Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Geneeskunde UL (2016/2017)

Bevat een gedeelte van de stof bij Global Health


Global Health, H2: Health Determinants and Trends

Ziekte is erg afhankelijk van geslacht, leeftijd, etniciteit en sociaaleconomische status. Er is zowel qua sterfte als qua DALY-verlies een groot verschil tussen landen met een laag/middel inkomen en landen met een hoog inkomen. In landen met een hoger inkomen sterven mensen veel minder snel aan overdraagbare infecties dan in armere landen, de enige overdraagbare infectie die in de sterfte top tien staat van de rijkere landen is lagere luchtweginfectie. Bij DALY’s is dit verschil minder groot, wel valt op dat in armere landen diarree en malaria hoog staat en bij rijkere landen ook psychische aandoeningen als depressie meespelen.

We kunnen concluderen dat hoe armer een land is, hoe zwaarder overdraagbare ziektes meewegen in het sterftecijfer. Verder is het zo dat kinderen in armere landen vaak sterven aan aandoeningen die in rijkere landen verholpen kunnen worden en daardoor niet vaak meer een doodsoorzaak zijn. Ook zorgen ziektes als HIV/AIDS en TB veel vaker voor sterfgevallen in armere landen. Bij armere landen is er een verschil in geslacht: mannen sterven sneller door verkeersongelukken, vrouwen aan diabetes. Over het algemeen zijn mensen op het platteland en mensen van etnische minderheden minder gezond. Daarnaast lopen vrouwen vanwege hun sociale positie meer risico op bepaalde aandoeningen. Mensen met een lagere sociaaleconomische status en/of lager opgeleid zijn, hebben vaker overdraagbare ziektes, zijn vaker ondervoed en hebben vaker een verslaving.

Global Health, H11: Communicable Diseases

Overdraagbare ziekten veroorzaken jaarlijks miljoenen doden en zorgen voor veel ziekten. De opkomende resistentie vormt een grote bedreiging voor de gezondheid. Veel infectieziekten kunnen makkelijk voorkomen of behandeld worden. In middel en lage lonen landen worden deze manieren niet gebruikt. Door de minder goede behandelingen worden bacteriën hier sneller resistent.

Onder overdraagbare ziekten vallen zowel infectieziekten als parasitaire ziekten.

Overdracht kan op verschillende manieren plaatsvinden:

  • via voedsel, bv. Salmonella, E. coli, Entamoeba histolitica

  • via water, bv Cholera, rotavirus

  • seksueel of via bloedcontact, bv. Hepatitis, HIV

  • via een vector (meestal een insect), bv. Malaria, onchocerciasis

  • via inhalatie, bv. Tuberculosis, influenza, meningitis

  • via contact, bv. Antrax

  • via contact bij trauma, bv. Rabies

Overdracht kan op verschillende manieren worden voorkomen en behandeld:

  • Vaccinatie

  • Chemotherapie van weefsel

  • Het uit de buurt houden van vectoren

  • Verbeterde waterkwaliteit, sanitaire voorzieningen, hygiëne

  • Verbeterde vraag naar zorg, ziekte herkenning

  • Behandeling en verbeterde zorg geven

  • Betere begeleiding van gevallen, aangifte en besmettingsgevaar

  • Gedragsverandering

Het belang van overdraagbare ziekten is per regio afhankelijk. Ook de leeftijd, het inkomen en soms het geslacht van mensen heeft hierop invloed.

Er ontstaan door de jaren heen steeds nieuwe micro-organismen die ziekten veroorzaken, zoals Ebola, HIV, SARS en de vogelgriep. Dit worden emerging infectious diseases genoemd. Ziekten die later na het ontstaan verder verspreiden worden re-emerging infectious diseases genoemd. Resistentie kan in micro-organismen ontstaan of opnieuw tot uiting komen door genetische variatie en uitwisseling van genen. Dit is een natuurlijk proces maar kan door mensen versneld worden. Emerging, re-emerging en resistentie van ziekten kunnen wereldwijde problemen veroorzaken en om goede samenwerking tussen landen vragen.

Het ontstaan en opnieuw tot uiting komen van ziekten wordt veroorzaakt door:

  • microbiële adaptatie en verandering

  • menselijke vatbaarheid voor infectie

  • klimaat en weer

  • verandering van ecosystemen

  • economische ontwikkeling en gebruik van grond

  • menselijke structuur van bevolking en gedrag

  • technologie en industrie

  • internationaal reizen en handel

  • Vermindering van publieke gezondheidsmaatregelen

  • armoede en sociale ongelijkheid

  • oorlog en hongersnood

  • gebrek aan politieke behoefte het te voorkomen

  • intentie om kwaad te doen

Resistentie tegen medicatie wordt op de volgende manieren bereikt:

  • Meer gebruik van de medicatie

  • Slechte voorschriften en praktijken

  • Onjuist gebruik van medicatie door voorschrijvers, patiënten of verstrekkers

  • Het innemen van een onjuiste dosis van het medicijn door de patiënt

  • Gebruik van mindere kwaliteit medicijn die onjuiste hoeveelheid werkzame stof bevat

  • Te veel gebruik van antibiotica in agricultuur, veeteelt en viskwekerij

  • Zwakke gezondheidszorginstellingen zonder genoeg laboratorium capaciteit om de juiste diagnose te stellen en resistentie te testen

Het vaker voorkomen van infecties zorgt indirect ook voor meer resistentie. Grote ziekte uitbraken brengen veel kosten met zich mee, bijvoorbeeld wanneer dieren de bron van infectie zijn en vermoord moeten worden of mensen minder geld uitgeven en de economie zo verstoord wordt. De kosten zijn buiten proportie als vergeleken wordt met het aantal doden. Resistentie brengt ook meer kosten mee, omdat alternatieve medicijnen duurder zijn.

Aan de ene kant is de ontwikkeling van nieuwe en opnieuw tot uiting komende ziekten niet te voorkomen omdat het een natuurlijk proces is. Het is echter niet zo dat het niet grotendeels te verminderen is. Hiervoor is vaak internationale samenwerking nodig, zoals het verstrekken van gegevens over een uitbraak. De WHO speelt hierbij een centrale rol. Helaas is de samenwerking lang niet optimaal, zeker betreft resistentie tegen medicatie en dit brengt grote risico’s met zich mee.

Resistentie kan worden voorkomen door het juist gebruiken en voorschrijven van medicijnen. Ook de productie van medicijnen dient van goede kwaliteit te zijn. De hoeveelheid die mensen tegenwoordig reizen bevorderd de verspreiding van resistentie. Ook is de ontwikkeling van andere soorten antibiotica lastig en te traag in vergelijking met het tempo waarmee micro-organismen resistent worden.

HIV/AIDS

Er is geen genezing voor AIDS. HIV kan verspreid worden door:

  • onbeschermde seks

  • moeder-op-kind overdracht, tijdens geboorte of borstvoeding

  • bloedoverdracht, inclusief transfusie, naalden hergebruiken of een ‘prik-accident’

  • transplantatie van geïnfecteerde organen of weefsel

Het hebben van een SOA vergroot de kans op het krijgen van een HIV infectie. De meest effectieve besmetting vind plaats via bloedcontact. Bij een transfusie met HIV positief bloed is er een kans van 90% dat iemand geïnfecteerd wordt. Seksueel wordt het van man op vrouw eerder overgebracht dan van vrouw op man. Anale seks heeft ook een grotere kans op overdracht dan vaginale seks.

HIV valt het immuunsysteem aan, zonder behandeling komt AIDS binnen 10 jaar tot uiting en de levensverwachting daarna is 1 tot 15 jaar. Patiënten lijden aan vele opportunistische infecties. In Brazilië verspreidde de ziekte eerst onder mannen die seks hadden met mannen en later onder mensen die betaald seks hadden met anderen. In China werd de ziekte via bloedtransfusies verspreidt. In Rusland werden naalden gedeeld en de ziekte zo verspreid daarna via onveilige seks.

Bij een geconcentreerde epidemie is minder dan 1 procent van de mensen geïnfecteerd de most-at-risk-population (MARP), de algemene populatie blijft dan gespaard. Bij een gegeneraliseerde verspreiding is meer den 5% geïnfecteerd. In Centraal en Zuid-Afrika is de prevalentie het hoogst. Nieuwe infecties komen vooral tussen de 15 en 24 voor en bij baby’s van moeder op kind.

HIV/AIDS brengt veel kosten met zich mee voor de mensen in lage lonen landen. Ze kunnen door de ziekte niet meer werken, en de medicatie niet betalen. Er zijn veel kinderen die één of meer ouders aan de ziekte verloren hebben en hierdoor op straat leven. Door discriminatie en de vooroordelen over het hebben van de ziekte, is het moeilijk om mensen te testen en te behandelen. Ze worden dan namelijk deels buiten de gemeenschap geplaatst. Hierdoor is het moeilijk om de risicogroepen te bereiken. Om het negatieve beeld over de ziekte te verminderen wordt er over gepraat door politieke leiders. Het doel is om open communicatie erover te vergroten.

Voor preventie van de ziekte is meer nodig:

  • goed epidemisch toezicht

  • informatie, educatie en communicatie

  • vrijwillige begeleiding en testen

  • condoom promotie

  • screening en behandeling voor sexueel overgedragen infecties

  • preventie van moeder op kind overdracht door behandeling

  • interventie in de doelgroepen die de ziekte overdragen van hoge risico naar lage risicogroepen

  • preventie van bloedtransmissie, schade van het injecteren van medicijnen verminderen en universele voorzorgsmaatregelen in gezondheidscentra

Er zijn vaak meerdere manieren van aanpakken tegelijk nodig. Kennis over de ziekte kan gedragsveranderingen bevorderen en zo een belangrijke rol in de preventie spelen. Bijvoorbeeld het verminderen van het aantal bedpartners, veilig vrijen en het gebruiken van schone naalden. Bio-medische verbetering zoals besnijding en therapie, met name voor zwangere vrouwen zodat het kind niet ook besmet wordt. Ook het zorgen voor bloedtransfusies met gezuiverd bloed heeft invloed. Structurele aanpak zoals het zorgen voor meer banen zodat vrouwen niet als prostitué hoeven te werken.

Er is (nog) geen vaccin voor HIV. De preventie kan in veel landen nog verbeterd worden. Voor veel mensen is er geen geld voor therapie. Ook moet er meer gelet worden op co-infectie met tuberculose.

Tuberculose

Tuberculose wordt veroorzaakt door Mycobacterium tuberculosis en verspreid zich via aerosol droplets. Deze worden ingeademd door andere personen en worden zo geïnfecteerd. In 90% van de geïnfecteerde mensen blijf het latent, deze verspreidde de ziekte niet. Door HIV of een andere manier van immunosuppressie kan het latente stadium actief worden. Onbehandeld sterft een derde, een derde geneest en een derde blijft besmettelijk. Symptomen zijn hoesten voor langer dan drie weken, verminderde eetlust, algemene zwakheid en nachtzweten. TB is niet altijd zichtbaar onder de microscoop, de zichtbare vorm is besmettelijker dan de andere vorm. Mensen met HIV hebben een grotere kans op TB. Mannen zijn vaker geïnfecteerd, maar voor beide geslachten is het een van de grootste doodsoorzaken. Het is de achtste oorzaak wereldwijd. Een zwak immuunsysteem, diabetes, alcohol en roken zijn risicofactoren voor TB. Arme landen hebben de meeste blootstelling aan deze risico’s en de grootste kans op TB.

Resistentie begint ook bij Tuberculose op te treden door het niet afmaken van de kuur. Resistente tuberculose is moeilijk en duur om te behandelen.

De kosten van tuberculose zijn hoog omdat er veel mensen zijn die het hebben en de ziekteduur lang is. Vrouwen worden vaak door hun familie buitengesloten als ze de ziekte hebben. Groei van de economie van een land is omgekeerd evenredig met het aantal tuberculose gevallen.

Er is een vaccin voor tuberculose voor kinderen, die hierdoor minder ziek worden. Het heeft weinig invloed op de prevalentie omdat kinderen de ziekte niet vaak verspreiden.

De behandeling van zes maanden heet DOTS (directly observed therapy short-course). Heb bestaat uit een combinatie van medicijnen, medewerking van de patiënt en observatie door mensen uit de omgeving.

TB/HIV co-infectie

Bij onbehandelde HIV is tuberculose de grootste doodsoorzaak. WHO adviseert het testen van HIV bij mensen met tuberculose en het testen van tuberculose bij mensen met HIV. Over deze co-infectie is nog weinig bekend en wordt niet vaak toegepast. Diagnostiek van bepaalde soorten tuberculose is nog vrij duur. Ook de vaccinaties zijn nog niet erg effectief. Hier is verbetering te behalen. De therapie is lang waardoor mensen hem niet afmaken en voor resistente vormen van TB ook erg duur en ineffectief.

Malaria

Malaria wordt veroorzaakt door Plasmodium (falciparum, vivax, ovale en malariae). Plasmodium falciparum komt vooral voor in Afrika, vivax vooral in gematigde gebieden. De parasieten verspreiden zich door de Anopheles mug. Malaria is de negende doodsoorzaak in lage en gemiddelde lonen landen. De grootste risicofactor is een beet van een muskiet die de parasiet draagt. Zwangere vrouwen die ziek worden lopen een groot risico op het krijgen van een kind met laag geboortegewicht of anemie of zelf dood. De kosten van malaria zijn hoog omdat mensen vaak meerdere keren per jaar ziek worden. Er is geen vaccine tegen malaria. De interventies om malaria te beperken zijn:

  • meteen behandelen van geïnfecteerde mensen op basis van een bevestigde diagnose

  • periodieke preventieve therapie voor zwangere vrouwen

  • langdurige insecticide behandelde beddennetten voor mensen die leven in malaria gebieden

  • binnenshuis sprayen in huizen van mensen in malaria gebieden

Wanneer zieke mensen worden geprikt verspreid de ziekte zich snel verder. Een goede behandeling is daarom van groot belang. Resistentie begint hier ook op te komen. Therapie bestaat nu uit een nieuw medicijn in combinatie met oude antibiotica. De effectiviteit hangt af van de accuraatheid van de diagnose en de kwaliteit van de behandeling. Bednetten met anti-insecticiden en het sprayen van de binnenkant van huizen zijn andere manieren van preventie. Het verminderen van het aantal muggen is lastig omdat ze in al het stilstaand water kunnen voortplanten.

Om malaria te verminderen is het nodig dat elk huis bednetten krijgt en deze op een goede manier gebruikt. Ook is het nodig dat de diagnose goed gesteld wordt, door onderzoek met microscoop en snelle behandeling. Ook de ontwikkeling van een vaccin en de verdere ontwikkeling naar antibiotica ivm de snelle resistentie is gewenst.

Diarree ziekte

Diarree wordt veroorzaakt door bacteriën, virussen en of parasieten. Transmissie vindt plaats via voedsel en water, fecaal-oraal. Voorbeelden zijn: Shigella, Salmonella, Cholera vibiro, rotavirus en Escherichia coli. Verspreiding vind vooral plaats via vieze voorwerpen, handen en vliegen. Diarree kan dehydratie veroorzaken wat tot dood kan leiden bij kinderen. Diarree kan worden voorkomen door veilig drinkwater, betere sanitaire voorzieningen en meer persoonlijke hygiëne. Arme landen worden hierdoor het meest getroffen.

De mortaliteit is de afgelopen jaren significant gedaald, maar het is nog steeds een belangrijke doodsoorzaak voor kinderen onder de vijf jaar. Preventiemogelijkheden:

  • borstvoeding geven voor zes maanden, hierdoor krijgt het kind voeding en antistoffen

  • verbeteren van voeding voor kinderen na de borstvoeding

  • rotavirus immunisatie

  • mazelen immunisatie

  • schoon water en sanitair

  • handen wassen

Interventies:

  • ORT (oral rehydration therapy)

  • zink supplementen

  • antibiotica bij bloederige diarree (Shigella)

Neglected Tropical Diseases

NTD is een verzameling van 13 ziekten die de grootste kwellingen vormen voor mensen in arme landen. Ze hebben grote invloed op de gezondheid, groei en ontwikkeling van kinderen, doen kwaad bij zwangere vrouwen en veroorzaken vaak langdurige ziekten die beperkingen en misvormingen met zich mee brengen. Voor de hoeveelheid schade die ze oprichten is er te weinig aandacht voor de ziekten. Er is een combinatie behandeling die werkt voor de zeven belangrijkste ziekten.

Wormen die via de grond worden verspreidt rondworm, zweepworm en de mijnworm vormen drie van deze ziekten. De andere vier zijn schistosomiasis, lymfatische filariasis, verblindende trachoma en onchocericiasis. NTD komen vooral voor in Afrika, Brazilië en Azië. Vooral arme mensen worden getroffen, gebieden met weinig hygiëne en schoon water. De ernst van de ziekte heeft bij wormen ook met de hoeveelheid te maken. Via aarde verspreidde wormen hebben vergelijkbare levenscycli. Eieren worden door mensen ingeslikt, daar worden ze larven en verspreidde door het lichaam afhankelijk van het soort worm. Ze voeden zich met eten van de mens of bloed. Eieren verlaten het lichaam via de ontlasting.

Schistosomiasis dringt vanuit water door de huid van de mens naar binnen. Vervolgens gaan ze bij de blaas of darm zitten en leggen daar eitjes die het lichaam verlaten. Eenmaal buiten het lichaam zoeken ze zoetwaterslakken waar ze verder voortplanten en klaar zijn om weer mensen te infecteren. Lymfatische filariasis verspreidt zich met behulp van muggen. Deze pakken de larve op uit een geïnfecteerd mens. Binnen de mug ontwikkeld de larve en verlaat de mug bij de volgende keer dat hij een mens steekt. In de mens blijft hij in het lymfatisch systeem tot 6 jaar en veroorzaken wanneer ze sterven de ziekte.

Onchocerciasis wordt op een vergelijkbare manier door vliegen verspreidt. De vlieg draagt larves van mens naar mens door in de huid te bijten. In de mens groeit de larve op en laat larven achter in het lichaam. Trachoma wordt veroorzaakt bij een bacterie die het oog aandoet. Verspreiding kan door vliegen en het aanraken van het oog.

De effecten van deze ziekten kunnen heel erg zijn (tot blindheid en achterstand in ontwikkeling van kinderen) en hierdoor veel kosten met zich mee brengen. Ze verergeren ook de effecten van andere grote infecties, HIV of malaria. Door misvormingen worden mensen vaak uit hun familie gebannen. Ze zoeken geen behandeling en verschuilen zich thuis. Kinderen worden vaak besmet en hebben last van de lange termijn gevolgen.

Preventie door middel van het geven van informatie over waterzuivering heeft gezorgd voor een afname van het aantal worminfecties. Ook andere projecten hebben al veel ziektes geëlimineerd in verschillende landen of drastisch verminderd. De combinatie van 4 medicijnen tegen de zeven meest voorkomende ziekten worden gesponsord en hebben een grote invloed op de algemene gezondheid. Het ontwormen van kinderen op school kan de gezondheid en de educatie bevorderen. Preventie van deze ziekten helpt ook de kans op malaria of HIV te verkleinen. Het is belangrijk om meer medicijnen te ontwikkelen in de toekomst omdat er nu maar vier zijn.

Thema 1: Normal host response to pathological stimuli

  • The Immune System, H1: Elements of the Immune System and their Roles in Defense; p. 1-26

  • The Immune System, H2: Innate Immunity: the Immediate Respons to Infection; p. 33-39

  • The Immune System, H3: Innate Immunity: the Induced Response to Infection; p. 49-63, 71-72

  • The Immune System, H4: Antibody Structure and the generation of B-Cell Diversity; p. 81-83, 85-86, 88-95, 101-105

  • The Immune System, H5: Antigen Recognition by T-Lymphocytes; p. 113-117, 122-127, 129, 132, 135-141

Thema 2: Micro-organisms as cause of disease

  • The Immune System, H6: The Development of B Lymphocytes; p. 149-152, 157-158

  • The Immune System, H7: The Development of T Lymphocytes; p. 177-179, 189-190

  • The Immune System, H8: T-Cell Mediated Immunity; p. 199-203, 209-217, 224-226

  • The Immune System, H9: Immunity Mediated by B Cells and Antibodies; p. 236-238, 244-255, 258

  • Medical Microbiology, H1: Infection; p. 4-8

  • Medical Microbiology, H4: Laboratory Diagnosis of Infectious Disease; p.61-63

  • Medical Microbiology, H6: Nature of Viruses; p. 98-105

  • Pathologic Basic of Disease, H1: Cell Adaptations, Injury and Death; p. 4-41

  • Pathologic Basic of Disease, H2: Acute and Chronic Inflammation; p. 44-75

  • Pathologic Basic of Disease, H8: Infectious Diseases, p. 332-336, 342-348

Thema 3: Infectious diseases

  • Medical Microbiology, H2: Immune response to infection; p.39-42

  • Medical Microbiology, H4: Laboratory diagnosis of Infectious Diseases; p 55-63, 72-76

  • Medical Microbiology, H6: Pathogenic viruses; p.107, 112-113, 122-124

  • Medical Microbiology, H7: Pathogenesis of Viral Infection; p.132-140, 147-148

  • Medical Microbiology, H42: Fungi – basic concepts; p. 697-699

  • Medical Microbiology, H43: Pathogenesis and Diagnosis of fungial infections; p. 705-709

  • Medical Microbiology, H48: Parasites – basic concepts; p. 763-769

Thema 3.III & 4: Therapy and prevention of infectious diseases

  • Medical Microbiology, H3: Sterilization, Disinfection and Infection Control; p. 43-43, 49-54

  • Medical Microbiology, H5: Emergence and Global Spread of Infection; p. 87-93

  • Medical Microbiology, H8: Antiviral Agents and Resistance; p. 151, 154-155

  • Medical Microbiology, H21: Bacteria – Basic Concepts; p. 353-363, 382-388

  • Medical Microbiology, H22: Pathogenesis of Bacterial Infections; p. 393-402

  • Medical Microbiology, H23: Antibacterial Agents and Resistance; p. 407-418, 422-424, 429-430

  • Medical Microbiology, H44: Antifungal Agents and Resistance; p. 713-715

  • Medical Microbiology, H49: Parasites – Basic Concepts; p. 773-777

  • The Immune System, H12: Coevolution of Innate and Adaptive Immunity; p. 329-334, 337-348, 351-356, 359-361

  • Pathologic Basis of Disease, H5: Genetic Disorders; p. 338-342

Thema 5: Allergy;

Thema 6: Auto-immunity;

Thema 7:Transplantation

  • The Immune System, H14: IgE-Mediated Immunity and Allergy; p. 401-406, 410-427

  • The Immune System, H15: Transplantation of Solid Organs; p. 440-447

  • The Immune System, H16: Disruption of Healthy Tissue by the Adaptive Immune Response; p. 473-488

Thema 1

The Immune System, H1: Elements of the Immune System and their Roles in Defense - Pagina 1-26

De immunologie is de wetenschap die kijkt naar de mechanismen van bescherming tegen invasie door andere organismen. Deze organismen repliceren zich doorgaans zeer snel, waardoor zelfs kleine infecties in afwezigheid van een actief immuunsysteem fataal kunnen zijn. Het duurt even voordat de immuunreactie op gang komt, waardoor alle mensen infecties krijgen. Pas als een infectie is doorgemaakt, kan een persoon immuun worden voor dit organisme. Ditzelfde mechanisme wordt toegepast bij vaccinatie, maar dan met een versie van het organisme dat geen ziekte veroorzaakt.

De aspecifieke immuniteit (innate immunity) is de eerste afweer. Het bestaat uit mechanische, chemische en microbiologische barrières, en reacties die direct infecties tegenhouden voordat ze überhaupt kunnen beginnen. Wanneer dit niet (goed genoeg) werkt, komt de specifieke immuniteit op gang (adaptive immunity), deze werkt specifieker tegen het organisme zelf. Ook vormt deze na uitroeiing van het organisme langdurige immuniteit om herhaling te voorkomen.

Commensalen zijn de goedaardige micro-organismen die in en op de mens leven. In een volwassene zijn er bijvoorbeeld al meer dan 500 soorten in de darmen en wegen ze samen bijna een kilo. Er bevinden zich commensalen op de huid, in de mond en in de vagina. De bacterie Escherichia coli (E. coli) helpt mensen met het verteren van bepaald voedsel, maar beschermt ook tegen andere, ziekte-veroorzakende bacteriën. Als een persoon een antibioticakuur heeft gevolgd, gaat ook een groot deel van de darmflora dood. Hierdoor krijgen opportunisten zoals Clostridium difficile kans om te koloniseren en de darmen te infecteren.

Pathogenen zijn alle organismen die potentieel ziekte kunnen veroorzaken, ook wel ziekteverwekkers. Pathogenen worden opgedeeld in vier groepen: bacteriën, virussen, schimmels en parasieten. Alle vier bestaan ze in verschillende vormen (zie figuur 1.3). Opportunistische pathogenen kunnen normaliter zonder ziekte te veroorzaken voorkomen. Alleen bij een verminderde afweer of op een andere plek in het lichaam kunnen ze kwaad. Deze hoeven om ziekte te bestrijden dan ook niet uitgeroeid te worden, maar alleen teruggebracht naar normale niveaus. Endemische ziekten zijn ziekten die veel voorkomen in een populatie, maar die over het algemeen vaak op jonge leeftijd al overwonnen worden. Voorbeelden zijn de mazelen, waterpokken en malaria.

Het epitheel en de keratinocyten van de huid is de eerste verdediging tegen infectie. Epitheel is een generieke naam voor de laag cellen die de buitenkant van het lichaam bedekt, en is dus ook te vinden in de respiratoire, gastro-intestinale en urogenitale tracti.

Hier wordt het ook wel mucosa genoemd, naar de mucus (slijm) dat ze constant secreteren. Mucus bevat glycoproteïnen, proteoglycanen en enzymen die beschermen tegen infecties. Alle epithelia scheiden antimicrobiële stoffen uit, die defensinen heten. Talg bevat vet- en lactaatzuren, tranen en speeksel bevatten lysozymen en de maag, vagina en de huid hebben een zuur milieu. Daarnaast dragen surfactans, antimicrobiële peptiden en enzymen bij aan de chemische barrière. De epitheelcellen zijn mechanisch verbonden met tight junctions en de cilia in de longen en neusholte vangen ziekteverwekkers op. De normale microbiota vormen ook een barrière. Wanneer deze mechanische, chemische en microbiologische mechanismen falen, komt het aspecifieke immuunsysteem in actie.

Het aspecifieke immuunsysteem reageert snel en zorgt dat de meeste infecties binnen een paar dagen zijn opgelost zonder dat het lichaam ziek wordt. Deze reactie bestaat uit twee delen. Als eerste herkent het dat er een pathogeen is via oppervlaktereceptoren en geactiveerde serumeiwitten van het complementsysteem maken een covalente verbinding met het pathogeen. Na het markeren van het pathogeen als gevaarlijk, worden destructieve effectormechanismen gerekruteerd. Het geheel bindt aan een witte bloedcel en wordt het door middel van fagocytose opgenomen en vernietigd.

Wanneer cellen of eiwitten merken dat er pathogenen zijn, secreteren ze cytokinen, die het aspecifieke immuunsysteem activeren. Als gevolg hiervan raakt het aangedane weefsel ontstoken. De symptomen van een ontsteking, ook wel inflammatie, zijn rudor (roodheid), dolor (pijn), calor (warmte) en tumor (zwelling). Dit wordt dus niet veroorzaakt door de infectie, maar door de reactie van het immuunsysteem. Cytokinen zorgen namelijk voor lokale vasodilatatie. Hierdoor neemt de doorbloeding toe, wat zorgt voor roodheid en warmte. Vasodilatatie zorgt ook voor een toegenomen permeabiliteit voor vloeistof, eiwitten en ontstekingscellen door het endotheel. Hierdoor ontstaat ontsteking en oedeem (zwelling. Dit oedeem geeft extra druk op zenuwuiteinden, wat weer leidt tot pijn.

Mensen met een slechte voedingstoestand, slaaptekort of die door andere redenen stress ondervinden, hebben een grotere kans dat deze eerste afweer niet goed genoeg werkt. De aspecifieke respons zorgt dan voor vertraging van de infectie, terwijl het om hulp vraagt aan het verworven immuunsysteem, wat bestaat uit lymfocyten. De aspecifieke afweerrespons is snel (uren), constant en reageert voor elke pathogeen gelijk. Bij specifieke immuniteit is er een snelle (dagen tot weken), variabele respons die zich versterkt. De oppervlakte-receptoren, die lymfocyten gebruiken om pathogenen te herkennen, zijn allemaal van hetzelfde moleculaire type maar wel zeer pathogeen specifiek. Alleen die lymfocyten met de juiste receptor worden actief en differentiëren en prolifereren om grote aantallen effectorcellen te produceren. Dit heet klonale selectie en ontwikkeling. Deze reactie komt ongeveer een week na infectie op gang.

Aspecifieke en specifieke immuniteiten zorgen er samen voor dat een primaire infectie wordt verwijderd uit het lichaam. Bij een gebrek aan aspecifieke afweer, zal een ongecontroleerde infectie optreden. Bij gebrek aan specifieke afweer, wordt de infectie deels, maar nooit geheel verwijderd. Een aantal van de geactiveerde lymfocyten vormt het immunologische geheugen, waardoor bij een volgende aanraking met de pathogeen een snellere en sterkere reactie kan optreden. Deze reactie wordt dan de secundaire immuunrespons genoemd.

Alle bloedcellen ontstaan uit pluripotente hematopoëtische stamcellen. Dit proces, de hematopoëse, is in de vroege embryonale fase gelokaliseerd in de extra-embryonale coeloomholte, later in de foetale periode in de lever en de milt en net voor de geboorte in het beenmerg. Na de geboorte vindt hematopoëse alleen plaats in het beenmerg. Een stamcel kan zich ontwikkelen in een van drie lijnen (zie figuur 1.13):

  1. De erythroïde lijn: erythrocyten en trombocytproducerende megakaryocyten

  2. De myeloïde lijn: granulocyten (neutro-, eosino- en basofielen), monocyten (macrofagen en dendrieten) en mestcellen

  3. Lymfoïde lijn: natural-killercellen (NK-cellen), B-lymfocyten en T-lymfocyten.

Verschillende typen hemapoëtische cellen die je moet kennen (zie figuur 1.11 voor de vorm):

  • Kleine lymfocyt: productie van antilichamen (B-cellen) en helpfuncties (T-cellen)

  • Plasmacel: gedifferentieerde B-cel die antilichamen secreteert

  • NK-cel: doodt geïnfecteerde cellen

  • Neutrofiel: doodt micro-organismen d.m.v. fagocytose

  • Eosinofiel: doodt door antilichaam-bedekte parasieten d.m.v. granulen

  • Basofiel: controleert de immuunrespons op een parasiet

  • Dendrocyt: activeert T-cellen van de specifieke afweer

  • Mestcel: verdrijving van parasieten d.m.v. histamine bevattende granulen

  • Monocyt: voorloper-cel op macrofaag in de circulatie

  • Macrofaag: doodt micro-organismen d.m.v. fagocytose en activeert T-celrespons

  • Megakaryocyt: vorming bloedplaatjes en wondheling

  • Erythrocyt: zuurstoftransport

Zowel B- als T-cellen ontwikkelen zich in eerste instantie in beenmerg. B-cellen rijpen helemaal voor ze de circulatie in gaan, T cellen verlaten het beenmerg immatuur en rijpen verder in de thymus. Beenmerg en thymus zijn de primaire lymfoïde organen. In secundaire lymfoïde organen (milt, appendix en lymfeklieren in het hele lichaam) worden volwassen lymfocyten gestimuleerd om te reageren op pathogenen (figuur 1.18). B-cellen bevatten Y-vormige immunoglobulines die kunnen worden gesecreteerd als antilichamen voor de humorale afweer, neutralisatie (remming van pathogeengroei) of opsonizatie (het inpakken van een bacterie met immunoglobulines, zodat lymfocyten dat kunnen opruimen). T-cellen bevatten U-vormige T-celreceptoren, die een complex kunnen vormen met een antigeen.

Lymfevaten vangen in alle weefsels plasma op dat de vaten uit gelekt is. Ze brengen het lymfe via lymfeklieren en ductus thoracicus naar het bloed van de vena subclavia sinistra. Een unieke eigenschap van B- en T-cellen is dat ze in zowel bloed als lymfe voorkomen. Wanneer een lymfocyt een primair lymfe-orgaan verlaat, komt hij via het bloed bij een secundair lymfe-orgaan en verblijft een bepaalde tijd in de lymfeknoop. Als hij geactiveerd wordt door een pathogeen blijft hij in de lymfeknoop, anders gaat hij na een tijdje weer met de efferente lymfevaten richting de bloedstroom.

Met name bindweefsels worden vaak aangedaan door infecties. De eerste drainerende lymfeklier ontvangt het vocht met pathogenen, onderdelen van pathogeen en dendrocyten die pathogenen hebben opgenomen via afferent lymfevaten. In de lymfeklier wordt al het pathogene materiaal gefilterd door macrofagen en lymfocyten en opgevangen dendrocyten activeren de aanmaak van T-cellen in de paracortex en B-cellen in de buitencortex. Door de activatie vindt proliferatie van cellen plaats en zwelt de lymfeklier op. Het filtraat komt via één efferent lymfevat in het bloed terecht. Naast de lymfoïde functie in het witte merg, verwijdert de milt ook beschadigde en oude erythrocyten in het rode merg. Microbiële producten en micro-organismen worden door macrofagen en dendrocyten in de milt opgenomen, wat ervoor zorgt dat B- en T-cellen uit het bloed in de milt komen.

Het ademhalingsstelsel en maagdarmkanaal komen het meest in contact met een breed scala aan micro-organismen. Daarom zijn zij voorzien van uitgebreid secundair lymfeweefsel, waaronder de Bronchial-, Gut- en Mucosa- Associated Lymphoid Tissues, (BALT, GALT en MALT), de tonsillen, adenoïden, appendix en de Peyer’s patches.

Immuundeficiënties zijn er in verschillende vormen, velen genetisch. Wanneer slechts één kopie van het gen is aangedaan, kan de andere kopie van het gen dit meestal compenseren en wordt het eiwit waar het gen voor codeert nog wel geproduceerd. Wanneer een mutatie zorgt voor een deficiëntie op slechts een bepaald gebied van het immuunsysteem, is de persoon alleen gevoeliger voor een bepaald type pathogeen. Wanneer de gehele specifieke immuniteit defect is, is het probleem vele malen groter.

Immuundeficiënties hebben echter niet altijd een genetische oorzaak. Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) wordt veroorzaakt door het Human Immunodeficiency Virus (HIV). HIV tast T-helpercellen aan. Steeds minder T-helpercellen zijn actief, waardoor de patiënt vatbaar wordt voor opportunistische infecties. Deze infecties zijn meestal de doodsoorzaak bij patiënten met AIDS.

The Immune System, H2: Innate Immunity: the Immediate Response to Infection - Pagina 31-39

Het complementsysteem maakt deel uit van de aspecifieke immuniteit en helpt fagocyten door pathogenen te markeren. Zodra een pathogeen de huid penetreert worden plasma-eiwitten, complementen, aangemaakt in de lever en zijn vervolgens aanwezig in het bloed, de lymfe en de extracellulaire vloeistof. Veel complementenzymen zijn proteasen die geknipt moeten worden voor activatie. Infectie triggert complementactivatie en brengt een cascade op gang, waarbij opeenvolgende proteasen elkaar knippen en activeren.

Er bestaan meer dan 30 verschillende complementeiwitten, maar complementcomponent 3 (C3) is verreweg de belangrijkste. Bij activatie wordt C3 geknipt in C3a en C3b, waarna C3b bindt aan de pathogeen. Dit is de belangrijkste functie van het complementsysteem en heet complementfixatie. Binding van C3b markeert de pathogeen voor fagocytose en kan eiwit complexen formeren die de membraam van de pathogeen beschadigen. C3a werkt als een chemische lokstof voor effectorcellen.

Complementactivatie kan op 3 manieren gebeuren (zie figuur 2.5):

  1. Alternatieve manier treedt als eerste op bij een beginnende infectie.

  2. Lectine-manier treedt als tweede op en vereist binding van een mannose-binding lectin (MBL) aan een koolhydraat op het pathogeen.

  3. Klassieke manier treedt als derde op en vereist binding van een specifiek antilichaam of een aspecifiek C-reactieve proteïne (CRP) aan het pathogeen.

Bij de alternatieve manier gebeurd het volgende. Wanneer het C3 uit de lever en in de bloedstroom komt, wordt de thio-esterbinding beschikbaar voor hydrolyse. Na hydrolyse heet het molecuul iC3. iC3 bindt aan factor B, waardoor factor B geknipt kan worden door factor D. Een klein fragment, Ba, wordt afgeknipt, en een groot fragment, Bb, blijft vast aan iC3. Het overgebleven deel heeft nu protease-activiteit en heet nu, de alternatieve C3 convertase, iC3Bb. iC3Bb kan C3 knippen in C3a en C3b. C3b bindt zoals eerder gezegd aan de pathogeen waardoor fagocytose makkelijker wordt. C3b kan weer worden gebruikt om nieuwe C3-convertase aan te maken, waardoor er een positieve feedbackloop ontstaat. Kijk voor een schematisch overzicht ook naar figuur 2.6!

Om deze explosieve toename van C3b te reguleren zijn er complement control proteins (CCP’s). Deze eiwitten zorgen voor stabilisatie en degradatie van C3b gebonden aan pathogenen en lichaamseigen cellen. Er zijn verschillende CCP’s:

  • Factor P (properdine) beschermt C3b tegen degradatie. Hierdoor wordt de activatie van complement dus gestimuleerd.

  • Factor H en factor I werken samen op C3b te degraderen tot een inactieve vorm, zodat complementactivatie wordt geremd.

  • Decay-accelerating factor (DAF) bindt aan iC3Bb wat zorgt voor dissociatie (Bb valt weg) en inactivatie (het kan geen C3 meer knippen).

  • Membraan cofactor proteïne (MCP) werkt hetzelfde als DAF en zorgt bovendien voor een verhoogde affiniteit met factor I.

