Deze samenvatting is geschreven in collegejaar 2012-2013.

Embryologie

12. Ontwikkeling van het hart (p. 337-384)

Ontstaan van het hart

Het hart is het eerste functionerende orgaan van het lichaam. Het hart begint te kloppen vanaf de 22ste dag van de embryonale fase en het pompt bloed rond vanaf de 24-25ste dag. Gedurende grote delen van de ontwikkeling van het hart pompt het hart al bloed rond. Dit is nodig om tijdens de ontwikkeling het lichaam van voedingsstoffen en zuurstof te voorzien en afvalstoffen te verwijderen. Voor deze tijd was het embryo afhankelijk van de voorziening van zuurstof en voedingsstoffen en afvoer van afvalstoffen door diffusie van en naar de zich ontwikkelende placenta.

Het hart is in de eerste instantie een enkele buis, die bestaat uit contractiel myocard, dat de binnenste endocardiale buis omgeeft.

De voorlopercellen van het hart ontstaan uit het ‘intra embryonale mesoderm’ (IEM). Ze komen van het craniale éénderde van de primitiefstreek tijdens de vroege gastrulatie. Deze cellen migreren naar beide zijden van de primitiefstreek. Voor deze migratie van cardiale cellen naar de craniale regio van het embryo zijn Mesp1 en Mesp2 nodig. De voorlopercellen komen terercht in het craniaal laterale plaatmesoderm aan beide kanten van het embryo. De voorlopercellen vormen een cardiale halve maan. De cellen in de cardiale halve maan vormen het primaire hartveld.

Formatie van de primitieve hartbuis:

Het laterale plaatmesoderm verdeelt zich in het somatische deel en het inwendige deel. De cardiale halve maan vormt zich in het inwendige deel van het mesoderm. Tijdens het vouwen van het lichaam vouwt het meest craniale deel van de cardiale halve maan naar ventraal, naar het voordarm endoderm.

Tijdens het naar lateraal vouwen van het embryonale lichaam komen de linker en de rechter kant van de cardiale halve maan samen en fuseren ze in het midden. Dit gebeurt caudaal aan de hartvouw en ventraal aan de voordarm. Het fuseert aan het anteriore intestinale portaal van craniaal naar caudaal. Deze fusie zorgt voor de vorming van de endocardiale buizen. Deze ontstaan in elk ledemaat van de cardiale halve maan. Het proces waarbij deze kanalen gevormd worden, heet de vasculogenese. Vascular endothelial growth factor (Vegf), afkomstig van het craniale endoderm, zet cellen in de cardiale halve maan aan om te delen richting het endotheel / de endocardiale cellijn.

De endocardiale kanalen fuseren en vormen zo het primitieve hartkanaal. Als dit niet goed gebeurt, blijven er twee losse buizen bestaan en ontstaat een cardia bifida. Zo meteen zal het herschikken van de vaten besproken worden. Dit gebeurt dan met beide ontstane buizen.

In dit primitieve hartkanaal zitten de voorlopercellen van de atria, ventrikels en het endocard. Tijdens het doorgaan van de, worden er steeds meer caudale hartsegmenten toegevoegd door celproliferatie van het primitieve hartveld. In het laatste deel van de derde week zorgt craniale lichaamsvouwing ervoor dat het hart kanaal in de thoracale regio terecht komt.

Op dag 21 bestaat het primitieve endocardiale kanaal uit:

-          een endotheel omgeven door veel inwendig mesoderm

-          dit endotheel heeft cardiomyocytische voorlopercellen waar het myocard uit ontstaat.

-          Cardiale gel (extracellulaire matrix) wordt door het ontwikkelende myocard afgezet, waardoor het zich distantieert van het hartkanaal.

-          Endocardiaal kanaal omgeven door cardiale gel, omgeven door een myocardiaal kanaal.

-          Het epicard ontstaat later als inwendig mesodermale cellen migreren naar de buitenkant van het myocard.

Tijdens de volgende 5 weken groeit het primitieve hartkanaal in de lengte. Een aantal vernauwingen (sulci) en verbredingen vormen het kanaal en de hartkamers en -boezems.

Van caudaal (bloedinstroom) naar craniaal (bloeduitstroom) zijn de volgende embryologische structuren te onderscheiden:

-          Sinus venosus: heeft een linker en rechter sinus hoorn, waar de craniale venen in draineren.

-          Primitieve atrium en ventrikel: deze worden van elkaar gescheiden door de atrioventriculaire sulcus.
- Het primitieve atrium vormt beide atria.
- Het primitieve ventrikel vormt de linker ventrikel.

-          Boven het primitieve ventrikel ligt de bulboventriculaire sulcus.

-          Boven de bulboventriculaire sulcus ligt de bulbus cordis. Dit vormt het grootste deel van de rechter ventrikel.

-          Als bovenste onderdeel: dit is het outflow gedeelte, ook wel het conotruncale segment. Dit is het distale uitstroomgedeelte voor beide ventrikels.

-         Conotruncale segment:
--> splitst in conus arteriosus of conus cordis
--> deze worden opgenomen in de beide ventrikels en de truncus arteriosus
--> de truncus arteriosus splitst in de aorta ascendens en arteria pulmonalis. Deze truncus is craniaal verbonden aan de ‘aortic sac’.
--> de aortic sac is de eerste aortaboog en later de andere vier aorta bogen.
--> de aortabogen vormen de grote arteriën naar hoofd en romp.

Het primitieve hartkanaal ligt in het dorsale mesocardium in de zich ontwikkelende pericardiale holte. Dit dorsale mesocardium bestaat uit inwendig mesoderm onder de voordarm. Het dorsale mesocardium scheurt plotseling, waardoor het hart in de pericaldiale holte blijft door het spierweefsel. Waar het dorsale mesocardium is gescheurd, ontstaat de transversale pericardiale sinus in de pericadial sac van het volwassen hart. Deze sinus scheidt de cardiale instroom van de uitstroombloedvaten.

Niet alle cellen komen uit het primaire hart veld. Andere voorlopercellen komen van het mesoderm vlak aan de cardiale halve maan. Terwijl het hart zich ontwikkelt, komen er steeds meer voorlopercellen bij aan zowel de arteriële (craniale, uitstroom) pool als aan de veneuze (caudale, instroom) pool.

Deze cellen komen van het zogenaamde secundaire hartveld mesoderm. Het primitieve hartkanaal wordt langer aan beide kanten, maar meer aan de arteriële pool. Onderzoeken suggereren dat grote delen van het hart van dit secundaire hartveld komen.

Cardiale looping

Vanaf dag 23 begint het primitieve hartkanaal zich te verlengen en tegelijkertijd te buigen in een C-vormige structuur, waarbij de buiging naar de rechterkant is. Het hartkanaal draait langs de craniocaudale as, waarbij de ventrale kant van het hartkanaal de buitenste curve wordt en het dorsale deel de binnenste curve van de C-vorm.

Het hartkanaal blijft zich zowel aan de arteriële als aan de veneuze pool verlengen, waardoor de C-vorm verandert in een S-vorm. Bij beide bovengenoemde processen veranderen een aantal structuren van locatie:

-          de bulbus cordis verplaatst zich naar caudaal, ventraal en naar rechts

-          het primitieve ventrikel verplaatst zich naar links

-          het primitieve atrium verplaatst zich dorsaal en craniaal

Op dag 28 is het verlengen van het hartkanaal compleet, maar er zijn nog steeds veranderingen. De arteriële pool komt tussen de twee toekomstige atria te liggen.

Het doel van de lusvorming van het hartkanaal is de vier toekomstige hartkamers in de juiste ruimtelijke configuratie te brengen. De rest van de ontwikkeling van het hart bestaat vooral uit:

-          veranderingen aanbrengen in de vier hartkamers

-          de juiste septa en kleppen aanbrengen tussen de kamers

-          vorming van het epicard

-          vorming van coronaire vascularisatie

-          vorming van cardiale innervatie

-          vorming van het geleidingssysteem

Formatie van de primitieve bloedvaten uitgaande van de endocardiale buis

De meeste grote bloedvaten van het embryo ontwikkelen zich tegelijk met het hartkanaal. De bloedvaten die in en uit het hart stromen maken zich vast aan het hart voordat deze naar de thorax wordt verplaatst.

Dorsale aortae

-          gepaard

-          vormen in het dorsale mesenchym van de embryonale schijf aan beide kanten van de notochorda

-          de primaire uitstroom vaten van het hart

Eerste aortaboog

-          de cefalische plooi groeit en vouwt, waardoor het hartkanaal in de thoracale regio terecht komt

-          de craniale einden van de dosale aortae worden hierdoor naar ventraal getrokken en vormen zo de eerste aortaboog

-          tijdens de 4^e en 5^e week zullen nog 4 andere aortabogen ontstaan

Convergence

-          een proces waarbij de veneuze en arteriële polen dichter bij elkaar gebracht worden

-          de craniocaudale flexuur maakt de cardiale lusvorming makkelijker door dit proces

De instroom van bloed in het hart wordt gedaan door zes bloedvaten, drie aan elke kant van het hart.

Ten eerste de cardiale venen: hierin stroomt veneus bloed van het lichaam van het embryo door een paar korte trunci. Deze cardiale venen bestaan uit de vereniging van de achterste cardiale venen (romp drainage) en de voorste cardiale venen (hoofd drainage). Beide zijn gepaard.

Ten tweede draineren de vitelline venen de dooierzak.

Tot slot brengen umbilicale venen zuurstofrijk bloed van de placenta naar het hart.

Gecoördineerde remodeling van de hartbuis en de primitieve vasculatuur vormt de systemische en pulmonale circulatie

Op dag 22

-          begint het hart te pompen

-          is de primitieve circulatie bilateraal symmetrisch
- de linker en rechter cardiale venen  (communis, anterior en posterior) draineren beide kanten van het lichaam
- het hart pompt bloed in de linker- en rechteraortabogen en dosale aortae

-          in de vierde week fuseren de gepaarde dorsale aortae op niveau T4 en L4 en vormen zo één (midline) dorsale aorta

-          het veneuze systeem verandert van vorm
- de venae cavae superior en inferior worden gevormd
- al het veneuze bloed stroom via de venae cavae in het rechter atrium

Vanaf dag 24

-          bloed begint te circuleren

-          veneus bloed stroomt eerst in de linker en rechter sinus hoorns via de cardiale venen, maar later verandert dit

-          het veneuze bloed stroomt nu alleen in de rechter sinus hoorn, via de venae cavae superior en inferior

-          de linker sinus hoorn stopt dan met groeien en verandert in een kleine veneuze zak aan de posterieure kant van het hart

-          deze veneuze zak zal de coronaire sinus en de kleine vena obliquus van het linker atrium worden

De rechter sinus hoorn en de venae cavae groeien tezamen met het hart. Hierdoor wordt de rechterkant van de sinus venosus opgenomen in de caudaal/dorsale wand van het rechter atrium. Dit zorgt ervoor dat de rechterhelft van de atriale wand meer naar rechts wordt verplaatst.

Ook zorgt het ervoor dat de vestigiale linker sinus hoorn (de toekomstige coronaire sinus) naar rechts wordt verplaatst.

Sinus venarum: nieuwe naam voor het deel van het atrium waar de sinus venosus in is geïntegreerd.

In het volwassen hart kan de sinus venarum onderscheiden worden doordat het een gladde wand heeft. Ook ontwikkelt het rechter atrium een klein aanhangsel, het hartoortje, dat ook samentrekt.

Door intussusception van de rechter sinus venosus worden de openingen van de venae cavae en de toekomstige coronaire sinus in de dorsale wand van het rechter atrium geïntegreerd.

Intussusception: vouwen van een buitenste laag naar binnen

Ostia: openingen (van bijvoorbeeld de venae cavae)

Deze ostia worden de

-          orifices (openingen) van de venae cavae superior en inferior

-          orifices van de coronaire sinus

Aan elke kant van deze drie ostia vormt zich een paar weefselflappen: de linker en rechter veneuze kleppen.

Craniaal aan deze sinuatriale orifices fuseren de linker en rechter kleppen, waardoor er een kortstondig septum ontstaat. Dit septum heet septum spurium.

De linkerklep wordt een deel van het septum secundum (deel van de scheiding van de atria). De rechterklep vormt de kleppen van de vena cava inferior en de coronaire sinus.

De crista terminalis scheidt de sinus venarum van de rest van het rechter atrium. Deze crista terminalis bevat vezels die impulsen versturen van de sinoatriale knoop naar de atrioventriculaire knoop.

Het linker atrium ondergaat ook veranderingen in de vierde en vijfde week.

Tijdens de vierde week:

-          de vena pulmonalis ontstaat als een middenlijn structuur in het caudale deel van het dorsale mesocardium.

-          deze v. pulmonalis verbindt de long aan de dorsale wand van het atrium

-          vervolgens schuift de v. pulmonalis van de middenlijn naar links. Dit komt doordat de spina vestibuli asymmetrisch groeit.

-          de v. pulmonalis vertakt zich in de linker en rechter pulmonale takken, die zich weer splitsen, waardoor er vier pulmonale venen ontstaan.

Tijdens de vijfde week:

-          de eerste twee pulmonaire takken worden door intussusception in de caudale wand van de linker kant van het primitieve atrium geïntegreerd. Dit zal later de gladde wand van het linker atrium worden.

-          de trabeculaire linkerkant van het primitieve atrium wordt naar ventraal en naar links verplaatst. Hier wordt het het linker hartoortje gevormd.

-          Door intussusception ontstaat er in het linker atrium eerst één opening door de pulmonaire venen, maar uiteindelijk ontstaan er vier openingen.

Septatie van het hart

Tussen dag 28 en 37 worden de vier kamers in het hart gemaakt, doordat er septa in het primitieve atrium, ventrikel en het uitstroomkanaal ontstaan.

Er zijn twee processen nodig om de septa te creëren, namelijk differentiële groei en remodeling, maar ook het vormen van kussenweefsel.

Differentiële groei en remodeling:

-          Creëren de musculaire septa tussen de ventrikels en de atria

Vorming van kussenweefsel:

-          Cellen komen uit het endocard en neural crest cell.

-          Tussen het endocard en het myocard wordt er extracellulaire matrix afgezet door het myocard.

-          Hierdoor zwelt het endocard op in het lumen

-          Als de cardiac looping bijna is afgerond, differentiëren sommige endocardcellen in de atrioventriculaire en uitstroom regio’s.

-          Deze cellen differentiëren van epitheel-naar-mesenchym transformatie (EMT).

-          Dit mesenchym gaat in de extracellulaire matrix zitten en differentieert zich in bindweefsel.

-          In de atrioventriculaire regio ontstaan er mesenchymale uitstulpingen, en in het uitstroom kanaal ontstaan er mesenchymale “ruggen”.

-          Deze uitstulpingen en ruggen van mesenchym worden kussenweefsels genoemd.

Het kussenweefsel van het uitstroom kanaal bestaat echter niet alleen uit cellen uit het endocard maar ook uit neural crest cells. Het wordt beide mesenchym genoemd.

-          De cellen die uit het endocard komen heten mesodermaal mesenchym (endocardial-derived cushion tissue)

-          De cellen die uit de neural crest cells komen heten ectodermaal mesenchym (neural crest cell-derived cushion tissue)

Dit kussenweefsel is essentieel voor:

-          het maken van de (bindweefseldelen van de) interventriculaire en interatriale septa.

-          het scheiden van de aorta en de arteria pulmonalis.

-          het vormen van het cardiale skelet van het hart.

-          het vormen van de AV-kleppen en de arteriële kleppen.

Septatie van de atria

Voor het vormen van de systemische en pulmonaire circulatie is het nodig om:

-          de definitieve atria deels te scheiden.

-          het gemeenschappelijke atrioventriculaire kanaal in linker en rechter kanalen te scheiden.

Het interatriale septum wordt gevormd door de fusie van twee embryonale partiële musculaire septa. Deze heten de septum primum en septum secundum.

Deze septa hebben grote openingen zodat het bloed van de linker en rechter atria kan mengen. Dit is nodig voor:

-          normale ontwikkeling van het linker atrium en -ventrikel

-          zuurstofrijk bloed uit de navelstreng hoeft niet door de zich ontwikkelende pulmonaire circulatie, maar kan meteen de systemische circulatie in

Rond dag 26: het dak van het atrium vormt een depressie langs de middenlijn, onder het uitstroom kanaal

Op dag 28: de steeds dieper wordende depressie vormt uiteindelijk een halvemaan vormige myocardiale wig. Dit wig heet het septum primum. Terwijl de primitieve atriale kamer steeds groter wordt, reikt het septum primum het atrium in langs de craniaal-dorsale wand.

Aan de veneuze pool komen er een aantal cellen afkomstig van het dorsale mesocardium in het atrium. Deze cellen heten spina vestibuli of ‘atrial spine’. Deze komen samen in het septum primum en dragen zo bij aan de vorming van het atriale septum.

Tijdens de vijfde week: het septum primum en de spina vestibuli groeien richting het atrioventriculaire kanaal. Hierdoor worden het linker en rechter atrium langzaam gescheiden. Het foramen tussen de atria, die langzaam kleiner wordt, heet het foramen primum of ostium primum.

Terwijl het septum primum blijft groeien, ontwikkelen twee endocardiale ‘cushion tissues’ rond de periferie van het atrioventriculaire kanaal. Deze twee cushion tissues zijn het dorsale of superior endocardial cushion en het ventrale of inferior endocardial cushion.

Aan het einde van de zesde week:

-          de dorsale en ventrale cushion tissues fuseren

-          hierdoor wordt het atrioventriculaire septum of septum intermedium gevormd

-          dit septum scheidt het gemeenschappelijke atrioventriculaire kanaal in de linker en rechter atrioventriculaire kanalen

-          de groeiende rand van het atrioventriculaire septum fuseert met het septum primum. Hierdoor verdwijnt het foramen primum.

Hoewel het foramen primum zich sluit, ontstaat er een foramen secundum of ostium secundum door apoptose. Dit foramen vormt zich aan de dorsale kant van het septum primum door kleine perforaties die samensmelten. Het foramen secundum opent zich voor het foramen primum zich sluit.

