Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Zelfstudie 10
β-adrenoceptorantagonisten behoren tot de meest gebruikte geneesmiddelen ter wereld. Ze worden o.a. gebruikt ter behandeling van hypertensie, angina pectoris en hartfalen.
Ze grijpen aan op de β1- en β2 adrenoceptoren. β1-receptoren bevinden zich op het hart, β2 op de gladde musculatuur van de bronchioli en bloedvaten. Door het blokkeren van de β1-receptor wordt het hart beschermd tegen de zuurstof verbruikende effecten van een prikkeling van de sympathicus. Hierdoor is een verhoogde activiteit van het hart niet meer mogelijk. Dit resulteert in een verlaagde hartslag, contractiekracht en bloeddruk.
Door blokkering van de β2receptoren vindt er bronchoconstrictie plaats. Dit kan voornamelijk bij astma en COPD patiënten leiden tot benauwdheid. Daarnaast onderdrukt het de signalen bij hypoglycaemie (trillen, tachycardie). Dit kan gevaarlijk zijn bij diabetici. Blokkering van vasculaire β2 receptoren leidt tot vasoconstrictie. Dit kan leiden tot doorbloedingsstoornissen.
Bij hypertensie is voornamelijk het blokkeren van de β1 receptoren van belang. Door het blokkeren treedt er een verlaging van de hartslag en contractiekracht op. Als gevolg hiervan zal ook de bloeddruk verlaagd worden.
Het bestrijden van de symptomen van angina pectoris (pijn op de borst) door β-blokkers is gebaseerd op het ontlasten van het verzwakte hart. Er is hierdoor mindere zuurstof en bloedtoevoer nodig.
Als gevolg van een onderhoudstherapie met β-blokkers zal er sensitisatie (upregulatie) van β-receptoren optreden. Er komen meer β-receptoren op de cellen tot expressie.
Wanneer een patiënt langdurig β-blokkers heeft gebruikt en plotseling met deze therapie zal stoppen, kan een overstimulatie door de sympathicus plaatsvinden ten gevolge van die upregulatie van receptoren. Zonder gebruik van de β-blokkers zullen al deze receptoren weer vrij beschikbaar zijn voor adrenaline en noradrenaline. Stimulatie door de sympathicus zal hierdoor een veel groter effect hebben.
Om dit te voorkomen mag een chronische behandeling met β-blokkers niet plotseling gestopt worden. De behandeling moet in 1 tot 2 weken worden afgebouwd, zodat het aantal receptoren weer kan downreguleren.
Angiotensie Converting Enzyme-remmers (ACE-remmers) worden ook veelvuldig voorgeschreven ter behandeling van hartfalen en hypertensie.
ACE-remmers blokkeren het actieve centrum van het ACE-enzym, waardoor het angiotensine I niet meer om kan zetten in angiotensine II. Hierdoor wordt het optreden van vasoconstrictie en de productie van aldosteron tegengegaan. Er is dus minder renale terugresorptie van water en vasodilatatie. Als gevolg hiervan is er een verlaagde bloeddruk door verminderd bloedvolume en verminderde perifere weerstand..
Een vervelende bijwerking van het gebruik van ACE remmers is prikkelhoest. Dit wordt veroorzaakt door de verminderde bradykinine afbraak in het bronchusslijmvlies.
Als alternatief van ACE-remmers kunnen er angiotensine-II antagonisten worden ingezet.
De ACE-remmers zorgen voor een vermindering van de perifere weerstand en verlaging van het bloedvolume. Hierdoor is ook de uitstroomweerstand verminderd. Het hart hoeft minder kracht te leveren om het bloed rond te pompen en wordt dus minder belast. Dit verhoogt de overlevingskans bij de hartfalen en myocardinfarct.
β-sympathicomimetica worden toegepast bij astma bronchiale of andere chronische obstructieve longaandoeningen.
β-sympathicomimetica stimuleren de β2 receptoren in de bronchiolen. Hierdoor ontspannen de spieren en verwijden de bronchiën. De selectiviteit van deze β-sympathicomimetica is niet zeer groot – ze grijpen aan op beide type β-receptoren. De manier van toediening, via inhalatie, maakt echter dat de stoffen heel lokaal werken, waardoor er geen bijwerkingen van bijv. het hart optreden. Door langdurig expositie aan β-sympathicomimetica, zal er desensitisatie (down regulatie) van de β2 receptoren op de cellen plaatsvinden. Het effect van de medicijnen wordt hierdoor minder en de kans op astma-aanvallen groter..
Anti-lipaemica kunnen een verhoogd lipidengehalte in het bloed verlagen.
Het cholesterolgehalte kan via drie principes worden verlaagd:
· Remmen van nieuw-synthese van cholesterol
· Stimuleren van het gebruik van cholesterol voor de galzuursynthese
· Remmen van de cholesterolresorptie
Statines remmen HMG-CoA-reductase. Dit enzym is noodzakelijk voor de synthese van cholesterol. Er wordt dus geen nieuw cholesterol meer gevormd.
Benzodiazepinen hebben een breed werkingsspectrum en kunnen worden voorgeschreven als anxiolyticum, slaapmiddel en anticonvulsivum
Benzodiazepinen grijpen aan op GABA-receptoren. Aan deze GABA-receptoren bindt GABA, waardoor een chloride-ion porie wordt geopend. Dit leidt tot een hyperpolarisatie en daarmee tot een afname van de prikkelbaarheid van doelcellen. De GABA-receptoren hebben ook een bindingsplaats voor benzodiazepinen. Door binding van benzodiazepinen aan de GABA-receptor, wordt de affiniteit voor GABA verhoogd en de werking van GABA versterkt.
GABA-receptoren zijn aanwezig in het centraal zenuwstelsel, waardoor zij op veel processen invloed hebben. Ook kunnen zij hierdoor bijwerkingen als sufheid, slaperigheid, verminderd reactievermogen en spierzwakte tot gevolg hebben.
De onthoudingsverschijnselen van benzodiazepinen ontstaan omdat je lichaam moet wennen aan de verminderde GABA-werking. Hierdoor wordt het centraal zenuwstelsel in feite hyperreactief. Hierdoor gaat de hartfrequentie omhoog, gaat men zweten, trillen, braken en hallucineren en krijgt met last van angst, onrust en misselijkheid.
Bij regelmatige inname kan psychische afhankelijkheid ontstaan. Dat is het gevoel dat je steeds meer van een middel nodig hebt en niet meer zonder kunt. Je stopt niet want dat is vervelend (onthoudingsverschijnselen) en je kan pas ontspannen wanneer je een benzodiazepine hebt genomen.
Interactief college 3
Receptorbinding (in vitro)
Via een receptor-bindingscurve kan men de affiniteit van het middel bepalen.
De Bmax bepaal je uit een receptorbindingscurve door te kijken wanneer de totale binding niet meer stijgt bij toenemende concentraties. In dat geval zijn namelijk alle receptoren (= Rtot = Bmax) reeds bezet. In dit geval is dat bij ongeveer 36 fmol/mg.
De Kd bepaal je door te kijken wanneer de helft van alle receptoren gebonden zijn (op de Y-as) en daar de bijbehorende concentratie (op de X-as) bij af te lezen. De Kd is namelijk de concentratie waarbij de helft van alle receptoren bezet is. Om de Kd te bepalen moet je dus eerst wel de Bmax bepaald hebben. In dit geval geldt dat Kd = 0.2 nM.
Wanneer je atropine (een antagonist) toevoegt aan het mengsel van muscarine-receptoren en hun agonist, zal er een rechtsverschuiving ontstaan in de receptor bindingscurve. Dat betekent dat wanneer er antagonist is toegevoegd, er bij een gelijke concentratie agonist, minder muscarine-receptoren zullen zijn gebonden aan agonist (omdat een deel is gebonden aan antagonist). De Kd wordt hoger, de Bmax blijft gelijk.
Hieronder zijn de gegevens uit de tabel verwerkt in een concentratie-bindingsgrafiek. Totale
binding, de specifieke binding en de aspecifieke binding van [3H]-QNB staan hier als als functie van de QNB-concentratie in een grafiek.
In de figuur 1 in de bijlage staat weergegeven hoe de grafiek er ongeveer uit zal zien.
Potentiëring in de homeopathie betekent het overdragen van potentie van een middel op de verdunningsvloeistof. Je verdunt een oplossing met farmacon erin telkens een beetje, maar door goed te schudden, zou de potentie van de stof zich verspreiden over het verdunningsmiddel. Dit is strijdig met de farmacon-receptor theorie omdat bij potentiëring de concentratie farmacon telkens verlaagd wordt. Bij een minder grote concentratie farmacon, zijn er minder receptoren bezet en is er dus een minder groot effect bewerkstelligd.
Concentratie werkingscurven: agonisme
Een artsenbezoeker van een farmaceutisch bedrijf laat u onderstaande grafiek zien waarbij de groene curve de concentratie-werkingscurve van salbutamol is. De rode curve is de concentratiewerkingscurve van een nieuwe stof die de artsenbezoeker aanprijst omdat het veel potenter is op het activeren van de beta-2 adrenoceptor (mate van activatie is gemeten aan de hoeveelheid cAMP dat gevormd werd na toevoeging van de agonist). De resultaten zijn weergeven in figuur 2 in de bijlage.
De pD2 waarde van een farmacon refereert naar de concentratie waarbij de helft van het maximale effect van dat farmacon verkregen wordt. pD2 = -10log[EC50].
