Immunology and Infection

Deze notes zijn gebaseerd op het collegejaar 2015-2016

Thema 1: Bacteriële infecties 1

HC: Inleiding

Casus

Een zelfstandig wonende weduwe van 90 jaar is twee weken geleden bij u langsgekomen met klachten van dyspnoe (sinds september) en 38 graden koorts.

• Anamnese: sinds een week hoest mevrouw groen sputum op.

• Comorbiditeit: onder andere DM2, ziekte van Crohn, hypertensie, jicht, nierfunctiestoornis, osteoporose en atriumfibrilleren. Hiervoor wordt ze medicamenteus behandeld met onder andere furosemide, vitamine D en een ACE-remmer. Voorgeschiedenis van de longen is blanco. Ze rookt niet en heeft dat nooit gedaan. Haar moeder had last van astma.

• Lichamelijk onderzoek: beiderzijds crepiteren halverwege de longen, expiratoir piepend geluid, tachypneu (22-28 ademhalingen/minuut), helder, verzorgd, doch matig ziek voorkomen.

• Aanvullend onderzoek: sputumkweek toont leukocytose (wijst op ontsteking). Urinekweek toont leukocyturie. Bloedkweek negatief. Bloedgas is alkalisch (pH = 7,51; dat zou normaal gesproken pH = 7,4 moeten zijn). Dit komt omdat mevrouw vanwege dyspnoe (gestoorde gaswisseling, dus lage pO2) hyperventileert. Een alkalisch bloedgas om deze reden heet een niet-gecompenseerde respiratoire alkalose. Thoraxfoto toont een vergroot hart, infiltraat in de longen en een scheefstaande trachea.

• Diagnose: community-acquired pneumonie (longontsteking).

Vervolg casus

Dyspnoe kan worden onderverdeeld in acute en chronische dyspnoe. Acute dyspnoe kan passen bij een pneumothorax, longembolie, spieraandoening, toxificatie, pneumonie of een fractuur. Chronische dyspnoe kan wijzen op astma, COPD, hartaandoeningen, obesitas of longaandoeningen.

• SIRS = systemic inflammatory respiratory respons. Dit is een natuurlijke reactie van het lichaam op de veranderingen in de omgeving. Iemand heeft een SIRS als hij aan twee van de vier volgende criteria voldoet:

• temperatuur >38C of <36C

• pols >90 slagen/minuut

• ademfrequentie >20 keer/minuut

• leukocytwaarde >12.000 of <4.000

Iemand heeft een SEPSIS als hij/zij lijdt aan een SIRS + een infectie (dus een infectie met bedreiging van de vitale functies). Dit moet behandeld worden met een antibioticum.

HC 1: Koorts/Luchtweginfecties

Luchtweginfecties zijn de meest voorkomende infecties in de huisartspraktijk. Zij komen vooral voor in de winter. In de winter zitten mensen dichter bij elkaar. Overdragen is gemakkelijker. Virussen zijn de belangrijkste verwekkers van bovenste luchtweginfecties. Luchtweginfecties zijn op verschillende manieren in te delen, bijvoorbeeld anatomisch of naar de verwekker. Hoe deze indelingen worden gemaakt staat hieronder uitgelegd.

• Anatomie luchtwegen

Onderverdeling in bovenste luchtweginfectie en onderste luchtweginfectie, met als scheidingslijn de stembanden. Onder bovenste luchtweginfecties vallen dus de sinusitis, de rhinitis, de otitis, de faryngitis, de tonsillitis en de laryngitis. Onder de onderste luchtweginfecties vallen de tracheïtis, bronchitis, acute exacerbaties van chronische bronchitis en de pneumonie. De verschillende infecties worden door verschillende virussen veroorzaakt. Ieder virus heeft een andere predelictieplaats: een.....read more

Deze notes zijn gebaseerd op het oude curriculum in het collegejaar 2014-2015

[toc ]

Week 1

Hoorcollege 7: Infectieziekten mozaïek: (ernstige) systemische infecties

Casus 1

Een meisje werd tijdens haar vakantie plotseling ziek. Ze kreeg hoge koorts, hoofdpijn en moest braken. In de loop van de dag zag haar moeder een paar kleine rode vlekjes op de huid. Uit lichamelijk onderzoek bleek dat ze 40 graden koorts had, een pols van 160/min, een ademhaling van 28/min en ze was niet meningeaal geprikkeld. Over de huid hadden zich inmiddels veel kleine donkerrode vlekjes verspreid over het hele lichaam.