Terwijl het septum primum langer wordt, ontstaat ook het septum secundum. Dit is dik en gespierd, in tegenstelling tot het septum primum. Het ontstaat als een halve maanvormige “rug” van weefsel op het plafond van het rechter atrium, grenzend aan de rechterkant van het septum primum.

De rand van het septum secundum groeit van craniaal naar caudaal en van ventraal naar dorsaal, maar het raakt het atrioventriculaire septum niet. De opening die zo ontstaat, heet het foramen ovale en ligt vlakbij de vloer van het rechter atrium.

Het bloed dat tijdens de foetale ontwikkeling van het rechter atrium naar het linker atrium gaat, gaat door twee openingen:

foramen ovale: aan de vloer van het rechter atrium

foramen secundum: aan het dak van het linker atrium

Het bloed kan van het rechter atrium naar het linker atrium stromen, maar niet terug, omdat het septum primum dan tegen het septum secundum botst.

Tijdens de geboorte sluit dit foramen zich. Dit komt doordat:

-          de pulmonaire vasculatuur plotseling dilateert

-          de bloedstroom vanuit de navelstreng stopt

-          door de druk wordt het septum primum permanent tegen het septum secundum aangedrukt

Herbelegging van de primitieve kamers van het ontwikkelende hart

Na de cardiale lusvorming is het atrioventriculaire kanaal alleen een direct pathway tussen het toekomstige atrium and het toekomstige linker ventrikel. Sterker nog, het craniale deel van de rechter ventrikel ligt in één lijn met het uitstroom kanaal.

Er is cardiale lusvorming, kamerexpansie en -herschikking nodig om het atrioventriculaire kanaal in één lijn te krijgen met het rechteratrium en -ventrikel en om de linkerventrikel direct te verbinden met het uitstroom kanaal.

Het atrioventriculaire kanaal ligt eerst tussen het primitieve linkeratrium en het toekomstige linkerventrikel. Het is onbekend hoe de linker en rechter atrioventriculaire kanalen in één lijn komen te liggen met de toekomstige ventrikels. Het zou kunnen door remodeling van de dorsale bulboventriculaire sulcus.

Het dorsale atrioventriculaire cushion tissue ligt continu met de proximale zijde van de conotruncale cushion rug. Deze cushion cellen worden vervangen door myocardiale cellen tijdens een proces genaamd myocardialization.

Tijdens myocardialization:

-          ontstaan de myocardiale cellen in de conale cushions

-          vele cushion cells ondergaan apoptose

-          de binnenste curve wordt dunner, waardoor waarschijnlijk het uitstroom kanaal beter naar links kan positioneren

-          door apoptose van het myocardial tunic en het korter worden aan de distale kant, zou het uitstroom kanaal beter over het atrioventriculaire kanaal kunnen komen te liggen

Tegelijk met de myocardialization wordt het atrioventriculaire kanaal in linker en rechter kanalen gesplitst. Dit gebeurt door de groei van de dorsale en vertale endocardiale cushions.

Tegen de tijd dat het gemeenschappelijke atrioventriculaire kanaal is gesplitst, zullen de linker- en rechteratrioventriculaire kanalen op de juiste manier gerangschikt zijn met de juiste atria en ventrikels.

Als alles goed gerangschikt ligt, dan:

-          kunnen de artiale septa afgemaakt worden

-          kunnen de ventriculaire septa gemaakt worden

-          kan het uitstroom kanaal scheiden in de aorta ascendens en arteria pulmonalis

-          kunnen hartkleppen gevormd worden

-          kan de coronaire vasculatuur gevormd worden

-          kan het geleidingssysteem gevormd worden

Initiatie van de septatie van de ventrikels

Aan het einde van de vierde week begint de ventrale bulboventriculaire sulcus in het cardiale lumen te steken. Dit gebeurt tussen het toekomstige linker- en rechterventrikel.

Dit uitsteeksel heet het musculaire interventriculaire septum. Dit septum vormt zich terwijl de groeiende wanden van de ventrikels dichterbij elkaar komen.

Tijdens week 7 stopt de groei van het septum, zonder dat dit het het atrioventriculaire septum raakt. Als dit wel zou gebeuren zou het linker ventrikel geen contact meer kunnen maken met het ventriculaire uitstroom kanaal.

Tegelijkertijd met de vorming van het musculaire interventriculaire septum, begint het myocard te verdikken en trabeculae (myocardale “ruggen”) te vormen aan de binnenwand van de ventrikels. Dit proces begint in de vierde week en begint op de grote curve van het hart.

De trabeculaire ruggen veranderen in gefenestreerde trabeculaire platen. Tegelijk profileren cardiomyocyten nabij het primitieve epicard, om een buitenste laag van myocard te vormen.

De trabeculaire laag is dikker dan de buitenste myocardiale laag.

Het ventrale deel van het musculaire interventriculaire septum wordt ook trabeculair en heet het primaire ventriculaire vouwing of -septum. Het dorsale deel van het septum heeft een gladde wand en heet het inlet septum.

De rechter wand van het musculaire interventriculaire septum is de grens tussen het primaire ventriculaire septum en het inlet septum: een duidelijke trabecula. Deze trabecula heet the moderator band of septomarginal trabecula. De moderator band verbindt het musculaire septum met de anterior papillary muscle. Deze spier zit vast aan de rechter atrioventriculaire klep.

De moderator band vormt zich door een vergroting van de rechter ventrikel vlakbij het atrioventriculaire kanaal en het dorsale interventriculaire musculaire septum. Deze vergroting zorgt voor een groot deel van het volwassen rechter ventrikel.

Ontwikkeling van de atrioventriculaire kleppen

De vorming van de atrioventriculaire (AV) kleppen begint tussen de vijfde en achtste week. De kleppen bestaan uit “blaadjes” (leaflets of cusps). Deze leaflets zitten vast aan de rand van de linker en rechter atrioventriculaire kanalen. Ze komen waarschijnlijk voort door profileratie en differentiatie uit het aangrenzende endocardiale cushion tissue. Hoe de volwassen kleppen gevormd worden, is nog niet helemaal duidelijk.

Door remodeling en erosie van de ventriculaire myocardiale wand komen de leaflets los. Er ontstaan ventriculaire outpockets waardoor er chordae tendineae en papillary muscles (kleine heuveltje van myocard) ontstaan.

De klep leaflets zijn zo gevormd dat ze terugvouwen zodra er bloed in de ventrikels kan stromen, maar sluiten als de ventrikels contracteren zodat er geen bloed terugstroomt in de atria.

De linker AV-klep heeft een anterior en een posterior leaflet en heet daarom de bicuspidaal klep of mitralis klep.

De rechter AV-klep heeft vaak een derde leaflet (septal cusp) en heet daarom de tricuspidaal klep.

Septatie van de uitstroom tractus en afronding van de septatie van de kamers

Wanneer het musculaire interventriculaire septum stopt met groeien, kan er nog steeds bloed tussen de ventrikels stromen tussen het interventriculaire foramen.

Het is een complex proces om het uitstroom kanaal en de ventrikels te scheiden, waardoor er ook veel defecten kunnen ontstaan.

Het cardiale uitstroom kanaal wordt verdeeld door de vorming van conotruncal swellings. Dit zijn er twee en ze worden bedekt met endocard. Ze groeien naar binnen langs het conotruncale segment. De conotruncale zwellingen fuseren tot een septum, het conotruncale septum (of aorticopulmonaire septum). Dit septum scheidt de linker en rechter ventriculaire uitstroom kanalen helemaal.

De zwellingen worden bevolkt door endocardiaal en neural crest cell cushion cells.

De zwellingen gaan in een spiraal langs de wand van het uitstroom kanaal, in plaats van recht. Dit is nodig zodat het rechter ventrikel met de pulmonaire en het linker ventrikel met de systemische circulatie gekoppeld kan worden. Dit resulteert erin dat de aorta en de arteria pulmonalis in een helix om elkaar heen draaien. Deze helix zou deels kunnen ontstaan door de rotaties door de cardiale lusvorming.

De vorming van het conotruncale septum is een complex proces:

-          er ontstaat een mesenchymale wig van weefsel tussen de vierde en zesde aortaboog vaten in het dak van de aorta zak

-          door deze wig worden de toekomstige systemische en pulmonaire circulaties gescheiden

-          de wig groeit tot aan de conotruncale zwellingen en fuseert vervolgens

-          de fusie begint aan de distale truncus arteriosus en gaat naar proximaal (bloedstroom opwaarts). De fusie komt dus eerst langs de truncus arteriosus en daarna langs de conus arteriorus

-          vervolgens wordt de conotruncale regio in twee vaten verdeeld

-          de scheiding van de linker en rechter ventrikels is compleet wanneer het musculaire interventriculaire septum fuseert met het conotruncale septum en de ventriculaire kant van het atrioventriculaire septum

-          het septum dat ontstaat door deze fusie heet het membraneuze ventriculaire septum

-          dit septum ontstaat tussen week vijf en week acht

-          als deze fusie niet lukt, ontstaat er een ventriculair septaal defect

Zodra het conotruncale septum af is, ontstaan er ook nog wat veranderingen in de conus arteriosus:

-          de cushion cells worden vervangen door myocardiale cellen (myocardialization)

-          de myocardiale cellen gaan rond het conotruncus septum zitten en zorgen dat hier spiercellen ontstaan

-          zo ontstaan de uitstroom regio’s van de definitieve linker en rechter ventrikels

-          bij mensen met Down syndroom (trisomie 21) kan er geen myocardialisatie plaatsvinden, waardoor er meer septale defecten ontstaan

Ontwikkeling van de halvemaanvormige kleppen

De halvemaanvormige kleppen (of arteriële kleppen) zijn klaar in de negende week.

Tegelijkertijd met de vorming van het conotruncale septum ontstaan er twee kleinere cushion tissues. Deze heten de intercalated cushion tissue en ontstaan in de andere quadranten van het uitstroom kanaal.

In het distale segment vormt het intercalated cushion tissue door remodeling twee holten. Deze holten heten de primordia van de halvemaan vormige sinussen. Ze liggen aan de oorsprong van de toekomstige aorta ascendens en arteria pulmonalis. Ook vormt zich er een holte aan zowel de aorta- als de pulmonaire kant van het conotruncale septum op hetzelfde niveau. Deze holten en weefsels zijn de primordia voor de arteriële kleppen en sinussen van de kleppen.

De leaflets van de arteriële kleppen zijn van endocardiaal cushion tissue, in tegenstelling tot het conotruncale septum en de tunics van de aorta en pulmonalis, die neural cerst cell cushion tissue hebben. Onderzoek suggereert wel dat de interacties tussen endocardiaal en neural crest cell cushion tissues nodig zijn voor normale arteriële klepvorming.

Ontwikkeling van het pacemaker en conductiesysteem

Het hart moet bijna meteen wanneer het gevormd wordt beginnen met functioneren. De actiepotentialen ontstaan spontaan in het hartspierweefsel zelf en verspreiden zich van cel tot cel. De neurale input ontstaat later en verandert de hartfrequentie, maar zorgt niet voor het ontstaan van contracties.

Cardiomyocyten uit het primitieve hartkanaal beginnen samen samen te trekken wanneer ze aan elkaar verbonden worden.

In een volwassen hart start een samentrekking van het hart in de sinoatriale (SA) knoop (de pacemaker). De depolarizatie verspreidt zich dan over het hart via geleidingsbanen. Deze zorgen voor de timing en efficientie van het samentrekken van het hart.

In het primitieve hartkanaal contraheren de cardiomyocyten eerst asynchroon. Deze pacemaker functie wordt spoedig overgenomen door een groepje cellen in de sinoatriale regio. Deze cellen komen ofwel uit de rechter ‘common cardinal vein’ ofwel uit de rechter sinus venosus.

Deze cellen differentiëren later en worden de pacemaker cellen van de SA-knoop.

Nadat de SA-knoop is gevormd vormen andere cellen de atrioventriculaire (AV) knoop. Deze cellen liggen in de atrioventriculaire junction, grenzend aan de endocardial cushion.

De geleidingsbaan tussen de SA-knoop en de AV-knoop is de crista terminalis.

Tegelijk met de vorming van de AV-knoop is de vorming van de bundel van His, een bundel van gespecialiseerde geleidingscellen. Eén tak van de bundel van His gaat naar de linker ventrikel en een andere tak gaat naar de rechter ventrikel.

Takken van de vezels van Purkinje ontspringen uit de bundels van His. Deze zorgen dat het depolarisatiesignaal de rest van het ventriculaire myocard bereikt.

Details over de ontogenie van het cardiale geleidingssysteem zijn nog onbekend. Het lijkt er echter op dat de meeste cellen uit het cardiogene mesoderm en uit cardiomyocyten ontstaan. De myocardiale cellen van het geleidingssysteem zijn contractiele cellen, maar differentiëren in cellen die actiepotentialen opwekken en verspreiden.

Het is belangrijk te begrijpen hoe dit geleidingsnetwerk zich ontwikkelt, omdat vele volwassenen lijden aan aritmieën. Er zijn aanwijzingen dat afwijkingen in genen gevolgen kunnen hebben voor de ontwikkeling van het netwerk.

Ontwikkeling van het epicard en de coronaire vasculatuur

Proepicardiaal orgaan

-          de voorloper van het epicard

-          bestaat uit een speciale groep van mesodermale cellen van het splanchnische deel

-          deze cellen vormen zich in het dorsale posterior mesocardium ofwel het septum transversum junction.

-          de cellen migreren over het hele myocardoppervlak als een epitheel

-          zodra het over het myocard zit scheidt het een extracellulaire matrix uit tussen het epicardiale epitheel en het myocard

-          hierna ontstaat een epitheel-naar-mesenchymaal transformatie (EMT) van het epicardiale epitheel

-          hierdoor ontstaat een mesenchymale celpopulatie in de subepicardale extracellulaire matrix

-          deze epicardial-derived mesenchymal cells:
- vormen het bindweefsel van het epicard
- zijn voorlopercellen voor het coronaire endotheel en gladde spiercellen

Angiogenese: het ontstaan van bloedvaten uit al reeds bestaande bloedvaten (na vasculogenese)

Angiogenese ontstaat in de wanden van het myocard, omdat door het dikker worden van de myocardwand er een gebrek aan zuurstof ontstaat.

Er zijn veel dezelfde signaal moleculen en mechanismen nodig tijdens de vasculogenese en angiogenese voor het vormen van coronaire vasculatuur als in de rest van het embryo.

De connectie tussen de aorta en de zich ontwikkelnde coronaire vasculatuur ontstaan, doordat de coronaire arteriën in de wand van de aorta ascendens gaan zitten. Het is nog niet duidelijk waarom er maar twee coronaire arteriën vormen en hoe deze aan de aortische sinussen gaan zitten. Factoren die uitgescheiden worden door de neural crest cell parasympathische ganglia zouden invloed kunnen hebben.

13. Ontwikkeling van de vaten

De formatie van het vaatstelsel begint vroeg in de derde week van de ontwikkeling. Hemapoëtische stamcellen (HSCs) en endotheelcellen zijn de eerste cellen die differentiëren tot een functioneel fenotype in een embryo. Vanaf de 17^e dag wordt het begin van het bloed en de bloedvaten gezien in de vorm van hemangioblastische aggregaten. Ze ontwikkelen zich in het mesoderm van het chorion en in de navelstreng. Hieronder zie je dat er uiteindelijk hematopoietische cellen en endotheel percursor cellen ontstaan.

De HSCs vormen de erytropoietische cellen via een proces dat de hematopoïese wordt genoemd. Via hemangioblasten in de bloedeilandjes ontwikkelen er ook endotheelcellen en hieruit kunnen er kleine capillairvaten ontstaan door vasculogenese. Ze zorgen voor een vasculair netwerk, dat in de 3^e week voor een complete vascularisatie in de embryonale circulatie zorgt.

Vanaf de 60^e dag functioneert de dooierzak niet meer als bloedcelaanbieder, maar zorgen intraembryonische organen hiervoor. Voorafgaand aan een functioneel circulatoir systeem bevolken primitieve HSCs deze organen. De eerste is de lever. Het blijft het belangrijkste hematopoïetische orgaan van het embryo en de foetus totdat er bloedvormend beenmerg is.

Vasculogenese

Bloedformatie in het intraembryonische mesoderm wordt niet gekoppeld aan hematopoïese. Verschillende stoffen die uit het endoderm worden uitgescheiden, zorgen voor differentiatie van cellen uit het mesoderm tot EPCs (endothelial progenitor cells). Deze ontwikkelen zich tot endotheelcellen en vormen samen kleine vesiculeuze structuren. Deze structuren groeien samen tot lange vaten. Dit gehele proces wordt vasculogenese genoemd. Via 4 processen groeit en verspreidt dit netwerk zich:

1.      Voortzetten van formatie, migratie en samengroeiing van EPCs

2.      Angiogenese: opbloeien en uit laten lopen van nieuwe vaten uit endotheelcellen.

3.      Vasculaire inschuiving: hierbij splitsen de bestaande vaten in nieuwe vaten

4.      Opnemen van nieuwe EPCs in de wanden van bestaande vaten.

Ontwikkeling van takken aan de aorta

Het eerste paar van de vertakkingen ontwikkelt zich tussen de 22^ste en 24^ste dag. Ventraal ontstaan de aortavertakkingen vanuit de aortazak. Dorsaal staan ze in contact met de linker en rechter dorsale aorta. Vanaf dag 26-29 ontwikkelen zich de 2^e, 3^e, 4^e en 6^e vertakkingen via vasculogenese en angiogenese.

Vanaf de 35^e dag verdwijnen de segmenten van de dorsale aorta die in contact zijn met de 3^e en 4^e vertakking. De derde vertakking vormt de rechter en linker aa. carotis communes. Hiernaast vormt het ook het proximale deel van de rechter en linker arteria carotis interna.

Vanaf de 7^e week ontwikkelt zich de rechter 7^e cervicale inter-segmentale arterie. De rechter a. subclavia ontwikkelt zich uit de rechter 4^e boog, de rechter dorsale aorta en de rechter zevende intersegmentale arterie.

De 4^e linkeraortaboog wordt de aortaboog en het craniale deel van de descenderende aorta.

