Deze notes zijn gebaseerd op de colleges, werkgroepen e.d. uit 2015-2016

Thema: Principes & regulatie

HC: Inleiding regulatie en Integratie

Homeostase betekent dat je lichaam de controle heeft over (vitale) parameters. Homeostase kost energie. Homeostase werkt met behulp van regelkringen. In deze kringen worden op grofweg twee manieren signalen doorgegeven. Dit zijn: nerveuze en humorale signalen, respectievelijk via het AZS en via hormonen. Homeostase is er ook voor om grote variaties binnen het lichaam te voorkomen. Er is daardoor vaak sprake van een negatieve terugkoppeling. Maar heel soms werkt het lichaam met positieve terugkoppeling, bijvoorbeeld bij bloedstolling. Een positieve terugkoppeling draagt er namelijk niet aan bij om het lichaam in balans te houden.

Een regelsysteem kan verstoringen redelijk goed bijsturen. Stel echter dat de sensor of referentie niet deugen, dan zal het regelsysteem niet meer goed kunnen werken. De balans in je lichaam wordt verstoord. Een voorbeeld hiervan is de Cheynes-Stokesademhaling. Dit is een bijzonder type ademhaling. We gaan uit van een persoon met deze afwijking. De pCO₂ in het bloed stijgt. Hierdoor ga je sneller ademen. Hierdoor daalt de pCO₂ weer waardoor je weer langzamer moet gaan ademhalen. Normaalgesproken is dit goed in balans. Bij iemand met Cheynes-Stokesademhaling is dat niet zo; je zal zo iemand afwisseling snel zien ademen en dan weer langzaam.

Het autonome zenuwstelsel

Dit is één manier van het doorgeven van signalen voor de regulatie en integratie. Het AZS is onder te verdelen in het (ortho)sympatisch en parasympatisch zenuwstelsel. Het autonome zenuwstelsel werkt snel en via elektrische signalen.

Het orthosympatisch zenuwstelsel omvat de ruggenmergzenuwen Th1 – L3. Ze hebben een kort preganglionair neuron en een lang postganglionair neuron dat naar het doelorgaan loopt. Het OS werkt katabool; het zorgt voor energievrijmaak en is dus belangrijk om je lichaam in een actieve toestand te brengen.
Het parasympatisch zenuwstelsel omvat de hersenzenuwen III, VII, IX en X + het sacraal ruggenmerg. Dit stelsel heeft een lang preganglionair neuron en juist een kort postganglionair neuron. Het werkt anabool, voor energieopslag dus.

In het AZS zitten verschillende soorten receptoren. In de ganglia zitten N₂-typereceptoren. De transmitterstof is hier ACh. De receptor op het doelorgaan verschilt wel tussen de twee systemen. Voor het OS zitten er adrenerge receptoren op de doelorganen. Deze reageren op (nor)adrenaline. De type alfa-receptoren hebben een hogere affiniteit voor noradrenaline, de bèta-receptoren voor adrenaline. Voor het PS zitten er muscarinerge, M-receptoren op de doelorganen. Deze reageren op ACh. Een bijzonder onderdeel van het autonome zenuwstelsel is het bijniermerg. Een preganglionair neuron van het OS komt hier op uit en geeft direct een hormoon af, namelijk adrenaline. Er is dus niet overschakeling naar een postganglionair neuron.

Het hormonale systeem

Er zijn grofweg drie types hormonen te onderscheiden. Dit zijn:

1. Amines (met als bron o.a. tryptofaan en tyrosine)

2. Peptiden en proteïnen

3. Steroïden (met als bron cholesterol)

Het hormonale systeem werkt langzamer dan het nerveuze systeem. Er zijn veel soorten hormonen. Deze kunnen vrij in het bloed voorkomen of gebonden aan een dragereiwit. De vrije fractie van de hormonen is actief. Het hormonale systeem werkt met drie soorten receptoren:

1. Membraangebonden

2. Intracellulair (het hormoon moet dus eerst door het membraan heen, bijvoorbeeld oestrogeen, cortisol en testosteron)

3. Nucleair (het hormoon moet nog verder de cel in. Deze receptor geeft de langzaamste reactie, zoals de thyroïdhormonen.

Hormonen kunnen via neuronen worden afgegeven. Ze liggen dan bijvoorbeeld aan het eind in blaasjes opgeslagen. Sommige hormonen worden pulsatiel of afhankelijk van de tijd afgegeven. Verder is er ook bij hormonen sprake van feedback. Dit vindt plaats op het niveau van de hypothalamus en de hypofyse. Modulering van het hormoonsysteem kan plaatsvinden vanuit de cortex van de hersenen.

Hypofyse

De hypofyse bestaat uit drie delen die elk uit een ander embryonaal kiemblad komen. Twee belangrijke delen zijn de neuro- en adenohypofyse. De neurohypofyse is een uitzakking van de hersenen. Vanuit de hypothalamus kunnen hormonen via het bloed aan de neurohypofyse worden afgegeven. De adenohypofyse heeft geen eigen circulatie, dus via een omwegje komen hormonen daar terecht. De adenohypofyse geeft bijvoorbeeld TSH af. De afgifte van hormonen van de hypothalamus naar de hypofyse wordt ook wel de H-H-as genoemd. De hypofyse kan ook weer hormonen aan andere organen afgeven, bijvoorbeeld aan de bijnier. Dit heet dan de H-H-bijnieras. In dit geval geeft de hypothalamus CRH aan de adenohypofyse. Deze geeft weer ACTH af aan de bijnierschors. Er is ook sprake van negatieve terugkoppeling, waardoor de hypothalamus en hypofyse geremd worden.

De bijnierschors bestaat uit drie lagen. Van buiten naar binnen:

1. Zona glomerulosa (voor aldosteron)

2. Zona fasciculata (voor cortisol)

3. Zona reticularis (voor androgenen)

Cortisol zorgt onder andere voor het sparen van glucose via gluconeogenese uit spiereiwitten. Ook remt cortisol ontstekingsreacties.

Zelfstudie & WG: Autonoom zenuwstelsel

Het orthosympatische zenuwstelsel omvat de ruggenmergzenuwen Th1-L3 Het heeft korte preganglionaire en lange postganglionaire neuronen. In het ganglion is ACh de neurotransmitter. Op de eindsynaps is dit vooral noradrenaline, maar het kan ook adrenaline zijn. Het parasympatische zenuwstelsel omvat de hersenzenuwen III, VII, IX en X. Deze heeft lange preganglionaire en korte postganglionaire neuronen. Zowel in het ganglion als in de eindsynaps is de neurotransmitter ACh.

De primaire kernen van het AZS liggen in de hypothalamus. Van hieruit lopen er zenuwen naar de doelorganen. Vanaf de doelorganen worden er ook weer signalen afgegeven naar het CZS. Dit gaat door middel van zenuwen die vanaf de doelorganen samen met de nervus vagus terug naar het CZS lopen. Deze zenuwen bevatten signalen over bijvoorbeeld temperatuur, pH, glucosegehalte, pCO₂.

Tijdens inspanning, schrik en stress is het belangrijk dat je lichaam in een actieve houding komt en er genoeg energie vrijgemaakt wordt voor de juiste processen. Voor dit alles is de sympaticus belangrijk. De parasympaticus neemt de overhand als je lichaam in rust is.

In inspanning zal bij de vaten in de huid aanvankelijk vasoconstrictie plaatsvinden. Na een tijd van inspanning is de lichaamstemperatuur echter verhoogd. Om die warmte kwijt te raken moeten de vaten in de huid daarna in vasodilatatie gaan. Ook zal je meer gaan zweten om warmte kwijt te raken. In de zweetklieren wordt geen gebruik gemaakt van adrenaline. Dit zou er namelijk voor kunnen zorgen dat de vaten in de huid weer in vasoconstrictie gaan, waardoor je de warmte alsnog niet kwijtraakt. Dit kan levensgevaarlijk zijn.

In de casus in het blokboek wordt er gesproken over een jongen die na een korte stressvolle periode nodig moest plassen. Dit komt doordat bij stress en inspanning er een hogere buikdruk is. Hierdoor zal er ook meer druk komen te staan op de blaas. Dit is voor het lichaam een signaal dat er geplast moet worden.

Zoals al eerder werd beschreven, wordt in het bijnierschors cortisol vrijgemaakt. Dit proces verloopt volgens de H-H-B-as. De hypothalamus geeft CRH af aan de hypofyse. De (adeno)hypofyse geeft ACTH af aan de bijnierschors. De bijnierschors geeft vervolgens cortisol af. In dit systeem is er sprake van een negatieve feedback. Cortisol is een hormoon dat een belangrijke rol speelt bij chronische stress. Bij acute stress is het minder van belang, omdat het pas na minuten tot uren werkzaam is. Cortisol zorgt onder andere voor lipolyse en gluconeogenese. Voor de gluconeogenese worden aminozuren uit spieren gebruikt. Langdurige stress kan op deze manier spieratrofie veroorzaken. Cortisol onderdrukt verder ook nog immuunreacties. Dit verhoogt het infectierisico.