Fagocytose door macrofagen is de eerste cellulaire defensielinie tegen pathogenen. De eerste effectorcel van het immuunsysteem die een pathogeen tegenkomt, is de macrofaag. Macrofagen zijn volwassen circulerende monocyten, die het bloed hebben verlaten en gemigreerd zijn naar bijvoorbeeld bindweefsel, het gastro-intestinale stelsel, de longen en in de lever, waar ze Kupffer-cellen heten.

Macrofagen kunnen aspecifiek fagocytose uitvoeren, dit betekent dat zij met allerlei micro-organismen kunnen binden. Na endocytose bevindt de pathogeen zich in een fagosoom (versikel) en fuseert met lysosomen, die toxische moleculen en afbreekenzymen bevatten, om de indringen te kunnen degenereren. Fagocytose wordt echter efficiënter uitgevoerd wanneer de pathogeen gebonden is aan moleculen die de macrofaag herkent. Opsonisatie is het proces waarbij zo'n laagje wordt gevormd, dit kan bijvoorbeeld door binding van C3b aan de pathogeen. Complement Receptor 1 (CR1) bevindt zich op het oppervlak van macrofagen en kan binden aan C3b op het oppervlak van een pathogeen. Ook beschermt CR1 de macrofaag, zodat deze zelf geen laagje van C3b krijgt. Complement Receptor 3 (CR3) en 4 (CR4) binden tussenvormen van C3b op de pathogeen en assisteren zo bij herkenning door de macrofaag.

Naast C3 zijn er andere complementeiwitten; terminale complementcomponenten. Hieronder vallen C5, C6, C7, C8 en C9. C5 is structureel gelijk aan C3, maar bevat geen thio-esterbinding. Een C5 convertase, bestaande uit twee C3b moleculen en een Bb, knipt C5 in een C5a en een C5b fragment. C5b vormt later een membraan-attack complex (MAC) samen met C6, C7 en C8. Tegelijkertijd treedt er polymerisatie van C9 op. MAC maakt een porie in de membraan van een pathogeen en door middel van C9 wordt het complex vastgezet in de lipide dubbellaag van de pathogeen. Deze porie verstoort het membraan van de pathogeen, waardoor deze sterft. Een aantal moleculen (DAF, HRF, CD59) beschermt menselijke cellen tegen vorming van deze poriën. Wanneer dit proces verstoord is, ontstaat paroxysmale nocturne hemoglobinurie: afbraak van de eigen rode bloedcellen door complementactivatie.

De kleinere fragmenten C3a en C5a zijn fysiologisch ook actief en zorgen voor een ontstekingsreactie op de plaats van de complementactivatie, door te binden aan receptoren van fagocyten, mestcellen en endotheelcellen. Er wordt een anafylactische schok, een acute ontstekingsreactie, gereguleerd wat leidt tot een contractie van glad spierweefsel en degranulatie van mestcellen en basofielen. Daardoor komen histamine en vasoactieve stoffen vrij die de capillaire permeabiliteit en de bloeddruk verhogen. Zo kunnen plasmacellen de plaats van infectie zo snel mogelijk bereiken. Het geïnfecteerde weefsel zwelt op doordat plasmaeiwitten meer vloeistof aantrekken en de temperatuur stijgt, wat men opmerkt als koorts.

The Immune System, H3: Innate Immunity: the Induced Response to Infection - Pagina 47-63, 71-72

Wanneer een pathogeen in staat is om de onmiddellijke verdediging van het aspecifieke afweersysteem te ontlopen, zal er een grotere afweerrespons opgewekt moeten worden. De aspecifieke afweer kan optimaal aan het werk worden gezet. Er zijn mechanismen die de stimulatie van de specifieke immuniteit voorkomen, tot deze pas echt noodzakelijk wordt.

Het aspecifieke afweersysteem bevat veel verschillende receptoren om pathogeenspecifieke liganden te kunnen herkennen. Natural killer (NK-)cel receptoren herkennen ongezonde menselijke cellen, die bijvoorbeeld met een virus zijn geïnfecteerd. Macrofagen herkennen alleen niet-lichaamseigen stoffen, als bacteriën, schimmels, virussen en parasieten, maar geen lichaamseigen cellen. Deze herkenbare liganden zijn vaak koolhydraten en vetten.

  • Koolhydraatliganden worden herkend door lectinen (bijvoorbeeld de mannosereceptor en dectine-1).

  • Scavengerreceptoren (SR) binden aan negatief geladen liganden op het oppervlak van onder andere grampositieve bacteriën. SR-A herkent lipoproteïnen en SR-B lipopolysacchariden (LPS). De macrofaag receptor met collagene structuur (MARCO) herkent gramnegatieve en –positieve bacteriën.

  • CR3 en CR4 zijn in staat aan bacteriële LPS te binden. Dit komt vooral voor op de membraan van gramnegatieve bacteriën.

Binding van deze pathogeenliganden aan de macrofaagreceptoren leidt tot endocytose. Tijdens dit proces wordt de pathogeen omringd door de macrofaag in een endosoom of fagosoom. Deze fagosomen fuseren dan met lysosomen, organellen die toxische stoffen bevatten, om vervolgens de pathogeen onschadelijk te maken.

Toll-like receptoren (TLR’s) zijn receptoren die specifiek zijn voor bepaalde microbiële producten. Ze komen tot expressie op verschillende celtypen, zodat de soort reactie van het aspecifieke immuunsysteem varieert met het type pathogeen. Macrofagen hebben TLR-4, welke bindt aan LPS en andere componenten op het membraan van gramnegatieve bacteriën. Wanneer een TLR bindt met een ligand, stuurt het een signaal naar de celkern, waardoor de cel ontstekingscytokinen gaat secreteren. TLR’s bestaan uit 2 delen: een hoefijzervormig deel op het membraan, dat pathogenen kan herkennen en een cytoplasmatisch deel dat signalen doorgeeft. Mensen hebben 10 TLR-genen die combinaties kunnen vormen. Hoewel het aantal TLR’s beperkt is, kunnen ze structuren herkennen die typisch zijn voor alle pathogenen, waardoor ze veel verschillende micro-organismen kunnen oppikken. TLR’s kunnen zowel op het membraan van cellen voorkomen als in endosomen in de cel.

Wanneer macrofagen door middel van TLR4 en andere receptoren pathogenen herkennen, worden heel veel cytokinen geproduceerd. Deze cytokinen rekruteren effectorcellen, welke zorgen voor inflammatoire veranderingen, zoals verhoogde membraanpermeabiliteit en vasodilatatie. Dit leidt weer tot ontstekingssymptomen (functieverlies, rudor, calor, dolor en tumor).

Macrofagen produceren de volgende cytokinen, die samen werken om een ontstekingsreactie op te wekken:

  • Interleukine-1 (IL-1) induceert het meer permeabel worden van de bloedvaten, zodat effectorcellen en opgeloste vloeistoffen het geïnfecteerde weefsel kunnen betreden.

  • Tumor necrose factor α (TNF-α) heeft zelfde functie als IL-1.

  • Interleukine-6 (IL-6) stimuleert het metabolisme van vet- en spiercellen, waardoor de temperatuur in het geïnfecteerde weefsel wordt verhoogd, koorts.

  • CXCL8 is een chemokine die neutrofielen recruteert van het bloed en ze leidt naar het geïnfecteerde weefsel.

  • Interleukine-12 (IL-12) activeert de proliferatie van NK-cellen, die gespecialiseerd zijn in de aanval op virussen en laat NK-cellen cytokinen produceren.

NOD-like receptoren (NLRs) zijn receptoren die componenten van de celwand van bacteriën opmerken en dus bacteriële afbraakproducten in het cytoplasma herkennen. Activatie van de twee typen NOD1 en NOD2 leidt tot cellulaire activatie.

Alle witte bloedcellen verlaten het bloed om naar geïnfecteerde weefsels te migreren indien er een infectie wordt opgemerkt. Er zijn twee soorten fagocyten: macrofagen en neutrofielen. Macrofagen leven lang, werken vanaf het begin van de infectie, slaan alarm bij een infectie en maken cytokines aan. Neutrofielen leven in tegenstelling tot macrofagen kort, maar zijn groter in aantal. Macrofagen produceren de cytokine CXCL8, die neutrofielen, die circuleren in het bloed, naar het infectiegebied aantrekt door middel van adhesiemoleculen. Neutrofielen zijn de eerste populatie van effectorcellen die gerekruteerd worden, er is dan sprake van een acute ontstekingsrespons. Binnen een paar uur meteen na fagocytose sterven de neutrofielen en veranderen in pus.

Migratie van leukocyten tussen bloed en weefsel is cruciaal om een effectieve immuunrespons te faciliteren. Hierbij spelen adhesiemoleculen op zowel de leukocyt als het endotheel van het bloedvat een belangrijke rol. Er zijn vier soorten adhesiemoleculen:

  1. Selectinen: een specifiek soort lectine

2. Vasculaire addressinen: bijvoorbeeld CD34

3. Integrinen: bijvoorbeeld CR3 en CR4

4. Immunoglobulinefamilie: bijvoorbeeld CD31

Het proces van dat neutrofielen van bloed naar het geïnfecteerde weefsel emigreren heet extravasie en gebeurt in een aantal stappen. Als eerst zorgen selectine adhesiereceptoren ervoor dat circulerende neutrofielen blijven hangen aan het endotheel van de bloedvatwand in de buurt van het geïnfecteerde weefsel. De neutrofiel vormt vervolgens een vaste binding met het endotheel door bindingen met een CXCL8 receptor en met integrinen LFA-1 en ICAM-1. Een chemokine CXCL8 geeft intracellulaire signalen af, wat ervoor zorgt dat de neutrofiel zich door de endotheelcellen van het bloed naar het geïnfecteerde weefsel verplaatst. Dit proces heet diapedese. Als laatst beweegt de neutrofiel richting het midden van de infectie in het weefsel. Neutrofielen secreteren ook CXCL8, waardoor nog meer neutrofielen naar het geïnfecteerde gebied aangetrokken kunnen worden.

Neutrofielen zijn anaëroob en bevatten drie verschillende soorten granulen met toxische stoffen om pathogenen te doden:

    • primaire of azurofiele granulen: bevatten eiwitten en peptiden die microben kunnen verteren en vernietigen.

    • secondaire of specifieke granulen: bevatten NAPDH-oxidase, die de pH van de pathogeen kan verhogen en helpt bij het fuseren van een fagosoom met lysosomen.

    • tertiaire of gelatinase granulen: bevatten proteasen die de groei van bacteriën belemmeren door middel van metaal.

Bij fagocytose neemt een granulocyt een pathogeen op in een fagosoom en fuseert met de granulen. Vervolgens wordt de bacterie gedood door middel van de ademhalingsspurt. Hierbij wordt door middel van NADPH een snelle toename in zuurstofgebruik bewerkstelligd, waarbij toxische producten vrijkomen. Hierdoor stijgt de pH van het fagosoom. Door fusie met lysosomen, die degradatieve enzymen bevatten, wordt de pH weer omlaag gebracht en wordt de bacterie volledig afgebroken. De neutrofiel sterft en wordt gefagocyteerd door een macrofaag of degradeert door middel van netose, waarbij de cel opzwelt en openbarst.

Chronische granulomateuze ziekte is dat de NAPDH-oxidasen niet correct functioneren. Het gevolg is dat de ademhalingsspurt niet plaatsvindt en dat de pathogeen niet kan worden geëlimineerd. Macrofagen die vervolgens de neutrofielen fagocyteren kunnen niet langer functioneren en worden gelokaliseerd in granulomen. Deze granulomen kunnen overal in het lichaam voorkomen en tasten de functie van organen aan.

Inflammatoire cytokines, zoals IL-1, IL-6 en TNF-α, verhogen de lichaamstemperatuur door hun effect op het temperatuurcentrum in de hypothalamus. Ook wordt onder invloed van deze cytokinen energie vrijgemaakt door vet- en spiercellen. Moleculen die de lichaamstemperatuur kunnen verhogen heten pyrogenen. Exogene pyrogenen komen van buiten het lichaam, endogene pyrogenen worden in het lichaam zelf geproduceerd. Verhoging van de lichaamstemperatuur verbetert de functie van de adaptieve immuniteit. Daarnaast functioneren de meeste bacteriën en virussen slechter bij een hogere temperatuur.

Een andere functie van IL-1, IL-6 en TNF-α is het initiëren van de acute-fase respons in de lever. Tijdens deze respons worden acute-fase-eiwitten geproduceerd, zoals mannose-binding lectin en C-reactieve proteïne. Zowel MBL als C-reactieve proteïne zijn opsoninen. Opsoninen markeren een pathogeen, zodat het gemakkelijk herkend kan worden door het immuunsysteem.

Natural Killer cellen (NK-cellen) zijn de killer lymfocyten van het aspecifieke immuunsysteem. Ze beslaan 5-25% van de lymfocyten in het bloed, ze zijn groter dan B- en T-cellen en bevatten cytotoxische granulen. Deze cellen verzorgen de natuurlijke immuunrespons tegen intracellulaire infecties. Patiënten zonder NK-cellen hebben een hoog risico op persisterende virusinfecties, zoals herpes.

NK-cellen hebben twee belangrijke effectorfuncties: het doden van cellen en de secretie van cytokines. NK-cellen worden geactiveerd door IFN-α, IFN-β, IL-12 en TNF-α. Ze maken onderdeel van de vroege immuunrespons met een maximale activiteit na 2-4 dagen. NK-cellen scheiden interferon γ (IFN-γ) uit. Deze stof activeert macrofagen die op hun beurt IL-12 aanmaken. Hierdoor ontstaat een positieve feedback tussen NK-cellen en macrofagen. Macrofagen maken vervolgens ook cytokinen die de adaptieve immune respons initiëren. T-cellen nemen vervolgens de rol van NK-cellen over.

Ongeveer twee dagen na infectie worden cytokinen als IFN-α, IFN-β, TNF-α en IL-12 geproduceerd. Vanaf dag 3 proberen de NK-cellen de geïnfecteerde cellen te doden. Vanaf dag 6 ongeveer worden de T-cellen van de adaptieve immuniteit aan het werk gezet.

The Immune System, H4: Antibody Structure and the generation of B-Cell Diversity, Pagina 81-83, 85-86, 88-95, 101-105

Antilichamen zijn gericht tegen specifieke antigenen. Hierdoor is het lichaam genoodzaakt een groot repertoire aan antilichamen te produceren. Dit wordt het antibody repertoire genoemd. Er zijn tot 1016 verschillende mogelijkheden, maar in de praktijk zijn er ongeveer 109 verschillende antilichamen. Voordat een B-cel geactiveerd wordt, produceert deze alleen immunoglobulines in de vorm van B-celreceptoren. Na activatie ontwikkelt de cel zich tot een plasmacel, die zich specialiseert in de productie van een bepaald type antilichaam. Dit is de enige effectorfunctie van B lymfocyten in het immuunsysteem.

De functie van de antilichamen is het herkennen en binden aan corresponderende antigenen. Vervolgens geeft het antilichaam het gebonden antigen door aan andere delen van het immuunsysteem. Deze delen vernietigen het antigen of verwijderen het uit het lichaam. De aminozuur sequentie verschilt per antilichaam en bindt het antigen. Het constante deel van het antilichaam communiceert met andere delen van het immuunsysteem.

Antilichamen zijn glycoproteïne die bestaan uit een basis van vier polypeptide ketens. Deze unit bestaat uit twee identieke heavy chains (H-ketens) en twee identieke light chains (L-ketens), samen vormen deze ketens de letter Y (zie figur 4.2 op pagina 82). De polypeptide keten van verschillende antilichamen variëren van elkaar en de verschillende sequenties zitten in de amino-terminale regio, die de variabele regio of V-regio heet. De constante regio heet ook wel de C-regio. De H-keten en de L-keten hebben beiden een V- regio.

De verschillen in de H-keten C-regio worden onderverdeeld in vijf verschillende isotypes. Immunoglobuline G (IgG), immunoglobuline M (IgM), immunoglobuline D (IgD), immunoglobuline A (IgA) en immunoglobuline E (IgE). Deze zware ketens worden weergegeven met Griekse letters specifiek voor elke klasse: IgG en γ, IgM en μ, IgD en δ, IgA en α, IgE en ε. De L-keten heeft twee isotypes; kappa (κ) en lambda (λ).

Immunoglobuline zitten door het hele lichaam heen en moeten dus tegen verschillende omstandigheden kunnen (een lage pH, enzymen etc.). Hun structuur voorziet hen hierin.

Hoewel de isoformen van de zware ketens verschillende functies hebben, is dit niet aangetoond voor de lichte ketens. De bindingsplaatsen voor antigenen variëren per antilichaam in de hypervariabele regio’s in loops van het V-domein. Deze liggen ingebed in framework regio’s, die veel minder variatie vertonen. Het V-domein van zowel de zware als lichte keten komt samen en zo ontstaat uiteindelijke de unieke antigen bindingsplaats. De hypervariabele loops worden ook wel complementarity determining regions (CDR’s) genoemd, omdat ze complementair zijn aan het te binden antigen.

Het gedeelte van een immunoglobuline dat het antigen afleest heet het antigen determinant of epitope. Deze kunnen in twee hoofdgroepen worden onderverdeeld; lineaire epitopes, deze lezen een antigen sequentie in volgorde af, of een discontinue epitope, deze lezen antigen sequenties af die gevouwen zijn waardoor de gelezen sequenties twee of meer uit elkaar liggen (zie figuur 4.11 op pagina 87).

Omdat antilichamen zo effectief zijn in het herkennen van specifieke antigenen, hebben zo ook diagnostische en therapeutische waarde. De traditionele manier om een bepaalde therapeutisch antilichaam te verkrijgen is om een antigen in te spuiten in een dier en vervolgens het antiserum af te tappen. Een modernere manier is om B cellen te oogsten van het dier en vervolgens te fuseren met een tumorcel tot hybridomen. Dit zijn B-cellen die altijd blijven groeien en antilichamen blijven produceren. Vervolgens wordt de B-cel geselecteerd die een specifiek antigen bindt en deze wordt gebruikt om antilichamen te produceren. Antilichamen die zo zijn verkregen heten monoclonale antilichamen. Flowcytometrie is een techniek waarbij antilichamen gelabeld worden met een kleurtje en vervolgens worden gebonden aan humane cellen. Deze cellen worden door een kolom geleid waar een laser op schijnt, die het licht van de antilichamen opvangt. De cellen worden geteld en gecombineerd met hun kleur en zo kan er onderscheid worden gemaakt tussen bijvoorbeeld B-cellen en T-cellen op basis van hun oppervlaktemoleculen. Deze techniek wordt in de kliniek gebruikt om celpopulaties in het perifere bloed te analyseren en om zo immuun-gerelateerde aandoeningen op te sporen.

Chimeric monoclonal antibodies zijn antilichamen die een muis V-regio combineren met een humane C-regio, om te zorgen dat het lichaam deze vreemde antilichamen niet afbreekt. Retuximab is een monoclonaal antilichaam voor de behandeling van non-Hodgkin B-cel lymfomen. Het is gericht tegen CD20, dat te vinden is op normale en maligne B-cellen, maar niet op plasmacellen. Antilichaamproductie kan dus nog steeds plaatsvinden.

Een andere methode is om antilichamen te humaniseren. Hierbij worden alleen de complementarity determining regions (CDR’s) van de muis ingevoegd in een menselijke antilichaam. Omalizumab bindt IgE en wordt gebruikt in de behandeling van allergisch astma. Adalimumab is een monoklonaal antilichaam dat specifiek TNF-α bindt. Het wordt gebruikt in de behandeling van reumatoïde artritis.

Het DNA dat codeert voor de V-regio van immunoglobuline komt in normale cellen voor in een vorm die niet tot expressie kan worden gebracht, de germline form of germline configuratie. Alleen B-cellen beschikken over de capaciteit deze gene segmenten te combineren tot functionele immunoglobulines. Dit gebeurt tijdens de ontwikkeling van precursorcellen in het beenmerg, waarna zij op het oppervlak van de cel worden geplaatst.

Het DNA voor immunoglobulines is terug te vinden op 3 chromosomale locaties: de lichte keten λ locus, de lichte keten κ locus en de zware keten locus. Verschillende gene segmenten voor leader peptide (L), variabele regio (V) en constante regio (C) liggen hier opgeslagen.

Het DNA voor de leader peptiden en constante regio’s kan normaal worden afgelezen. Het DNA voor de variabele regio van lichte ketens bestaat uit variabele (V) en joining (J) gensegmenten. Deze moeten eerst gearrangeerd worden voordat het DNA kan worden afgelezen. Het DNA voor de variabele regio van zware ketens bevat bovendien diversiteit (D) gensegmenten die noodzakelijk zijn voor het functioneren van het DNA.

Somatische recombinatie is het proces in ontwikkelende B-cellen, waarbij de V-, J- en D-segmenten op willekeurige wijze gerecombineerd worden, zodat een specifieke bindingsplaats ontstaat. Combinatie van verschillende segmenten en verschillende lichte en zware ketens zorgt voor ongeveer 1.6 miljoen verschillende antilichamen. Recombinatie signaal sequenties (RSS) zijn sequenties die de V, J en D regio’s omgeven. Het zijn herkenningspunten voor enzymen die het DNA knippen en plakken. Deze sequenties zorgen echter ook voor meer diversiteit in de antigeenbindingsplaatsen. Dit werkt als volgt:

  • Recombination-Activating Genes (RAG) zijn complexen die binden aan beide zijden van het te knippen DNA. Vervolgens komen deze complexen samen en ontstaat een vouw in het DNA, ook wel een hairpin-structuur gevormd.

  • Het DNA wordt afgeknipt, zodat een coding joint ontstaat in het coderende DNA en een signaal joint, die bestaat uit het stuk DNA dat los ligt en een ronde vorm heeft aangenomen.

  • Vervolgens zorgen de RAG complexen ervoor dat additionele baseparen worden toegevoegd om het achterliggende coderende DNA, de coding joint, passend op elkaar te krijgen. Het toevoegen van deze baseparen zorgt voor extra diversiteit in antigen-bindingsplaatsen.

  • De diversiteit die hiermee wordt gecreëerd is terug te vinden in de 3e hypervariabele regio van de te vormen keten.

IgM is het eerste type antilichaam dat wordt aangemaakt bij de primaire immuunrespons. IgM op het oppervlak van de B-cel is een monomeer, terwijl uitgescheiden effector IgM antilichamen bestaan uit een circulair pentameer

Omdat IgM beperkt is in manieren om pathogenen te verwijderen, is het mogelijk om de variabele regio van antilichamen te behouden, terwijl het constante gedeelte wordt veranderd. Hierdoor ontstaan verschillende klassen antilichamen met dezelfde antigen-bindingsplaatsen. Dit wordt isotype switching of class switching genoemd.

Dit proces wordt als volgt gerealiseerd:

  • Aan de 5' zijde van het DNA voor de constante regio bevinden zich switch sequenties, repeterende sequenties die herkend worden voor recombinatie.

  • Knipenzymen zorgen dat twee van deze switch sequenties worden opengeknipt.

  • Vervolgens vindt recombinatie plaats waarbij tussenliggend DNA wordt verwijderd en hetzelfde variabele deel op een nieuw constant deel wordt geplakt.

  • Op deze manier kan een switch plaatsvinden van IgM naar bijvoorbeeld IgA of IgG.

Isotype switching gebeurt alleen tijdens een actieve immuunrespons en wordt gemedieerd door uitscheiding van cytokinen door geactiveerde T-cellen. Hyper IgM immunodeficiëntie is een aandoening waarbij isotype switching niet mogelijk is, omdat bepaalde enzymen ontbreken. Hierdoor wordt alleen IgM geproduceerd en kan de patiënt zich slecht verdedigen tegen infecties.

Er bestaan 5 verschillende klassen immunoglobulinen die gerangschikt zijn op verschillen in hun constante regio's. In deze constante regio's kunnen zijn ook subtypen te onderscheiden, waardoor IgA 2 mogelijke C regio's (α1, α2) heeft en IgG zelfs 4 (γ1, γ2, γ3, γ4). Antilichamen kunnen verschillende effector functies uitoefenen:

  • Neutralisatie: Hierbij wordt het oppervlak van de pathogeen bedekt met antilichamen, zodat het niet langer kan groeien, vermenigvuldigen of functioneren.

  1. Opsonisatie: Hierbij wordt het oppervlak van de pathogeen bedekt met een coating van antilichamen die kan worden herkend door fagocyten. Dit proces kan ook worden bewerkstelligd door complement-factoren.

  2. Activatie van complement

  3. Sensitisatie voor NK-cellen en mestcellen

Het eerste antilichaam wat wordt geproduceerd in een immuunreactie is IgM. Deze kan de pathogeen binden op verschillende plekken.

  • De sterkte van de binding op alle bindingsplaatsen gezamenlijk is de aviditeit.

  • De sterkte van de binding op een specifieke bindingsplek is de affiniteit.

Omdat IgM het eerste antilichaam is, zal het niet goed kunnen binden met de pathogeen omdat er nog geen klonale selectie heeft plaatsgevonden. Daarom heeft IgM verschillende bindingsplaatsen, om alsnog te proberen een binding te maken. Op den duur ondergaat IgM klonale selectie en isotype switching, waardoor IgG ontstaat dat wel specifiek past en een enkele bindingsplaats heeft.

IgG is de meest voorkomende antilichaam in lichaamsvloeistoffen als bloed en lymfe en wordt aangemaakt in de lymfeknopen, milt en beenmerg. IgG heeft meerdere effectorfuncties in vergelijking met IgM. Het kan complement activeren en fagocyten aantrekken om de pathogeen te vernietigen. Ook kan het neutralisatie en sensitisatie van mestcellen en NK-cellen bewerkstelligen. IgG heeft ook een aantal opmerkelijke eigenschappen: zo kan het diffunderen naar extravasculaire plekken en kan het de placenta passeren.

IgA-monomeren worden aangemaakt door plasmacellen in lymfeknopen, de milt en beenmerg en worden afgegeven in de bloedstroom. IgA-dimeren worden afgegeven aan de mucosa en komen zo op het epitheel van bijvoorbeeld het gastro-intestinale stelsel uit. Ook bevindt het zich in melk, zweet, spuug en tranen. Omdat het epitheel blootgesteld wordt aan mogelijk infectiegevaar, wordt IgA hier als enig immunoglobuline afgegeven. IgA wordt het meest aangemaakt van alle immunoglobulines, maar wordt dus deels afgegeven aan het epitheel.

IgE is gespecialiseerd in het activeren van effectorfuncties van mestcellen in het epitheel, eosinofielen op mucosale oppervlakte en basofielen in het bloed. IgE kan deze cellen binden zonder antigen. Wanneer een antigen uiteindelijk bindt aan IgE zal het een sterke inflammatoire reactie in de cel induceren. IgE kan zal wormen en parasieten bestrijden. In landen waar dit weinig voorkomt is een IgE-respons vooral geassocieerd met allergieën en astma.

Omdat de ontwikkeling van functionele B-cellen afhankelijk is van genetische recombinatie, is het mogelijk dat er niet-functionerende B-cellen ontstaan. Om hiermee af te rekenen zijn er twee checkpoints ingebouwd in de ontwikkeling van de B-cel. Eerst wordt de zware keten geassembleerd, waarna er een strenge selectie optreedt om te kijken of de μ keten wel tot een functionele pre-B-cel receptor kan leiden. Vervolgens wordt de lichte keten geassembleerd, waarna er wordt gekeken of deze past op de zware keten en een functionele B-cel receptor ontstaat. Als tijdens 1 van de checkpoints irregulariteiten optreden, ondergaat de cel apoptose.

The Immune System, H5: Antigen Recognition by T-Lymphocytes - Pagina 113-117, 122-127, 129, 132, 135-141

Net als B-cellen moeten T-cellen verschillende soorten antigenen herkennen. Het proces wat hieraan ten grondslag ligt, is grotendeels hetzelfde als bij B-cellen. Er zijn echter ook enkele verschillen. T-cellen binden alleen antigenen die gepresenteerd worden in een MHC-complex, in tegenstelling tot B-cellen, die macromoleculen op de pathogeen herkennen. Daarnaast heeft een T-cel voornamelijk interactie met menselijke cellen.

De structuur van de T-cel receptor (TCR) lijkt veel op die van een immunoglobuline. TCR’s zijn altijd verankerd in het membraam en komen nooit voor in het plasma. Zij bestaan uit een variabele en een constante regio die door genetische recombinatie wordt gesynthetiseerd. De TCR is opgebouwd uit een α- en een β-keten die samen een antigen-bindingsplaats vormen. Een antilichaam heeft daarentegen altijd twee bindingsplaatsen. De TCR is echter wijdverspreid op het oppervlak van de cel en zal bij binding een verbinding met meerdere TCR’s vormen, zodat uiteindelijk toch een sterkere binding ontstaat. Er zijn miljoenen verschillende TCR’s in het menselijk lichaam. TCR’s ondergaan geen isotype switching of somatische hypermutatie. TCR’s hebben drie hypervariabele regio’s in het V-domein.

Net als immunoglobulines wordt de synthese van TCR bepaald door genetische recombinatie. De TCR specialiseert daarna, in tegenstelling tot immunoglobulinen, niet verder, omdat deze geen effectorfunctie heeft. De TCR dient puur om antigenen te herkennen. De genetische informatie voor de TCR ligt op chromosoom 14 (α-keten) en 7 (β-keten).

  • De α-keten bevat slechts 1 soort constante regio. Daarnaast wordt het variabele deel gecodeerd door een V en een J regio.

  • De β-keten bevat 2 soorten constante regio’s. Daarnaast wordt het variabele deel gecodeerd door een V, J en een D regio.

Genetische recombinatie van TCR’s vindt plaats in de thymus. Net als immunoglobulines liggen de constante regio’s vast en worden de variabele regio's onder invloed van RAG-complexen en andere enzymen steeds opnieuw vastgesteld. Zo wordt een grote variëteit aan antigen-bindingsplaatsen gerealiseerd.

Severe combined immunodeficiency disease (SCID) is een aandoening waarbij mutaties in RAG-complexen leiden tot niet-functionele T en B lymfocyten. Het is een ernstige aandoening die met een beenmergtransplantatie moet worden behandeld om overlijden op jonge leeftijd te voorkomen. Een aandoening waar de RAG complexen partieel functioneren wordt het syndroom van Omenn genoemd.

T-cellen en B-cellen gebruiken een identiek mechanisme om genen te rearrangeren; V(D)J recombinatie genoemd. Dit wordt gebruikt om de diversiteit in de antigenreceptoren te creëren. Het belangrijkste onderdeel hiervan is de RAG recombinatie, die alleen door lymfocyten worden gemaakt. De RAG proteïnes zijn specifiek voor het adaptieve immuunsysteem en essentieel voor het functioneren hiervan.

RAG-complexen zijn alleen aanwezig in lymfocyten. RAG-complexen lijken op transposons, eiwitten die kopieën van zichzelf kunnen verspreiden naar verschillende chromosomen. Transposons maken gebruik van transposases, enzymen die DNA kunnen knippen, en van herkennings-sequenties in het genoom. Omdat RAG-complexen hier sterk op lijken wordt er gedacht dat ze geëvolueerd zijn uit transposons.

Er zijn twee soorten T-cellen: CD8-cytotoxische T-cellen vernietigen intracellulaire pathogenen en CD4-helper-T-cellen ondersteunen macrofagen en B-cellen en produceren cytokinen.

Het Humaan Immunodeficiency Virus (HIV) infecteert selectief CD4-T-cellen, waardoor het aantal CD4-T-cellen uiteindelijk zo laag wordt, dat de patiënt receptief wordt voor allerlei soorten infecties. MHC moleculen presenteren antigenen aan T-cellen:

  • MHC type I presenteren aan CD8 T-cellen. MHC 1 moleculen bestaan uit een zware keten, ook wel α keten genoemd, die drie onderdelen heeft: α1, α2 en α3. Dit wordt aangevuld door een β2-microglobuline molecuul. De peptide-bindingsplaats wordt gevormd door de α1 en α2 delen.

  1. MHC type II moleculen bestaan uit 2 transmembraan ketens die worden aangeduid met α en β. Beide ketens bestaan uit 2 delen, waarvan α1 en β1 de peptide-bindingsplaats vormen.

MHC moleculen dienen niet alleen voor de presentatie van antigenen. Ook zorgen zij voor associatie met co-receptoren, zoals CD4 en CD8. Omdat binding met deze moleculen op verschillende plekken plaatsvindt, kan dit tegelijkertijd gebeuren. MHC moleculen kunnen veel verschillende peptiden presenteren. Dit in tegenstelling tot immunoglobulines of TCR’s die sterk specifiek zijn voor 1 antigen.

  • Het MHC 1 molecuul heeft 2 pockets waarin het de uiteinden van de peptiden invoegt. Zo wordt het peptide uit elkaar getrokken en gepresenteerd. De meeste peptiden hebben een lengte van 8,9 of 10 aminozuren en om de grootste verschillen tussen deze peptiden te overkomen zijn er verschillende soorten MHC moleculen per klasse.

  1. Het MHC 2 molecuul heeft geen pockets aan de uiteinden, waardoor het peptide langer kan zijn dan bij MHC 1 moleculen. Peptiden die aan MHC 2 binden zijn doorgaans 13-25 aminozuren lang.

Peptiden die afkomen van intracellulaire en extracellulaire pathogenen worden op verschillende plekken verwerkt.

  • Intracellulaire peptiden worden verwerkt in het cytosol en worden vervolgens getransporteerd naar het Endoplasmatisch Reticulum waar MHC 1 moleculen deze peptiden binden.

  1. Extracellulaire pathogenen worden opgenomen in endocytotische vesikels en vervolgens afgebroken in lysosomen. In deze vesikels worden peptiden gebonden aan MHC 2 moleculen.

Het proteasoom is een eiwitcomplex met verschillende protease activiteiten. In gezonde cellen zorgt het dat niet-functionerende eiwitten worden afgebroken. In de aanwezigheid van infectie, produceren NK-cellen IFN-gamma. Hierdoor worden de proteasomen in weefselcellen gestimuleerd om peptiden te produceren die in MHC 1 moleculen gepresenteerd kunnen worden. De hoeveelheid MHC moleculen op een cel neemt tijdens de immuunrespons toe onder invloed van cytokinen, voornamelijk interferon. In mensen wordt het MHC systeem aangeduid met de naam human leukocyt antigen (HLA). Humane MHC klasse 1 en 2 moleculen worden daarom HLA klasse 1 en 2 moleculen genoemd. De diversiteit van MHC moleculen wordt veroorzaakt door 2 verschijnselen:

  • Er zijn verschillende families van genen die coderen voor MHC klasse 1 zware ketens en MHC klasse 2 α en β ketens.

  1. Het gen zelf kan verschillende vormen aannemen, wat genetisch polymorfisme wordt genoemd. Sommige genen zijn hoog polymorf, andere oligomorf en weer andere monomorf.

Vaak hebben mensen verschillende allelen van de genen, omdat zij van hun ouders ieder een verschillend allel hebben geërfd. De verschillende MHC moleculen die hieruit voortkomen worden MHC isoformen genoemd.

  • In mensen zijn er 6 MHC 1 isoformen:

HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G.

  1. In mensen zijn er 5 MHC 2 isoformen:

HLA-DM, HLA-DO, HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR

De eigenschappen van de isoformen zijn als volgt:

  • HLA-A, HLA-B en HLA-C zijn polymorf en interacteren met CD8-T-cellen en NK-cellen.

  • HLA-E en HLA-G zijn oligomorf en interacteren alleen met NK-cellen.

  • HLA-F is monomorf en intracellulair en heeft een onbekende functie.

Het DNA dat codeert voor de HLA-moleculen is gerangschikt in drie delen op chromosoom 6

  • Klasse 1 regio ligt het verste van de centromeer en bevat 6 HLA klasse 1 genen.

  1. Verderop ligt klasse 2 regio waar de genen liggen die HLA klasse 2 coderen.

  2. Tussen deze 2 regio's ligt de klasse 3 regio of het centrale MHC, dat geen klasse 1 of 2 genen bevat, maar andere genen.

De codering van deze genen is gebaseerd op de α- en β-keten van elk MHC molecuul.

  • HLA-DMA codeert voor de α-chain van HLA-DM

  • HLA-DMB codeert voor de β-chain van HLA-DM

  • HLA-DMA1 codeert voor allel 1 van dit gen en HLA-DMA2 voor allel 2

De totale combinatie van HLA-allelen wordt een haplotype genoemd. Per HLA-gen zijn er maximaal een paar honderd allelen. Aangezien deze allelen na verloop van tijd recombineren en er vaak sprake is van een heterozygoot genotype, is er veel variatie tussen individuen. Het grootste deel van de polymorfismen binnen de MHC klassen leidt tot veranderingen in de bindingsplaatsen van peptiden en T-cellen. Dit zijn de α1 en 2 ketens van MHC klasse 1 en de α1 en β1 ketens van MHC klasse 2. Verschillende MHC-moleculen bevatten pockets die specifieke zijgroepen van aminozuren (de anchor residues) kunnen verankeren. De combinatie van anchor residues vormt het peptide-binding motief van een peptide. Op deze manier matchen T-cel receptoren dus niet allen met antigenen, maar ook met de specifieke configuratie van het MHC-molecuul. Dit wordt ook wel MHC restrictie genoemd. T-cel receptoren kunnen vervolgens niet binden met andere MHC moleculen met hetzelfde antigen, of met dezelfde MHC moleculen met een ander antigen.

Het is gunstig voor individuen om een breed scala aan MHC moleculen te hebben. Dit zorgt er immers voor dat veel verschillende soorten pathogenen kunnen worden vernietigd. Polymorfismen in combinatie met heterozygoot zijn zorgt dus voor een grotere overlevingskans. Al deze processen zorgen voor een breed repertoire aan MHC moleculen in een populatie. Dit wordt balancing selection genoemd. Ook infectieziekten zorgen voor selectie. Wanneer een epidemie uitbreekt, zullen sommige MHC configuraties beter in staat zijn de pathogeen te presenteren dan anderen. Hierdoor zullen sommige mensen overlijden en andere mensen overleven, waardoor de frequentie van bepaalde allelen stijgt. Dit wordt directional selection genoemd. Het is ook mogelijk dat door middel van puntmutaties of genetische recombinatie nieuwe MHC vormen ontstaan. Dit wordt ook wel interallelic conversion of segmental exchange genoemd. Omdat pathogenen zich hier nog niet aan hebben aangepast, brengt dit vaak voordelen met zich mee. Dat dit in de praktijk belangrijk is, blijkt uit het feit dat bij patiënten met HIV sommige HLA polymorfismen betere bescherming bieden tegen het virus dan anderen.