De rechter en linker 6^e boog zijn een apart verhaal. Het rechter deel verdwijnt en het linker deel ontwikkelt zich tot de ductus arteriosus. Via deze kan bloed vanuit de truncus pulmonalis naar de descenderende aorta vloeien. Bij de geboorte sluit dit deel en verandert het in het ligamentum arteriosus. Deze zorgt voor een ligamentaire binding van de truncus pulmonalis aan de aorta.

‘Vitelline system’ = vaten naar/vanaf dooierzak. Deze ontstaan uit de wand van de dooierzak en deze vormen verschillende arteriën en venen.
De rechter en linker vitelline plexi vloeien samen tot aantal grote arteriën die anastomosen vormen met vasculaire plexi van de toekomstige darm en een deel van de aorta. Uiteindelijk laten ze de dooierzak los en zijn het dus arteriën geworden dat bloed brengt van de dorsale aorta naar het gastrointestinale traject.
Craniaal van het diafragma zijn er ong. 5 arteriën, anastomosen met dorsale aorta, die de oesofagus van bloed gaan voorzien. Caudaal van het diafragma zijn er 3 arteriën die naar het abdominale darmkanaal gaan.

Vanwege de 3 arteriën wordt het gastrointestinale traject ingedeeld in:

·         Voordarm (‘abdominal foregut’)

·         Middendarm (midgut)

·         Achterdarm (hindgut)

Abdominale vitelline arteriën:

·         arteria coeliaca: voordarm (van oesofagus tot descenderende deel van duodenum, lever, pancreas, galblaas, milt)

·         arteria mesenterica superior: middendarm (van descenderende deel duodenum tot colon transversum)

·         arteria mesenterica inferior: achterdarm (van colon transversum, colon descendens, colon sigmoideum en rectum)

Arteria suprarenalis= voornaamste toevoer naar bijnieren
Gonadal arteries= vasculariseren de presumptieve gonaden
De gonaden dalen af naar beneden tijdens ontwikkeling, dus zo ook de arteriën. Als de gonaden nog verder afdalen (vooral de testes), verlengen de arteriën zich (en blijven bij L3/L4).
De nieren ontstaan juist in het sacrale gedeelte en migreren naar boven, net onder bijnieren. De arteriën die de nieren voeden, verlengen zich niet, maar degeneren en worden vervangen door arteriën superior ervan.
Arteria renalis= de uiteindelijke arteriën die een serie vormen in het bovenste lumbale gedeelte
Accessory renal arteries= arteriënpaar, inferior van arteria renalis

Vasculogenese= proces van bloedvatvorming door de novo productie van endotheelcellen
Somiet= primitief segment, tak in embryonale fase. Aan eind van 3^de week ontstaan kleine posterolaterale takjes door vasculogenese tussen somieten op cervicale hoogte tot sacraal niveau. De dorsale tak van deze intersegmentale vaten vasculariseren de neurale buis (tube) en epimeren die de diepe spieren in nek en rug zullen vormen.
Intercostale arterieën= ontstaan uit thoracale regio uit deze ventrale takjes. De lumbale en laterale sacrale arteriën ontstaan uit de lumbale en sacrale regio’s.
A. sacralis mediana= korte voortzetting van dorsale aorta. Deze gaat voorbij de bifurcatie naar aa. iliacae.

Intersegmentale takjes in de cervicale regio vormen anastomosen met elkaar.
Hierdoor ontstaan de a. vertebralis, a. cervicalis profunda (diepe cervicale arteriën), a. cervicalis ascendens, a. intercostalis suprema, a. thoracica interna, a. epigastrica superior en a. epigastrica inferior.

A. umbilicalis (rechts en links)= navelstrengslagaders. Dit zijn de vroegste embryonale arteriën en deze ontstaan in 4^de week. Ze vormen een verbinding met het dorsale aortapaar in het sacrale gebied.
A. iliaca interna= deze arterie ontstaat doordat een eerdere verbinding verdwijnt en er een verbinding ontstaat met 5 lumbale intersegmentale arterietakjes. Ook de a. iliaca externa en a. iliaca communis ontstaan vanuit de lumbale intersegmentale arteriën.

De arteriën die ontwikkeld worden voor de bovenste en onderste extremiteiten, komen vooral van de 7^de cervicale en de 5^de lumbale intersegmentale arteriën. De 7^de cervicale intersegmentale arteriën groeien in de ledemaatknopen (limb buds) en gaan samen met de axiale arteriën.
Axiale arteriën= hieruit ontstaan dan arm-arteriën (a. subclavia, a. brachialis) en voor de onderste extremiteit ontstaan er ook arteriën (a. poplitea, a. fibularis). De 5^de lumbale intersegmentale arteriën gaan met de axiale arteriën in de onderste extremiteit.

Arteriën in de bovenste extremiteit die ontstaan vanuit axiale arteriën zijn de volgende:

·         a. brachialis en a. interossea anterior: ontstaan vanuit ontwikkelde axiale arterie

·         arcus palmaris profundus: ontstaat vanuit een axiale arterie

·         a. radialis en a. ulnaris: ontstaan vanuit uitlopers van een axiale arterie

A. iliaca externa= (onderste extremiteit) deze arterie ontstaat uit de 5^de lumbale intersegmentale arteriën. De axiale arterie (onderste extremiteit) bestaat uit drie overblijfsels:

·         a. glutea inferior (vanuit de a. ischiadica)

·         segment van a. poplitea

·         deel van a. fibularis

Dysfagie= problemen bij slikken. Dit kan ontstaan door malformatie van aortaboog.
 

Afwijking aan rechter a. subclavia komt voor bij een groot deel van de patiënten met het syndroom van Down. De aortaboog kan door een foutieve aanleg ook naar rechts lopen, wat zorgt voor problemen met de oesofagus en de trachea.

Onderbroken aortaboog= rechter en linker vier aortabogen degenereren en de rechter dorsale aorta blijft over.

Patente ductus arteriosus= wanneer ductus arteriosus (ook wel ductus Botalli) na geboorte niet sluit.

Cyanose= blauw worden van huid door aanwezigheid van gedeoxygeneerd hemoglobine in de bloedvaten.

Syndroom van Alagille= waarschijnlijk door mutaties in JAGGED1 en NOTCH2. Dit is een complexe aandoening van aantal orgaansystemen, voornamelijk lever, hart, ogen, gelaat en skelet.

Syndroom van Noonan= mutatie in PTPN11. Dit is een hartaandoening, waarbij de patient een korte gestalte heeft en bepaalde kenmerkende gelaatstrekken.

Er zijn drie hoofdvenensystemen in het embryo:

·         vitteline system: gastrointestinale tract

·         umbilical system: vanuit placenta

·         cardinal system: hoofd, nek en lichaamswand

Vitteline venen= ontstaan uit capillaire plexi in dooierzak
Rechter en linker vitteline plexi vormen ook septum transversum en verbinden met de vitteline venen.
Lever sinusoïden= netwerk van anastomose in de veneuze ruimte, ontstaan uit de plexi.
In 3^de maand is de linker vitelline vene verdwenen in de sinus venosus regio. Bloed vanuit het linker gedeelte van de abdominale viscera wordt nu door de rechter vitelline vene via transverse anastomosen geleid. Dan verliest de linker vitelline vene zijn connecties met hart.

Vena cava inferior= ontstaat uit craniaal gedeelte (tussen lever en hart) van rechter vitelline vene

Portale systeem= ontstaat uit caudele gedeelte van rechter vitelline vene
Een segment van rechter vitteline vene caudaal van lever wordt de v. portae hepatis (portaalvene) en de v. mesenterica superior.

Links-naar-rechts vitelline anastomosen zorgen dat het bloed zich verplaatst naar het distale eind van de portale vene.
Dit gaat via twee venen:

·         v. lienalis

·         v. mesenterica inferior

Door formatie van de lever verliest de linker umbilicale vene zijn verbinding met het linker sinusdeel en vormt deze nieuwe anastomosen met de ductus venosus.
Zuurstofrijkbloed gaat van de placenta naar het hart via een enkele umbilicale vene en de ductus venosus. De cardinale venen bestaan uit posterior- en anterior-gelegen cardinale venen. De posterior cardinale venen worden later vervangen door subcardinaal en supracardinale venen. Door remodeling gaat bloed vanuit organen, die vervoerd worden door rechter en linker subcardinale venen, nu terug naar rechteratrium via de v. cava inferior. Supracardinale venen voeren het bloed af via segmentale intercostale venen.

v. hemiazygos= linker thoracale supracardinale vene. Deze verliest zijn connectie met de linker posterior cardinale vene en bloed gaat dan naar het rechter supracardinaal systeem.

v. azygos= rechter supracardinale vene

Delen van v. cava inferior (van superior naar inferior):

·         rechter vitelline segment= terminale segment

·         rechter subcardinale vene= segment tussen lever en nieren

·         rechter supracardinale vene= abdominaal segment

·         rechter en linker posterior cardinale venen + anastomose = sacraal segment

v. obliqua atrii sinistri= v. obliqua van het linkeratrium, direct onder hart, en deze ontvangt bloed van linker atriale regio en eindigt bij coronaire sinus.

v. jugularis interna= ontstaat uit craniale delen van anterior cardinale venen. Capillairen in het gezicht worden verbonden met deze venen en vormen de v. jugularis externa.
v. subclavia= verenigt zich met venenplexus van bovenste extremiteit, komt uit in proximale linker anterior cardinale vene
v. brachiocephalica sinistra= krijgt bloed vanuit linker bovenste extremiteit en linkerkant van hoofd
v. brachiocephalica dextra= voert bloed af vanuit rechter bovenste extremiteit en rechterkant van hoofd
v. cava superior= klein segment van rechter anterior cardinale vene tussen v. brachiocephalica sinistra en v. brachiocephalica dextra

Aan eind van 8^ste week krijgt v. cava superior bloed vanuit:

·         beide kanten van hoofd

·         beide kanten bovenste extremiteit

·         thoracale lichaamswand (via v. azygos)

Abnormaliteiten van v. cava zijn bijvoorbeeld: dubbele v. cava inferior, dubbele linker v. cava superior en single linker v. cava superior. Lymfevaten ontstaan (pas in 5^de week) via vasculogenese en angiogenese vanuit mesoderme precursors.
Jugulaire lymfezakken= jugular lymph sacs. Deze ontstaan aan het einde van de 5^de week, en ontvangen vloeistof vanuit lymfevaten vanuit bovenste extremiteiten, bovenste deel van de romp, het hoofd en de nek. In 6^de week ontstaan vier lymfezakken voor onderste extremiteiten:

·         retroperitoneale lymfezak

·         cysterna chyli

·         gepaarde posterior lymfezakken

Ductus thoracicus= wanneer de twee thoracale lymfatische ducti (waar cysterna chyli in uitkomt) verdwijnen, ontstaat de ductus thoracicus vanuit het caudale deel van de rechterductus en het craniale deel van linkerductus.

Erfelijke lymfoedeem= lymfevocht hoopt op, en dit verstoort het evenwicht tussen de productie en de afvoer van lymfe.
Syndroom van Turner= chromosomale afwijking (bij vrouwen), en deze wordt geassocieerd met lymfezwelling in de benen.
Cystic hygromas= blokkade van lymfevaten in de nek en de bovenste extremiteiten waardoor er een soort cyste ontstaat die met lymfe is gevuld.
Ziekte van Milroy= genetisch bepaald (mutatie in VEGFR3 gen), primair lymfatisch syndroom.

In de foetale circulatie gaat zuurstofrijk bloed het lichaam binnen door de linker umbilicale vene.
Ductus venosus= het zuurstofrijk bloed vermengt met een kleine hoeveelheid zuurstofarm bloed en gaat dan naar v. cava inferior. Daar mengt het bloed met zuurstofarm bloed vanuit benen en de romp. Van rechterkamer kan bloed naar de linkerkamer via het foramen ovale. De rechterkamer bestaat uit zuurstofrijk bloed vanuit de v. cava inferior en zuurstofarm bloed vanuit de v. cava superior.
 

In linkeratrium wordt het bloed gemengd met bloed vanuit de pulmonale venen. Vanuit het linkeratrium gaat bloed door de aorta naar het hoofd, de nek en de armen en via de aorta descendens naar de romp en de onderste extremiteiten. Maar bij aorta descendens wordt het bloed ook gemengd met zuurstofarm bloed vanuit de ductus arteriosus (dus bloed naar hersenen en armen is zuurstofrijker dan bloed naar benen).
Vervolgens gaat het bloed naar de umbilicale arteriën en gaat het naar de placenta om weer zuurstofrijk te worden.

Wanneer kind geboren wordt en de alveoli gevuld worden met lucht, gaan de pulmonale vaten open en wordt de pulmonale weerstand kleiner. Het niveau van stikstof synthese wordt hoog tijdens de geboorte, waardoor de concentratie stikstof dus ook hoog wordt en de vaten dilateren.
Opening van de pulmonale circulatie en stopzetting van umbilicale stroom zorgt voor verandering in bloeddruk en -stroom in de ductus arteriosus. Hierdoor gaat het foramen ovale dicht.
Waarschijnlijk door enorme stroom zuurstof door de ductus arteriosus gaat deze contraheren en komt hier geen bloed meer doorheen (constrictie is binnen 24 uur na geboorte).
Het septum primum en septum secundum fuseren normaal gesproken ongeveer 3 maanden na de geboorte. De ductus venosus gaat ook snel dicht na geboorte.
 

Prostaglandinen= spelen mogelijk een rol bij het behouden van de doorgang van de ductus venosus tijdens het foetale leven.

Maternale rodehond= rubella infectie. De incidentie van een open ductus arteriosus is hierbij hoger. Een open ductus arteriosus kan verholpen worden met prostaglandine inhibitoren, zoals indomethacine. Ibuprofen wordt als alternatief gebruikt vanwege vele bijwerkingen bij indomethacine.
Een abnormale bloedstroom kan risico van bacteriële endocarditis verhogen.
Endocarditis= ontstekingsreactie van hartkleppen

Fysiologie

Hoofdstuk 14. Nieren

Sectie A

Functies van de nieren:

1. De regulatie van water en de anorganische ion balans
2. Het elimineren van metabole afvalproducten uit het bloed door excretie van deze producten in de urine. Voorbeelden hiervan zijn ureum (afvalproduct van ureumzuur en van nucleïnezuren), creatinine (afvalproduct van creatinine uit de spieren) en het eindproduct van de hemoglobine afbraak, namelijk bilirubine.
3. Het verwijderen van chemicaliën uit het bloed en excretie van deze producten in de urine. Voorbeelden hiervan zijn medicijnen, pesticiden, drugs, voedseladditieven en metabolieten.
4. Bij vasten zorgt de nier voor gluconeogenese, waardoor meer glucose ontstaat.
5. De productie van hormonen/enzymen, namelijk:

-          Erytropoëtine (stimuleert de erythrocytproductie)

-          Renine: dit is een enzym dat de vorming van angiotensine (en later aldosteron) controleert en zo de bloeddruk reguleert door invloed op de natriumbalans.

-          1,25-dihydroxyvitamine D: dit beïnvloedt de calciumbalans.

Nieren liggen dorsaal tegen de abdominale wand, maar niet in de abdominale holte. Ze liggen namelijk retroperitoniaal. Urine stroomt van de nieren door de ureters naar de blaas, en wordt uiteindelijk geëlimineerd door de urethra.

Elke nier bevat ongeveer 1 miljoen nefronen. Elk nefron bestaat uit:

1. Corpusculum renale, bestaande uit de glomerulus en het kapsel van Bowman: dit is de filtrerende component van de nier. Het corpusculum renale filtreert het bloed en het filtraat is vrij van cellen en eiwitten. Dit filtraat gaat vanaf het corpusculum renale naar de tubulus.
2. De tubulus: De tubulus is verbonden met het kapsel van Bowman. Terwijl het filtraat door de tubulus stroomt worden sommige stoffen via actieve secretie toegevoegd en andere stoffen teruggeresorbeerd. Uiteindelijk wordt het filtraat dat over is aan het eind van elk nefron samengevoegd en verzameld in de verzamelbuizen. Dit verlaat de nieren als urine. 

Elk corpusculum renale bestaat uit twee onderdelen. Ieder corpusculum bevat een sterk in elkaar gekruld capillair netwerk, genaamd de glomerulus of de glomerulaire capillairen. Elke glomerulus wordt van bloed voorzien door afferente arteriolen. De glomerulus heeft nauw contact, ondanks enkele barrières, met het kapsel van Bowman. Het kapsel en de glomerulus vormen samen het corpusculum. Als het bloed door de glomerulus stroomt, wordt slechts 20 procent gefiltreerd in het kapsel van Bowman. De rest van het bloed verlaat de glomerulus door efferente arteriolen.

Het kapsel van Bowman is te vergelijken met een ballon waar iemand zijn vuist in duwt. Het deel van het kapsel van Bowman dat in contact staat met de glomerulus wordt naar binnen geduwd, maar maakt geen contact met de tegenovergestelde kant van het kapsel. Deze met vocht gevulde ruimte wordt de ruimte van Bowman genoemd. Eiwit-vrij vocht beweegt zich door filtratie van de glomerulus naar deze ruimte.

Bloed in de glomerulus is gescheiden van de vloeistof in de ruimte van Bowman door een filtratie-barrière die bestaat uit drie lagen:

1. De eencellige laag capillair endotheel
2. De non-cellulaire eiwitlaag van de basale lamina
3. De eencellige laag epitheel van het kapsel van Bowman.
4. De laatste laag is anders dan de andere lagen. Deze laag bestaat uit podocyten. Dit zijn cellen met een octopusachtige structuur en veel uitstulpingen of voetjes.

Naast endotheelcellen en podocyten is er nog een derde celtype aanwezig, namelijk de mesangiale cellen. Dit zijn gladde spiercellen die de glomerulaire capillairen omgeven, maar die niet deel uitmaken van het filtratieproces. Hun werking wordt later besproken.