Uit de bovenstaande concentratie-effect curve kan de pD2 waarde van salbutamol en van het nieuwe farmacon bepaalt worden. Eerst moet van beide geneesmiddelen het maximaal mogelijke effect (efficacy) worden bepaald. Voor salbutamol is dit 0.9 en voor het nieuwe geneesmiddel is dit 0.6. Om de pD2 waarde te bepalen moet je de concentratie bij de helft van het maximale effect aflezen. Voor salbutamol lees je af bij y=0.45. De waarde van pD2 is dan voor salbutamol 8.0. Voor het nieuwe geneesmiddel lees je af bij y=0.3. De waarde van de pD2 is dan voor het nieuwe geneesmiddel 9.0. Vervolgens kun je met de formule [EC50] = 10-pD2 de EC50 waarde berekenen. Voor salbutamol is de EC50 waarde 10 nM. Voor het nieuwe geneesmiddel is de EC50 1 nM.
Het nieuwe geneesmiddel is inderdaad potenter, maar dat betekent niet dat het een beter geneesmiddel is dan salbutamol. Het nieuwe geneesmiddel kan namelijk een minder groot maximaal effect bereiken. Salbutamol wordt voorgeschreven aan astmapatiënten en bij astma is een hoge efficacy van belang. Je wil immers dat de bronchospasmen helemaal verdwijnen (en niet een beetje).
Concentratie werkingscurve: antagonisme
Een antagonist zal de dosis respons curve van een agonist veranderen. De sterkte van een antagonist wordt weergegeven met de zogenaamde pA2 waarde. In deze opgave leert U werken met pA2 waarde.
Een artsenbezoeker maakt een afspraak voor een bezoek omdat hij een nieuw geneesmiddel Y wil aanprijzen. Dit nieuwe geneesmiddel is beter voor de behandeling van angina pectoris dan metoprolol. De artsenbezoeker geeft aan dat de dosis van Y tot 10 maal lager kan zijn dan bij metoprolol en dat er daarom minder bijwerkingen zullen optreden, met name bij patiënten die ook astma hebben. De gegevens van beide geneesmiddelen kunt u vinden in onderstaande tabel.
| pA2 β1 adrenoceptor | pA2 β2 adrenoceptor |
metoprolol | 8.0 | 6.5 |
farmacon Y | 9.0 | 8.2 |
Wanneer je naar deze gegevens kijkt, moet het je opvallen dat het verhaal van de artsenbezoeker niet klopt. De pA2 voor β1 van Y is inderdaad hoger, dus hij zal iets effectiever zijn. Echter: de pA2 voor β2 van Y is ook hoger wat betekent dat er snel bijwerkingen zullen ontstaan, ook bij een lagere dosering. Daarnaast is Y minder selectief voor β1 dan metoprolol.
In figuur 3 in de bijlage staan dosis-effect relaties weergegeven van een agonist waarbij er een steeds hogere vaste concentratie van een competitieve antagonist aanwezig is.
Uit de grafiek kun je de EC50 waarde van agonist A bepalen. Eerst schat het effect wat de agonist maximaal kan bereiken (Emax). Voor agonist a is dit 1.0. De EC50 waarde lees je dan af op de x-as bij y=0.5. Dan zie je dat x = 9.0. De EC50 waarde van agonist A is dus 10-9.0= 1nM.
Hieruit kun je de pA2 waarde berekenen van antagonist B berekenen volgens:
[EC50b] = [EC50] * ([B] / Kb +1)
De EC50 is de waarde die gevonden wordt in afwezigheid van de antagonist. De EC50b
is de EC50 waarde die gevonden wordt in aanwezigheid van antagonist B. [B] is de concentratie van de antagonist die wordt toegevoegd. Kb is de concentratie van de antagonist waarbij precies de helft van het totaal aantal receptoren bezet is met antagonist (de affiniteit van antagonist B). De pA2 waarde is gelijk aan de -10log van de Kb van de antagonist. De pA2 waarde van de antagonist, is die concentratie van de antagonist waarbij precies 2x zo veel agonist gegeven moet worden om een gelijk effect te bewerkstelligen als in afwezigheid van antagonist.
De [EC50] waarde van antagonist A was 1 nM. Ook de [B] en de bijbehorende [EC50b] kan uit de grafiek bepaald worden. Bij een concentratie van antagonist B van 10 nM is de [EC50b] 10-8.7 = 2 nM. Hieruit volgt dat Kb = 10 nM.
Concentratie-werkingscurven: bepaling van type (ant)agonisme
Als een farmacon bindt aan een receptor kan dat, in zeldzame gevallen, gaan via een covalente binding. Deze binding is irreversibel en leidt tot een permanente verandering van de receptor structuur. Een niet-competitieve antagonist kan op deze wijze de receptor ontoegankelijk maken voor de endogene agonist. Er zijn dan minder receptoren op cellen beschikbaar voor de agonist waardoor de respons daalt.
Doordat een deel van de receptoren voor de agonist niet meer toegankelijk is, zal het maximale effect van de agonist afnemen. De agonist kan namelijk nooit meer alle receptoren binden, omdat er sprake is van een niet competitieve antagonist. Het EC50 van de agonist zal hierdoor naar rechts verschuiven. Er is namelijk een hogere concentratie agonist nodig om de helft van het effect te bereiken ten opzichte van een staat zonder niet-competitieve antagonist.
De meeste farmaca binden echter reversibel aan een bindingsplaats die overlapt met de bindingsplaats voor de endogene agonist. In figuur 4 in de bijlage zijn enkele farmacodynamische eigenschappen weergegeven van stof X. Met behulp van deze eigenschappen kun je afleiden of stof X een agonist (volle, partiële of inverse) of een antagonist is.
Figuur A (concentratie-bindingscurven) geeft aan dat stof X in staat is een radioligand te verdringen van de receptor waar ook het hormoon (de endogene agonist) op werkt. Immers verhoging van de concentratie van hormoon of stof X geeft minder binding van gebonden (bound) radioligand. Er is hier sprake van competitie voor binding aan receptoren aanwezig in het preparaat waarin de binding werd gemeten.
Uit deze grafiek is af te leiden dat stof X een hogere affiniteit heeft dan het hormoon. Stof X verdringt namelijk al bij een lagere concentratie het radioactieve ligand van de receptoren.
Figuur B geeft een cwc (concentratie-werkings-curve) weer van hormoon (de endogene
agonist). Hoe hoger de concentratie hormoon, hoe hoger de respons (effect). Aanwezigheid van 20 nM van stof X verschuift de concentratie-werkings-curve van het hormoon naar rechts.
Dit betekent dat er meer hormoon moet worden gegeven in aanwezigheid van stof X om een even grote respons te bereiken als in afwezigheid van stof X. Stof X lijkt het hormoon te antagoneren.
Figuur C (concentratie-werkingscurve) geeft aan wat de respons is van stof X t.o.v. het hormoon.
Je ziet dat het maximale effect wat het hormoon kan bereiken veel hoger is dan het maximale effect dat stof X kan bereiken. Stof X heeft dus een partieel intrinsieke activiteit. Een partiële agonist kan in vivo als antagonist werken. De efficacy van stof X is dus lager dan die van het hormoon. Je ziet echter wel dat de EC50 waarde van stof X lager is dan de EC50 waarde van het hormoon. De potency van stof X is dus hoger.
Een voorbeeld van een stof die werkt als stof X is celiprolol. Celiprolol wordt voorgeschreven bij angina pectoris (zie hiervoor het Farmacotherapeutisch Kompas). In vergelijking met andere bètablokkers (zoals esmolol) wordt men minder snel moe bij het gebruik van celiprolol.
Celiprolol is een partieel agonist. Bij activatie van de sympathicus is er nog enige bèta activatie van het hart. Hierdoor is de hartslag en kracht bij inspanning iets hoger dan bij een andere bèta blokker. Hierdoor wordt men minder snel moe.
Relatie tussen Kd en EC50
Er is meestal geen lineair verband tussen receptor bezetting (r) en effect (f). Hiervoor zijn de
volgende redenen:
1. er moet minimaal een bepaald aantal receptoren bezet zijn voordat een respons optreedt. Men spreekt dan van receptordrempel (s)
2. niet alle receptoren hoeven bezet te zijn met agonist om al een maximaal effect te verkrijgen. Men spreekt dan van receptorreserve (p)
3. de intrinsieke activiteit tussen verschillende agonisten kan verschillen. Een partieel agonist is niet in staat (ook niet bij hoge ligand concentratie en dus volledige receptorbezetting) de receptor in een conformatie te dwingen die het effectormechanisme dat achter die receptor ligt maximaal te stimuleren, zoals een volle agonist dat doet. De efficacy van een partieel agonist is <1. De efficacy van een volle agonist = 1.
Schematisch kan dit als volgt worden weergegeven: Zie figuur 5 in de bijlage.
De parameter affiniteit is onafhankelijk van het weefsel en wordt alleen beïnvloed door farmacon en receptor. De potency wordt beïnvloed door het aantal receptoren dat een orgaan heeft. De efficacy wordt beïnvloedt door de signaaltransductie achter de receptor.’
Dosis-werkingscurve
In figuur 6 in de bijlage is weergegeven hoe de bloeddruk (in rood) en hartfrequentie (in blauw) veranderen na intraveneuze toediening van noradrenaline en adrenaline.
Wanneer men noradrenaline toedient, zal eerst de bloeddruk stijgen en pas bij een hogere concentratie ook de hartfrequentie. Dit komt omdat noradrenaline vooral aangrijpt op de α-receptoren op de vaten, die de perifere weerstand bepalen en dus de bloeddruk beïnvloeden. Pas bij hoge concentraties zal noradrenaline ook de β-receptoren op het hart beïnvloeden en daarmee de hartfrequentie verhogen.
Adrenaline is niet specifiek voor α- en β-receptoren, dus zal op zowel de bloeddruk als hartfrequentie direct effect hebben.
Adrenaline is potenter voor de β-receptoren dan noradrenaline.
Door adrenaline zal de bloeddruk in eerste instantie sterk toenemen, maar daarna zal de receptor signalering afnemen en de bloeddruk weer dalen. Door binding aan de bèta-2-receptoren zal vasodilatatie optreden, waardoor er nog een kleine bloeddrukdaling plaatsvindt.