Thema 2

The Immune System, H6: The Development of B Lymphocytes - Pagina 14-152, 157-158

Primaire lymfoïde weefsels zijn het beenmerg en de thymus. Secundaire lymfoïde weefsels zijn lymfeklieren, milt, BALT en GALT. Elke dag worden er zo’n 60 biljoen nieuwe B-lymfocyten aangemaakt in het beenmerg. De B-celontwikkeling wordt verdeeld in 6 fasen:

  1. Opbouw van een antigeen-repertoire: een grote hoeveelheid B-cellen wordt aangemaakt met een breed repertoire aan verschillende antigeen-receptoren, die zich door middel van herschikking ontwikkelen.

  2. Negatieve selectie: verandering, eliminatie of inactivatie van B-celreceptoren die lichaamseigen componenten binden. Bij een gebrek aan negatieve selectie is er vaak sprake van een auto-immuunziekte.

  3. Positieve selectie: promotie van een selectief groepje onrijpe B cellen om te rijpen, zodat ze sterk genoeg zijn om pathogenen te herkennen en kunnen migreren naar secundaire weefsels.

  4. Het zoeken naar een infectie: circulatie van B cellen in bloed, lymfevloeistof en secundaire lymfoïde weefsels, op zoek naar een infectie.

  5. Het vinden van een infectie: na binding met een van een pathogeen afkomstig antigen in secundaire lymfoïde weefsels wordt de B-cel geactiveerd en ondergaat deze klonale expansie.

  6. Het aanvallen van de infectie: differentiatie tot plasmacellen die grote hoeveelheden antilichamen (immunoglobulines) produceren en differentiatie tot B-geheugencellen.

Het doel van een B-cel is om specifieke immunoglobulines aan te maken. De B-cel komt voort uit een beenmerg stamcel die zich in opeenvolgende stappen ontwikkelt:

  1. De pluripotente hematopoietische stamcel is de voorloper van alle bloedcellen en is te herkennen aan zijn celmembraanmarker CD34. Dit wordt in de kliniek gebruikt om hematopoietische stamcellen te scheiden van andere beenmergcellen.

  2. De gemeenschappelijke lymphoïde progenitorcel kan zich ontwikkelen tot zowel B- als T-cellen.

  3. De B-celprecursor is de voorloper van de uiteindelijke B-cel.

  4. Deze cel ontwikkelt zich tot een pro-B-cel. Pro-B-cellen delen zich, waarbij zowel cellen ontstaan die verdere ontwikkeling ondergaan als nieuwe pro-B cellen. In deze fase wordt het DNA van de zware μ-keten herschikt. In de vroege pro-B cel fase worden D en J segmenten samengevoegd. In de late pro-B cel fase worden V en DJ segmenten samengevoegd. De cel gaat een zware keten produceren en hierna is het een Pre-B-cel. De grote pre-B cel stopt met genetische recombinatie van de zware keten.

  5. Vervolgens verkleint de pre-B-cel en begint het met het herschikken van het DNA van de lichte κ- en λ-ketens. Eerst wordt er een κ keten wordt gemaakt en anders een λ keten.

  6. De lichte keten en de zware keten worden samengevoegd in het endoplasmatische reticulum, zodat er een membraangebonden IgM ontstaat.

  7. IgM vormt samen met Igα en Igβ een functioneel B-cel receptor complex.

  8. Herschikking van het DNA van de lichte keten stopt en de kleine pre-B-cel wordt een onrijpe B-cel.

De grote diversiteit wordt bereikt door herschikking van het DNA binnen de ketens.

The Immune System, H7: The Development of T Lymphocytes - Pagina 177-179, 189-190

De ontwikkeling van T- en B-lymfocyten hebben overeenkomsten: ze stammen af van beenmerg stamcellen en ondergaan genherschikking om antigeen receptoren te produceren. Hoewel B-cellen hun immunoglobuline genherschikking in het beenmerg uitvoeren, moeten T-celprecursors eerst migreren naar de thymus om hun T-cel receptor genherschikking uit te voeren.

Er worden twee verschillende T-cellijnen ontwikkeld, α:β- en γ:δ receptoren. T-celprecursors uit het beenmerg reizen naar de thymus. In de thymus vindt de maturatie van de T-cellen plaats. In de thymus ondergaat de T-cel twee processen:

  1. Positieve selectie: alleen T-cellen die sterk genoeg aan MHC-moleculen kunnen binden worden geselecteerd.

  2. Negatieve selectie: T-cellen die te sterk aan MHC-moleculen kunnen binden worden verwijderd om auto-immuunreacties te voorkomen.

De thymus is in te delen in een schors (cortex) en merg (medulla). In de cortex bevinden zich naast epitheelcellen en macrofagen ook onrijpe T-cellen (thymocyten). In de medulla bevinden zich hiernaast ook volwassen T-cellen. De macrofagen dienen om niet-functionele T-cellen te verwijderen. De thymus bestaat uit een skelet van epitheel cellen (thymic stroma) dat gevuld wordt met ontwikkelende T cellen uit het beenmerg. Tijdens ontwikkeling migreren de T-cellen van de cortex naar de medulla.

DiGeorge's syndroom: De thymus ontwikkelt zich niet, waardoor de patiënt wel B-cellen maar geen functionele T-cellen heeft. Hierdoor staat de patiënt bloot aan infecties die ook vaak voorkomen bij mensen met severe combined immunodeficiency syndroom (SCID).

De thymus begint al kleiner te worden vanaf geboorte en degenereert gedurende het gehele leven. Anders dan bij B-cellen blijven volwassen T-cellen veel langer aanwezig en ook actief en delende. Daarom zal na een thymectomie (verwijdering van de thymus) de patiënt geen grote problemen ondervinden.

T-celreceptoren herkennen alleen antigen-eiwitten door middel van een binding met een MHC molecuul. Op het epitheel in de thymus bevinden zich MHC klasse I en II moleculen die lichaamseigen peptiden produceren. Ontwikkelende T-cellen die een productieve genen herschikking hebben ondergaan, zullen snel binden. Positieve selectie is het proces waarbij een geselecteerde groepje T-cellen zich verder gaat ontwikkelen. Indien aan het MHC niet gebonden kan worden, ondergaat de T-cel apoptose en worden opgeruimd door macrofagen. Na positieve selectie ontwikkelen de T-cellen een CD4- of een CD8 co-receptor. Cellen die te sterk binden aan MHC-moleculen op macrofagen of dendrocyten in een tumor, worden verwijderd.

The Immune System, H8: T-Cell Mediated Immunity - Pagina 199-203, 209-217, 224-226

Wanneer een infecterende pathogeen de aspecifieke afweer overleeft, wordt het adaptieve immuunsysteem in werking gezet, waaronder de activatie van T-cellen. Sommige typen geactiveerde T-cellen migreren naar het infectiegebied en anderen blijven in de lymfoïde weefsels. Geactiveerde CD8 cytotoxische T-cellen zullen geïnfecteerde cellen onmiddellijk vernietigen en geactiveerde CD4 T-helpercellen zullen een effectorfunctie krijgen en een bijdrage leveren aan andere afweercellen.

Dendritische cellen en macrofagen zijn professionele antigeen-presenterende cellen (APC’s). Deze cellen zijn aanwezig in alle soorten weefsels en zullen bij een dreigende infectie pathogenen opnemen, afbreken en peptiden presenteren. Macrofagen blijven op hun plaats en dienen vooral om de pathogeen te elimineren, terwijl dendrocyten migreren naar secundaire lymfoïde organen om T-cellen te activeren. Voor huidinfecties zijn dit lymfeknopen, voor bloedinfecties de milt, voor luchtweginfecties BALT en voor darminfecties GALT.

Onrijpe dendritische cellen nemen antigenen op bij de plaats van infectie en transporteren het naar de secundaire lymfoïde organen en presenteren het vervolgens aan effector T-cellen. Tijdens de migratie verliezen zij de mogelijkheid nieuwe pathogenen op te nemen en specialiseren zij zich in interactie met T-cellen. Aangekomen in de thymus, zijn het volwassen dendrocyten geworden. Hier komen ze in contact met naïeve T-cellen die vervolgens worden geactiveerd, dit veroorzaakt een primaire immuunrespons.

Lymfeknopen hebben afferente lymfebuizen waarmee zij lymfe opnemen uit perifere weefsels. Hier kunnen ook pathogenen in voorkomen in geval van infectie. Macrofagen hebben als functie om pathogenen die het afferente lymfevat betreden af te breken. Ook ruimen macrofagen cellen op die door middel van apoptose door T- en B-cellen zijn vernietigd of lymfocyten die niet geselecteerd zijn voor overleving. Lymfeknopen hebben ook efferente lymfebuizen die vanuit de lymfeknoop lymfevloeistof transporteren naar andere lymfeknopen.

Dendrocyten kunnen lymfeknopen alleen binnenkomen door afferente lymfebuizen, terwijl T-cellen zowel via het bloed dat de lymfeknoop van zuurstof en nutriënten voorziet als via de afferente lymfebuizen binnen kunnen komen. T-cellen kunnen vervolgens ook via efferente lymfebuizen migreren tussen lymfeknopen om alsnog geactiveerd te worden, wanneer dit niet gebeurd.

Dendritische cellen bevatten Toll-like receptors (TLR), die een hoge sensitiviteit hebben voor allerlei soorten pathogenen. Wanneer een antigeen bindt, wordt er een signaal afgegeven die ervoor zorgt dat de dendrocyt matureert en migreert.

Naïve CD4 T-helpercellen worden geactiveerd door dendrocyten door middel van een MHC-II bindingsmolecuul. Met receptor-gemedieerde endocytose worden deeltjes van bacteriën en virussen gevangen uit de extracellulaire vloeistof en worden verwerkt in nog kleinere deeltjes. Dit proces heet micropinocytose. Bij macropinocytose wordt een grotere hoeveelheid extracellulair vloeistof opgenomen en worden pathogenen opgenomen zonder herkenning van een endocytotische receptor.

Bij een virale infectie wordt de dendritische cel zelf ziek en maakt dan virale peptiden aan. De virale peptiden worden in het endoplasmatische reticulum gepresenteerd aan MHC-I moleculen, waardoor de virus-specifieke CD8 cytotoxische T-cellen worden geactiveerd en de geïnfecteerde cellen meteen kunnen vernietigen.

T-cellen hebben een lange levensduur en zullen gedurende het leven van de mens verschillende keren door alle lymfeknopen migreren. Na activatie duurt het enkele dagen voordat de T-cel volledige proliferatie en differentiatie heeft doorgemaakt. Dit verklaart de vertraging tussen het begin van de infectie en het begin van de adaptieve immuunrespons. Differentiatie en proliferatie van geactiveerde T-cellen wordt veroorzaakt door de productie van Interleukine-2 (IL-2) door de geactiveerde T-cel zelf, een autocrien proces. IL-2 bindt vervolgens aan receptoren op de T-cel en controleert de ontwikkeling van de cel.

Het mRNA van IL-2 is zelf instabiel. Co-stimulatie met B7 en een CD28 signaal zorgt voor genetische veranderingen die leiden tot een hogere productie van IL-2. Zo wordt de hoeveelheid IL-2 nauwkeurig gecontroleerd. De naïeve T-cel heeft een IL-2 receptor met lage affiniteit. De geactiveerde T-cel verbetert de IL-2 receptor met hoge affiniteit, wat leidt tot een sterker effect. Medicijnen zoals tacrolimus, cyclosporine A en rapamycine voorkomen de aanmaak van IL-2, waardoor T-cel productie wordt onderdrukt. Dit is van groot belang in de behandeling van transplantatie-patiënten om afstoting van het nieuwe orgaan te voorkomen.

Als een volwassen naïeve T-cel bindt aan een APC in de afwezigheid van co-stimulatie, zal de T-cel anergisch worden. Dit betekent dat deze niet zal delen en differentiëren, maar ook dat deze in de toekomst niet langer geactiveerd kan worden door andere APC’s. Het anergisch worden doet zich voor bij het toedienen van vaccins. Het komt vaak voor dat het toedienen van alleen gezuiverd antigeen niet tot een immuunreactie leidt. Wanneer dit antigeen wordt geïncorporeerd in een bacterie of virus, gebeurt dit wel. Het blijkt dus dat co-stimulatoren alleen worden gevormd door APC’s wanneer andere componenten aanwezig zijn die duiden op de aanwezigheid van een pathogeen.

Er zijn verschillende soorten T-helpercellen:

  1. TH1 cellen: produceren IL-12 en IFN-γ en helpen macrofagen intracellulaire infecties te onderdrukken

  2. TH2 cellen: produceren IL-4 en IL-5 en helpen basofielen, mastcellen, eosinofielen en B-cellen te reageren tegen parasitaire infectie

  3. TFH cellen: produceren IL-21 en activeren de maturatie van B-cellen, veranderen het isotype en verhogen de affiniteit van antistoffen

  4. TH17 cellen: produceren IL-17 en IL-6 en verbeteren de reactie van neutrofielen tegen schimmel en extracellulaire bacteriële infecties

  5. T regulator cellen (Treg): produceren TGF-β en IL-10 en onderdrukken de activiteit van andere effector T-cellen

Tot welke soort T-cel de cel differentieert is afhankelijk van de cytokinen in de omgeving waarin de cel wordt geactiveerd. Dendrocyten zijn heterogeen op het gebied van hun oppervlaktemoleculen en cytokinen, waardoor ook het type dendrocyt waarmee een binding wordt gevormd van belang is in de ontwikkeling tot een T-helpercel.

Polarisatie is het proces waarbij één soort T-helpercellen een ziekte bestrijdt. Elke soort heeft specifieke functies die andere soorten niet hebben.

Zo zijn TH1-cellen verantwoordelijk voor cellulaire immuniteit (effector cellen), terwijl TH2-cellen voornamelijk de humorale immuniteit (antilichamen) aansturen. Veel processen binnen de adaptieve immuunrespons worden echter gedeeld door beide cellen.

Dit proces van polarisatie is zeer evident bij lepra. Patiënten zullen of een TH1- of een TH2-respons ontwikkelen. Patiënten met een TH1-respons (tuberculoïde lepra) overleven de ziekte vaak, zijn minder besmettelijk en bezitten lagere hoeveelheden mycobacterie. Patiënten met een TH2-respons (lepromateuze lepra) ontwikkelen antilichamen die het intracellulaire pathogeen niet kunnen bestrijden, waardoor grootschalige vernietiging van weefsel optreedt. Patiënten zijn erg besmettelijk en de mycobacterie kan zich blijven ontwikkelen. Dit is vaak fataal.

Een CD8 T-cel vereist sterke co-stimulatie om te worden geactiveerd. Dit kan alleen gebeuren door dendrocyten. Er zijn 3 manieren waarop een CD8 T-cel kan worden geactiveerd om zich te ontwikkelen tot cytotoxische (effector) T-cel:

  1. Wanneer een dendrocyt B7 tot expressie brengt en hiermee bindt aan CD28 van de T-cel, produceert de T-cel IL-2 en IL-2 receptoren, waardoor proliferatie en differentiatie in gang worden gezet.

  2. In het geval van verminderde co-stimulatie, kan de dendrocyt binden aan een geactiveerde CD4 T-cel. Deze stimuleert de dendrocyt tot expressie van B7, zodat er voldoende co-stimulatie ontstaat.

  3. Ten slotte is het mogelijk dat de dendrocyt bindt met een naïeve CD4 T-cel. Binding leidt tot activatie en productie van IL-2 door de CD4 T-cel, wat vervolgens leidt tot activatie van de CD8 T-cel.

Op deze manieren is het mogelijk om bij onvolledige co-stimulatie toch CD8 T-cellen te activeren. De drempel voor CD8 T-cel activatie is hoog, om schade aan het eigen lichaam zo veel mogelijk te voorkomen.

De cytotoxische T-cel vernietigt cellen door middel van apoptose. Deze geprogrammeerde celdood zorgt dat de cel netjes krimpt en geen schadelijke pathogene onderdelen achterlaat. Ten eerste zullen verschillende proteasen het membraan en celonderdelen gaan opknippen.

Vervolgens kan de CD8 T-cel binden met het Fas molecuul op het membraan van de cel. Dit signaal zet de cel aan tot apoptose.

TH1-cellen migreren van de secundaire lymfoïde organen naar de plaats van infectie en binden aan macrofagen. De TH1-cel produceert cytokinen en activeert de macrofaag. Macrofaag activatie leidt ertoe dat fagosomen efficiënter kunnen fuseren met lysosomen en er worden meer zuurstofradicalen, stikstofoxide (NO) en andere schadelijke producten om de pathogeen te vernietigen gesynthetiseerd. In de secundaire lymfoïde organen gaat de macrofaag meer MHC 2 en B7 tot expressie brengen. Wat zorgt voor meer immuunrespons.

TH1-cellen produceren IFN-γ om de macrofaag te activeren. Daarnaast brengt de TH1-cel CD40 ligand tot expressie, wat bindt aan CD40 op de macrofaag. Hierdoor wordt de macrofaag gevoeliger voor IFN-γ. Samen activeert dit de macrofaag. TH1-cellen stoppen de productie van IFN-γ wanneer het contact met de macrofaag wordt verbroken.

Wanneer macrofagen de pathogeen niet kunnen afbreken kan een chronisch geïnfecteerde macrofaag ontstaan. Deze macrofagen clusteren samen en worden omringd door T-cellen:

er ontstaat een granuloom. In het centrum van de pathogeen bevinden zich giant cells, die ontstaan door de fusie van macrofagen. In tuberculose kunnen ophopingen van granulomen tot necrose leiden. Omdat dit dode weefsel op kaas lijkt wordt dit ook wel caseous necrosis genoemd.

Tijdens een infectie bevat de T-cel zone van een secundaire lymfoïde weefsels TFH effector cellen. Deze cellen kunnen binden aan circulerende volwassen B-cellen, die antigenen hebben opgenomen en presenteren. Wanneer een TFH-cel gebonden is aan een B-cel, zal de T-cel CD40 ligand aanmaken. Dit ligand bindt met CD40 op de B-cel, die hierdoor wordt aangezet tot proliferatie en differentiatie tot een plasmacel. Binding tussen een TFH-cel en een B-cel gebeurt alleen wanneer zij beide hetzelfde antigeen herkennen. Dit wordt gekoppelde herkenning genoemd.

The Immune System, H9: Immunity Mediated by B Cells and Antibodies - Pagina 236-238, 244-255, 258

Circulerende naïve T- en B-cellen verlaten het bloed bij een endotheliale venule om een lymfeknoop te betreden in geval van een infectie. Dendritische cellen in de T-cel zone activeren CD4 T-helpercellen, terwijl in de B-cel zone (primaire follikel) folliculaire dendritische cellen opgenomen antigenen presenteren aan naïve B-cellen, wat leidt tot B-cel activatie. In de T-cel zone, prolifereren naïve T-cellen om klonen van effector TFH cellen te worden. In de B-cel zone, endocyteren B-cellen antigenen en presenteren antigeen-eiwitten aan MHC-II moleculen. Dit complex en effector TFH cellen verplaatsen zich naar het afgrensgebied en conjugeren tot paren. Door deze interactie zal de T-cel een CD40 ligand gaan produceren, dat bindt met CD40 op het oppervlak van de B-cel. Hierdoor wordt de binding versterkt en zal de T-cel het cytoskelet en het Golgi-apparaat in de cel zo aanpassen, dat het optimaal cytokinen kan verstrekken aan de B-cel. Dit is essentieel voor het prolifereren en differentiëren van de B-cel.

Tijdens de piek van de adaptieve immuunrespons zullen B-cellen zich voornamelijk ontwikkelen tot antilichaam-producerende plasmacellen. Dit gebeurt onder invloed van IL-10. In latere stadia van de immuunrespons zullen onder invloed van IL-4 ook memory cellen worden geproduceerd. Deze cellen zorgen voor een snelle immuunreactie bij een volgende infectie met hetzelfde pathogeen. Of een B-cel zich ontwikkelt tot een plasmacel of een memory cel hangt af van de cytokines die worden uitgescheiden door de TFH cellen.

Tijdens de immuunrespons zullen immunoglobulinen somatische hypermutatie en isotype switching ondergaan. Het wisselen van de zware keten en het gelijk houden van het antigeen-presenterende domein zorgt ervoor dat de antilichamen verschillende functies krijgen. IgM, IgG en monomeer IgA beschermen de interne weefsels en het bloed. IgM wordt als eerste geproduceerd en gesecreteerd door plasmacellen uit het beenmerg, de milt en lymfeknopen. IgM komt op de plek van infectie of ontsteking en kan goed binden met een antigenen. Na markering van de antigenen kan de pathogeen door middel van fagocytose worden opgeruimd. IgM tien bindingsplaatsen en een lage affiniteit in vergelijk met IgA en IgG. Gedurende immuunrespons wordt de affiniteit van de antilichamen hoger, zodat met de twee bindingsplaatsen van IgA en IgG kan worden volstaan. Deze isotypen zijn kleiner en zich kunnen daardoor makkelijker tussen de cellen verplaatsen.

Endotheelcellen nemen extracellulair vloeistof op (pinocytose) voor afbraak in lysosomen. Hierbij kunnen ook IgG antilichamen binnenkomen. Deze worden beschermd tegen afbraak door de FcRn receptor.

IgM, IgG en monomeer IgA de weefsels en vloeistoffen van het lichaam bewaken door micro-organismen te neutralizeren. Dimerisch IgA zorgt voor bescherming van het mucosale epitheel van het lichaam. Dit zijn de interne oppervlakten van het gastro-intestinale stelsel, de neus, de keel, de longen, maar ook de urinaire en genitale interne slijmvliezen.

B- en T-cellen in de lamina propria produceren IgA antilichamen. Deze antilichamen worden via receptoren, de poly-Ig receptoren, in het basaal membraan getransporteerd door het mucosale epitheel naar de buitenzijde (transcytosis). Naast dimerisch IgA kunnen ook pentamerische IgM-moleculen door deze receptor worden getransporteerd naar de mucosa. Het dimetrisch IgA blijft gebonden aan de epitheelcel via een secretoir component. Aan de buitenzijde binden ze aan micro-organismen, zodat deze op het buitenoppervlak van het lichaam niet kunnen koloniseren. Vervolgens worden de micro-organismen verwijderd via zweet, spuug, feces en andere secreties.

IgE antilichamen blijven niet lang opgelost in de bloedcirculatie. Al snel binden ze aan de Fc-receptor van mestcellen in het bindweefsel, basofiele granulocyten en geactiveerde eosinofiele granulocyten. Dit is zo'n sterke binding dat de IgE antilichamen niet meer loslaten. Wanneer een antigeen bindt aan de IgE antilichamen zal de mestcel een sterke reactie induceren die inwerkt op de gladde spiercellen en leidt tot niezen, hoesten, overgeven en diarree. Dit zorgt ervoor dat vooral parasieten of andere pathogenen op fysieke wijze worden verwijderd uit het lichaam. IgE antilichamen bevinden zich vooral in de bindweefsellagen die onder de slijmvliezen liggen. Bij allergieën en astma vertonen patiënten sterke IgE-gemedieerde immuunreacties tegen stoffen die helemaal niet schadelijk zijn, zoals pollen. Dit komt vooral voor in landen waar parasieten weinig voorkomen.

IgG antilichamen kunnen als enige de placenta passeren via de FcRn receptor. Op deze manier zijn baby’s voor en na de geboorte beschermd door de antilichamen van de moeder. De mucosale oppervlakken zijn niet beschermd, om dit te compenseren, krijgt het kind IgA dimeren binnen via de borstvoeding. Deze overdracht van IgA valt onder passieve overdracht van immunoglobulinen. Na 6 maanden begint het kind zelf antilichamen te produceren. Vervolgens zullen de IgG niveaus in de periode van 3 tot 12 maanden na de geboorte nog steeds laag zijn waardoor kinderen extra gevoelig zijn voor infecties, omdat hun eigen arsenaal aan antilichamen nog niet voldoende is opgebouwd.

Voordat pathogenen cellen kunnen infecteren zullen ze binden aan het epitheel. Antilichamen met hoge affiniteit voor de pathogenen kunnen de pathogeen neutraliseren, voordat het bindt aan epitheel. Het influenzavirus infecteert vaak cellen in de luchtwegen door middel van het eiwit influenza hemagglutinine. Specifieke IgA-antilichamen kunnen aan influenza hemagglutinine binden en zo infectie voorkomen. In het geval van een bacterie streptococcus pyogenes infectie neutraliseren IgA antilichamen het F-eiwit, dat kan binden aan fibronectine.

Bacteriën werken onder andere door het afgeven van toxines. IgG en IgA antilichamen kunnen deze toxines binden. Ook dierlijke giftige stoffen zoals slangen- en schorpioenenbeten kunnen het lichaam beschadigen. Deze stoffen kunnen tot de dood leiden, omdat de immuunreactie van de mens te langzaam is. Passieve immunisatie met antilichamen biedt in deze gevallen een oplossing.

Antilichamen kunnen na binding met antigenen samenklonteren in de bloedstroom tot immuuncomplexen. Deze immuuncomplexen moeten vervolgens verwijderd worden omdat ze anders vastlopen in bijvoorbeeld de nieren. De nieren kunnen dit normaal gesproken opvangen. Bij auto-immuunziekten als SLE lopen echter zulke grote hoeveelheden immuuncomplexen vast in de glomeruli, dat nierfalen kan ontstaan. Immuuncomplexen worden uit de circulatie gehaald door middel van rode bloedcellen. De immuuncomplexen worden bedekt met C3b, zodat ze gebonden kunnen worden aan de CR1 van erytrocyten. De erytrocyten bereiken de milt, waar ze door macrofagen worden ontdaan van de meegenomen immuuncomplexen.

Medical Microbiology, H1: Infection - Pagina 4-8

Microbiologie gaat over de microscopische levensvormen, maar ook over levensvormen die (deels) met het blote oog te zien zijn. Micro-organismen zijn nodig voor de stikstof- en zuurstofbalans op aarde. Ook kunnen ze andere levensvormen helpen, zoals het produceren van voedingsstoffen voor planten. Micro-organismen worden onderverdeeld in virussen, bacteriën, fungi (schimmels) en parasieten, op basis van toenemende complexiteit. Virussen hebben alleen een genoom en een soort celstructuur, maar ze hebben een andere cel nodig om te overleven. Bacteriën hebben een celwand, maar zijn prokaryoot (geen nucleus en organellen). Fungi zijn eukaryoot (met nucleus) en hebben een stijve celwand met turgordruk, zoals planten. Parasieten zijn eukaryoot en kunnen uni- of multicellulair zijn.

Virussen zijn de parasieten van andere levende cellen (dierlijk, plant of zelfs bacterie) en zijn kleiner dan 1μm. Ze bestaan uit dubbelstrengs of enkelstrengs DNA of RNA met meestal een eiwit- of vetkapsel eromheen. Ze kunnen niet onafhankelijk leven en planten zich voort in een andere cel. Dit leidt vaak tot celdood van de geïnfecteerde cel en besmetting naar andere cellen. Sommige virussen tasten het genoom van de gastheer aan.

Bacteriën zijn de kleinste (0,1-10 μm) onafhankelijk levende cellen en hebben geen mitochondria, lysosomen of andere organellen: ze hebben alleen ribosomen en DNA. Ze hebben wel alle benodigdheden om zich te kunnen voortplanten, en hebben, mits er voldoende voedingsstoffen aanwezig zijn, geen gastheer nodig om in leven te blijven. Bacteriën kunnen leven in een omgeving die voor mensen dodelijk is, zoals Archaebacteria.

Eencellige fungi worden gisten genoemd en planten zich voort door middel van mitose en meiose. Deze verschillen van meercellige schimmels in het feit dat ze geen hyphae vormen. De meeste fungi hebben een grootte van 2-12 μm en planten zich voort door middel van afknopping. Fungi zijn eukaryoot en hebben een celwand gemaakt van chitine, glucaan en mannaan.

Parasieten komen in allerlei vormen en maten voor, van 10 µm kleine amoeben tot meterlange wormen. De meeste parasieten leven op zichzelf, sommige parasieten zijn in bepaalde stadia van hun levenscyclus afhankelijk van verschillende soorten gastheren.

Het is normaal dat micro-organismen in en op het menselijk lichaam leven. Micro-organismen die in symbiose leven met mensen heten de normale flora. Deze verschilt per lichaamsdeel en leeftijd. De normale flora blijft lang en het zijn bewoners. Andere micro-organismen blijven meestal kort en zijn passanten.

Als een mogelijk pathogeen aanwezig is maar geen (aantoonbare) schade doet, spreken we van dragerschap. De normale flora is zowel een beschermingsmechanisme als een bron van mogelijke pathogenen. De normale flora is aanwezig vanaf het moment dat voor de geboorte de vliezen breken en de foetus niet steriel meer is. De flora komt van andere individuen, daarom lijkt het vaak op dat van individuen van dezelfde leeftijd en cultuur.

Er zijn veel factoren die de flora beïnvloeden, zoals het type, de hoeveelheid voedingsstoffen die aanwezig zijn, de pH en het zuurstofgehalte. Veel bacteriën kunnen zich vasthechten en voorkomen zo dat ze met lichaamsvloeistoffen worden weggespoeld. Tussen de flora is er competitie om voedingsstoffen. Het bloed, de lichaamsvloeistoffen en de weefsels zijn in een gezond persoon steriel, micro-organismen komen hier meestal alleen na trauma. Op de huid zitten veel micro-organismen vooral veel staphylococci en propionibacteria (grampositieve staafbacteriën die huidvetten afbreken tot vetzuren). De micro-organismen op de huid beschermen tegen bacteriën van buitenaf.

De tractus digestivus heeft een grote variatie aan micro-organismen. In de mond en farynx zitten veel anaerobe bacteriën. Dit zijn voornamelijk gramnegatieve diplococci van het geslacht Neisseria en Moraxella. Door het zure milieu bevat de maag veel minder tot geen micro-organismen. In het duodenum en jejunum bevinden zich weinig micro-organismen, in het ileum al wat meer begint te lijken op het colon. In het colon leven de meeste micro-organismen van het lichaam. Deze flora is deels afhankelijk van het eetpatroon van de gastheer.

De neusvleugels bevatten vaak de pathogeen staphylococcus aureus. In de nasofarynx lijkt de flora op die van de mond, maar zijn er ook vaak pathogenen als pneumococci en meningococci. De luchtweg onder de larynx wordt mechanisch door cilia schoongehouden.

In een gezond persoon zijn de urinewegen, en dus de urine in de blaas, ureters en nierbekken, steriel. Alleen in de meest distale centimeter van de urethra bevindt zich een kleine hoeveelheid bacteriën. Door hormonale veranderingen varieert de flora van de vagina per levensfase. In de vruchtbare fase is vooral de zuurproducerende lactobacillus aanwezig.

Medical Microbiology, H4: Laboratory Diagnosis of Infectious Disease - Pagina 61-63

De meest gebruikte diagnostische methode om een pathogeen te identificeren is het laten kwantificeren van pathogenen op een voedingsbodem. De meeste bacteriën en schimmels kunnen op deze manier worden gekweekt. Intracellulaire pathogenen kunnen met kweken van eukaryote cellen worden aangetoond. Een kweekmedium bevat een verscheidenheid aan eiwitten, nutriënten, serum en bloedcomponenten en is aangepast aan de metabole behoeften van het pathogeen.

Soms wordt er gekweekt in een vloeibaar medium. Een groot aantal bacteriën produceer dan troebelheid of macroscopische klontering. Het meest gebruikte medium is agar, een gladde vaste polysaccharidegel die is gewonnen uit zeewier. Dit wordt uitgevoerd in petrischalen bij een temperatuur van 37 graden of lager. Een veelgebruikte eigenschap van agar is dat bacteriën gemakkelijk verspreid kunnen worden, waardoor vanuit één cel een kolonie kan worden opgekweekt. Kolonies van verschillende pathogenen hebben verschillen in koloniale morfologie. Op basis hiervan kan onderscheid tussen micro-organismen worden gemaakt.

Moderne technieken maken gebruik van optische, chemische en elektrische veranderingen in het medium die veroorzaakt worden door de metabole producten van de pathogenen. Hiermee kan sneller en nauwkeuriger de bacteriële groei geïdentificeerd worden.

Medical Microbiology, H6: Nature of Viruses - Pagina 98-105

De grootte van een enkel virus is variabel en ligt tussen de 20 tot 300 nm. Doordat virussen 100-1000 keer kleiner zijn dan de cellen die ze infecteren, passeren ze gemakkelijk filters die bedoeld zijn om bacteriën tegen te houden. De basisstructuur van elk virus bestaat uit een eiwitkapsel (capside) waarin het DNA of RNA ligt opgeslagen. Dit geheel heet een nucleocapside. Sommige virussen hebben ook een envelop, een lipide membraan die vaak is verworven van een geïnfecteerde cel. Het geheel heet dan een virion. Het genoom van virussen met een envelop vormt een eiwitcomplex, het nucleokapsel. Tussen nucleokapsel en membraan bevindt zich vaak een matrixeiwit. Spikes, ook wel peplomeren genoemd, zijn (glyco)eiwitten op het oppervlakte van het virus die dienen om initieel contact te maken met ander cellen. Het kapsel of het nucleokapsel komt voor in twee basale structuren: in de vorm van een cilinder of een bol. Het kapsel of de envelop heeft 3 functies:

  1. Het DNA/RNA beschermen tegen schade tijdens extracellulaire migratie van het virus.

  2. Ondersteuning tijdens binnendringen van een cel door het virus.

  3. In sommige gevallen slaat het enzymen op die belangrijk zijn voor de eerste stappen van infectie.

Virussen bevatten RNA of DNA, maar niet beiden. Dit kan enkelstrengs of dubbelstrengs zijn. Voor RNA-virussen kan dit sense (aangegeven met een +, polariteit van mRNA) of ambisense zijn (aangegeven met een –, complementair aan mRNA) of dubbelstrengs zijn (1 strand is +, de andere is -). Het genoom kan lineair of circulair zijn.

Retrovirussen bevatten 1 extra kopie van hun genoom. Structurele verschillen tussen virussen zijn het sterkst zichtbaar op het niveau van hun genoom. Nucleïnezuur moet in gecondenseerde vorm zijn gedurende het proces van aanmaak van virions.

Het kapsel beschermt het genoom van het virus en geeft het virus een vorm. Het kapsel is opgebouwd uit subunits, die verschillend van soort kunnen zijn. Er worden verschillende kopieën van deze subunits gemaakt en zij vormen een symmetrische structuur die op een kristal lijkt. De basisstructuur van het kapsel heeft implicaties voor adhesie, hemagglutinatie en herkenning door antilichamen. Er zijn 2 soorten basisstructuren:

  1. Cilindrische (helicale) architectuur: de basisstructuur van het kapsel is in de vorm van een cilinder of staaf met daarin het genoom in de vorm van een spiraal. Deze structuur is opgebouwd uit subunits die in een spiraalvorm zijn samengevoegd.

  2. Bolvormige (icosahedrale) architectuur: merk op dat de basisstructuur van deze virussen niet echt een bol is. Het is een icosaëder, een regelmatig 20-vlak. Dit is een structuur opgebouwd uit 12 hoekpunten, 30 ribben en 20 vlakken die bij elkaar gevoegd een klein beetje lijken op een bol.

Als je goed kijkt naar icosaëdervirussen lijkt het vaak alsof ze zijn opgebouwd uit individuele bollen. Dit worden ook wel capsomeren genoemd. Een capsomeer is meestal opgebouwd uit 5 of 6 eiwitten en komen voor op de hoekpunten van de icosaëder. Verschillende combinaties van protomeren kunnen opgebouwd worden tot complexe structuren, die dienen om het grote volume van het genoom op te slaan. Virussen bevatten oppervlaktestructuren voor adsorptie en penetratie van de te infecteren cel. Bijvoorbeeld: de staart van bacteriofagen, of de spikes van een adenovirus. Veel virussen hebben een envelop die bestaat uit een bilipidemembraan die spikes en oppervlakte-eiwitten bevat. Deze eiwitten zorgen voor binding met de host-cel, ondersteunen de fusie van beide membranen en worden gebruikt als antigenen door het immuunsysteem van de host.

Virussen met een envelop zijn gevoeliger voor detergenten, oplosmiddelen, ethanol en hitte in vergelijking met virussen zonder envelop. Antigenische variatie zorgt voor een variatie aan antigenen op de oppervlakte van verschillende deeltjes van het virus, of wel verschillende virale serotypen. Hiermee kan het een eerder geprogrammeerde immuunrespons ontwijken.

Pathologic Basis of Disease, H1: Cell Adaptations, Injury and Death - Pagina 4-41

Pathologie verklaart waarom signalen en symptomen zich voordoen. Dit vormt de basis voor zorg in de kliniek en therapieën. De vier aspecten van het ziekteproces vormen de kern van de pathologie. Hieronder vallen de oorzaak (etiologie), de mechanismen achter de ontwikkeling ervan (pathogenese), de biochemische en structurele veranderingen (moleculair en morfologisch) en de functionele consequenties (klinische manifestatie). De meeste ziekten worden door meerdere factoren veroorzaakt, waaronder zowel externe als genetische factoren.

  • Etiologie valt uiteen in twee factoren: genetisch (mutatie, ziekte-geassocieerde variaties in het gen, polymorfisme) en verworven (infectieus, voeding, chemisch, psychisch).

  • Pathogenese wijst op de opeenvolging van gebeurtenissen, die tot een respons leiden, van stimulus tot uiteindelijk het tot expressie komen van de ziekte. Dit speelt een belangrijke rol binnen de pathologie, omdat de uiteindelijke oorzaak alleen nog niet vertelt wat de functie van een gen is.

  • Morfologie wijst op een verandering in structuur van een cel of weefsel. Dit kan kenmerkend zijn voor een bepaalde ziekte of etiologisch proces.

