3.1.4. Samenvatting deel 3

Obstetrie en Gynaecologie - Overgang

De overgang overlapt de perimenopauze en de eerste jaren van de postmenopauze. Het wordt gekenmerkt door lichamelijke en psychische verschijnselen die worden toegeschreven aan de veranderingen in de ovariële hormoonproductie tijdens het proces van reproductieve naar non-reproductieve fase.

De menopauze is de laatste (vaak anovulatoire) bloeding van het endometrium. Dit wordt achteraf vastgesteld na een jaar amenorroe. De perimenopauze wordt gekenmerkt door het optreden van opvliegers, nachtelijke transpiratieaanvallen. Deze eindigt wanneer de menopauze vastgesteld kan worden. De post-menopauze is de levensfase na de menopauze en heeft nog kenmerken van een hypo-oestrogene omgeving.

Voor de productie van 17B oestradiol en progesteron in het ovarium zijn follikels nodig die reageren op stimulatie vanuit de hypofyse. De overgang hangt samen met het aantal en de kwaliteit van de follikels. Follikels produceren de ovariële hormonen. Deze hormonen zijn bij enorm veel processen betrokken naast invloed op de geslachtsorganen.

Voor de geboorte het meeste follikels rond de 20^e zwangerschapsweek. Na de geboorte neemt dit al snel af tot 1 miljoen. Bij het begin van de menarche zijn er nog 400.000 follikels. Bij minder dan 25.000 follikels is de productie van inhibine B door deze follikels onvoldoende om de FSH-afgifte te remmen. Hierdoor stijgt de FSH die voor een versnelling van het proces van rijping en activering van follikels zorgt.

In de granulosalaag van de follikel worden androgenen uit de omliggende thecacellen omgezet in oestrogenen. FSH stuurt dit aan door activatie van het P450-gen. Follikels zijn dus nodig voor voldoende oestrogeen, progesteron en inhibine productie. Wanneer de follikels verminderen daalt de inhibineproductie. Deze zorgt voor toegenomen FSH productie en zo blijft de oestrogeenspiegel hoog. Later lukt het niet meer de oestrogeenspiegel hoog te houden omdat de follikels ongevoelig worden voor FSH en treedt er geen LH piek op. Hierdoor ontstaat een anovulatoire cyclus en corpus luteum insufficiëntie, die weer zorgt voor een progesteroninsufficientie.

95% heeft hun menopauze tussen de 44 en 56 jaar. Rooksters hebben in vergelijking met niet-rooksters twee jaar eerder hun menopauze. POF staat voor premature ovarian failure. Dit is het optreden van de menopauze voor het 40^e levensjaar. Hierbij lijken genetische factoren een rol te spelen, het komt voor bij 1 % van alle vrouwen.

In de postmenopauze bestaat er een hypergonadotrope hypo-oestrogene amenorroe maar onder invloed van hoge LH-spiegels blijft het stroma androgenen produceren. Deze androgenen worden in vetweefsel in de periferie gearomatiseerd en zo blijft er nog iets oestrogeenproductie bestaan.  Oestrogenen hebben een groeibevorderend effect op het endometrium hierdoor kan hyperplasie en zelfs carcinoom ontstaan wanneer dit niet afgestoten wordt en er geen onttrekkingsbloeding optreedt. Met behandeling van progestagenen kun je dit voorkomen.

Drie typische overgangsverschijnselen zijn: onregelmatigheid in de menstruele cyclus, vasomotorische verschijnselen (opvliegers en transpiratie) en verschijnselen die voortkomen uit urogenitale atrofie.

De cycluslengte is de tijd tussen 2 opeenvolgende menstruaties. De lengte wordt bepaald door de kwaliteit van de folliculaire fase en het wel of niet optreden van de eisprong. Na eerst een verkorte cyclusduur door hoge FSH spiegels en hierdoor adequate respons van follikels volgen anovulatoire cyclussen doordat de FSH spiegels voor een inadequate folliculaire respons gaan zorgen. Bij een cycluslengte van langer dan 42 dagen volgt de menopauze vaak binnen 1 tot 2 jaar. Vaak neemt tijdens de overgang de duur van de menstruatie en het bloedverlies toe. Een anemie kan hierdoor ontstaan met klachten daarnaast van vermoeidheid en futloosheid.

Opvliegers worden veroorzaakt door vasomotorische instabiliteit waardoor perifere vasodilatatie en daarmee toename van hartfrequentie ontstaan. Hierdoor ontstaat een verhoging van de temperatuur in de huid. Dit voelt men vooral in aangezicht, nek en borststreek.  Het herstel van adequate stabiele oestrogeenspiegels is een effectieve behandeling.

Oestrogenen hebben invloed op de vaginawand en de distale urinewegen. Door de daling van de oestrogenen treden de volgende veranderingen op: dun epitheel, die niet meer voldoende glycogeen produceert. Glycogeen is de voedingsstof voor lactobacillen, deze houden de zuurgraad in stand. Door te weinig glycogeen zijn er minder lactobacillen en stijgt de zuurgraad. Hierdoor gevoeliger voor infecties. Daarnaast verminderd het collageengehalte van het bindweefsel, de elasticiteit en de bloedvoorziening van het epitheel van de schede. 1 op de 4 vrouwen tussen de 50-75 heeft last van afscheiding, jeuk, droogheid, dyspareunie of bloedverlies. Dit kan een negatieve invloed hebben op coïtus en het libido. Met oestrogeenbehandeling kan de atrofie worden behandeld. De schede hersteld binnen 18-14 maanden. De vaginale flora hersteld al binnen enkele weken.

Ook rond de urethra en de blaashals zijn oestrogeenreceptoren aanwezig. De vasculaire plexus die bijdraagt aan de sfincterfunctie staat onder invloed van oestrogenen. De intra-urethrale druk ligt in de postmenopauze lager door atrofie van de mucosa. Deze druk zorgt voor het gesloten houden van de urethra. Wanneer deze verlaagd kan er stressincontinentie optreden.

Er is een verband aangetoond tussen minder oestrogenen en vaginale atrofie en dyspareunie. Echter er is geen verband aangetoond tussen minder oestrogenen en libidoverlies. Naast oestrogenen spelen androgenen een rol bij de seksuele beleving. Een groot deel van de androgenen wordt geproduceerd door het ovarium. Bij dubbelzijdig ovariëctomie kan acuut libidoverlies optreden en is suppletie van androgenen vaak nodig. Bij de overgang lijkt er geen vermindering van androgenen te zijn.

Slaapgebrek door nachtelijke opvliegers kunnen voor klachten als gejaagdheid, vermoeidheid, prikkelbaarheid, hartkloppingen en slapeloosheid zorgen. Daarnaast kan het bloedverlies wat kan leiden tot anemie ook aan dit klachtenpatroon bijdragen. Een behandeling van oestrogenen kan ook hier helpen door de anemie en de opvliegers te behandelen zullen samenhangende klachten kunnen verdwijnen.

Oestrogenen hebben invloed op nog veel meer organen. Oestrogeenreceptoren zijn in genitaliën, de blaas en urethra aanwezig. Daarnaast in osteoblasten, de huid, endotheelcellen, de darmwand en hersenkernen. Bij verlaagde oestrogeenconcentraties kunnen osteoporose en hart- en vaatziekten optreden. Bij die op jonge leeftijd postmenopauzaal worden overweegt men oestrogeenbehandeling. Verder wordt dit niet preventief gegeven aan postmenopauzale vrouwen.

Osteoporose wordt gekenmerkt door vermindering van het mineraalgehalte en van de botstructuur wat leidt tot een groter risico op fracturen. Voor je 35^e jaar vooral aanmaak van bot. Na je 35^e gaat de afbraak overheersen. Genetische factoren, maar ook voeding en lichaamsbeweging van belang voor de botmassa. Met een DEXA-onderzoek is botmineraaldichtheid goed vast te stellen.

De richtlijn osteoporose adviseert een bepaling van de botdichtheid bij: vrouwen met een wervelfractuur, vrouwen met een fractuur na 50^e levensjaar, vrouwen tussen 60-70 met 3 risicofactoren, vrouwen van 70 jaar en ouder met 2 van de volgende risicofactoren (positieve familieanamnese, laag lichaamsgewicht, ernstige immobiliteit).