Wanneer men vóór toediening van adrenaline een selectieve α-adrenoceptor antagonist toedient, zal de hartfrequentie (β-receptor) wel omhoog gaan, maar de bloeddruk α-receptor) in eerste instantie niet.
Werkgroep 7
Medicatie en compensatiemechanismen bij hartfalen
Patiënt A. Pectoris heeft ten gevolge van (chronisch) hartfalen een verlaagde CO. Hierdoor daalt zijn bloeddruk. De baroreceptoren registreren de lage bloeddruk en activeren de sympathicus. Hierdoor wordt de sympathische invloed op hart (via β1 op AV-knoop, SA-knoop en ventrikel) en op de vaten (via α1 op vasculaire gladde spiercellen) vergroot, waardoor tachycardie, grotere contractiliteit, een grotere CO en vasoconstrictie ontstaan. Dit zorgt op korte termijn voor bloeddrukverhoging.
De lage bloeddruk wordt ook geregistreerd in de nier (macula densa /juxtaglomerulaire apparaat). Als reactie hierop wordt het RAA-systeem geactiveerd, met als gevolg dat renine wordt afgeven. Renine klieft angiotensinogeen, waardoor AT I ontstaat. Dit wordt direct omgezet in AT II door ACE. AT II zorgt zelf voor vasoconstrictie. Daarnaast heeft het invloed op de ATII-receptoren op de proximale tubuli waardoor er meer Na+ geresorbeerd wordt. Daarnaast stimuleert AT II de afgifte van aldosteron, dat stimuleert Na+ reabsorptie in de distale tubuli.
De activering van deze twee compensatoire regelmechanisme zijn op korte termijn gunstig. Doordat zij de afname van de CO compenseren, zorgen zij er voor dat er voldoende weefselperfusie blijft.
Op langer termijn zullen deze compensatoire mechanismen echter nadelige gevolgen kunnen hebben voor het cardiovasculaire systeem. Door retentie van natrium zal de preload verhogen en door perifere vasoconstrictie zal de afterload verhogen. Het hart moet nu dus meer kracht leveren om bloed rond te pompen. Dit resulteert in hypertrofie. Het aantal cellen dat zuurstof vraagt neemt toe. Er treedt hierdoor sneller ischemie van het hart op.
Er ontstaat een vicieuze cirkel. Om deze cirkel te doorbreken kan een arts β-blokkers, ACE remmers of angiotensine-antagonisten voorschrijven.
B-blokkers, zoals metoprolol en propranolol, blokkeren de β1 adrenoceptoren op het hart. Hierdoor wordt het hart beschermt tegen sympathische stimulering. Een verhoging van de hartactiviteit is niet meer mogelijk. De hartfrequentie, contractiekracht en bloeddruk wordt verlaagd.
ACE-remmers, zoals captopril en enalaprilaat, blokkeren het ACE-enzym, waardoor omzetting van ATI in ATII wordt geremd. Hierdoor wordt geen ATII gevormd. Als gevolg is er minder renale terugresorptie van water en geen vasoconstrictie. Hierdoor daalt de bloeddruk, perifere weerstand en daarmee belasting van het hart.
Angiotensine receptor antagonisten, zoals losartan en candesartan, voorkomen binding van ATII aan de receptor door de receptor te blokkeren. De receptor kan dus niet geactiveerd worden. Het effect is hetzelfde als het effect van ACE-remmers.
β-blokkers waren in eerste instantie gecontra-indiceerd bij hartfalen omdat zij een negatief ionotrope effect hebben op het hart. Dit wil zeggen dat de contractiekracht van de hartspier afneemt, hierdoor wordt de CO nog meer verslechterd. Bij hartfalen is de CO al verlaagd. In combinatie met hartfalen leidt gebruik van β-blokkers dus tot nog slechtere weefselperfusie. Later bleek uit onderzoek dat het gebruik van β-blokkers in eerste instantie wel zorgt voor een verdere daling van de CO, maar dat de verdere daling heel geleidelijk gaat. Verder ontstaat er geen hypertrofie van de hartspier. Wanneer er niet wordt behandeld met β-blokkers neemt de CO in dezelfde tijd veel verder af.
Een behandeling met β-blokkers mag niet abrupt gestopt worden. Β-blokkers zijn antagonisten. Zij blokkeren de receptoren. Hierdoor worden de receptoren niet meer geïnternaliseerd, terwijl de cel nog wel nieuwe receptoren aanmaakt. Er is dus een upregulatie van het aantal receptoren op het celmembraan. Wanneer gestopt zou worden met de behandeling, zouden al deze receptoren weer beschikbaar komen. De endogene agonist kun nu aangrijpen op veel meer receptoren, waardoor zijn effect groter zal zijn. Hierdoor zal een rebound van de verschijnselen optreden (tachycardie, etc). Om dit te voorkomen is het van belang dat de behandeling langzaam wordt afgebouwd, zodat de cellen de kans krijgen het aantal receptoren op het celoppervlak te normaliseren.
Bij patiënten met hartfalen, die worden behandeld met diuretica, is er een grote kans op een sterke hypotensieve reactie op een eerste toediening van ACE-remmers. Dit wordt ook wel het first-dose fenomeen genoemd. Diuretica stimuleren de vochtafdrijving door de nieren. De nieren voorkomen een te sterke bloeddrukdaling door renine af te geven. Wanneer aan een patiënt, die diuretica gebruikt, voor de eerste keer een ACE-remmer wordt gegeven, zal de werking van renine stopgezet worden. Dit resulteert in een plotseling ernstige bloeddrukdaling door een enorme vochtafdrijving.
Astma medicatie en beïnvloeding regulatie systemen
Bij astma bronchiale is er sprake van een chronische ontstekingsreactie en door bronchiale hyperreactiviteit ook van bronchoconstrictie, waardoor de luchtwegweerstand toeneemt. Bij de therapie van astma bronchiale worden daarom vaak corticosteroïden (ontstekingsremmers) en bronchodilatoire farmaca voorgeschreven. Een voorbeeld van een bronchodilatoir farmacon zijn β-sympathicomimetica. β-sympathicomimetica stimuleren de β2-receptoren op het gladde spierweefsel van de bronchiën. Hierdoor wordt myosine light chain kinase geremd en ontspannen de spieren, met bronchodilatatie als gevolg.
Er zijn kort- en langwerkende β2-sympathicomimetica. Voorbeeld van langwerkende β2-sympathicomimetica zijn formoterol, salmeterol en indacaterol. Voorbeelden van kortwerkende β2-sympathicomimetica zijn salbutamol en terbutaline. De werkingsduur van de medicijnen wordt voornamelijk bepaald door farmacokinetische parameters. Er zijn echter twee farmacodynamische factoren die de werkingsduur beïnvloeden: de affiniteit (in het specifieke de dissociatieconstante) en de lipofiliteit van de stof. De dissociatieconstante geeft de snelheid aan waarmee een ligand zijn receptor weer loslaat. Als de dissociatieconstante laag is, dan blijft de ligand lang gebonden en is het langer werkzaam. Daarnaast: als een stof zeer lipofiel is, dan is de vrije fractie in het plasma lager en wordt het minder snel geklaard.
Kortwerkende β2-sympathicomimetica worden voorgeschreven om incidentele bronchospasmen te kalmeren.
Langwerkende β2-sympathicomimetica worden in combinatie met corticosteroïden voorgeschreven als onderhoudstherapie bij persisterende astma en COPD, vooral als de patiënt last heeft van nachtelijke dyspneu. Bij matig persisterend astma is het toevoegen van een langwerkend sympathicomimeticum een alternatief voor verhoging van de dosis inhalatiecorticosteroïden.
Bij langdurig gebruik van β2-sympathicomimetica kan de gevoeligheid van de β-receptoren afnemen ('down regulation') of in aantal verminderen. De cel heeft namelijk een mechanisme ontworpen om zich te beschermen tegen over stimulatie. Wanneer veel receptoren worden gestimuleerd (door bijvoorbeeld de toediening van een sympaticomimetica), zal de geactiveerde receptor van binnenuit gebonden worden door G-eiwit gekoppelde receptor kinase (GRK) wat de receptor fosforyleert. Deze fosforylering trekt beta-arrestine aan. Hierdoor wordt de receptor geïnternaliseerd daarna afgebroken of gerecycled. Hierdoor ontstaan minder receptoren en/of receptoren met een verminderde affiniteit op het membraan. Dit heet desensitisatie. Dus wanneer er nu door sympathische prikkeling adrenaline vrij komt, zal er minder kunnen binden waardoor er minder relaxatie van de bronchiën is en de astma aanvallen dus kunnen toenemen in frequentie en heftigheid.
Om toch het gewenste effect te bereiken zou de patiënt meer van het geneesmiddel in kunnen gaan nemen. Het gevaar hierbij is dat er hogere concentraties sympathicomimeticum in het bloed ontstaan. Daardoor werkt het medicijn als agonist van de β2-receptoren op de gladde spiercellen in de bronchiën, ook als agonist van de β1-receptoren op het hart. Deze activatie leidt tot een ongewenste verhoging van de hartfrequentie, wat tachycardie tot gevolg kan hebben.
Het is ook gevaarlijk om het gebruik van β2-sympathicomimetica abrupt te stoppen. Door de down regulatie van de receptoren zal de endogene agonist veel minder effect hebben op de bronchiën. Doordat nu ook de exogene agonist afwezig is, bestaat de kans dat de patiënt veel meer benauwdheidsklachten krijgt dan voorheen. Het is dus van belang dat de dosis geleidelijk wordt afgebouwd, zodat het aantal receptoren op het celmembraan kan normaliseren.