Cholinerge receptoren

Er zijn twee typen cholinerge receptoren te onderscheiden: N- en M-receptoren. Er zijn twee subtypes N-receptoren: N₁ en N₂. N₁ zit op de neuromusculaire synaps. De N₂-receptoren zitten in de ganglia van het AZS. De N-receptoren reageren op acetylcholine. De M-receptoren worden alleen gebruikt in het parasympatisch zenuwstelsel. Ze zitten op het doelorgaan en reageren vanzelfsprekend ook op acetylcholine, ACh.

Zelfstudie & interactief college: Thermoregulatie

Het metabolisme van het lichaam is redelijk inefficiënt zou je kunnen zeggen. Bij iedere chemische omzetting komt zo’n 75% van de energie vrij in de vorm van warmte. Dit bepaalt voor een groot gedeelte de lichaamstemperatuur. Ook warmte van buiten en het verlies van warmte dragen hieraan bij, net als de hoeveelheid energie die in je voedsel zit. Er is eigenlijk niet van één lichaamstemperatuur te spreken, wel van een gemiddelde. De temperatuur in de kern van het lichaam is namelijk anders dan die van de schil (de huid). Deze warmteverschillen komen onder andere tot stand door de bloedomloop, die warmte over het lichaam kan verspreiden. Een goede lichaamstemperatuur is belangrijk voor de werking van enzymen.

Er zitten thermosensoren in:

• de huid (vooral koudereceptoren)

• de hypothalamus (vooral warmtereceptoren)

De perifere koudereceptoren werken vooral bij een lage temperatuur waardoor vasoconstrictie en warmtebehoud plaatsvindt. Ze veroorzaken echter ook vasoconstrictie bij een temperatuur van hoger dan 45 graden, zodat er ook niet nóg meer warmte opgenomen kan worden. Warmtereceptoren werken bij hoge temperaturen en zorgen voor vasodilatatie voor warmteverlies. De centrale receptoren zitten in het anteriorgedeelte van de hypothalamus. Dit anteriordeel is belangrijk bij warmteverlies, het posteriordeel bij warmteproductie. In het posteriordeel komt verder de info uit perifeer en centraal via de tractus spinothalamicus samen en wordt bepaald wat er moet gebeuren.

De hypothalamus is in staat de bloedtemperatuur te meten, de gemiddelde lichaamstempratuur. In een ‘’normale’’ situatie is de temperatuur het hoogst in de kern. Richting armen en benen is er meer warmteverlies. Bij een hoge omgevingstemperatuur is er ook een hogere temperatuur richting extremiteiten. In de huid is vasodilatatie voor goede warmteafgifte. Ook door medicijnen, alcohol, inspanning, maaltijden, anesthesie en farmaca kan de lichaamstemperatuur veranderen.

Warmteafgifte

Je kunt op vier manieren warmte afgeven aan de omgeving:

• Infraroodstraling: warmte wordt afgegeven aan objecten in de omgeving

• Geleiding: via direct contact. Hoeveelheid afgifte hangt af van materiaal e.d.

• Stroming: het luchtlaagje om je lichaam bevat ook wat warmte. Bij waaien of zwemmen ‘’waait’’ dit laagje weg en moet steeds vernieuwd worden

• Verdamping: je zweet en het kost lichaamswarmte om dit te laten verdampen en bij een hoge luchtvochtigheid is verdamping moeilijker

Er is zoiets als een ‘setpoint’ van zweten. Het is afhankelijk van je lichaamstemperatuur bij welke buitentemperatuur je gaat zweten. Zweten is belangrijk om je lichaamstemperatuur te laten dalen. Als je temperatuur 36,9 graden is, zweet je pas bij 33 graden buitentemperatuur. Maar bij een temperatuur van 37,4 graden, zweet je al bij 29 graden buitentemperatuur. De ‘setpoints’ van rillen lopen eigenlijk net andersom, aangezien rillen is om juist warmte vast te houden.

Warmtebehoud

Je kunt warmte behouden door je eigen gedrag (bijvoorbeeld een dikke trui aantrekken), door warme voeding te nuttigen, vasoconstrictie en rillen. Ook het tegenstroomprincipe in bijvoorbeeld handen en voeten draagt bij aan warmtebehoud. Verder produceert je lichaam nog warmte tijdens bewegen en door het metabolisme. Ook schijnt thyroxinesecretie een rol te spelen bij warmteproductie. Door het metabolisme te verhogen stijgt bij inspanning de temperatuur. Door adrenaline wordt het basaalmetabolisme verhoogd, door gluconeogenese en lipolyse bijvoorbeeld.

Pyrogenen zijn stofjes die prostaglandines vrijmaken. Type 1 en 2 verhogen het setpoint voor de lichaamstemperatuur in de hypothalamus. Dit betekent dat je lichaam warmte vast wil gaan houden waardoor je gaat rillen en het koud krijgt. Pyrogenen komen onder andere vrij bij infecties. Bij een infectie en ontsteking zijn twee fases met betrekking tot lichaamstemperatuur te onderscheiden:

• Fase 1: prostaglandines komen vrij en verhogen het setpoint. Warmtebehoud en warmteproductie gaan omhoog

• Fase 2: bestrijding infecties dus lager niveau van prostaglandines. Setpoint gaat weer omlaag en warmteafgifte begint door onder andere zweten

Koorts wordt dus veroorzaakt door ziekteverwekkers maar is ook juist handig bij bestrijding omdat bij een hogere temperatuur T-cellen het beste ontwikkelen. Antipyretica zijn stoffen die de synthese van prostaglandines verhinderen, zoals acetylsalicylzuur. Hierdoor daalt de koorts. Dit is dus belangrijk bij het voorkomen van oververhitting, waarbij uitdroging en weefselschade kunnen optreden.

Tijdens een operatie is het belangrijk om te waken voor onderkoeling. De patiënt ligt namelijk met zijn huid direct op een tafel. Er is veel straling en geleiding. Bij een grote operatie kan vaak ook nog de kern van het lichaam open liggen waardoor er makkelijk warmte weggaat. Bij ouderen moet je extra oppassen. Zij hebben een lager metabolisme, minder spieractiviteit en in het algemeen minder werkende mechanismen. Daardoor is hun lichaamstemperatuur sowieso al lager.

Bij onderkoeling en oververhitting is het belangrijk om de patiënt langzaam weer op de juiste temperatuur te brengen. Stel dat je iemand met een brandpunt zou koelen met erg koud water, dan zal er gelijk vasoconstrictie optreden. Hierdoor kan er minder goed warmte worden afgevoerd van de brandwond. Gebruik bijvoorbeeld lauw water om de wond goed te koelen.

HC: Embryologie

Na de bevruchting zal een eicel zich gaan delen. Op een gegeven moment wordt het ‘’klompje’’ een blastocyst genoemd. Deze bestaat uit een embryoblast met daar omheen de trofoblast. Er vindt gastrulatie plaats en daarna bestaat de embryoblast uit het ectoderm, mesoderm en endoderm. Uit het intermediaire mesoderm ontstaat uiteindelijk het urogenitaalstelsel. Uit het intermediaire mesoderm ontstaan zo ook van boven naar beneden drie nierstructuren:

1. Pronefros: dit omvat cervicaal gelegen nefrotomen. Deze hebben nog niet echt een functie en gaan na een tijdje dan ook weer in regressie.

2. Mesonefros: de nefrotomen van dit deel krijgen een excretiefunctie. De ductus mesonefricus die ontstaat loopt naar de cloaca. De mesonefros is actief van de vierde tot zesde week en gaat deels in regressie. De ductus wordt later opgenomen in de achterwand van de blaas.

3. Metanefros: uit de ductus mesonefricus ontstaat het ureterknopje. Deze groeit in het metanefrisch blasteem. Uit het ureterknopje komen aftakkingen die zich ontwikkelen tot pelvis renalis, calyx major, calyx minor en verzamelbuisjes. Het knopje zelf ontwikkelt zich tot ureter. De metanefros ontwikkelt zich tot de proximale tubuli, lis van Henle, distale tubuli en het kapsel van Bowman.

De cloaca wordt in tweeën gedeeld door het septum urorectale. Je hebt dan een canalis anorectalis en een sinus urogenitalis. Uit deze sinus ontwikkelen zich de blaas, de uretra. Bij vrouwen ontstaan uit de sinus ook nog het onderste deel van de vagina en het vestibulum vaginae. Bij mannen ontstaan hieruit nog de urethra in de penis. De allantois loopt in de navelstreng en wordt normaalgesproken een gesloten fibreuze streng. Gebeurt dit niet, dan kan er urine uit je navel komen.