  • Moleculaire analyse kan de genetische verschillen weergeven tussen bijvoorbeeld twee tumoren. Op deze manier is het ook het gedrag en daarmee de reactie ervan op verschillende therapieën te voorspellen.

  • Klinische manifestatie is het optreden van functionele abnormaliteiten, welke worden veroorzaakt door genetische, biochemische en structurele veranderingen.

De condities van een normale cel worden binnen een nauw bereik gehouden. Dit noemen we homeostase. Adaptatie is het reversibel aanpassen van een cel aan fysiologische stress of pathologische stimuli. Dit kan doordat een cel groter wordt (hypertrofie), functioneel actiever, vermeerdert in aantal (hyperplasie), kleiner en minder actief wordt (atrofie) of in differentiatie verandert (metaplasie). Er ontstaat celschade wanneer de cel zich niet verder kan adapteren of door blootstelling aan schadelijke stoffen of stress.

Als de stimulus blijft of in het begin al te sterk was, kan deze schade irreversibel worden en sterft de cel af. Adaptatie, reversibele celschade en celdood zijn stadia in het proces van een progressieve stoornis. Er zijn veel verschillende oorzaken, die kunnen leiden tot celdood. Dit kan op twee manieren gebeuren, namelijk door necrose en apoptose.

Voedseltekort stimuleert een adaptieve reactie genaamd autofagie. Stress induceert veranderingen in de cel anders dan de typische adaptaties. Veroudering van een cel zorgt ook voor veranderingen. Deze metabolische veranderingen of chronische veranderingen gaan vaak gepaard met intracellulaire ophoping van bepaalde stoffen.

Hypertrofie is het groter worden van cellen door verhoogde productie van cellulaire eiwitten, waardoor de grootte van het orgaan ook toeneemt. Dit gebeurt vooral bij (spier)cellen die niet kunnen delen. Hypertrofie kan fysiologisch of pathologisch zijn doordat het functioneel nodig is of door stimulatie van hormonen en groeifactoren. In spieren gebeurt dit vooral wanneer ze meer worden belast. Hierop reageert de spiercel door meer myofilamenten aan te maken. In de uterus stimuleren hormonen de groei van de uterus tijdens een zwangerschap.

Mechanische sensoren (stimulus: verhoogde last), groeifactoren en vasoactieve agonisten induceren samen de verhoogde synthese van eiwitten voor spieren. Hypertrofische cellen kunnen tevens de vorm van het samentrekkende eiwit veranderen in een foetale of neonatale vorm. De genen, die destijds tot expressie kwamen, worden dan niet meer down-gereguleerd. Als vergroting van de spier niet meer opweegt tegen de verhoogde last, ontstaat afbraak en verlies van vezels door apoptose of necrose. Onder selectieve hypertrofie valt ook selectieve hypertrofie van een suborganel in de cel. Het endoplasmatisch reticulum kan bijvoorbeeld gaan hypertrofiëren als adaptieve reactie op bepaalde medicijnen, waardoor er meer enzymen beschikbaar zijn om het af te breken. De adaptatie zorgt ervoor dat het lichaam de volgende keer minder op dit medicijn reageert.

Hyperplasie is een toename in het aantal cellen en daardoor een orgaan vergroten. Hypertrofie en hyperplasie komen vaak samen voor, doordat ze reageren op dezelfde externe stimulus. Wanneer de cel niet alleen in staat is om groter te worden, maar zich ook kan delen, zullen beide processen optreden. Er zijn twee soorten fysiologische hyperplasie. Hormonale hyperplasie (puberteit; proliferatie klierepitheel in de borsten) zorgt voor een betere functionele capaciteit van het weefsel, terwijl compenserende hyperplasie (in de lever) ervoor zorgt dat bepaald weefsel weer aangroeit na beschadiging of een medische uitsnijding. Een overmaat aan hormonen of groeifactor veroorzaakt de meeste vormen van pathologische hyperplasie. Er is hier dan sprake van een gecontroleerde verstoorde balans, die verdwijnt als de hoeveelheid hormonen/groeifactor vermindert. Kanker is het niet hetzelfde als hyperplasie: bij hyperplasie blijft de celdeling gecontroleerd, terwijl deze bij kanker ongecontroleerd is. De kans op het ontwikkelen van kanker is wel verhoogd in hyperplastisch weefsel. Virale infecties hebben ook als kenmerkende reactie het ontstaan van hyperplasie, doordat ze cellen beïnvloeden die groeifactor aanmaken. Hyperplasie ontstaat door een overmaat aan groeifactor of door een verhoogde output van stamcellen.

Atrofie is het verkleinen van een orgaan doordat het afneemt in hoeveelheid en grootte van cellen. Fysiologische atrofie vindt gedurende het hele leven plaats. Pathologische atrofie kan ontstaan door verschillende oorzaken:

  • Verminderde belasting door bijvoorbeeld bedrust. Eerst zal de grote van de cellen afnemen bij langere tijd zal ook het aantal cellen afnemen.

  • Verminderde innervatie

  • Verminderde bloedtoevoer. Ouderdomsatrofie ontstaat in de hersenen op late leeftijd door atherosclerose.

  • Tekort aan voedingsstoffen. Bij extreem voedseltekort worden spieren als brandstof opgebruikt. Patiënten met chronische ontstekingsziekten en kanker hebben een overschot aan TNF, wat de eetlust vermindert en vetten uitput, wat ook leidt tot spieratrofie.

  • Verminderde endocriene stimulatie. Verlies aan oestrogenen (stimulatie) leidt tot menopauze; atrofie vrouwelijke geslachtsorganen.

  • Druk. Compressie (een tumor) veroorzaakt in omliggende gebieden atrofie.

Cellulaire veranderingen zijn overal gelijk. Cellen worden kleiner van grootte en organellen, waardoor de cel minder nodig heeft om te overleven en dus alleen een verlies heeft van functie.

Atrofie ontstaat wanneer er te weinig eiwitten worden aangemaakt (verlaagde metabole activiteit) en teveel afgebroken (verhoogde activiteit van het ubiquitine-proteasoom pad). Voedseltekort of verminderde belasting stimuleert de koppeling van cellulaire eiwitten aan het kleine peptide ubiquitine, waarna het in de proteasoom wordt afgebroken. Autofagie, het proces waarbij een ‘verhongerde’ cel zichzelf opeet op zoek naar voedingsstoffen, gaat vaak samen met atrofie. Autofagische vacuolen bevatten componenten van de cel en kunnen fuseren met een lysosoom. Lysosomale enzymen kunnen deze componenten verteren of ze blijven over waarna ze als sarcofagen in het cytoplasma aan het celmembraan gekoppeld liggen. Bruine atrofie is de verkleuring van het weefsel door een grote hoeveelheid van deze restlichaampjes in sarcofagen.

Metaplasie is een reversibele verandering van een gedifferentieerd celtype in een ander celtype. De meest voorkomende verandering is van cilindrisch epitheel naar plaveiselepitheel en ontstaat na chronische irritatie, zoals in de luchtpijp bij rokers, omdat dit epitheel beter kan overleven onder deze omstandigheden. Dit is dus een vorm van adaptatie, waarbij sommige functies verloren kunnen gaan. De factoren voor het ontstaan van metaplasie geven ook aanleiding tot het ontwikkelen van kwaadaardige transformaties in dit epitheel. Metaplasie ontstaat door het reprogrammeren van stamcellen in normaal weefsel of in niet-gedifferentieerde mesenchymale cellen in het bindweefsel. De voorlopercellen doorlopen dus differentiatie via een nieuwe pathway. Cytokinen, groeifactoren en componenten in de extracellulaire matrix stimuleren de expressie van bepaalde genen en bepalen zo waartoe een cel zich uiteindelijk zal ontwikkelen. Celschade is het gevolg van stress, blootstelling aan schadelijke stoffen of intrinsieke abnormaliteiten. Er is sprake van reversibele celschade, wanneer de schade verdwijnt als de stimulus wordt verwijderd. Dit zie je meestal in vroegere stadia of milde vormen van schade. Een van de kenmerken hiervan is een verminderde oxidatieve fosforylatie, waardoor er ook minder energie in de vorm van ATP kan worden opgeslagen. Daarnaast zwelt de cel op door veranderingen in ionconcentratie en de influx van water, wat ook tot verandering in de intracellulaire organellen kan leiden.

Door langdurige schade verandert de cel irreversibel en sterft de cel af (celdood). Celdood wordt bewerkstelligd door necrose of apoptose. Bij necrose is het membraan ernstig beschadigd. Hierdoor komen lysozomale enzymen in de cel, waar ze de inhoud verteren, zodat deze naar buiten lekt. Dit is altijd pathologisch. Als het DNA of de cellulaire eiwitten onherstelbaar beschadigd zijn, dood de cel zichzelf met apoptose. Hierbij ontbindt de kern zich en valt de cel verder in fragmenten uiteen. Dit maakt het makkelijk om de stukjes te verwijderen. Apoptose is een normaal functioneel proces en heeft dus niet altijd iets te maken met celschade. Tot slot kan celdood ook het resultaat zijn van autofagie.

De meeste oorzaken voor celschade zijn in te delen in een aantal groepen:

  • Te weinig zuurstof (hypoxie). Afhankelijk van de ernst ondervindt een cel veranderingen, schade of sterf af. Dit kan ontstaan door een verminderde bloedstroom (ischemie), slechte zuurstofvoorziening of verminderde capaciteit van bloed om zuurstof mee te nemen.

  • Fysische factoren. Omgevingsfactoren die celschade kunnen veroorzaken, zijn extreme temperaturen (verbranden/bevriezen), plotselinge veranderingen in luchtdruk of straling.

  • Chemische factoren: wanneer stoffen in hypertonische concentraties voorkomen, de ionbalans verstoren of giftig zijn kan dit de cel ook beschadigen.

  • Infecties. Virussen tot bacteriën, schimmels en zelfs wormen veroorzaken ieder op een verschillende manier schade.

  • Immunologische reacties. Schadelijke reacties op lichaamseigen stoffen (auto-immuunziekte) en afweerreacties kunnen de cel of het weefsel ook beschadigen.

  • Genetische stoornissen. Genetische abnormaliteiten kunnen celschade veroorzaken doordat bepaalde functionele eiwitten niet goed werken. Daarnaast kan het de gevoeligheid voor chemicaliën of andere omgevingsfactoren beïnvloeden.

  • Verstoorde voedselbalans. Verstoorde voedselbalans is de voornaamste oorzaak voor celbeschading, met name in derdewereldlanden. Een overmaat aan voedingsstoffen leidt tot atherosclerose en obesitas, welke worden geassocieerd met verschillende ziekten.

Het duurt een even voordat een bepaalde oorzaak tot morfologische verandering leidt. Deze tijd hangt af van de sensitiviteit. Daarnaast duurt het langer voordat necrose optreedt dan andere reversibele veranderingen. De meest gebruikelijke stimuli leiden via necrose tot celdood. Apoptose heeft een meer unieke functie.

Belangrijke kenmerken van reversibele schade zijn opgezwollen cellen en organellen, blaasjes in het membraan, het loslaten van ribosomen van het endoplasmatisch reticulum (ER) en samenklonteren van chromatine in de kern. Het opzwellen is een resultaat van de verstoorde ion- en vloeistofbalans, doordat de ionpompen niet meer goed werken. Daarnaast ontstaan vaak vetvacuolen met vet in cellen die een rol spelen in het vetmetabolisme. Er zijn dus op 4 plaatsen in de cel structurele veranderingen aan: plasmamembraan (verlies microvilli/blaasjes), mitochondrium (gezwollen), ER (vergroot), kern (opsplitsing).

Necrose is het gevolg van het verlies van ruimtelijke structuur van intracellulaire eiwitten (denaturatie) en enzymatische vertering van de dodelijk beschadigde cel. Necrotische cellen kunnen hun membraan niet goed meer in stand houden, waardoor delen vaak de cel uit lekken. De enzymen die de necrotische cel vervolgens verteren zijn afkomstig uit de lysosomen van de cel zelf en uit leukocyten. Vertering van componenten van de cel duurt uren, waardoor veranderingen in de cel niet altijd zichtbaar zijn. Sommige componenten kun je echter 2 uur later al wel in het bloed terugvinden. Wanneer de organellen in het cytoplasma zijn verteerd, ontstaan vacuolen in het cytoplasma. De dode cellen worden vervangen door een dubbele laag fosfolipen, zogenaamde myeline ‘figuren’, welke fagocytose ondergaan of verder afgebroken worden tot vetzuur. Deze vetzuren verkalken uiteindelijk.

Nucleaire veranderingen treden op 3 manieren op: Karyolyse duidt op het verliezen van DNA, pyknose is het verschrompelen van de kern en de toename van basofielen en bij karyorrhexis valt de irreversibel gecondenseerde (pyknotische) kern in fragmenten uiteen. De verschillende morfologische patronen van necrose geven aanwijzingen over mogelijke oorzaken.

Bij coagulatienecrose blijft het dode weefsel dagen of weken onaangetast, doordat niet alleen de structurele eiwitten, maar ook enzymen voor proteolyse zijn aangedaan. Uiteindelijk zorgt fagocytose van de cellulaire restjes voor het opruimen van de cel. Coagulatienecrose ontstaat door ischemie ten gevolge van een obstructie, behalve in het brein. Het gebied waar coagulatieve necrose optreedt, noemen we een infarct.

Vervloeiende necrose zorgt juist voor een snelle vertering van dode resten, waarbij een vloeibare viscoos mengel (pus) ontstaat, doordat microben (bacteriën, schimmels) de ophoping van leukocyten stimuleren.

Gangreen necrose is een combinatie van coagulatieve en liquefactieve necrose, waarbij ischemie voor schade zorgt en de patiënt een bacteriële infectie ter plaatse heeft. Hetgeen zich hierbij vormt noemen we koudvuur of gangreen.

Verkazende necrose ontstaat meestal in het centrum van een tuberculose infectie. In het midden bevinden zich afgebroken cellen vormloze granulacellen met daaromheen een grens van inflammatoire cellen. Dit noemen we een granuloom.

Een pancreatitis kan vetnecrose veroorzaken, doordat lipasen uit de pancreas lekken en de membranen van vetcellen in het peritoneum en de tryglyceride-esters, die erbinnen lagen, afbreken. Deze vetzuren vormen met calcium grote witte gebieden (vet verzeping).

Fibrine-achtige necrose komt voor bij immunologische reacties met bloedvaten. Wanneer complexen van antigenen of antilichamen in de wand in aanraking komen met fibrine die uit de vaten lekt, vormt zich een heldere vormloze roze stof in de haematoxiline-eosine kleuring, genaamd fibrinoïd.

Necrotisch weefsel, dat het lichaam niet goed verteert en reabsorbeert, trekt calciumzouten en andere mineralen aan. Dit wordt dystrofische verkalking genoemd.

Er is een aantal elementen dat in de meeste vormen van celschade voorkomt:

  • De cellulaire reactie hangt af van het soort, de duur en de ernst van de schade.

  • De consequenties hangen af van het type, de staat en de mogelijkheid tot adapteren van de cel.

  • Verschillende biochemische mechanismen die aangrijpen op essentiële cellulaire componenten veroorzaken de celschade.

  • Iedere schadelijke stimulus triggert ook meerdere onderling verbonden mechanismen die andere cellen weer schade aan kunnen brengen.

ATP wordt voornamelijk geproduceerd via oxidatieve fosforylering van ADP. Een klein deel ontstaat uit anaerobe glycolyse. De meest voorkomende oorzaken voor uitputting van ATP zijn verminderde toevoer van zuurstof en voedingsstoffen, schade aan mitochondriën en het gedrag van giftige stoffen. Weefsels met de minste glycolytische capaciteit lijden het ergst onder zuurstoftekort (het brein).

Vermindering van de hoeveelheid ATP met 5-10 % heeft de volgende gevolgen:

  • Verminderde activiteit van de natrium-kaliumpomp, waardoor er meer natrium met water de cel in diffundeert, zodat deze opzwelt en het ER dilateert.

  • Veranderd cellulair energiemetabolisme. Ischemie leidt tot een zuurstoftekort, waardoor er minder oxidatieve fosfylering en meer glycolyse gaat plaatsvinden. De glycogeenvoorraad raakt op en er ontstaat meer lactaat, wat de cellulaire pH verlaagt.

  • Calciumpompen falen, wat tot meer Ca²+ influx leidt en beschadiging van cellulaire componenten.

  • Minder eiwitsynthese, doordat de ribosomen zich losmaken van het rER en polysomen splitsen ten gevolge van de langdurige uitputting van ATP.

  • Ontstaan van ongevouwen eiwitten, waardoor de unfolded protein reactie optreedt. Dit kan leiden tot celschade of celdood.

  • Necrose van mitochondriën en lysosomen, doordat de membranen irreversibel beschadigd zijn.

Mitochondriën leveren energie in de vorm van ATP en spelen een rol in celschade en celdood. Ze raken beschadigd door een toename aan Ca²+ in het cytosol, reactieve zuurstofverbindingen en zuurstoftekort. Twee gevolgen van schade aan mitochondriën zijn:

  • Ontstaan van een mitochondriële permeabiliteitstransitieporie. Door de porie gaat de membraanpotentiaal verloren en daarmee de oxidatieve fosforylatie, wat tot steeds verdere uitputting van ATP leidt en uiteindelijk tot necrose van de cel.

  • Apoptose van de cel, doordat tussen het binnenste en buitenste membraan cytochroom c en eiwitten liggen. Deze activeren de enzymen (caspases), die apoptose induceren. Wanneer deze weglekken in het cytosol, ondergaat de cel apoptose.

Toename van intracellulair Ca²+ brengt de cel schade toe via de volgende mechanismen:

  1. De mitochondriële permeabiliteitstransitieporie gaat open bij een ophoping van Ca²+ in de mitochondriën, wat ervoor zorgt dat er geen generatie van ATP plaatsvindt.

  2. Calcium activeert een aantal enzymen, waaronder fosfolipase, protease, endonuclease en ATPase, die voor respectievelijk membraan-, eiwit-, DNA- en ATP-schade zorgen.

  3. Het induceren van apoptose door caspases te activeren en de permeabiliteit van de mitochondriën te verhogen

Vrije radicalen zijn chemische stoffen die een ongepaard elektron bevatten en autokatalytische reacties in gang zetten wanneer ze met zichzelf reageren. Zo ontstaat een keten aan schade. Mitochondriën maken tijdens het opwekken van energie reactieve zuurstofradicalen (ROS), die beschermingsmechanismen weer afbreken en verwijderen. Tevens maken leukocyten, met name neutrofielen en macrofagen, ook ROS aan. Wanneer de concentratie van deze ROS stijgt, ontstaat oxidatieve stress. Dit is een proces dat voorkomt bij celschade, kanker, veroudering en degeneratieve ziekten. Vrije radicalen worden op verschillende manieren gegenereerd:

  • Tijdens de normale omzetting van zuurstof naar water worden tussenproducten geproduceerd, die ongepaarde elektronen bevatten, doordat er telkens een verschillend aantal elektronen van zuurstof wordt afgehaald.

  • Absorptie van stralingsenergie.

  • Ontsteking. Oxidases maken soms ook ROS.

  • Het enzymatische metabolisme van exogene chemicaliën of medicijnen kan ook vrije radicalen genereren. Dit zijn geen ROS, maar ze werken wel hetzelfde.

  • Overgangsmetalen (zoals koper en ijzer) kunnen elektronen afstaan of opnemen. Bij deze reactie katalyseren ze de vorming van vrije radicalen.

  • NO (stikstofoxide) kan zelf ook als een vrij radicaal functioneren

Deze vrije radicalen van stikstofoxide, zijn niet stabiel en reageren met water spontaan tot zuurstof en waterstofdioxide. Verder heeft het lichaam een aantal (niet-)/enzymatische mechanismen om ze te verwijderen:

  • Antioxidanten voorkomen vorming of maken ze inactief.

  • Reactieve ionen (ijzer en koper) zijn maar in lage concentraties in het bloed aanwezig, doordat ze aan transport- en opslageiwitten gekoppeld worden, wat de vorming van ROS vermindert.

  • Een aantal enzymen verwijderen radicalen door superoxide (zuurstof met een vrij elektron) en waterstofdioxide af te breken. Hiertoe behoren:

  • Catalase (in peroxisoom): 2 waterstofdioxide wordt zuurstof + 2 water

  • Superoxide-dismutasen (SODs) in de mitochondriën en het cytosol: 2superoxide + 2H wordt 2waterstofdioxide + zuurstof

  • Glutathion peroxidase katalyseert de afbraak van vrije radicalen ook. Daarbij zegt de ratio GSH (voorproduct)/GSSG iets over de capaciteit van de cel om ROS onschadelijk te maken.

Vrije radicalen kunnen tot onder andere 3 relevante pathologische reacties leiden:

  1. Peroxidatie van membraanvetten. Dit gebeurt wanneer vrije radicalen afkomstig van zuurstof in aanraking komen met onverzadigde vetzuren. Deze peroxiden zijn onstabiel en leiden zo tot een keten aan reacties, propagatie genaamd.

  2. Oxidatieve verandering van eiwitten. Vrije radicalen stimuleren de oxidatie van zijketens van aminozuren, waardoor de conformatie verandert, actieve bindingsplaatsen verloren gaan en de afbraak van misvormde eiwitten in de proteasomen verhoogd wordt.

  3. Schade aan het DNA.

Het membraan, en daarmee de permeabiliteit, raakt op verschillende manieren beschadigd:

  1. ROS

  2. Verminderde synthese van fosfolipiden: gevolg van een defect aan het mitochondrium of door hypoxemie, wat beiden leidt tot een verminderde productie van ATP.

  3. Versterkte afbraak van fosfolipiden: celschade leidt tot een verhoogde calciumconcentratie, wat leidt tot het vrijkomen van fosfolipasen.

  4. Abnormaliteiten in het cytoskelet: De verhoogde Ca²+ concentratie activeert ook proteasen, die het cytoskelet aantasten, waardoor het celmembraan van het cytoskelet loslaat.

Mitochondriële membraanschade leidt tot verminderde ATP-productie en afgifte van eiwitten die apoptose op gang brengen. Schade aan het plasmamembraan verstoort de osmotische balans en leidt tot het verlies van cellulaire inhoud. Bij schade aan de lysosomale membranen lekken enzymen naar buiten, die complete vertering katalyseren, waardoor de cel door necrose afsterft. Oxidatieve stress en vrije radicalen veroorzaken dermate ernstige schade aan DNA en eiwitten, dat deze irreversibel is, ondanks de aanwezige herstelmechanismen.

Ischemie veroorzaakt sneller en ernstigere schade dan hypoxemie, omdat hierbij niet alleen de aerobe, maar ook de anaerobe glycolyse verstoord is. Dit laatste komt door uitputting van de glycogeenvoorraad en de verminderde afvoer van metabolieten. Als een staat van ischemie aanhoudt, ondervindt de cel irreversibele schade en necrose.

Het herstellen van de perfusie in ischemisch weefsel kan tot extra schade leiden, doordat nieuwe schadelijke processen gaan werken. Reoxigenatie verhoogt namelijk de vorming van reactieve zuur- en stikstoffen. Daarnaast veroorzaakt de verhoogde productie van cytokines en expressie van hechtingsmoleculen ontstekingen en hebben IgM antilichamen de neiging om in ischemisch weefsel te gaan zitten. Hier binden ze aan eiwitten en zorgt de activatie voor nog meer schade en ontstekingen.

Chemicaliën veroorzaken schade via twee mechanismen:

  • Direct, door te binden aan belangrijke moleculaire componenten; Alleen de cellen die deze stoffen gebruiken, absorberen of uitscheiden lijden hieronder

  • Indirect, doordat ze pas in het ER van de lever omgezet worden in reactieve giftige metabolieten; Deze schade ontstaat voornamelijk door de formatie van vrije radicalen.

Apoptose is een gereguleerd zelfmoordmechanisme, wat ervoor zorgt dat de cel in stukjes wordt afgebroken en afsterft, voordat er iets uit kan lekken. Hierdoor ontstaan geen ontstekingsreactie. Dit proces is erop gericht cellen om onnodige cellen te verwijderen. Het is belangrijk bij de volgende fysiologische processen: vernietiging van cellen tijdens embryogenese, herstellen van hormoon-afhankelijk weefsel, verlies van cellen bij prolifererend weefsel om het aantal gelijk te houden, eliminatie van schadelijke zelf-reactieve lymfocyten en doden van gastcellen die hun werk gedaan hebben (neutrofielen/lymfocyten).

Apoptose doodt alleen cellen die irreversibel (pathologisch) beschadigd zijn. Dit gebeurt bij DNA-schade, ophoping van niet goed gevormde eiwitten, celdood door bepaalde infecties en pathologische atrofie van weefsel na een obstructie.

Zichtbare kenmerken van apoptose zijn: het krimpen van de cel, condensatie van chromatine, blaasjes in het cytoplasma die apoptotische lichaampjes vormen, en fagocytose door macrofagen.

Er zijn een aantal biochemische veranderingen die hiervoor zorgen. Zo wijst de aanwezigheid van actieve caspases op apoptose in een cel. Tevens vindt de afbraak van eiwitten en DNA op een specifieke manier plaats, wat niet het geval is bij necrose. Specifieke membraanveranderingen zorgen ervoor dat fagocyten de dode cellen kunnen herkennen.

Te veel of te weinig apoptose kan de oorzaak zijn van bijvoorbeeld degeneratieve ziekten en kanker. Apoptose heeft twee fases: de initiatiefase en de uitvoerende fase. De initiatiefase komt op gang door signalen van twee verschillende pathways:

  • De intrinsieke (mitochondriële) pathway is het belangrijkste mechanisme en bevat Bcl-sensoren, -effectoren en -regulatoren, die het lekken van apoptose stimulerende moleculen (cytochroom c) veroorzaken. Deze binden vervolgens met initiatie-cascasen, die uitvoerende caspasen activeren.

  • De extrinsieke pathway treedt in werking wanneer een ‘dood’-receptor op het plasmamembraan een verbinding met een cel aangaat. De receptoren vallen onder de TNF-familie en bevatten een ‘dood-domein’. Na binding van het ligand aan de receptor, gaan meerdere receptoren bij elkaar liggen waardoor de domeinen een verbinding met elkaar aangaan om een hechtingsplaats te vormen voor adaptoreiwitten. Het adaptoreiwit bindt uiteindelijk aan caspasen die de apoptose uitvoeren.

Wanneer een initiatie-caspase zicht splitst en zijn actieve vorm krijgt, zet hij de uitvoerende caspasen in werking, die op hun beurt weer DNAses activeren. Dit is de uitvoerende fase.

De apoptotische cel splitst zich in kleine delen en ondergaat membraanveranderingen waardoor fagocytose gestimuleerd wordt. Macrofagen produceren zelf deeltjes die aan apoptotische cellen binden. Het proces duurt slechts enkele minuten en laat geen sporen achter, dus geen inflammatie.

Als er teveel of te weinig apoptose plaatsvindt, kunnen er ziekten ontstaan. Te weinig apoptose zorgt ervoor dat abnormale cellen, zoals cellen met DNA-mutaties, overleven. Dit kan kanker veroorzaken. Daarnaast overleven ook cellen die lichaamseigen cellen aanvallen. In dat geval is er sprake van een auto-immuunziekte. Een teveel aan apoptose leidt tot een verlies aan cellen, wat neurodegeneratieve ziekten en ischemische schade veroorzaakt.

Autofagie is een proces dat optreedt ten tijde van voedselschaarste, waarbij een stervende cel zichzelf opeet om te overleven. Hierbij worden intracellulaire organellen en het cytosol in kleine stukjes verdeeld en vervolgens van het cytoplasma gescheiden in een autofagische vacuole, die later met een lysosoom tot een autofagolysosoom fuseert. Lysosomale enzymen kunnen dan de cellulaire componenten verwerken.

Abnormale intracellulaire ophopingen van een bepaalde stof kunnen ook schade toebrengen aan een cel. Deze kunnen endogeen of exogeen en tijdelijk of permanent zijn. Het cytoplasma en de celkern kunnen bestandsdeeltjes opslaan. De meeste abnormale vormen van ophoping zijn onder te verdelen in 4 types:

  • De productie van een normaal endogeen bestandsdeel is gelijk of verhoogd, maar het kan niet snel genoeg verwijderd worden door een vertraagd metabolisme.

  • Een gemuteerd gen zorgt voor de vorming van een abnormale endogene stof, die zich niet goed kan vouwen en de cel niet kan afvoeren

  • Een enzymdefect, meestal erfelijk, zorgt ervoor dat een normaal bestandsdeel niet goed afgebroken kan worden

  • Een abnormale exogene stof treedt binnen, die door de cel niet afgebroken of getransporteerd kan worden

Steatose (vetverandering) duidt op een abnormale ophoping van triglyceriden en komt vaak voor in de lever en in het hart. Belangrijke oorzaken zijn alcoholmisbruik, diabetes mellitus en obesitas. De lever breekt normaal vrije vetzuren af tot cholesterolesters, fosfolipiden of ketonlichaampjes. Bij een defect ontstaan uit een teveel aan vetzuren triglyceriden. Apo-eiwitten kunnen deze weer omzetten in lipide-eiwitten, die buiten de lever opslagen kunnen worden als vet.

Cellen gebruiken cholesterol voor de synthese van het celmembraan. Alleen pathologische processen zorgen ervoor dat de cel cholesterol of cholesterolesters intracellulair opslaat. Dit gebeurt bij atherosclerose (vetvacuolen in de intimalaag van bloedvaten), xanthomen (in bindweefsel in huid/pezen), cholesterolose (lamina propia van de galblaas) en de ziekte van Niemann-Pick type C (mutatie, meerdere organen). Een overmaat aan opslag van eiwitten in de cel kan een gevolg zijn van:

  1. Teveel reabsorptie in de renale buis; dit is een compensatoir mechanisme van het lichaam, wanneer er sprake is van teveel eiwitten in de urine.

  2. Een normaal eiwit moet in grote hoeveelheden geproduceerd worden. Voorbeeld: plasmacellen produceren grote hoeveelheden antilichamen. De uitgezetten ER zijn te zien als lichaampjes van Russel.

  3. Een defect in het intracellulaire transport en daarmee de secretie van belangrijke eiwitten.

  4. Ophoping van eiwitten van het cytoskelet; dit ontstaat als gevolg van schade aan de cel of bepaalde ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer.

  5. Aggregatie van abnormale eiwitten.

Hyaline is de naam voor een histologisch fenomeen, waarbij een homogene, eosinofiele (roze) substantie te zien is in weefsel. Komt binnen en buiten de cel voor. Een overmaat aan glycogeen komt voor bij patiënten met een defect in hun glucose of glycogeen metabolisme, wat resulteert in een intracellulaire overmaat, zichtbaar als heldere vacuoles in het cytoplasma.

Pigmenten kunnen exogeen of endogeen zijn. Voorbeelden van exogene pigmenten zijn koolstof en tatoeages. Wanneer je koolstof inademt, nemen macrofagen dit op via je longweefsel en brengen het via lymfatische kanalen naar de lymfeknopen.

Deze worden zwart als je teveel koolstof inademt. Daarnaast bestaat een aantal endogene pigmenten. Lipofuscine is een bruine pigmentkorrel, die de aanwezigheid van regressieve veranderingen in weefsel markeert. Melanine is bruinzwart van kleur. Het goudgeel-kleurige hemosiderine, afkomstig van hemoglobuline, geeft een overmaat in opgeslagen ijzer aan. Wanneer het ijzer van het heem wordt afgehaald, ontstaat biliverdine (groen).

Er zijn twee vormen van pathologische verkalking: Bij dystrofische verkalking vindt de afzetting van calcium plaats in necrotische gebieden. Schade aan het membraan zou ervoor zorgen dat calcium in membraan gebonden vesikels wordt geconcentreerd. Allereerst bindt calcium aan fosfolipiden en binden osfatasen die een fosfaatgroep vormen aan het calcium. Dit herhaalt zich een aantal keer, waarna het geheel structureel verandert tot een microkristal, die zorgt voor nog meer afzetting van calcium. Metastatische verkalking is het afzetten van calcium in normaal weefsel, wanneer er sprake is van een hypercalciëmie. Dit is het gevolg van (1) een toegenomen secretie van het parathyroïd hormoon (PTH), (2) vernietiging van weefsel in het beenmerg, (3) vitamine D gerelateerde aandoeningen of (4) nierfalen. Het kan overal in het lichaam optreden, maar dit komt het meest voor in tussenliggend weefsel van de maag, nieren, longen en bloedvaten, waar excretie van zuur plaatsvindt. Cellulaire veroudering is een progressieve vermindering in functie en leefbaarheid door genetische abnormaliteiten en ophopingen van cellulaire en moleculaire schade.

Veranderingen, die een bijdrage leveren in de veroudering van cellen, zijn:

  • Verminderde cellulaire replicatie; cellen bereiken een staat, waarna ze zich niet meer kunnen delen (veroudering). Dit komt mogelijk doordat het DNA na iedere deling iets korter wordt. Cellen van kinderen delen vaker dan cellen van volwassenen.

  • Ophoping van metabolische en genetische veranderingen; Oxidatieve schade, veroorzaakt door vrije radicalen, neemt toe met de leeftijd van de cel.

  • Tot slot kunnen ook de organellen verouderen wat de cel vermindert in functie.

Pathologic Basis of Disease, H2: Acute and Chronic Inflammation - Pagina 44-75

Inflammatie, of een ontstekingsreactie, is een fundamenteel beschermingssysteem om microben, toxinen en necrotische cellen of weefsels op te ruimen. Zonder ontstekingsreactie zouden infecties niet in de hand gehouden kunnen worden en zouden wonden niet kunnen genezen. Een ontstekingsreactie kan echter ook voorkomen op momenten dat het niet nodig is, of slecht gereguleerd zijn. Dat kan dan ook weer zorgen voor problemen.

Inflammatie is een complexe reactie in weefsels die bestaat uit de acties van bloedvaten en leukocyten. Aangezien microben voornamelijk zich bevinden buiten de bloedstroom, moeten de cellen van het immuunsysteem gerekruteerd moeten worden naar deze extravasculaire plekken. Dit proces wordt gecoördineerd door de ontsteking.

Een ontsteking kan acuut of chronisch zijn, afhankelijk van de oorzaak van de ontsteking en de effectiviteit waarmee deze oorzaak geëlimineerd wordt. Acute ontstekingen beginnen binnen enkele minuten en duren meestal enkele uren tot een paar dagen. Belangrijke karakteristieken van een acute ontsteking zijn: • Het duurt kort, • Er is uittreding van vloeistof en plasmaproteïnen (oedeem), • Leukocyten (voornamelijk neutrofielen, ook wel polymorfonucleaire leukocyten genoemd) migreren naar de plaats van infectie.

Als de acute ontsteking succesvol is in het bestrijden van de pathogenen, verdwijnt de reactie vanzelf weer, maar als de acute ontsteking faalt, kan het overgaan in een chronische fase. Chronische ontstekingen kunnen echter ook sluipend beginnen. Belangrijke kenmerken van een chronische ontsteking zijn: • Het duurt langer, • Er zijn voornamelijk lymfocyten en macrofagen aanwezig in het weefsel, • Bloedvaten prolifereren, • Er treedt fibrose en weefselvernietiging op.

De ontsteking wordt geremd wanneer de boosdoener geëlimineerd is. Bovendien is de ontstekingsreactie zeer verbonden met het helingsproces. De ontsteking vernietigt de boosdoener en zet een proces in gang dat het beschadigde weefsel probeert te repareren. Dit begint al tijdens de ontsteking, maar wordt pas voltooid nadat de plek van ontsteking weer geneutraliseerd is. De reparatie is meestal een combinatie van fibrose en regeneratie van parenchymcellen.

Een ontsteking kan ook schadelijk zijn. De mechanismen die bedoeld zijn om indringers en necrotisch weefsel op te ruimen kunnen ook gezond weefsel aantasten.

Inflammatie kan bijdragen aan verschillende ziekten die niet primair komen door een abnormale reactie van het immuunsysteem, zoals atherosclerose, diabetes mellitus type 2, Alzheimer en kanker.

Acute ontsteking heeft 3 belangrijke componenten:

  • Veranderingen aanbrengen in vasculaire capaciteit, wat leidt tot een verhoogde bloedtoevoer,

  • Structurele aanpassingen veroorzaken in de microvasculatuur, wat het mogelijk maakt voor plasmaproteïnen en leukocyten om de circulatie te verlaten,

  • Leukocyten laten emigreren en activeren om de boosdoener te elimineren.

Acute ontsteking kan door verschillende stimuli in gang worden gezet:

  • Een infectie, die herkend kan worden door Toll-like receptoren:

  • Necrose, waaronder ook hypoxie

  • Een corpus alienum

  • Immuunreacties, ook wel hypersensitiviteitsreacties.

Alle ontstekingsreacties hebben dezelfde basiskenmerken, hoewel verschillende stimuli bepaalde karakteristieke responsen kunnen uitlokken.

Een exsudaat is een extravasculaire vloeistof met een hoge eiwitconcentratie, welke cellulair restproducten bevat en een hoge soortelijke dichtheid heeft. De aanwezigheid van exsudaat wijst op een verhoogde permeabiliteit van bloedvaten, en wijst dus op een ontsteking. Een transsudaat is een vloeistof met een lage eiwitconcentratie, weinig of geen cellulaire resten en een lage soortelijke dichtheid. In feite is het een ultrafiltraat van bloedplasma als gevolg van osmotische of hydrostatische disbalans, zonder verhoging van de permeabiliteit. Oedeem kan een exsudaat of een transsudaat zijn. Dit duidt dus op verschillende oorzaken van het oedeem (bijvoorbeeld een hoge bloeddruk, of een ontsteking).