De bètareceptor komt voor in een aantal genetische varianten, waarvan één van de bekendste de variatie is op positie 16 van de receptor. Ongeveer 15% van de bevolking is op deze positie homozygoot voor arginine (bij Afrikanen en Aziaten ligt dit nog wat hoger). Ruim 40% is homozygoot voor glycine op deze positie, de rest van de bevolking is heterozygoot. Dit polymorfisme beïnvloedt de werkzaamheid van bronchodilatoren. De β-sympathicomimetica werken minder goed bij de groep die homozygoot is voor glycine op positie 16 van de receptor. De astmapatiënten uit deze groep ontwikkelden de meeste bronchodilator desensitisatie in vergelijking met de andere 2 groepen. Een alternatieve medicatie voor deze groep patiënten is een parasympaticolytica.
Medicatie en de regulatie synthese en transport van cholesterol: een beïnvloeding van receptoren via endogene liganden
Een bekend systeem waarbij geneesmiddelen kunnen ingrijpen in een regulerend en integrerend mechanisme is het cholesterol synthese/transport systeem.
Alle menselijke cellen kunnen cholesterol maken, maar de lever is de grootste producent van cholesterol. Voor het maken van cholesterol is ATP, acetyl-CoA en NADPH nodig. Cholesterol wordt gevormd met een aantal tussenstappen. Voor een van de tussenstappen, waarin HMG-CoA wordt omgezet in mevalonzuur, is HMG-CoA reductase nodig. Dit is het belangrijkste regulerende enzym in de cholesterolsynthese, omdat dit het traagste werkt. Zijn activiteit kan verder hormonaal gereguleerd worden via insuline (stimulerend), glucagon en cortisol (inhiberend).
Samen met triglyceriden wordt cholesterol vervolgens verpakt in een VLDL-deeltje: very-low-density-lipoprotein. Het wordt aan het bloed afgegeven, waar de deeltjes kleiner worden door de activiteit van het lipoproteïnelipase, dat triglyceriden vrijmaakt uit deze deeltjes. Deze triglyceriden kunnen opgenomen worden door de weefsels. Uiteindelijk ontstaat uit het VLDL-deeltjes LDL, wat voornamelijk cholesterol bevat.
70-80% van het LDL wordt opgenomen in de lever, de bijnieren en de gonaden (de testes en de ovaria). Het LDL dat in de bloedbaan blijft, wordt uiteindelijk opgenomen door zogenaamde schuimcellen. De schuimcellen kunnen zorgen voor vervetting van de vaatwand door zich in de vaatwand te nestelen.
De lever synthetiseert echter ook complexen van bepaalde proteïnes en fosfolipiden, waar verder geen cholesterol inzit. Deze blaasjes, die zich ook in de bloedbaan bevinden, kunnen cholesterol uit cellen halen door middel van een bepaalde transporteurs op het membraan van cellen. Zo wordt een HDL deeltje gevormd. Het HDL deeltje wordt groter naarmate er meer cholesterol wordt opgepikt, en uiteindelijk keert het terug naar de lever waar het weer uit elkaar wordt gehaald. Dit HDL haalt dus ook het schadelijke cholesterol uit de perifere weefsels en de schuimcellen, waardoor vervetting tegen wordt gegaan.
De primaire rol van de LDL-receptor is om cholesterol dragende lipoproteïneblaasjes de cel in te transporteren. Hierdoor wordt de LDL concentratie in het systeem gereguleerd. Deze receptoren bevinden zich op de hepatocyten in de lever of op perifere cellen. De ligand voor de LDL-receptor is apolipoproteïne B-100 wat zich bevindt in de buitenste laag van het LDL partikel. Dit apolipoproteïne maakt binding met de LDL-receptor mogelijk. Na binding wordt het LDL geïnternaliseerd via een clathrine coated pit, waarna het verder kan worden gebruikt door de cel. De aanwezigheid van cholesterol in de cel, zorgt ervoor dat er minder LDL-receptoren tot expressie komen op de celmembraan en dat HMG-CoA reductase wordt geremd.
Bij primaire of secundaire hypercholesterolemie is er sprake van een verhoogd LDL-gehalte in het bloed. Dit is een risicofactor voor het ontwikkelen van hart- en vaatziekten, omdat LDL atherosclerose kan vormen. Bij primaire familiaire hypercholesterolemie (PFH) is er sprake van een mutatie in de LDL-receptor of zijn ligand, waardoor LDL niet meer kan binden aan zijn receptor en/of kan worden opgenomen door cellen (waaronder hepatocyten). Hierdoor verhoogt het LDL-gehalte in het bloed, met cardiovasculaire aandoeningen als gevolg.
Mensen die heterozygoot zijn voor familiaire hypercholesterolemie hebben een normaal en een abnormaal LDL-receptor gen. Dit leidt meestal tot voortijdig hart- en vaatlijden. Mensen die homozygoot zijn voor familiaire hypercholesterolemie hebben geen goed-werkende LDL-receptoren. Dit leidt tot hart- en vaatlijden in de kindertijd.
Effectieve geneesmiddelen om de LDL concentratie in het bloed te verlagen zijn statines. Ook bij familiaire hypercholesterolemie hebben zij een zeer gunstige werking. Statines zijn HMG-CoA reductase inhibitoren. HMG-CoA is het belangrijkste regulerende enzym in de cholesterol synthese. Door remming van dit enzym, zal er minder cholesterol worden geproduceerd, waardoor intracellulair de cholesterolconcentratie wordt verlaagd en waardoor er een grotere expressie van LDL-receptoren tot uiting komt. Hierdoor wordt er ook nog eens meer circulerend LDL uit het bloed gehaald. Zo wordt op tweevoudige manier het circulerende LDL-cholesterol verminderd. Een aantal bekende statinen zijn simvastatine, atorvastatine en fluvastatine.
Statines kun je geven ter preventie van hart- en vaatziekten. Primaire preventie houdt in dat je de statines geeft wanneer iemand nog geen klachten heeft, maar er wel een verhoogd cholesterolgehalte meetbaar is. Secundaire preventie houdt in dat je iemand statines geeft als diegene reeds (cardiovasculaire) klachten heeft en er een verhoogd cholesterol gemeten wordt.
Benzodiazepinen: bijwerkingen en afhankelijkheid
Benzodiazepinen behoren tot de geneesmiddelengroep met sederende en anxiolytische eigenschappen. Bij het gebruik van benzodiazepinen moet men sterk rekening houden met ernstige bijwerkingen, tolerantie en onthoudingsverschijnselen.
Benzodiazepinen versterken selectief de remmende werking van GABA. GABA bindt aan GABA-recepten waardoor de chloride-ionenporie geopend worden. Dit leidt tot een hyperpolarisatie en daarmee tot afname van de prikkelbaarheid van de doelcellen. De receptor, die uit vijf subeenheden is opgebouwd, heeft naast de GABA-hechtingsplaats ook bindingsplaatsen met hoge affiniteit voor benzodiazepinen(= ω-receptor). Door binding aan deze receptor vergroten benzodiazepinen het effect van GABA.
Alle benzodiazepinen versterken het effect van GABA, maar onderling verschillen de middelen in werkingsduur, inwerktreding en interacties met andere medicatie.
Benzodiazepinen werken rustgevend, slaapverwekkend en angstopheffend, ze verlagen de tonus van de skeletspieren, onderdrukken de neiging tot krampen en zijn te gebruiken voor de inleiding van een narcose. Het is daarom ook gevaarlijk om auto te rijden als je benzodiazepinen hebt geslikt, omdat je alertheid, reactiesnelheid en motorische vaardigheden verminderd zijn. Dit is vooral het geval in de eerste paar weken dat je het middel gebruikt. Daarna treedt er desensitisatie op, waardoor het farmacon een minder groot effect uitoefent en je vaardigheden minder sterk afnemen.
Benzodiazepinen zijn allostere agonisten. Dit zijn agonisten die binden aan dezelfde receptor maar op een andere plaats dan de endogene agonist (in dit geval GABA), waarna ze het effect van de agonist versterken.
Ro12-4513 is een farmacon dat werkt als een inverse agonist op de benzodiazepine bindingsplaats op de GABA receptor. Een inverse agonist zorgt ervoor dat de receptoren niet meer spontaan kunnen activeren (constitutieve activiteit). De inverse agonist zorgt er dus voor dat er totaal geen activiteit meer is van de GABA receptor, waar het aan heeft gebonden.
Wanneer iemand langdurig benzodiazepinen gebruikt kan er gewenning (tolerantie) ontstaan. Bij gewenning is er een hogere dosis nodig om hetzelfde effect te bereiken. De tolerantie wordt veroorzaakt door down regulatie van receptoren. Er zijn minder receptoren waar het geneesmiddel aan kan binden, waardoor dezelfde dosis minder effect heeft. Dit mechanisme vindt plaats bij agonisten.
Bij plotseling staken van de therapie bij langdurig (> 6 weken) benzodiazepinen gebruik kunnen abstinentieverschijnselen optreden. Abstinentieverschijnselen zijn ontwenningsverschijnselen. Veel voorkomende verschijnselen zijn: hartkloppingen, slapeloosheid, angst, prikkelbaarheid, gejaagdheid, spierpijn, trillerigheid en transpireren. Deze worden veroorzaakt door hyperactiviteit van het centrale zenuwstelsel, omdat de extra remming door GABA én benzodiazepinen wegvalt.
Voornamelijk benzodiazepinen met een korte halfwaardetijd leiden tot de rebound- en onttrekkingsverschijnselen. Een verklaring zou kunnen zijn, dat hoe sneller deze producten geëlimineerd worden, hoe sneller ze ook van de benzodiazepinereceptoren verdwijnen.