Postmenopauzaal zijn bisfosfanatien het middel van keuze voor preventie en behandeling van osteoporose. Oestrogenen worden in dit geval niet gegeven vanwege risico’s op mammacarcinoom bij langdurige oestrogeensuppletie.

Preventie van osteoporose is verder gericht op voldoende lichaamsbeweging, voeding met min 1000 mg calcium per dag, zonlicht (vit D), valpreventie.

In de WHI (women’s health initiatieve-studie) werd onderzocht of hormoonsuppletie zorgde voor een beschermend effect tegen hartinfarct of sterfte. Door voorgaande onderzoeken werd verwacht dat oestrogenen een beschermend effect hebben op het hart en bloedvaten. Uit de WHI kwam dit niet naar voren, het onderzoek werd vooral gedaan bij vrouwen van al meer dan 10 jaar na de menopauze. Dit kan invloed hebben gehad, wanneer er al sprake is van arteriosclerose is het effect van oestrogenen negatief. Wanneer er nog geen arteriosclerose is, dan is het effect positief.

Bij de ziekte van Alzheimer is het acetylcholinemetabolisme in de synapsen verstoord en vormen zich amyloïdneerslagen in bepaalde hersenkernen. Tot nu toe verbetert de cognitieve functie niet wanneer er preventief hormoontherapie wordt gegeven.

Hormoontherapie lijkt wel een beschermend effect te hebben tegen colon- en rectumcarcinoom. Het beschermende effect lijkt alleen bij staken na 5 jaar te zijn verdwenen. Er zijn nog onvoldoende argumenten om hormoontherapie voor te schrijven.

In 1993 startte de megastudie de WHI. Echter deze is voortijdig gestopt vanwege meer nadelige gevolgen bij de groep die behandeld werd dan de placebo groep.

Indicaties die nu worden gehanteerd voor behandeling zijn: behandeling van cyclus-/bloedingsproblemen waarvoor progestagenen worden gegeven. Dit kan d.mv. een anticonceptivum wanneer er ook anticonceptiebehoefte bestaat of een IUD. Anders kan er 10-12 dagen progestagenen worden gegeven per 28 dagen.

Verder het behandelen van vasomotorische verschijnselen door tibolon te geven. Tibolon kan alleen in de postmenopauze worden gegeven. Bij contra-indicatie voor hormoonbehandeling zijn er andere opties, deze zijn vaak wel minder effectief. Bijvoorbeeld SSRI’s, SNRI’s en clonidine (A2 agonist) Daarnaast wordt door vrouwen steeds vaker gekozen voor vitaminen en kruiden om overgangsklachten te bestrijden. Dit zijn niet altijd onschuldige middelen het effect hiervan is niet duidelijk.

Het behandelen van urogenitale atrofie bestaat uit lokale toediening van oestradiol.  Niet-hormonale behandeling bestaat uit een glijmiddel of bioactieve bevochtigingsgel wanneer het om dyspareunie gaat. Tot slot de behandeling van libidoverlies bij veel te vroege menopauze waarvoor androgenen of tibolon worden gegeven.

Wanneer vrouwen nog een baarmoeder hebben is bij behandeling endometrium bescherming nodig. O.i.v. oestrogenen vindt er namelijk proliferatie plaats. Progestagenen toediening biedt bescherming van het endometrium.

Bijwerkingen van het gebruik van oestrogenen zijn masthopathie, cholithiasis, verhoogd risico op trombose, migraine, hypertriglyceridemie, verhoogd risico op mammacarcinoom en vaginale afscheiding.

Bijwerkingen van progestagenen zijn: vaginaal bloedverlies, androgene bijwerkingen.

Bij langdurig HT-gebruik is er een gestegen risico op mammacarcinoom. Dit risico is pas significant bij HT-gebruik van langer dan 5 jaar. Vijf jaar na het staken van de behandeling is het gestegen risico niet meer aanwezig.

The Immune System - Transplantatie

Het probleem van transplantatie is de immuunreactie. Rejectie van het transplantaat en graft-versus-host reactie zijn immuunresponsen veroorzaakt door genetische verschillen tussen de transplantaat donor en ontvanger. De meest belangrijke oorzaak van deze reacties zijn verschillen in de polymorfe HLA I en II antigenen. Deze antigenen, die variëren tussen individuen van dezelfde soort worden ook wel alloantigenen genoemd. Deze alloantigenen kunnen immuunresponsen opwekken, alloreacties.

Twee verschillende alloreacties kunnen plaatsvinden. Transplantatie rejectie, hier reageert de ontvanger met alloreacties op cellen van het transplantaat en kan deze doden. Een andere alloreactie doet zich voor bij beenmergtransplantaties. De beenmergcellen van de ontvanger worden verwijderd. De donor beenmergcellen zijn hier verantwoordelijk voor de reactie. Mature T-cellen van de donor ontwikkelen een alloreactie tegen gezond weefsel van de ontvanger. Deze reactie wordt ook wel een graft-versus-host reactie genoemd.

Een autograft is een transplant afkomstig uit het eigen lichaam. Deze wekt geen alloreactie op omdat deze geen andere HLA I en II type antigenen bezitten. Een isograft  is identiek in HLA I en II antigenen, dit zijn bijv. eeneiige tweelingen. Een transplantatie tussen twee genetisch verschillende individuen wordt een allograft genoemd.

Bloedtransfusie is de meest voorkomende vorm van transplantatie. 1 op de 4 mensen krijgt ooit een bloedtransfusie tijdens zijn/haar leven. Erythrocyten hebben geen HLA I en II antigenen op het celoppervlak. Wel kan er een type II overgevoeligheidsreactie ontstaan op de ABO-antigenen en rhesus antigenen. Daarom wordt er overeenkomstig donorbloed gezocht voor de ontvanger. Voor transfusie wordt getest of het donorbloed inderdaad niet reageert met het afweersysteem van de ontvanger.

Bij transplantatie kunnen ook problemen optreden met ABO-antigenen. Op endothele cellen van bloedvaten komen ook ABO-antigenen tot expressie. Bij transplantatie, waar een O-ontvanger een nier krijgt van een A donor, binden de A-antistoffen van de ontvanger direct aan de bloedvaten. Dit zorgt voor een enorm snelle rejectie van het transplantaat, ook wel hyperacute rejectie. Er komt een type III overgevoeligheidsreactie op gang, waarbij immuun-complex depositie zorgt voor complement activatie in de bloedvatwand. HLA I antigenen bevinden zich ook op endotheelcellen en kunnen op dezelfde wijze ook voor een hyperacute rejectie zorgen. HLA II antigenen worden geinduceerd bij infectie, ontsteking of trauma, welke allemaal voorkomen tijdens transplantatie.

Een hyperacute rejectie is onomkeerbaar, daarom dient men dit te voorkomen door een match te vinden tussen donor en ontvanger. Met een cross-match test wordt bloed serum van de mogelijke ontvanger getest op antilichamen tegen witte bloedcellen van de donor.  HLA I antilichamen reageren met B en T cellen. HLA II antilichamen reageren alleen met B cellen.

Anti-HLA antistoffen kunnen door zwangerschap, bloedtransfusie of eerdere transplantaties al aanwezig zijn bij een individu. De foetus brengt zowel van de moeder als van de vader HLA type tot expressie. Tijdens de zwangerschap ondervindt zowel foetus als moeder hier geen problemen van. Tijdens de geboorte kunnen er echter wel cellen van de foetus de maternale circulatie binnen gaan. Hierdoor maakt de moeder antilichamen tegen het paternale HLA. Bij bloedtransfusies wordt er gekeken naar overeenkomstig ABO en niet naar HLA. Mensen die veel bloedtransfusies hebben gehad met een niet overeenkomstig HLA patroon kunnen daarom veel antistoffen tegen andere HLA-typen. PRA staat voor panel reactive antibody, hiermee wordt het percentage van reacties aangegeven van het serum van de potentiële ontvanger met dat van mogelijke donoren. Hoe hoger de PRA, des te moeilijker het is een donor te vinden.