De eerste stap in het ontstekingsproces is vasodilatatie. Dit is een reactie op de aanwezigheid van bepaalde mediators, zoals histamine en stikstofoxide (NO). Vasodilatatie zorgt voor rubor en calor. Vervolgens wordt de permeabiliteit van de microvasculatuur verhoogd, wat zorgt voor tumor. De vasodilatatie en de verhoogde permeabiliteit zorgen voor een langzamere bloedstroom en een verhoogde viscositeit van het bloed. Dit heet stase. Tijdens het ontwikkelen van stase stapelen neutrofielen zich op langs het vasculaire endotheel. Dit maakt het mogelijk voor de leukocyten om te migreren naar de extravasculaire ruimte. Tijdens een ontsteking neemt de lymfedrainage toe om het oedeem te kunnen afvoeren.

De belangrijkste leukocyten tijdens een acute ontsteking zijn degene die kunnen fagocyteren, namelijk neutrofielen en macrofagen.

Het proces van het betrekken van leukocyten bij de ontsteking bestaat uit het rekruteren uit het bloed naar het extravasculaire weefsel, herkenning van microben en necrotisch weefsel en het verwijderen van de boosdoener. De extravasatie van leukocyten gebeurt in 3 stappen. In het lumen van het bloedvat worden de leukocyten verdeeld over het endotheeloppervlak. Dit heet marginatie. Vervolgens rollen ze langzaam langs de wand, doordat ze steeds binden en weer loslaten. Zo gaan ze steeds langzamer stromen. Als ze op een gegeven moment langzaam genoeg gaan kunnen ze echt binden aan het endotheel. Stap 2 is de migratie door het endotheel. Dit gebeurt voornamelijk in post-capillaire venulen. De laatste stap is migratie in het weefsel, richting de chemotactische stimulus die de ontstekingsreactie op gang heeft gebracht.

Wanneer de leukocyten op de plaats van bestemming zijn aangekomen, moeten ze nog geactiveerd worden en hun functie uitvoeren. Eerst moeten ze de pathogenen herkennen, dit gebeurt door middel van Toll-like receptoren (TLR’s), G-eiwit gekoppelde receptoren, receptoren die opsoninen (complementeiwitten en lectinen) herkennen en als laatste receptoren die cytokinen herkennen. Omdat leukocyten zo’n belangrijke rol spelen in het afweermechanisme, leiden defecten in leukocyten als snel tot verhoogde kwetsbaarheid voor infecties.

In ieder klein stapje van het mechanisme kan het fout gaan:

  • Erfelijke defecten in leukocytadhesie, door bijvoorbeeld een defect in integrinen en selectine-liganden. Hierbij is het grootste klinische probleem terugkerende bacteriële infecties.

  • Erfelijke defecten in fagolysosoomfunctie. Er zijn dan vooral minder neutrofielen.

  • Erfelijke defecten in microbicidale activiteit. Dit leidt vaak tot verzamelingen van geactiveerde macrofagen die niet effectief de pathogenen kunnen elimineren. Granuloomvorming vindt dan plaats.

  • Verworven deficiënties. De meest voorkomende oorzaak hiervan is beenmergsuppressie, wat leidt tot verminderde productie van leukocyten, vaak na een behandeling met radiotherapie, of een chemokuur.

Mediators (chemische componenten) zijn verantwoordelijk voor de verschillende ontstekingsreacties. Mediators worden geproduceerd uit cellen of plasmaeiwitten. Mediators afkomstig uit cellen worden meestal verzameld in intracellulaire granulen, die snel kunnen worden uitgescheiden door granule-exocytose (bijvoorbeeld histamine uit mestcellen), maar ze kunnen ook ter plekke geproduceerd worden als reactie op een stimulus (zoals prostaglandines en cytokinen). Cellen die mediators maken zijn trombocyten, neutrofielen, monocyten (of macrofagen) en mestcellen. Mediators afkomstig uit plasmaeiwitten, zoals kinines en complementeiwitten worden voornamelijk in de lever gemaakt en zijn in inactieve vorm in het bloed aanwezig.

Ze moeten eerst geactiveerd worden voordat ze hun functie kunnen uitvoeren. Een klein overzichtje hiervan is te vinden in tabel 2-4 op pagina 57.

Mediators kunnen geactiveerd worden door verschillende stimuli, zoals microbiële producten, afvalproducten van necrotische cellen. Dit zorgt ervoor dat inflammatie alleen geactiveerd wordt waar en wanneer het nodig is. Mediators kunnen ook het loslaten van andere mediators stimuleren. TNF stimuleert bijvoorbeeld de productie van IL-1 en andere chemokinen. Mediators verschillen in welke doelcellen ze hebben. Ook kunnen ze verschillende reacties hebben op verschillende doelcellen. Wanneer ze eenmaal geactiveerd zijn, hebben ze maar een korte levensboog. Zie ook tabel 2-7 op pagina 66.

Hoewel er veel variabelen het proces van inflammatie kunnen beïnvloeden, hebben alle acute ontstekingsreacties 1 van de volgende 3 uitkomsten:

  1. Volledige oplossing van het probleem. Dit houdt in dat alle cellulaire restproducten en microben worden opgeruimd door de macrofagen, en dat al het oedeem wordt geresorbeerd door de lymfevaten.

  2. Genezing door het vormen van bindweefsel (fibrose). Dit gebeurt als er een substantiële hoeveelheid van het weefsel kapot is gegaan, als de ontsteking plaatsvond in een weefsel dat niet kan regenereren of als er een overvloed van fibrine-exsudaat in het weefsel zit, wat niet kan worden opgeruimd.

  3. Overgang naar chronische inflammatie. Dit gebeurt wanneer de acute ontstekingsreactie niet kan worden opgelost omdat de boosdoener niet kan worden opgeruimd, of omdat iets het normale genezingsproces belemmert.

Chronische ontsteking is een ontsteking die een langere tijd duurt (weken tot maanden) waarbij ontsteking, weefselbeschadiging en pogingen tot herstel tegelijkertijd voorkomen, in verschillende combinaties. Het kan volgen op een acute ontsteking, maar kan ook sluimerend ontstaan, wat het geval is bij reumatoïde artritis, tuberculose en pulmonaire fibrose.

Chronische ontstekingen worden gekenmerkt door het volgende:

  • Infiltratie met mononucleaire cellen, zoals macrofagen, lymfocyten en plasmacellen

  • Weefselvernietiging, geïnduceerd door de persistente pathogeen, of door de ontstekingscellen • Pogingen tot genezing door bindweefselvorming en angiogenese (vorming van kleine bloedvaatjes)

Granulomateuze inflammatie is een bepaalde vorm van een chronische ontsteking. Een granuloma is een cellulaire poging om de pathogeen te beperken, omdat uitroeien niet of nauwelijks mogelijk is.

Er zijn verschillende systemische effecten tijdens een ontsteking en infectie:

  • Koorts wordt veroorzaakt door pyrogene stoffen die de aanmaak van prostaglandines stimuleren. Prostaglandines zorgen voor een hoger setpoint van temperatuur in de hypothalamus, waardoor het lichaam warmte gaat produceren en vasthouden. Er zijn exogene pyrogenen (LPS van bacteriën) en endogene pyrogenen (TNF of IL-1).

  • Acute-fase proteïnen zijn plasma-eiwitten waarvan de concentratie tot wel 100 keer zo hoog kan worden tijdens inflammatie. Ze fungeren onder andere als opsoninen.

  • Leukocytose is een verschijnsel waarbij er extreem veel witte bloedcellen door het beenmerg worden afgegeven aan het bloed. Normale getallen tijdens een ontsteking zijn 15.000-20.000 cellen per microliter, tijdens een leukocytose kan dit oplopen tot 40.000-100.000 cellen per microliter. Als dit het geval is moet er altijd gekeken worden of het niet een vorm van leukemie is.

  • Een verhoogde hartslag en bloeddruk, verminderd zweten, rigor (rillingen), anorexie, en algehele malaise ontstaan allemaal vanwege de reactie van hersencellen op de cytokinen.

Pathologic Basis of Disease, H8: Infectious Diseases - Pagina 332-336, 342-348

Prionen bestaan uit een vervormd prion proteïne wat in neuronen voorkomt. De abnormale vorm veroorzaakt een immuniteit tegen proteasen, waardoor er een opstapeling van het eiwit in de cel komt.

Virussen zijn intracellulaire parasieten die van cellen afhankelijk zijn om te vermenigvuldigen. Ze bevatten DNA of RNA en kunnen een lipide envelop hebben. Sommige virussen blijven in het lichaam en veroorzaken chronische ontsteking of blijven latent aanwezig. Bacteriën zijn prokaryoten, ze hebben vrij DNA. Er zijn twee verschillen celwanden: gram positieve (een dikke wand van peptidoglycan) en gram negatieve (met een dunne wand tussen twee fosfolipide dubbellagen. De vorm is rond (cocci) of langwerpig (bacilli). Er zijn aerobe en anaerobe vormen. Sommige bacteriën bewegen zich voort met flagella. Pilli helpen om cellen binnen te dringen. De meeste bacteriën kunnen zich zelfstandig vermenigvuldigen, maar een cel geeft een betere omgeving. De huid en de mucosa van gezonde mensen zijn helemaal bedekt met bacteriën. Mycoplasma organismen zijn bacteriën zonder celwand.

Schimmels zijn eukaryoten met dikke chitinebevattende celwanden. Ze groeien als ronde gistcellen, septate hyfae (individeuele cellen) en aseptate hyfae. Dimorfisme komt voor. Sporen kunnen seksueel of aseksueel (conidia) zijn. Diepe infecties kunnen vitale organen beschadigen. De meeste zijn oppervlakkig.

Protozoa zijn eencellige eukaryoten veel voorkomend in ontwikkelingslanden. Ze worden verspreid via dieren waarin ze zich voorplanten. Helminths zijn meercellige parasitaire wormen. Ze planten zich seksueel voort in de definitieve host en aseksueel in een intermediate host. Na infectie van een mens produceren ze eieren of larve die het lichaam via ontlasting verlaten. Ectoparasieten zijn insecten die zich aan de huid vastbijten. Ze kunnen zelf last veroorzaken of andere parasieten overbrengen.

Hoe micro-organismen ziektes veroorzaken

  • Direct celdood veroorzaken, door ze binnen te gaan.

  • Cellen doden door productie van toxine, enzymen of door ischemie.

  • Immuun respons opwekken die weefselschade met zich mee brengt

Virussen kunnen host-cellen direct beschadigen door de cel binnen te gaan en op koste van de cel te vermenigvuldigen. Tropism is het infecteren van bepaalde cellen en andere soorten niet. De aanwezigheid van hostcel receptoren voor het virus is hiervoor belangrijk. Ook moet de cel het virus kunnen repliceren. De anatomische barrières zoals gal of maagzuur moeten het virus niet beperken. Ook moet de temperatuur, zuurgraad en verdediging van de host toelatend zijn.

In de cel kan schade gedaan worden door:

  1. Directe cytopahtische effecten (blokkeren van essentiële molecuulsynthese, stimuleren van apoptose (al dan niet door de replicatie van het virus)).

  2. Antivirus immuun respons (immuunsysteem dood virus geïnfecteerde cellen).

  3. Verandering van de geïnfecteerde cel in een benigne of maligne tumorcel.

De hoeveelheid schade die een bacterie aanricht is afhankelijk van hoe goed ze aan cellen kunnen hechten, in cellen en weefsels kunnen geraken en toxines kunnen afgeven. Plasmiden en bacteriofagen (virussen) zijn genetische elementen die voor deze virulentie factoren coderen. Ze kunnen uitgewisseld worden tussen bacteriën, waardoor resistentie voor medicatie kan worden bereikt. Ook kunnen bacteriën samenwerken via quorum sensing. Grote groepen bacteriën scheiden dan onder invloed van elkaar toxines af. Ook kunnen ze biofilms vormen wat een extra laag vormt om de groep heen die hen beschermd tegen de host immuun respons.

Adhesines zijn moleculen die binden aan de extracellulaire matrix van cellen. Pili zijn filamenteuze eitwitten op de wand van de bacterie met verschillende aminozuren aan het einde. Facultatieve intracellulaire bacteriën infecteren epitheelcellen, macrofagen of beiden. Ze kunnen de immuun respons (opsonizatie) gebruiken om een macrofaag binnen te komen. Gram-negatieve bacteriën komen epitheelcellen binnen via een secretie systeem. In de cel kunnen ze eiwit synthese remmen, in macrofagen wordt de fusie met een lysosoom geremd of ontsnapt de bacterie uit de phagosoom.

Bacteriële endotoxine is een lipopolysaccharide (LPS) wat de buitenste membraam vormt van gramnegatieve bacteriën. LPS stimuleert de immuunrespons, maar teveel LPS kan septische schok, verspreide intravasculaire bloedstolling (DIC) en adult respiratoire distress syndroom veroorzaken. Exotoxines zijn uitgescheiden eiwitten die celschade en ziekte veroorzaken.

  1. Enzymen veroorzaken veel verschillende ziekten

  2. Toxines die intracellulaire signalen of pathways aanpassen.

  3. Neurotoxines verminderen de hoeveelheid neurotransmitter wat verlamming veroorzaakt.

  4. Superantigenen stimuleren T-lymfocyten wat leidt tot te veel proliferatie en cytokine wat lekken in capillairen en shock veroorzaakt.

Schade aan het lichaam is bijvoorbeeld fibrose. Een teveel aan antilichamen kan reageren op andere organen en deze beschadigen. Chronische infecties kunnen kanker veroorzaken. Microben ontwijken het immuunsysteem door:

  • leven in niche waar de immuunrespons niet kan komen (in cellen, in cysten, virale latentie)

  • antigene variatie (steeds andere antigenen nodig, dus nooit immuun)

  • resistentie tegen de immuunrespons (macrofagen en lymfocyten vernietigen met toxinen of vermommen met host eiwitten of vermenigvuldigen in phagocyten, virussen produceren eiwitten die de immuunrespons en apoptose onderdrukken)

  • immuun suppressie waardoor de T-cellen niet werken (microben die zorgen dat de cellen niet herkent worden aan de eiwitten aan de buitenkant)

Er zijn verschillende oorzaken van immuundeficiëntie. Een HIV infectie veroorzaakt AIDS en het afsterven van alle CD4 helper T-cellen. Leukemie tast de productie van leukocyten aan. De medicatie die autoimmuunziekten, kanker en transplantatie afstoting behandeld zorgt ook voor immuunsupressie. Ook aantasting van andere organen zoals de huid of de milt veroorzaken meer ziekten. Opportunistische organismen die normaal geen ziekten veroorzaken, zorgen nu voor problemen.

De respons op infectie is afhankelijk van het soort micro-organismen en van de host. Suppuratieve (purulent) inflammatie is acute weefselschade waar veel neutrofielen op af komen. Vorming van pus, door grampositieve cocci en gramnegatieve rods. Verschilt van grootte en ernst. Mononucleair en granulomateuze inflammatie is een chronische inflammatie met veel mononucleaire cellen.

Wanneer dit acuut ontstaat is het vaak een reactie op virussen, intracellulaire bacteriën of intracellulaire parasieten. Granulomateuze inflammatie is een vorm van mononucleaire inflammatie waarbij geactiveerde macrophagen fuseren tot giant cells. Hierbij kan caseous necrose ontstaan. Cytopathic-cytoproliferatieve reactie komt voor bij virussen, veel necrose of proliferatie weinig inflammatiecellen. Kan blaren vormen of kanker.

Organismen geven toxines af die snelle en ernstige necrose (gangreen) veroorzaken. weinig ontstekingscellen, vaak opportunistische infecties. Virussen kunnen ook grote gebieden necroderen op andere manieren die geassocieerd zijn met inflammatie. Veel infecties leiden tot chronische inflammatie wat kan leiden tot genezing of littekenvorming. Dit kan duidelijke aanwijzingen geven bij onderzoek van het weefsel, maar vaak zijn er meerdere reacties tegelijk wat de resultaten vertroebeld.

Thema 3

Medical Microbiology, H2: Immune Response to Infection - Pagina 39-42

Hypersensitiviteit van het immuunsysteem kan voor schade en zelfs chronische ziektes zorgen. Er zijn vier verschillende soorten hypersensitiviteitsreacties:

  1. Allergische reacties: veroorzaakt door IgE en het vrijkomen van histamine uit mestcellen.

  2. Cytotoxische reacties vinden plaats als IgM of IgG cellen van het eigen lichaam herkennen als pathogeen.

  3. Immuuncomplexreacties ontstaan als er een overschot aan antigenantilichaam-complexen circuleren in het bloed, wat gevolgd wordt door complement-gereguleerde ontstekingen.

  4. Vertraagde hypersensitiviteit zijn celgereguleerde reacties die de TH1-respons vertragen.

Natuurlijke immuniteit komt tot stand wanneer er tijdens een primaire infectie antilichamen worden geproduceerd tegen de specifieke pathogeen. Wanneer een persoon dan een tweede keer deze infectie krijgt, zijn er geheugencellen die zorgen voor een versnelde en versterkte immuunrespons. Natuurlijke immuniteit kan ook tot stand komen wanneer er nog geen ziekte optreedt, maar de pathogeen wel aanwezig is in het lichaam.

Passieve immuniteit gebeurt wanneer er antilichamen van de ene persoon naar de andere worden getransporteerd. Omdat het antilichaam dus niet gemaakt wordt door de ontvangende persoon, duurt de immuniteit maar een aantal weken tot maanden. Een kind ontvangt IgG van de moeder vanuit de placenta en borstvoeding, wat zes maanden na geboorte nog voor bescherming zorgt. Passieve immuniteit wordt beperkt gebruikt als geneesmiddel, zoals bij tetanus en rabiës.

Vaccinaties stimuleren kunstmatig de immuniteit door blootstelling aan een verzwakt pathogeen of een dood deel van een pathogeen. Dit proces heet ook wel actieve immunisatie.

Medical Microbiology, H4: Laboratory Diagnosis of Infectious Disease - Pagina 55-63, 72-76

De diagnose van een infectie begint met een klinische en epidemiologische beschouwing van de patiënt, die leidt tot een diagnostische hypothese. Het ontdekken van de plaats van infectie door middel van fysiek onderzoek en radiologische bevindingen zal vaak plaatsvinden. De specifieke oorzaak zal vervolgens door middel van laboratoriumtechnieken worden bepaald. De clinicus zal hiervoor de juiste testen en juiste specimenen (bloed, spuug, feces etc.) moeten selecteren. De methode die wordt gebruikt om een pathogeen aan te tonen bestaat vaak uit een combinatie van microscopie, celkweek, antigeendetectie en antilichaamdetectie (serologie). Tegenwoordig wordt nucleïnezuuramplificatie (PCR = polymerase chain reaction) steeds vaker gebruikt, aangezien het minder omslachtig en duur is dan vroeger.

Het kiezen en nemen van een juist specimen is erg belangrijk. Fouten in diagnostiek komen vaak neer op het fout verzamelen van het specimen. Voor bacteriële infecties is het grootste probleem het onderscheid maken tussen normale flora en pathogenen. Er zijn drie manieren om een specimen te verzamelen:

  1. Directe specimenen worden genomen van normaal gesproken steriele weefsels en vloeistoffen (liquor cerebrospinale, bloed, etc.). Deze geven vaak de beste kwaliteit, maar vergen soms risico bij het afnemen.

  2. Indirecte specimenen bestaan uit inflammatoire exsudaten, die langs plekken zijn gekomen waar normale flora zit (sputum, urine, etc). Tijdens de interpretatie van de resultaten moet rekening gehouden worden met contaminatie door commensalen, in plaats van een positief resultaat dat wijst op een pathogeen.

  3. Vaak zijn er op de plaats van infectie ook veel commensalen aanwezig, zoals de farynx of het colon. Vaak wordt er dan gezocht naar een specifieke bacterie, die normaal gesproken niet onderdeel is van de commensalen, zoals salmonella of bèta-hemolytische streptococci. Virale infecties zijn makkelijker te diagnosticeren, aangezien er weinig tot geen commensale virussen zijn.

Een steriel wattenstaafje is het makkelijkste en meest gebruikte hulpmiddel om een specimen mee te verzamelen. Een nadeel is dat het volume en de overleving van het pathogeen gelimiteerd zijn. Wanneer het specimen is afgenomen, moet rekening worden gehouden met transport. Sommige pathogenen kunnen erg slecht overleven buiten het lichaam, terwijl anderen juist gaan delen en het resultaat kunnen vertekenen. Een transportmedium zorgt voor een omgeving waarin het pathogeen stabiliseert en niet sterft en dit moet de effecten van de vertraging tussen verzameling en onderzoek verminderen.

De lichtmicroscoop (bright-field) wordt gebruikt om bacteriën, schimmels en parasieten aan te tonen. De resolutielimiet is 0.2 micrometer waardoor zelfs de kleinste bacteriën gezien kunnen worden. Ze moeten dan wel eerst een kleuring ondergaan. De meest gebruikte kleuringen zijn de Gramkleuring en de acid-fast kleuring.

De Gramkleuring onderscheidt gram-positieve en gram-negatieve pathogenen. Welke kleur het pathogeen aanneemt is afhankelijk van het aantal lipopolysacchariden (LPS) in de celwand, die zorgen voor absorptie. Op basis van de kleuring en de morfologie wordt een klinisch besluit genomen. De gramkleuring wordt in vier stappen uitgevoerd:

toevoeging van kristalviolet: + en – worden beiden paars:

  1. toevoeging van jodium: LPS van gram-positieven vormen jodium-kleur complexen

  2. spoeling met alcohol en aceton: gram-positieven blijven paars, gram-negatieven ontkleuren door te weinig LPS lagen

  3. toevoeging van safranine als tegenkleuring: gram-negatieven kleuren roze/ rood, terwijl gram-positieven paars blijven

De acid-fast kleuring wordt gebruikt voor het aantonen van mycobacteriën. Deze organismen zijn moeilijk te kleuren met eerder genoemde kleuringen en moeten daarom voor langere tijd worden blootgesteld aan geconcentreerde kleuren, penetrerende stoffen of hitte. Wanneer ze eenmaal gekleurd zijn, zijn ze moeilijk weer te ontkleuren. Tijdens de acid-fast kleuring wordt het specimen met carbol-fuchsine (rood) gekleurd en daarna ontkleurd. Een tegenkleuring met methyleen-blauw, zorgt voor rode mycobacteriën met een blauwe achtergrond. Een andere variant is de fluorchroom-kleuring, waarbij fluorescerend auramine wordt gebruikt voor meer sensitiviteit en snellere screening.

Donkere microscopie (dark-field) wordt gebruikt om bacteriën aan te tonen die te dun zijn om met een lichtmicroscoop te detecteren, zoals Treponema pallidum (Syfilis) en Borrelia burgdorferi (ziekte van Lyme). Bij deze techniek wordt een lichtbron diagonaal op het specimen gezet, zodat alleen het pathogeen verlicht wordt en de rest van het licht het sample verlaat. Zo zal de achtergrond donker worden en slechts het pathogeen en omringend materiaal oplichten.

Dit wordt ook gebruikt bij fluorescentiemicroscopie. Een fluorescent signaal kan worden geëxciteerd met behulp van licht met 1 bepaalde golflengte. Een lichtbron met deze golflengte wordt dus op het fluorescente onderdeel geschenen. Het fluorescente signaal zal hierdoor licht gaan uitzenden met een langere golflengte en dus een andere kleur. Dit licht kan worden opgepikt en zo kunnen specifieke structuren zichtbaar worden gemaakt. Wanneer dit gedaan wordt door eerst antilichamen (die gelabeld zijn met een fluorescent signaal) te laten binden aan antigenen, wordt het immunofluorescentie genoemd. Het zichtbare signaal is hetzelfde als donkere microscopie maar dan met het kleurtje dat opgeslagen ligt in het fluorescente signaal.

Elektronenmicroscopie maakt structuren zichtbaar met behulp van een elektronenstraal en is 10 tot 1000 keer scherper dan een lichtmicroscoop. Het wordt gebruikt voor detectie van virussen, omdat deze te klein zijn om onder een lichtmicroscoop te kunnen zien.

De kweek is de meest gebruikte methode, door zijn hoge sensitiviteit en specificiteit. Bij een kweek wordt de groei en identificatie van een pathogeen in vitro bestudeerd. De meeste bacteriën en schimmels groeien op een kunstmatig medium. Intracellulaire bacteriën hebben een eukaryotische gastheercel nodig. Parasietkweken komen alleen voor in zeer gespecialiseerde laboratoria.

Vloeibare kweken worden gebruikt wanneer bacteriën troebelheid en klontering kunnen veroorzaken. Maar meestal worden micro-organismen gekweekt in petrischaaltjes met een agar laagje. Dat is een zeewier afgeleide zacht vaste voedingsgel, die optimaal is bij een temperatuur van 37 graden Celsius. Verschillen in koloniale morfologie worden gebruikt om micro-organismen te scheiden en te identificeren.

Tijdens een infectie met virus, bacterie, schimmel of parasiet zal de gastheer vaak reageren met synthese van antilichamen. De antilichaamrespons kan gebruikt worden om een infectie aan te tonen. Het herkennen van antilichamen is afhankelijk van hun ontwikkeling in tijd en van het antigeen waarop het is gericht. Er gelden een aantal basisprincipes:

  1. Bij een acute infectie verschijnen de antilichamen meestal vroeg in de ziekte en nemen scherp toe gedurende 10 tot 21 dagen. Acuut en convalescent (na 10 tot 21 dagen) serum kan met elkaar vergeleken worden om te zoeken naar verschillen in hoeveelheid van een bepaald antilichaam.

  2. Antilichamen kunnen gekwantificeerd worden op verschillende manieren. De meest gebruikte is het verdunnen van het serum. De sterkst verdunde oplossing waarin nog aantoonbare activiteit is heet de titer.

  3. Bij seroconversie is er geen antilichaamactiviteit aantoonbaar in het acute serum, maar wel in het convalescente serum. Seroconversie of een viervoudige toename in antilichaamtiter ondersteunt een diagnose van een recente infectie.

  4. Soms wordt alleen convalescent serum gebruikt en dit vergeleken met de gemiddelde antilichaam titer van een populatie. Dit is echter minder nauwkeurig dan een vergelijking tussen acuut en convalescent serum. Een andere manier van serologiediagnose is bepaling van het isotype van de immunoglobuline. IgM duidt dan op een recente infectie, terwijl dit op een later tijdstip vervangen wordt door IgG.

Antigendetectie kan ook op specimenen toegepast worden om pathogenen te herkennen. Het meest wordt hierbij immunofluorescentie gebruikt, waarbij antilichamen tegen een specifiek pathogeen binden aan het antigeen en vervolgens een signaal afgeven in de vorm van licht. Dit wordt het meest gebruikt op respiratoire specimenen.

Een andere manier van antigendetectie is het aantonen van antigenen die worden afgegeven door het organisme aan de lichaamsvloeistoffen. Met specifieke antilichamen kunnen deze antigenen worden gebonden en zo kan worden aangetoond om welk organisme het gaat.

Dit is niet mogelijk voor alle organismen, omdat slechts enkelen antigenen afgeven aan lichaamsvloeistoffen. Ze geven snel resultaat, waardoor ze eventueel celcultuur kunnen vervangen. Deze testen kunnen echter positief blijven, terwijl het organisme al is verdwenen.

Het genoom van pathogenen kan worden gebruikt om micro-organismen te identificeren. Een manier om DNA van een pathogeen te herkennen is door probes te laten binden aan het DNA. Probes zijn complementaire ketens DNA die gelabeld zijn, zodat wanneer ze binden dit kan worden gedetecteerd. Zie ook figuur 4-15. Door binding kunnen specifieke ketens DNA die alleen voorkomen in een bepaald pathogeen worden gedetecteerd. Dit wordt ook wel DNA-hybridisatie genoemd.

Nucleïnezuren kunnen gesorteerd worden op grootte door ze in een agarosegel te doen en daar een elektrisch veld op aan te sluiten. DNA-moleculen zijn negatief geladen, en worden dus aangetrokken tot de positieve pool. Grotere DNA-fragmenten bewegen echter langzamer door de gel dan kleinere fragmenten.

Polymerase Chain Reactie (PCR) is een manier om een bepaalde sequentie van het genoom van een pathogeen te dupliceren. Hierbij worden probes toegevoegd die binden aan specifieke sequenties DNA. Vervolgens zal DNA-polymerase hieraan worden toegevoegd en dit zal binden aan het DNA en deze stukken DNA gaan synthetiseren. Door dit stapsgewijs te herhalen wordt een grote hoeveelheid specifiek DNA gemaakt. Dit gebeurt cyclisch: DNA denatureert, probes binden, polymerase synthetiseert DNA etc. In 20 tot 30 cycli wordt een grote hoeveelheid DNA aangemaakt die is te detecteren. Zo kunnen sequenties DNA die specifiek zijn voor een organisme worden aangetoond. Detectie van DNA gebeurt vervolgens op verschillende manieren. Wanneer de probes zijn gelabeld kan het bijvoorbeeld op een agarosegel worden geladen en met behulp van fluorescentie zichtbaar worden gemaakt.

Medical Microbiology, H6: Pathogenic viruses - Pagina 107, 112-113, 122-124

De virale replicatie cyclus bestaat uit zes fasen (figuur 6-8):

  1. absorptie of binding met de gastheercel

  2. penetratie en binnenkomst in de cel

  3. ontkapselen en vrijlaten van het virale genoom

  4. systhetische of virion component productie

  5. montage (maturatie) van virions

  6. vrijlaten van nieuwe virions

Virussen met een enveloppe kunnen gemakkelijk fuseren met de cellulaire membraan.

Herpesvirussen, retrovirusses (HIV) en paramyxovirussen (mazelen) ondergaan een proces, genaamd directe fusie. Virale enveloppe eiwitten (spikes) binden aan receptoren op de gastheercel en fuseren met de plasmamembraan. Na fusie wordt het nucleocapside-complex vrijgelaten in het cytoplasma. (Figuur 6-11)

Alle naakte-capside virussen en dierlijke enveloppe-virussen als orthomyxovirussen (influenza), togavirussen (rubellavirus), rhabdovirussen en coronavirussen, ondergaan nog een extra proces, viropexis. Na absorptie wordt een virus dan door middel van receptor-gemedieerde endocytose opgenomen. In de endosoom zorgt een lage pH ervoor dat een virus zijn enveloppe fuseert en achterlaat bij de ensomale vesikel en het nucleocapside-complex vrijlaat in het cytoplasma. Bij naakte-capside virussen zorgt een lage pH ervoor dat de virion bindt aan het endosoommembraan of lysis ondergaat, waarbij het virale genoom in het cytoplasma vrijkomt. (Figuur 6-12)

Bijna alle cellen die geïnfecteerd zijn met een virus gaan uiteindelijk dood. De virale genetische code is waarschijnlijk dominant en zorgt ervoor dat de cel zijn normale metabole praktijken niet meer kan uitvoeren. Dit leidt tot geprogrammeerde celdood, apoptose. Sommige virussen bevatten eitwitten die apotose kunnen blokkeren of vertragen. De lyse van de cel, zorgt er uiteindelijk voor dat virussen worden vrijgelaten en op zoek kunnen naar nieuwe cellen om te infecteren.

De meeste nieuwe virussen die vrijgelaten worden verwerven een enveloppe door middel van afknoppen van het cytoplasmatische membraan. Dit exocytose-proces wordt op gang gezet, zodra het membraan virus-specifieke spikes en matrix-eiwitten heeft verworven.

Voor retrovirussen (behalve HIV-1 en andere lentivirussen) en filamenteuse bacteriofagen is de reproductie afhankelijk van de overleving van de gastheercel. Retrovirussen converteren hun RNA naar dubbelstrengs DNA, dat vervolgens geïntegreerd wordt in een chromosoom van de gastheercel. Dit DNA wordt dan getranscribeerd alsof het DNA van de gastheercel zelf is.

Medical Microbiology, H7: Pathogenesis of Viral Infection - Pagina 132-140, 147-148

Virussen kunnen horizontaal (van de ene persoon naar de andere) of verticaal (moeder naar kind) worden overgebracht, of via vectortransmissie (zoals door muggen). Virussen kunnen lokale of systemische infectie veroorzaken. Zoölogische infecties (dier naar mens) kunnen plaatsvinden door beten, insecten of via inhalatie van excretieproducten van dieren. Nadat het virus is binnengekomen heeft het een incubatieperiode. Dit is de periode tussen opname van het virus en het verschijnen van de eerste symptomen van ziekte. Dit kan verschillen van dagen tot maanden. De communicatiemogelijkheden van een ziekte is de mate waarin een infectie in staat is zich uit te scheiden in secreties. Sommige virussen kunnen latent (onopgemerkt) of ‘slapend’ aanwezig zijn en pas lang na de infectie tot uiting komen.

Virussen kunnen lokaal of systemisch ziekte veroorzaken. Lokale infecties worden bijvoorbeeld veroorzaakt door influenza, verkoudheidsvirussen (rhinovirus, coronavirus), gastro-intestinale virussen (rotavirus, Norwalkvirus) en virussen in de huid (papillomavirus). Virussen die systemische ziekte veroorzaken doen dit door middel van 2 routes: via het bloed (hematogeen) of via het zenuwstelsel (neurogeen). Voorbeelden zijn: poliovirus, rabiësvirus, hepatitis-B- en C-virus en HIV. Het poliovirus wordt via de mond opgenomen en komt via het gastro-intestinale stelsel in de lymfeklieren terecht. In zowel het gastro-intestinale stelsel als de lymfeklieren vermenigvuldigt het zich en komt het in de bloedstroom terecht (viremie). Via het bloed bereikt het uiteindelijk het zenuwstelsel, waar het schade aanricht aan motorneuronen.

Tropisme is de capaciteit van virussen om een specifiek celtype in weefsel of binnen een bepaald orgaan te kunnen infecteren. Dit wordt bepaald door de interactie van virale oppervlakte-eiwitten (spikes), (co-)receptoren op de gastheercellen en intracellulaire (transcriptie) factoren. Na binding van het virus met de gastheercel wordt het genoom van de virus losgelaten in het cytoplasma. Hier zal transcriptie en replicatie van het virus plaatsvinden. Virussen met een enveloppe hebben vervolgens twee methoden om de cel binnen te dringen: receptor-gemedieerde endocytose of fusie met de gastheercel. Naakte-capside virussen ondergaan viropexis, zonder membraan-membraan fusie. Zowel RNA- als DNA-virussen zijn onderhevig aan genetische veranderingen. Dit kan leiden tot verschillen in oppervlakte-eiwitten en op deze manier kan tropisme ook veranderen. Naast oppervlakte-eiwitten draagt ook het genoom van de gastheercel bij aan tropisme.

Virulentie of pathogeniciteit is de mate waarin een virus ziekte kan veroorzaken in een gastheer. Een virus kan een hoge of een lage virulentie voor een bepaalde gastheer hebben.

Verschillende rassen van virussen kunnen een verschillende virulentie hebben. Rassen die gemuteerd zijn en niet langer cellen kunnen doden worden ook wel avirulent of verzwakt genoemd. Deze rassen kunnen worden gebruikt voor vaccins.

De mate waarin een virus degeneratieve veranderingen kan veroorzaken in een cel heet cytopathogeniciteit.

Virale infectie kan leiden tot drie uitkomsten:

  1. Abortieve infectie: waarbij het virus niet reproduceert. De cel sterft wel af.

  2. Lytische infectie: waarbij het virus wel reproduceert, wat onder andere leidt tot apoptose.

  3. Persisterende infectie: waarbij virusdeeltjes aanwezig blijven in de gastheer, zoals:

  • latente infectie, waarbij het virus niet langer virusdeeltjes produceert, maar zich terugtrekt om later gereactiveerd te worden;

  • chronische infectie, waarbij kleine hoeveelheden virus worden geproduceerd met weinig celschade;

  • virale transformatie, waarbij infectie leidt tot ongereguleerde celgroei waardoor tumoren kunnen ontstaan. Deze virussen interfereren met tumor-suppressorgenen en proto-oncogenen.

Celschade die door een virus wordt aangericht leidt tot morfologische veranderingen van organellen en uiteindelijk tot lyse van de cel. Sommige virussen beschikken over virokinen en viroreceptoren, die respectievelijk functioneren als cytokines en cytokinereceptoren om proliferatie en ontwijking van het immuunsysteem door virussen te bewerkstelligen.

Niet iedere (virale) infectie leidt tot ziekte. De definitie van infectie is vermenigvuldiging (van het virus) in de gastheer, terwijl ziekte een klinisch aantoonbare uitkomst beschrijft. Infecties die niet leiden tot aantoonbare ziekte worden subklinisch genoemd en het individu een drager. Sommige virussen veroorzaken duidelijke klinische manifestaties (influenza, mazelen), terwijl anderen voor lange perioden latent in het lichaam aanwezig kunnen zijn (HIV, hepatitis B en C). De ernst van de aandoening wordt veroorzaakt door zowel gastheer- als virale factoren. Na transmissie en de incubatieperiode zal replicatie van het virus vaak tot viremie leiden, waardoor het virus in staat is te migreren naar bepaalde typen weefsel en hier schade kan veroorzaken en verder kan repliceren.

Er zijn 5 patronen van virale infectie en ziekte:

  1. Acute infectie, die na een tijdje door het immuunsysteem wordt verweerd. Dit zijn meestal RNA-virussen, zoals influenza, rhinovirus en hepatitis A.

  2. Acute infectie die gevolgd wordt door een latente infectie en een terugval wanneer het immuunsysteem verzwakt is (herpes simplex, Epstein-Barr).

  3. Acute infectie die gevolgd wordt door een chronische infectie, wanneer het immuunsysteem niet in staat is alle virusdeeltjes te elimineren. Een kleine hoeveelheid blijft dan altijd aanwezig (hepatitis B).

  4. Acute infectie die gevolgd wordt door een progressieve persisterende infectie. In het begin van de infectie kan het immuunsysteem de infectie nog onder controle houden, maar na een tijdje lukt dat niet meer. Dit kan leiden tot ernstigere ziekte of dood (AIDS).

  5. Chronische infectie, zonder eerst een acute infectie te hebben doorgemaakt (Creutzfeldt-Jacobsziekte).

In infecties met bepaalde virussen zal niet het virus zelf maar het immuunsysteem de grootste oorzaak van de ziekte zijn. Dit is voornamelijk het geval bij virussen die weinig celschade veroorzaken of die persisterend zijn. Pro-inflammatoire cytokinen, antigenantilichaam complexen, complement activatie pathways, CD4+T-cel-vertraagdehypersensitiviteit en CD8+T-cel-celdood kunnen hieraan bijdragen.