Maatregelen die je kunt nemen bij het staken van de therapie bij een patiënt, die langdurig benzodiazepinen gebruikt en fysiek afhankelijk is, zijn:
- Langzaam afbouwen, waardoor de concentratie niet plotseling sterk daalt
- Overstappen op een medicijn met een langere halfwaardetijd, waardoor geleidelijk afbouwen makkelijker wordt.
Interactief college 4
Belangrijke formules die je uit je hoofd moet kennen voor het tentamen:
· Vd = Ab / Cp = D / C0
· Css = F * D / Cl = Rinf / Cl
· Cl = Q * ER
· Dl = Vd * Css / FT1/2 = 0.7 / ke
· T1/2 = (0.7 x Vd) / Cl
Belangrijke termen zijn de therapeutische marge en de therapeutische breedte. De therapeutische marge heeft betrekking op een concentratie tijd relatie. Het is de marge tussen de minimale effectieve concentratie en de minimale toxische concentratie. De therapeutische marge zegt dus iets over de maximale en minimale concentraties in het bloed. De therapeutische breedte heeft betrekking op de effect dosis relatie. Het is het verschil tussen de ED50 en TD50 waarde. De therapeutische breedte zegt dus iets over de toxiciteit en effectiviteit van een dosering. Een bepaalde dosering hoeft nog niet in ieder persoon dezelfde plasmaconcentraties farmacon te geven.
Therapeutic drug monitoring (TDM)
Therapeutic drug monitoring is het meten van geneesmiddelconcentraties in plasma/serum/bloed door de tijd als surrogaat voor de concentratie op de plaats van werking. Het wordt toegepast bij farmaca met een geringe therapeutische breedte. Het wordt gebruikt om toxiciteit te identificeren, interacties op te sporen en noncompliance opsporen. Op basis van de bloedmonstermetingen zoek je per individuele patiënt naar zijn of haar optimale dosering, waarbij de concentratie tussen MEC en MTC zit. Belangrijk bij TDM is het meten op de juiste tijd en met de juiste intervallen. Er is dus voldoende farmacokinetische kennis voor nodig.
TDM wordt toegepaste om de dosis af te stemmen op de plasmaconcentraties, zodat het gewenste effect wordt bereikt en toxiciteit wordt vermeden. TDM kan dus gebruikt worden voor:
· het stellen van een diagnose (bijwerkingen verklaren door toxiciteit aan te tonen)
· Controle van toxiciteit en/of effectiviteit
· Het vaststellen van een optimale oplaaddosis, therapiefalen en concentratieschommelingen.
Geneesmiddelen die voor TDM in aanmerking komen zijn:
· Geneesmiddelen met een grote individuele variatie in dosis-effect, ook wel een geneesmiddel met grote farmacokinetische variabiliteit
· Geneesmiddelen met een geringe therapeutische breedte (MTC-MEC)
· Geneesmiddelen die gevoelig zijn voor variaties binnen individu, zoals bijvoorbeeld in de klaring.
· Geneesmiddelen met een relatie tussen plasmaconcentratie en effect.
· Geneesmiddelen waarvoor de kosten van TDM afwegen tegen de effectiviteit.
Voorbeelden van geneesmiddelen waar TDM van belang is zijn digoxine en lithium.
Op verschillende tijdstippen na toediening van het farmacon, worden bloedmonsters afgenomen. Hieruit kun je de plasmaconcentraties farmacon bepalen. Dit kan handig zijn om te bepalen wanneer je een nieuwe dosering moet geven en hoe groot deze dan moet zijn, of om te bepalen hoe hoog de Cmax is (toxisch?). Het is belangrijk om te weten of een stof een tragere ka of distributie heeft, omdat dit de plasmaconcentraties aanzienlijk verandert (vertraagd meten). Tot slot kun je de halfwaardetijd (en daaruit het bereiken van de Css) berekenen.
Digoxine
Bij digoxine wordt veel TDM toegepast. Dit wordt gedaan, omdat digoxine snel een toxische waarde bereikt. Door te plasmaconcentraties vaak te meten, wordt geprobeerd om het bereiken van een toxische concentratie te voorkomen. Ook wordt het gebruikt om aan te tonen dat bepaalde aspecifieke toxische verschijnselen door digoxine worden veroorzaakt. Daarnaast kan TDM worden toegepast wanneer het waarschijnlijk is dat de kinetiek van digoxine beïnvloedt wordt. Dit kan bijvoorbeeld door een veranderde creatine klaring of door interacties. Als laatste kan het worden toegepast wanneer gedacht wordt aan therapeutisch falen of non compliance (neemt patiënt pil wel in?).
Farmacokinetische-farmacodynamische koppeling (PK-PD koppeling)
Bij PK-PD koppeling wordt de concentratie-tijd relatie van de farmacokinetiek en de effect-dosis relatie van de farmacodynamiek geïntegreerd tot een effect-tijd model. Uit een PK-PD grafiek kun je vast stellen of de activiteit van een bepaald geneesmiddel afhankelijk is van tijd of concentratie. Moet ik, om een effect te bereiken, mijn concentratie verhogen, of mijn tijdsverblijf in het plasma verlengen?
Hoorcollege 8 en 9
Erythropoiese en ijzer
Uit een pluripotente stamcel in het beenmerg kan zich een pro-erythroblast ontwikkelen, die uitrijpt tot achtereenvolgens een erythroblast, reticulocyt en erythrocyt. In gezonde mensen is <2% van al je rode bloedcellen een reticulocyt (jonge rode bloedcel). De ontwikkelen tot rode bloedcel wordt erythropoiese genoemd.
Hiervoor zijn een flink aantal grondstoffen nodig, waaronder vetzuren, aminozuren, vitamine B12, foliumzuur en andere vitaminen, hormonen, ijzer en andere metalen.
Een belangrijk deel van de rode bloedcel is het hemoglobine. Ongeveer 97% van al je hemoglobine (Hb) is HbA, wat bestaat uit twee alfa- en twee bètaketens, met in iedere keten een ijzerhoudende heemgroep die zuurstof kan binden.
Als men een bloedbeeld bepaalt, let men op het MCV (mean corpsular volume), MCH (mean cell hemoglobin) en MCHC (mean cell hemoglobin concentration).
EPO is het hormoon dat door de nier wordt afgegeven als er een lage O2-spanning wordt waargenomen en dat de erythropoiese stimuleert. Als er een lage O2-spanning wordt geregistreerd door de O2-sensor in de nier, dan wordt HIF hydroxylase op inactief gezet. Hierdoor wordt HIF actief, waardoor EPO wordt geproduceerd. Als de O2-spanning hoog is, wordt HIF hydroxylase juist actief, waardoor HIG inactief wordt en er geen/minder EPO wordt geproduceerd.
Hemoglobine heeft vier heemgroepen en dus vier bindingsplaatsen voor zuurstof. Deoxy-Hb is hemoglobine waarvan alle bindingsplaatsen gesloten zijn en gesloten worden gehouden door 2,3 DPG. Dit is de staat waarin Hb zuurstof afstaat. Zodra deoxy-Hb echter één zuurstofmolecuul bindt (bij een hoge pO2), gaan alle bindingsplaatsen van Hb openstaan en wil het zuurstof opnemen. In deze staat wordt het hemoglobine oxy-Hb genoemd.
Als de pH of pO2 dalen en/of de temperatuur of DPG stijgen (zoals bij inspanning), dan laat Hb sneller zuurstof los (er komt dus meer deoxy-Hb). Dit is belangrijk omdat er dan zuurstof wordt afgegeven in de weefsels.
Het meeste ijzer in ons lichaam bevindt zich in de erythrocyten en in macrofagen, Deze cellen zijn samen met de enterocyten en de hepatocyten betrokken bij het ijzermetabolisme. De enterocyten zorgen voor de opname van ijzer. De opname van ijzer wordt gereguleerd door regulatie van de opname in de bloedbaan en door het afstoten van enterocyten. Hepcidine is een hormoon uit de lever dat zorgt voor een verminderde ijzeropname. IJzer kan worden gebruikt voor de synthese van heem in de mitochondriën.
IJzer in de bloedbaan wordt vervoerd naar het beenmerg, waar het wordt gebruikt voor de productie van erythrocyten. Het is namelijk een bestanddeel van hemoglobine. Zonder ijzer is er geen zuurstoftransport mogelijk. Wanneer de erytrocyten oud zijn, worden zij gefagocyteerd door macrofagen. Op deze manier komt het ijzer in de macrofagen terecht. Wanneer de macrofagen dood gaan, komt het ijzer weer in de circulatie terecht en kan het opnieuw in het beenmerg gebruikt worden. Het uitscheiden van ijzer is niet gereguleerd.
Ongebonden ijzer is toxisch voor het lichaam. Daarom bevat het lichaam verschillende stofjes die ijzer kunnen binden. Ferritine komt voor in gelijke concentraties in het plasma en in het cytosol en bindt ijzer met een hoge affiniteit. Het wordt gebruikt voor de opslag van ijzer. Als er veel ijzer is, dan slaat ferritine neer in grote complexen van hemosiderine. Transferrine vervoert ijzer in het plasma en bindt ijzer vrij reversibel. Ongeveer 20-30% van al het transferrine is verzadigd; bij een anemie minder, bij een hemochromatose meer. Het is belangrijk ijzer wordt gebonden aan transferrine, omdat bacteriën het dan niet meer kunnen gebruiken. Bacteriën hebben ijzer nodig voor hun groei en zonder ijzer gaan ze dood. Lactoferrine bindt ijzer met een zeer hoge affiniteit en bevindt zich in secreten (zoals zweet en moedermelk).
Zie figuur 7 in de bijlage.