Bij vlekjes moet je vaststellen of het gaat om roodheid of om een bloeding. In het geval van een bloeding is het epitheel beschadigd. De vlekjes bij het meisje konden niet weggestreken worden (met een glas), wat duidt op een ontsteking van de vaatwand. Dit is een belangrijk klinisch gegeven. Deze puntvormige bloedingen heten petechiën. Bij petechiën moet je meteen denken aan een meningokokkensepsis.

De oorzaak van dit ziektebeeld is dus een meningokokkensepsis. Meningokokken zijn gram-negatieve bacteriën die een patiënt snel ziek kunnen maken. Andere huidmanifestaties bij een meningokokkensepsis zijn: purpura (onderhuidse bloedingen) en ecchymosen (grotere plekken). Een extreme vorm waarbij grote plekken verschijnen, is purpura fulminans. De purpura en ecchymosen ontstaan in korte tijd. Ze zien er eerst rood-blauw uit en worden daarna bruin. Later treedt er ook necrose op.

Meningokokken zijn een belangrijke verwekker van ‘community acquired’ sepsis. In Nederland is groep B het meest frequent. Voor groep B meningokokken is geen vaccin. Er bestaan ook andere varianten meningokokken, zoals C, A, Y en W135. Het merendeel van de patiënten bestaat uit jonge kinderen en jongvolwassenen.

Om de verwekkers van een sepsis vast te stellen, moet men de plaats en het ziektebeeld bestuderen.

Het meisje had een SIRS (systemisch inflammatoire respons syndroom). Er wordt gesproken van een SIRS als tenminste twee van de volgende kenmerken aanwezig is:

• lichaamstemperatuur >38 of <36

• hartfrequentie > 90/min

• ademfrequentie >20/min

• leukocyten in het bloed >12000/ml of <4000/ml

Een SIRS kan optreden ten gevolge van een infectie. Er wordt dan gesproken van een sepsis. Een sepsis kan leiden tot een septische shock en multi-orgaan falen.

Het kan effect hebben op het hart, de longen, de nieren, het centraal zenuwstelsel, de darmen, de lever en de stofwisselingsorganen.

Er zijn ook andere verwekkers van sepsis. Bijvoorbeeld een pneumokok vanuit de longen, of een E. Coli vanuit de urinewegen (gramnegatieve bacterie) of streptokokken groep A vanuit de huid. Een SIRS zelf is een systemische inflammatoire respons syndroom (ontstekingsrespons) en kan ook worden veroorzaakt door trauma, verbranding of andere oorzaken.

Patiënten op de intensive care, ouderen, jonge kinderen, patiënten met een chronische ziekte en mensen met een afweerstoornis hebben meer risico op een sepsis.

Meningokokken kunnen het lichaam binnendringen via de nasopharyhnx. De bacterie bindt allereerst aan een receptor op het epitheel (adhesie). De mens is de enige gastheer. Er is sprake van kolonisatie bij 8-20% van de mensen......read more

Bevat een gedeelte van de stof bij Global Health

Bevat de aantekeningen van de colleges, werkgroepen en patiëntendemonstraties bij het blok uit het collegejaar 2014-15.