De nieren worden aangemaakt en bewegen zich daarna naar boven toe. Hierdoor worden er op ieder niveau steeds (tijdelijke) nieuwe arteriën en venen aangemaakt. Het kan voorkomen dat een nier niet opstijgt of juist te ver opstijgt. Ook kan het voorkomen dat de twee nieren met de onderkant aan elkaar vastgroeien en daardoor niet verder kunnen opstijgen.

Genitaalstelsel

Bij een man moeten o.a. de testes zich ontwikkelen en bij vrouwen de ovaria (de gonaden). Oerkiemcellen in de wand van de dooierzak en coeloomepitheel migreren en ontwikkelen zich tot de ductus paramesonefricus, ook wel de buis van Müller genoemd. Deze buis ligt naast de ductus mesonefricus.

Mannen bevatten het SRY-gen van het Y-chromosoom. Dit is het signaal dat de mannelijke geslachtsorganen ontwikkeld moeten worden. Eerst ontwikkelen zich de testisstrengen en de Sertollicellen. Deze laatste scheiden anti-Müllerhormoon uit waardoor de buis van Müller weer in regressie gaat. Sertollicellen zorgen ook voor de ontwikkeling van Leydigcellen, die weer belangrijk zijn bij testosteronaanmaak. De ductus mesonefricus is wel blijven bestaan en differentieert tot va deferens, ductus efferentes, vesicula seminalis en epididymis. Testosteron zorgt voor de aanmaak van de secundaire geslachtskenmerken, de bulbo-urethrale klieren en de prostaat.

Vrouwen bevatten vanzelfsprekend het SRY-gen niet. De buis van Müller zal uiteindelijk dus niet in regressie gaan. De ductus mesonefricus gaat wel in regressie. Uit de steuncellen ontstaan follikelcellen. De linker- en rechter buis van Müller fuseren en ontwikkelen zich tot de eileiders, de uterus en het bovenste deel van de vagina. Uit de sinus urogenitalis komen verdikkingen die tot de vaginale plaat ontwikkelen. Hierin komt een lumen dat zich tot het onderste deel van de vagina ontwikkelt. Onderaan is het lumen nog niet helemaal open: het maagdenvlies.

Bij mannen en vrouwen vormen om de cloaca zich plooien die ventraal fuseren tot het tuberculum genitale. Ook ontwikkelen zich labioscrotale zwellingen. Als bij de man de urogenitale plooi niet fuseert, is de penis (deels) open: hypospadie.

Hypothalamus en hypofyse

De neurohypofyse ontstaat als uitzakking van de hypothalamus (uit het diencephalon). De adenohypofyse ontstaat door hormonen afgegeven door de hypothalamus. De adenohypofyse ontstaat in het dak van de primitieve mondholte (stomodeum) uit het ectoderm. De structuur voorafgaand aan de adenohypofyse wordt ook wel het zakje van Rathke genoemd. Onthoud goed dat het dak van de primitieve mondholte zo rond het latere neusholtedak ligt. Pas later ontstaat namelijk het gehemelte.

De neurohypofyse maakt o.a. ADH, de adenohypofyse o.a. TSH.

Bijniermerg en bijnierschors

De schors en merg hebben beide een andere oorsprong. Ze komen dus niet uit eenzelfde embryonale structuur. Vanuit de laterale hoorn wordt het merg aangestuurd tot adrenaline-afgifte. Het merg is dus het neurale gedeelte. De schors wordt aangestuurd tot hormonenafgifte. Dit is dus het hormonale gedeelte van de bijnier.

Bijniermerg ontstaat uit de neurale lijstcellen
Bijnierschors ontstaat uit het mesoderm van de lichaamswand

De neurale lijstcellen migreren ín het mesoderm. Zo krijg je een merg en een schors.

Thema: Voortplanting & regulatie

HC: Endocrinologie van de voortplanting

Bij regulatie van de voortplanting is de H-H-gonadenas van groot belang. De hypothalamus geeft GnRH af aan de hypofyse. De hypofyse geeft dan LH en FSH af aan de gonaden (testis en ovarium) en de gonaden geven tenslotte geslachtshormonen af. Bij de man zijn dit onder andere testosteron, bij vrouwen oestrogeen en progesteron. De geslachtshormonen zijn niet alleen voor regulatie van voortplanting, maar werken ook op brein, huid, hart en bloedvaten, botten, gewrichten en lever. In de H-H-G-as is een negatieve feedback.

Vrouwen

Een vrouw heeft een beperkte hoeveelheid eicellen. Door selectie zal van al deze premordiale follikels er ongeveer iedere maand één primaire follikel geactiveerd worden. Dit betekent dat bij deze follikel de eisprong zal plaatsvinden en dat deze bevrucht kan worden. Rond de puberteit zal de pulsatiele afgifte van GnRH op gang komen. Hierdoor stijgen de LH- en FSH-niveaus heel erg en dus ook die van de geslachtshormonen. Hierdoor komt de ovariële cyclus van follikelrijping en ovulatie (eisprong) op gang en ook de menstruele cyclus, waarbij het endometrium (baarmoederslijmvlies) veranderingen zal ondergaan. Bij vrouwen bestaat de puberteit uit een telarche (borstgroei), pubarche (pubisgroei) en menarche (menstruatie). De menopauze is de laatste menstruatie die plaats zal vinden.

De ovariële cyclus begint met een folliculaire fase. Deze duurt zo’n 14 dagen. Er zal selectie van follikels plaatsvinden en uiteindelijk dominantie van één follikel met de hoogste FSH-gevoeligheid. Niet lang voor het eind van de folliculaire fase zal de dominante follikel een lange tijd een bepaalde hoeveelheid oestrogeen afscheiden. Dit zorgt ervoor dat de negatieve feedback van de H-H-G-as omslaat in een positieve. Hierdoor stijgen de niveaus van o.a. LH drastisch waardoor ovulatie plaatsvindt. De eicelkomt vrij en het corpus luteum (gele lichaam) blijft achter. Nu volgt de luteale fase van 14 dagen. Als er aan het begin van de luteale fase geen bevruchting plaatsvindt, zal na zo’n 14 dagen menstruatie plaatsvinden. Als er wel bevruchting is, zal zo’n 7 dagen later de blastocyst zich in de uterus nestelen.

Bij vrouwen zijn twee celtypen van belang. De eerste is de thecacel. Deze reageert op LH en geeft dan progestines en androgenen af. De granulosacel reageert op FSH en geeft oestrogenen af. De geslachtshormonen zorgen uiteindelijk voor een goede menstruele en ovariële cyclus. Op afbeelding 55-4 van B&B zijn de processen in het systeem goed in kaart gebracht. Na de ovulatie werkt LH ook in op het corpus luteum. Deze geeft dan progesteron en oestradiol af. Grof gezegd zorgt FSH onder andere voor de follikelgroei en LH voor de ovulatie, corpus luteumactivatie, luteïnisatie en oocytrijping. Oestrogenen en progesteron zorgen voor endometriumopbouw, botten, brein. Testosteron zorgt onder andere ook voor het libido.

Mannen

Bij mannen zijn de gonaden de testes. Twee soorten cellen zijn van belang, namelijk de leydigcel en de sertolicel. LH activeert de leydigcel. Deze gaat androgenen zoals testosteron aanmaken en doorgeven aan de sertolicel. De sertolicel wordt geactiveerd door FSH en zorgt dan, mede dankzij de aangeleverde testosteron, voor spermatogenese. Vanuit de leydigcel wordt ook veel testosteron afgegeven aan het bloed. In afbeelding 54-2 van B&B zijn de processen in het mannelijke regelsysteem goed en uitgebreid weergegeven. Bij mannen is testosteron onder andere belangrijk bij de rijping van een spermacel. Voor een zaadlozing zorgen oestrogenen voor het vrijkomen van een spermacel.

Om extra spieren te kweken, nemen mannelijke bodybuilders wel eens anabole steroïden in. Dit zijn stoffen die lijken op testosteron en daardoor ook de spiergroei bevorderen. Het lichaam denkt echter dat er heel veel testosteron aanwezig is in het lichaam en daardoor wordt het negatieve terugkoppelingsmechanisme versterkt. Dit levert onder andere lage FSH- en testosteronspiegels op. Weinig FSH betekent dat de testes slechter onderhouden worden. Weinig testosteron betekent weinig spermatogenese. Samen zorgt dit ervoor dat de testikels van iemand die anabole steroïden slikt, krimpen.