Bij transplantatie is  er bij de ontvanger al sprake van ontsteking. Dit komt door de behandeling vooraf bijv. dialyse en door de voorbereiding op de transplantatie, tijdens deze operatie treedt er ook ontsteking op.  Gedoneerde organen zijn ook ontstoken, deze komen vaak van een zieke donor, vaak zelfs overleden. Vervolgens veel stress door het transporteren. Ondertussen bevatten de organen geen bloed, er is dus sprake van ischemie. Hoe langer de ischemie bestaat des te meer schade het orgaan oploopt.

Acute rejectie wordt veroorzaakt door effector T-cellen die reageren op de HLA-verschillen tussen donor en ontvanger. CD4 T cellen reageren op HLA II verschillen en CD8 T cellen reageren op HLA I verschillen. In tegenstelling tot hyperacute reactie ontwikkeld deze reactie zich in enkele dagen. Om dit te voorkomen krijgt de ontvanger immunosuppressiva. Acute rejectie is een type IV overgevoeligheidsreactie.

Donor dendritische cellen in het getransplanteerde orgaan worden geactiveerd door de ontstoken status van het orgaan. Deze dendritische cellen dragen donor HLA en donor peptiden op hun oppervlak. Deze cellen migreren naar secundair lymfoid weefsel en daar activeren ze in de T-cel zone T-lymfocyten van de ontvanger. Deze effector T-cellen  gaan het bloed in naar het getransplanteerde orgaan en vallen daar cellen aan waar de T-cel specifiek op bindt.

De MLR (mixed lymphocyte reaction) meet de hoeveelheid reactie van de T-lymfocyten van de patiënt op getransplanteerd weefsel.

Negatieve selectie in de thymus limiteert het aantal MHC isovormen die tot expressie komen.

Chronische rejectie van orgaan transplantatie is het gevolg van een indirecte alloherkenning. Deze reactie kan maanden tot zelfs jaren na de transplantatie plaatsvinden. De reactie is indirect omdat deze HLA I moleculen niet door donor-dendritische cellen worden gepresenteerd maar HLA I wat op dode dendritische donorcellen zit wordt opgepikt door ontvanger-dendritische cellen en deze vervolgens de T-cellen activeren. Vaak wordt het HLA I verwerkt en gepresenteerd als HLA II in de dendritische cel. Een CD4 cel herkent dit. Vervolgens kan de CD4 cel een naïeve B-cel activeren en hierdoor worden er antilichamen geproduceerd.

Allo antilichamen trekken ontstekingscellen aan in de bloedvatwand van het getransplanteerde orgaan. Dit zorgt voor schade aan de wand, hierdoor kunnen ontstekingscellen infiltreren en door de schade wordt de lamina dikker. Uiteindelijk is er sprake van een chronische ontsteking en  vernauwd het lumen van het bloedvat door de schade. Het bloedvat raakt geobstrueerd, ischemisch en fibrotisch.

Door donor en ontvanger te matchen op HLA I en II allotypes verbeter je de uitkomst van orgaantransplantaties. Vooral HLA-A, HLA-B en HLA-DR zijn belangrijk in de match. Toch is allogene transplantatie nu mogelijk door 3 verschillende typen immunosuppressiva. Corticosteroïden werken anti-inflammatoir. De cytotoxische medicatie grijpt in op DNA replicatie, dood proliferatieve lymfocyten die geactiveerd zijn door transplantaat alloantigenen. De laatste groep zijn de microbiologische middelen die ingrijpen op de activatie van T-cellen.

Cortisol wordt door de adrenale cortex gemaakt. Het heeft een anti-inflammatoire werking. Bij transplantaties wordt prednison (steroïd) gegeven, dit is 4x sterker in zijn anti-inflammatoire werking. Prednison is  inactief, het is een pro-drug die nog moet worden omgezet in prednisolon voordat het zijn werking kan doen. Steroïden binden niet op het celoppervlak maar diffunderen over het plasma membraan en binden op specifieke receptoren in het cytoplasma. (het steroid receptor complex Hsp90) Nu kan de gebonden steroid receptor het nucleaire membraan passeren. In de nucleus bindt het complex de specifieke gen regulator sequenties en activeert transcriptie. Uiteindelijk minder cytokine productie, vooral minder IL-1. IL-1 stimuleert de ontstekingsreactie en immuunrespons. Het laatste wordt geremd door de medicatie.

Bijwerkingen van corticosteroïden zijn vloeistof retentie, gewichtstoename, diabetes, verlies van botmineralen en het dunner worden van de huid.

De cytotoxische azathioprine wordt veel gebruikt bij orgaan transplantaties. Azathioprine wordt omgezet in 6-mercaptopurine en dan in 6-thioinosinic acid. 6-thioninosinic acid remt de productie van inosinic acid, wat van belang is voor de biosynthese van adenine en guanine. Hierdoor remt azathioprine de DNA replicatie. Dit heeft alleen ook effect op gezonde delende cellen. Bijwerkingen zijn dan ook schade aan beenmerg, darmepitheel, haarfollikels. Andere cytostatica zijn cyclophosphamide en methotrexaat.

Cyclosporine A, tacrolimus en rapamycine remmen selectief de T-cel respons. Signalering via de T-cel receptor zorgt voor activatie van AP-1 en vergrootte intracellulaire Ca²⁺ concentratie. De hoge Ca²⁺ concentratie activeert calcineurin. Calcineurin is een fosfatase die vervolgends NFAT activeert. NFAT en AP-1 in de nucleus vormen samen een actieve transcriptiefactor. IL-gen wordt geactiveerd en dit leidt met andere reacties tot clonale expansie van T-cellen.

Cyclosporine voorkomt deze signalering door een complex te vormen met een target in het cytoplasma. Dit complex bindt vervolgens calcineurin. Hierdoor kan calcineurin NFAT niet meer binden en is er geen activatie van transcriptie. Tacrolimus een ander medicijn vormt met een andere target een complex maar werkt vervolgens hetzelfde.  Het voordeel van deze medicatie is dat ze niet aangrijpen op gezonde cellen/weefsel. Het nadeel is echter dat het op langere termijn voor nefrotoxiciteit kan zorgen. Rapamycine hoort ook in deze groep thuis maar grijpt later in het proces aan. Het blokkeert namelijk de T-cel activatie door in te grijpen op de IL-2 receptor. Rapamycine is meer toxisch maar is nuttig als component in combinatie therapie.

Specifieke antilichamen voor T-cellen worden gebruikt om acute rejectie te voorkomen of te controleren. Deze worden op verschillende manieren verkregen. ATG (antithymocyt globulin) of ALG (antilymphocyte globulin) komen uit dierlijk bloed. ATG en ALG binden lymfocyten en doden deze vervolgens door complement fixatie en fagocytose.

Een andere manier is monoklonale antilichamen gemaakt door hybridoma cellen in muizen. Deze zijn specifiek voor eiwitten op het oppervlak van de T-cel bijvoorbeeld CD3.  Deze middelen zijn xenogeneic, dat wil zeggen ze komen van niet-humane soorten.

Er is enorm veel vooruitgang geboekt op het gebied van transplantaties, echter er is nu een tekort aan donoren. Er zijn verschillende systemen om aan te geven of je donor wilt worden. In Nederland moet je aangeven wanneer je donor wilt worden. In sommige andere landen gaat men ervan uit dat je donor wilt worden, wil je dat niet dan kun je dat aangeven. Het laatste systeem levert het grootste aantal donoren op.

Bij xenotransplantatie zijn donor en ontvanger van verschillende soort. Varkens zouden hiervoor geschikt zijn. De ontwikkelingen hierin zijn nog niet zo ver. Problemen die optreden zijn dat circulerende antilichamen van mensen binden aan endotheel cellen van varkens. Deze antilichamen noem je xenoantilichamen en de antigenen op het endotheel xenoantigenen. Om organen van varkens te kunnen gebruiken moeten varkens genetisch gemodificeerd worden met humane genen. Bovendien is er het gevaar dat dierlijke ziekten op de humane populatie worden overgedragen door xenotransplantaties.

HLA matching en immunosuppressiva therapie varieert afhankelijk van welk orgaan getransplanteerd wordt. Door het afwezig zijn van bloedvaten in de cornea en de immunosuppressieve omgeving daar, kun je een succesvolle cornea transplantatie doen zonder HLA-match. Ook bij levertransplantaties is HLA matching niet volledig nodig. ABO matching wel.