Absorptie van ijzer
IJzer bevindt zich als Fe3+ in voedsel en wordt door de zure pH van de maag, DcytB op het celmembraan van de enterocyt en vitamine C gereduceerd tot Fe2+. IJzer wordt in zijn tweewaardige vormig door Divalent Metal Transporter 1 (DMT1), dat zich op de villi van de enterocyten bevindt, in opgenomen. Vervolgens wordt het door hephaestine weer omgezet in de driewaardige vorm en door de enterocyt getransporteerd. Op het basolaterale membraan is een ferroportine kanaaltje aanwezig. Als ferroportine gesloten is, blijft het ijzer in de enterocyt zitten. Na twee dagen sterft de enterocyt af en wordt het ijzer samen met de dode cel uitgepoept. Hepcidine sluit het ferroportine poortje. Wanneer ferroportine open staat verlaat het driewaardige ijzer echter via dit kanaal de enterocyt en komt het in het plasma, waar het bindt aan transferrine.
Transferrine dat ijzer heeft gebonden kan aan de transferrine-receptoren op cellen binden. Hierna wordt het complex opgenomen via een clathrine coated pit. In het vesicle worden H+ ionen gepompt, waardoor de pH daalt en ijzer loslaat van transferrine. IJzer wordt getransporteerd naar de mitochondriën en daar aan porphyrine gekoppeld tot heem. Transferrine wordt weer uitgescheiden.
De ferroportine kanaaltjes bevinden zich ook op hepatocyten en macrofagen. Ook hier hebben zij de functie om ijzer vanuit de cel naar buiten te transporteren. Levercellen kunnen hepcidine produceren. Dit molecuul kan er voor zorgen dat de ferroportin kanaaltjes worden geïnternaliseerd en vervolgens worden gedegradeerd. Er is geen transport van ijzer meer mogelijk. Hierdoor blijft het ijzer in de cellen aanwezig. De concentratie ijzer in het bloed wordt laag gehouden. Het is dan ook een hypoferremie hormoon. Het is een belangrijke regulator in de homeostase van ijzer, aangezien ijzer niet kan worden uitgescheiden.
Hepcidine is ook een acuut fase eiwit. Bij infectie en inflammatie is er sprake van een upregulatie van dit hormoon. Dit wordt met name veroorzaakt door IL-6. Het doel hiervan is dat er minder ijzer beschikbaar komt voor de bacteriën, wat een bacteriostatisch effect heeft.
Intracellulaire regulatie van de ijzerbalans verloopt via de expressie van transferrinereceptoren. Er wordt een evenwicht gehandhaafd tussen ijzer gebonden aan ferritine (zodat er geen toxische zuurstofradicalen kunnen ontstaan) en functioneel ijzer ten behoeve van metabolisme.
Regulatie vindt plaats op het niveau van translatie van mRNA. Het mRNA van ferritine en van de transferrinereceptor bevat iron-responsive elements (IRE’s), gevoelig voor ijzer. IRE kan reageren met iron-responsive factor (IRF), een zwavelijzerproteine (aconitase). Bij weinig ijzer ontstaat er aconitase-3Fe en bij veel ijzer aconitase-4Fe. Aconitase-3Fe heeft een hoge affiniteit voor IRE. Binding aan de IRE van mRNA voor transferrine receptor zorgt voor stabilisatie van het mRNA, waardoor het mRNA minder wordt gedegradeerd, meer wordt afgelezen en er dus meer receptoren komen. Binding aan de IRE van mRNA voor ferritine zorgt juist voor minder translatie, waardoor er minder ferritine wordt gemaakt. Intracellulair ijzer ten behoeve van metabolisme neemt toe. Aconitase-4Fe heeft een lage affiniteit voor de IRE’s, met als gevolg dat er minder transferrinereceptoren en meer ferritine wordt geproduceerd, waardoor intracellulair ijzer afneemt.
Zie figuur 8 in de bijlage.
Fysisch-chemische eigenschappen van ijzer en zuurstof
IJzer en zuurstof zijn twee belangrijke moleculen voor het normaal functioneren van de mens. Zij kunnen er echter ook voor zorgen dat de mens niet meer goed kan functioneren.
Zuurstof is zeer belangrijk in de natuur, omdat het een sterke elektronenacceptor is. Zuurstof regelt intracellulair chemische processen. Zuurstof staat aan het eind van de elektronentransportketen in de mitochondriën. Zuurstof vangt hier de vrije elektronen op. Zuurstof heeft een redoxpotentiaal van 0,816 V, wat betekent dat het sterk elektronen bindt. Zuurstof kan vier elektronen accepteren en dan wordt het gereduceerd tot water (onschadelijk). Wanneer het echter minder dan vier elektronen krijgt aangeboden (bij ischemie of hypoxie), wordt het slechts ten dele gereduceerd (partiële reductie) en ontstaat er een zuurstofradicaal (een atoom met één ongepaard elektron in de buitenste schil – zeer instabiel en reactief).
IJzer is van belang voor het transport van zuurstof en is ook een belangrijke elektronenacceptor. IJzer heeft een gunstige redoxpotentiaal die zowel positief als negatief kan zijn: +0,35 en -0,50V. IJzer kan zowel elektronen opnemen als afstaan. IJzer komt voor in een tweewaardige en een driewaardige vorm. Fe2+ is goed oplosbaar, in tegenstelling tot Fe3+. Er worden door Fe3+ polynucleaire complexen gevormd, waardoor het ijzer neerslaat en dus niet geschikt is voor biologische processen. Het ijzer ion is in de katalytisch actieve vorm, wanneer het in staat is om een elektron te doneren. Dit is het geval bij de tweewaardige vorm van ijzer. In deze vorm is ijzer dus reactief.
Daarnaast functioneert het als katalysator bij het ontstaan van zuurstofradicalen. Dit wordt de ijzer gekatalyseerde Haber-Weissreactie genoemd.
Zuurstofradicalen worden gevormd in de mitochondriën, door CYP450, door perfusie naar ischemie, door toxische stoffen zoals paraquat, door xanthine oxidase en door fagocyten. Zuurstofradicalen vervullen een functie binnen de afweer. Bij een infectie wordt het NAPDH-oxidase complex in fagocyten actief dat elektronen naar buiten pompt, waardoor superoxide anion (O2-) ontstaat dat het membraan van bacteriën kapot maakt. Uit O2- kunnen waterstofperoxide (H2O2) en hydroxylradicaal (‘OH) gevormd worden. Al deze reacties worden gekatalyseerd door ijzer (anders zouden ze niet/zeer traag verlopen).
Je lichaam beschermt zichzelf tegen zuurstofradicalen met behulp van anti-oxidantia intracellulair. Zuurstofradicalen kunnen namelijk ook het eigen DNA of membraan (lipidenperoxidatie) beschadigen. Dit heet oxidatieve stress: wanneer toxische O2-producten weefselschade veroorzaken en er dus meer pro-oxidanten dan anti-oxidanten zijn. Voorbeelden van anti-oxidantia (scavengers) zijn superoxide dismutase (SOD), katalase en glutathion.
IJzermetabolisme
IJzer is een katalysator in de productie van zuurstofradicalen en is betrokken in de afbraak van waterstofperoxide.
De Haber-Weiss reactie beschrijft hoe ijzer een rol speelt in de vorming van het hydroxylradicaal, waardoor cellen kapot gaan. Het hydroxylradicaal is het meest reactieve stofje in de natuur. Het bestaat maar heel kort, want het reageert met alles in zijn omgeving. Zonder ijzer vindt er geen reactie plaats tussen O2- en H2O2. De schade aan weefsel door de vorming van radicalen kan dus geremd worden door de afwezigheid van ijzer.
De Haber-Weis reactie: O2- + H2O2 à O2 + OH- + ‘OH
Antioxidanten beschermen het lichaam tegen de toxische eigenschappen van ijzer door het ijzer in de driewaardige vorm te drijven. Voorbeelden van dergelijke stoffen zijn lactoferrine, transferrine, ferritine en ceruplasmine. Deze stoffen zijn dus in staat om het ijzer in de veilige vorm te binden en daardoor te voorkomen dat er schade ontstaat.
Hoe meer ijzer in de cel, hoe meer ferritine er aanwezig is, dat ijzer in Fe3+ omzet. De binding van ferritine aan ijzer kan ongedaan gemaakt worden door vitamine C. Daarom moet men bij ijzerstapeling nooit behandelen met vitamine C, voordat het ijzer is afgenomen.
IJzer heeft zes coördinatiepunten. Door al deze zes punten te bezetten kan ook de katalytische activiteit van ijzer geremd worden.
Chelatoren bezetten de zes coördinatiepunten van ijzer. De zes coördinatiepunten kunnen bezet worden door zuurstof of stikstof. Zuurstof dwingt een Fe2+ atoom naar de Fe3+ vormt te gaan. Stikstof dwingt Fe3+ naar de Fe2+.
Ferrioxamine, ofwel desforal, is een stof die wordt gebruikt tegen ijzerstapeling. Ook deze stof drijft het ijzer in de driewaardige vorm. Daarnaast sluit het ijzer in waardoor het niet katalytisch actief kan zijn. Deze stof wordt gebruikt bij ijzerstapeling, maar blijkt ook te beschermen tegen hyperoxide dood.
Afwijkingen in het ijzermetabolisme
Bij een vermoeden van een afwijking in het ijzermetabolisme van een patiënt moet men tijdens de anamnese aandacht besteden aan de voeding, fysiologisch/pathologisch bloedverlies, vroegere ziekten en familie anamnese.
Een gevolg van een afwijkend ijzermetabolisme kan anemie (Hb <5) zijn. Dit geeft symptomen als moeheid, oorsuizen, hoofdpijn, hartkloppingen en dyspnoe. Men kan anemie opdelen op twee manieren: morfologisch (micro-/normo-/macrocytair) of op oorzaak (bloedverlies, verhoogd gebruik, te weinig aanmaak).
Om een diagnose te stellen moet je altijd het MCV en reticulocyten-gehalte meten.