Zelfstudie & WG: Hormonale aspecten van de voortplanting

De H-H-G-as werkt met GnRH, FSH en LH en tenslotte worden geslachtshormonen afgegeven. Stoffen als adrenaline en dopamine kunnen van buitenaf invloed uitoefenen op dit systeem, net als endorfines. Adrenaline komt bijvoorbeeld vrij bij stress en remt het systeem, omdat in stress de voortplanting niet belangrijk is. Twee begrippen die belangrijk zijn om te onthouden zijn:

Androgenen = Mannelijke geslachtshormonen, bijvoorbeeld testosteron.
Vrouwen hebben veel minder androgenen dan mannen.
Oestrogenen = Vrouwelijke geslachtshormonen, bijvoorbeeld oestradiol.
Mannen hebben veel minder oestrogenen dan vrouwen.

In de H-H-G-as wordt GnRH pulsatiel afgegeven door de hypothalamus. Dit wordt geregeld door een groepje cellen, die ongeveer eens per uur een stoot GnRH afgeven. Als GnRH constant afgegeven zou worden, zouden de receptoren hiervoor minder gevoelig worden. Ook hormonen als TSH, groeihormoon releasing hormoon en CRH worden pulsatiel afgegeven. Er is geen pulsatiele afgifte van LH en FSH nodig. Dit komt doordat LH en FSH een lange halfwaardetijd hebben en dus lang genoeg werkzaam aanwezig zullen zijn.

Bij mannen is FSH voor de activatie van sertolicellen voor spermatogenese. LH activeert de leydigcellen tot testosteronafgifte. Testosteron is belangrijk bij spermatogenese en het ontwikkelen van de geslachtskenmerken. Het is voor mannen gevaarlijk om anabole steroïden in te nemen. Hierdoor dalen de niveaus van onder andere FSH en testosteron. Hierdoor nemen testikelonderhoud en spermatogenese drastisch af en kunnen ook de testikels krimpen.

Bij vrouwen is FSH voor de activatie van granulosacellen tot oestrogeenafgifte, follikel- en eierstokgroei. LH activeert de thecacellen tot de ovulatie. Oestrogenen en progesteron zijn belangrijk bij de follikelrijping en endometriumontwikkeling.

Uiteindelijk zal er tijdens iedere cyclus in de regel maar bij één follikel ovulatie plaatsvinden. Deze follikel wordt geselecteerd doordat deze een grote gevoeligheid heeft voor FSH en geslachtshormonen. Voor de ovulatie is er een bepaalde tijd lang een grote hoeveelheid oestrogeen aanwezig. Dit zal eerst de FSH-waarde verlagen. Alleen de follikel met de grootste FHS-gevoeligheid zal hierdoor overblijven. Ook zorgt de grote oestrogeenwaarde ervoor dat de negatieve terugkoppeling van de H-H-G-as omdraait tot een positieve terugkoppeling. Hierdoor stijgen de niveaus LH en FSH en hierdoor stijgen ook de hoeveelheden progesteron en oestrogeen. Dit zorgt uiteindelijk voor het scheuren van de follikel door vochtaantrekking en dus voor de ovulatie. Het corpus luteum blijft achter en produceert onder invloed van LH progesteron en oestrogeen. Zonder bevruchting stort deze in. Hierdoor dalen de hoeveelheden progesteron en oestrogeen en zal de menstruatie plaatsvinden: de afstoting van het endometrium.

Puberteit

Tijdens de puberteit komt de pulsatiele afgifte van GnRH op gang. Pas nu worden de receptoren dus gevoelig voor GnRH. Hierdoor stijgen in de puberteit de niveaus van LH en FSH heel erg en daardoor ook die van de geslachtshormonen. Dit luidt het begin in van de biologische ontwikkeling. Er kan echter weer veel verkeerd gaan met betrekking tot die biologische ontwikkeling en de puberteit. Het kan bijvoorbeeld voorkomen dat een teelbal niet indaalt. Dit heet cryptorchisme.

Het Kallmannsyndroom het houdt in dat er een aangeboren GnRH-deficiëntie is door het ontbreken van de juiste zenuwcellen. Door het ontbreken van GnRH zullen er ook geen FSH, LH en geslachtshormonen gaan. Iemand met het Kallmannsyndroom zal hierdoor niet in de puberteit komen. Zo zal er geen spermatogenese of ovulatie plaatsvinden. Om iemand met het Kallmannsyndroom toch vruchtbaar te ‘’maken’’, kun je een patiënt behandelen met GnRH-preparaten. Dit lost echter niet de anosmie op, waar veel van deze patiënten ook mee te maken hebben. Anosmie is het niet kunnen ruiken en wordt bij dit syndroom veroorzaakt doordat ook de bulbi olfactorii niet ontwikkeld zijn.

Bij het Turnersyndroom hebben meisjes maar één X-chromosoom en daardoor geen ovariumfunctie. Er wordt nog wel gewoon GnRH, FSH en LH vrijgegeven. Door het ontbreken van de ovariumfunctie zijn er echter geen geslachtshormonen aanwezig en daardoor ook geen negatieve terugkoppeling. De FSH- en LH-waardes zullen dus erg verhoogd zijn en voor een deel van de puberteitsontwikkeling zorgen. Vrouwen met het Turnersyndroom hebben onder andere geen ovulatie en kunnen dus niet zwanger worden. Ze hebben nog wel een uterus dus zouden alsnog zwanger kunnen worden door middel van een eicelimplantatie.

Cyclusveranderingen

Anticonceptiva zorgen voor veranderingen in de menstruatiecyclus bij vrouwen. De samenstelling van anticonceptiva kan verschillen, maar vaak zitten er oestrogenen en progesteron in. Dit zorgt voor een versterking van de negatieve feedback, waardoor de waardes van LH en FSH erg zullen dalen. Er zal dus geen follikelrijping en ovulatie plaatsvinden waardoor een vrouw niet zwanger kan worden.

Het climacterium is de overgang; het proces van het stoppen van de cyclus. Dit komt doordat op een gegeven moment de voorraad follikels op is. De waardes oestrogenen en progestageen zullen dalen waardoor het voortplantingssysteem zijn functie verliest. Door het verlies van de negatieve feedback zullen de waardes FSH en LH stijgen. Vrouwen in de overgang kunnen last hebben van opvliegers doordat door de verlaging van geslachtshormonen het thermoregulatiecentrum ontregeld kan raken. Het setpoint gaat omlaag, waardoor de vrouwen het ineens warm krijgen.

Stressamenorroe betekent dat de menstruatie stopt door stress. Door stress komt cortisol vrij en dit kan de hele H-H-G-as bij vrouwen ontregelen vanaf de hypothalamus. Hierdoor kan de menstruatie tijdelijk uitblijven.

Thema: Bloeddruk & regulatie

HC: Hypertensie als risicofactor

De Wet van Ohm uit de natuurkunde leert ons het volgende: V = I x R
Dit is ook te vertalen naar de bloeddruk: bloeddruk = CO x perifere weerstand

De CO (cardiac output, hoeveelheid bloed per minuut rondgepompt door het hart) is afhankelijk van het slagvolume (hoeveelheid bloed per slag, afhankelijk van bloedvolume en contractiliteit) en van de hartfrequentie. De totale perifere weerstand TPR is afhankelijk van functionele factoren en structurele factoren. Deze eerste zijn erg beïnvloedbaar. De tweede zijn minder beïnvloedbaar, zoals vaatstijfheid.

Samen met de circulatie en nieren bepaalt het hart de bloeddruk. In de circulatie kan bijvoorbeeld vasoconstrictie en –dilatatie plaatsvinden terwijl de nieren een belangrijke rol spelen bij regulatie van het bloedvolume. Ook baroreceptoren spelen een rol bij (snelle) bloeddrukregulatie. Er bevinden zich baroreceptoren in de aortaboog en de a. carotis.
Bij de Valsalva-manoeuvre, waarbij er met een gesloten glottis op de vuist geblazen wordt, stijgt de intrathoracale druk. Hierdoor stroomt er minder bloed terug naar het hart waardoor de bloeddruk daalt. Via de baroreflex wordt nu de sympathicus aangezet tot vasoconstrictie. Hierdoor stijgt de bloeddruk weer. De baroreflex is een snelwerkend mechanisme. Er is echter ook een aantal langzamer werkende mechanismes:

• ADH-systeem: bij een afgenomen bloedvolume, bijvoorbeeld door uitdroging, daalt de bloeddruk. De hypofyse zal ADH af gaan geven. In de distale tubuli van de nieren zorgt ADH ervoor dat er ‘’waterpoorten’’ opengaan. Hierdoor zal water geresorbeerd worden in het bloed waardoor het bloedvolume en daarmee ook de bloeddruk stijgt tot een normale waarde.