Bij beenmergtransplantaties is de HLA-match van cruciaal belang. Deze transplantaties worden toegepast als behandeling van genetische ziekten van bloedcellen. Bij beenmergtransplantaties is de hematopoietische stamcel het belangrijkst. Deze stamcel zorgt voor de repopulatie van het beenmerg van de ontvanger. Twee tot drie weken na de transplantatie begint de productie van nieuwe rode bloedcellen. Dit is het signaal dat de pluripotente stamcel de botten hebben gekoloniseerd. Dit wordt ook wel engraftment genoemd.

Myeloablatieve therapie houdt in dat het oude beenmerg wordt vernietigd. Dit heeft 2 doelen, als eerste om rejectie tegen te gaan. Daarnaast om ruimte te maken voor het nieuwe beenmerg.

De alloreacties bij beenmergtransplantaties vallen de patiënt aan niet het transplantaat. Graft-versus-host reactie door donor T-cellen die gezond weefsel van de ontvanger aanvallen. Hierdoor ontstaat graft-versus-host disease, die in 4 verschillende gradaties voorkomen. De ziekte tast vooral de huis, lever en het spijsverteringskanaal aan.  De ernst van GVHD hangt sterk af van hoe goed de HLA-match is. Er zijn heel veel beenmerg donoren, alleen het is lastig een match te vinden. Nog steeds vindt 30% van de kankerpatiënten geen match. Hierdoor is er iets nieuws in ontwikkeling. Autologe beenmerg transplantatie houdt in dat het beenmerg van de ontvanger ook de donor wordt. Het beenmerg wordt uit het lichaam gehaald en de tumorcellen worden eruit gehaald. De stamcellen worden teruggebracht in de patiënt. Toch is de relapse van de maligne ziekte groter dan bij allogene donoren en daarom wordt het nog niet veel gebruikt.

Een andere bron van hematopoietische stamcellen is bloed van de navelstreng. Het is rijk aan stamcellen en bevat daarnaast minder cellen die GVHD kunnen veroorzaken.

Toch kan er met HLA-identieke beenmergtransplantatie GVHD optreden. Dit wordt veroorzaakt door herkenning van minor histocompatibility antigens. Bijvoorbeld H-Y antigenen. Deze worden alleen bij mannen tot expressie gebracht. In de thymus bij vrouwen worden T-cellen die hierop reageren er niet uitgeselecteerd. Hierdoor kan dit voor een reactie zorgen bij transplantatie.

Er is bedacht om T-cellen van het transplantaat weg te halen om zo GVHD te voorkomen. Echter toen bleek dat het transplantaat minder goed koloniseerde in het bot en dat relapse van de maligne ziekte eerder optrad. Dus kan gezegd worden dat GVHD ergens ook helpt bij engraftment en het voorkomen van relaps van de ziekte. GVL (graft versus leukemia) effect is wanneer alloreactieve cellen van de donor helpen het residu van leukemiecellen te vernietigen.

Een haploidentieke donor is iemand die voor 50% overeenkomt met zijn HLA antigenen. Dit is vaak een broer, zus, vader of moeder. Om GVHD te voorkomen worden alle T-cellen verwijderd. Daarnaast krijgt de ontvanger ook een infuus met T-cel antilichamen. NK-cellen worden echter niet vernietigd. Deze zorgen voor een GVL effect dat de incidentie van leukemie relaps reduceert.

Hematopoietische cel transplantatie kan tolerantie induceren voor orgaantransplantaties. Dit is van belang voor de toekomst om eventueel gecombineerde transplantaties uit te gaan voeren.

Urologie - Hoofdstuk 4 Buikpijn

Urolithiasis = niersteenlijden.  Prevalentie van nierstenen is 5,5%. Na een eerste steen is de kans op een recidief 50-70%. Urolithiasis neemt toe met de welvaart.

Nierstenen leiden pas tot klachten als ze zijn losgeraakt van de plaats waar ze zijn gevormd. Koliekpijn is het kenmerkendste symptoom. Het is een vaan de hevigste pijnen die er bestaan. De patiënt weet zich geen raad, is onrustig, kan geen houding vinden en heeft dus bewegingsdrang. Een typische koliek ontstaat acuut, is enkelzijdig, komt in aanvallen en er is bewegingsdrang. Vaak gaat de pijn gepaard met misselijkheid en braken. Pijn bevindt zich in de costolumbale hoek en kan afzakken naar de voorzijde van de onderbuik en de lies en soms uitstralen tot in het labium majus c.q. scrotum.  Als de steen in de distale ureter komt ontstaan irritatieve mictieklachten waarbij de patiënt aandrang heeft maar er weinig urine uitkomt. Bij afsluiting van een urineleider ontstaat koliekpijn ten gevolge van stuwing of ten gevolge van spasmen van het gladde spierweefsel dat de urinewegen bekleedt. Stuwing kan ook gevolg zijn van passage van een bloedstolsel, passage van een afgestorven nierpapil, stenose van pyelo-ureterale overgang of de ureter.

Plekken waar een steen of stolsel kan vastlopen zijn nierkelkhals, pyelo-ureterale overgang, passage van ureter over iliacale vaten, gedeelte van de ureter dat schuin door de blaaswand loopt en het ureterostium.

Nierstenen kunnen ook zorgen voor chronische flankpijn met rugklachten, hematurie , chronische urineweginfecties, nierbekkenontstekingen.

Blaasstenen veroorzaken meestal geen klachten. Soms ontstaat het kogel in de fles-fenomeen:  tijdens mictie stopt urine als steen voor buisuitgang komt. Bij geïnfecteerde stenen kan een cystitis-achtig beeld ontstaan. Er kunnen onophoudelijke kramende aandrang zijn tot plassen, mictie is pijnlijk en macroscopische hematurie.

Urethrastenen komen alleen bij mannen voor in de urethra prostatica, voor externe sfincter, of door glans penis.

Diagnostiek:

Een schoon urinesediment sluit afwijkingen in de urinewegen als steen of urineweginfectie uit. Bij erytrocyturie is diagnose voldoende zeker. Als pijn aanhoudt na behandeling of bij koorts moet verder gezocht worden.

Door echo kan alleen een steen binnen de contour van de nier worden aangetoond. Een blanco röntgenfoto van de buik (X-BOZ) wordt gemaakt van stenen buiten de nier.

Bij een CT worden door contrast stenen goed zichtbaar.

Een nierscan wordt bij behandeling van stenen uitsluitend gemaakt bij twijfel over nierfunctie of afloop van urine bij mogelijke stenose.

Er is weinig behandeling voor hande. Er wordt aangeraad om weinig te drinken en er kan een NSAID worden voorgeschreven.

Stenen <5 mm komt 90% vanzelf met de urine mee. Behandeling van de stenen wordt gedaan als hij niet spontaan passeert, groeit, klachten veroorzaakt, een urineweginfectie onder houdt of stuwing van urine veroorzaakt.

Er kan bij gekozen worden voor behandeling met niersteenvergruizer, endoscopische steenvergruizer en verwijdering of open chirurgische steenverwijdering.

Wanneer bij een patiënt stenen aan beide zijden ontstaan, de eerste steen op kinderleeftijd of bij herhaling nieuwe stenen ontstaan is er een indicatie voor metabool onderzoek. De geloosde steen wordt geanalyseerd. De samenstelling van de steen zegt iets over de harheid (bij keuze van therpaie van restanten of recidieven van belang), mogelijke oorzaken, kans op recidieven).

Oorzaken van steenvorming zijn:

• hypercalciurie: door hyperparathyreoïdie, sarcoïdose, overmatig calciumgebruik
• hyperoxalurie: door overmatig oxaalzuur in het dieet (chocolade, sterke thee, verse bladgroenten), short bowel syndroom, primaire hyperoxalyurie (autosomaal overervende leverenzymdeficiëntie)
• hyperuricosurie: jicht chemotherapie
• hypocitraaturie: overmatig gebruik dierlijk eiwit, renale tubulaire acidose
• cystinurie: autosomaal overervende deficiëntie van renale reabsorptie van de COLA-eiwitten (cystine, ornithine, lysine en arginine)

Metafylaxe is het voorkomen van een recidief. Adviezen zijn:

• meer drinken, minimaal 2 L. de concentratie wordt kleiner, supersaturatie neemt af dus kans op neerslag van zouten is kleiner. Concentratie is hoger rond de maaltijd en voor het slapen.
• ga gezond eten, beperk overdaad aan dierlijk eiwit en zout. Dierlijk eiwit veroorzaakt significante zuurbelasting van ons metabolisme.
• Streef naar een normale calciuminname. Calcium in het voedsel zorgt voor bescherming tegen CaOx-steenlijden. Een calciumbeperkt dieet verhoogt de superstauratie van urine voor calciumoxalaat omdat het oxalaat in de darm dan niet wordt gebonden.