Thema 1: Normal host response to pathological stimuli

HC-01: Introduction to G2MD1 (03/09/2014)

Er zijn 7 basis categorieën van ziektemechanismen:

• Acute and chronic inflammation

• Disordered immunity

• Cell/tissue injury and repair

• Hemodynamische aandoeningen

• Growth disorders (neoplastic, non-neoplastic)

• Metabolic and degenerative disorders

• Congenital abnormalities (Genetic, non-genetic)

De eerste 3 ziektemechanismen gaan we dit eerste blok behandelen en de rest in het volgende blok. De 7 categorieën kunnen elkaar soms overlappen. Stel dat een patiënt het HLA-type gen heeft dan kan deze patiënt als die besmet raak met het virus coxackie B, diabetes mellitus ontwikkelen. Dit is een metabool syndroom. Door de diabetes mellitus kan de patiënt door vasculaire occlusie nierfalen, ontwikkelen waarna de patiënt een nieuwe nier nodig heeft. Hierbij zie je de categorieën hemodynamische aandoeningen en verwonding en herstel. Bij een niertransplantatie wordt het immuunsysteem platgelegd. Hierbij heb je dus een immuundeficiëntie. Dit was een kort voorbeeld om te laten zien dat er vaak niet 1 mechanisme achter een aandoening schuilt maar meerdere.



Dit blok gaan we 6 thema’s behandelen.

• The immune system and its opponents

• Infectious diseases

• Allergy (Als we het hebben over een allergie dan is het immuunsysteem overactief t.o.v. dingen buiten het lichaam. Als we het hebben over een auto-immuunziekte dan hebben we het over een immuunsysteem dat overactief is tegen het lichaam zelf.)

• Auto- immunity

• Prevention and control

• Transplantation


HC-02: Introduction to the Immune System (03/09/2014)

Het menselijke lichaam kan door vele verschillende ziekteverwekkers aangevallen worden. Enkele voorbeelden zijn: HIV, influenza, stafylokokken aureus, Streptococcus pyogenes, Salmonella enteritis en Mycobacterium tuberculosis. Verschillende ziekteverwekkers zorgen voor verschillende immuunresponsies. De basis defensie mechanisme van het lichaam is in 3 lagen onder te verdelen, namelijk:

• De physical barrières

• Innate immune system

• Adaptive immune respons



De physical barrières: Het epitheel is een niet penetreerbare laag. Het bekleed de buitenkant van ons lichaam, maar ook verschillende holtes binnenin het lichaam. Denk aan de longen en de gastro-intestinale tractus. Maar ook de urinewegen zijn bekleed met een epitheel.
De epitheelcellen zitten dicht op elkaar. In de long bevatten de epitheelcellen cilia. Deze vegen als het ware de ziekteverwekkers omhoog.
Bij de huid zie je wederom dat de epitheelcellen dicht op elkaar zitten. De huid bevat een hoornlaag waardoor het nog lastiger is voor ziekteverwekkers om binnen te dringen.
Het darmepitheel zie je ook weer de epitheelcellen die dicht op elkaar zitten. Maar je ziet ook.....read more

Deze samenvatting is gebaseerd op collegejaar 2012-2013 (oude curriculum). Nog steeds bruikbaar bij huidige curricula waar dit onderwerp wordt behandeld.

Proeftentamen 1:

1. Which of the findings mentioned below can be seen in a sputum Gram

preparation of a patient with pneumococcal pneumonia? (the counts are per

field in an enlargement of 1000x)

a. 10-15 squamous epithelial cells; 0-2 leukocytes; 0-2 Gram-positive cocci in chains;

5-10 fine Gram-negative rods; 3-5 Gram-positive cocci in groups.

b. 10-20 polymorphonuclear leukocytes; 20-30 Gram-positive diplococci.

c. 10-20 polymorphonuclear leukocytes; 20-30 Gram-negative diplococci .

d. 0-2 squamous epithelial cells; 5-10 leukocytes, over 100 fine Gram-negative rods.

2. Extended-matching question

Options:

a. Adequate heating of food

b. Antimicrobial prophylaxis

c. Asepsis

d. Use of protective gown

e. Protection against mosquito bites

f. Desinfection of skin

g. Desinfection of instruments, surfaces, devices

h. Control of animal reservoir

i. Hand hygiene

j. Use of gloves, nonsterile

k. Use of gloves, sterile

l. Cold storage of food

m. Wearing a face mask, surgical

n. Wearing a face mask, FFP1, FFP2

o. Passive immunisation

p. Sewage treatment

q. Cleaning with water and soap

r. Screening of blood products

s. Sterilisation

t. Vaccination

u. Vector control

v. Nursing in an isolation room

w. Water purification

x. No intervention or control measure necessary

Indicate which measure(s) should be taken. Mark compartment x

on the computer form when you are of the opinion that no

measure is necessary.