• RAA-systeem: bij een lager bloedvolume en lagere bloeddruk zal de nier renine aanmaken. In de lever zet renine angiotensinogeen om in angiotensine I. Dit wordt in de longen door ACE omgezet in angiotensine II. Angiotensine II stimuleert aldosteronafgifte in de bijnier. Aldosteron zorgt voor natriumresorptie. Hierdoor zal er ook meer water worden vastgehouden. Dit zorgt voor een groter bloedvolume en dus weer voor een hogere bloeddruk tot normaalwaarde.

Door de dag heen is de bloeddruk best aan het schommelen. Bij inspanning of stress wordt de bloeddruk bijvoorbeeld even wat hoger. Tijdens slapen wordt deze weer wat lager. Vaak is het ook zo dat patiënten gespannen worden als een dokter bij ze de bloeddruk op komt meten dus dat ze dan tijdelijk ook een hogere bloeddruk hebben.

• Hypertensie is het gevolg van bijvoorbeeld een hoog hartminuutvolume, zoals bij inspanning. Ook is kan het een gevolg zijn van een hogere perifere weerstand, zoals bij een nierinsufficiëntie.

• Hypotensie is het gevolg van een laag hartminuutvolume, zoals bij hartfalen. Of het is een gevolg van een lage perifere weerstand, bijvoorbeeld bij een bacteriële shock.

Bij een bloeding verlies je veel bloedvolume. De bloeddruk daalt. Het lichaam zal hierop eerst reageren via vasoconstrictie en middels het verhogen van de hartfrequentie. Pas na enkele uren zullen de bovenstaande niersystemen gaan werken. Baroreceptoren zijn ook belangrijk bij bloeddrukregulatie bij standsveranderingen. Als je bijvoorbeeld vanuit liggende positie gaat staan, zakt het bloed naar je benen. De bloeddruk daalt. Via de baroreflex vindt snel vasoconstrictie plaats zodat de bloeddruk weer stijgt naar een goede waarde.

• Drop-hypertensie wordt veroorzaakt door glycyrrhizinezuur dat o.a. in dropjes zit. Dit zuur bootst via een pathway de werking van aldosteron na. Het bloedvolume zal dus stijgen terwijl dat niet nodig is en kan hypertensie veroorzaken.

• Renovasculaire hypertensie kan voorkomen als er een stenose is in een a. renalis. De bloeddruk in de betreffende nier daalt, terwijl de bloeddruk in de rest van het lichaam goed is. Het RAAS zal geactiveerd worden. Dit zorgt voor toename van het bloedvolume en dus ook van de bloeddruk. Dit kan hypertensie opleveren, vooral als de andere nier het effect van het RAAS niet goed genoeg kan compenseren.

Hypertensie is een belangrijke risicofactor voor hart- en vaatziekten, zeker in combinatie met andere risicofactoren. Voorbeelden zijn hoog cholesterol, overgewicht, roken en diabetes, man-zijn, hoge leeftijd. Het is dus belangrijk om hypertensie goed te behandelen. Dit wordt gedaan door de CO te verlagen door middel van bijvoorbeeld bèta-blokkers. Ook kan de TPR verlaagd worden door vaatverwijders. Bètablokkers, ACE-remmers en diuretica zijn belangrijke medicijnen bij de behandeling van hypertensie. Ook kan de patiënt een zoutbeperkt dieet krijgen, of leefstijladviezen. Zo is stoppen met rokken, afvallen en sporten slim.

Zelfstudie & WG: Bloeddrukregulatie

De bloeddruk wordt bepaald door de CO en de TPR. De TPR hangt vooral af van de toestand van de arteriolen zoals diameter, lengte van het vat en viscositeit van het bloed (sheer stress en sheer rate). Het endotheel van een bloedvat kan onder invloed van ACh, serotonine, histamine en een hoge sheer stress NO uit gaan scheiden. Dit zorgt voor vasodilatatie. Het endotheel kan onder invloed van adrenaline, angitensine II en beschadiging endotheline uitscheiden. Dit zorgt voor vasoconstrictie.

Bij orthostatische hypotensie daalt iemands bloeddruk als de persoon gaat staan. Dit komt doordat het bloed naar de benen zakt. In dit geval werkt de baroreflex niet goed/snel genoeg om deze bloeddrukdaling weer te compenseren. Voor de baroreflex, zie het verslag van hoorcollege 3. De baroreflex is alleen handig voor bloeddrukregulatie op de korte termijn omdat na een paar seconden de vuurfrequentie van de baroreceptoren al erg is afgenomen.

Het komt ook weleens voor de mensen flauwvallen net nadat ze bloed gedoneerd hebben. Dat komt doordat hun bloeddruk te laag is geworden door het verlies aan ECV, effectief circulerend volume. Het ECV kan weer op peil gebracht worden op verschillende manieren. Als eerst zal er vocht aan de weefsels onttrokken worden en in de bloedbaan komen. Later zal de nier ook bij gaan dragen door middel van het RAAS en door de werking van ADH op de nier (zie ‘’Hoorcollege 3’’ voor een uitgebreidere uitleg van deze systemen). Het regelsysteem voor ECV-regulatie is hieronder te zien. Er is uitgegaan van een laag ECV en hoe het lichaam daar op reageert.

Angiotensine II zorgt dus voor aldosteronafgifte, maar ook voor vasoconstrictie en stimulatie van het dorstcentrum. In dit schema is samengevat te zien dat de ECV wordt beïnvloed door RAAS, GFR, ADH en de sympathicus. Bij een hoge bloeddruk gaan ook de atria een rol spelen. Deze scheiden ANP uit, wat zorgt voor natrium- en dus vochtuitscheiding.

Als iemand een lange tijd in de zon zit, zal deze persoon veel vocht verliezen door te gaan zweten. Als iemand niet genoeg drinkt, kan er een te laag ECV komen en dus een te lage bloeddruk. Het RAAS zal actief worden om meer vocht vast te gaan houden en dus het ECV te verhogen. Een probleem is echter dat angiotensine II uit het RAAS ook zorgt van vasoconstrictie, onder andere van de vaten in de huid. Hierdoor wordt de warmteafgifte erg verslechterd, wat levensgevaarlijk kan zijn tijdens het in de zon zitten.

De nieren zorgen niet alleen voor een voldoende ECV, maar in de nieren wordt ook voor een juiste osmolariteit van het bloed gezorgd. In de hypothalamus zitten osmosensoren, die vooral reageren op de concentraties van natrium in het bloed. Is de osmolariteit te hoog, dan zal er een signaal tot ADH-afgifte gegeven worden. Hierdoor zal er in de nieren (in de distale tubuli) meer waterresorptie plaatsvinden, waardoor de osmolariteit van het bloed weer zal dalen. Ook in de nier zitten osmosensoren, die door middel van het RAAS de hoeveelheid natrium in het bloed reguleren. Het setpoint en de gevoeligheid van de sensoren hangen ook af van de bloeddruk. Bij een lage bloeddruk wil je namelijk eerder water vast gaan houden (om de bloeddruk te verhogen) en zal dus al bij een lagere osmolariteit ADH afgegeven worden.

Als je op een avond ineens heel veel zout eet, zal er ook veel waterresorptie plaatsvinden. Dit betekent dat de urine een stuk geconcentreerder wordt. De urine is dus hypertoon, wegens de hogere osmolariteit.

Alcohol remt de ADH-afgifte. Er is minder waterresorptie en juist veel
wateruitscheiding. Door alcohol ga je dus veel plassen.
Nicotine stimuleert de ADH-afgifte en dus de waterresorptie. Door
nicotine moet je dus minder plassen.

Zelfstudie & WG: Hypertensie

• Primaire hypertensie is een hypertensie waarvan de oorzaak onbekend is.

• Secundaire hypertensie is een hypertensie met bekende oorzaak. De hypertensie is dus aanwezig ten gevolge van iets.

• Witte jassenhypertensie betekent dat mensen zenuwachtig worden als een dokter hun bloeddruk wil gaan meten. Door de zenuwen komt er een verhoogde bloeddruk.

• Zwangerschapshypertensie komt voor bij zwangere vrouwen. Risico’s hierbij zijn orgaanschade bij de moeder en groeiachterstand bij het kind door een verminderde bloedtoevoer via de placenta.

• Pre-eclampsie betekent bij zwangere vrouwen dat er een hypertensie is én proteïnurie. Er is sprake van eclampsie als daar bovenop ook nog eens convulsies voorkomen (die niet het gevolg zijn van epilepsie).