Chronische hepatitis B kan bijvoorbeeld leiden tot schade aan het lichaam terwijl het virus in kleine hoeveelheden aanwezig is in levercellen en hier geen schade aanricht.

Circulerende immuuncomplexen kunnen in dit geval het complementsysteem activeren wat leidt tot inflammatie en weefselschade. Ook kunnen deze complexen vastlopen in de nieren en hier schade veroorzaken. Een ander voorbeeld hiervan is de cytokinestorm waarbij productie van cytokinen door macrofagen, epitheel en geactiveerde T-cellen kan leiden tot Acute Respiratoir Distress Syndroom (ARDS). Hierbij leidt necrose, weefselbeschadiging, influx van leukocyten en dilatatie van bloedvaten tot een ernstig respiratoir ziektebeeld wat tot de dood kan leiden. Ook denguekoorts en -shock worden veroorzaakt door een antilichaam-gemedieerde reactie die in sommige gevallen tot de dood kan leiden. Een andere vorm van virus geïnduceerde immunopathologie is het opwekken van een auto-immuunreactie door een virus. Zo kunnen antilichamen tegen hepatitis B in sommige gevallen reageren met MBP (Myeline Basis Proteïne), een eiwit dat voorkomt in het zenuwstelsel en een auto-immune aandoening kan veroorzaken.

Medical biology Hoofdstuk 42: Fungi – basic concepts - Pagina 697-699

Schimmels (fungi) zijn eukaryoten, maar zijn biologisch complexer dan bacteriën. Ze zijn spoor dragend; reproduceren sexueel en asexueel. Schimmels zijn soms unicellulair maar kunnen zich differentiëren en multicellulair worden. Ze absorberen voedingsstoffen, maar hebben geen chlorophyll net als planten. Ziektes die worden veroorzaakt door schimmels heten mycoses. Schimmels veroorzaken geen acute ziektes.

De fungale cel heeft typische eukaryotische eigenschappen zoals, een nucleus met een nucleolus, nucleair membraan en lineaire chromosomen. Het cytoplasma bevat een cytoskelet met actine microfilamenten en tubuline-bevattende microtubules. Ribosomen en organellen, zoals mitochondria, endoplasmatisch reticulum en het Golgi-apparaat zijn ook aanwezig. Schimmel cellen hebben een stevige cel wand buitenom het cytoplasma membraan. Een belangrijk verschil van cellen van zoogdieren is het sterol in het cytoplasma membraan. In zoogdieren cellen is dat cholesterol, in schimmel cellen is dat ergosterol.

Ook de chemische structuur van de celwand verschilt, bij schimmels is er geen peptidoglycan, glycerol, teichoïde zuur of lipopolysaccharide. De polysaccharides zijn mannan, glucan en chitin.

Het metabolisme van een schimmel is heterotrofisch. De voedingsstoffen komen van vergane organische substanties. Een groot verschil tussen planten en schimmels, is dat de schimmels geen chloroplasten en fotosynthese mechanisme hebben. De meeste schimmels zijn aerobe, maar enkele zijn anarobe (dit zijn geen pathogenen in mensen).

Medical Microbiology, H43: Pathogenesis and Diagnosis of fungal infections - Pagina 705-709

Bij een infectie die veroorzaakt is door een schimmel, komt de schimmel vaak uit de omgeving en in enkele gevallen veroorzaken de schimmels van de natuurlijke flora een infectie. Inhalatie van de schimmels is het meest voorkomende mechanisme.

De meeste schimmels zijn opportunistisch; ze veroorzaken alleen een infectie bij mensen met een verminderd afweersysteem. Sommige schimmels zijn in staat om de mucosale oppervlaktes (vooral die van de gastro-intestinale en vrouwelijk genitale tractus) te koloniseren. De candida albicans is hier het vaakst de oorzaak van.

Sommige schimmels hebben een mechanisme om barrières als de huid of het respiratoire epitheel te doorbreken. Door de temperatuur van de host worden ze getriggerd om metabole aanpassingen te ondergaan. Deze aanpassingen lijken op een hitte shock reactie en veranderen de morfologie van de schimmel volledig. Hierdoor groeien ze invasiever.

Geen van de extracellulaire producten van de opportunistische schimmels veroorzaken schade. Maar verschillende schimmels produceren extotoxines, mycotoxines genoemd in de omgeving, maar niet in vivo. De schade die wordt veroorzaakt door schimmels komt van het destructieve aspect van delayed-type hypersensitivitiy (DTH) reacties als resultaat van het immuun systeem dat niet in staat is om de schimmel op te ruimen.

Het immuunsysteem probeert de schimmels op te ruimen met behulp van professionele fagocyten (neutrofielen, macrofagen en dendriet cellen), het complement systeem en de patroon herkennings receptoren. Voor schimmels zijn de meeste belangrijke receptoren de lectine achtige structuur op fagocyten (dectine-1) die aan glucan bindt, en de Toll-like receptors (TLR2, TLR4). Meestal zijn neutrofielen en macrofagen al gelijk in staat om de schimmel op te ruimen. Candida albicans is in staat om complemente componenten te binden; ze componenten maken fagocytose onmogelijk. Antilichamen kunnen heel soms gedetecteerd worden tijdens de schimmelinfectie; bijvoorbeeld bij de Candida albicans.

Om een schimmel te detecteren kan er een culture worden gemaakt. Dit is erg simpel, maar kost wel veel tijd. Ook kan er een gram kleuring worden verricht, Candida albicans is gram positief.

Medical Microbiology Hoofdstuk 48: Parasites – basic concepts - Pagina 763-769

Parasieten zijn organismes die fysiologisch onafhankelijk zijn van een host. Parasieten zijn wereldwijd een grote oorzaak van ziektes en overlijden. Een voorbeeld hiervan is malaria. In de tropische gebieden overlijden hier veel mensen aan, terwijl het in de Verenigde Staten en Europa nauwelijks voorkomt.

Parasieten behoren tot de protozoa. Ze verschillen in grootte van 1 tot 100 micrometer. Het zijn eencellige organismes en ze hebben een membraan-gebonden nucleus. De nucleus bevat samengeklonterd of verspreide chromatine en een centrale nucleolus of karyosoom. Het cytoplasma is verdeeld in een binnen endoplasma en een dik buiten endoplasma. In het granulaire endoplasma bevinden zich voedingsstoffen en vaak ook extra voedselreserves. Het ectoplasma is georganiseerd in gespecialiseerde organellen van voortbeweging. Ze hebben flagella om zich voort te bewegen. Protozoa zijn facultatief anaeroob in de host cellen.

Helminths zijn ingewandwormen. Het zijn multicellulaire organismes. Ze verschillen erg in grootte. Ze hebben een vlies dat een multicellulair syncytium is. Absorptie van voedingsstoffen gaat via het vlies.

Parasieten hebben een definitieve host, hierin planten ze zich voort. De host waarin ze zich ontwikkelen heet de intermediate host. Een voorbeeld hiervan is slakken (intermediate host) en de mens (definitieve host) bij schistosoma parasieten. Vectors zijn organismes waarin de parasiet zich verplaatst, zoals muggen bij malaria, in een vector hoeft geen ontwikkeling plaats te vinden. Sommige parasieten zijn erg host specifiek, meestal is deze specifieke host de mens.

Thema 4

Medical Microbiology, H3: Sterilization, Disinfection and Infection Control - Pagina 43-44, 49-54

Micro-organismen zijn dood wanneer ze irreversibel zijn beschadigd. Wanneer micro-organismen niet meer groeien, betekent dat niet dat ze dood ofwel steriel zijn. Sterilisatie is het vermoorden of verwijderen van alle micro-organismen. Pasteurisatie is het gebruiken van hitte om bacteriën te vermoorden, sporen sterven hierbij niet altijd. Disinfectie vermoordt micro-organismen door middel van chemicaliën. Sommige micro-organismen hebben hier resistentie tegen. Antisepsis zijn disinfectie middelen die op de huid gebruikt kunnen worden, deze middelen zijn minder effectief. Sanitisatie zit tussen schoonmaken en disinfectie in en wordt gebruikt in het huishouden. Asepsis is het zorgen dat micro-organismen niet in een ruimte komen. Hierbij moet de ruimte eerst gesteriliseerd en gedesinfecteerd worden.

In elk gezondheidsinstituut bestaat een risico op infectie. Gehospitaliseerde patiënten zijn hier extra kwetsbaar voor. Nosocomiale infecties zijn infecties die zijn verworven in het ziekenhuis. Infectiecontrole houdt zich bezig met het implementeren van procedures om nosocomiale infecties te voorkomen. Een groot deel van de morbiditeit, mortaliteit en kosten die geassocieerd zijn met nosocomiale infecties zijn te voorkomen.

Igaz Semmelweis was de eerste persoon die begon met systematische controle van infecties. In 1847 stelde hij voor handen te wassen met een chloor-oplossing voordat assistentie werd verleend bij vrouwen tijdens de bevalling. Artsen die een autopsie hadden verricht, hielpen normaliter direct hierna bij bevallingen zonder enige vorm van infectiebestrijding. Een sterke daling in maternale sterfte was het gevolg van de introductie van handen wassen en de eerste vorm van infectiecontrole was een feit.

Infecties die tot uiting komen tijdens hospitalizatie kunnen voor opname buiten het ziekenhuis zijn opgelopen. Nosocomiale infecties zijn de infecties die in het ziekenhuis zijn opgelopen, deze kunnen ook pas na de opname tot uiting komen. De bron van deze infecties kan de normale flora van de patiënt zelf zijn, door immunosupressieve therapie wordt de normale barrière verstoord. Ook het doorbreken van de fysieke barrière door middel van chirurgische ingrepen kan ervoor zorgen dat normale flora toegang heeft tot steriele plekken. Daarnaast kunnen personeel, medische apparatuur en de omgeving in het ziekenhuis de bron van de infecties zijn.

Het personeel kan infecties overbrengen van patiënt op patiënt bij gebrek aan goede hygiëne. Deze vorm van transmissie wordt kruisbesmetting genoemd. Dit kan door middel van direct contact, airborne transmissie of een persoon die zelf niet ziet is draagt een virulent micro-organisme in de neus of in het perineum met zich mee.

De lucht, muren en dekens in het ziekenhuis kunnen mogelijk ook infectie overbrengen, hoewel dit in de praktijk niet vaak voorkomt. Slechts in heftige gevallen bij besmetting van materialen of water met Mycobacterium Tuberculosis of Legionella pneumophila kan dit ernstige gevolgen hebben voor andere patiënten.

Een gedeelte van de ziekenhuisapparatuur doorbreekt de barrière van het epitheel van de patiënt, waardoor deze wordt blootgesteld aan mogelijke nosocomiale infecties. Het best kunnen transcutane interventies daarom zo snel mogelijk gestopt worden. Voorbeelden hiervan:

  • Urine katheters: 40 tot 50% van de nosocomiale infecties zijn urineweginfecties en 80% hiervan wordt veroorzaakt door katheters in de urineweg. Langdurig gebruik van dezelfde katheter vergroot de kans op infectie en urine is een goed groeimedium voor bacteriën.

  • Vasculaire katheters: Wanneer patiënten intraveneuze vloeistoffen ontvangen of bepaalde diagnostische technieken ondergaan, kunnen micro-organismen via de plek van punctie infectie veroorzaken. Dit zijn meestal Gram-negatieve staven of staphylococci. Aseptische insertie technieken en vervanging van medisch materieel kunnen dit voorkomen.

  • Beademingsapparatuur: Apparaten die betrokken zijn bij beademing kunnen gemakkelijk respiratoire, nosocomiale infecties veroorzaken. Meestal zijn aërosolen besmet met Pseudomonas, Enterobacteriaceae en omgevingsbacterien zoals Acinetobacter. Het water in deze machine dient regelmatig vervangen te worden.

  • Bloed en bloedproducten: Infecties die veroorzaakt worden door bloed of bloedproducten zijn vaker schadelijk voor personeel dan voor patiënten. Overdracht van Hepatitis B, C en HIV komt het vaakst voor en dit gebeurt voornamelijk in de setting van een prikaccident, operatie, of hemodialyse. Altijd bestaat er een protocol in het ziekenhuis op het gebied van screening wat ondergaan moet worden als een accident zich voordoet.

Onderdeel van infectiecontrole is het vernietigen van micro-organismen met behulp van antimicrobiële stoffen op het lichaam zelf, wat ook wel antisepsis wordt genoemd. Preventie van contact met micro-organismen komt voor dit stadium en dit concept wordt asepsis genoemd. Asepsis combineert afzondering van de patiënt in combinatie met sterilisatie en disinfectie technieken zoals eerder genoemd, waaronder ook desinfecterende spray voor de omgeving. Asepsis is vooral aanwezig op specifieke plekken binnen het ziekenhuis:

  • Operatiekamer: In de operatiekamer zijn de meest strenge regels voor asepsis geïmplementeerd. Handen en voorarmen moeten worden gescrubd, voordat men contact mag hebben met de patiënt. Gordijnen en instrumenten dienen gesteriliseerd te zijn. Lucht wordt gefilterd en personeel draagt gesteriliseerde kleding, hoofdbedekking en mondkapjes.

  • Patiënten op de zaal: Totale asepsis zoals in de operatiekamer is hier veel lastiger te bewerkstelligen. Asepsis komt hier voor in het gebruik van steriele naalden, medicatie en steriele uitvoering van invasieve procedures. Handen wassen is de belangrijke aseptische maatregel.

  • Dagopvang / huisartsenpost: Wachtkamers kunnen hier bijdragen aan besmetting tussen patiënten. Scheiding van patiënten en gebruik van eerdergenoemde technieken kan helpen dit te voorkomen.

Patiënten met infecties kunnen deze overdragen aan andere personen al dan niet via het ziekenhuispersoneel. Isolatie, waarbij een fysieke afscheiding wordt geplaatst tussen de geïnfecteerde patiënt en anderen, kan hierbij een oplossing zijn.

Standaard voorzorgsmaatregelen zijn het dragen van beschermende kleding en handschoenen wanneer men in contact komt met bloed of secreties van de patiënt. Dit dient voornamelijk ter bescherming tegen HIV en hepatitis B/C.

Transmissie voorzorgsmaatregelen worden genomen wanneer het zeker is dat de patiënt een infectie heeft en worden uitgevoerd op basis van de manier van transmissie van het micro-organisme. Airborne transmissie vindt plaats door middel van hele kleine deeltjes opgenomen in de lucht. Een apart luchtcirculatiesysteem voor de patiënt waar negatieve druk op wordt uitgeoefend kan dit tegengaan. Droplet transmissie vindt ook via de lucht plaats, maar via grotere druppels die vaker niet meer dan 1 meter van de patiënt verspreid worden. Handschoenen en beschermende kledij kan dit tegengaan. Contact transmissie ontstaat door middel van fysiek contact met het micro-organisme, wat vooral voorkomt in het geval van diarree.

Elk modern ziekenhuis is verplicht een programma ten behoeve van infectiecontrole te hebben. Dit houdt onder andere in dat het in staat moet zijn drastisch in te grijpen in het geval van een verspreidende infectie. Epidemiologie is hier een onderdeel van en houdt zich bezig met het onderzoek naar het uitbreken van infecties en monitoren van de frequentie van nosocomiale infecties in het ziekenhuis. Het doel is om ziekten te voorkomen en kosten van medische zorg te reduceren.

Medical Microbiology, H5: Emergence and Global Spread of Infection - Pagina 87-93

Infectieziekten kunnen worden veroorzaakt door pathogenen die exclusief in de mens voorkomen (bv. Shigella), door pathogenen uit de omgeving (bv. Legionella pneumophila) of door pathogenen die hun primaire reservoir in dieren hebben (bv. Salmonella).

Niet overdraagbare infecties zijn infecties die niet van mens tot mens worden overgedragen. Voorbeelden zijn het ontstaan van infectie uit de normale flora, uit ingenomen toxinen, door pathogenen uit de omgeving of sommige zoönotische infecties. In sommige gevallen kunnen niet-overdraagbare infecties zich sterk verspreiden, maar secundaire overdracht tussen mensen vindt vervolgens niet meer plaats.

Overdraagbare infecties betreffen infecties die het lichaam kunnen verlaten en opnieuw infectie kunnen veroorzaken, zoals het influenza virus of malaria (via een mug). Deze infecties kunnen aanwezig zijn in een lage, constante hoeveelheid (endemisch) of in een hogere hoeveelheid dan normaal is in een populatie (epidemisch). Wijdverspreide regionale of globale agressieve verspreiding van een infectie wordt pandemisch genoemd.

Infectie staat voor vermenigvuldiging van het pathogeen in de gastheer, terwijl ziekte een klinisch aantoonbare uitkomst beschrijft. Infecties die niet leiden tot aantoonbare ziekte worden subklinisch genoemd en het individu met de infectie een drager. Zonder symptomen te hebben kunnen deze personen wel de infectie verspreiden. Ook wanneer bijvoorbeeld S Aureus onderdeel is van de normale flora van de neus wordt het individu een drager genoemd.

De incubatieperiode is de tijd tussen intrede van het micro-organisme en het optreden van de eerste klinische symptomen. Pathogenen die snel delen hebben meestal een korte incubatieperiode (2-4 dagen), terwijl pathogenen die zich eerst moeten verspreiden, die langzaam delen of die sterk afhankelijk zijn van de manier van opname veel langere incubatieperioden kunnen hebben soms zelfs maanden. Het is mogelijk dat transmissie al kan voorkomen tijdens de incubatieperiode. Ziekten met een lange incubatietijd kunnen op deze manier wijd verspreiden voor dat de ziekte bekend is.

Pathogenen die zeer besmettelijk zijn verspreiden sneller, maar pathogenen met een hoge virulentie zorgen vaker voor ziekte.

Infecties kunnen worden overgebracht via direct contact, aërosolen, objecten of dieren. Dit valt allemaal onder horizontale transmissie. Wanneer een infectie van moeder naar foetus wordt overgebracht wordt dit verticale transmissie genoemd. De belangrijkste vormen van horizontale transmissie zijn:

  • Respiratoire transmissie: inhalatie van aërosolen en druppels kunnen infectie veroorzaken. De grootte van de aërosolen of druppels (meestal kleiner dan 6μm), de mogelijkheid voor het pathogeen om buiten het lichaam te overleven en ook de capaciteit om deze uit te stoten via niezen en hoesten, bepalen grotendeels of transmissie succesvol is. Respiratoire infecties (zoals verkoudheid) worden vaak doorgegeven via handen of objecten, nadat de neus eerst is aangeraakt. BV: influenza, tuberculose, rhinovirus (verkoudheid)

  • Transmissie via slijmvliezen: Herpes simplex en infectieuze mononucleose (EBV) kunnen worden overgebracht door contact met geïnfecteerd speeksel door middel van zoenen en via speeksel op handen naar mucosa. Handen wassen kan hierbij het risico verlagen. BV: Herpes simplex, EBV, CMB, rabies

  • Fecaal-orale verspreiding: Dit wordt veroorzaakt door direct contact van de mond met een hand die in aanraking is geweest met feces, het gebruik van humane feces als kunstmest, of contaminatie van eten of water door feces. De meeste micro-organismen die op deze wijze worden overgebracht vermenigvuldigen in het gastro-intestinale systeem en veroorzaken hier infectie. Patiënten met verminderde zuurgraad van de maag zijn kwetsbaarder voor deze infecties. BV: enterovirus, hepatitis A, salmonella, shigella

  • Huid-naar-huid verspreiding: Verschillende infecties kunnen via de huid binnendringen, wat meestal gebeurt door een kleine breuk in het epitheel, maar kan ook door een besmette omgeving. BV: Varicella Zoster, HPV, syfilis, voetschimmel

  • Transmissie via bloed: Dit kan gebeuren via insect vectoren, bloedtransfusies, gebruik van geïnfecteerde naalden bij intraveneus toedienen van drugs of via vectoren die bloed opnemen. BV: HIV, hepatitis B/C, malaria, CMV

  • Genitale transmissie: Een andere manier van verspreiding van infecties is seksueel contact tussen verschillende partners en moeder-kind overdracht. BV: Gonorroe, herpes simplex, Chlamydia, CMV

  • Andere vormen van transmissie, zoals oog-tot-oog (Haemophilus, Chlamydia), via overdracht van urine (urineweginfecties) en zoölogische transmissie van dier naar mens (rabiës, tularemie, rickettsia, ziekte van Lyme).

  • Verticale transmissie: Sommige infectie kunnen van de moeder naar kind worden overgebracht via de placenta. Ook contact na de geboorte en borstvoeding kan infectie faciliteren. BV: rubella, groep B streptococci, Chlamydia, gonorroe, HIV

Epidemiologische begrippen:

  • Infectiviteit (besmettelijkheid): De frequentie van transmissie wanneer contact bestaat tussen pathogeen en gastheer.

  • Ziekte index: Het aantal personen dat ziekte ontwikkelt gedeeld door het aantal geïnfecteerde personen.

  • Virulentie: Het aantal fatale of zeer zieke patiënten per totaal aantal patiënten.

  • Incidentie: Het aantal nieuwe patiënten (in percentage) met de aandoening in een bepaalde periode.

  • Prevalentie: Het aantal patiënten in een populatie dat de aandoening heeft op een bepaald moment.

Een epidemie kan ontstaan wanneer een juiste combinatie van de mate van infectiviteit, virulentie en susceptibiliteit van de populatie optreedt. Ook gastheer factoren zoals leeftijd, geslacht, genetische predispositie en immuniteit spelen hierbij een rol. Leeftijd kan een grote invloed hebben op het verspreiden van de aandoening. Ziekten zoals mazelen komen bijna exclusief voor bij kinderen, terwijl polio vaker bij ouderen voorkomt. Ook de immuniteit van een populatie kan grote effecten hebben op ziekteverspreiding. Bij sommige pathogenen kan immuniteit ervoor zorgen dat een totale populatie beschermd is tegen het opnieuw krijgen van de infectie.

Langdurige blootstelling aan specifieke pathogenen kan resistentie tegen het pathogeen induceren in bevolkingsgroepen. Een voorbeeld is malaria-resistentie in personen met sikkelcelanemie in delen van West Afrika. Het optreden van nieuwe rassen van bepaalde pathogenen (door antigenetische shift) kan tot snelle verspreiding en zelfs een pandemie leiden. Sociale, ecologische en economische factoren zoals armoede, ondervoeding, sanitaire voorziening en oorlog hebben sterke invloed op het ontstaan van infectieziekten.

Nosocomiale infecties (in het ziekenhuis opgelopen) komen de laatste jaren steeds vaker voor omdat in ziekenhuizen mensen met infecties en verzwakte mensen samen komen.

Maatregelen om een epidemie tegen te houden beginnen bij het herkennen van het pathogeen. Vervolgens moeten een aantal stappen worden ondernemen: de route van transmissie moet worden geblokkeerd, patiënten moeten worden geïdentificeerd, behandeld en zo nodig geïsoleerd, de populatie moet worden geïmmuniseerd, at risk individuen moeten profylactisch worden behandeld en de onderliggende oorzaak (bijvoorbeeld contaminatie van water) moet worden aangepakt.

Immunisatie is de meest effectieve methode tegen epidemische ziekten. Immunisatie kan actief zijn, waarbij het vaccin met een dood of levend deel van een micro-organisme de aanmaak van immuun mechanismen stimuleert, of passief, door toediening van antilichamen die zijn verkregen uit antiserum van dieren of hybridomatechnieken.

Medical Microbiology, H8: Antiviral Agents and Resistance - Pagina 151, 154-155

Virussen bestaan uit DNA of RNA, een eiwitomhulsel (capside) en vaak een lipide of lipoproteïne envelop. Het nucleïne zuur codeert voor enzymen die belangrijk zijn voor de replicatie en een aantal structurele eiwitten. Virussen gebruiken moleculen van de gastheercel voor synthetische functies. Dus is een van de uitdagingen bij het maken van een antiviraal middel, viraal specifieke replicatiestappen te identificeren, die een menselijke cel niet gebruikt. Hier valt bijvoorbeeld hechting aan de cel, penetratie, afbreking van het capside en reverse transcriptase onder. Iedere stap heeft potentie voor inhibitie.

Antivirale middelen kunnen bijvoorbeeld ook DNA-polymerase inhiberen. Een virus synthetiseert namelijk sneller nucleïne zuren dan een menselijke cel, dus heeft het virus er het meeste last van. Een virusinfectie kan ook bestreden worden met immuno- of chemoprofylaxen, waarmee in feite alleen de symptomen bestreden worden.

Acyclovir is een antiviraal middel met een acyclische zijketen en wordt actief na fosforylisatie door virale thymidine kinase. Acyclovir trifosfaat verhindert de virale replicatie door aan te grijpen op DNA polymerase en verhindert de groei van een viraal DNA-keten. Acyclovir heeft een hogere affiniteit voor virale DNA polymerase, dan die van de gastheer. Acyclovir wordt gebruikt als behandeling tegen herpesvirussen, die thymine kinase induceren.

Acyclovir kan locaal (voor herpes simplex virus), oraal (voor varicella zoster virus) en intraveneus (voor serieuze HSV infecties) worden toegediend. Acyclovir kan bijwerkingen voor het centrale zenuwstelsel of de nieren geven. Andere gebruikte varianten voor HSV en VZV infecties zijn valacyclovir, famciclovir en penciclovir.

Medical Microbiology, H21: Bacteria – Basic Concepts - Pagina 353-363, 382-388

In de hiërarchie van infectieuze micro-organismen is de bacterie het kleinste organisme dat onafhankelijk kan bestaan. De grootte van een bacterie varieert van 0.1 tot 10 micrometer. De belangrijkste morfologische vormen van bacteriën zijn bolvormige kokken (in groepen of ketens), (gebogen) staafvormige bacillen en spiralen (stijf of flexibel).

Vanwege de kleine afmetingen van de bacterie is het onmogelijk om eukaryote organellen te bevatten. De oplossing hiervoor is de prokaryote bacteriecel zonder celkern, maar wel met een cellichaam (nucleoïd) en cytosol. Cytosol lijkt op cytoplasma, met het verschil dat het in direct contact staat met het genetisch materiaal. De cel bevat macromoleculen zoals DNA, RNA, eiwitten, koolhydraten en fosfolipiden. De celwand is uniek voor een bacterie, bestaande uit stoffen als peptidoglycanen en lipopolysacchariden. De envelop omgeeft dit geheel en bevat oppervlakte-moleculen. Vanwege de compacte omvang kunnen bacteriën zich sneller voortplanten dan eukaryoten, wat belangrijk is in het ontstaan van ziekte.

De envelop is erg belangrijk voor een bacterie, omdat deze niet alleen beschermt tegen schadelijke chemische en biologische invloeden, maar ook omdat het een aantal metabole processen uitvoert, die in een eukaryote cel door organellen worden vervuld. Ook zorgen structuren op de envelop voor binding aan humane celoppervlakken. De samenstelling van de envelop verschilt tussen gramnegatieve en grampositieve bacteriën. Zo hebben gramnegatieve bacteriën een buitenste membraan in hun celwand, evenals periplasma, wat ontbreekt in grampositieve bacteriën.

Bijna alle bacteriën omringen zichzelf met een gel. Deze is vaak dikker dan de diameter van de cel, maar is op kleuringen lastig zichtbaar te maken. Als het een discrete laag vormt wordt het ook wel een capsule genoemd, maar als de scheiding niet duidelijk is, wordt het een slijmlaag genoemd. Een capsule bestaat uit polysacchariden en de synthese van de capsule hangt af van de groeiomstandigheden. Capsules beschermen de bacterie tegen het immuunsysteem.

De rigide celwand bevindt zich binnen de capsule, maar nog steeds buiten het interieur van de cel. De celwand beschermt tegen mechanische krachten, tegen turgor veroorzaakt door een hypertone omgeving en tegen toxisch-chemische en biologische stoffen, terwijl het de snelle voortplanting en uitwisseling van voedingsstoffen nog steeds toelaat. Het bepaald ook de vorm van de bacterie.

In de classificatie van celwanden worden 2 grote groepen onderscheden: de grampositieven en de gramnegatieven. Dit is gebaseerd op een gramkleuring waarbij een ethanol-aceton mix wordt opgenomen (grampositief) door de celwand of juist afgestoten (gramnegatief). Verschillen in structuur en opbouw van de celwand zijn de oorzaak van dit kleurverschil. Op deze manier kunnen alle bacteriën worden ingedeeld in een van deze groepen, omdat de celwand altijd of de stof vasthoudt of deze afstoot.

De grampositieve celwand bevat 2 belangrijke componenten, namelijk peptidoglycanen en teichoïdezuren. Peptidoglycaan is uniek voor prokaryoten en bevat suikers (NAG en NAM) die onderling kruis-verbindingen kunnen maken. Op deze manier ontstaat een zeer groot molecuul dat zich om de gehele cel sluit. Deze peptidoglycaan zak heeft een grote mechanische kracht en veel enzymen van zoogdieren kunnen deze structuur niet afbreken. Ook zorgt deze structuur voor de vorm van de bacterie en weerstaat het osmotische veranderingen. In afwezigheid van de wand wordt de cel rond (bolvormig); dit wordt ook wel een protoplast genoemd. Naast peptidoglycaan bevat de grampositieve celwand teichoïdezuur en lipoteichoïdezuur. Deze stoffen zorgen dat de peptidoglycaan zak verankerd is in het celmembraan. Andere celwand componenten zijn soort afhankelijk.

De hoeveelheid peptidoglycaanlagen in de gramnegatieve celwand is veel minder in vergelijking met de grampositieven. Het vormt een dunlagige wand rond de cel en de rest vormt een periplasmische gel, met weinig kruis-verbindingen. De stoffen in de gel bestaan uit enzymen met hydrolytische functies, antibioticum-inactiverende enzymen en stoffen die chemotaxis en transport van oplossingen naar de cel tot stand brengen. De buitengrens van deze gel wordt gevormd door het buitenste membraan die bestaat uit een dubbele fosfolipide laag. In de buitenste laag van dit membraan zijn lipopolysaccharide (LPS) moleculen verankerd, wat extreem toxisch is voor mensen en dieren. Dit wordt ook wel een endotoxine genoemd en kan bij infectie zelfs in hele kleine hoeveelheden leiden tot koorts en shock, wat ook wel gramnegatieve shock of endotoxische shock wordt genoemd. LPS bestaat uit het toxische lipide A, een polysaccharide kern en een O antigeen polysaccharide zijketen.

De polysachariden dienen vooral als antigenen, met name de O antigeen polysaccharide zijketen. Lipide A heeft toxische eigenschappen. Poriën in de buitenste membraan zorgen dat nutriënten de cel kunnen binnengaan. Het buitenste membraan heeft verschillende functies:

  1. Het creëren van het periplasma, dat verterende en beschermende enzymen herbergt en functioneert in transport en chemotaxis.

  2. Een oppervlakte hebben met een sterke negatieve lading, dat complement en fagocytose kan ontwijken.

  3. Een permeabiliteits-barrière oprichten tegen lysosomen, galzouten, verteringsenzymen en veel antibiotica.

Het celmembraan van een bacterie lijkt veel op de fosfolipide dubbellaag die voorkomt in andere organismen. Er zijn echter een aantal verschillen. Zo bevat het geen sterolen en bindt het aan chromosomen van de bacterie, wat een belangrijke rol speelt in segregatie van chromosomen tijdens celdeling. Het membraan is ook de plek waar DNA, celwand polymeren en membraanlipiden worden gesynthetiseerd. Het heeft receptoren die betrokken zijn bij chemotaxis, kan stoffen transporteren en eiwitten secreteren naar het externe milieu. Het membraan is om deze redenen het functionele equivalent van veel organellen in de eukaryote cel. Flagella zijn organellen betrokken bij beweging van zowel grampositieve als gramnegatieve cellen. Zij kunnen op één of op meerdere plekken aanhechten en hebben een spiraal-achtige vorm.

Zij draaien om het punt van aanhechting en bewegen zo de bacterie voort. Flagella kunnen dienen als antigenen waarmee verschillende soorten bacteriën kunnen worden herkend.

Pili zijn haarachtige uitsteeksels op het oppervlakte en zijn opgebouwd uit moleculen van het eiwit piline, die samen een tube vormen met een lege kern. Er zijn twee soorten pili: common pili dienen als adhesines, waarmee bacteriën oppervlakten en cellen kunnen binden en deze vervolgens kunnen koloniseren. Seks pili dienen om genetisch materiaal tussen sommige gramnegatieve bacteriën uit te wisselen.

Het interior milieu van de bacterie is te onderscheiden in 2 gebieden: het cytosol en het nucleoïd. Het cytosol is omgeven door het celmembraan. Het bevat vele ribosomen en ziet er daarom granulair uit. Het fibreuze cytoskelet (actine, botuline, intermediate filamenten) geeft samen met de peptidoglycaan vorm aan de bacterie.

Het nucleoïd bevat circulair dubbelstrengs DNA dat voorkomt in één chromosoom. Het DNA is sterk opgevouwen en is gebonden aan het membraan en verschillende centrale structuren. Het gebrek aan een celkern zorgt voor een snellere groei, omdat mRNA niet langer uit de nucleus hoeft te worden getransporteerd.

Naast deze elementen bezitten bacteriën plasmiden, dubbelstrengs circulair DNA dat afgescheiden is van het nucleoïd. Deze coderen vaak voor enzymen die de cel beschermen tegen toxische stoffen. Bijvoorbeeld resistentie tegen antibiotica en de aanmaak van sommige pili en endotoxinen ligt opgeslagen in plasmiden.

(Endo)sporen zijn kleine, metabool-inactieve vormen van bacteriën die gemaakt worden wanneer er weinig voedingsstoffen zijn of de omgeving schadelijk is. Alle sporen zijn grampositieve staafjes en kunnen ziekten als tetanus en botulisme veroorzaken. Sporen kunnen zich niet voortplanten, maar kunnen langere perioden inactief bestaan onder slechte omstandigheden, totdat ze geactiveerd worden en ontwikkelen tot een enkele bacteriële cel. Dit wordt ook wel geminatie genoemd. Sporen bezitten verschillende unieke stoffen die ervoor zorgen dat ze resistent zijn tegen extreme pH- en temperatuurveranderingen. Van binnen naar buiten bestaat de spore uit een spore membraan, een cortex een coat en een exosporium.

Bacteriën planten zich aseksueel voort. Er zijn drie manieren waarop bacteriën genetisch materiaal onderling kunnen uitwisselen tussen een donor en een ontvangende cel.

Transformatie:

DNA wordt door lysis van de cel afgegeven aan de omgeving en opgenomen door een ontvangende cel. Dit proces wordt gecontroleerd door chromosomaal DNA. Competentie is de mogelijkheid van een bacterie om DNA op te nemen uit zijn omgeving. Wanneer dit DNA overeenkomt met sequenties uit het eigen DNA kan recombinatie optreden, anders wordt het DNA gedegradeerd.

Sommige bacteriën komen niet in deze staat van competentie, maar door toevoeging van celwand-beschadigende stoffen kan dit wel geïnduceerd worden. Dit heet ook wel artificiële transformatie en wordt gebruikt bij E. coli om genen te klonen.

Transductie:

DNA wordt overgegeven door een bacteriofaag die het opneemt van de donor en het afgeeft aan de ontvanger. Dit proces wordt gecontroleerd door virale genen die coderen voor de bacteriofaag. Een bacteriofaag is een virus dat bacteriën kan infecteren en tijdens dit proces DNA of RNA kan overbrengen. Er zijn 2 soorten fagen. De virulente (lytische) fagen lyseren de bacterie die ze infecteren vanwege de productie van vele nieuwe virionen. De lysogene fagen bouwen hun DNA in het genoom van de gastheer en blijven zelf inactief aanwezig als een profaag. De bacterie ondergaat vervolgens groei en deling en zal dit DNA doorgeven aan zijn nageslacht. Dit DNA kan vervolgens geactiveerd worden, waarna de bacterie nieuwe fagen zal aanmaken. De lytische fase en de lysogene fase zijn processen die in elkaar kunnen overgaan. Er zijn twee vormen van transductie die vervolgens kunnen optreden, afhankelijk van de vorm van de profaag en de manier waarop het transducerende virion wordt gevormd:

  1. Gegeneraliseerde transductie: DNA wordt willekeurig opgenomen uit de gastheercel door de gevormde bacteriofaag. Elk stuk heeft een gelijke kans om overgebracht te worden naar een nieuwe ontvanger gastheercel. Het DNA is non-specifiek opgenomen in het capside van de bacteriofaag.

  2. Gespecialiseerde transductie: Het aantal genen dat kan worden overgebracht is gelimiteerd, omdat zij geplaatst zijn naast speciale bindingsplekken in het bacteriële chromosoom. Wanneer fagen deze gastheer zullen verlaten kunnen fouten in het excisieproces ervoor zorgen dat stukken bacterieel genoom meekomen. Deze stukken genoom kunnen alleen worden ingebracht op dezelfde plekken in het genoom van de nieuwe gastheer, waardoor de kans op integratie veel kleiner wordt.

Beide vormen van transductie zijn gebaseerd op fouten in het productieproces van fagen. Transductie komt echter in de praktijk vaak voor. Het is de bron van vorming van nieuwe toxinegenen en overerving van genen die coderen voor toxinen.

Conjugatie:

Tijdens dit proces maken bacteriën fysiek contact en worden plasmiden overgedragen. Dit proces wordt gecontroleerd door plasmidegenen. Plasmiden zijn kleine extrachromosomale elementen die bestaan uit circulair, dubbelstrengs DNA. Een organisme kan verschillende plasmiden bezitten die alleen of in kopieën voorkomen. Plasmiden repliceren in de gastheercel en worden verdeeld onder de gevormde dochtercellen. Plasmiden die hun eigen overdracht kunnen bewerkstelligen door nodige enzymen en eiwitten te coderen, heten conjugatie plasmiden. Plasmiden die niet zelf coderen voor hun overdracht heten nonconjugatief. Conjugatie is een sterk ontwikkeld en efficiënt proces. Het kan ook tussen verschillende soorten. Wanneer een goede match tussen donor en ontvanger optreedt, kan bijna al het plasmide van de ontvanger worden omgezet in plasmide van de donor.

