, maar het totale T4 is toegenomen. Dit heeft echter geen effect op de schildklierfunctie.

Schildklierhormoon metabolisme

Het metabolisme van schildklierhormonen verloopt als volgt:

1. TSH en TRH binden aan G-eiwit gekoppelde receptoren
2. T3 bindt aan een kernreceptor, T4 wordt door een T4-transporter opgenomen en door het D2-eiwit wordt T4 omgezet in T3
3. T3 wordt door een T3-transporteiwit (een kernreceptor) de cel in getransporteerd
4. In de cel kan T3 aan een T3-receptor binden

In rust is de T3-receptor altijd gebonden aan retinoit, bij binding van T3 wordt het thyroïd response element (TRtt) geactiveerd → T3 effect. T3 heeft verschillende effecten:

• Op het metabolisme: als energie en zuurstofgebruik
• Op groei en differentiatie: bijv. de groei van de hersenen van een foetus
• Adrenerge (versterkende) effecten: op het sympathische zenuwstelsel

Ziektebeelden

Bij schildklierproblemen is er een probleem met de TH concentratie. Dit kan op 2 manieren gebeuren:

• Primair: de oorzaak ligt in de schildklier
  • Dit is veruit het meest voorkomend
• Secundair/centraal: de oorzaak ligt in de regelkring

Een aantal schildklierziekten zijn:

• Ziekte van Hashimoto: er worden antistoffen tegen het TPO-enzym gemaakt → primaire hypothyreoïdie
  • Er is een laag TH (vrij T4) en hoog TSH
  • Veruit de meest voorkomende vorm van primaire schildklierproblemen
• Centrale hypothyreoïdie: het F-T4 is verlaagd, maar door een probleem met de hypothalamus/hypofyse is hier geen reactie op → het TSH is ook laag
• Primaire hyperthyreoïdie: de schildklier maakt te veel T4 → koppelt negatief terug op de hypothalamus en hypofyse → hoog vrij-T4, laag TRH en TSH
  • Ziekte van Graves: er worden antistoffen (TSI, thyroïd stimulating immunoglobins) tegen de TSH-receptoren gemaakt
    • TSI lijkt op TSH en stimuleert daardoor de aanmaak van TH
    • Belangrijk symptoom: rode uitpuilende ogen (ophthalmopathy) veroorzaakt door steriele ontstekingen achter de ogen
      • De eerste symptomen zijn een "zandkorrelgevoel"
  • Toxische uninodulaire of multinodulaire knobbeltjes: staan niet meer onder invloed van TSH en produceren te veel TH
    • Het TSH-gehalte is dan heel laag
• Centrale hyperthyreoïdie: er is een verhoogd F-T4 en TSH

Diagnostiek:

De ziekte van Graves is een auto-immuunziekte die wordt gediagnosticeerd door het TSH en TSI in het bloed te meten. Lukt dit niet, dan kan bij hyperthyreoïdie een scan gemaakt worden:

1. Radioactief jodium wordt toegediend
2. Het jodium wordt opgenomen door de NIS-symporter
3. De grootte van de schildklier en de mate van opname wordt zichtbaar

Verhoogde opname kan homogeen of heterogeen zijn:

• Homogeen: bij de ziekte van Graves
• Heterogeen: bij uninodulaire of multinodulaire knobbeltjes

Als er geen opname van jodium zichtbaar is, kan dit veroorzaakt worden doordat er als gevolg van een griep antistoffen tegen de schildklier zijn gemaakt:

1. De schildklier raakt ontstoken
2. TH lekt uit het colloïd het bloed in
   • De schildklier werkt dus niet persé te hard
3. Er is even te veel TH, daarna te weinig
   • Als de schildklier geneest, zal de TH weer normaal zijn

Behandeling:

Hyper- en hypothyreoïdie kunnen behandeld worden:

• Hyperthyreoïdie
  • Medicijnen: remmen de schildklierproductie doordat het TPO remt → TG wordt niet gejodeerd → minder TH wordt aangemaakt
    • Thionamides (strumazol)
  • Operatie: wordt meestal niet uitgevoerd omdat er veel risico's aan vastzitten (stembandzenuwen kunnen beschadigd worden)
  • Radioactief jodium: wordt opgenomen door de schildklier en gaat daar stralen → ontstekingsreactie → verminderde activiteit van de schildklier
    • Dit is niet schadelijk voor de rest van het lichaam
• Hypothyreoïdie
  • Toediening van schildklierhormonen