Symptomen van pyelonefritis (= nierbekkenontsteking of hoge-urineweginfectie)

Er is sprake van ureterkoliek, temperatuurverhoging na een koude rilling, aanhoudende flankpijn. Pyelonefritis gaat meestal gepaard met cystitis. De meest voorkomende oorzaak van pyelonefritis is een weinig symptomatische verwaarloosde cystitis. Bij een acute pyelonefritis is een patiënt vaak ernstig ziek met soms urosepsis. Symptomen van pyelonefritis zijn: aanhoudende enkelzijdige flankpijn, koude rilling met piekende koorts (>38,5C), misselijk/braken, urineonderzoek: bacteriurie en pyurie en erytrocyturie, bloedonderzoek: CPR en bloedbezinking verhoogd, leukocytose.

Bejaarden en zuigelijken hebben vaak een atypische presentatie. A;s er een ernstige pyelonefritis bij oudere patiënten met diabetes mellitus ontstaat moet rekening gehouden worden met emfysemateuze pyelonefritis. Dit is een acute necrotiserende infectie van de nier met gasvormende micro-organismen. Mortaliteit hieraan is 70%. Behandeling is acute nefrectomie.

Diagnostiek:

Een leukocyturie moet aanwezig zijn voor de diagnose. Er wordt vaak ook een erytrocyturie en bacteriurie gevonden.

Bij bloedonderzoek wordt een verhoogde CRP en bezinking gevonden, leukocytose (Eventueel met linksverschuiving), creatinine normala of licht verhoogd.

Als de patiënt ernstig ziek is, bekend is met nierstenen, als infectie niet op ingestelde behandeling reageert moet stuwing van urine in de geïnfecteerde nier worden uitgesloten met echografisch onderzoek.

Behandeling van pyelonefritis:

Er moet onmiddellijk antibiotica worden gegeven in verband met dreigende schade aan de nier met functieverlies. Middelen van eerste keuze zijn cotrimoxazol, fluoroquinolonen en amoxicilline/clavulaanzuur. Behandeling is 7-10 dagen, ten minste tot 3 dagen na verdwijnen van de koorts. Als de CRP onder behandeling oploopt moet aan bacteriële resistentie of stuwing van geïnfecteerde urine worden gedacht. Verder is het mogelijk dat peri- of intrarenale abcesvorming een oorzaak hiervoor is.

Bij een door infectie gestuwde nier zal naast antibiotica ook drainage toegepast worden. Patiënten na zware pyelonefritis hebben vaak weken nodig om te herstellen.

Urosepsis

Dit heeft klassieke symptomen van koorts en koude rillingen, gevolgd door hypotensie, maar deze verschijnselen zijn bij minder dan de helft van de patiënten met sepsis aanwezig. Het eerste symptoom is hyperventilatie met respiratoire alkalose. Daarnaast tachycardie. Oudere patiënten hebben nog wel eens hypothermie ipv koorts. Later ontstaat onvoldoende orgaanperfusie zoals oliguriei, hypoxie en verhoogd plasmalactaat. Uiteindelijk kan dit zorgen voor Multi-orgaanfalen.

Septische shock bij urineweginfectie is meestal geassocieerd met gramgnegatieve bacteriën. Behandelin van shock is intraveneuze combinatietherpaie gericht tegen gramnegatieve bacteriën, met aminoglycoside en cefalospirone, of fluorquinolon of amixicilline/clavulaanzuur.

Chronische pyelonefritis ontstaat meestal als gevolg van onderliggende uroloighsc epathologie als vesicorenale reflux, pyelo-ureterale overgnagsstenose of urolithiasis. Chronische pyelonefritis leidt op den duur tot littekenvorming met schorsintrekking en uiteindelijk tot totaal nierfunctieverlies

Niertuberculose

Dit is de meest voorkomende extrapulmonale manifestatie van infectie met mycobacterien. Het gaat door hematogene besmetting, maar manifesteert zich vaak enkelzijdig. De sereuse fase met kleine corticale granulomen verloopt meestal asymptomatisch. Ze kunnen spontaan of met tuperculostatische behandeling genezen. De ulceratieve fase bestaat uit granulomen die kunnen uitgroeien tot verkaasde necrose, papilnecrose en parenchymateuze holtevorming. Als er cavitaties zijn ontstaan kan geen spontane genezing meer worden verwacht.

Uiteindelijk gaat het ontstekingsproces door en ontstaat stenosering van de urineafvoerwegen. De stenoserende fase. Op IVU kunnen kelkhasstenosen, parenchymateuze verkalkingen, nierbekkenfibrose en ureterstricturen gezien worden.

Er wordt combinatietherapie met tuberculostatica ingesteld (trippletherapie) en eventueel nefrectomie.

Xanthogranulomateuze pyelonefritis

Dit is een chronische infectie waarbij de nier segmenteert of totaal fibroseert en degenereert. Er zijn vettig gedegenereerde histiocyten zichtbaar. Het is qua diagnostiek moeilijk te onderscheiden van een maligne tumor. Therapie is nefrectomie bij gegeneraliseerde xanthogranulomateuze pyelonefritis. Bij segementale aandoening kan partiële nefrectomie worden overwogen.

Perinefrisch of intrarenaal abces

Dit wordt vermoed bij patiënten met symptomatologie van pyelonefritis maar ook klachten van piekende koorts, enkelzijdige flankpijn en palpabele zwelling in de falk, die persisiteren onder antibiotische therapie. Vaak is er een ernstige leukocytose.

Een perinefrisch of intrarenaal abces ontstaat voorla bij obnstructie van hogere urinewegen door stenen, infectie van cysteus gedegenereerde nier of  bij patient met verminderde weerstand. Behandeling is chirurgische of percutane drainage.

Urologie - Hoofdstuk 5 Incontinentie

Incontinentie is ongewild urineverlies. het komt voor bij 1:35 mensen, vooral postmenopausaal.

Bij stressincontinentie schiet de werking van sfinctermechanisme te kort bij omstandigheden als hoesten, niezen, persen.

Urge-incontinentie is ongewild urineverlies in aanwezigheid van hevige mictiedrang. De blaasactiviteit treedt onwillekeurig op. Ouders kunnen zien dat kinderen plotseling hurken, hand in het kruis en afknijpen.

Urodynamische diagnose wordt gesteld als een onwillekeurige blaascontractie die leidt tot ongewild urineverlies.

Overloopincontinentie treedt op als de blaasonteldiging gestoord is waardoor de blaas overvuld raakt. De blaashals wordt opengetrokken en er ontstaat urineverlies. het ontstaat bij hypo- of acontractiele blaas bij intravesicale obstructie of combinatie.

De externe sfincter bestaat uit twee delen:

• uit circulaire laag dwarsgestreept spierweefsel in de urethrawand. Deze sfincter spant reflectoir bij drukverhogende momenten.
• Extrinsieke m. sfincterexternus is geen sluitspier maar maakt deel uit van bekkenbodemmusculatuur (diafragma urogenitale en m. levator ani). Dit staat onder invloed van willekeurige controle.

Gladde spierweefsel in de prostaat kan invloed hebben op stroomweerstand van urine. Ze staan onder invloed van alfa-adrenerge stimulatie. Men kan de spiertonus verminderen door gebruik van alfablokkers.

Bij de vrouw ontbreekt een aantoonbare interne sfincter.  In de buitenwand van de urethra bevindt zich de intrinsieke externe sfincter die bestaat uit circulair dwarsgestreept spierweefsel. Fr extrinsieke externe sfincter wordt gevormd door de bekkenbodemmusculatuur. Ophanging van de uretra is erg belangrijk voor het afsluitmechanisme. De proximale urethra is via pubo-urethrale ligamenten aan het os pubis verankerd. De uretha ligt verder aan de vaginavoorwand die door fascieweefsel is opgehangen aan de arcus tendineus en aan spiervezels van de m. levator ani. Bij gezonde drukverhoging wordt de uretra dichtgeduwd.