Naast genen voor replicatie en overdracht, hebben plasmiden vaak genen die coderen voor toxinen, pili, adhesines, antibiotica-resistentie of enzymen die afvalstoffen afbreken. Als plasmiden geen voordeel hebben voor de bacterie, verdwijnen ze na een bepaalde tijd. Als ze wel een voordeel voor de overleving van de bacterie meedragen, zorgen selectiemechanismen ervoor dat de plasmide blijft bestaan.

Conjugatie plasmiden in gramnegatieve bacteriën bezitten een set aan genen (transfer genen) die de structuren en enzymen coderen die nodig zijn voor overdracht. De seks pilus zorgt voor binding tussen twee cellen en verkleint de afstand tussen de cellen. Het DNA wordt vervolgens enzymatisch gekliefd en de ene helft wordt overgebracht van de donor naar de ontvanger door de type IV secretie brug. Daarna kan het plasmide fragment worden ingebouwd in het genoom van de ontvanger of neemt het plasmide zijn oorspronkelijke, ronde vorm aan en zal blijven bestaan als een exacte kopie van de donorcel.

Bij conjugatie in grampositieven brengen de bacteriën met de plasmide een adhesine tot expressie die sterk bindt aan cellen zonder plasmide die feromonen afgeven. Dit zorgt ervoor dat de donor-cel en ontvangende cel samenklonteren en vervolgens vindt overdracht van het plasmide plaats.

R plasmiden of R factoren (resistentie factoren) zijn plasmiden die coderen voor resistentie tegen antibiotica. Deze plasmiden zijn van groot belangrijk voor de moderne geneeskunde. Zij zijn namelijk in staat resistentie tegen verschillende soorten antibiotica over te dragen tussen verschillende bacteriën, zelfs van verschillende soorten. Deze plasmiden evolueren snel en kunnen extra resistentie genen opnemen van andere plasmiden of transposons. Alle R plasmiden zijn zelf ook transposons en kunnen zich dus makkelijk inbouwen in andere plasmiden of in het genoom van andere bacteriën. Het wijdverspreide gebruik van antibiotica in onze samenleving draagt bij aan de ontwikkeling van resistentie.

Medical Microbiology, H22: Pathogenesis of Bacterial Infections - Pagina 393-402

Elke plek in het lichaam die in verbinding staat met de buitenwereld kan een potentiële plaats van binnenkomst voor een pathogeen worden. Intact epitheel zorgt voor een simpele, mechanische barrière tegen pathogenen en binnenkomst kan hier alleen gefaciliteerd worden bij een breuk of door middel van haarfollikels en klieren. Het epitheel in het respiratoire, gastro-intestinale en urogenitale stelsel is beschermd met een slijmvlieslaag. Dit is een plek waar micro-organismen vast komen te zitten en verwijderd kunnen worden door IgA voordat zij het epitheel bereiken. Epitheel dat bedekt is met cilia (trilharen) kan mucus verplaatsen en zo pathogenen verwijderen. Het gastro-intestinale stelsel wordt beschermd door de lage pH en enzymen die eiwitten kunnen afbreken.

Eigenschappen zoals de pH van de omgeving, de aanwezigheid van een normale flora, mucus, lymfoïde follikels en andere factoren dragen allemaal bij aan de barrières van het lichaam in de verschillende orgaansystemen. Hoe bacteriën uiteindelijk al deze barrières kunnen doorbreken en infectie kunnen veroorzaken, wordt mede bepaald door hun aantal. De infectiedosis is de hoeveelheid pathogenen die nodig zijn om infectie te veroorzaken.

Het eerst contact tussen een micro-organisme en de gastheer is binding aan de oppervlakte van een cel. Dit wordt bewerkstelligd door een adhesine en een receptor. Deze adhesines komen voor op het oppervlak van de bacterie en kunnen alleen functioneren of in samenwerking met pili. De receptoren kunnen worden ingedeeld in algemene en specifieke receptoren. Mannose en fibronectine zijn algemene receptoren en wordt gebonden door pili. Deze receptor komt wijdverspreid voor op epitheel. Receptoren op menselijke enterocyten of uro-epitheelcellen zijn voorbeelden van specifiekere receptoren. Veel bacteriën hebben verschillende mechanismen om te binden aan gastheercellen.

Bacteriën moeten eerst zien te overleven voordat zij ziekte kunnen veroorzaken. Slechts een klein gedeelte van de bacteriën kan op de plaats van binding direct ziekte veroorzaken, waardoor veel bacteriën eerst zullen moeten migreren. Een klein deel van de bacteriën kan alleen intracellulair functioneren. Anderen zijn facultatief intracellulair, wat betekent dat ze zowel binnen als buiten de cel kunnen overleven. Invasines worden gebruikt om te binden aan het cytoskelet van de gastheercel. Bacteriën komen vervolgens de cel binnen in een blaasje dat met een membraan is omgeven. Vervolgens kunnen zij het membraan van de fagosoom lyseren en in het cytosol vermenigvuldigen.

Een andere methode is om in het fagosoom te blijven en het immuunsysteem zo te neutraliseren met enzymen dat lyse niet optreedt. Dan kunnen zij overleven in het fagosoom en hier vermenigvuldigen. Het is ook mogelijk dat bacteriën een injectiesysteem gebruiken, waarbij zij eiwitten de cel inspuiten die vervolgens intrede in de cel mogelijk maken.

Wanneer bacteriën in de subepitheliale omgeving terecht zijn gekomen, komen zij in contact met intercellulaire weefselvloeistoffen. Deze zijn zo samengesteld dat zij vermenigvuldiging van bacteriën tegengaan. Zo bevatten ze lysozymen, die de celwand van grampositieve bacteriën aantast en is er weinig ijzer aanwezig. Bijna alle pathogene bacteriën hebben daarom een eigen manier om ijzer op te nemen uit de reserves van de gastheer om te overleven. Bacteriën moeten het immuunsysteem voor langere tijd tegenwerken als zij succesvol infectie willen bewerkstelligen. Sommige bacteriën kunnen hun LPS moleculen onherkenbaar maken voor toll-like receptoren. Sommige bacteriën bezitten een kapsel gemaakt van polysacchariden. Wanneer complement C3b bindt aan dit kapsel zal afbraak van C3b plaatsvinden door factor-H. Hierdoor kan fagocytose niet plaatsvinden via de alternatieve manier van complementactivatie. Antilichamen die specifiek het kapsel kunnen binden, kunnen via de klassieke manier uiteindelijk toch fagocytose bewerkstelligen.

Een andere methode om het immuunsysteem te ontwijken is via antigeenvariatie. Hierbij worden de oppervlakte-eiwitten van het pathogeen veranderd door genetische recombinatie. Een deel van de populatie zal sterven door de immuunrespons, maar een deel met nieuwe oppervlaktemoleculen zal vervolgens de infectie voortzetten. Sommige bacteriën induceren apoptose van fagocyten, nadat ze zijn opgenomen. Hierdoor is de fagocyt niet langer in staat bacteriën te doden. Een ander voordeel is dat de cytokinen/chemokinen die vrijkomen bij necrose en inflammatie veroorzaken nu niet vrijkomen.

Het overleven en vermenigvuldigen van een bacterie leidt niet automatisch tot ziekte. Hiervoor is het nodig dat de functie van de gastheer wordt verstoord. Dit kan worden bereikt door bacteriële exotoxinen, maar er zijn ook andere methoden. Een deel van de bacteriën synthetiseert moleculen die toxisch zijn voor de gastheer. Vaak zijn deze toxinen specifiek voor een bepaalde receptor. De A-B exotoxinen zijn de meest bekende exotoxinen en bestaan uit 2 componenten. De B-regio zorgt voor binding aan de gastheer, terwijl de A-regio zorgt voor een aanval op de functie van de gastheer. De A-regio wordt overgezet in de cel waar het een doelwiteiwit zal aanvallen. Het effect van de toxinen is afhankelijk van het doelwiteiwit en zijn functie. Dit kan tot celdood leiden, maar dit hoeft niet. Choleratoxinen zorgen bijvoorbeeld voor verhoogde secretie van elektrolyten wat tot diarree leidt.

Membraanactieve exotoxinen zijn exotoxinen die hun effect direct op de celmembraan uitoefenen. Zo kunnen ze enzymen op het celoppervlak plaatsen met toxische functies.

Porievormende exotoxinen vormen poriën in het membraan wat kan leiden tot opname van water en dus zwelling, hypo-osmolaliteit en celdood. Hydrolytische enzymen zijn toxinen die zelf niet toxisch zijn maar die helpen bij de overleving of verspreiding van de pathogeen. Voorbeelden zijn het omzetten van plasminogeen naar plasmine, wat fibrinolytische activiteit vertoont. Superantigeen exotoxinen activeren direct het immuunsysteem en veroorzaken op deze manier een ziekte. Superantigenen zijn stoffen die direct binden aan MHC-II-moleculen op antigeen-presenterende cellen en zo op grote schaal secretie van cytokinen induceren. Dit kan leiden tot shock.

Gramnegatieve bacteriën bevatten lipopolysaccharide (LPS) in hun celwand, dit is een endotoxine. Deze stof kan significant bijdragen aan ontwikkeling van ziekte wanneer deze bacteriën in de bloedstroom terecht komen. Het lipide-A-deel van het LPS zorgt voor koorts en een sterke inflammatoire reactie die gepaard gaat met hypotensie, leuko- en trombopenie, bloedingen en soms gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC).

Sommige ziekten worden eerder veroorzaakt door hyperactieve immuunresponsen op de pathogeen, dan door de virulentiefactoren van de pathogeen zelf. Pulmonaire alveoli die gevuld zijn met neutrofielen en macrofagen kunnen bijvoorbeeld niet succesvol zuurstof opnemen. Bacteriële antigenen kunnen auto-immune kruisreacties veroorzaken.

Medical Microbiology, H23: Antibacterial Agents and Resistance - Pagina 407-418, 422-424, 429-430

Antibacteriële middelen hebben selectieve toxiciteit voor bacteriële eigenschappen als de celwand en bacteriële ribosomen, die niet in de gastheer horen. Antibiotica zijn antibacteriële middelen afkomstig van componenten van bacteriën (Penicillium en Streptomyces), schimmels of chemisch gesynthetiseerde stoffen. Een middel is bacteriostatisch, wanneer de groei wordt verhinderd en bactericidaal als het de bacterie ook nog dood. Een bacterie kan sensitief (gevoelig) of resistent (ongevoelig) zijn voor een middel. Door het resistent worden van bacteriën is het belangrijk om op een goede manier om te gaan met antibiotica. Iedereen is hiervoor verantwoordelijk vooral artsen.

Empirische therapie

Bij het voorschrijven van een antibioticum dient rekening gehouden te worden met de plaats van de infectie en epidemiologische factoren zoals: plaats, seizoen, leeftijd patiënt, zwangerschap, medicatie allergieën, eerdere blootstelling aan antibiotica, andere medicatie, en vatbaarheid. Dan moeten de eigenschappen van de waarschijnlijke ziekteverwekker daar nog bij meegenomen worden. Afhankelijk hiervan wordt een smal spectrum antibiotica voorgeschreven of een breed spectrum (vooral bij ernstige infecties).

Specifieke therapie

Specifieke therapie wordt toegepast wanneer de ziekteverwekker bekend is. Bij een kweek kan getest worden voor welke antibiotica het micro-organisme resistent is en kan zo een werkzame behandeling worden gekozen. Zo’n behandeling kan nog steeds uit meerdere soorten antibiotica bestaan.

Antibiotica therapie

Alle antibiotica die je moet kennen, staan in een overzicht op blz. 67 in je werkboek.

Antibacteriële middelen zijn vaak gericht op de celwand van een bacterie. β-Lactam middelen belemmeren het cross-linken van de peptidoglycanen door te binden aan transpeptidasen en doden de bacterie door de verzwakte celwand te lyseren. Er zijn veel verschillende soorten generaties van penicillines, cephalosporinen, monobactams en carbapenems met verschillende spectra. Penicillines en 3e generatie cephalosporines kunnen de bloed-hersenbarrière doordringen en worden gebruikt tegen meningitis. β-Lactam middelen worden vaak gekozen wegens hun lage toxiciteit en bijna alles wordt gesecreteerd door de nieren. β-Lactam middelen die je moet kennen zijn: penicilline G, feniticilline, amoxicilline (met clavulaanzuur), flucloxacilline en cefuroxim. Er dient rekening gehouden te worden met resistentie van S. aureus, S. pneumoniae, haemophilus influenzae, N. gonorrhoeae.

Glycopeptide antibiotica, waaronder vancomysine, binden direct aan de terminale aminozuren van peptidezijketens, waardoor ook het cross-linkingsproces wordt verhinderd. Dit wordt gebruikt bij infectie met Clostridium difficile. Er kan resistentie zijn voor Enterococcus en S. aureus.

Aminoglycosiden moeten worden getransporteerd in de cel door oxidatieve metabolisme en binden bacteriële ribosomen, wat leidt tot verstoring van de eiwitsynthese. Deze middelen kunnen bij overdosis toxisch zijn voor de nieren en het vestibulaire apparaat. Aminoglycosiden worden gekozen om hun brede spectrum en langzame ontwikkeling van resistentie. Vaak worden ze in combinatie met β-lactam middelen voorgeschreven. Gentamicine wordt gebruikt tegen enterobacteriën en hebben een uitgebreid spectrum.

Tetracyclines en doxycyclines blokkeren de binding van tRNA door een binding met het bacteriële ribosoom en verhinderen daarmee de eiwitsynthese. Het effect is reversibel en eerder bacteriostatisch dan bactericidaal. Doxycyclines kunnen ook mycoplasma pneumoniae en intracellulaire bacteriën bestrijden.

Macroliden, waaronder erytromycine en clarithromysine, verhinderen de eiwitsynthese op ribosomaal level en hebben een bacteriostatisch effect. Erythromycine is actief tegen gram-positieven, legionella, chlamydia en mycoplasma. Clarithromycine heeft een versterkte gram-negatief spectrum.

Chinolonen, waaronder ciprofloxacine, binden aan enzymen die helpen bij de DNA replicatie en verkleinen daarmee de kans dat een mutatie kan leiden tot resistentie. Alleen anaëroben zijn wel resistent. Ook treedt resistentie van E. Coli en N. gonorrhoeae op.

Metrodanizol is een middel die activiteit heeft tegen bacteriën, schimmels en parasieten. Dit kan onder anaërobe omstandigheden de nitrogroepen verminderen en verhindert daarmee de groep. Metrodanizol wordt gebruikt tegen anaërobe micro-organismen.

Nitrofurantoïne is een antibiotica die wordt gebruikt tegen urineweginfecties.

Resistentie

Er zijn verschillende mechanismen hoe een bacterie resistent kan worden voor antibiotica:

  • Uitsluiting van antimicrobiële middelen uit de bacteriële celwand vanwege ondoordringbaarheid of actieve efflux.

  • Verandering van het antimicrobiële doelwit, wat het ongevoelig maakt.

  • Inactivatie van de antimicrobiële stof door een enzym, geproduceerd door het micro-organisme.

Profylaxe

Het gebruik van antimicrobe therapieën om infectie te voorkomen (profylaxe) is aantrekkelijk, maar kan leiden tot meer resistente microben. Op dit moment wordt profylaxe alleen toegepast in specifieke situaties waar een hoog risico op infectie bestaat, zoals contact met anthrax (Bacillus anthracis) of de pest (Yersinia pestis). Ook in het geval van operatie kan profylaxe endogene infectie voorkomen. Toediening van penicilline aan bevallende vrouwen met vaginale groep B streptococcen kolonizatie (GBS) kan sepsis en meningitis in neonaten voorkomen.

Medical Microbiology Hoofdstuk 44: Antifungal Agents and Resistance - p. 713-715

Voor schimmelinfecties zijn maar weinig antimicrobiële behandelingen. Veel substanties zijn instabiel, schadelijk voor mensen of schadelijke farmacologische karakteristieken. Gelukkig zijn de meeste schimmelinfecties ‘self-limiting’ en is er dus geen therapie voor nodig.

De polyenes nystatine en amfotericine B zijn allebei lipofiel en binden aan ergosterol, het dominante sterol in het cytoplamische membraan van fungale cellen. Na het binden, worden er kanalen gevormd, die het membraan penetreren en leiden tot lekkage van essentiële kleine moleculen van het cytoplasma en uiteindelijk celdood. De bindingsaffiniteit voor ergosterol van het fungale membraan is niet absoluut; de polyenes binden aan alle sterols, dus ook cholesterol wat in de menselijke cellen voorkomt. Dit veroorzaakt de toxiciteit waardoor ze niet overal voor gebruikt kunnen worden. Bijna alle schimmels zijn gevoelig voor amfotericine B, en de ontwikkeling van resistentie ertegen is erg zeldzaam. Amfotericine B is oplosbaar in water en moet intraveneus worden ingespoten als colloïdale suspensie. Door de toxiciteit van het middel, ontstaan er daarna rillingen, koorts, hoofdpijn en benauwdheid. Het meest schadelijke toxische effect is renale disfunctie en komt bij bijna elke patiënt voor. Hierdoor moet de dosis zo klein mogelijk worden gehouden. Ook is het gebruik van amfotericine B gelimiteerd tot levensbedreigende schimmel infecties.

De azolen zijn een grote familie van synthetische organische verbindingen, die bestaan uit antibacteriële, antischimmel en anti-parasitaire eigenschappen. De belangrijkste antischimmel azolen voor systemische toediening zijn ketoconazole, fluconazole, itraconazole en voriconazole. Clotrimazole en miconazole zijn beperkt tot acuut gebruik. De activiteit van deze azolen is gebaseerd op de inhibitie van het enzym (14 alfa-demethylase) dat verantwoordelijk is voor de conversie van lanosterol naar ergosterol. Dit leidt tot ophoping van lanosterol en uiteindelijk tot een defect membraan. Er kunnen endocriene bijwerkingen ontstaan en het gebruik ervan is daarom beperkt in zwangerschap.

Ketoconazole zorgt voor veel bijwerkingen zoals misselijkheid, overgeven en een verhoogd aantal hepatische enzymen. Maar de ketoconazole is minder toxisch dan amfotericine B. Fluconazole is de eerste azole met een goede penetrantie van het centrale zenuw stelsel, maar bij fungale meningitis wordt itraconazole voorgeschreven.

De allylamines zijn een groep van synthetische verbindingen die werken door het enzym (squalene epoxidase) te inhiberen in een vroeg stadium van ergosterol synthese. Bij de allylaminen groep zit een orale toedieningsvorm voor acute infecties, terbinafine. Dit wordt gebruikt bij dermatofyte (ringwormen) infectie.

Medical Microbiology Hoofdstuk 49: Parasites – Basic Concepts - p. 773-777

De pathogenese van protozoa en helmintische ziektes is allebei erg variabel. Vele factoren dragen hieraan bij, zoals de grootte van de parasiet, de toegedane schade, voortplantings potentiaal, voedingsvereisten, niche selectie en immunologische consequenties van de infectie.

De grootte van de parasiet verschilt erg en is ook afhankelijk van de voedingsbenodigdheden van de parasiet en de schade die het veroorzaakt. De schade die door de parasiet veroorzaakt wordt, is meestal het resultaat van de invasie van het weefsel van de host. Mijnwormen (hookwormen) dringen vaak door tot het epitheel van het colon, hierdoor worden ernstige immunologische ontstekingsreacties veroorzaakt.

De voortplantings potentiaal van een parasiet varieert heel erg. Protozoa hebben vaak een erg korte voorplantingstijd. Dit komt vooral doordat de levenscyclus vooral uit aseksuele voorplanting bestaat. Helminthen zijn meestal niet in staat om zich voort te planten in hun definitieve host. Hierbij is de hoeveelheid wormen die zijn binnengedrongen van belang.
Ook de voedingsvereisten verschilt per parasiet, hoewel de meesten facultatief anaeroob zijn.

De immunologische consequenties van de infectie kunnen de pathogenese bevorderen. Antigenen, antilichamen en complement complexen samen, veroorzaken anemie en glomerulonephritis bij trypanosomiasis. Allergische reacties spelen een grote rol bij hookwormen. Op deze manier dragen de immulogische reacties dus bij aan de parasitaire ziekte.

De grote maat, complexe structuur en gevarieerd metabolische activiteit van de meeste parasieten zorgen voor een grote uitdaging voor de host. Normaal gesproken is de immunologische reactie erg krachtig, maar bij parasieten is de reactie minder effectief dan de reactie op virale of bacteriële infecties. De parasitaire infectie heeft dan ook vaker een chronisch verloop. Wel zorgt de immuun reactie ervoor dat de organismes in lage concentraties in het lichaam van de host blijven.

Alle immuunreacties zijn getraind tegen virale en bacteriële micro-organismes, zoals de innate responses (het complement systeem, dendritische cellen en natural killer cellen) en de adaptive responses (antibodies, cytokines, cytotoxic T-lymfocyten, geactiveerde macrofagen, memorycells en ADCC mechanismes).

The Immune System Hoofdstuk 12: Coevolution of Innate and Adaptive Immunity - p. 329-334, 337-348, 351-356, 359-361

Ondanks de beschermingsmechanismen van het lichaam, kunnen pathogenen het lichaam toch binnendringen. Twee oorzaken spelen hierbij een belangrijke rol: het ontwijken van het immuunsysteem door het pathogeen of de verzwakking van het immuunsysteem. Een voorbeeld van het ontwijken van het immuunsysteem is genetische variatie onder pathogenen. Streptococcus pneumoniae heeft in ieder geval 90 verschillende rassen (Engels: strains), die steeds andere oppervlaktemoleculen presenteren. Zo'n vorm van een pathogeen wordt ook wel een serotype genoemd. Bij herinfectie kunnen eerder gevormde antilichamen deze bacterie niet verwijderen, omdat de andere oppervlaktemoleculen nog niet herkend worden. Bij antigenic drift gaat een pathogeen andere antigenen presenteren als gevolg van mutaties. Het influenzavirus is een RNA virus. Dit RNA ondergaat replicatie, maar hierbij komen vaak fouten voor. Spontane mutaties kunnen zo leiden tot nieuwe oppervlaktemoleculen die niet kunnen worden herkend. Deze mutaties kunnen leiden tot een (nieuwe) epidemie. Antigenic shift is het verschijnsel waarbij pathogenen zo verschillend zijn van hun oorspronkelijke humane variant dat ze grote schade in een bevolkingsgroep kunnen aanrichten. Dit is bijvoorbeeld het geval bij influenzavirussen die gerecombineerd zijn uit humane influenzavirussen en vogel-influenzavirussen. Omdat de antigenen van deze rassen structureel anders zijn dan de humane influenza rassen, herkent het immuunsysteem het pathogeen helemaal niet. Dit kan leiden tot een pandemie.

De snelle verspreiding van ziektes:

  1. Endemie: infectie op lokale of individuele schaal.

  2. Epidemie: infectie op regionale of landelijke schaal.

  3. Pandemie: infectie op continentale of wereldwijde schaal.

Door gene rearrangement kunnen sommige pathogenen telkens andere antigenen presenteren. De Afrikaanse trypanosoom parasiet bevat meer dan 1000 variabele oppervlakte moleculen (VSGs). Tijdens gene conversion wordt 1 van deze genen uitgekozen en op de plek geplakt waar expressie zal plaatsvinden. Op deze manier kan de parasiet uit 1 000 verschillende oppervlakte-moleculen kiezen om zo steeds weer opnieuw het immuunsysteem te ontwijken. Sommige virussen, zoals het herpesvirus, kunnen gedurende lange tijd latent blijven. Tijdens de latentieperiode vermenigvuldigt het virus zich niet, zodat er weinig peptiden aan het immuunsysteem worden gepresenteerd. Op deze manier ontsnappen deze virussen aan het immuunsysteem. Zo kan het herpes simplex virus voor langere tijden in neuronen verblijven. Wanneer de persoon tijdelijk kwetsbaar is door hormonale veranderingen, stress of andere infecties, wordt het virus geactiveerd en zal het zich opnieuw proberen te verspreiden. Neuronen zijn een favoriete plek voor latente virussen, omdat ze slechts weinig MHC-1 moleculen tot expressie brengen.

Het herpes-zoster virus (3e herpes virus, gordelroos) verstopt zich in ganglia en kan ook opnieuw geactiveerd worden bij kwetsbaarheid. Het Epstein-Barr Virus (EBV, 4e herpesvirus) infecteert B-cellen en via B-cellen ook T-cellen. Dit leidt tot een abnormaal grote hoeveelheid mononucleaire witte bloedcellen (lymfocyten). Hier heeft de ziekte haar naam aan te danken: ziekte van Pfeiffer of mononucleose infectiosa. In de acute fase wordt het virus verwijderd door cytotoxische T-cellen. Het virus kan echter latent worden en zich blijven verschuilen in B-cellen. Door een effectieve T-celrespons is de kans dat het virus gereactiveerd wordt erg klein bij een intact immuunsysteem.

Er zijn 2 soorten aandoeningen van het immuunsysteem:

  1. Primaire immunodeficiëntie aandoeningen: Aandoeningen veroorzaakt door het
    overerven van genen die het immuunsysteem negatief beïnvloeden.

  2. Secundaire immunodeficiëntie aandoeningen: Aandoeningen veroorzaakt door
    externe (verworven) factoren die het immuunsysteem negatief beïnvloeden.

Zeldzame primaire immunodeficiëntie aandoeningen laten zien hoe het immuunsysteem werkt. Zo is het mogelijk dat mutaties leiden tot uitval van specifieke componenten van het immuunsysteem. Met de recente ontwikkelingen in de genetica is het vaak mogelijk te achterhalen welk component niet functioneert. Op deze manier wordt het immuunsysteem beter begrepen. Immunodeficiëntie aandoeningen die overerven kunnen dominant, recessief of Xgebonden zijn. Dit genetische karakter bepaalt of een individu is aangedaan en of deze een carrier is van het bepaalde gen. Carriers zijn zelf niet aangedaan, maar kunnen wel genen doorgeven waar ziekte uit kan ontstaan. X-gebonden aandoeningen komen vaker voor bij mannen, omdat zij slechts 1 X-chromosoom hebben.

IFN-γ receptor deficiëntie is een erfelijke aandoening waarbij de receptor voor IFN-γ niet correct is geassembleerd. NK, Th1 en CD8 cytotoxische T-cellen maken IFN-γ en activeren hiermee macrofagen. Patiënten met 2 mutante recessieve allelen hebben hier ernstig last van, terwijl patiënten met 1 mutante recessieve allel vaak gezond zijn, omdat het eiwit gemaakt door het zieke allel niet interfereert met het product van het gezonde allel. Patiënten met 1 gezond recessieve en 1 mutante dominante allel zitten hier tussen in qua fenotype. Het gemaakte product functioneert slechts deels, vanwege interferentie van de mutante receptoren.

X-gebonden agammaglobulinemie (XLA) is een aandoening waarbij een mutante vorm van het Btk gen zorgt dat patiënten geen volwassen B-cellen kunnen ontwikkelen en dus ook geen antilichamen kunnen produceren. Vooral infecties met de volgende extracellulaire pathogenen komen vaak voor bij deze patiënten:

  • Haemophilus influenzae

  • Streptococcus pneumoniae

  • Streptococcus pyogenes

  • Staphylococcus aureus

  • Enter virussen.

Patiënten met een aandoening van de B-cellen kunnen alsnog pathogenen uitschakelen en overige infecties kunnen met antibiotica worden behandeld. Echter, afgifte van proteasen door stervende pathogenen en fagocyten na behandeling met antibiotica kan blijvende schade veroorzaken. Bronchiëctasiën is permanente schade die ontstaat na recidiverende luchtweginfecties. De bronchiëctasiën vormen een voedingsbodem voor chronische infecties. Om dit te voorkomen kunnen patiënten met XLA worden behandeld met intraveneuze toediening van gammaglobuline. Dit is een vorm van passieve immuniteit.

X-gebonden hyper IgM syndroom ontstaan door defecten in het gen voor CD40 ligand. CD40-ligand is van belang voor het proces van isotype switching. De patiënt heeft daarom torenhoge hoeveelheden IgM in het bloed en lage hoeveelheden van IgG, IgA en IgE. Deze patiënten hebben vaak last van pyogene bacteriën (net als bij XLA), maar dit kan worden opgevangen door behandeling met gammaglobulinen of antibiotica. Patiënten hebben vaak ook last van neutropenie, lage hoeveelheden neutrofiele granulocyten. Dit leidt tot een droge mond met zweren en schaafwonden, omdat hier veel bacteriën zijn en de integriteit van de mucosa afhankelijk is van continue aanwezigheid van neutrofielen. Omdat het complementsysteem vereist is voor alle effector functies van antilichamen, is er een overlap in symptomen tussen patiënten zonder antilichamen en zonder complementfuncties. Gebrek aan complement componenten zoals C3 zorgt voor een verhoogde susceptibiliteit voor pyogene infecties. Genetische deficiënties in complementcomponenten C1 -C4 zorgen er ook voor dat immuuncomplexen niet meer geklaard kunnen worden, omdat deze sterk afhankelijk zijn van binding tussen C3b of C4b met rode bloedcellen. Dit leidt tot opeenhoping van immuuncomplexen in weefsels, wat tot inflammatie en weefselbeschadiging kan leiden.

Hereditary angioneurotic edema (HANE) is een autosomale dominante aandoening
veroorzaakt door deficiëntie van C1 inhibitor. Deze patiënten hebben een overactieve
klassieke complement pathway, evenals een overactieve bloedstolling. Samen zorgt dit
voor lekkage van vocht in de weefsels, wat leidt tot zwelling van het gezicht, de larynx
en het abdomen, wat tot verstikking kan leiden. HANE wordt behandeld met
recombinante C1 inhibitor infusie.

Leukocyte adhesion deficiency is een aandoening waarbij de integrinen van fagocyten
genetisch defect zijn vanwege een mutatie van CD18, waardoor deze cellen niet langer
kunnen binden en migratie onmogelijk wordt. Deze aandoening gaat gepaard met persisterende infecties van extracellulaire bacteriën. Kinderen hebben last van pyogene infecties en problemen met wondheling.

Macrofagen en neutrofielen kunnen niet migreren naar de weefsels en Opsonisatie kan niet plaatsvinden omdat sommige complementreceptoren ook adhesines zijn, en deze dus niet functioneren. Bij Chronic granulomatous disease kunnen fagocyten hun functie niet uitvoeren omdat zij superoxide radicaal O2- niet kunnen aanmaken. Dit is vanwege een mutatie in het NADPH oxidase systeem. Patiënten leiden aan chronische bacteriële infecties, die vaak leiden tot de vorming van granulomen.

Omdat T-cellen bij alle aspecten van het adaptieve immuunsysteem betrokken zijn, zullen patiënten met deficiënties op dit vlak meer last hebben van persisterende en terugkerende infecties dan patiënten met B-cel deficiënties. Severe Combined Immune Deficiency (SCID) is een aandoening waarbij patiënten noch functionele B- noch functionele T-cellen hebben. Aan dit fenomeen kunnen verschillende oorzaken ten grondslag liggen, zoals een defect in het gen voor recombinatie. Het fenotype van SCID is zo ernstig dat kinderen met de aandoening alleen kunnen overleven als zij geïsoleerd in een pathogeen-vrije ruimte worden
gehouden, totdat zij beenmergtransplantatie en administratie van antilichamen ontvangen.

Bij Wiskott-Aldrich syndroom (WAS) is een eiwit betrokken dat functioneert in reorganisatie van het cytoskelet dat nodig is voor de aflevering van cytokinen door T cellen naar B-cellen, macrofagen en andere doelcellen. Het fenotype is minder ernstig dan SCID en kinderen hebben normale niveaus van B en T cellen. Alleen de productie van antilichamen is gestoord.

Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) gaat gepaard met lage hoeveelheden CD4 T-helper cellen en infecties door pathogenen die gezonde mensen niet raken. Ook Kaposi's sarcoom of B-cellymfomen kunnen deze aandoening vergezellen. AIDS kan veroorzaakt worden door het human immunodeficiency virus (HIV). Hier zijn 2 typen van bekend, HIV-1 en HIV-2. AIDS komt voor op wereldwijde schaal en neemt pandemische proporties aan. HIV is een retrovirus dat gebruikt maakt van DNA als tussenvorm om andere cellen te besmetten. Zelf bevat het RNA en reverse transcriptase, een enzym dat RNA kan omzetten in DNA. Vervolgens wordt dit DNA ingebouwd in het genoom van de host – zo wordt een provirus gevormd – waarna dit gebruikt wordt om nieuwe viruscomponenten en RNA te synthetiseren om zo het virus voort te planten. Een virusdeeltje wordt ook wel virion genoemd.

HIV heeft een nucleocapside waarin het RNA, integrase p32 en protease p1 0 bewaart. Daaromheen bevindt zich een lipide envelop met oppervlaktemoleculen gp1 20 en MHC
eiwitten. Het integrase wordt gebruikt om het gemaakte DNA in te bouwen in het genoom van de host. Wanneer HIV virions wil maken vanuit de geïnfecteerde T-cel, zal deze cel eerst moeten worden geactiveerd. Hier heeft het virus enkele eiwitten voor die zorgen dat de transcriptie-activiteit toeneemt (Tat en Rev). Nu kunnen nieuwe onderdelen van het virus worden geproduceerd, waarna nieuwe virions de cel verlaten. HIV behoort tot een grotere groep retrovirussen die langzaam progressieve ziekten veroorzaken en lentivirussen worden genoemd. HIV-infectie vindt op de volgende manieren plaats:

  • seksuele gemeenschap

  • intraveneuze toediening van drugs met besmette naalden

  • borstvoeding

  • transfusie van menselijk bloed van HIV donoren

HIV kan macrofagen, dendritische cellen en CD4 T cellen besmetten, omdat deze allemaal CD4 tot expressie brengen, het molecuul wat het virus gebruikt als receptor. De gp120 glycoproteïne aan het oppervlak van het virus bindt aan CD4. Ook bindt het virus coreceptoren, welke bepalend zijn voor welk soort cel het virus zal binden. Na infectie met HIV zal de patiënt asymptomatisch zijn of griepachtige verschijnselen hebben. Het aantal CD4 T-cellen zal snel dalen. Na aanmaak van antilichamen en CD8 cytotoxische cellen zal dit aantal vervolgens licht stijgen. Deze periode duurt 2 tot 6 weken. Seroconversie is het moment waarop een patiënt voor het eerst aantoonbare anti-HIV antilichamen in zijn bloed heeft. Hierna komt een periode die wordt aangeduid met 'klinisch latent zijn'. De patiënt is asymptomatisch maar ontwikkelt over een periode van 2 tot 1 5 jaar een dalend aantal CD4 T cellen. Wanneer dit aantal onder de 500 cellen / microliter daalt, wordt de patiënt symptomatisch. Onder de 200 cellen / microliter is sprake van AIDS. Sommige mensen die blootstaan aan HIV worden niet besmet. Hier gaat het bijvoorbeeld om mensen die CCR5 ontbreken, een coreceptor die nodig is voor binding van het virus.

HIV infectie leidt tot immunodeficiëntie en dood door opportunistische infecties, die door gezonde mensen onderdrukt worden. Vanaf een paar dagen na de HIV infectie sterven CD4 T cellen. Dit kan drie oorzaken hebben. Ten eerste kunnen deze cellen sterven vanwege binding van virions aan bepaalde cel receptoren. Ten tweede zijn geïnfecteerde cellen gevoeliger voor apoptose. Ten derde kunnen cytotoxische cellen antigenen herkennen en deze cellen doden. CD4 cellen zullen in eerste instantie aangevuld worden, maar over tijd zal langzaamaan het aantal afnemen. Omdat CD4 T cellen belangrijk zijn voor elk deel van het immuunsysteem, zal het fenotype uiteindelijk lijken op dat van kinderen met SCID.

Er zijn vele opportunistische infecties waar de patiënt last van kan krijgen en dit
gebeurt in de volgorde waarmee het immuunsysteem niet langer functioneert:

  • Zo zullen patiënten vaak eerst last krijgen van (bovenste) luchtweginfecties
    zoals Candida of tuberculose.

  • Later kunnen patiënten reactivatie van herpesvirussen ondergaan vanwege
    gebrek aan CD8 T cellen die deze in toom kunnen houden. Hieronder vallen
    gordelroos (herpes 3, varicella-zoster), B-cel lymfomen (herpes 4, EBV) of
    Kaposi's sarcoom (herpes 8).

  • Pneumocystic carinii kan pneumonie of zelfs de dood veroorzaken bij AIDS
    patiënten.

  • In latere stadia kan reactivatie van het Cytomegalovirus (CMV, herpes 5)
    optreden.

Pathologic basis of disease Hoofdstuk 5: Genetic Disorders - p. 338-342

Microben kunnen het lichaam binnenkomen door inhalatie, ingestie, seksuele contacten, insectbeten of injectie. Een overzicht van verschillende manieren van transmissie is hieronder te vinden.

De huid

De dikke buitenlaag van de huid in combinatie met de lage ph (~5.5) en de aanwezigheid van vetzuren die groei van micro-organismen tegengaan, is een natuurlijke barrière tegen infecties. De normale flora van de huid bestaat uit verschillende bacteriële en schimmelsoorten, waaronder Candida Albicans en S. Epidermidis. De meeste micro-organismen die infectie veroorzaken doen dit waar breuken reeds aanwezig zijn in de huid, bijvoorbeeld bij kleine prikjes (schimmelinfecties), wonden (staphylocci), brandwonden (Pseudomonas aeruginosa) en diabetische en druk-gerelateerde voetwonden (verschillende micro-organismen). Infectie is ook mogelijk door intraveneuze catheters (bacteriemie), prikaccidenten (HIV, hepatitis B en C), insectbeten (yellow fever, rickettsia, ziekte van Lyme, malaria, leishmaniasis) en dierenbeten (rabies).