2.1. A 28-year-old man had a motor accident in Greece and was admitted to a local

hospital. After 3 weeks he was transferred directly to a Dutch hospital. One of

his wounds was colonised with methicillin-resistant Staphylococcus aureus

(MRSA). The MRSA is still sensitive for the antibiotic vancomycin. Give four

measures that should be taken in the Dutch hospital

2.2. A 50-year-old refugee from Somalia is admitted into hospital with a lung cavity

due to tuberculosis. He coughs up blood-stained, purulent sputum. Give two

preventive measures.

3. A 73 year-old male is in the Intensive Care Unit after heart surgery. He is on

artificial respiration, has an intravenous catheter in the arteria subclavia, and a

urinary catheter. As he has fever and suspected sepsis, he is started on

intravenous antibiotic therapy.

Give your opinion of the patient’s host defence.

a. His barrier function is impaired.

b. His granulocyte function is impaired.

c. His complement function is impaired.

d. His humoral immunity is impaired.

e. His cellular immunity is impaired.

4. Why does Haemophilus influenzae only cause invasive disease like meningitis

when it has a capsule?

a. It is impossible for the bacterium to enter the cerebrospinal fluid space

unencapsulated.

b. The capsule causes tissue damage, which triggers the inflammatory reaction.

c. The capsule protects.....read more

Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Metabole afwijkingen van de rode bloedcel

De rode bloedcel heeft geen nucleus, geen mitochondria en geen ribosomen. Een kleine hoeveelheid enzymsystemen zorgt voor de productie van energie die nodig is voor de biconcave vorm, verschillende ion-pompen en hemoglobine. Glucose wordt omgezet in energie door de glycolytische pathway (Embden-Meyerhof) en de hexose monofosfaat pathway. Bij deze reacties komt 2,3-BPG vrij, dat de affiniteit van Hb voor zuurstof verlaagt en de zuurstof dissociatie curve naar rechts beweegt.

Glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) deficiëntie

G6PD is onderdeel van de hexose monofosfaat pathway en zorgt ervoor dat NADPH wordt gevormd. Deficiëntie van dit enzym leidt tot hemolytische anemie. Deze aandoening komt vaak voor, vooral in Afrika, rond het Middellandse zeegebied, het Midden-Oosten en in zuid-oost Azië. Het is een X-gebonden aandoening, die vooral bij mannen voorkomt. Omdat er meer dan 400 typen G6PD zijn, zijn er veel verschillende varianten van de aandoening. In de mildere vormen is de hemolyse self-limiting, terwijl in de ernstigere vormen plotselinge anemie kan optreden die tot de dood kan leiden. Het herkennen van de aandoening en urgente transfusie is erg belangrijk in deze gevallen. Symptomen zijn anemie, geelzucht en hemoglobinurie ten gevolge van een snelle intravasculaire hemolyse.

Hemolyse bij G6PD deficiëntie kan optreden bij:

-acute medicijn geinduceerde hemolyse

-favisme: overgevoeligheid voor fava-bonen

-chronische hemolytische anemie

-neonatale geelzucht

-infecties

-mottenballen die naftaleen bevatten

Laboratoriumonderzoek toont normale bloedwaarden tussen aanvallen. Tijdens aanvallen zijn de volgende kenmerken te zien: irregulaire, samengetrokken cellen, bite cells, blister cells, Heinz bodies en reticulocytose. Hemolyse is aanwezig en screening testen kunnen de G6PD deficiëntie aantonen. Behandeling bestaat uit het stoppen van uitlokkende medicijnen, behandelen van infecties en bloedtransfusie.