De renale tubulus is continu met het kapsel van Bowman. Er worden meerdere functionele segmenten onderscheiden in de tubulus:

1.      De proximale tubulus

2.      De lus van Henle: dit is een lus die bestaat uit een dalend gedeelte en een stijgend gedeelte.

3.      De distale tubulus: vloeistof stroomt van dit deel van de tubulus naar de verzamelbuizen. De verzamelbuizen zijn op te delen in corticale verzamelbuizen en medullaire verzamelbuizen, naargelang de locatie van de verzamelbuizen in de nier.

De verzamelbuizen komen samen in het nierbekken, waar er een overgang plaatsvindt naar één afvoerende ureter. In het nierbekken liggen ook de aanvoerende en afvoerende a. en v. renalis.

De nieren hebben van buiten naar binnen verschillende lagen: cortex, medulla en tot slot het nierbekken. De corposculi renale liggen in de cortex en de lussen van Henle liggen in de renale medulla.

De nieren bestaan uit twee soorten arteriolen, namelijk de afferente arteriool en de efferente arteriool, en twee soorten capillairbedden, namelijk: de peritubulaire capillairen en de glomerulaire capillairen. De twee capillairbedden zijn met elkaar verbonden door de efferente arteriool. De peritubulaire capillairen lopen namelijk rondom de tubulus om afvalstoffen daarin uit te scheiden en andere stoffen op te nemen.

Er zijn twee soorten nefronen:

1.      juxtamedullaire nefronen (15%): deze nefronen hebben een lus van Henle die tot diep in de medulla reikt. Ze zijn verantwoordelijk voor de osmotische gradient in de medulla, en daarmee zijn ze voornamelijk verantwoordelijk voor de reabsorptie van water.

2.      Corticale nefronen (85%). De nefronen hebben een korte lus van Henle en zijn voornamelijk corticaal gelegen. Ze zijn betrokken bij de reabsorptie en de secretie.
De overgang van het ascenderende deel van elke lus van Henle naar de distale tubulus loopt zeer nauw langs de afferente en efferente arteriool. De wand van dit deel bevat een bepaald type cellen die de macula densa wordt genoemd. De wand van de afferente arteriole bevat secretoire cellen namelijk juxtaglomerulaire cellen (JG).
De combinatie van macula densa en juxtaglomerulaire cellen wordt het juxtaglomerulair apparaat (JGA) genoemd. Deze juxtaglomerulaire cellen scheiden renine uit in het bloed.

Het renale proces bestaat uit drie fases:

·         Glomerulaire filtratie: filtratie van plasma van de glomerulaire capillairen in de ruimte van Bowman. Het filtraat heet ook wel glomerulair filtraat, of ultrafiltraat.

·         Tubulaire reabsorptie: het transport van stoffen in het filtraat in de tubulus naar het bloed in de peritubulaire capillairen.

·         Tubulaire secretie: het transport van stoffen in de peritubulaire capillairen naar de tubulus.

Glomerulaire filtratie:

·         Dit houdt transport van vloeistof naar de ruimte van Bowman in

·         Bevat geen cellen, maar wel plasmasubstanties, behalve proteïnen

·         Er zijn een aantal krachten betrokken bij het filtratieproces:

o       Hydrostatische druk langs de capillairwand die de stroom van het bloed naar het kapsel van Bowman bevoordeelt.

o       Proteïneconcentratieverschil (colloïd-osmotische druk) tussen het bloedvat en het kapsel van Bowman, waarbij vocht geneigd is om zich in de richting van het bloed te bewegen.

o       De vloeistofdruk in het kapsel van Bowman, die ook richting het bloed gericht is.

De netto glomerulaire filtratiedruk wordt in formulevorm zo uitgedrukt: netto glomerulaire filtratiedruk = glomerulaire capillaire bloeddruk – vloeistofdruk in het kapsel van Bowman – colloïd-osmotische druk.

De glomerulaire filtratiesnelheid

De glomerulaire filtratiesnelheid is het gefiltreerde vloeistofvolume vanuit de glomeruli in de ruimte van Bowman per tijdseenheid.
 

Deze glomerulaire filtratiesnelheid is afhankelijk van:

·         Filtratiedruk

·         Permeabiliteit van de membranae corpusculae

·         Oppervlakte beschikbaar voor filtratie

Deze factoren die invloed hebben op de glomerulaire filtratiesnelheid staan onder invloed van hormonen en neuronen. Ongeveer 180 liter vocht per dag wordt oorspronkelijk gefiltreerd in de ruimte van Bowman.

Constrictie van de afferente arteriolen verlaagt de hydrostatische druk in de glomerulaire capillairen. Constrictie van de efferente arteriolen verhoogt de glomerulaire capillaire druk.

Dilatatie van de afferente arteriolen verlaagt de glomerulaire capillaire druk. Dilatatie van de efferente arteriolen verhoogt de glomerulaire capillaire druk.

Met de gefiltreerde hoeveelheid wordt de hoeveelheid van een substantie bedoeld die van renale glomerulaire capillairen naar het kapsel van Bowman beweegt.

Tubulaire reabsorptie

1)     Reabsorptie van water en ionen gebeurt door fysiologische controle

2)     De reabsorptie van sommige substanties vanuit het tubulaire lumen gebeurt door diffusie, vaak door tight junctions die de tubulaire epitheelcellen verbinden.

3)     De reabsorptie van alle andere substanties is betrokken bij gemedieerd transport, die deelname van transport proteïnen en de plasmamembranen van tubulaire cellen nodig heeft.

4)     Verwijdering van de substanties van de interstitiele vloeistof in peritubulaire capillairen die plaatsvinden door een combinatie van diffusie en ‘bulk flow’ (onder invloed van hydrostatische druk).

Reabsorptie door diffusie

Ureum wordt passief geresorbeerd. De ureum concentratie in de tubulus en capillairen is gelijk, en ureum kan passief door de membranen heen. Omdat water wordt geresorbeerd wordt ureum passief ‘meegenomen’.

Reabsorptie door gemedieerd transport

1)     Aan de luminale zijde (de zijde van de tubulus) zit een membraan die gepasseerd moet worden. Hierachter liggen de epitheelcellen.

2)     Vervolgens diffunderen substanties door het cytosol van de cel

3)     Tot slot gaan substanties door de basolateraalmembraan heen

Dit type transport wordt ‘transcellulair epitheliaal transport’ genoemd.

Veel reabsorptie is gekoppeld met natrium, waarbij er dus sprake is van ‘cotransport’.

Reabsorptie heeft vaak een limiet aan materiaal dat het per tijdseenheid kan opnemen. Deze limiet wordt het transport maximum genoemd. Dit transport maximum wordt verkregen doordat de receptoren op de membranen op een gegeven moment verzadigd zijn.

Tubulaire secretie

Hierbij worden substanties van peritubulaire capillairen naar het tubulaire lumen gebracht. Vooral waterstofionen en kaliumionen worden uitgescheiden. Daarnaast wordt ook creatinine, organische anionen en vele voor het lichaam onbekende stoffen (o.a. geneesmiddelen) in het tubulaire lumen uitgescheiden.

Tijdens vasten vormen de cellen van de renale tubulus glucose en geven ze dit af aan het bloed. Ze kataboliseren organische substanties als peptiden.

De reabsorptie/secretie wordt verzorgd door membraankanalen en transporteiwitten die onder invloed staan van hormonen.

Familaire renale glucosurie ontstaat bijvoorbeeld door een genetische mutatie die leidt tot een abnormaliteit in de Na+/glucose cotransporter. Hierbij kan glucose niet voldoende worden teruggeresorbeerd, waarna er glucose in de urine kan worden gevonden. Bij diabetes mellitus is de mogelijkheid om glucose te reabsorberen normaal, maar de filtered load van glucose veel te hoog zodat het de drempelwaarde bereikt, waarna het wordt uitgescheiden in de urine.

Om afval producten uit te scheiden moet de GRF (glomerular filtration rate) zeer hoog zijn. De GFR is de Engelse vertaling van de glomerulaire filtratiesnelheid.

Renal Clearance (= renale klaring) is een goede manier om het plasmavolume dat door de nieren is ‘geschoond’ van een bepaalde substantie per tijdseenheid te weergeven.

Clearance of S = mass of S excreted per unit time

                                   Plasma concentration of S

S = substantie

De massa van S is gelijk aan de urineconcentratie van S maal het urinevolume van S. Hieruit wordt de volgende formule verkregen:

Cs = UsV

        Ps

Cs = clearance of S

Us = urine concentration of S

V   = urine volume per unit time

Ps = plasma concentration of S

De klaring van inuline is gelijk aan de glomerulaire filtratiesnelheid. Dit komt omdat er nauwelijks inuline wordt teruggeresorbeerd of uitgescheiden, maar de klaring volledig komt door het filtratieproces. Het wordt niet in het lichaam gevonden, maar ingespoten en gebruikt om de filtratiesnelheid te achterhalen.

In het lichaam is er bijna geen stof aanwezig die alleen uitgescheiden wordt via het filtratieproces. Bij elke stof wordt er namelijk wel een klein deel gemetaboliseerd of gereabsorbeerd, waardoor een vergelijking met de GFR niet betrouwbaar is. In het lichaam is er wel een stof die bij benadering gebruikt kan worden om de GFR te bepalen, en dit is creatinine. De klaring van creatinine wordt ook wel de creatinine clearance genoemd (Ccr).

Het creatinine dat door de spieren wordt gevormd, wordt niet geresorbeerd door de nieren.

Als de klaring van een bepaalde substantie groter is dan de GFR, kan het niet anders dan dat deze substantie tubulaire secretie heeft ondergaan. Als de klaring van een filtreerbare substantie kleiner is dan de GFR, dan heeft die substantie netto-reabsorptie ondergaan.

Mictie (urinelozing)

Urine dat door de ureters naar de baas gaat, wordt voortgestuwd door contracties van glad spierweefsel in de ureterwand. De urine wordt in de blaas opgeslagen totdat er mictie plaatsvindt.

De blaas is een ballonachtige kamer met wanden van glad spierweefsel, die ook wel de m. detrusor vesicae wordt genoemd. Als deze spieren samentrekken, contraheert de blaas en vindt er mictie plaats.

Op de plek waar de blaas over gaat in uretra (urinebuis) bevinden zich de internal urethral sfincter en net daaronder een ring van skeletspierweefsel, de external utethral sfincter. De interne sfincter ontspant reflexmatig bij vulling van de blaas boven een bepaalde hoeveelheid, terwijl de externe sfincter is opgebouwd van dwarsgestreept spierweefsel en dus onder controle van de (bewuste) wil staat. Hieronder staan enkele feiten:

·         De m. detrusor vesicae wordt parasympathisch geïnnerveerd. Als de detrusorspier gerelaxeerd is, is de sfincter gesloten. Als de spier contraheert, verandert het in vorm en duwt het de interne urethral sfincter open.

·         De interne sfincter ontvangt sympathische innervatie, die bij stimulatie contractie van de sfincter veroorzaakt.

·         De externe urethrale sfincter wordt geïnnerveerd door somatische motorneuronen.

Als de blaas zich met urine vult, neemt de druk toe waardoor de rek-receptoren gestimuleerd worden. Afferente vezels van deze receptoren stimuleren parasympathische neuronen die ervoor zorgen dat de m. detrusor vesicae contraheert. Hierdoor wordt ook de interne urethrale sfincter geopend. Daarnaast zorgen de rekreceptoren door afferente vezels dat de sympathische neuronen geremd worden, waardoor de interne sfincter ontspant.

Incontinentie is de onvrijwillige vrijlating van urine. De meest voorkomende soorten zijn:

-          Stress incontinentie (tijdens niezen, hoesten of beweging)

-          Drang incontinentie (‘urge incontinence’) (met grote aandrang om te urineren)

Incontinentie komt bij vrouwen vaker voor dan bij mannen, en komt 1 tot 2 keer per week voor bij 25% van de vrouwen ouder dan 60 jaar.

Stressincontinentie bij vrouwen ontstaat door verlies van urethrale ondersteuning door de anteriore vagina. Er worden dan oestrogenen toegediend.

‘Urge incontinentie’ kan veroorzaakt worden door een irritatie van de blaas of urethra en behandeld worden met medicijnen als tolterodine of oxybutine die de effecten van parasympathische zenuwen op de detrusor spieren antagoneren. Zo wordt er een verminderde mictiedrang bewerkstelligd.

Sectie B

‘Insensible water loss’: waterverlies door de huid en respiratoir epitheel waar de persoon niets van merkt.

Natrium en water resorptie gebeurt vooral in de proximale tubulus maar de hormonale regeling van water gebeurt in de distale tubuli en verzamelbuizen.

Er zijn twee mechanismen achter de natrium en water reabsorptie

1.      Natrium reabsorptie is een actief proces dat plaatsvindt in alle tubulaire segmenten behalve de descenderende poot van de lus van Henle.

2.      Water reabsorptie vindt door osmose plaats en is dus afhankelijk van natriumreabsorptie.

Primaire actieve natriumreabsorptie in de proximale tubulus:

·         Natrium gaat door middel van countertransport van hydroxide-ionen van het tubulaire lumen naar de proximale tubulus cellen. Van daar gaan ze door middel van actief transport en countertransport van kalium en natrium naar het interstitium.

Primaire actieve natriumreabsorptie in de corticale verzamelbuizen:

·         Natrium diffundeert van het tubulaire lumen naar de corticale verzamelbuis cellen. Daar gaat het door middel van actief countertransport met natrium en kalium naar de interstitiele vloeistof.

Als natrium en chloride zijn gereabsorbeerd, volgt water passief door osmose

1.    Natrium wordt getransporteerd van het tubulair lumen in de interstitiele vloeistof langs de epitheelcellen

2.      Het weghalen van opgeloste stoffen van het tubulaire lumen verlaagt de lokale osmolariteit van de tubulaire vloeistof. Deze opgeloste stoffen verhogen de osmolariteit buiten de cel.

3.      Het verschil van waterconcentratie tussen lumen en interstitiele vloeistof veroorzaakt een netto diffusie langs de plasmamembraan van de tubulaire cellen en/of tight junctions naar de interstitiele vloeistof.

4.      Water, natrium en alle andere opgeloste stoffen in de interstitiele vloeistof bewegen zich samen door ‘bulk flow’ voort naar de peritubulaire capillairen als laatste stap van de reabsorptie.

Waterpermeabiliteit in de verzamelbuizen hangt vooral af van aquaporines (= waterkanalen in plasmamembranen). Waterpermeabiliteit van de corticale en medullaire buizen variëert als gevolg van fysiologische controle:

Vasopressine oftewel antidiuretisch hormoon (ADH) stimuleert de insertie naar het luminale membraan van een groep aquaporines in de verzamelbuizen. Zonder vasopressine is de permeabiliteit van de verzamelbuizen voor water namelijk extreem laag. Zonder vasopressine wordt er dus extreem weinig water geresorbeerd, en blijft er veel water achter in de urine.

Waterdiurese = verhoogde watersecretie door een tekort aan vasopressine.

Diabetes insipidus =

·         Veroorzaakt door het falen van de posteriore hypofyse waardoor vasopressine te weinig gemaakt wordt (centrale diabetes insipidus)

·         De nieren hebben de mogelijkheid niet om te reageren op vasopressine (nefrogene diabetes insipidus)

Osmotische diurese: verhoogde urine productie als resultaat van primaire verhoging van de excretie van oplosbare producten.

Diabetes mellitus: hierbij is de urine excretie ongecontroleerd doordat de glucose waarde in het filtraat zo hoog is geworden dat het niet allemaal meer geresorbeerd kan worden. Hierdoor wordt het uitgescheiden en door osmotische waarden wordt hierbij ook veel water mee uitgescheiden.

Hypo-osmotisch: totale concentratie van een substantie in een bepaalde vloeistof is kleiner dan in de normale extracellulaire vloeistof.

Iso osmotisch: totale concentratie van een substantie in een bepaalde vloeistof is gelijk aan de normale extracellulaire vloeistof.

Hyper-osmotisch: totale concentratie van een substantie in een bepaalde vloeistof is groter dan in de normale extracellulaire vloeistof.

De nieren kunnen urine produceren met een concentratie van 1400 mOsmol/L: dit is ongeveer 5 keer zo veel als de osmolariteit van plasma. Excretie van ureum, sulfaat, fosfaat en andere afvalproducten bevatten ongeveer 600 mOsmol. Samengevoegd laat dit zien dat het minimale volume van urine 0.444 L/dag is.

600 mOsmol/dag = 0.444 L/dag

1400 mOsmol/L

Dit wordt ook wel het verplichte waterverlies genoemd.

Concentratie van urine vindt plaats als de urine door medullaire verzamelbuizen stroomt.

De interstitiele vloeistof om deze verzamelbuizen is erg hyperosmotisch. Het feit dat dit hyperosmotisch is, ontstaat door het volgende:

·       De anatomie van de juxtamedullaire nefronen in de lus van Henle.

·       Reabsorptie van NaCl in de naar boven gaande arm van de lus van Henle.

·       Impermeabiliteit voor water van de naar boven gaande lis van Henle.

·       ‘Trapping ‘van ureum in de medulla.

·       Haarspeldachtige lussen van de vasa recta om de ‘wash-out’ van de hyperosmotische medulla te minimaliseren.

De lus van Henle functioneert als een ‘countercurrent multiplier systeem’.

In de ascenderende poot van de lus wordt natrium en chloride door actief transport naar de interstitiele vloeistof gebracht. Omdat de lus daar impermeabel is voor water, wordt de interstitiele ruimte hyperosmotisch.

Het dalende gedeelte van de lus van Henle reabsorbeert geen natrium en chloride, maar is heel permeabel voor water. Hierdoor gaat het water in het dalende gedeelte uit de lus van Henle.

Vanaf het moment dat de vloeistof in de verzamelbuizen (‘collecting ducts’) komt, is vasopressine cruciaal. Waterreabsorptie gebeurt dan door diffusie van de hypo-osmotische vloeistof in de verzamelbuizen totdat de vloeistof isoosmotisch wordt in vergelijking met de interstitiele vloeistof in het peritubulaire plasma. (dit is dan 300mOsmol)

Als de vloeistof door de medullaire verzamelbuizen gaat, wordt er met behulp van vasopressine nog veel water teruggeresorbeerd zodat de vloeistof weer geconcentreerder wordt. Het water wordt dan opgenomen door de capillairen zodat de interstitiele vloeistof dezelfde waarde heeft als de vloeistof in de lus van Henle. De urine wordt dan hyperosmotisch.