Het gastro-intestinale systeem

De meeste gastro-intestinale pathogenen worden overgebracht door voedsel en drinken gecontamineerd met feces. De zuurgraad van de maag is een belangrijk onderdeel van bescherming tegen pathogenen, hoewel cysten van bijvoorbeeld Shigella en Giardia hier relatief resistent tegen zijn. Andere belangrijke defensiemechanismen zijn: de mucosalaag, pancreatische enzymen, gal, antimicrobiële eiwitten genaamd defensins, de normale flora en IgA antilichamen. IgA antilichamen worden gemaakt door een belangrijke secundaire lymfoide structuur genaamd MALT (Mucosa Associated Lymfoid Tissue). Infecties ontstaan wanneer deze mechanismen verzwakt zijn of het pathogeen een manier heeft gevonden dit te overleven. Enteropathogene bacteriën veroorzaken ziekte op een aantal manieren: productie van enterotoxinen (sommige staphylococci), productie van exotoxinen (V. Cholerae), binnendringen en beschadigen van mucosa (Shigella, Salmonella, Campylobacter), binnendringen via MALT naar bloedstroom en hier een systemische infectie veroorzaken (Salmonella typhi).

Schimmelinfecties van het gastro-intestinale systeem komen vooral bij immuno-gecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld in de vorm van Candida infecties. Cysten van intestinale protozoa beschermen tegen zuur en ontwikkelen zich tot trofozoieten in de darm, waarna ze op verschillende manieren infectie kunnen veroorzaken. Helminths veroorzaken alleen infectie in grote aantallen of op specifieke plekken. Hoekwormen kunnen ijzer-gebrek anemie veroorzaken door chronisch verlies van kleine hoeveelheden bloed.

Het respiratoire systeem

Een groot aantal micro-organismen wordt dagelijks ingeademd door stofdeeltjes of aerosols, slechts een klein gedeelte veroorzaakt infectie. De grootte van het deeltje bepaalt hoe ver het komt en slechts hele kleine deeltjes (< 5 μm) bereiken de alveoli. Micro-organismen die infectie veroorzaken hebben manieren gevonden om de mucociliaire bescherming van de bovenste luchtwegen en de alveolaire macrofagen tegen te gaan. Een voorbeeld is het influenza virus dat met het eiwit hemagglutinine bindt aan het epitheel in de lage luchtwegen. Sommige bacteriën kunnen cilia inactivere (Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis). Andere bacteriën kunnen makkelijker binnendringen na een virale infectie (Streptococcus pneumoniae, Staphyloccocus soorten). M. Tuberculosis is in staat fagocytose door macrofagen tegen te gaan. Opportunistische schimmelinfecties (P. Jiroveci, Aspergillus) komen in de longen voor bij immunogecompromiteerde patiënten.

Het urogenitale systeem

Infectie vindt hier bijna altijd plaats via de urethra. Urine dient om micro-organismen weg te spoelen. Vrouwen hebben meer dan 10 keer zo veel urineweginfecties dan mannen, vanwege de kortere urethra. Urineweginfecties kunnen via de blaas de nieren bereiken en hier een pyelonefritis veroorzaken. De vagina is beschermd tegen micro-organismen door de lage zuurgraad. Via breuken in de mucosa die ontstaan tijdens geslachtsgemeenschap of via specifiek ontwikkelde mechanismen kunnen micro-organismen hier infectie veroorzaken (HIV, HPV, Syfilis).

Verspreiding van microben binnen het lichaam

Sommige micro-organismen prolifereren lokaal op de plaats van infectie, terwijl anderen het lichaam binnendringen en zich verspreiden via lymfe, bloed en zenuwen. Verspreiding vindt vaak plaats op plekken die lokaal slecht beschermd zijn en zet zich voort naar regionale lymfestations. Dit kan leiden tot bacteriemie en kolonisatie van organen (hart, lever, hersenen, nieren, botten). In het bloed kunnen micro-organismen vrij of binnen een hostcel getransporteerd worden, zoals in leukocyten (herpesvirussen, HIV, mycobacteria) of rode bloedcellen (plasmodium, babesia). Verspreiding via cel-cel contact is ook mogelijk, zoals verspreiding via neuronen (rabies).

Sporadische introductie van micro-organismen in de bloedstroom zoals tijdens tanden poetsen komt vaak voor en wordt snel tegen gegaan door het immuunsysteem. Gedissemineerde infectie van het bloed kan echter levensbedreigend zijn en gaat gepaard met symptomen van sepsis.

Klinische manifestaties van een infectieziekte kunnen op andere plekken optreden dan op de plaats van binnenkomst. Het poliovirus komt bijvoorbeeld via de darmen binnen, maar beschadigt motorneuronen en kan tot verlamming leiden.

Transmissie van placenta naar foetus is een belangrijke wijze van overdracht. Wanneer een micro-organisme via het bloed of de cervix in staat is de placenta te passeren en infectie te veroorzaken, kan ernstige schade voor het kind ontstaan.

Verspreiding van microben buiten het lichaam

Voor het verspreiden van ziekte moet het micro-organisme niet alleen het lichaam binnenkomen, maar op een bepaald tijdstip deze ook weer verlaten. Afhankelijk van de plek van infectie kan dit gebeuren door loslaten van de huid, niezen, hoesten, spugen, urine, feces, seksueel contact of door insecten vectors. Bacteriële sporen, cysten van protozoa en sommige helminth eieren kunnen voor lange tijd buiten het lichaam overleven.

Infectie komt tot stand door respiratoire, faeco-orale of seksuele transmissie. Bij respiratoire verspreiding moet er contact zijn met een lesie voordat verspreiding kan plaatsvinden. De faeco-orale route wordt gebruikt door veel protozoa en helminths, maar ook door virussen. Protozoa en helminths gebruiken daarnaast complexe cycli en verschillende hosts om zichzelf te verspreiden. Langdurige intiem of mucosaal contact zoals bij geslachtsgemeenschap kan leiden tot overdracht van zowel schimmels, virussen, bacterie en protozoa. Zoönotische infecties kunnen van dier naar mens worden verspreid, via direct contact, consumptie van dierlijk materiaal of via vectoren.

Sexueel overdraagbare aandoeningen (SOA)

De meest voorkomende micro-organismen die SOA’s veroorzaken zijn: Herpes simplex, Hepatitis B, Humaan Papilloma Virus (HPV), HIV, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum en Trichomonas vaginalis. Voor een totaal overzicht van SOAs en hun symptomen zie pagina 341 Robbins and Cotran: Pathologic basis of disease. De meeste van deze micro-organismen worden verspreid via seksueel contact, maar dit is niet altijd het geval.

Homoseksuele relaties en drugsgebruik vergroten de kans op overdracht van deze infecties. Aanwezigheid van deze infecties bij kinderen wordt – indien niet overgebracht via de placenta – vaak veroorzaakt door seksueel misbruik. Veel van deze micro-organismen kunnen ziekte veroorzaken zonder symptomen, waardoor mensen niet realiseren dat ze een infectie hebben. Vaak wordt infectie gerapporteerd aan de publieke sector (bv. GGD in nederland) zodat mensen die intiem zijn geweest met de persoon getest en behandeld kunnen worden.

Infectie met een micro-organisme dat een SOA veroorzaakt, vergroot de kans voor infectie met meerdere SOA’s. Gonorrhoeae en Chlamydia komen in de VS heel vaak tegelijkertijd bij een persoon voor. Micro-organismen die een SOA veroorzaken kunnen in een zwangere vrouw naar de foetus worden overgebracht en hier schade veroorzaken, dit heet verticale transmissie. Het is daarom belangrijk dat zwangere vrouwen gescreend worden, omdat behandeling vaak verbetering kan brengen.

Ziekenhuisinfecties

Infecties die in het ziekenhuis worden opgelopen, worden nosocomiale infecties genoemd. Dit wordt vaak veroorzaakt door het niet wassen van handen door ziekenhuispersoneel, of door voorwerpen zoals besmette relingen van een bed.

Host defenses

De barrières van het menselijk lichaam zoals de fysieke barrière, maar ook het innate en adaptive immuunsysteem voorkomen intrede van micro-organismen. Het innate immuunsysteem bestaat al voor de infectie en bevat onder andere NK-cellen, macrofagen, complement, plasma eiwitten en inflammatoire mediatoren. Het adaptive immuunsysteem reageert op een infectie en bestaat uit T en B lymfocyten en hun producten.
 

Thema 5, 6, 7

The Immune System, H15: IgE-Mediated Immunity and Allergy - Pagina 401-406, 410-427

Bij overgevoeligheid van het afweersysteem kan schade en zelfs een chronische ziekte ontstaan. Er zijn 4 typen overgevoeligheid.

  1. Type I zijn allergische reacties. Een bepaald (vaak een parasiet-afgeleid) antigeen bindt aan een antigeen-specifieke IgE-receptor op een mestcel of granulocyt, waarbij vervolgens de cel degranuleert en zijn inhoud (histamine) afgeeft aan het bloed. Histamine zorgt voor de inflammatoire reactie.

  2. Type II zijn cytotoxische reacties doordat IgG (IgM en IgA) bindt aan de cel-oppervlakte van lichaamseigen antigenen. Door complement activatie en fagocytose worden deze cellen uiteindelijk vernietigd.

  3. Type III zijn immuuncomplexreacties door IgG (IgM en IgA) die aan opgeloste antigenen binden. De complexen die hierbij ontstaan zorgen voor verstoppingen in capillairen in bijvoorbeeld de longen of nieren.

  4. Type IV wordt gemedieerd door T-effectorcellen. Het treedt op wanneer kleine reactieve oplosbare moleculen door het celmembraan migreren en intracellulair aan eiwitten binden. De eiwitten gaan kapot, wat abnormale peptiden oplevert. HLA-klasse I moleculen binden het antigene peptide en zetten en CD4 TH1-celrespons op gang. In sommige gevallen, bijvoorbeeld bij gif, zorgen HLA-2 moleculen ervoor dat er ook een CD8 T-celrespons ontstaat. Het kan 1-3 dagen duren voordat er symptomen komen en wordt ook wel de vertraagde hypersensitiviteit genoemd.

De eerste keer dat een individu in aanraking komt met een antigeen (bijvoorbeeld pollen), wordt het antigeen gepresenteerd door dendrocyten, die naïeve T-cellen activeren tot TH2-cellen. Deze produceren IL-4, wat de B-cel stimuleert tot isotype switching van IgM naar IgE. De geproduceerde IgE heeft een hoge affiniteit voor mestcellen en gaat binding aan. Het individu is dan gesensitiseerd. Bij een volgend contact met het antigeen, bindt het antigeen aan de IgE-receptoren op de mestcellen, basofielen en eosinofielen, wat leidt tot degranulatie van de cel. Dit wekt een allergische reactie op.

Twee belangrijke kenmerken van antigeenreceptoren op deze mestcellen, basofielen of geactiveerde eosinofielen, zijn dat ze na binding direct operatief zijn. Er vindt geen proliferatie of differentiatie plaats zoals bij B- en T-cellen.

Daarnaast kan één cel verschillende antigeen-specifieke receptoren bevatten. Dit zorgt voor een snellere en sterkere reactie. Dit mechanisme werkt goed tegen parasieten, maar in landen waar deze zelden voorkomen kan het dus ook leiden tot overreacties.

Omdat parasieten te groot zijn om te worden opgeruimd door macrofagen of neutrofielen, is de alternatieve strategie berust op fysieke lichaamskracht, zoals kuchen, diarree en krabben. Deze kracht, meestal in de mucosa, wordt opgewekt door degranulatie.

In de primaire respons tegen een antigeen, wordt IgM door isotype switching omgezet in voornamelijk IgG3 en een klein deel in IgE, de vroege adaptieve respons. Vervolgens vindt er omzetting plaats tot IgG1, IgG2 en als laatst IgG4 door somatische hypermutatie, die zorgen voor de formatie van immuuncomplexen. Sommige B-cellen kunnen IgG in een later stadium weer omzetten in IgE.

Mestcellen in het epitheel en de mucosa zorgen voor stabiele integriteit van het weefsel, alarmering van het immuunsysteem bij trauma of infectie en herstel van beschadigd weefsel. Een mestcel bestaat uit cytoplasma gevuld met 50-200 granulen, die afbrekende enzymen en inflammatoire mediators bevatten. Mestcellen geven ook andere signalen af met behulp van andere receptoren, wat de aanmaak en secretie van cytokinen stimuleert en de secretie van groeifactoren voor het herstel induceert. Mucosa mestcellen produceren protease tryptase en bindweefsel mestcellen chymotryptase. Effector T-cellen spelen een belangrijke rol in de aanmaak van mucosa mestcellen, want mensen met een T-cel immunodeficiëntie hebben alleen bindweefsel mestcellen.

Een van de belangrijke mediators is histamine, een aminederivaat van het aminozuur histidine. Bij acute allergische reacties is de H1 receptor op het epitheel van bloedvaten en gladde spiercellen betrokken. In de bloedvaten zorgt activatie van de receptor voor een grotere permeabiliteit, zo kunnen andere moleculen het weefsel in en ontstaat ter plekke een ontsteking. Gladde spiercellen trekken zich samen na binding met histamine, wat bijvoorbeeld voor constrictie van de luchtwegen leidt. Ten derde heeft het een effect op de mucosa, die meer mucus secreteert.
Daarnaast zorgen andere moleculen uit de granulen van mestcellen voor activatie van melloproteasen, die eiwitten van de extracellulaire matrix afbreken. TNF-α, ook een bestandsdeel van de granulen, versterkt tot slot het effect van histamine. Het stimuleert de expressie van adhesiemoleculen, waardoor nog meer leukocyten naar het ontstoken weefsel verplaatsen.

Naast inflammatoire mediators scheiden mestcellen ook andere mediatoren uit na activatie, waaronder leukotrinen, prostaglandine D2 en aspirine. Leukotrinen hebben hetzelfde effect als histamine, maar werken sterker en pas later. Prostaglandine D2 zorgt ook voor een verhoogde permeabiliteit en trekt neutrofielen aan. Aspirine daarentegen inactiveert prostaglandinen irreversibel en remt daarmee de ontstekingsreactie.

Eosinofielen, basofielen, neutrofielen en TH2 lymfocyten werken samen bij parasitaire infecties. Het doden van de parasiet is dan belangrijker dan de schade die het aanricht. Bij allergische reacties tegen onschadelijke stoffen heeft het echter geen voordelen.

Eerst wekken mestcellen een ontstekingsreactie op, gevolgd door eosinofielen en basofielen. Eosinofielen bevatten granulen met arginine-rijke basiseiwitten en zijn voornamelijk aanwezig in bindweefsel van de respiratoire, gastro-intestinale en urogenitale tractus.

Ze laten toxische stoffen en inflammatoire mediatoren vrij om micro-organismen en parasieten te bestrijden. Een conditie waarbij er een overschot aan eosinofielen is wordt eosinofilie genoemd en kunnen klachten hebben van hartfalen en neuropathie. Basofielen bevatten vergelijkbare, maar niet identieke, mediatoren, waaronder IL-3, IL-5 en GM-CSF. Basofielen brengen CD40 liganden tot expressie en zorgen voor de aanmaak van IgE en IgG4.

Het meest allergie veroorzakende antigeen is een cysteïne protease afgeleid van D. pteronyssimus en kan worden verspreid door de lucht. Systematische studies worden verricht om parasitaire eiwitten te identificeren en ze te vergelijken met IgE in serum van allergische individuen. Overeenkomsten duiden erop dat allergieën mogelijk een consequentie zijn van antilichaam cross-reactiviteit.

Bepaalde mensen verkeren in een staat waarin ze een grotere kans hebben om IgE reacties tegen stoffen uit ons milieu op te wekken. Deze aanleg noemen we ook wel atopie. Genetica en omgevingsfactoren bepalen ieder voor de helft de kans op het ontwikkelen van een allergie. Een defect in één of twee kopieën van een gen kan leiden tot erfelijke immuundeficiënties. Bij de vatbaarheid van astma komen echter polymorfismen van veel verschillende loci kijken, die allemaal meewerken aan het adaptieve immuunsysteem. Een van die loci is het gen voor IL-4, wat geclusterd ligt met andere cytokinen die betrokken zijn bij isotype switching, overleving van eosinofielen en mestcelproliferatie.

Je kunt de sensitiviteit testen door allergenen in kleine hoeveelheden in te spuiten. Bij personen die gevoelig zijn, treedt er meteen een reactie op met roodheid en zwelling. Er vindt namelijk meteen degranulatie van de mestcellen plaats, waardoor de permeabiliteit van de vaatwand toeneemt. Dit kan 30 min. duren.
Er is 6-8 uur later ook een late-fase-reactie, door de leukotrinen, chemokinen en cytokinen. Een nadeel is dat je wel kunt zien dat de antigeen-specifieke IgE reactie plaatsvindt, maar niet welk antigeen dit precies veroorzaakt. Om in dit geval astma te bevestigen of uit te sluiten kun je de ademcapaciteit meten met en zonder het antigeen, omdat bij gevoelige mensen het antigeen kan leiden tot constrictie van de luchtwegen.

De mate en snelheid van de allergische reactie hangt af van het antigeen en het weefsel waaraan het gepresenteerd wordt. Systemische anafylaxie is een gevaarlijke hypersensitieve reactie doordat een allergeen in het bloed over een groot gebied de mestcellen activeert. Door de verhoogde permeabiliteit van de bloedvaten en constrictie van de spieren, daalt de bloeddruk hard, wat kan leiden tot een anafylactische shock. Hierdoor leiden veel organen schade, wat uiteindelijk zelfs dodelijk kan zijn, doordat de epiglottis opzwelt en de luchtwegen vernauwen. Deze allergenen komen direct in het bloed door insectenbeten, drugsinjecties of een snelle opname van voedsel. Anafylaxie kun je behandelen met epinefrine, wat de aanmaak van tight junctions tussen epitheelcellen stimuleert en zo de permeabiliteit vermindert. Daarnaast relaxeert het de gladde spiercellen in de bronchiën en is het een stimulus voor het hart.

De meest voorkomende oorzaak is een allergische reactie op penicilline, doordat β-lactam ring open gaat, de gevormde conjugaten een verbinding aangaan met eiwitten en zo lichaamsvreemde epitopen ontstaan. Deze stimuleren hypersensitieve reacties. Anafylactoïde reacties ontstaan zonder specifieke interactie tussen IgE en een allergeen. Hier spelen andere stimuli een rol, al lijken de reacties erg op elkaar. Vandaar dat je ze ook beide met epinefrine kunt behandelen.

Allergenen komen meestal binnen via inhalatie. Een milde vorm, die zorgt voor uitbarstingen, niezen, een lopende neus en geïrriteerde conjunctiva van de ogen, noemen we allergische rhinitis of hooikoorts en inclusief oogklachten, allergische conjunctivitis. Deze reacties kunnen erg vervelend zijn, maar duren niet lang en brengen geen schade aan. Een ernstigere vorm is allergische astma. Dit veroorzaakt chronische problemen met ademen en is te horen als een piepende ademhaling. De allergenen activeren submucosale mestcellen, die mucus in de luchtwegen secreteren en gladde spiercellen samen laten trekken. Bij chronische astma gaat de ontsteking niet weg als de persoon niet meer in aanraking komt met het specifieke allergeen. De luchtwegen kunnen bijna helemaal dichtslippen en worden overgevoelig voor andere stoffen uit de omgeving buiten het specifieke allergeen, wat ook astmatische aanvallen kunnen uitlokken.

Urticaria (netelroos), angio-oedeem en eczeem zijn allergische reacties van de huid. Urticaria en angio-oedeem kunnen optreden bij een allergie voor voedsel of medicatie of door een insectenbeet. Eczeem wordt gekenmerkt door een ontstekingsreactie, die leidt tot chronische en jeukende huid uitslag. Eczeem, astma en rhinitis presenteren zich vaak tezamen, mogelijk door hoge IgE waarden. Eczeem zal de beschermde huid barrière aantasten, waardoor er meer kans is op binnendringers.

Doordat mensen veel verschillende soorten voedsel nuttigen zijn er veel voedselallergieën mogelijk, waaronder gluten, noten, fruit, groente, vis, schaaldieren, eieren en melk. Als je eenmaal gevoelig bent, zal het lichaam op iedere intake van dit antigeen reageren. Je maag knijpt samen wat zorgt voor krampen en mogelijk overgeven. Dit gebeurt ook in de darmen, waardoor je diarree krijgt. Na inname kunnen allergenen ook in de circulatie en vervolgens het weefsel terecht komen. Hierdoor kunnen voedsel en orale medicatie ook tot netelroos en angio-oedeem leiden.

The Immune System, H15: Transplantation of Solid Organs - Pagina 440-447

Gedoneerd bloed kun je verdelen in plasma, erytrocyten en bloedplaatjes. Dit kun je los toedienen en hoeft maar te werken tot het beenmerg het verlies weer overneemt. Bloedtransfusie kan een type II hypersensitiviteitsreactie teweeg brengen als de bloedgroepen of resusfactor niet matchen. Dit leidt tot een massieve hemolytische reactie met systemische effecten. Er zijn echter ook nog andere polymorfe antigenen op de rode bloedcellen. Patiënten met alloantilichamen, meestal na meerdere transfusies, kunnen hier op reageren.

Afstoting van donor orgaan

Een transplantatie van een orgaan kan zowel een type II als een type IV hypersensitiviteitsreactie teweeg brengen. Bij een niertransplantatie kan door antilichamen tegen de bloedgroep A of B kan er een enorme ontstekingsreactie bij de bloedvaten optreden, waardoor het getransplanteerde weefsel wordt vernietigd. Bij een transplant met antilichamen tegen HLA antigenen kan een acute T-cel-gemedieerde afstootreactie ontstaan. HLA class I moleculen zitten net als ABO antigenen op het vasculair endotheel. HLA class II moleculen komen bij weefselschade tot uiting. Een cross-match test bekijkt het serum van de ontvanger op antilichamen tegen genen van de donor.

Sommige patiënten hebben al anti-HLA antilichamen, na een zwangerschap, een eerdere transplantatie of een bloedtransfusie, doordat alleen op gelijke ABO genen wordt gescreend. Met een representatief panel van individuen kun je het serum van een patiënt testen op gevoeligheid aan de hand van het aantal positieve reacties. Dit is het percentage panel reactief antilichaam (PRA). Hoe hoger dit is, hoe moeilijker het is om een match te vinden. Processen rond transplantatie zorgen ervoor dat in het donororgaan en de ontvanger al sprake is van inflammatie. Dialysebehandeling bij nierpatiënten induceert namelijk ontstekingen. Daarnaast zijn de meeste donororganen afkomstig van overleden personen, waardoor het orgaan in een staat van ischemie heeft verkeerd, wat tot schade aan de vaten leidt en infiltratie van leukocyten. Een orgaan krijgen van een levende donor brengt een groot voordeel met zich mee wat betreft de hoeveelheid inflammatie.

T-cellen specifiek voor HLA allotypen van het transplantaat produceren effector T-cellen, die acute afstoting veroorzaken (dit duurt dagen). CD8 T-cellen reageren op HLA klasse I verschillen en CD4 T-cellen reageren op HLA klasse II. Effector CD4 en CD8 T-cellen kunnen het transplantaat vernietigen, er treedt dan een type IV hypersensitiviteits-reactie op. Afstotingsreacties kunnen door middel van een interventie echter worden voorkomen of verminderd met immunosuppressieve medicatie of anti-T-cel antilichamen. De interactie tussen receptoren van T-cellen en allogene HLA moleculen van de dendrietcellen van de donor stimuleert de T-cellen. Dit is de direct pathway van allorecognitie. Alloreactieve T-celresponsen geactiveerd door HLA verschillen zijn veel sterker dan reacties tegen een vaccin of pathogeen.

Net als de PRA is er een MLR, de mixed lymfocyt reactie, die kijkt of T-cellen reageren op een transplantaat door de proliferatie van T-cellen en de effector functie van CD8 cellen te meten. De sterkte van reactie geeft de voordelen van HLA matching weer en de benodigde hoeveelheid immunosuppressieve middelen. Perifere bloed lymfocyten en monocyten worden in vitro in een kweek gezet om acute transplantatie te bestuderen. Dit wordt echter nauwelijks gebruikt, doordat de uitvoering veel tijd inneemt. Negatieve selectie in de thymus zorgt voor deletie van een fractie van de HLA isovormen. Hoe meer negatieve selectie, hoe minder divers de HLA moleculen zijn. T-cel receptoren, waar beide ouders genen voor hebben, ondervinden positieve selectie.

Naast acute afstoting kan ook chronische afstoting optreden, waarbij verdikkingen in de vaten kenmerkend zijn, waardoor het lumen verkleint en ischemie kan ontstaan. Dit leidt in de meeste gevallen tot orgaanfalen. Chronische afstoting is een type III hypersensitiviteitsreactie, veroorzaakt door IgG antlichamen tegen allogene HLA klasse I moleculen. Dit proces gaat via de indirecte pathway van allorecognitie, waarbij HLA moleculen van tot apoptose gekomen donor-dendritische cellen worden opgenomen door ontvanger-dendritische cellen en worden gepresenteerd aan de ontvanger-HLA allotypen. Vervolgens wordt een CD4 T-cel alloreactie geactiveerd. De indirecte pathway kan ook bij acute afstoting voorkomen.

De directe pathway neemt af in sterkte, doordat dendritische cellen van de donor afsterven en hier cellen van de ontvanger voor in de plaats komen. Door middel van cross-match test, selectie op serumantilichamen, kan er rekening gehouden worden met dat er geen B-geheugencellen zijn tegen allogene HLA haplotypen. Er zijn echter nog wel naïeve B-cellen die antigenen kunnen gaan produceren. Hierdoor kan de B en T-cel reactie zich over het hele lichaam verspreiden als een auto-immuunziekte. Regulatoire T-cellen, ook geactiveerd door de indirecte pathway, kunnen dit onderdrukken, wat leidt tot een verbetering van de klinische uitkomst. Bij patiënten die voor het krijgen van een donororgaan een bloedtransfusie hebben gehad, kunnen deze meer actief zijn. Dit wordt het transfusie effect genoemd.

De combinatie van selecteren op gelijke HLA class I en II types samen met het gebruik van immunosuppressieve middelen, maakt transplantatie succesvol. Hierbij is matchen van HLA-A, HLA-B en HLA-DR het belangrijkste. De kans op een goede match en daarmee een klinisch goede uitkomst is het grootst binnen tweelingen en families. DNA typering en serologie zijn essentieel voor de cross-match test. Voor het chirurgisch inbrengen van een transplantatie wordt het immuun systeem met opzet verzwakt, zodat het transplant tijd heeft om te integreren. Er zijn drie soorten immunosuppressieve middelen, die ingrijpen op de reactie tegen de transplantatie. Corticosteroïden hebben anti-inflammatoire eigenschappen, net als het natuurlijke glucocorticosteroïdhormoon. Cytotoxische medicatie verminderen de DNA replicatie, waardoor geactiveerde prolifererende lymfocyten afsterven. Het derde middel bevat microbiële producten, die de signalerende pathways van T-cel activatie remmen.

Door alloreacties te remmen, rem je ook het immuunsysteem tegen infecties. Er moet dus een balans tussen deze twee gevonden worden. Deze medicatie moet wel langzaam worden afgebouwd, waardoor het immuunsysteem zich aan het transplantaat kan aanpassen. Anders verhoog je de kans op een chronische verwerping. Alle immunosuppressiva gebruik je in combinatie met andere middelen zodat het effect additief is, maar niet toxisch. Tevens beperk je zo de bijwerkingen. Ook hebben patiënten die immunosuppressiva gebruiken een verhoogde kans op maligniteit.

De antilichamen worden in geiten of schapen gemaakt. De antithymocyte globuline of antilymphocyte globuline (ATG of ALG) worden uit het bloed gezuiverd. Ze nemen lymfocyten op en verminderen de receptorexpressie op T-cellen. Omdat ze xenogeneisch (niet van humane afkomst) zijn, worden er ook antilichamen tegen de stoffen gemaakt. Hierdoor is het slechts eenmaal optimaal actief en kan het bij herhaling serumziekte veroorzaken. Menselijke antilichamen kunnen nu ook door muizen geproduceerd worden. Deze kunnen wel meerdere malen werken omdat er geen antilichamen tegen worden gevormd. Prednison, een synthetisch derivaat van hydrocortison, is het meest gebruikte medicijn tegen orgaan transplantaties.

The Immune System, H16: Disruption of Healthy Tissue by the Adaptive Immune Response - Pagina 473-488

Auto-immuunziekten zijn chronische ziekten veroorzaakt door afwijkingen aan de adaptieve immuniteit.
Auto-immuunziekten ontstaan wanneer de fysiologische functie van antilichamen verstoord wordt of inflammatoire T-cellen meer schade aanrichten dan het weefsel kan herstellen. Auto-immuunziekten zijn opgekomen in tijden van industrialisatie, wat pleit voor de hygiëne hypothese. Het mechanisme dat de zelf-tolerantie regelt faalt, maar hoe deze tolerantie verandert is niet bekend. Vrouwen zijn vaker aangedaan.

Type II en III hypersensitiviteiten zijn auto-immuunreacties, die door antilichamen IgG (IgM en IgA) worden gemedieerd. Het verschil ligt in dat type II direct tegen oppervlaktecomponenten of extracellulaire matrix gericht is en type III oplosbare immuuncomplexen in weefsels. Type IV wordt gemedieerd door effector T-cellen.

Een type II voorbeeld is auto-immuun hemolytische anemie, waarbij IgG en IgM antilichamen binden aan het oppervlak van erythrocyten en leiden tot lyse van de rode bloedcellen. Ook kan een patiënt auto-antilichamen ontwikkelen tegen het oppervlak van neutrofielen, wat leidt tot een tekort aan neutrofielen (neutropenia). Bij beiden afwijkingen worden de cellen door middel van opsonisatie met complementen opgeruimd door macrofagen.

Een type III voorbeeld is syndroom van Goodpasture, waarbij er specifieke antilichamen zijn voor type IV collageen met renale ontstekingsprocessen. Systemische lupus erythematosus (SLE) is een type III ziekte met IgG antilichamen tegen eigen intracellulaire en celoppervlakantigenen, wat leidt tot verscheidene manifestaties als glomerulonefritis, artritis en vlindervormige uitslag op het hoofd. Patiënten overlijden door te veel vitale orgaanschade.

Een type IV voorbeeld is multipele sclerose (MS), waarbij TH1 CD4-cellen in het bloed en hersenvocht, die IFN-γ secreteren, macrofagen activeren tot de aanmaak van proteasen en cytokinen, die leiden tot demyelinisatie en formatie van sclerotische plaques. Symptomen zijn dan ook spierzwakte, verminderde coördinatie, spasticiteit en een verminderd gezichtsvermogen.

Het lichaam heeft verschillende mechanismen om lichaamseigen stoffen te tolereren. Zo zorgen regulator eiwitten in het bloed en op het celoppervlak dat het complement systeem niet aan menselijke cellen hecht. Herkenmoleculen van het aangeboren immuunsysteem onderscheiden microbiële van menselijke componenten. In het adaptieve immuunsysteem worden constant zelf-reactieve lymfocyten worden constant aangemaakt en de populatie van B- en T-cellen verandert door infecties, vaccinatie en andere factoren. De B- en T-cellen hebben mechanismen om cellen met receptoren tegen zelf-antigenen te elimineren.

Daarnaast zorgt de negatieve selectie van T-cellen in de thymus en van B-cellen in het beenmerg ervoor dat lymfocyten met zelf-reactieve receptoren al verwijderd worden voor ze de organen verlaten. Als deze toch ontsnappen, kunnen ze non-actief gemaakt worden door een staat van anergie te induceren of ze actief te onderdrukken door middel van regulator T-cellen. Tot slot kun je een reactie voorkomen door de cellen met zelf-antigenen te clusteren op plekken waar leukocyten niet bij kunnen, bijvoorbeeld in het oog, het brein, de testis of de uterus. Zonder de erfelijke transcriptiefactor AIRE vindt er géén negatieve selectie plaats. Er ontstaan dan auto-immuunreacties door B- en T-cellen tegen perifere weefsel. Dit syndroom noemen we de auto-immuun polyglandulaire ziekte (APD/APECED). Toch is dit geen acute en rampzalig ziekte die de levensverwachting erg bedreigt, maar heeft dezelfde gevolgen als andere auto-immuunziekten.

Auto-immuunziekten door auto-antilichamen, in plaats van T-cel immuniteit, zijn makkelijker te definiëren. Antilichamen zijn goed te verwijderen en induceren bij overplaatsing naar een ander mens of experimenteel dier dezelfde ziekte. Lymfocyten kunnen, in tegenstelling tot IgG, de foetale circulatie niet in. Het kind van een moeder met auto-immuunziekte door T-cellen zal dus niet dezelfde symptomen vertonen.

Zowel antilichaam- als T-celgemedieerde responsen zijn geassocieerd met HLA type I en type II moleculen. Een antigeen-presenterende cel biedt via een HLA-molecuul een antigeen aan, aan de T-cellen voor helperfuncties of cytotoxiteit. B-cellen hebben hulp nodig van CD4 T-cellen bij het zich ontwikkelen in plasmacellen en de aanmaak en isotype switching van antilichamen. Wanneer weefsel ontstoken is, wordt de expressie van HLA I en II moleculen vergroot.

Auto-antilichamen kunnen als agonist of antagonist werken. Bij sommige auto-immuunziekten, zoals type I diabetes en de ziekte van Graves tegen de schildkier, zijn gericht tegen antigenen van één specifiek orgaan. Anderen, zoals SLE, hebben effect op meerdere organen. Veel auto-immuunziekten gaan gepaard met episoden van acute ziekte en episoden van herstel.

Bij de ziekte van Graves worden een agonist auto-antilichamen gemaakt tegen de TSH receptor, wat leidt tot chronische overproductie van thyroïde hormonen en ongevoeligheid. Deze hyperthyroïdie leidt tot hitte intolerantie, nervositeit, geïrriteerdheid, gewichtsverlies en een vergrote schildklier. De formatie van auto-antilichamen wordt gemedieerd door CD4 TH2-cellen en zijn geassocieerd met HLA-DR3 moleculen. Zo’n T-cel helpt de B-cel zich te specifiëren in epitopen voor TSH.

Myasthenia gravis ontstaat door een verminderde signaaloverdracht tussen de zenuw en spier. Antagonist auto-antilichamen binden aan acetylcholine-receptoren, wat endocytose en intracellulaire degradatie in lysosomen induceert. Hierdoor verliest men receptoren en wordt de spier minder gevoelig voor neurale prikkels. Dit leidt tot progressieve spierverslapping, dubbelvisie, hangende oogleden, met een verhoogd risico op longinfecties. Pyridostigmine, een cholinesterase remmer, remt de afbraak van acetylcholine.

Azathioprine (corticosteroïd) remt de productie van auto-antilichamen. Ook hierbij zijn HLA-DR3 moleculen en CD4 TH2 respons betrokken.

­Bij type I diabetes is worden zowel agonist al antagonist auto-antilichamen gemaakt tegen insuline receptoren verspreid over heel het lichaam. Bij patiënten met antagonisten kan glucose niet meer worden opgenomen, wat leidt tot hyperglycemie en een insuline-resistente vorm van diabetes. Bij patiënten met agonisten gedragen auto-antilichamen zich als insuline, waardoor de cellen constant glucose van het bloed verwijderen, leidend tot hypoglycemie.

IgG kan de via de placenta worden overgedragen van moeder op foetus. Dit kan invloed hebben op de groei van de baby na geboorte, maar zal nooit leiden tot een ernstige ziekte. Na een tijd zal maternale IgG degraderen in de circulatie van de baby en die vorm van IgG zal niet opnieuw worden aangemaakt.

Reumatoïde artritis is de meest voorkomende vorm van reuma en ontstaat door de stimulatie van B-cellen die IgM, IgG en IgA antilichamen aanmaken. Deze auto-antilichamen noemen we reumatoïde factor (RF). In de gewrichten vindt infiltratie van CD4 en CD8 T-cellen, B-cellen, lymfoblasten, plasmacellen, neutrofielen en macrofagen plaats. Deze zorgen samen voor het opzetten van een inflammatoire reactie, die schade toebrengt aan de gewrichten en omliggende structuren. Zie blz. 413 voor de individuele effecten. De behandeling bestaat uit een combinatie van fysiotherapie en anti-inflammatoire en immunosuppressieve medicijnen. Er bestaan twee nieuwe therapieën: De eerste werkt door toediening van anti-TNF-α, wat de cytokines elimineert. Zo vindt er minder inflammatie plaats en daarmee minder pijn en zwelling. De tweede is de anti-CD20 therapie, welke B-cellen vernietigt door antilichaam-afhankelijke cytotoxiteit.

 

Check page access:
Public
Work for WorldSupporter

Image

JoHo can really use your help!  Check out the various student jobs here that match your studies, improve your competencies, strengthen your CV and contribute to a more tolerant world

Working for JoHo as a student in Leyden

Parttime werken voor JoHo

How to use and find summaries?


Online access to all summaries, study notes en practice exams

Using and finding summaries, study notes en practice exams on JoHo WorldSupporter

There are several ways to navigate the large amount of summaries, study notes en practice exams on JoHo WorldSupporter.

  1. Starting Pages: for some fields of study and some university curricula editors have created (start) magazines where customised selections of summaries are put together to smoothen navigation. When you have found a magazine of your likings, add that page to your favorites so you can easily go to that starting point directly from your profile during future visits. Below you will find some start magazines per field of study
  2. Follow authors or (study) organizations: by following individual users, authors and your study organizations you are likely to discover more relevant study materials.
  3. Search tool: quick & dirty - not very elegant but the fastest way to find a specific summary of a book or study assistance with a specific course or subject. The search tool is available at the bottom of most pages or on the Search & Find page
  4. Tags & Taxonomy: gives you insight in the amount of summaries that are tagged by authors on specific subjects. This type of navigation can help find summaries that you could have missed when just using the search tools. Tags are organised per field of study and per study institution. Note: not all content is tagged thoroughly, so when this approach doesn't give the results you were looking for, please check the search tool as back up

Do you want to share your summaries with JoHo WorldSupporter and its visitors?

Quicklinks to fields of study (main tags and taxonomy terms)

Field of study

Quick links to WorldSupporter content for universities in the Netherlands

Follow the author: Medicine Supporter
Check more of topic:
Comments, Compliments & Kudos:

Add new contribution

CAPTCHA
This question is for testing whether or not you are a human visitor and to prevent automated spam submissions.
Image CAPTCHA
Enter the characters shown in the image.