In de menopauze zal de kwaliteit van mucosa afnemen en neemt de bekkenbodem af, dus kan latente of lichte stressincontinentie vaker tot klachten leiden.

Bij de man is stressincontinentie zeldzaam. Bij vrouwen leidt verzwakte bekkenboedem dat de fascia endopelvica wordt uitgerekt en de functie van de m. levator ani is afgenomen. Doordat de ligamenten intact blijven wrodt de uretra juist opengetrokken in plaats van dicht gedrukt bij stressverhogende momenten. Ook kan er  een beschadiging zijn van innervatie van sfinctercomplex.

Urge-incontinentie

Dit is als door ongewenste blaascontractie urine wordt verloren. Meestal is er geen oorzaak.

 Vezels van mictie lopen ter hoogte van S2-S4 waarvandaan de preganglionaire parasympatische axonen via de nn. Splanchinici pelvini naar de plexus pelvicus naar de blaas lopen. In de blaaswand maken ze contact met ganglioncellen die via de postganglionaire vezels de gladde spiercellen van de m. detrusor vesicae (cholinerg) activeren.

Het niveau van de laesie bepaalt hoe de stoornis zich zal uiten.

Bij een suprapontiene laesie is de coördinatie tussen reservoir en mictiefunctie intact, maar ontbreekt gedeeltijl de corticale invloed. Hierdoor kan spontaan een blaasontlediging optreden.

Bij een dwarslaesie tussen het niveau van de pons en de sacrale mictiecentrum ontstaat een acontractiele blaas als gevolg van een sociale shock omdat de bulbospinale reflex dan is doorbroken.  Vervolgens worden de reflexbanen onder het niceau va de laesie actief zonder inhibitie of coördinatie vanuit het pontiene mictiecentrum. Verlies van inhibiitie vanuit het pontinee mictiecentrum zorgt vor desinhibitie van de guarding reflex waardoor tijdens blaasspierconractie ook het afsluitmechanisme contraheert met als gevolg onvolledig eblaasontlediging.

Bij een laesie distaal van de cauda equina is blaaseninnervatie onderbroken zodat een acontractiele blaas ontstat.

Bij spina bifida is een veel frequente afwijkinge de meningomyelokèle waarbij de huid en dura zijn opgengebleven en de wortels van het ruggenmerg aan de oppervlakte liggen. Deze mensen ontwikkelen een neurogene blaasstoornis die kan variëren van urgency-frequency-klachten tot ernstige blaasoveractiviteit met detrusor-sfincterdyssynergie, vesico-ureterale reflux en recidiverende uringeweginfecties.

Medicamenteuze behandeling van blaasoveractiviteit met antichilinergica in combinati e met katheterisatie is vaak noodzakelijk om schade aan hoge uringewegen te voorkomen. Door met een deel van de darm de blaas te vergroten kan een groter deel worden opgevangen en worden de urinewegen gespaard.

Bij de mitrofanoff-procedure wordt een kanaal aangelegd van de blaas naar de navel.

Het lichamelijk onderzoek

Het lichamelijk onderzoek bestaat uit onderzoek van de rug, het abdomen (palpabele blaas, suprapubische demping, operatielitteken), genitaalonderzoek (anatomisceh afwijkingen, cystokèle, rectokèle, uterusprolaps, hypermobiliteit van de blaashals, uitgezakt perineum in staande houding), rectaal onderzoek (sfincterspanning, perineale sensibiliteit, analae reflex/bulbocavernosusreflex), harde scybala in ampulla recti, prostaatgrootte), oriënterend neurologisch onderzoek.

Aanvullend onderzoek

Urine wordt onderzocht op urineweginfecties, hematurie en maligniteit.

Een mictiedagboek geeft heel veel informatie. Als de patiënt ’s nachts meer plast dan een derde van de totale urineproductie, wijst dit in de richting van decompensatio cordis. Als een patiënt alleen overdag pollakisurie (frequent kleine beetjes plassen) vertoont, kan dit op een psycholgeen probleem wijzen.

Met de luitertest wordt informatie vergaard over hoeveelheid verloren urine tijdens standaard oefeningen

Met cystoscopisch onderzoek en stresstest kunnen  intravesicale afwijkingen worden aangetoond (blaassteen, maligniteit).urineverlies met descensus van debekkenbodem wijst op hypermobiliteit van de blaashals. Urineverlies zonder descensus wijst op intrinsieke sfincterdeficiëntie

Bij flow- en residumeting wordne kracht en verloop van de urinestraal gemeten en kan men een onvolledige blaasontlediging  opmerken. Bij vullingscystometrie krijg je informatie over  de compliantie, functionele volume en overactiviteit van de blaas. Bij druk-flowcurven kan er informatie worden gewonnen over de weerstand waartegen de bekkenbodemspieren moeten werken. Bij video-urodynamischonderzoek wordt de blaa met contrasthoudend middel gevuld en tijdens de vullings en mictiefase met röntgenstraling worden doorgelicht. Men krijg informatie over de vorm en eventueel vesicoureterale reflux, mate van descensus van bekkenbodem, detrusor-sfincterdyssynergie.

Behandeling

Er is geen behandeling die de incontinentie met 100% zekerheid zal opheffen.

Hypermobiliteit van de blaashals komt het meest voor. elektrische stimulatie van de bekkenbodem via de n. pudendus ter ondersteuning van extrinsieke externe sfincter heeft in 50% van de vrouwen met geringe stressincontinentie succes. Farmacotherapie met alfa-1-agonisten lijkt soms effectief maar heeft veel bijwerkingen. Met chirurgische ingreep kan men endopelvische fascie en m. levator ani aan weerszijden van de blaashals en urethra fixeren om de mobiliteit te minimaliseren. Bij de retropubische suspensie volgens burch wordt de vaginawand via pfannenstielincisie lateraal van de urethra en blaashals aan het ligament van Cooper gefixeerd bij tension-free-vaginal tape wordt transvaginaal een kustofmatje als een lus onder de urethra gelegd en naar abdominaal gelegd. Bij transobturatortape wordt het bandje door het forator obturatorium gezelgd en littekendvorming zorgt dat het bandje op de plaatst blijft.

Bij gering sfincterletsel of sfincterdenervatie van de interne sfincter kan door fysiotherapie de etrinsieke externe sfincter worden gecompenseerd.

Een goed resultaat is de fascie-sling-operatie waarbij een strip van autoloog of synthetisch materiaalonder de overgang tussen blaashals en urethra doorgehaald en retropubisch of aan de abdominale fasci gefixeerd.

Ook kan en sfincterprothese geplaatst worden. Dit is een manchet om de blaashals of bulbaire urethr wordt geplaatst. Het is verbonden met een pompje in scrotum of labium majus.

Bij behandeling van urgeincontinentie zijn anticholinergica doorgaans het middel van eerste keuze. Ze hebben een remmend effect op het gladde spierweefsle. Nieuwe anticholinergica zijn (detrusitol, solifenactine, vesicare, darifenacine, emselex.

Bij onvoldoende effect kan neuromodulatie gebruikt worden. De mictiereflex kan owrden eremed door elektrische stimulatie via n. pudendus door middel van vaginals of anale plugs. Een injectie met botuline verlamt bepaalde zenuwvezels in deblaaswand en leiden tot verminderde detrusoractiviteit. Als niets van bovenstaande helpt kan men blaasagumentatie of urineafelidng toepassen.

Bij een laesie boven het niveau van pontiene mictiecentrum ontstaan onwillekeurig gecoördineerde mictie. De mictie kan niet worden beïnvloed, dus is de behandeling ht opvangen van urine

Urologie - Hoofdstuk 8 Scrotum

Een hydrokèle is een vochtcollectie tussen de bladen van de tunica vaginalis. Als de processus vaginalis open is gebleven spreekt men van een communicerende hydrokèle. Bij mannen komt het vooral voor na ontstking, trauma of tumor. Het vocht van de hydrokèle is heldergeel en doorzichtig. Bij het lichamelijk onderzoek kan zijn dat de zwelling zo groot is dat de testis zelf niet meer te voelen is. Er zijn twee operatietechnieken. Bij winkelmann-plastiek wordt de hydrokèlezk voor het grootste deel verwijderd en wordt het restant naar dorsaal omgeklapt en vastgehecht. De plastiek volgens lord wordt tunica vaginalis aan de ventrale zijde geopend waarna de hydrokèlezak rond de testis wordt gereefd.