Het bloed heeft aan het begin een osmolariteit van 300 mOsm/L.

Als het bloed daalt in de lus van Henle diffunderen natrium en chloride in het bloedvat, en diffundeert water eruit. Als de vloeistof stijgt in de lus, is het proces bijna compleet omgekeerd.

Op hetzelfde tijdstip worden zout en water gereabsorbeerd vanuit de lus van Henle en worden deze weggevoerd door ‘bulk flow’.

Als ureum door het nefron gaat, wordt het gereabsorbeerd, uitgescheiden in de tubulus en vervolgens weer gereabsorbeerd. Met de hoeveelheid die wordt gefiltreerd (100%), gebeurt het volgende stapsgewijs:

50% wordt gereabsorbeerd in de proximale tubulus.

50% komt weer terug in de distale tubulus (daar is nu 100% aanwezig).

30% wordt weer gereabsorbeerd in de cortex.

55% van de resterende 70% wordt vanuit de verzamelbuizen teruggeresorbeerd.

Hierdoor blijft er dus 15% ureum over voor de urine.

Renale natrium regulatie

uitgescheiden natrium = gefiltreerde natrium – gereabsorbeerde natrium

Regulatie van cardiovasculaire druk door baroreceptoren zorgen ook voor regulatie van ‘total-body’ natrium. Veranderingen in ‘total-body’ natrium resulteren in veranderingen in de grootte van het extracellulaire volume.

Een verhoging van natrium in het lichaam zorgt voor een daling van de glomerulaire filtratiesnelheid. Hierdoor wordt er minder natrium en water uitgescheiden.

De bijnierschors produceert het hormoon aldosteron. Dit stimuleert natrium reabsorptie door de distale tubuli en de corticale verzamelbuizen.

Als aldosteron afwezig is, wordt ongeveer 2 procent extra natriumchloride uitgescheiden. Als aldosteron in overvloed aanwezig is, wordt al het natriumchloride gereabsorbeerd. Normaliter ligt de aldosteronconcentratie ergens hiertussen.

Aldosteron zet de vorming van kanalen en pompen in de corticale verzamelbuizen aan.

Aldosteron zorgt ook voor natriumabsorptie in de lumens van zowel de darmen als de klierbuizen die de vloeistofsamenstelling van zweetklieren bepalen.

Als een persoon veel natrium heeft gegeten, is de aldosteronsecretie laag.

Als een persoon weinig natrium heeft gegeten, wordt aldosteron gereguleerd door het hormoon angiotensine II dat direct op de bijnierschors werkt om aldosteron uit te scheiden.

Angiontensine is deel van het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS-systeem).

Renine is een enzym dat uit gescheiden wordt door de juxtaglomerulaire cellen van het juxtaglomerair apparaat in de nieren. Dit gebeurt op het moment dat er een lage bloeddruk heerst in de nieren, waardoor het filtrerende vermogen van de nieren in gevaar komt. Als renine in de circulatie terecht komt, ‘knipt’ het angiotensine I van een groot plasma proteïne, angiotensinogeen, dat is geproduceerd in de lever. Angiotensine I ondergaat verdere veranderingen en wordt uiteindelijk angiotensine II. De omzetting van angiotensine I naar angiotensine II wordt gedaan door het enzym angiotensine-converting enzyme (ACE) dat in hoge concentraties wordt gevonden in het luminale oppervlak van capillaire endotheelcellen.

De belangrijkste functies van angiotensine II is secretie van aldosteron en constrictie van de arteriolen. Angiotensine II is hoog tijdens zout (tekort):

Dit is nogmaals stapsgewijs de reactie die ontstaat bij lage zoutconcentraties, en een daaruit voortvloeiende lage bloeddruk:

·         Verhoogde renine secretie

·         Verhoogde plasma renine concentratie

·         Verhoogde plasma angiotensine I concentratie

·         Verhoogde plasma angiotensine II concentratie

·         Verhoogde aldosterone ‘release’

·         Verhoogde plasma aldosteron concentratie

Maar wat zorgt nu voor die verhoogde reninesecretie door stimulatie juxtaglomerulaire cellen?

1.      Renale sympatische zenuwen.

2.      Intrarenale baroreceptoren (in de wand van juxtaglomerulaire cellen) worden actief als de bloeddruk in de nieren is verlaagd (wanneer het plasmavolume is verlaagd). Door een verminderde bloeddruk worden deze cellen namelijk minder gerekt en scheiden daardoor meer renine uit.

3.      Macula densa. Deze is gelegen bij de einden van stijgende gedeelte van de lus van Henle. De macula densa neemt de natriumconcentratie waar in de tubulaire vloeistof. Een verlaagde zoutconcentratie veroorzaakt een verhoogde renine secretie. De GFR is dus verlaagd, waardoor de flow naar de macula densa ook is verlaagd en de NaCl-aanbod aan de macula densa ook wordt verlaagd.

ACE-remmers als lisinopril (veel ACE-remmers eindigen in de naamgeving op –pril) verlagen angiotensine II productie vanuit angiotensine I door het ‘angiotensine-converting enzyme’ (ACE) te remmen.

Stoffen die binden aan de receptoren voor angiotensine II (angiotensine II-antagonisten), zoals losartan, voorkomen dat angiotensine II bindt aan de receptor op het doelweefsel.

Medicijnen als eplerenon blokkeren de binding van aldosteron aan de receptor in de nier.

Atrial natriuretic peptide (ANP) is ook wel bekend als atrial natriuretic factor (ANF) of -hormoon (ANH) en deze stof wordt uitgescheiden door de cardiale atria bij een verhoogde druk in de cardiale atria. Atrial natriuretic factor remt natriumreabsorptie en het kan zorgen dat de renale bloedvaten een hogere GFR krijgen wat leidt tot hogere natriumsecretie en dus hogere natriumexcretie.

De stimulus van een verhoogde afgifte van ANP is een verhoogde atriale uitzetting door bijvoorbeeld een (te) hoge bloeddruk.

De arteriële druk heeft ook invloed op de tubuli:

1.      Een verhoging in arteriële druk remt de natrium reabsorptie en verhoogt daardoor de natrium excretie. Dit wordt ook wel druknatriurese genoemd.

Dit komt omdat de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteron-systeem wordt verlaagd bij een hogere arteriële bloeddruk.

2.      Een verlaagde bloeddruk vermindert de natriumexcretie door het renine-angiotensine-aldosteron-systeem te stimuleren. Dit verhoogt de natrium reabsorptie.

Mensen met hypertensie kunnen dit ontwikkelen omdat hun nieren niet genoeg natrium uitscheiden in respons op een normale arteriële druk.

Baroreceptorcontrole van vasopressine secretie

Als er een te laag plasmavolume is, wordt de afgifte van aldosteron gestimuleerd en wordt vasopressine uitgescheiden zodat de permeabiliteit voor water in de verzamelbuizen verhoogd wordt. Hierdoor wordt de reabsorptie van water verhoogd. Deze reflex wordt veroorzaakt door verschillende baroreceptoren in het cardiovasculair systeem.

Water verlies/winst heeft maar weinig invloed op de baroreceptoren, want het zijn de osmoreceptoren die de osmolariteit meten en niet de hoeveelheid water.

Zweet is hypo-osmotisch in vergelijking met het lichaamsvocht.

Dorst wordt veroorzaakt door een verhoogde plasmaosmolariteit en een verlaagd extracellulair vloeistofvolume. De locaties in de hersenen die dorstgevoel stimuleren liggen dicht bij de centra waar vasopressine wordt gesynthetiseerd. Ook de productie van angiotensine II stimuleert dorst. Een droge mond en keel stimuleren ook dorstgevoel.

‘Salt appetite’ is een belangrijk deel van de natrium homeostase.

Hyperkaliemie of hypokaliemie (te veel of te weinig kalium) kan leiden tot abnormale hartritme- en abnormale skeletspiercontracties.

Het volgende stappenplan vindt plaats als er sprake is van een hyperkaliemie:

1. Plasmakalium stijgt.
2. Aldosteron secretie stijgt.
3. Plasma aldosteron stijgt.
4. Kaliumsecretie in de corticale verzamelbuizen stijgt, terwijl natrium juist wordt gereabsorbeerd.
5. Kalium excretie stijgt.

Natrium en kalium hebben beide effect op de aldosteronafgifte. Dit kan nog wel voor problemen zorgen als er deficiëntie van één van de twee ontstaat.

De calcium- en fosfaatbalans wordt gereguleerd door parathyreoidhormoon (PTH) en

1,25-(OH)₂-vitamine D. In de proximale tubulus wordt 60 procent van calcium zonder hormonale invloed gereabsorbeerd. Het resterende gedeelte wordt door middel van parahyreoidhormoon opgenomen in de distale tubulus.

Als de calciumconcentratie in het bloed te laag is:

·         Verhoging van secretie PTH.

·         PTH stimuleert opening van calciumkanalen in de distale tubulus.

·         Calcium reabsorptie stijgt.

Een ander mechanisme:

·         Activiteit van het enzym 1-hydroxylase wordt vergroot, zodat 25(OH)-D wordt omgezet tot 1,25-(OH)₂-vitamine D. Dit zorgt ervoor dat er meer calcium en fosfaat wordt geabsorbeerd in de darmen.

Hyperaldosteronisme: een verscheidenheid van chronische ziektes die betrokken zijn bij een verhoogde afgifte van het hormoon aldosteron.

Primair aldosteronisme is als gevolg van een niet carcinome groei (adenoom) van de zona glomerulosa van de bijnierschors. Deze tumor zorgt voor hoge aldosteronproductie en de afwezigheid van stimulatie door angiotensine II. Dit werd vroeger ‘Conn’s syndroom’ genoemd.

Het gevolg is dat het plasma-aldosteron heel hoog wordt en dat dit de natriumreabsorptie en kaliumexcretie bevordert in de distale gebieden van het nefron. De patiënt krijgt hierdoor hypertensie.

Als gevolg van de hoge bloeddruk en natrium-aanbod aan de macula densa als gevolg van vergrote gefitreerde natriumhoeveelheid wordt de renineafgifte geremd.

De behandeling van deze ziekte geschiedt door een verwijdering van de bijnier. Aangezien een mens twee bijnieren heeft (één op elke nier) kan een mens één bijnier missen.

Sectie C

De waterstofconcentratie in het plasma is zeer belangrijk, want het bepaalt namelijk de pH.

Een pH van 7.4 is normaal in het lichaam

Een pH hoger dan 7.4 wordt alkalose genoemd. Er zijn dan minder H⁺-ionen aanwezig.

Een pH hoger dan 7.4 wordt acidose genoemd. Er zijn dan meer H⁺-ionen aanwezig.

H⁺-ionen worden als volgt gevormd:

CO₂ + H₂O à H₂CO₃ à HCO₃^- + H⁺

Het lichaam produceert ook organische en anorganische zuren van andere bronnen dan CO2. Deze bronnen worden ‘nonvolatile acids’ genoemd. Bedenk dat de hierboven beschreven reactie een evenwichtsreactie is. Het is dus mogelijk door het ‘verlies’ van CO₂ (bijvoorbeeld door hyperventilatie) om de pH van het lichaam te verhogen.

Winst/verlies van zuren ontstaan ook door overgeven (verlies) of diaree (winst). Als een bicarbonaat-ion (HCO₃^-) weg is uit het lichaam, is het net alsof het lichaam een H⁺-ion heeft ‘gewonnen’.

Ook de nieren kunnen zorgen voor waterstof-ionwinst of -verlies. Ze verwijderen H⁺ vanuit het plasma of niet.

Een buffer is een substantie dat waterstofionen reversibel kan binden. Zonder buffers zou de pH in het bloed enorm veranderen.

Buffer +  H⁺ = HBuffer

Ook hyper- en hypo-ventilatie kan zorgen voor een H⁺-disbalans. Bij hypoventilatie stijgt de arteriële pCO₂, waardoor (zie de reactie bovenaan) er meer H⁺-ionen worden gevormd. Dit leidt tot een ‘verzuring’ van het lichaamsmilieu.

Een verlaagde waterstof-ionconcentratie in het bloed remt ventilatie, waardoor de arteriële pCO₂ wordt verhoogd. Dit leidt tot een herstel van de waterstof-ionconcentratie in het bloed.

Slecht werkende nieren kunnen het bloed zuur/basisch maken. Dit wordt opgevangen door het respiratoire systeem. Omgekeerd wordt een slechte ventilatie opgevangen door de werking van de nieren. De nieren elimineren H⁺-ionen van het lichaam door de plasma bicarbonaat concentratie te veranderen.

Als bicarbonaat aan de urine wordt afgegeven, wordt de plasma concentratie van H⁺ verhoogd.

Toevoeging van bicarbonaat daarentegen verlaagt de plasmaconcentratie van H⁺.

HCO₃^--excretie = HCO₃^- gefiltreerd + HCO₃^- uitgescheiden - HCO₃^- gereabsorbeerd.

(Zie afbeelding 14-31, bladzijde 519 voor de vorming van bicarbonaat in de tubulaire epitheelcelen)

Als alle bicarbonaat ionen als buffer bezet zijn met H⁺, dan wordt H⁺ opgevangen door een andere buffer, namelijk HPO₄^2-. Als een H⁺-ion combineert met een buffer, anders dan bicarbonaat, is hef effect een toegevoegde buffer aan het plasma.

Er is nog een tweede mechanisme waarbij de tubuli een nieuw bicarbonaat-ion aan het plasma toevoegen, maar daarbij geen waterstofion bij uitscheiden, namelijk via het ion ammonium, NH₄⁺. Glutamine wordt omgezet in NH₄⁺ en HCO₃^-.

NH₄⁺ wordt actief uitgescheiden door middel van Na⁺ tegenover NH₄⁺ (er is dus sprake van countertransport). Vervolgens kan de HCO₃^- diffunderen naar het bloed, waardoor er één bicarbonaat-ion is ‘gewonnen’.

Acidose en alkalose worden verdeeld in verschillende categorieën

1)     Respiratoire acidose of alkalose

2)     Metabole acidose of alkalose

(zie tabel 14-8 op bladzijde 521 voor een schematische weergave)

Respiratoire acidose ontstaat als het lichaam te weinig CO₂ ventileert ten opzichte van de productie.

Respiratoire alkalose ontstaat als het lichaam te veel CO₂ ventileert ten opzichte van de productie.

Bij metabole acidose of alkalose gaat het om alle andere acidoses of alkaloses dan respiratoire acidose en alkalose. Het gaat hierbij dan bijvoorbeeld om diarree of overgeven.

Sectie D

Diuretica zijn medicijnen om het volume van de geproduceerde urine te vergroten.

Diuretica remmen de reabsorptie van natrium, chloride en/of bicarbonaat.

Er zijn ontzettend veel verschillende diuretica. Lisdiuretica hebben invloed op de stijgende deel van de lus van Henle om transporteiwitten te remmen die de eerste stap in de natriumreabsorptie medieren. Alle diuretica, behalve de kaliumsparende diuretica, zorgen niet alleen voor een verhoogde secretie van natrium, maar ook van kalium.

Kaliumsparende diuretica zorgen ervoor dat niet ook kalium wordt uitgescheiden: ze remmen natriumreabsorptie in de corticale verzamelbuizen en remmen de secretie van kalium op deze plek.

Diuretica worden ook wel gebruikt tegen oedeemvorming. Het meest bekende fenomeen is ‘congestive heart failure’ (decompensatio cordis). Een persoon met hartfalen krijgt een verlaagde GFR en een verhoogde aldosteron secretie. Deze twee leiden samen tot een virtuele afwezigheid van natrium in de urine. Hierdoor wordt er extra water vastgehouden dat kan leiden tot het ontstaan van oedeem.

Diuretica worden ook gebruikt als medicijn bij de behandeling van hypertensie.

Een teken van nierfalen is het hebben van proteïnen in de urine. Dit komt omdat de filtratiebarriere veel meer permeabel wordt voor proteïnen en de proximale tubuli verliezen hun mogelijkheid om gefiltreerde proteïnen uit het tubulaire lumen te verwijderen.

Uremia: urine in het bloed

Nieren kunnen nog goed functioneren als ze nog voor 10 procent werken.

Hemodialyse is een kunstmatig proces om afvalproducten uit het bloed te verwijderen. Tijdens hemodialyse wordt bloed uit een van de arteriën door een buis geleid dat door een speciale dialysevloeistof gaat.

Peritoneaal dialyse wordt gebruikt om substanties te verwijderen. Het gebruikt het peritoneum als een dialysemembraan. Vloeistof wordt in de buik geïnjecteerd en blijft daar een aantal uur. Gedurende deze periode kunnen afvalstoffen diffunderen naar de peritoneale vloeistof. Daarna wordt deze vloeistof weer verwijderd.

Hoofdstuk 16

Sectie A

‘Absorptive state’:  het moment dat voedingsstoffen het bloed ingaan vanuit het gastro-intestinale traject.

‘Post-absorptive state’: als het maag-darmkanaal geen voedingsstoffen meer bevat, zodat het lichaam zichzelf van energie voorziet door reserves aan te spreken.

(Zie tabel 16-1)

Absorptive state: koolhydraten en aminozuren worden via transporters vanuit het lumen van het maag-darmkanaal naar het bloed vervoerd. Vet wordt geabsorbeerd door de lymfe als triglyceriden (vetten bestaan zeer vaak uit trigylceriden) in chylomicronen. Vervolgens draineert de lymfe in het veneuze systeem (via de ductus thoracicus).

Geabsorbeerde koolhydraten: koolhydraten zijn bijvoorbeeld galactose en fructose, maar vooral glucose. De meeste glucose wordt omgezet in CO₂ en water, waarbij ATP wordt gevormd in de skeletspiercellen. Skeletspieren kunnen glucose ook omzetten naar glycogeen om het op te slaan.

In vetweefsel wordt glucose vooral opgeslagen. Glucose is de precursor van alfa-glycerolfosfaat en vetzuren. Deze twee worden gelinkt door triglyceriden.