Fibromusculaire dysplasie (FMD)

Bij FMD is er sprake van een verdikking van de wand van middelgrote arteriën. Hier kan dan een stenose optreden. FMD kan hypertensie en aneurysma’s opleveren. Stel dat er FMD en dus een stenose is in één a. renalis. In de daarachter gelegen nier zal hierdoor de bloeddruk dalen, wat activatie van RAAS geeft. Dit zorgt uiteindelijk voor een hoger ECV en dus een hogere bloeddruk in heel het lichaam. Omdat in het lichaam de bloeddruk normaal was, kan dit hypertensie opleveren. Ook in de ‘’gezonde’’ nier zal RAAS actief worden, omdat aldosteron systemisch werkt. Aldosteron zorgt voor natriumopname en kaliumafgifte. In de gezonde nier is door het RAAS de bloeddruk te hoog geworden. Deze nier zal dus RAAS minder actief willen maken. Er vindt nu een strijd plaats, aangezien de aldosteron vanuit de stenose-nier nog wel werkt op de gezonde nier.

• Een diureticum remt de Na-Cl-cotransporter. Er is dus onder andere minder natriumresorptie en dus waterresorptie. Het ECV en dus de bloeddruk daalt. Ook is er minder kaliumresorptie dus kan een hypokalemie voorkomen.

• Een ACE-remmer remt het enzym ACE, dat angiotensine I omzet in angiotensine II. Door deze remming verliest het RAAS zijn werking. Er is minder natriumresorptie en dus waterresorptie. Hierdoor daalt het ECV en dus de bloeddruk. Doordat er minder aldosteron is, zal er minder natrium worden opgenomen en minder kalium worden uitgescheiden. Dit kan dus een hyperkalemie veroorzaken.

• Een bètablokker verlaagt de CO en de renine-afgifte. Dit verlaagt de bloeddruk en het ECV.

Chronische nierinsufficiëntie

Bij refluxnefropathie treedt er nierschade op doordat er urine terugstroomt van de blaas via de ureter naar de nieren. Dit kan komen doordat de kleppen in de ureter niet goed werken. De nier verliest een deel van zijn werking waardoor hypertensie , proteïnurie en nierfalen voor kunnen komen. Bij refluxnefropathie kan de hypertensie ontstaan door het afnemen van de doorbloeding en daardoor de GFR. Hierdoor blijft er een hoog ECV en dus een hoge bloeddruk. Ook kan er bij refluxnefropathie een overactief RAAS zijn. Behandelingen voor refluxnefropathie kunnen met ACE-remmers of diuretica zijn. Ook is een natriumbeperkt dieet aangeraden.

Bij eindorgaanschade is er orgaanschade opgetreden door hypertensie. Dit kan bijvoorbeeld een verminderde nierfunctie zijn, of linkerventrikel hypertrofie of hersenbloeding.

Een doosje Pottertjes per dag

In drop en snoep zoals Pottertjes zit glycyrrhizinezuur. Dit zuur remt de cortisolafbraak. Cortisol werkt heel goed op de aldosteronreceptor, nog beter dan aldosteron zelf. Cortisol activeert dus de aldosteronreceptor in de nieren. Dit geeft uiteindelijk een hoger ECV en dus een hogere bloeddruk. Er is sprake van hypertensie terwijl er maar weinig renine en aldosteron is. Door activatie van de receptor is er veel natriumresorptie en veel kaliumafgifte. Drop-hypertensie is simpel te behandelen door het stoppen van het eten van dropjes of ander snoep waar glycyrrhizinezuur in zit.

Een aantal andere vormen van endocrinologische hypertensie:

• Syndroom van Cushing: een tumor op de hypofyse zorgt voor teveel ACTH-afgifte waardoor de bijnier te veel cortisol afgeeft. Cortisol kan voor een volumehypertensie zorgen, zoals hiervoor beschreven is.

• Ziekte van Conn: ook wel primaire aldosteronisme. De bijnier produceert te veel aldosteron, bijvoorbeeld door een tumor. Aldosteron kan een volumehypertensie veroorzaken.

• Feochromocyotoom: een tumor in de bijnier stimuleert het sympathische zenuwstelsel. De hormonen adrenaline en noradrenaline komen dus in grote hoeveelheden vrij, wat voor een hoge bloeddruk kan zorgen.

Hypertensie

Er zijn veel risicofactoren voor het ontwikkelen van hypertensie. Voorbeelden zijn overgewicht, roken, veel zoutinname, slikken van de anticonceptiepil of een familiaire belasting. Hypertensie kan behandeld worden met bijvoorbeeld ACE-remmers, diuretica, bètablokkers of calciumantagonisten (deze zorgen voor vasodilatatie). Ook is het belangrijk om te stoppen met roken, af te vallen, te bewegen en weinig natrium te nuttigen.

Thema: Farmacokinetiek

HC: Farmacokinetiek, processen van regulatie en integratie

Voor het vaststellen van de optimale dosis van een farmacon, moet je weten hoe lang een farmacon in het lichaam blijft onder andere. Dit is afhankelijk van de ADME (absorptie, distributie, metabolisme, eliminatie) en de farmacon-receptor interactie. Aan de hand van deze gegevens kun je een concentratie-tijdgrafiek van een geneesmiddel in het lichaam opstellen. Je gaat er hierbij vanuit dat de bloedplasmaconcentratie gelijk is aan de concentratie bij de receptor. De MEC is de minimale effectieve concentratie van een farmacon. De MTC is de minimale toxische concentratie. Tussen deze twee grenzen ligt de therapeutische marge.

Een bepaalde dosis van een medicijn geeft een bepaalde concentratie C_t. Deze concentratie heeft een bepaald effect. Er zijn verder nog allerlei andere parameters van belang. Zo bepalen de biologische beschikbaarheid F en de ionisatiegraad K_a de aanwezige concentratie. Hoe snel deze concentratie afneemt hangt weer af van de halfwaardetijd door de clearance en het verdelingsvolume.

Clearance = Q x ER (flow x extractieratio)

Er bestaat ook een intrinsieke klaring van bijvoorbeeld de lever. Intrinsieke klaring betekent om xenobiotica uit het bloed te verwijderen onafhankelijk van de flow Q.

Stoffen met een lage intrinsieke klaring.

De intrinsieke klaring bepaalt de ER. Bij een hogeintrinsieke klaring is de clearance vooral afhankelijk van de Q.

Er is sprake van low clearance als ER_h < 0,3 en Cl_h,i < 300 mL/minuut.
Er is sprake van high clearance als ER_h > 0,6 en Cl_h,i > 600 mL/minuut.

Het verdelingsvolume V_d is het volume dat nodig is om een dosis van een farmacon met een bepaalde concentratie helemaal op te lossen. Stel dat de toegediende dosis 100 mg is en de concentratie in het bloed 5 mg/L. Er is dan theoretisch 20L nodig om heel de dosis met die bepaalde concentratie op te kunnen lossen. V_d = 20. Samen met de clearance bepaalt het V_d de halfwaardetijd.

T_1/2 = V_d / Cl

Van het ADME is de distributie het snelst. Absorptie gaat meestal middelsnel. Het metabolisme en de eliminatie zijn de langzaamste processen en daarom ook de meest bepalende factoren in de concentratie-tijdgrafiek. Er is sprake van nulde orde farmacokinetiek als je in die grafiek een constante afname van de concentratie ziet. De eliminatiesnelheid is dan dus steeds hetzelfde en onafhankelijk van de concentratie. Eerste orde farmacokinetiek houdt in dat er een exponentiële afname van de concentratie is. De eliminatiesnelheid is nu dus ook afhankelijk van de concentratie. De eerste orde farmacokinetiek komt in 95% van de gevallen voor.

Infuus

Bij een infuus is er constante toediening van een farmacon. Er is dus steeds absorptie en dus eliminatie. Uiteindelijk is er een evenwicht tussen deze twee en dan blijft de plasmaconcentratie gelijk: de steady state is bereikt. Deze C_ss, de concentratie bij de steady state, moet liggen tussen de MEC en de MTC. De steady state wordt bereikt na zo’n 4 tot 5 keer de halfwaardetijd van het farmacon. In crisissituaties is het belangrijk om de steady state sneller te bereiken. Hiervoor wordt een oplaaddosis D_L gegeven.

V_d = D_L / C_ss

Orale toediening

Bij orale toediening is er sprake van eerste orde farmacokinetiek. De concentratie in het bloed is afhankelijk van de k_a en de F. De k_e is de eliminatiefractie. De k_e kan veranderen bij lever- en nierstoornissen of bij enzyminhibitie of –inductie. Dit heeft dan weer invloed op de C-t-relatie. De k_a kan veranderen door een maagdarmstoornis. Ook kan deze lager worden door een retardformulering. Dit is een preparaat met een vertraagde afgifte van het farmacon. Bij de afgifte is er sprake van nulde orde farmacokinetiek. Door de retardformulering wordt de absorptie ineens de langzaamste stap van de ADME en daarmee ook de meest bepalende factor.