Testistumoren

90% bestaat uit kiemceltumoren. Andere tumoren zijn sertoli-leydig-celtumoren.

Seminomen gaan uit van kiemcelvoorlopers (gonocyten), de overige niet-seminomen gaan uit van pluripotente embryonale cellen. Een teratoom toont een mengeling van weefsels als epitheel, kraakbeen, spier en zenuwweefsel. Een niet seminoom is vrijwel altijd opgebouwd uit verscillende componenten. De prognose wordt bepaald uit het mist maligne component.

Bij een niet-seminoom kunnen specifieke tumormerkstoffen in het serum worden aangetoond. (humaan choriungonadotropfine (ß-HCG) en alfa 1 foetoproteïne (α-FP).  Bij een seminoom kan ß-HCG licht verhoogd zijn. Bij alle patiënten met een kiemceltumor kan lactaatdehydrogenase (LDH) verhoogd zijn. Tot semminomen van 5 cm wordt hemicastratie en radiatie toegepast. Daarboven wordt chemotherapie toegepast. Bij niet-seminomen wordt als er geen metastasen worden gevonden volstaan met frequentie controles (CT-scans en merkstoffen). Als metastasen worden geconstateerd start men met chemotherapie, namelijk sisplatine, etopiside en bleomycine. Restafwijkingen worden chirurgisch verwijderd. De prognose van een testescarcinoom is vooral afhankelijk van het stadium.

Niet-scrotaletestes

Het indalen van de testes staat onder invloed van androgenen. Palpabele testikels worden ingedeeld in:

• Retractiel: zijn in rust scrotaal te brengen maar schieten bij activiteit terug naar de lies
• Ectoop : zijn lieskanaal gepasseerd maar buiten de normale route terechtgekomen. Meestal op het lieskanaal
• Retent: indaling is gestopt, meestal bij de uitwendige liesopening.
• Ascensus: de ingedaalde testis is niet meer scrotaal te brengen.

Histologisch onderzoek van niet-ingedaalde testes toont vanaf zes maanden na de geboorte irreversibele afwijkingen van het kiemepitheel. De kans op maligniteit in een niet ingedaalde testis is groter dan een normaal ingedaalde testis.

Bij een kind met bilateraal cryptorchismoe moet postnataal gescreend worden op seksuele differentiatiestoornissen. Bij bilateraal cryptorchisme bij een kind met 46XY is een HCG-test met bepaling van testosterondspiegels noodzakelijk om aanwezigheid van functioneel testesweefsel aan te tonen.

Bij  retractiele testes door een overactieve cremasterspier is behandeling niet nodig omdat deze in de puberteit wel weer in het scrotum komen te liggen.

Na de leeftijd van 4 maanden is spontane indaling zeldzaam en heeft geen zin langer te wachten met orchidopexie. De vezels van de m. cremaster wordne van de zaadstreng afgeprepareerd en de testis wordt in onderhuidse pocket geplaatst zodat deze niet kan terugschieten.

Testikels van slechte kwaliteit kunnen beter verwijderd worden door de verhoogde kans op maligne ontaarding en belemmering van fertiliteit bij een normale contralateraletestis.

Spermatokèle

Dit is een cysteuze structuur. Het vocht is grijs helder en tranlucent met meestal spermatozoa. Infectie, obstructie en trauma zijn de meest voorkomende oorzaken. Bij lichamelijk onderzoek voelt men een zwelling die van de testis kan worden afgegrensd.

Orchitis is een ontsteking van de testes. Het is meestal het gevolg van virale infectie als bof. Meestal worden er atrofische testis aan overgehouden met verminderde vruchtbaarheid als gevolg. Te testis is acuut gezwollen en enorm pijnlijk.

Epididymitis

Dit uit zich als een gezwollen en pijnlijke scrotumhelft met oorts en koude rillingen. Het doet zich vaak voor in aansluiting opurologische onderzoeken en transurethrale operaties. De micro-organismen zijnbijna altijd afkomstig uit de urethra. Het zijn gramnegatieve bacteriën (e. coli, klebsiella, proteus en pseudomonas en bij jongeren vooral chlamydia).

Pijn in scrotum neemt toe bij bewegen en minder bij voorzichtig optillen. In het slechtste geval kan een abces ontstaan. In verhouding met torsio testes is bij epididymitis sprake van geleidelijker begin en soms mictieklachten. Onderzoek van urine levert geen afwijkingen. Bij een epiditimitis wel.

Behandelin is gebruik van breedspectrumantibiotica (quinolonen).

Bedrust, hoogleggen van scrotum, ijsblazen en analgetica kunnen genezingsproces goed gunstig beïnvloeden.

Bij chronische epididymitis voelt de bal tussentijds verdikt en korrelig aan. Behandeling verloopt moeizaam. Er kan epididymectomie worden uitgevoed.

Aan torsio testis moet gedacht worden bij patiënten met acute pijn in het scrotum. Er is dan een verdraaiig van funiculus spermaticus waardoor bloedvaten afgesloten kunnen worden. Bijischemie van kiemepitheelcellen sterven deze binnen 4-6 uur. Het ontstaat vooral tussen 12 en 18 jaar. Uitlokkende momenten zijn seksuele activiteit (bij een orgasme worden de testes door cremasterspieren in derichting van de liezen getrokken) en plotselinge koude.

Klassieke symptomen zijn plotselinge pijn in aangedane scrotumhelft met uitstraling naar de lies en de buik. Dit gaat gepaard met misselijkheid en braken. Koorts en plasklachten passen hier niet bij,

Bij lichamelijk onderzoek zie je een gezwollen,  hoog in scrotum opgetrokken testis, pijnlijk bij aanraking. Afwezigheid van pulsaties in a. testicularis steunt de diagnose.

Urologie - Hoofdstuk Moeilijk plassen

Plasklachten worden LUTS genoemd: lower urinary tract symptoms. Deze kunnen obstructief en irritatief (vanuit de blaas) zijn. Oorzaken zijn een subvesicale obstructie en een zwakke blaas. De klachten die een patiënt kan hebben zijn residugevoel, toegenomen mictiefrequentie, onderbroken straal, verhoogde drang, zwakke straal, moeite met de plas op gang krijgen (hesitatie), nycturie, incontinentie en nadruppelen. Ook kan de patiënt verschillende soorten pijn hebben: algurie (tijdens plassen), strangurie (pijnlijke en bemoeilijkte mictie), en pijn in het bekkengebied die aanhoudt zonder mictie.

Irritatieve klachten hebben betrekking op de vullingsfase, obstructieve klachten op de mictiefase. Obstructief heeft te maken met toegenomen urethrale weerstand.

Differentiaal diagnose:

• blaas: zwakke blaas, detrusoroveractiviteit, blaassteen, -tumor of –ontsteking
• subvesicale oorzaken: blaashalsstenose, en –disfunctie, benigne prostaathyperplasie (BPH), prostatitis, overactieve bekkenbodemspieren, neurogene stoornissen van de functie van de lage urinewegen, urethrastrictuur, meatusstenose, phimosis.

Bij obstructieve klachten heeft de patiënt een zwakke straal, bij een hogere of een te lage blaasdruk. Bij een lagere blaasdruk is er dan geen obstructie. Hierbij kunnen naast LUTS ook secundaire complicaties ontstaan: urineweginfecties, incontinentie, verminderde nierfunctie en hematurie. BPH is bij een klein deel van de mannen langzaam progressief.

Polyurie kan ook komen door polydipsie-polyurie, bijvoorbeeld psychogeen, bij diabetes mellitus of diabetes insipidus. Door decompensatio cordis gaat de patiënt nachtelijk veel plassen. Andere oorzaken voor mictieklachten zijn neurogeen en medicamenteus.