Het vet dat gevormd wordt van glucose in de lever wordt verpakt in lipoproteinen. Deze worden Very Low Density Lipoproteins (VLDL) genoemd.

Omdat VLDL te groot is om door de capillairwanden te kunnen, worden ze gehydrolyseerd tot monoglyceriden (glycerol gelinkt aan een vetzuurketen) en vrije vetzuren door het enzym lipoproteine lipase.

In adipocyten gaan de vetzuren weer samen met alfa-glycerol fosfaat om weer triglyceriden (vetten) te vormen.

Geabsorbeerde triglyceriden

De absorptie van vrije vetzuren in chylomicronen door de darmwand gaat ongeveer hetzelfde als de absorptie van vrije vetzuren door de lever.

Adipocyten hebben geen enzym dat nodig is voor de vorming van glycerol; alfa-glycerol kan dus in deze cellen alleen gevormd worden van glucosemetabolieten.

In contrast met alfa-glycerolfosfaat zijn er 3 bronnen van vetzuren in het adipocytweefsel

-         Glucose dat is omgezet naar vetzuren

-         Glucose dat in de lever is omgezet naar VLDL-triglyceriden die via het bloed zijn getransporteerd naar het vetweefsel

-         Triglyceriden uit het voedsel

Nummer 2 en 3 hebben lipoproteine lipase nodig voor hun actie.

Geabsorbeerde aminozuren:

Aminozuren worden gebruikt om verschilllende proteïnen te vormen of ze worden gebruikt als koolhydraatachtige stoffen. Deze worden ook wel alfa-ketozuren genoemd. Het verwijderen van de aminegroep van een aminozuur wordt deaminatie genoemd. Hierbij ontstaat dus een alfa-ketozuur. Aminozuren kunnen ook worden omgezet in ureum of vetzuren.

Postabsorptive state:

Het op pijl houden van glucose waarden in het bloed op het moment dat er geen glucose meer wordt opgenomen vanuit het maag-darmkanaal. Hierbij wordt er gebruik gemaakt van twee bronnen, namelijk bloedglucose en vetverbruik.

Bloedglucose:

1.      Glycogenolyse. Hierbij wordt glycogeen gehydrolyseerd naar glucose-6-fosfaat in de lever en in de spieren. Dit wordt in de lever verder omgezet naar glucose.

Het glycogeen in de spieren ondergaat glycolyse (omdat het het enzym mist om glucose-6-fosfaat om te zetten) en wordt omgezet in ATP, pyruvaat en lactaat. Lactaat wordt wel weer in de lever omgezet naar glucose.

2.      Katabolisme van triglyceriden in vetweefsel zorgt voor glycerol en vetzuren. Dit proces wordt lypolyse genoemd. Glycerol wordt in de lever omgezet naar glucose.

3.      Proteïnen kunnen ook een bron van bloedglucose zijn.

Proces 1 en 3 worden gluconeogenese genoemd, omdat ze opnieuw glucose vormen uit pyruvaat, lactaat, glycerol en aminuzoren.

Vetverbruik:

Dit wordt gedaan om glucose te sparen.

Er wordt gebruik gemaakt van lipolyse. In vetverbruik wordt nu de nadruk meer gelegd op de vrije vetzuren. Ze zorgen voor energie op twee manieren:

a.      Ze ondergaan beta oxidatie om H⁺-ionen te vormen en acetyl CoA

b.      Acetyl coA gaat naar de krebscyclus en wordt omgezet naar CO₂ en water.

Ook veel acetyl CoA wordt omgezet naar ketonen of ketonlichamen. Deze ketonlichamen kunnen ook worden gebruikt als energievoorziening door het zenuwstelsel.

Endocriene en neurale controle over de absorptive- en post-absorptive state is als volgt:

de absorptive- en post-absorptive state wordt geregeld door insuline en glucagon uit de eilandjes van Langerhans in de pancreas. Beta-cellen in de eilandje van langerhans zijn de producenten van insuline. Alfa-cellen in de prancreas produceren glucagon.

Somatostatine wordt uitgescheiden door deltacellen in de pancreas. Somatostatine remt de groeihormoon secretie. Verder kan het de secretie van insuline en glucagon remmen.

Insuline

Insuline wordt uitgescheiden tijdens de absorptive state, wanneer het glucosegehalte in het bloed hoog is en het nodig is om glucose op te slaan.

De effecten van hoge insuline concentratie op weefsels zijn hetzelfde als de effecten van de absorptive state. Een lage insuline heeft hetzelfde effect als de post-absorptive state.

Als insuline bindt aan een doelcel (bijvoorbeeld een spier- of levercel), wordt het glucose transport naar intracellulair vergemakkelijkt door de glucosetransporter GLUT-4. Overal in het lichaam wordt GLUT gevonden. In de hersenen echter wordt een ander type GLUT gevonden dat niet afhankelijk is van insuline.

Insuline stimuleert glycogeenvorming en opslag door:

1)     Het verhogen van glucosetransport naar intracellulair

2)     Stimulering van het enzym glycogeensynthase dat de ‘rate-limiting step’ stimuleert in de glycogeensynthese

3)     Het enzym glycogeen fosforylase remmen, waardoor de katabolisatie van glycogeen wordt geremd.

Insuline heeft ook effecten op de eiwitsynthese, namelijk:

1)      Het verhoogt het aantal actieve plasmamembraan-transporters voor aminozuren, waardoor het aminozuurtransport in de cel wordt verhoogd.

2)      Het stimuleert ribosomale enzymen die de vorming van proteïnen vanuit deze aminozuren verzorgen.

3)      Het remt het enzym dat leidt tot katabolisatie van eiwitten.

Controle van insuline secretie

Deze factoren stimuleren de insuline secretie: een verhoogde plasmaglucose concentratie, verhoogde plasma aminozuurconcentratie, verhoogde parasympatische activiteit en een verhoging van het glucose independent peptide (GIP). Sympatische activiteit (waaronder een hogere plasmaconcentratie adrenaline) remt de insuline secretie.

Insuline tegenwerkende controles (‘glucose – couterregulatory controls’) zijn glucagon, adrenaline, sympatische zenuwen, cortisol en groeihormoon. Deze leiden namelijk tot een verhoging van de bloedglucosespiegel.

Glucagon:

De belangrijkste effecten van glucagon zijn:

-         Verhogen van de glycogeenafbraak

-         Verhogen van de gluconeogenese

-         Verhogen van de vorming van ketonen

Deze effecten zijn erop gericht om de plasmaconcentratie van glucose te verhogen.

De belangrijkste stimulus voor glucagonsecretie is hypoglycemie. Glucagon zorgt er dan voor dat de glucoseconcentratie in het bloed weer naar de normaalwaarde gaat en dat er ketonen zijn voor de hersenen.

Effecten sympatische activiteit en adrenaline:

1)      glycogenolyse in lever en skeletspiercellen

2)      gluconeogenese in de lever

3)      lipolysis in adipocyten

Adrenaline stimuleert in adipocyten het enzym ‘hormone-sensitive lipase’ (HSL).

HSL zorgt voor de afbraak van triglyceriden tot vrije vetzuren en glycerol. Deze worden afgegeven aan het bloed. Daar dienen ze als brandstof of als precursor (glycerol). Insuline remt de activiteit van HSL tijdens de absorptive state. Bij hypoglycemie wordt het sympatische zenuwstelsel geactiveerd.

Cortisol wordt geproduceerd door de zona fasciculata in de bijnierschors.

De aanwezigheid van cortisol in bloedplasma zorgt ervoor dat de concentraties voor lever- en vetweefsel enzymen aanwezig zijn die nodig zijn voor gluconeogenese en lipolyse.

Als cortisol in hoge concentraties in het bloed is, ontlokt het dezelfde reacties als dat iemand aan het vasten is. Cortisol verlaagt de gevoeligheid voor spier en vetcellen voor insuline, waardoor plasmaglucose levels tijdens vasten hoog blijven en hersenen genoeg glucose aangeboden krijgen.

Groeihormoon heeft de volgende effecten:

-          Primair om botvorming en eiwitsynthese te stimuleren.

-          Maakt vetweefsel meer responsief voor lipolytische stimuli.

-          Verhoogt gluconeogenese door de lever.

-          Verlaagt de doeltreffendheid van insuline, waardoor er minder glucose wordt opgenomen in spieren en vetweefsel.

‘Exercise – induced amenorrhea’ (missen van regelmatige mestruatie door sporten) ontstaat als er chronisch (te) intensief wordt gesport waardoor het lichaam als het ware prioriteiten stelt voor de spieren in plaats van ontwikkeling van de mens en de vruchtbaarheid.

Type 1 diabetes mellitus (T1-DM) = insuline afhankelijke diabetes mellitus waarbij insulineproductie compleet afwezig is door auto-immuun gemedieerde destructie van beta-cellen in de eilandjes van Langerhans. Insuline therapie is hierbij essentieel.

Type 2 diabetes mellites  (T2-DM) = non-insulin-dependent diabetes mellitus, waarbij insuline in normale/bovennormale concentraties aanwezig is in het plasma, maar de cellulaire gevoeligheid voor insuline is lager dan normaal (perifere insulineresistentie). Hierbij worden er medicijnen gegeven die de gevoeligheid voor insuline verhogen.

Normaal wordt lypolyse en ketonvorming onderdrukt door insuline, maar bij type 1 diabetes gebeurt dit niet. De concentratie van glycerol en vetzuren stijgt dus in het plasma.

Diabetische ketoacidose is een toestand die kan ontstaan als deze metabole omstandigheden zich ophopen. Ketoacidose kan zorgen voor een verlaagde bloeddruk: doordat er hyperglycemie in het bloed is, wordt er veel glucose in de urine uitgescheiden. Door osmose gaat er dan ook veel water verloren.

Sulfonylureum is een medicijn dat gegeven wordt aan personen met diabetes type 2 om de plasma glucose waarde te verlagen, omdat ze de insulineproductie verhogen.

Mensen met diabetes mellitus kunnen verschillende chronische abnormaliteiten ontwikkelen:

-          atherosclerose

-          hypertensie

-          nierfalen

-          capillaire en zenuwziekte

-          vatbaarheid voor infecties

-          blindheid

Hypoglycemie:

Hypoglycemie is een abnormaal lage glucoseplasmaconcentratie

Dit kan ontstaan door:

-          een insuline-producerende tumor of een andere factor die insulineproductie vergroot.

-          een defect in een of meer glucose – counterregulatoire controles.

Symptomen hypoglycemie:

-          verhoogde hartslag

-          rillingen

-          nervositeit

-          zweten

-          angst

-          als gevolg van te weinig glucose naar de hersenen ontstaan ook hoofdpijn, verwarring, duizeligheid, verstoorde spraak, en slechte coördinatie

Cholesterol is een precursor voor de opbouw van plasmamembranen Hoge plasmacholesterol kan echter zorgen voor atherosclerose. Dit is de arteriële vaatwandverdikking die kan leiden tot hartaanvallen, beroertes en andere cardiovasculaire schade.

Weefsels nemen cholesterol op uit het bloed. Cholesterol wordt gemaakt door de lever en door cellen in het maag-darmkanaal.

Cholesterol wordt in de lever omgezet in gal of galzouten. De lever bepaalt vooral de plasmacholesterolconcentratie. Het eten van dierlijk vet (rood vlees, melk) verhoogt de plasmacholesterolconcentratie, maar het eten van plantaardig vet (olijven, noten) verlaagt dit juist.

Cholesterol circuleert in het plasma in de vorm van chylomicronen, VLDLs (Very Low Density Lipoproteins), LDLs (Low Density Lipoproteins) en HDLs (High Density Lipoproteins).

LDL levert cholesterol aan de weefsels vanuit de lever. HDL verwijdert cholesterol vanuit het bloed en de weefsels en brengt dit naar de lever waar cholesterol wordt omgezet in gal en galzouten.

Sectie B

Energie die ontstaat bij het afbreken van organische moleculen wordt omgezet in ‘Werk’ en ‘Hitte’:

E = H + W

Ongeveer 60 procent wordt omgezet in hitte, terwijl de rest gebruikt wordt om werk mogelijk te maken.

Biologisch werk kan onderverdeeld worden in twee categorieën:

1)     extern werk: beweging van objecten door samentrekken van skeletspiercellen

2)     intern werk: alle andere vormen van ‘werk’. Voorbeelden: groei, samentrekken van hartspieren

totale energie consumptie = interne geproduceerde hitte + extern werk + opgeslagen energie

1 calorie = 4.184 Joule. 1 calorie is nodig om 1 gram water 1 graad te verwarmen. In voedsel wordt de energie aangeduid met kcal = kilo calorie.

Metabolic rate = totale energieconsumptie per tijdseenheid

Basic metabolic rate (BMR) =  persoon in rust met fijne temperatuur, niet gegeten gedurende 12 uur (want anders wordt het metabolisme beinvloed door de activiteit van het maag-darmkanaal.

Thyreoidhormonen (TH):

TH verhoogt de zuurstofconsumptie en de hitteproductie van het weefsel. Dit verhoogt de BMR en wordt dus ‘calorigenic effect’ genoemd.

Functies van TH:

-          nodig voor volgroeiing zenuwstelsel in foetus en kind (als een kind TH mist van de moeder leidt dit tot een toestand van mentale retardatie die ‘cretinisme’ wordt genoemd)

-          nodig voor groei (ze faciliteren secretie en respons op groeihormoon)

-          nodig voor normale alertheid en reflexen

-          determinant van productie van hitte

-          vergemakkelijkt de activiteit van het sympatische zenuwstelsel

‘Food-induced thermogenesis’:

Opgegeten voedsel zorgt voor een 10 – 20 procent hogere metabolic rate.

De hitte ontstaat in de lever die bezig is om de voedingsstoffen om te zetten, en in het maag-darmkanaal die bezig is om het voedsel te verteren.

Opgeslagen energie = energie van ingenomen voedsel – (interne hitte geproduceerd + extern werk)

Controle van voedsel inname:

Leptine wordt gevormd door vetweefsels. Bij ‘verzadiging’ van een persoon na een maaltijd stoten adipocyten leptine uit. Leptine werkt op de hypothalamus en verlaagt de voedselinname door neuropeptide Y (NPY) te remmen. Dit is een hypothalamische neurotransmitter die eten stimuleert.

Leptine stimuleert ook de metabolic rate. Leptine heeft een effect op lange termijn calorie-inname en -consumptie.

Verzadigingssignalen (factoren die honger verminderen) verlengen de periode waarna honger terug komt.

Ghreline: wordt gevormd in de endocriene cellen van de fundus van de maag.

De functies van ghreline zijn als volgt:

-          verhogen groeihormoon van de hypofyse

-          honger te stimuleren door de afgifte van NPY en andere neuropeptiden te stimuleren in de hypothalamus.

Overgewicht: status met verhoogde hoeveelheid vet in het lichaam dat resulteert in gezondheidsproblemen als hypertensie, atherosclerose,hartziekten, diabetes, en apneu.

Obesitas: extreem overgewicht.

BMI = body mass index = gewicht /(lengte x lengte)

BMI> 25 = overgewicht

BMI> 30 = obesitas

Anorexia nervosa: pathologisch geobsedeerd zijn met gewicht in combinatie met een verstoord zelfbeeld. Voedselinname wordt zo verlaagd dat de patiënt kan sterven van ondervoeding.

Symptomen:

-          lage bloeddruk

-          stoppen van menstruatie

-          veranderde secretie van hormonen

-          verhoogde ghreline levels

Boulimia nervosa: periodes van enorme hoeveelheden voedselinname gecombineerd met het zelf aanzetten tot overgeven, het gebruik van laxerende middelen, diuretica, strikt dieten, vasten, en extreem sporten. Dit wordt allemaal gedaan om gewicht te verliezen of geen gewicht aan te komen.

‘Homeothermic organisms’ (warmbloedige dieren): zoogdieren en vogels die hun lichaamstemperatuur op peil houden. Hierbij zijn enkele feiten op te noemen:

1.      Niet alle delen van het lichaam hebben dezelfde temperatuur (mond 0.5°C lager dan rectum).

2.      Interne temperatuur varieert verschillende graden in respons op activiteitspatronen en veranderingen in de externe temperatuur.

3.      Circadiane fluctuaties van 1 graad (’s nachts is de lichaamstemperatuur 1°C lager dan overdag).

4.      Hogere temperatuur tijdens de tweede helft van menstruatie bij vrouwen.

Radiation (straling): het proces waarbij oppervlakten van alle objecten constant hitte uitstralen in de vorm van elektromagnetische straling. Voor straling is er geen medium (tussenstof) noodzakelijk, dus de zon warmt bijvoorbeeld de aarde op via straling.

Conduction (geleiding): verlies of winst van hitte door transformeren van thermische energie tijdens het botsen van moleculen.

Convection (stroming): proces waar hitteverlies/-winst wordt geholpen door de beweging van lucht of water naast het lichaam.

Evaporation (verdamping): water van de huid en van de tractus respiratorius zorgen voor verlies van lichaamswarmte.

Er zijn twee typen thermoreceptoren, die kunnen leiden tot temperatuur-regulerende reflexen (negatieve feedbackmechanismen):

1)     Periphere thermoreceptoren, in de huid.

2)     Centrale thermoreceptoren, diep in het lichaam.

Op koude kan als volgt gereageerd worden:

‘Shivering thermogenese’: hierbij wordt door rillingen (vaak gladde spiercellen) warmte verkregen.

Non-shivering thermogenese: hierbij wordt door een verhoging van het metabolisme voor warmte gezorgd. Deze reactie vindt vooral effectief plaats bij kinderen waarbij er nog bruin vetweefsel aanwezig is. De reacties die in dit vetweefsel plaatsvinden, genereren zeer veel warmte.

Insensible water loss (ongemerkt waterverlies): verlies van water door de huid (niet door zweten) en door ademhaling. Dit proces is passief. Zweten is daarentegen een actief proces van waterverlies.

Thermoneutrale zone: buiten deze temperatuurszone kan de kerntemperatuur niet meer behouden worden door maximale vasoconstrictie (bij koude) of maximale vasodilatatie (bij warmte).