IJzergebreksanemie
IJzergebreksanemie is wereldwijd de meest voorkomende deficiëntieziekte. In de derde wereld zijn mijnworminfecties en insufficiënte voeding vaak de oorzaak. In de westerse wereld zijn menstruatie, groei, zwangerschap en een ijzerarm dieet vaak de oorzaak.
Een ijzergebreksanemie kenmerkt zich door een hoog transferrine- en laag ferritinegehalte. Het serum ijzer is laag en weinig, kleine, hypochrome erythrocyten en reticulocyten.
B-thallasemie
Bij β-thallasemie ontstaat er een microcytaire anemie door een mutatie in het β-Hb, waardoor α-Hb overblijft en neerslaat in de rode bloedcel. Dit heeft hemolyse en ineffectieve erythropoiese tot gevolg. Hierdoor ontstaat splenomegalie, beenmerg- (en dus skelet)afwijkingen, anemie en hemochromatose. Hemochromatose is ijzerstapeling. Β-thallasemie kenmerkt zich door een normaal tot laag transferrine, normaal tot hoog ferritine en serum ijzer en veel erythrocyten en reticulocyten.
Anemie bij chronische ontsteking
Bij een chronische ontsteking kan anemie ontstaan. Bij een ontsteking is er een verhoogd IL-6 gehalte in het bloed. Dit resulteert in hogere hepcidine productie door de lever. Hepcidine heeft via de ferroportine kanaaltjes invloed op de ijzeropname door de darm. Opname van voedingsijzer is verminderd. Daarnaast zal het hepcidine zorgen voor een verminderde afgifte van opgeslagen ijzer door de macrofagen. Er is dus sprake van een verlaagd ijzergehalte in het bloed.
Normaal gesproken biedt dit mechanisme bescherming tegen infecties en weefselschade als gevolg van een verlaagde beschikbaarheid van ijzer. Bij een chronische infectie krijgt het beenmerg langere tijd onvoldoende ijzer aangevoerd. Dit kan resulteren in een anemie. Bloedcellen kunnen door het gebrek aan ijzer niet meer gevormd worden. Een anemie door chronische ontsteking kenmerkt zich door laag transferrine en serum ijzer, normaal tot verhoogd ferritine en weinig erythrocyten en reticulocyten.
Polycytemie
Bij polycytemie heb je een teveel aan cellen. Het is het tegenovergestelde van een anemie. Men maakt onderscheid tussen primaire en secundaire polycytemie. Primaire polycytemie kan congenitaal (EPO-receptor mutatie) of verworven (polycytemia vera = EPO-receptor constant actief) zijn. Het defect ligt in een te hoog EPO-gehalte bij een reeds hoog Hb. Secundaire polycytemie kan congenitaal (Hb met hoge O2-affiniteit, defecte O2-sensoren, BPG mutase deficiëntie), verworven (hypoxie, pathologische EPO-productie, EPO-drug gebruik) of idiopathisch (oorzaak onbekend) zijn.
Hemochromatose
Hemochromatose is een ijzerstapeling door te veel intestinale ijzerabsorptie. Dit ijzer wordt opgeslagen in parenchymcellen. Dit heeft weefselschade en functieverlies van het orgaan (lever, pancreas, hart, gewrichten en hypofyse) tot gevolg.
Er zijn tweesoorten ijzerstapelingen: hereditaire hemochromatose en secundaire hemochromatose. Hereditaire hemochromatose heeft een genetische oorzaak. Secundaire hemochromatose heeft geen genetische oorzaak. Onbehandelde patiënten overlijden vaak aan hartfalen, leverfalen, portale hypertensie en levercelcariconoom.
Hereditaire hemochromatose is autosomaal recessief overerfbaar en de expressie van de ziekte is afhankelijk van dieet, bloedverlies en bloeddonorschap. Het is een van de meest voorkomende erfelijke ziekten en tussen etnische groepen verschilt de prevalentie. Het ontwikkelt zich vaak tussen het 40ste en 60ste levensjaar. Bij mannen gemiddeld 10 jaar eerder, omdat vrouwen veel ijzer verliezen tijdens hun menstruatie. Hemochromatose patiënten zijn bijna allemaal (>90%) homozygoot voor de Cys282Tyr mutatie in het HFE-gen. Hierdoor is er een ineffectieve hepcidine gemedieerde downregulatie van ferroportin. De ferroportine kanaaltjes blijven dus altijd in grote hoeveelheid aanwezig, waardoor de ijzer opname niet wordt geremd. De ziekte komt vijf tot tien keer zoveel voor bij mannen als bij vrouwen. De behandeling is bloed aftappen (aderlatingen) en een ijzer- en vitamine C-arm dieet.
De klachten bij een heriditaire hemochromatose zijn vatbaarheid voor infecties (want er is meer ijzer beschikbaar voor bacteriën), ontstekingen van de gewrichten, vermoeidheid en bruinkleuring van de huid (roest). Een heriditaire/primaire hemochromatose kenmerkt zich door de trias van Bissot: gewrichtsklachten en/of onverklaarbare vermoeidheid en/of onverklaarbare verhoogde levertesten.
Secundaire hemochromatose kan ontstaan door:
· anemie: de ijzerabsorptie is te hoog
· hemolyse: ijzerstapeling
· bloedtransfusies: veel extra ijzer (250 mg per 500 cc)
Gevolg is ijzerstapeling in reticulo-endotheliale systeem, later ook in parenchymcellen. Uiteindelijke gevolgen zijn leverfibrose en -cirrose.
Bij secundaire hemochromatose helpt aderlatingen niet. IJzerchelatoren helpen wel. Dit zijn stoffen die ijzer binden met een zeer hoge affiniteit. Iedere arts is verplicht om bij verdenking op ijzerstapeling onderzoek naar hemochromatose te doen.
Werkgroep 8
Zolang de cel nog fijnmazige kernchromatiden bezit, kan hij nog delen. De laatste cel in de cellijn tot erythrocyt die dat bevat is de proerythroblast. Vanaf het stadium van de basofiele erythroblast kan er niet meer gedeeld worden. In het stadium van de normoblast wordt de kern uitgestoten. De reticulocyt is de eerste in de cellijn zonder celkern.
Waar de deling stopt, begint de heemsynthese. De basofiele erythoblast is dus de eerste in de cellijn die heem produceert. Hemoglobine wordt pas in de erythrocyt gevormd. Onder de microscoop is zichtbaar dat de kleur van het cytoplasma verandert van blauw naar roze door zure kleurstoffen.
Bij langdurig ijzergebrek kan er hypochrome microcytaire anemie ontstaan. De gestoorde absorptie van ijzer kan ontstaan door:
· insufficiënte voeding
· toegenomen vraag naar ijzer door bijvoorbeeld groei of zwangerschap
· langdurig bloedverlies tijdens de menstruatie of ten gevolge van infectie met een mijnworm.
· gestoorde absorptie door een defect in de divalent metal transporter, transferrine, ferritine, ferroportine (door bijvoorbeeld een leverziekte) of door een hoge pH in de maag, door maagdarmziekten (zoals Crohn) of operaties aan het maagdarmstelsel.
Om dit probleem te kunnen diagnosticeren kan er laboratoriumonderzoek worden ingesteld. Hierbij wordt het bloed van de patiënt onderzocht op:
- Hemoglobine (Hb)
- Mean Cellular Volume (MCV): volume van de rode bloedcellen
- Reticulocyten: het percentage jonge rode bloedcellen moet <2% zijn.
- C-reactief eiwit (CRP): bij een ontsteking is er verhoogd ijzer
- Ferritine en transferrine: bij ijzergebreksanemie is transferrine hoog en ferritine laag.
Het is niet zinvol om direct het ijzergehalte in het bloed te bepalen, omdat deze afhankelijk is van het dagritme.
Het toevoegen van ascorbinezuur (vitamine C) aan oraal ijzer kan nuttig zijn, omdat dit zuur het Fe3+ in het voedsel in de maag omzet in Fe2+. Het maakt het dus mogelijk om ijzer gereduceerd te houden, zodat het kan worden opgenomen in het proximale deel van de darm.
Als therapie bij hypochrome microcytaire anemie zou je ijzer- en vitamine C-tabletten of een ijzerrijk dieet kunnen voorschrijven.
Een radicaal is een atoom of molecuul dat in de buitenste ring een ongepaard elektron heeft, waardoor het zeer reactief (instabiel) is.
IJzer heeft een katalyserende functie in de Haber-Weiss reactie:
1. Fe3+ + O2- à Fe2+ + O2
2. Fe2+ + H2O2 à Fe3+ + OH- + ‘OH
- ·O2- + H2O2 → O2 + OH- + OH.
IJzer versnelt deze laatste reactie die in de natuur anders niet kan plaatsvinden.
Het ijzer in het hemoglobinemolecuul zorgt voor binding met zuurstof. IJzer dient als elektronen carrier voor enzymen zoals CYP p450. Verder is ijzer zeer geschikt voor elektronenoverdracht. Het slaat dan als het ware elektronen op, zoals in het cytochroomcomplex.
De redoxpotentiaal (maat voor affiniteit voor chemische reactie) van ijzer kan zowel positief als negatief zijn, waardoor het zowel elektronen kan ontvangen als afgeven en is zeer hoog (35V tot -50V). Beide vormen van ijzer (Fe2+ en Fe3+) zijn stabiel.
De erythrocyt heeft een aantal anti-oxidantia: superoxide dismutase (SOD) (zet O2- om in H2O2), katalase en glutathion (zetten H2O2 om in H2O) Ten slotte werkt het stikstofresidu van hemoglobine als anti-oxidant. Het is belangrijk dat juist de erythrocyt een hoge concentratie anti-oxidantia heeft, gezien het feit dat deze bij uitstek blootstaat aan beschadiging door toxische zuurstof. Als hemoglobine oxideert dan verliest het zijn functie. De functie van de anti-oxidantia is dus het in de tweewaardige vorm houden van het ijzer.