Pyruvaat kinase deficientie

Na G6PD deficientie is dit het meest voorkomende defect van het rode bloedcel metabolisme. Het is een autosomale recessieve aandoening die tot hemolytische anemie en splenomegalie leidt. Anemie met een verhoogd 2,3-BPG is aanwezig. Het bloeduitstrijkje vertoont verstoorde (prickle) cellen en reticulocytose. Pyruvaat kinase activiteit is laag. Bloedtransfusie en splenectomie zijn aangewezen behandelingen.

Pyrimidine 5’ nucleotidase deficientie

Gebrek aan dit enzym leidt tot ophoping van deels gedegradeerd RNA, wat zichtbaar wordt als basofiele stippels in rode bloedcellen. Dit is ook zichtbaar in lood-vergiftiging, omdat lood dit enzym inhibeert. Voor diagnostiek kan het enzym gemeten worden in erytrocyten.

Verworven Hemolytische Anemie

De oorzaken van verworven hemolytische anemie kunnen worden ingedeeld in 3 groepen:

• Immuun-destructie van erytrocyten: auto-antilichamen, allo-antilichamen, medicijn-geinduceerde antilichamen

• Non Immuun-destructie van erytrocyten: verworven membraan-defecten, mechanische factoren, secundair aan systemische aandoeningen

• Overige oorzaken: toxinen, malaria, hypersplenisme, brandwonden, medicijnen en chemicaliën.

Auto-immuun hemolytische anemie

Bij deze verworven aandoeningen zullen auto-antilichamen binden aan erytrocyten en deze.....read more

Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Radiotherapie bij kanker

Ongeveer de helft van de mensen met kanker zal worden bestraald. Vaak is dit met als doel genezing, maar ook om de levenskwaliteit te verbeteren (bijvoorbeeld bij een borstbesparende behandeling). Ook bij palliatieve behandelingen wordt radiotherapie ingezet om de levenskwaliteit te verbeteren. De nadelige effecten van radiotherapie worden steeds beter ingedamd. Radiotherapie is mogelijk in vrijwel elk orgaan/orgaansysteem.

Radiotherapie: biologisch bekeken

De straling van radiotherapie komt uit radioactive stoffen en wordt deels in het weefsel geabsorbeerd. Hierbij worden elektronen uit het lichaam vrijgemaakt (iosinatie). Deze kunnen samen met vrijgekomen ‘radicalen’ het DNA beschadigen. Bij ernstige beschadiging zal de cel sterven. Als tussen de bestraling en de sterfte nog delingen zitten, spreken we van mitosedood. De cellen kunnen na bestraling vaak niet meer (goed) delen, maar nog wel functioneren. Daarom is het effect van bestraling afhankelijk van de delingssnelheid van het weefsel: bij snel delende cellen merk je het binnen enkele weken, bij andere weefsels kan het maanden duren. Dit komt ook omdat de schade aan het DNA vaak weer hersteld wordt. Vaak zijn normale cellen beter in dit herstellen dan tumorcellen. Soms veroorzaakt de bestraling een nieuwe mutatie en dus een nieuwe vorm van kanker.

In een celoverlevingscurve wordt de verhouding tussen dosis en effect (celdood) weergegeven, zo overleeft bij 2 Gy 50% van de cellen het niet. Dit neemt exponentieel af, waardoor het erg moeilijk is om de hele tumor te verwijderen. Een steile celoverlevingscurve duidt op een weefsel dat gevoelig is voor bestraling. Bij het doseren van de bestraling wordt ook rekening gehouden met het weefsel om de tumor heen. Bij minder gevoelige tumorcellen zou dit betekenen dat ook het weefsel eromheen gesteriliseerd is. Daarom wordt daarbij een operatie gedaan en is de bestraling alleen om een recidief te voorkomen. Een aantal factoren, zoals de zuurstofspanning, beïnvloedt het effect van bestraling. Door de therapie te combineren met oxidantia, warmte, nicotinamide (ARCON) of het gas carbogeen wordt hierop ingespeeld. Cytostatica zoals cisplatine werken ook.