Koorts: stijging in lichaamstemperatuur als gevolg van een nieuwe instelling van het setpoint voor de lichaamstemperatuur in de hypothalamus. Het resetten van het setpoint kan gedaan worden door chemische messengers, zogenaamde endogene pyrogenen (EPs). Deze worden afgegeven door macrofagen in de aanwezigheid van infectie of koortsproducerende stimuli.

De onmiddellijke oorzaak van resetten is een lokale synthese en vrijlating van postaglandines in de hypothalamus. Prostaglandinen leiden namelijk tot een verhoging van het setpoint.

Aspirine verlaagt koorts door de prostaglandinesynthese te remmen. Voorbeelden van EPs, die dus kunnen leiden tot koorts, zijn interleukine 1 (IL-1) en interleukine 6.

Endogene cryrogenen: messengers die worden uitgescheiden door weefsels om te voorkomen dat de koorts niet te hoog wordt. Een voorbeeld hiervan is vasopressine, dat hier als neurotransmitter werkt in de hypothalamus.

‘Heat exhaustion’ is een status van collaps als gevolg van hypotensie door

1.      Tekort aan plasmavolume als gevolg van zweten

2.      Extreme dilatatie van bloedvaten. Dit zorgt voor een verlaagde cardiac output en perifere weerstand.

‘Heat stroke’: afbraak in hitte-regulerende systeme zodat de temperatuur maar stijgt en stijgt. Dit kan lijden tot collaps, bewusteloosheid en waanzin.

Histologie

Hoofdstuk 12

Een gemidelde persoon heeft ongeveer 16 liter extracellulaire vloeistof, 5 liter bloed en een kleine hoeveelheid lymfe. De 5 liter bloed bestaat ongeveer uit drie liter plasma en twee liter bloedcellen, vooral rode bloedcellen.

De helft van het bloed is veneus, terwijl de andere helft arterieel is.

12% van het bloed bevindt zich in hart en longen. 5% bevind zich in de capillairen.

Bloed speelt ook een belangrijke rol bij transport van hormonen en warmtehuishouding.

Bloedvaten zijn aan de binnenkant bekleed met endotheel. In capillairen en venulen wordt de de wand alleen door endotheelcellen gevormd.

Een vaatwand bestaat uit de volgende lagen:

1)     Tunica intima bestaat uit aaneengesloten endotheel en een lamina basalis

De glycocalyx heeft een negatieve lading (bloedcellen ook, dus dit zorgt voor afstoting).
Endotheelcellen zijn dun, plat en uitgerekt en bevatten een celkern en normale celorganen. Bij arteriën wordt de tunica intima van de media gescheiden door een lamina elastica interna. Deze laag bestaat uit versmolten elastische vezels. Toch blijven er celcontacten voor uitwisseling van voedingsstoffen en metabolieten.

2)     Tunica media bestaat uit circulair gerangschikte gladde spiercellen. Hiertussen bevindt zich extracellulaire matrix, vol met proteoglycanen en gladde spiercellen.
Tussen de media en adventitia ligt soms een lamina elastica externa.

3)     Tunica adventitia bestaat uit bindweefsel met soms enkele gladde spiervezels die zonder scherpe grenzen overgaan in omgevende bindweefsel.
Vaso vasorum verzorgen bij grotere vaten de bloedvoorziening van de bloedvaten.
Vasa lymphatica vasorum vormen bij de grootste lymfevaten de bloedvoorziening.
Ook vormen ongemyeliniseerde vasomotorische zenuwen een netwerk om de adventitia die eindigen bij de gladde spiercellen. Het signaal wordt verder tussen de gladde spiercellen overgedragen via gapjunctions.

Elastische arteriën zorgen voor het transport van bloed vanuit het hart.

Musculeuze arterien zorgen door contractiele eigenschappen dat het bloed overal verdeeld wordt over het lichaam. Het volgende pad wordt doorlopen:

Arterien – arteriolen – capillairen – postcapillaire venulen – venulen – venen

Macrocirculatie: bloedvaten die met het blote oog kunnen worden waargenomen.

Microcirculatie: bloedvaten die alleen met een microscoop kunnen worden gezien.

Capillairen:

·       buizen met diameter van 7-9 micrometer

·       belangrijk voor de uitwisseling tussen bloed en omgevende weefsels

·       wand gevormd door endotheelcellen. Bij de aanhechting ontstaan soms randplooien (‘marginal folds’)

·       lamina basalis, die kan aansluiten op daaronder liggend collageen

·       fenestrae (porien) zorgen voor hoge porositeit

·       fenestrae kunnen zijn voorzien van een diafragma, dat als fijne membraan de vrije doorgang van vloeistof en/of deeltjes beperkt

Er zijn vier typen capillairen:

1)      Continue capillair: ononderbroken endotheel laag en een lamina basalis. Deze worden gevonden in spieren, bindweefsel, exocriene klieren en zenuwweefsel. Transport vindt plaats door transcytose.

2)     gefenestreerde capillairen, waarvan de fenestrae een diagragma bevatten en omgeven worden door een lamina basalis. Transport vindt plaats door fenestrae. Dit type wordt gevonden in endocriene klieren en in het darmkanaal.

3)     Gefenestreerde capillairen met fenestrae zonder diafragma, omgeven door een dikke basale lamina. Dit type wordt gevonden in de nierglomerulus.

4)     Sinusoïden in de lever zijn capillairen bekleed met een aaneengesloten laag endotheelcellen voorzien van fenestrae met een diameter van 0.1 micrometer zonder diafragma’s.

Leversinusoïden zijn omgeven met een speciaal type pericyt, de ‘fat-storing’-cel.

Pericyten zijn van mesenchymale oorsprong. Ze worden aan de luminale en basolaterale zijde omsloten door de lamina basalis. Pericyten bevatten actinefibrillen en kunnen contraheren.

Het capillairbed wordt meestal niet volledig met bloed gevuld.

Capillairen ontstaan als strengetjes van cellen in het mesenchym. Sinusoïden ontstaan door het ingroeien van parenchymale celstrengen in wijde, dunwandige embryonale vaten.

Capillairen vormen een anastosomerend netwerk tussen de terminale arteriolen en postcapillaire venulen.

Terminale arteriolen zijn bekleed met gladde spiercelllen die onderbroken raken bij de overgang naar een capillair (metarteriolen). De laatste dwarse, gladde spiercel heeft de functie van een precapillaire sfincter die controle uitoefent op de bloeddoorstroming. De sfincter zal het bloedvat natuurlijk nooit geheel afsluiten. De stroomsnelheid in capillairen is veel lager dan in andere bloedvaten.

Endotheel:

Endotheelcellen zijn zeer plat en de kern of het perikaryon puilt uit.

Aanwezigheid van microfilamenten suggereert dat endotheelcellen kunnen contraheren en dus helpen met de handhaving van de bloeddruk.

Functies endotheel:

1)     Activeert angiotensine I tot angiotensine II

2)     Inactiveert bradykinine, serotonine, prostaglandinen, noradrenaline en trombine

3)     Metaboliseert lipoproteinen door middel van lipasen aan het celoppervlak tot triglyceriden en cholesterol

4)     Produceert vasoactieve stoffen, zoals stikstofoxide en endotheline dat onder andere gladde spiercellen doet contraheren

5)     Het produceert stollingsfactoren

6)     Het produceert bloedgroepantigenen

7)     Het endotheel van grotere vaten bevat lichaampjes van Weibel-Palade. Dit zijn donkere langwerpige granula die de Von Willebrand-factor bevatten.

Endotheelcellen dragen adhesiemoleculen aan hun oppervlak, bijvoorbeeld selectinen die het aanhechten van witte bloedcellen bewerkstelligen. Bij ontsteking kan expressie van deze moleculen toenemen, bijv. ICAM01 zodat de adhesie en de extravasatie van ontstekingscellen wordt bevorderd.

Occludensverbindingen limiteren de lekkage van moleculen tussen endotheelcellen door. Verder komen ook nexusverbindingen voor.

Passage van grote moleculen door endotheel:

1)     Door intercellulaire spleten die open blijven bij occludensverbindingen kunnen kleine eiwitten of glycoproteinen passeren (pericellulaire passage). In hersenen is deze passage afgesloten (bloed-hersenbarrière)

2)     Door diacytose of trancytose (via vesikeltransport)
 

Arteriën:

1.      Arteriolen

Grotere arteriolen hebben een drielagige bouw. Hoe meer vertakt de arteriool, hoe minder lagen. Neuronale en hormonale regulatie beïnvloedt de contractie van de arteriolaire gladde spiercellen en vrijkomend histamine. Organen met hoge stofwisselingsactiviteit zoals het hart en de nier hebben een dicht netwerk van arteriolen.

2.      Musculeuze arteriën
Deze arteriën hebben een drielagige wand die door contractie van gladde spiercelen op een kronkelachtige manier is geplooid. Ze bevatten een goed ontwikkelde media met een circulaire dikke spierlaag. Tussen de spierweefsels ligt collageen en elastische vezels in een GAG-rijke extracellulaire matrix.

3.      Elastische arteriën

Voorbeelden van dit type arteriën zijn de aorta en zijn hoofdtakken. Deze gaan vervolgens verder over in musculeuze arteriën. Bij elastische arteriën vindt men een hoog gehalte aan elastine in de media. De intima wordt afgedekt door endotheel.
De media van de aorta bevat veel gevensterde elastische membranen. De ruimte tussen de membranen is opgevuld met gladde spiercellen. Deze spiercellen zorgen voor elasticiteit (niet voor verkleining van het lumen!)
De adventitia heeft soms een lamina elastica externa en bevat veel elastische collagene vezels en gladde spiercellen.

Hoe verder een arterie is vertakt, hoe meer het elastinegehalte in de arterie afneemt.

Endotheelcellen kunnen stoffen uitscheiden, zoals endotheline, dat gladde spiercellen doet contraheren.
Arteriën bestrijken meestal slechts een deel van het orgaan. Wanneer er geen anastomosen tussen de arteriën bestaan spreekt men van een eindarterie. Als een eindarterie wordt verstopt, leidt dit tot een infarct. (denk aan een hersen- of hartinfarct)

In de huid anastomoseren arteriën, zodat een afsluiting niet tot afsterven van het weefsel leidt.

Het arteriële systeem kent sensorische zenuwen en specifieke orgaantjes, zoals de carotislichaampjes oftewel glomeruli carotica die in de wand van de a. carotis communis zijn gelegen. De orgaantjes functioneren als chemoreceptoren en detecteren schommelingen in O₂-spanning, CO₂-spanning en in de pH van het bloed.

Baroreceptoren in de adventitia van de a. carotis communis bestaan uit een concentratie van vrije zenuwuiteinden die gestimuleerd worden door rekking. Veranderingen in de bloeddruk worden uiteindelijk bewerkstelligd via de n. vagus.

Directe overgang van arterie naar venen komt bijna zelden voor. Dit heet arterioveneuze anastomosen (AVAs). AVAs kunnen zichzelf afsluiten waardoor ze bloed dwingen de capillairen in te gaan. Als ze zich openen, vormen ze een shunt. In de glomeruli bijvoorbeeld bevinden zich AVAs.

Daarnaast bevinden AVAs zich op plekken waar ze lokale doorbloeding op korte termijn sterk kunnen veranderen zoals bij een erectie, menstruatie en in de huid (thermoregulatie en blozen)

Venen

Postcapillaire venulen: 10-30 micrometer. Deze spelen een rol bij de uitwisseling van gassen, metabolieten en vloeistoffen. Ze zorgen voor het ontstaan van oedeem en ontstekingsprocessen. Buiten de basale membraan komen pericyten voor. Gladde spiercellen ontbreken in postcapillaire venulen.

Gladde spiercellen bevinden zich bij venulen vanaf 50 micrometer: deze worden ook wel verzamelvenulen genoemd. Bij deze musculeuze venulen vormen de spiervezels weer een aaneengesloten laag.

Bij venen vanaf 300 micrometer vormt zich een echte, zichtbare tunica media.

Grote venen hebben een duidelijk ontwikkelde tunica intima. De tunica media is relatief dunner dan in arteriën. De adventitia vormt het grootste deel van de wand. Venen (vooral in de ledematen) kunnen kleppen hebben die bestaan uit halvemaanvormige plooien.

Venen bevatten ongeveer 60 procent van het totale bloedvolume.

Het hart

Het hart is een holle spier die ritmisch contraheert en daardoor het bloed in de circulatie rondpompt. De hartspierwand heeft aan de binnenzijde een bekleding in de vorm van het endocard, grenzend aan het myocard en het daarbuiten gelegen epicard. Het hart heeft een hartskelet van dicht bindweefsel dat de beide boezems (atria) en kamers (ventrikels) scheidt, waaraan bundels hartspiervezels hechten en waaraan ook hartkleppen vastzitten

Endocard: is homogeen met de intima van de vaten, een daarom ook bekeed met endotheel. Deze laag is verbonden met een impulsgeleidende laag.

Het myocard bestaat uit hartspiervezels die gerangschikt zijn in complexe spiralen.
De atriale hartspiercellen zijn kleiner. Het T-buizensysteem is nauwelijks ontwikkeld. Nexusverbindingen komen frequenter voor en ze bevatten atriumgranula met natriuretische factor dat effect heeft op bloeddruk en elektrolytenhuishouding.

Aerobe metabolisme van hartspiercellen bij mens wordt gedaaan door mitochondriën (33-37%).

Het epicard is de sereuze membraan van het hart die het viscerale blad van het pericard (hartzakje) vormt. Aan de buitenzijde is het bedekt met een eenlagig mesotheel gesteund door een dunne laag bindweefsel. In deze laag komen ook coronairvaten en zenuwen met ganglia voor.

Hartkleppen bestaan uit een kern van dichtvezelig bindweefsel dat via een dunne laag van losser bindweefsel verbonden is met het endotheel dat de hartkleppen bekleedt.

Het geleidingssysteem van het hart verzorgt de coördinatie van de contractie van atria en ventrikels.

Het geleidingssysteem bestaat uit:

1)     Sinoatriale knoop (SA-knoop) oftewel sinusknoop, die ligt in de wand van het rechteratrium tussen de uitmondingen van de v. cava superior en inferior

2)     Atrioventriculaire knoop (AV-knoop) in de wand van het rechteratrium bij het septum.

Het weefsel van de knopen bestaat uit kleine hartspiercellen met weinig myofibrillen en veel mitochondriën en glycogeen.

In de AV-knoop ontsringt de bundel van His die zich in het septum tussen de ventrikels splitst in twee bundeltakken, de rechter- en de linkerbundeltak.

Hartspiercellen kunnen spontaan contraheren zonder dat ze impulsen ontvangen van afferente zenuwcellen.

Normaal fungeren de cellen van de SA-knoop als gangmaker (pacemaker) van de hartcontractie: direct ten opzichte van de atriale hartspiercellen en indirect door stimulatie van de AV-knoop en de ventrikels via de purkinje-vezels.

Het (ortho)sympatische- en parasympatische zenuwstelsel kunnen de hartslag beïnvloeden door prikkeling van de SA-knoop.

Lymfevaten

Vloeistof die uit de capillairen lekt naar interstitiële vloeistof, de lymfe, wordt door lymfevaten afgevoerd. Het systeem begint met blind eindigende lymfecapillairen (lactealen).

Endotheelcellen van lymfecapillairen sluiten niet precies aaneen, zodat weefselvloeistof gemakkelijk toegang heeft tot de lymfavaten, zoals in een drainagesysteem.

Lymfe wordt voortgestuwd door incidentele comprimerende krachten die door spiercontractie of arteriële pulsaties uit de omgeving op het lymfevat worden uitgeoefend. Ook hebben lymfevaten veel kleppen.

Lymfocyten worden in lymfeklieren toegevoegd aan de lymfe.

Uiteindelijk komt lymfe terecht in de ductus thoracicus in de truncus lymphaticus dexter, die in het veneuze systeem dichtbij het hart uitmonden.

Hoofdstuk 20

Met urine worden afvalproducten van de stofwisseling uit het lichaam verwijderd.

Nieren reguleren ook de vocht- en ionenbalans, het zuur-base-evenwicht, en produceren de hormonen renine en erytropoëtine (EPO) die een rol spelen bij de bloeddrukregulatie en de nieuwvorming van rode bloedcellen.

Primair product van de nieren is het ultrafiltraat van het bloed, dat in het begin van het urineproducerende en afvoerende systeem wordt opgevangen als primaire urine.

Uiteindelijk wordt definitieve urine via het nierbekken (vanuit beide nieren) en beide ureters afgevoerd naar de blaas.

Ontogenetisch bestaat de nier uit:

1)     epitheliale ureterknoppen aan de achterzijde van de sinus urogenitalis

2)     een groep mesodermale cellen: het nefrogeen blasteem

Uit de ureterknoppen ontwikkelen zich de afvoerwegen en deze maken in een bepaald stadium contact met het nefrogeen blasteem waaruit het urineproducerende deel zich ontwikkelt.

Nefrogeen blasteem groeit uit tot nefronen. Tijdens deze ontwikkeling maakt ieder nefron contact met een vaatkluwen of glomerulus die uiteindelijk geheel door het epitheel van het blinde einde van het nefron wordt omgroeid.

In het nierlichaampje (lichaampje van Malpighi) vindt op de grens van vaatkluwenwand en epitheel het bovengenoemde filtratieproces plaats.

Elk nefron bestaat uit:

1)     nierlichaampje

2)     tubulair deel

a.     proximale tubulus

b.     lus van Henle

c.     distale tubulus

3)     het nefron gaat dan over in het afvoergangensysteem bestaande uit verzamelbuizen in de schors en merg die uiteindelijk aan het einde van de papil in het nierbekken uitmonden.

Volwassen nieren zijn boonvormig met aan de concave zijde de hilus, waar zenuwen, bloed- en lymfevaten de nier binnenkomen en verlaten.

De menselijke nier is opgebouwd uit ongeveer 15 piramides en aansluitende calices minores, die de urine uit de piramide opvangen en via calices majores afvoeren naar het nierbekken en de ureter.