Opdracht a: regelkring erythropoiese
Figuur 9 in de bijlage is een schematische weergave van de regelkring van erythropoiese. Bij een volwassene bevindt zich in de nier een zuurstofsensor. Bij een te lage zuurstofspanning zal de nier erythropoietine (EPO) gaan produceren. In een foetus vervult de lever deze functie. EPO stimuleert in het beenmerg van platte botten de erythropoiese. Het hart is benodigd om een bloeddruk te genereren en het bloed van de longen naar de spieren naar de nieren te pompen. In de longen stijgt de zuurstofspanning, in de spieren daalt hij.
EPO heeft invloed op burst forming unit erythrocyte (BFU-E) en de colony forming unit erythrocyte (CFU-E) in het beenmerg. EPO heeft invloed op zowel de celdeling als de rijping van deze cellen.
Bij longemfyseem kan er minder gaswisseling plaatsvinden, waardoor er minder zuurstof in het bloed zit. De zuurstofspanning daalt, waardoor de EPO-productie wordt gestimuleerd. Als gevolg hiervan worden er meer rode bloedcellen geproduceerd. De viscositeit van het bloed stijgt. Hierdoor kan het minder goed doorstromen en is de kans op ischemie groter.
Bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie zal er in de nier geen EPO-productie plaatsvinden. Hierdoor wordt het beenmerg minder gestimuleerd tot de productie van rode bloedcellen. Hierdoor ontstaat er een anemie en zuurstoftekort in de weefsels. Er is geen beschermingsmechanisme meer tegen hypoxie.
Wanneer een wielrenner wekelijks een injectie krijgt met recombinant humaan EPO, zal de erythropoiese en het volume van de erythrocyten toenemen en daarmee ook het zuurstoftransport. Als gevolg hiervan kan de eigen EPO-productie uiteindelijk stoppen.
Opdracht b: regelkring ijzerstofwisseling
In het onderstaande figuur is een regelkring van de ijzerstofwisseling weergegeven. IJzer wordt opgenomen door de intestinale mucosa uit het lumen van de darm. Dit ijzer is afkomstig van ons voedsel. Na opname door de intestinale mucosa, komt het ijzer in het plasma terecht. Vervolgens kan het worden opgeslagen in cellen. Dit opgeslagen ijzer kan ook weer worden vrijgemaakt, waardoor het weer in het plasma terecht komt. IJzer in het plasma kan ook worden opgenomen in het beenmerg en daar worden gebruikt voor de productie van rode bloedcellen. Wanneer rode bloedcellen oud worden, worden zij gefagocyteerd door macrofagen, waardoor het ijzer in het macrofagen systeem terecht komt. IJzer kan ook direct vanuit het beenmerg in dit systeem terecht komen. Wanneer een macrofaag dood gaat, komt het ijzer weer vrij in het plasma.
Zie figuur 10 in de bijlage.
Bij chronisch bloedverlies ontstaat er een ijzergebrek door een afname van ijzerhoudende rode bloedcellen. Als reactie hierop zullen nieuwe rode bloedcellen worden gevormd. Hiervoor is ijzer nodig. Allereerst zullen hiervoor de celvoorraden geplunderd worden. Het ferritine-gehalte daalt. Wanneer deze leeg raken, zal de ijzeropname door de darm verhogen.
Bij ijzergebrek door een ijzerdeficiënt dieet zal er geen ijzer worden opgenomen vanuit het lumen door de intestinale mucosa. Allereerst wordt er aanspraak gemaakt op de celvoorraden en wanneer deze leeg zijn, dan ontstaat er een ijzertekort. Hierdoor worden minder nieuwe rode bloedcellen gemaakt.
In het geval van hereditaire hemochromatose (ijzerstapeling) wordt er meer ijzer opgenomen uit de voeding dan het lichaam nodig heeft. Via de cellen en het beenmerg wordt het ijzer weggevoerd. De cellen en het beenmerg gaan meer ijzer opslaan. Vanuit het beenmerg komt er veel ijzer in de macrofagen. Excessieve opname van ijzer leidt dus tot stapeling in hepatocyten en macrofagen.
Secundaire hemochromatose door een ernstige chronische hemolytische anemie is het gevolg van een verhoogde ijzerafbraak. De anemie die hierdoor ontstaat zorgt voor een lage O2-spanning. Dit wordt waargenomen in de nier en deze geeft als reactie hierop EPO af. Hierdoor wordt de erythropoiese gestimuleerd. Hiervoor is veel ijzer nodig en dat ijzer wordt via transferrine naar het beenmerg vervoerd. Het beenmerg onttrekt al het ijzer aan het transferrine, waardoor transferrine tamelijk onverzadigd bij de darm aankomt. Hierdoor neemt het meer ijzer op en stijgt het ijzergehalte in het lichaam. De dode rode bloedcellen worden opgeruimd door macrofagen. Wanneer de macrofagen sterven, komt het gestapelde ijzer weer vrij in het plasma.
Bij een hypoplastische anemie worden de aangemaakte rode bloedcellen in het beenmerg zelf al afgebroken. Wanneer een patiënt met hypoplastische anemie elke 14 dagen 2 units erythrocyten-transfusie krijgt, zal er een ijzerstapeling ontstaan om verschillende redenen. Allereerst wordt er minder ijzer gebruikt omdat er weinig rode bloedcellen worden gemaakt door het lichaam zelf. Daarnaast zijn de erythrocyten die via transfusie het lichaam binnenkomen redelijk “oud”. Ze sterven eerder dan rode bloedcellen die door het lichaam zelf worden aangemaakt. Dit geeft een relatief versnelde afbraak. Er wordt echter niet extra ijzer opgenomen uit de darmen.
Opdracht c: ijzerstapelingsziekten
De oorzaak van primaire hemochromatose is een mutatie in het HFE-gen op chromosoom 6. Het erft autosomaal recessief over. Er is een te grote opname van ijzer
Oorzaken van secundaire hemochromatose kunnen zijn:
· Intra-/extramedullaire hemolyse
· Teveel orale ijzer inname door bijvoorbeeld niet-geïndiceerde ijzertherapie
· Herhaalde erytrocyten transfusies
Bij hereditaire hemochromatose is het HFE-eiwit gemuteerd, waardoor er teveel ijzer wordt opgenomen.
Bij secundaire hemochromatose ten gevolge van pyridoxine gevoelige siderblastische anemie is er geen koppeling van ijzer aan heem tot hemoglobine. De gemeten O2-spanning is laag, dus de EPO productie hoog. Er is een snelle onttrekking van ijzer uit transferrine in het beenmerg waardoor er geen goede verzadiging is van transferrine. De darmen krijgen hierdoor een signaal om meer ijzer op te nemen.
Symptomen van hereditaire hemochromatose zijn o.a. gevoel van zwakte, pijn en zwelling in gewrichten, een bruine verkleuring van de huid, gewichtsverlies, buikpijn, leververgroting, miltzwelling, suikerziekte, libidoverlies, impotentie, grote vatbaarheid voor infecties, hartkloppingen en hartzwakte, geelzucht en slokdarmbloedingen.
IJzerstapeling kan behandeld worden door aderlatingen in het geval van primaire hemochromatose. Door deze behandeling zullen de meeste klachten verdwijnen. Primaire hemochromatose wordt niet behandeld met ijzerchelatoren, omdat aderlatingen tevens de viscositeit van het bloed verlagen en daarmee de kans op een anemie. IJzerchelatoren doen dat niet. Bij secundaire hemochromatose zal men een ijzerchelator toedienen, omdat aderlatingen niet verstandig zijn bij anemie (wat in de meeste gevallen de oorzaak van een secundaire hemochromatose is). Door ijzerchelatoren vindt complexvorming met ijzer plaats, die worden uitgescheiden door gal en de nieren.
Opdracht d: ARDS
Een patiënte heeft regelmatig last van een urineweginfectie en krijgt daardoor een sepsis. De urineweginfectie wordt veroorzaakt door een gramnegatieve bacterie. Deze kan via de nieren (glomerulusbeschadiging) in het bloed terechtkomen.
De bacterie produceert endotoxine en verspreidt zich over het hele lichaam, waardoor een sterke immuunrespons op gang wordt gebracht. Er worden cytokines geproduceerd en macrofagen aangetrokken die zuurstofradicalen gaan produceren. Door de overmatige immuunrespons wordt en niet alleen schade aan de bacteriën aangericht, maar ook aan het omliggende weefsel. Nu kunnen de inflammatoire stoffen in de bloedbaan doordringen en kan een sepsis ontstaan.
De sepsis leidt tot beschadiging van de alveoli en veroorzaakt respiratoire insufficiëntie. Dit komt doordat bij sepsis de bacterie zich door het gehele lichaam kan verspreiden. Zo kan de bacterie ook in de longen terecht komen. Ook hier wordt de afweer geactiveerd. Infectie gaat gepaard met vorming van oedeem, instroom van leukocyten en productie van zuurstofradicalen. Allen belemmeren de functie van de longen, waardoor longinsufficiëntie ontstaat.
Opdracht E: infarct
Wanneer er een infarct heeft plaatsgevonden, moet de doorbloeding van het getroffen gebied zo snel mogelijk weer herstellen. Anders neemt de weefselschade toe en daarmee ook de gevolgen voor de patiënt. Echter, ook reperfusie kan schade toebrengen. Tijdens ischemie vindt er, ter energievoorziening van het weefsel, anaerobe verbranding plaats. Hierdoor wordt ATP omgezet in hypoxanthine. Xanthine oxidase zet dit om in xanthine. Als er echter O2 bij xanthine komt, zal dit reageren tot H2O2, wat weefselschade veroorzaakt.
bijlage_ri_hc_week_4_1314.pdf
Add new contribution