Meermalige toediening

Als er om de zoveel tijd een bepaalde dosis wordt toegediend, vindt er accumulatie plaats. De accumulatie is afhankelijk van het dosisinterval en de halveringstijd. Na een tijdje stelt zich een fluctuerende steady state in met een bepaalde C_min, C_max en C_average. Er moet goed opgelet worden dat tijdens de fluctuatie de MTC niet overschreden wordt.

De onderhoudsdosering is de hoeveelheid farmacon die ingenomen moet worden om het effect van het geneesmiddel te blijven behouden.

Onderhoudsdosering = dosis (D) / dosisinterval (τ)

De fluctuatie is een ratio en is te berekenen met de volgende formule:

Fluctuatie = C_max / C_min = 2^{τ/halfwaardetijd}

Twee andere formules die handig zijn bij farmacokinetiek:

D_L = V_d x C_SS
D_L = V_d x C_max/F

Zelfstudie & interactief college: Farmacokinetiek en computersimulaties

Na het toedienen van een medicijn kun je een grafiek maken met de concentratie-tijdrelatie. De grafiek zal afhankelijk van de toedieningswijze er anders uitzien. Nu onderscheiden we de eenmalige intraveneuze toediening, infuus, eenmalige orale toediening en meermalige orale toediening.

Eenmalige intraveneuze toediening

Net na een intraveneuze toediening is er de maximale concentratie van het geneesmiddel in het bloed. Vanaf dat moment neemt de concentratie, meestal, exponentieel af. Je kunt nakijken of de afname exponentieel is door te logaritmiseren. Als de afname exponentieel is, zie je nu een rechte lijn. Verhoog je de dosis, dan zal de C_max, en daarmee dus de C₀, hoger worden. Dit betekent ook dat de concentratie in het bloed langer boven de MEC zal zitten en dat het medicijn dus langer effect heeft. Stel nu dat het verdelingsvolume van een medicijn twee keer zo groot wordt, zal het geneesmiddel makkelijker naar de weefsels gaan. Dit betekent dat de C_max in dit geval zal verlagen. Uit de volgende formule blijkt bovendien dat bij een groter verdelingsvolume, ook de halfwaardetijd toe zal nemen.

T_1/2 = V_d / Cl

Als door bijvoorbeeld een nierziekte de klaring omlaag gaat, zal ook de halfwaardetijd groter worden. Dat kan je ook opmaken uit deze formule. De C_max net na inname zal wel gelijk blijven.

Infuus

Bij een infuus is er constant toediening van een farmacon. Bij een bepaalde concentratie van farmacon in het bloed, zal er evenveel toediening van het farmacon zijn als eliminatie. In dit geval zal de concentratie dus gelijk blijven. Dit moment wordt de steady state, C_ss, genoemd. Een vuistregel is dat de C_ss wordt bereikt na zo’n vijf keer de halfwaardetijd van het desbetreffende farmacon. Bij de concentratie-tijdcurve van een infuus zal je eerst dus accumulatie van het medicijn zien. Na ongeveer vijf keer de halfwaardetijd is de steady state bereikt. Nu blijft de concentratie van het geneesmiddel gelijk.

Eenmalige orale toediening

Bij de C-t-grafiek van orale toediening zal je helemaal aan het begin nog geen concentratie in het bloed hebben. Dat komt doordat er eerst nog absorptie vanuit het maagdarmkanaal plaats moet vinden. De fractie van de toegediende dosis die uiteindelijk in de grote circulatie terechtkomt, wordt de biologische beschikbaarheid (F) genoemd. Bij een lage F zal de C_max ook lager zijn. De F kan lager worden wanneer er complexvorming met het farmacon plaatsvindt. Dit verslechtert de absorptie. Ook daalt de F bij darmontstekingen en na een darmresectie.

Een belangrijke parameter bij orale toediening is de absorptiesnelheid, k_a. Deze constante bepaalt mede hoe snel de C_max wordt bereikt na toediening van een medicijn. De k_a kan omlaag worden gebracht door het gebruik van een retardformulering. Hierbij zal het medicijn gereguleerd worden afgegeven. In dit geval duurt het langer voor de C_max bereikt wordt. Op deze manier blijft het medicijn langer zijn effect behouden.

Meermalige orale toediening

Bij meermalige orale toediening zal je in de C-t-grafiek fluctuatie gaan zien. Om een bepaalde tijd, het dosisinterval, wordt er een dosis toegediend. Als, voordat de ene dosis helemaal geëlimineerd is, de volgende dosis al toegediend wordt, zal de concentratie steeds stijgen. Op een gegeven moment zal ook bij meermalige orale toediening zich een steady state instellen. Deze steady state houdt in dat de plasmaconcentratie van een geneesmiddel om een bepaalde waarde, C_av, schommelt. In de C-t-grafiek is verder een C_max en een C_min af te lezen bij deze steady state.

Zelfstudie & WG: Van dosis naar plasmaconcentratie

Furosemide is een antidiureticum, enalapril is een ACE-remmer, metoprolol is een bètablokker, digoxine is een aminoglycoside en simvastatine is een lipideverlagend middel. Al deze medicijnen worden voornamelijk via injectie of tablet gegeven. Een voordeel aan een injectie is dat het snel werkt. Het is echter wel belastend voor de patiënt. Dit in tegenstelling tot een tablet, wat heel handig is om te gebruiken. Een nadeel is wel dat er altijd rekening moet worden gehouden met het first-passeffect.

Bij toediening via injectie is direct na toediening de C_max bereikt. Daarna neemt de plasmaconcentratie van het farmacon (meestal) exponentieel af. Dit heet dan een eerste-orde eliminatieproces. Bij een tablet duurt het altijd even voordat de C_max bereikt wordt, omdat er eerst nog absorptie vanuit het maagdarmkanaal moet plaatsvinden. Bij een preparaat met gereguleerde afgifte duurt het nog langer voordat de C_max bereikt wordt en zal het effect langer aanhouden. Ook bij een prodrug is er iets bijzonders. Dit medicijn moet eerst worden gemetaboliseerd zodat het actieve metaboliet zijn werking uit kan voeren. Het duurt ook nu langer voordat je de concentratie in het bloed zal zien stijgen.

Bij iedere dosis is het belangrijk om in de gaten te houden dat de concentratie lang genoeg tussen MEC en MTC blijft. De MTC mag niet overschreden worden. De therapeutische marge is het gebied tussen MEC en MTC. De therapeutische breedte is de afstand tussen E_d50 (de dosis waarbij bij 50% van de mensen effect wordt bereikt) en T_d50 (de dosis waarbij bij 50% van de mensen toxiciteit optreedt). Therapeutic Drug Monitoring, TDM, is het monitoren van de plasmaconcentraties van een farmacon. Dit is noodzakelijk als een medicijn een kleine therapeutische marge heeft, zoals digoxine.

Farmacokinetische parameters

V_d is het verdelingsvolume. Dat is het theoretische volume dat nodig is om een bepaalde dosis geheel in een bepaalde concentratie op te lossen. Lipofiele stoffen gaan graag de weefsels in en zullen dus een lagere bloedconcentratie hebben. Dit betekent een hoog verdelingsvolume. De clearance, Cl, is de hoeveelheid bloed/plasma die in een bepaalde tijd volledig van een farmacon gereinigd wordt. De laatste belangrijke parameter is T_1/2. De halfwaardetijd geeft aan na hoeveel tijd de hoeveelheid farmacon in het bloed gehalveerd is. De T_1/2 is eenvoudig uit een C-t-grafiek af te lezen. Het verdelingsvolume is in de lineaire functie af te lezen bij t = 0. Formules die van belang zijn bij het rekenen met farmacokinetiek:

Cl / V_d = k_e = 0,7 / T_1/2
V_d = D / C₀

Tijdens een ernstige nierinsufficiëntie kan er uremie ontstaan. Er zit dan ureum in het bloed. Ureum bindt heel sterk aan weefseleiwitten. Hierdoor kunnen medicijnen als digoxine minder goed binden aan weefsel en zal de plasmaconcentratie hoger worden en het V_d lager. Het gevaar hierdoor is dat de MTC overschreden kan raken.

Orale dosering

Bij orale toediening moet eerst absorptie plaatsvinden waardoor de C-t-grafiek zal beginnen met een stijging. Daarna neemt de eliminatie de overhand en zal de grafiek weer dalen. Bij orale toediening zijn de biologische beschikbaarheid (F, de fractie die na toediening in de grote circulatie zal komen), C_max, T_max (de tijd waarbij C_max bereikt wordt) en de T_1/2 van belang. Zowel absorptie als eliminatie hebben een T_1/2. Dat houdt in de tijd waarna de bloedhoeveelheid is verdubbeld respectievelijk is afgenomen.