Gefractioneerd bestralen

Door de bestraling in fracties (delen) te geven, krijgen de cellen de kans zich te herstellen. Omdat gezonde cellen dit veel beter kunnen dan tumorcellen, voorkom je zo dat het weefsel om de tumor afsterft. Het verschil in herstelmogelijkheid wordt als het ware uitgebuit. Vooral bindweefsel en endotheel zijn erg goed in het herstellen, sneldelende cellen (zoals tumoren) niet. De weefselkinetiek van het herstel verschilt per weefselsoort, bij bedekkende lagen is er een prikkel dat de delende laag afneemt, waardoor er versnelde proliferatie plaatsvindt. Bij snelgroeiende tumors is het belangrijk dat de tumor niet de kans krijgt om tussen de fracties in verder te groeien.

Radiotherapie: klinisch bekeken

Meestal wordt eenmaal daags een fractie van 2-2,5 Gy gegeven, in totaal.....read more

Bevat oefenmateriaal bij het blok uit voorgaande collegejaren.

Oefententamen 1

1. Door middel van welk DNA-herstel mechanisme kunnen dubbelstrengs-breuken foutenvrij gerepareerd worden?

a. Translesie synthese

b. Homologe recombinatie

c. Non-homologe end-joining

d. Nucleotide excisie repair (NER)

2. In tumoren worden vaak mutaties gevonden in MYC proto-oncogenen. Welke van onderstaande gebeurtenissen kan leiden tot activering hiervan?

a. Methylering van de MYC promotor

b. Genamplificatie van het MYC proto-oncogen

c. Deletie van exon 5 van het MYC proto-oncogen

d. Frameshift mutatie in het MYC proto-oncogen

3. Welke van onderstaande beweringen is onjuist? Een kiembaanmutatie:

a. Is alleen te vinden in de tumor

b. Is overerfbaar

c. Komt in alle cellen van het lichaam voor

d. Erft in families met kanker meestal autosomaal dominant over

4. Een draagster van de BRCA1 mutatie bespreekt met haar familie de consequenties van dit dragerschap. Welke van haar onderstaande uitspraken is onjuist?

a. “ De dochters van mijn broer kunnen de mutatie ook geërfd hebben”

b. “ Ik hoef helemaal geen kanker te krijgen”

c. “De mutatie kan zowel van mijn vader, als van mijn moeder komen”

d. “ Ik heb een grotere kans op eierstokkanker dan op borstkanker”

5. Wanneer we spreken van een R2 resectie, betekent dit dat er chemoradiatie als neo-adjuvante behandeling aan vooraf is gegaan.

a. Onjuist

b. Juist

6. Het fractioneren van de bestralingsdosis heeft te maken met het feit dat gezonde cellen stralingsschade beter kunnen herstellen dan tumorcellen.

a. Juist

b. Onjuist

7. Bij een hoge incidentie van een ziekte is screening zinvol:

a. Onjuist

b. Juist
 

8. Bij welke van onderstaande vormen van kanker is de rol van omgevingsfactoren het minst duidelijk?

a. Mesothelioom

b. Melanoom

c. Longkanker

d. Borstkanker

9. Een 60-jarige man presenteert zich met een pathologische fractuur van zijn femur. Op de röntgenfoto blijkt een ossale lytische laesie. De patholoog beschrijft het biopt als een epitheliale tumor met buisvorming, omgeven door een stroma reactie. Welke diagnose is het meest waarschijnlijk?

a. Primair osteosarcoom

b. Metastase adenocarcinoom

c. Metastase carcinoom (niet nader gespecificeerd)

d. Primair adenocarcinoom

10. Beschrijf het TNM stadium van onderstaande beschrijving: een ulcererende tumor in de linker borst, met een positieve lymfeklier, zonder metastasen op afstand.

a. T2N1M0

b. T2N2M0

c. T4N0M1

d. T4N1M0

11. Het lynch syndroom is soms geassocieerd met een kiembaanmutatie in:

a. PTEN

b. MSH 2

c. MSH 6

d. BRCA 1

12. Naar welke organen metastaseert een coloncarcinoom het meest frequent?

a. Lever en hersenen

b. Lever en Longen

c. Longen en hersenen

d. Hersenen en botten

13. Een 76-jarige man.....read more