Mictiedagboek

Voor het objectiveren van de klachten kun je de patiënt de IPSS (internationale prostaatsymptoomscore) laten invullen. Hierin staan zeven symptoomvragen en een vraag over de levenskwaliteit. Afhankelijk van de score wordt bepaald hoe ernstig de klachten van de patiënt zijn. Met een mictiedagboek kan de mictie geobjectiveerd worden. De patiënt moet de frequentie overdag en ’s nachts opschrijven en het volume per keer geplast. Dit moet gedurende 24 uur, maar liever drie dagen. Normaal hebben mannen tussen 50-80 jaar een mictiefrequentie van 5 maal overdag, 1,5 maal ’s nachts, plassen ze 1500 ml per 24 uur en is de functionele blaascapaciteit 400 ml.

Lichamelijk en aanvullend onderzoek

Inspectie: een uitpuilende onderbuik kan wijzen op urineretentie. Externe genitalia kunnen de oorzaak van de obstructie geven (bv. Phimosis).

Rectaal toucher van de prostaat: zegt iets over de grootte, consistentie en symmetrie. Een grootte van meer dan 50 cc komt bij minder dan 10% van alle mannen voor. Een normale consistentie voelt alsof je op je duimmuis drukt. Vast is als je neuspunt, hard is als je voorhoofd. Een carcinoom voelt hard, knobbelig en is asymmetrisch. De relatie tussen de grootte van de prostaat en mictieklachten is zwak. Patiënten met een prostaatcarcinoom lijken zelfs minder mictieklachten te hebben.

Urineonderzoek: bij een urineweginfectie zijn de leukocyten en het nitriet verhoogd, en kan in een kweek bacteriën gevonden worden. Ook kunnen er erytrocyten gevonden worden. Serumonderzoek: creatinine voor nierfunctiestoornissen, PSA voor prostaatkankerscreening. Dit laatste wordt vaak gedaan maar is niet zo goed.

Beeldvorming: echografie, röntgen, MRI. Bij hematurie moet er ook beeldvorming van de hogere urinewegen gedaan worden (echo-nier). IVP is een intraveneus pyelogram. Ook kan er CT-urografie gedaan worden. Met een echo van de blaas kunnen residuen, stenen en tumoren gevonden worden. Met een transrectale echo van de prostaat kan de grootte/het volume beoordeeld worden en kunnen eventueel biopten genomen worden. Een mictiecysto-urethrogram: eerst wordt met behulp van een katheter contrast in de blaas gebracht. Vervolgens plast de patiënt dit uit en kunnen vormafwijkingen van de blaas, urethra en vesico-ureterale reflux waargenomen worden. Cystoscopie: bij vrouwen wordt altijd een starre scoop, bij mannen altijd een flexibele scoop gebruikt. Hiermee kunnen anatomische afwijkingen worden gezien.

Functieonderzoek: uroflowmetrie geeft een registratie van het aantal ml urine dat per seconde de urethra verlaag (urinedebiet). De patiënt plast in een flowmeter: maximale flowrate (Qmax), de tijd die nodig is voor de totale mictie en het uitgeplaste volume worden gemeten. De Qmax is normaal groter als de blaasinhoud voller is, maar neemt weer af vanaf 400-500 ml. Een Qmax van minder dan 10ml/sec is een urodynamische obstructie. Meer dan 15ml/sec is normaal. Voor karakterisering van de functie van de blaas en de subvesicale druk moet een pressure-flow gedaan worden. Vaak wordt er ook een echo gemaakt om te kijken naar residu.

Behandelen

BPH wordt chirurgisch behandeld is van absolute indicaties:

1. refractaire urineretentie, waarbij minimaal eenmaal zonder succes is geprobeerd de katheter te verwijderen
2. recidiverende urineweginfecties
3. recidiverende macroscopische hematurie
4. nierinsufficiëntie ten gevolge van BPH
5. blaasstenen
6. grote blaasdivertikels

Urineretentie: onvermogen te kunnen plassen bij een volle blaas. De patiënt heeft drang en pijn (acuut) en overloopincontinentie (chronisch). Na drainage met een katheter komt de mictie vaak weer op gang, maar recidiveert vaak. Het kan spontaan ontstaan, na een chirurgische ingreep of door medicatie. Risicofactoren zijn leeftijd, ernst van de symptomen, Qmax en het prostaatvolume.

Relatieve indicaties voor chirurgische behandeling van BPH zijn matige of ernstige klachten, belemmering in het dagelijks leven, verminderde kwaliteit van leven, progressie, co-morbiditeit en kans op succes en complicaties van de behandeling.

Als de klachten gering zijn, en er is geen absolute indicatie, kan een afwachtend maar oplettend beleid worden gevoerd. Vaak nemen de LUTS-klachten vanzelf af.

Medicamenteuze therapie bestaat uit alfa-blokkers en 5-alfa-reductaseremmers. Alfa-blokkers ontspannen glad spierweefsel van de blaashalssfincter en rondom de prostaat. Bijwerkingen zijn retrograde ejaculatie en vasculair (orthostatische hypotensie). Het effect treed snel op. Een proefbehandeling van drie maanden wordt vaak gegeven.

5-alfa-reductaseremmers (finasteride en dutasteride) remmen de omzetting van testosteron naar het potentere 5-alfa-dihydrotestosteron. Hierdoor krimpt de prostaat. Het werkt minder snel, maar maximale krimp is bereikt binnen drie maanden. Daarna krimpt de prostaat nog weinig.

Een combinatiebehandeling van beide werkt beter. Dan wordt zowel de dynamische als de statische component van de obstructie aangepakt.

Operatieve therapie: endoscopisch of open chirurgie. TURP is transurethrale resectie van de prostaat. Dit is zeer effectief bij BPH, zowel subjectief als objectief. TURP is de gouden standaard. Er worden kleine stukjes prostaat afgesneden en uit de blaas gespoeld en pathologisch onderzocht. De bloedende vaatjes worden gecoaguleerd. De spoeling is met water, wat de complicatie TUR-syndroom kan geven. Er kan water in de circulatie komen, waardoor hyponatriëmie, acidose en cerebrale verschijnselen kunnen optreden.

Als het prostaatgewicht hoger is dan 60 gram, wordt het operatief verwijderd.

• Methode volgens Millin: via een suprapubische incisie wordt de prostaat retropubisch verwijderd, met de vinger uit het kapsel gepeld.
• Methode volgens Freyer: de prostaat wordt via de blaas uitgepeld.

Korte termijn complicaties: infecties, bloedingen en cardiovasculair. Lange termijn complicaties: retrograde ejaculatie, blaashalsstenose, urine-incontinentie, erectiestoornissen en urethrastricturen.

Blaashalssclerose, urethrastrictuur, meatus urethrae stenose en pin-point phimosis

Blaashalssclerose: fibromusculaire hyperplasie ter hoogte van de blaashals. Dit kan primair of secundair na een open prostatectomie of TURP van een chronisch ontstoken praostaat ontstaan. Gevolgen zijn residu, stenen en urineweginfecties. De behandeling bestaat uit een incisie op twee plaatsen. Er ontstaat hierna bijna altijd retrograde ejaculatie.

Urethrastrictuur: littekenvorming in de urethra. Dit kan congenitaal of traumatisch of na een ontsteking zijn. bij trauma is het vaak een korte strictuur, bij ontsteking een lange. Bij gonorroïsche urethritis ontstaat een kralensnoeraspect. Gevolgen zijn LUTS-klachten en een lage Qmax. Met retrograad urethrogram kan de strictuur zichtbaar worden gemaakt. Met een suprapubische katheter kan een mictiecystogram worden gemaakt. Stricturen van minder dan 1 cm kunnen endoscopisch doorgesneden worden of gedilateerd worden. Langere stricturen en stricturen in de penis worden bij mannen jonger dan 70 jaar met een transplantaat van de voorhuid of wangslijmvlies vervangen. Mannen ouder dan 70 jaar kunnen iedere keer een incisie krijgen als de strictuur recidiveert, of kunnen met een katheter thuis bij klachten zelf dilateren.

Een meatus urethrae stenose kan aangeboren zijn, maar is vaker na een balanitis. De behandeling is meatotomie.

Pin-point phimosis is een hele kleine opening in de voorhuid, vaak na een chronische balanitis. Behandeling is circumcisie.