Bij een lagere F zal ook de C_max afnemen. F kan afnemen door complexvorming of door slechte absorptie door een darmontsteking. Een lagere k_a (absorptiesnelheid) door bijvoorbeeld het gebruik van een retardformulering, geeft een hogere T_max en hogere T_{1/2,absorptie}. Een lagere Cl betekent een hogere T_{1/2, eliminatie}. Als het V_d lager is, zullen er weer hogere medicijnconcentraties gevonden worden. Het is belangrijk om te begrijpen hoe op deze manier de verschillende parameters invloed op elkaar hebben. Met de onderstaande formule is F te berekenen. AUC betekent de oppervlakte onder de grafiek

F = AUC_oraal / AUC_intraveneus

Bio-equivalentie betekent dat verschillende handelspreparaten met dezelfde hoeveelheid werkzame stof ook dezelfde AUC en C-t-relatie hebben. De F en k_a moeten hiervoor dus gelijk zijn. Het is belangrijk om te kijken naar een eventueel verschil tussen handelspreparaten.

Meermalige toediening

Theofylline is een medicijn dat voor astma bronchiale gebruikt kan worden. Het wordt dan meermalig toegediend. Theofylline zorgt voor bronchodilatatie. Bij meermalige toediening is ook weer een aantal begrippen van belang. Cumulatie is de ophoping van de concentratie door toediening van meerdere doses. Fluctuatie geeft de schommeling van plasmaconcentraties weer tussen twee doses in. Een onderhoudsdosering is de dosis die ingenomen moet worden (per dag bijvoorbeeld) om het gewenste effect te bereiken. Het dosisinterval is de tijd tussen twee doses. De oplaaddosis is de dosis die gegeven moet worden om een onmiddellijk effect te bereiken. Bij meermalige toediening is er na een tijdje een C_ss met een C_av. Deze C_av kun je, in de opdrachten in het blokboek, opvatten als recht evenredig met de toegediende dosis. Zo kun je berekenen welke dosis voor welke C_av zal zorgen.

De hoogte van de C_ss is afhankelijk van de R_inf en de Cl_tot. De tijd waarna de C_ss zich instelt is afhankelijk van de T_1/2. De C_ss wordt bereikt na zo’n vijf keer de halfwaardetijd.

Fluctuatie = C_max / C_min
R_inf = C_ss x Cl_tot
D_L = V_d x C_ss

Zelfstudie & WG: Farmacokinetiek onder afwijkende situaties

De ejectiefractie betekent de fractie van de flow waar ook daadwerkelijk het farmacon uit verwijderd wordt.

Dit geeft de formule: Cl = Q x ER

ER ligt tussen 0 en 1. De flow in de lever en nier ligt ongeveer op 1L per minuut. De intrinsieke klaring, van bijvoorbeeld de lever, betekent klaring die onafhankelijk is van de bloedflow. Intrinsieke klaring is in de lever enzymatische klaring. Uiteindelijk kan alleen de vrije fractie van een farmacon geklaard worden. Ook de nier heeft een intrinsieke klaring. Deze wordt bepaald door de filtratie, resorptie en secretie. De totale renale klaring wordt bepaald door de intrinsieke klaring, Q en ER. Niet-restrictieve (flowafhankelijke klaring) eliminatie is afhankelijk van de flow. Hoe hoger de flow, hoe hoger de klaring. Restrictieve klaring is afhankelijk van de intrinsieke klaring en de vrije fractie. Al bij een héél lage flow is er nu maximale klaring. De flow heeft in dit geval dus geen invloed op de klaring. Er is een lage ER en sprake van ‘’low clearance’’.

Biotransformatie is het proces waarbij farmacon wordt omgezet. Fase I-reacties omvatten oxidatie, hydrolyse en reductie. Bij fase II-reacties gaat het om conjugatiereacties; farmacon wordt gekoppeld aan een lichaamseigen stof voor betere uitscheiding. Hoe meer klaring er in de lever is, hoe lager de biologische beschikbaarheid (want er komt minder farmacon in de circulatie). Een hoge ER_h betekent meer klaring dus een lagere F.

Metoprolol is een medicijn met high clearance en is dus van de flow afhankelijk. Dit medicijn is een bètablokker en zal dus de flow verlagen. Er is dan minder klaring en juist meer metoprolol in het bloed na een tijdje. Om overdosering tegen te gaan moet de dosis naar beneden worden bijgesteld. Theofylline is een medicijn met low clearance en dus afhankelijk van de enzymatische, intrinsieke leverklaring. Door chronisch alcoholgebruik en roken vindt er enzyminductie plaats. Er is dan meer afbraak van theofylline. De dosis moet dus omhoog. Op lange termijn kan echter levercirrose plaatsvinden waardoor de klaring omlaag gaat en er weer meer theofylline in het bloed komt. Nu moet de dosis weer naar beneden worden bijgesteld.

Farmacokinetische variabiliteit door leverpathologie

Volgens het FTK heeft metoprolol een F van 0,5 en dus ook een ER van 0,5. Dit betekent dat volgens FTK metoprolol een medicijn van intermediate clearance is. Bij low clearance namelijk is ER < 0,3 en bij high clearance is ER > 0,6. Door levercirrose zal de flow in de lever verlagen waardoor er minder klaring van metoprolol is. De biologische beschikbaarheid en de hoeveelheid medicijn in het bloed nemen dus toe. Op de lange termijn gaan ook de levercellen minder werken waardoor ook de intrinsieke klaring omlaag gaat. Het resultaat van alles is dat de hoeveelheid metoprolol in het bloed stijgt, waardoor de hartslag van de patiënt erg zal dalen. Om dit effect tegen te gaan kan ervoor gekozen worden om de dosis te verlagen of om het dosisinterval te vergroten.

Farmacokinetische variabiliteit door nierpathologie

Bij mensen met alleen hartfalen kun je een dosis gaan berekenen wanneer ze met digoxine behandeld worden. In de opgave in het blokboek weet je dat je uiteindelijk een plasmaspiegel van 1,5µg/L wil bij een vrouw van 50kg (gebruik dit om het V_d te berekenen). Dit is de C_ss. Met onderstaande gegevens uit het FTK en de formules kun je berekenen wat de dosis moet gaan worden:

F = 0,67 C_ss = (F x D/t) / Cl
V_d = 7,3L/kg Cl = V_d x k_e
T_1/2 = 35 uur k_e = 0,7 / T_1/2
τ = 24 uur

De C_ss wordt ongeveer na vijf keer de halfwaardetijd bereikt. De oplaaddosis is te berekenen met deze formule: D_L = V_d x C_ss.
Bedenk wel dat de oplaaddosis de dosis is die in de grote circulatie moet komen. Dit is dus de biologische beschikbaarheid. De dosis die je oraal toedient is dus groter. Bij een verminderde nier- en leverfunctie is er minder klaring van digoxine en zal de bloedconcentratie groter zijn. Bij mensen met nierpathologie moet je dus een lagere dosis geven. Bij de vrouw uit de casus blijkt dat haar serumcreatinine is ernstig is gestegen. Aan de hand van deze gegevens kan de Cl_creat berekend worden. Deze waarde is erg belangrijk, aangezien creatinine alleen in de nier en alleen door filtratie geklaard worden. De Cl_creat zegt dus veel over de GFR.

(140 – leeftijd) x gewicht N_man = 1,23
Cl_creat = N x serumcreatinine N_vrouw = 1,04

Een stijging van de plasmacreatinine betekent een lagere GFR en dus een lagere nierfunctie en –klaring. Het digoxinegehalte zal dus ook verhoogd zijn. Dit kan erg gevaarlijk zijn wegens de kleine therapeutische marge van digoxine. Door de overdosering kunnen klachten als waanbeelden, depressie, moeheid en misselijkheid optreden. Om dit alles tegen te gaan moet de digoxinedosis verlaagd worden.

Farmacokinetische variabiliteit: interacties, geslacht en polymorfismen

CYP2D6-polymorfisme betekent dat het genoemde enzym in verschillende vormen voorkomt. Het kan zo zijn dat de ene vorm beter werkt dan de ander. De vorm/polymorfisme die minder goed werkt schijnt bij bepaalde rassen vaker voor te komen. Er is geen verschil tussen man en vrouw. Bij de vrouw uit de casus, met de ‘’poor-metabolizer’’-vorm, werkt het CYP-enzym dus minder goed en is er minder klaring. Als zij een ‘’normale’’ dosis metoprolol krijgt, zal zij dus minder van het medicijn afbreken dan mensen met een goed werkend enzym. De concentratie metoprolol zal dus stijgen. Door de overdosering gaan de hartfrequentie en de bloeddruk extra omlaag.