De piramiden bezitten elk merg en schors. Tussen de piramiden liggen stroken schorsweefsel, de columnae renales (van Bertini)

In de schors bevinden zich de nierlichaampjes en het grootste deel van het urineproducerende deel van de nier. Het merg en delen daarvan die uitstralen in de schors (mergstralen) zijn hoofdzakelijk betrokken bij de urine afvoer.

Een nierlichaampje (corpusculum renale) bestaat uit:

1)      arteriolaire vaatkluwen

2)      de glomerulus

3)      het eerste deel van het nefron

4)      viscerale en pariëtale blad

5)      kapsel van Bowman (omsluit kapselruimte of filtratieruimte

Onder arteriële druk vindt in het nierlichaampje over de hele lengte van de wand van de vaatkluwen de filtratie van het bloed plaats.

Het filtraat, de primaire urine, wordt opgevangen in filtratieruimte, die het doorgeeft aan de niertubulus waar het filtraat bewerkt en geconcentreerd wordt.

Het nefron eindigt waar de niertubulus uitstroomt in een verzamelbuis.

Elk nierlichaampje is aan zijn vaatpool verbonden met het vas afferens en het vas efferens.

Aan de tegenoverliggende pool van het nierlichaampje, de urinepool, wordt de primaire urine naar de proximale tubulus afgevoerd.

De druk en flow wordt in de glomerulus door gladde spiercellen in de wand van het vas afferens (aanvoerende vat) en het vas efferens (afvoerende vat) gereguleerd.

Capillairen van de glomerulus zijn bekleed met gevensterd endotheel (fenestrae).

Bloedplasma raakt wel het basale membraan, maar trombocyten en bloedcellen niet, want deze zijn te groot.

Aan de buitenkant zijn capillairlussen met podocyten bekleed, die het viscerale blad van het kapsel van Bowman vormen. Filtratie vindt plaats tussen het viscerale en pariëtale blad.

Uit trabekels ontspringen een groot aantal secundaire uitlopers, de pedikels.

Pedikels van de naburige podocyten grijpen om en om aan elkaar aan.

Tussen de pedikels bevinden zich filtratiespleten met een grootte van ongeveer 25nm.

De filtratiespleten tussen de pedikels worden afgesloten door een dun diafragma.

In EM is de lamina basalis fibrillair met een dichte lamina densa aan weerszijden omgeven door een lichtere lamina rara interna en externa.

Tussen het bloed en de filtratieruimte bevinden zich dus drie filters:

1)     endotheel

2)     lamina basalis

3)     podocyten

Negatief geladen ionen worden tegengehouden door negatief geladen moleculen zoals heparansulfaat.

Ook spelen de eiwitten nefrine en podocine in de spleet tussen de pedikels een rol bij het filtratieproces.

Mesangium: het bindweefsel tussen capillairlussen.

Mesangium is contractiel en heeft receptoren voor angiotensine II. Wanneer deze receptoren worden geactiveerd, neemt de doorstroming af.

Mesangium heeft ook receptoren voor de uit het hart afkomstige natriuretische factor, die een vasodilaterend effect heeft.

Mesangiumcellen kunnen ook fagocyteren.

De tubulus:

De tubulus bestaat uit:

1)     de proximale tubulus met een in de schors gelegen

a.     kronkelig deel, het convoluut

b.     de pars concorta of tubulus contortus I,

c.     recht deel, de pars recta

2)     Lus van Henle

a.     Dun deel, gedeeltelijk dalend, gedeeltelijk stijgend

b.     Opstijgend dik deel

3)     Distale tubulus

a.     Recht opstijgend deel (pars recta)

b.     Distale convoluut of tubulus contortus II. Op het punt waar dit gedeelte en de  efferente arteriool elkaar raken, vormen de tubulusepitheelcellen de macula densa

De distale tubulus mond uit in de verzamelbuis, ook wel de ductus colligens genoemd. In het merg gaat deze buis over in de ductus papilllaris.

Op het apicale celmembraan van de proximale tubulus staat een hoge borstelzoom (microvilli).

In het apicale cytoplasma bevinden zich ook pinocytosevesikels, microtubuli en grote lysosomen die samen betrokken zijn bij de resorptie van stoffen.

In de borstelzoom komen proteolytische enzymen voor die polypeptiden kunnen splitsen.

Op het basolaterale deel bevinden zich uitstulpingen. De rangschikking is kenmerkend voor ionen-transporterend epitheel. Cellen van de proximale tubulus transporteren natrium en water terug naar de capillairen waarvoor energie nodig is.

Intercellulaire ruimten aan de apicale zijden worden afgesloten door zonulae occludentes.

Merg wordt onderscheiden in een binnenste en buitenste merg. Buitenste merg bestaat uit een binnenste en een buitenste zone.

Binnenste merg bevat vooral verzamelbuisjes, dunne delen van de lus van Henle en bloedvaten. Dikke delen van de lus van Henle komen hier niet voor.

Distale tubulus en verzamelbuis

De cellen van de distale tubulus hebben geen borstelzoom maar bezitten wel kenmerken van iontransporterend epitheel (dus basale celgrensvlak-instulpingen waartussen parallel gerangschikte mitochondriën liggen).

Macula densa: op de plaats waar de distale tubulus aan het vas afferens (afferente arteriool) van de vaatpool raakt, vormt het epitheel typische cellen, genaamd de macula densa.

De macula densa heeft een sensorfunctie ten opzichte van de inhoud van de distale tubulus, voor wat betreft de osmolariteit of het Cl^--gehalte.

Groepjes verzamelbuizen vormen samen de mergstralen. Verzamelbuizen verenigen zich in het merg tot een kleiner aantal ductus papillares. Hun openingen vormen samen de area cribrosa.

Het juxtaglomerulaire apparaat ligt bij de vaatpool. Het juxtaglomerulaire apparaat bestaat uit:

1)     Macula densa

2)     Mesangiale cellen (cellen van Goormaghtigh)

3)     Gladde spiercellen (epitheleoide cellen of cellen van Ruyter). Deze cellen bevatten renine. Dit is een proteolytisch enzym dat het in de lever gevormde angiotensinogeen omzet in angiotensine I. Onder invloed van Angiotensine Converting Enzyme (ACE) uit de long wordt het omgezet naar angiotensine II met een zeer krachtige pressoraciviteit dat zorgt voor vasoconstrictie. Dit speelt dus een belangrijke rol in de regulatie van de bloeddruk. Angiotensine stimuleert de vorming van aldosteron in de bijnier.

Bloedvoorziening

De a. renalis splitst in twee takken, één naar het craniale deel en één naar het caudale deel.

In de hilus splitsen deze arteriën in interlobaire arteriën die tussen nierpiramiden lopen.

In het grensgebied tussen schors en merg vormen zich hieruit de aa. arcuatae die evenwijdig met het nieroppervlak lopen.

Uit de aa. arcuatae ontspringen interlobulaire arterien (aa. radiatae) en deze lopen in een richting loodrecht op het nierkapsel de schors binnen. Hieruit vertakken zich de afferente arteriolen (vasa afferentia), die een onderdeel van de glomeruli zijn.

Na passage door de glomerulus gaat het bloed naar de vas efferens (efferente bloedvat).

Daarna vertakt het zich rond de tubuli in een peritubulaire capillaire plexus die uitmondt in de v. interlobularis.

Uit de efferente arteriën ontspringen lange dunne rechte vaten in het merg, de vasa recta (dit is een onderdeel van de peritubulaire capillaire plexus). In het merg liggen de venulae en arteriolae rectae dicht naast elkaar.

De matrix en de weefselvloeistof in het merg vormen een uitwisselingsmedium tussen de vasa recta en de lus van Henle, waarbij een osmotische gradiënt wordt opgebouwd die naar de top van de papil sterk oploopt.

Peritubulaire capillairen van de buitenste schors komen samen in de vv. stellatae. Deze geven bloed af aan vv. interlobulares, die samenvloeien tot vv. arcuatae. Deze vloeien samen tot vv. interlobares, waarna er bij samenkomst de v. renalis wordt gevormd.

De bloedstroom door de nier is ongeveer 1,2 L/minuut. De druk op de glomerulus is 60% van die op de aorta, namelijk 60-65 mmHg. De tegendruk vanuit het kapsel van Bowman en de colloid-osmotische druk is ongeveer 40-45 mmHg, dus de filtratiedruk is ongeveer 15-20 mmHg.

Histofysiologie

Nier reguleert door middel van ultrafiltratie, terugresorptie en secretie.

Ultrafiltratie vindt plaats in het nierlichaampje

Niertubuli resorberen nuttige stoffen en water terug

Urine wordt geconcentreerd totdat deze hypertoon is ten opzichte van het bloed

Het proces van ultrafiltratie wordt bepaald door:

1.      Hydrostatische druk in het capillair

2.      Colloid-osmotische druk in het capillair

3.      Weefseldruk in de filtratieruimte

4.      Totale oppervlakte van het capillair

5.      Permeabiliteit van het filter

Atrial natriuretic peptide (ANP), angiotensine II en NO kunnen de filtratie-eigenschappen beïnvloeden via invloed op de podocyten.

In de proximale tubulus vinden actieve terugresorptie, diffusie en secretie plaats. Glucose, chloor en natriumionen worden actief teruggeresorbeerd. Watertransport is passief door transmembraaneiwitten en aquaporinen. De proximale tubulus resorbeert aminozuren, eiwitten en ascorbinezuur door pinocytoseblaasjes die fuseren met lysosomen.

De proximale tubulus kan stoffen als creatinine uitscheiden naar de voorurine door tubulaire secretie.

Het interstitium van het niermerg is hypertoon zodat water uit het lumen van de afdalende lus van Henle via de permabele wand wordt onttrokken. Het stijgende deel van de lus laat daarentegen geen water door, maar slechts ionen.

In de distale tubulus en de verzamelbuizen vindt ionenuitwisseling plaats.

In aanwezigheid van aldosteron wordt natrium opgenomen en kalium uitgescheiden. Ook wordt een dreigend waterverlies gecorrigeerd. Doordat de distale tubulus H⁺-ionen en ammoniumionen uitscheidt draagt het bij aan de regulatie van de pH.

Anti-diuretisch hormoon (ADH) regelt het verdunnen of concentreren van de urine in de distale tubulus, maar vooral in verzamelbuizen. ADH maakt beide componenten van de nier namelijk permeabel voor water, zodat resorptie van water kan plaatsvinden.

ADH heeft deze effecten:

1)     Vasoconstrictie van de vasa recta

2)     Toename permeabiliteit voor water in het hogere deel van de verzamelbuisjes in de distale tubuli door middel van ADH-gevoelige aquaporinen in de basale celmembraan

3)     Toename van permeabiliteit voor ureum in lagere delen van verzamelbuisjes

4)     Een verhoogde natriumopname uit het stijgende deel van de lus van Henle

In de nier wordt ook erytropoetine (EPO) gemaakt dat erytropoëse stimuleert.

Urinewegen en blaas

Het lumen van de ureter kan aanzienlijk worden vergroot onder invloed van drukverhogende factoren. De ureter is opgebouwd uit epitheel, lamina propria, glad spierweefsel en de adventitia.

Paraplucellen van overgansepitheel vormen een afsluitende barriere tussen urine en weefsel.

De spieren in de blaashals bestaan uit drie lagen:

1)     Inwendige longitudinaal verlopende laag. De vezels van deze laag vormen de onwillekeurige sfincter urethrae internus.

2)     Een middelste laag, die eindigt bij de blaashals.

3)     Een buitenste longitudinale laag.

De urethra voert urine van de blaas naar buiten. Bij de man passeert ook het sperma door deze buis tijdens de ejaculatie.

De mannelijke urethra bestaat uit drie gedeelten:

1)     Pars prostatica. Hier is de utrethra omgeven door prostaat.

2)     Pars membranacea, bij het doortreden door het diaphragma urogenitale.

3)     Pars spongiosa waar de urethra wordt omgeven door het corpus spongiosum van de penis.

In het laatste deel van de pars prostatica puilt de colliculus seminalis uit in het wijdere lumen van de urethra. In de top van de colliculus mondt een buisje uit, de utriculus prostaticus.

Aan weerszijden van de colliculus liggen de openingen van de ductus ejaculatorii waardoor seminale vloeistof de urethra binnenvloeit.

In pars spongiosa liggen de kliertjes van Littré.

In het laatste deel van de urethra bevindt zich de sfincter externus urethrae. Dit is een willekeurige sluitspier.

Anatomie

2. Abdomen

De nieren liggen retroperitoneaal aan de achterkant van de buikholte, t.h.v. T12-T13, elk aan één kant van de wervelkolom. De nieren verwijderen de overmaat aan water, zouten en afvalstoffen, en resorberen voedingstoffen terug naar het bloed. De urine loopt vervolgens van de nieren naar de ureters naar de blaas.

Aan beide nieren zit superomediaal een bijnier vast. Deze heeft een hormonale werking, totaal losstaand van de nieren. De bijnieren produceren in de cortex aldosteron, glucocorticoiden (waaronder cortisol) en androgenen, terwijl in de medulla (nor)epinefrine wordt geproduceerd.

De rechter klier ligt anterieur van het diafragma en maakt contact met de lever en de IVC.

De linker klier maakt contact met de milt, maag, pancreas en de linkerkant van het diafragma.

Om de nieren en bijnieren heen zit perinefrisch vet. Dit is omhuld door een renale fascie die doorloopt rond de ureters en daar de periuretische fascie heet. Extern van de fascie rond de nieren zit paranefrisch vet. De nieren verplaatsen door ademhaling of houdingsverandering.

Door de ligging van de lever ligt de rechter nier lager dan de linker. Lateraal is de nier convex, mediaal concaaf. De concave zijde is het hilum: hier liggen van achter naar voren de a. renalis, v. renalis en de renale pelvis.

De linker nier ligt tegen de maag, milt, pancreas, jejunum en descenderende colon.
De rechter nier ligt tegen de lever, duodenum en ascenderende colon.

De pelvis (begin van de ureter) wordt gevormd door het samenkomen van 2 of 3 grote calyces, die worden gevormd door het samenkomen van 2 of 3 kleine calyces. Aan het einde van elke kleine calyx zit een renale pyramide.

Er zijn 3 versmallingen in de ureter, hier kunnen nierstenen vast komen te zitten.

1.      Kruising ureter-renale pelvis

2.      Kruising ureter-heupbot

3.       Passage blaaswand

Vanwege de endocriene functie van de bijnieren zijn ze goed gevasculariseerd:

1.      Superior renal arteries à uit de inferior phrenic artery

2.      Middle renal arteries à uit de aorta abdominales

3.      Inferior suprarenal arteries à uit a. renalis

De pus van een perinefrisch abces verspreid zich meestal niet naar de contralaterale zijde, door bescherming van het fascie. Wel kan het pus de pelvis bereiken.

Bij een niertransplantatie wordt de nieuwe nier in de fossa iliacus geplaatst. Dit is makkelijker toegankelijk dan de originele plek bij de ribben. Ook is er maar een kort stuk ureter nodig.

Wanneer de nieren bij de ontwikkeling opstijgen, degenereren de inferieure vaten. Wanneer dit niet gebeurt (25%), zijn deze later nog aanwezig als poolarteriën.

Nierstenen (calculi) veroorzaken ernstige  intermitterende pijn, wanneer de ureters samentrekken. De pijn kan lumbaal of inguinaal, in de dij of in de genitaliën uitstralen. De nierstenen kunnen verwijderd worden met een nefroscoop of door lithotripsie vergruisd worden.

Het peritoneum kan worden gebruikt als semipermeabel membraan bij dialyse. Ook worden er wel eens anesthetica in de buikholte ingebracht.

Het diafragma (ademhalingsspier) scheidt de thorax van het abdomen.  Het daalt tijdens inademen en stijgt bij uitademen. Rechts en links buigen af naar beneden, links meer dan rechts vanwege de lever.

Het diafragma wordt opgedeeld in 3 delen:

1)     Sternaal: 2 musculaire delen die vastzitten aan de processus xiphoideus.

2)     Costaal: musculaire delen die vastzitten aan het ribkraakbeen en de onderste 6 ribben.

3)     Lumbaal: bestaande uit een lateraal en mediaal ligamentum arcuatum en L1-L3.

Er zijn ook openingen in het diafragma:

·         Foramen cavale: hier lopen de IVC, n. phrenicus dextra en lymfevaten doorheen. Bij inademing vergroot dit gat en dilateert de IVC.

·         Oesofagale hiatus: vormt een sfincter rond de oesofagus, die sluit bij inademing. Ook lopen hier de trunci vagale, gastrische vaten en lymfevaten door.

·         Aorta hiatus: hier lopen de aorta, v. azygos en dutuc thoracicus. De aorta wordt niet beinvloed door constrictie van het diafragma.

·         Sternocostale driehoek en de 2 openingen voor de nn. splanchnici.

Wanneer er laesie optreedt in de n. phrenicus in de nek, verlamt het diafragma aan die zijde (behalve bij aanwezigheid van een n. accesorius). Dit is te zien op een röntgenfoto aan de constante elevatie van het diafragma.

‘Referred pain’ van het diafragma is te voelen in de schouder (C3-C5) of lokaal bij de ribben.

Beschadiging van het diafragma en herniatie van viscera kunnen optreden bij ongelukken. Dit gebeurt meestal links, vanwege de bescherming van de lever rechts.

Een congenitale hernia kan de maag en darm door een defect in het diafragma duwen. Ook hier vormt de lever bescherming rechts. De linkerlong kan door de hernia niet volledig ‘opblazen’; daardoor is er een mortaliteit van 76% bij deze kindjes.

De m. iliopsoas is gerelateerd met de nieren, ureters, het cecum, de appendix, colon sigmoideus, pancreas en de lymfeknopen. Wanneer er zich hier iets in voordoet, resulteert dit in pijn in de dij.

Collaterale bloedtoevoer bij geoccludeerde IVC:

·         Inferieure epigastrische venen

·         Oppervlakkige epigastrische venen

·         Epidurale veneuze plexus

Een aneurysma kan ruptureren: dit zorgt voor ernstige pijn in de buik en rug. Er is hierbij een mortaliteit van 90%. Een aneurysma kan hersteld worden door het plaatsen van een stent.