De oefententamens zijn gebaseerd op voorgaande jaren en bieden geen garantie dat de literatuur ongewijzigd is gebleven. Alle antwoorden zijn onder voorbehoud.
1. Gegeven is een geregeld systeem zonder uitwendige storingen waarin de geregelde grootheid precies de streefwaarde (setpoint-waarde) heeft. Wat zal er gebeuren met de geregelde grootheid als de gevoeligheid van de receptor wordt. De geregelde grootheid zal:
1. groter worden
2. kleiner worden
3. niet veranderen
2. Welke relatie geeft de Frank-Starling-curve weer?
1. Hoe groter de druk in het hart is des te krachtiger zal het hart contraheren.
2. Hoe beter het hart gevuld wordt des te krachtiger zal het hart contraheren.
3. In welke situatie wordt het setpoint van de borneostaat aangepast? In het geval van:
1. bloeddrukregulatie tijdens inspanning
2. temperatuurregulatie tijdens inspanning
4. Bij een anafylactische shock wordt een dosis adrenaline gegeven ter bestrijding van de lage bloeddruk. Wat is het effect van adrenaline?
1. een vasoconstrictie door stimulatie van de bèta-reeptoren in het hart
2. een vasoconstrictie van de bloedvaten in het maag-darmkanaal via de bèta-receptoren
3. een gegeneraliseerde vasoconstrictie via de alfa-receptoren
5. De bloeddruk wordt geregeld door een centrum in het centrale zenuwstelsel. In welk deel van het centrale zenuwstelsel bevindt zich dit centrum?
1. in de hersenstam
2. in de kleine hersenen
3. in de grote hersenen
6. Wat is I zijn bij de acute regulatie van de bloeddruk de effector(en)?
1. het autonome zenuwstelsel
2. hart en bloedvaten
3. hart en nieren
7. Bij iemand die betrokken is bij een Iicht verkeersongeval wordt een lage bloeddruk {8 0140 mm Hg) en een lage hartfrequentie (40 slagen per minuut) gemeten. Wat is hiervoor de meest waarschijnlijke verklaring? Het slachtoffer ...
1. heeft mogelijk veel bloed verloren
2. gebruikt mogelijk medicatie met een adrenerge bijwerking
3. heeft een shock I vasovagale collaps
8. Sommige farmaca hebben een hoog first-pass-effect. Het begrip first-pass-effect heeft hierbij betrekking op:
1. de farmacadynamiek van het geneesmiddel
2. de farmacakinetiek van het geneesmiddel
3. de farmaceutische vorm van het geneesmiddel
9. Welke van de volgende receptoren geven het snelst een verandering in celfunctie na stimulatie door een agonist? De ...
1. G-eiwit-gekoppelde receptoren
2. ion-kanaal-gekoppelde receptoren
3. nucleaire receptoren
10. Bij een ex-heroïne-verslaafde die wordt behandeld met een onderhoudsdosis methadon wordt een partiële morfinereceptoragonist gestart. Welke bijwerking treedt op na starten vandit medicament?
1. opiaatintoxicatie
2. opiaat-onttrekkingsverschijnselen
11. Het renine-angiotensine-aldosteron-systeem speelt een belangrijke rol in de renale regulatie van de volumehomeostase. Door welk hormoon wordt de aldosteronafgifte gestimuleerd?
1. angiotensine 1
2. angiotensine 11
3. angiotensinogeen
4. renine
12. De osmoregulatie wordt in de hypothalamus aangestuurd door osmoreceptoren. Wat is in het regelsysteem van de osmolariteit de osmoreceptor? Dat is:
1. de effector
2. de camparator
3. de sensor
4. een variabele
13. Een postparturn thyreoiditis kan tbyreotoxischc klachten geven. Wat is hiervoor de beste behandeling?
1. propranolol
2. radio-actiefjodium
3. thyreostatica
14. Welk effectororgaan speelt een rol bij de regulatie van de bloed-pH?
1. het brein
2. de nier
3. de lever
4. de schildklier
15. Diabetes insipidus is het gevolg van een verminderde productie van het antidiuretisch hormoon (ADH). De oorzaak kan in het centraal zenuwstelsel of in de nieren liggen. Bij welke vorm is behandeling met ADH zinvol? Bij:
1. centrale diabetes insipidus
2. nefrogene diabetes insipidus
16 Hyperthyreoïdie kan worden veroorzaakt door een toxisch adenoom. Een toxisch adenoom wordt bij voorkeur behandeld met:
1. hemithyreoidectomie
2. radioactiefjodium
3. thyreostaticum
17. Een 48-jarige man klaagt over vermoeidheid en lusteloosheid. De huisarts laat bloedonderzoek doen: TSH 4.8 m.E/1 (normaal 0.4- 4.0 mE/1), ff4 10 pmol/1 (normaal 8-22 pmol/1). De interpretatie van deze uitslagen luidt:
1. euthyreoïdie
2. secundaire hypothyreoïdie
3. subklinische hypothyreoïdie
18. Een verschuiving van de normaalcurve in figuur 2 in de richting van curve A vindt plaats bij :
1. hypervoJemie
2. hypematriêmie
3. hypovalemie
4. hyponatriëmie
19. Een 72-jarige vrouw heeft vanwege hartfalen last van oedeem. Welke van de volgende factoren speelt hierbij een belangrijke rol?
1. verlaagde Na+ uitscheiding in de urine
2. verhoogde Na ~ uitscheiding in de urine
20. Bij een patiënte worden de volgende laboratoriumuitslagen gevonden: serum TSH normaal, serum totaal T4 verhoogd, serum vrij T4 normaal. Deze vrouw is:
1. euthyreoot
2. hyperthyreoot
3. hypothyreoot
21. Het hormoon TSH (thyroïd stimulerend hormoon) is van belang voor:
1. het concentreren van jodide in de schildkliercel
2. het omzetten van T4 in T3 in levercellen
3. de afbraak van schildklierhormoon in de weefsels
22. De diagnose M. Graves kan worden gesteld met laboratoriumonderzoek. Welke combinatie van uitslagen past bij M. Graves? Verlaagd TSH (thyroid stimulerend hormoon), verhoogd IT4 (vrij thyroxine) en positieve ...
1. TSH-receptorblokkerende antistoffen
2. TSH-receptorstimulerende antistoffen
23. De biologische beschikbaarheid van een geneesmiddel wordt bepaald door de:
1. hoeveelheid van het middel dat de algemene circulatie bereikt
2. snelheid waarmee het middel de algemene circulatie bereikt
24. Voor een nieuw cholesterolverlagend middel (RU 1025) werden in een eerste klinisch-farmacokinetische studie bij gezonde vrijwilligers de volgende parameters gevonden: F = 0,45, V= 500 liter, CL= 10 liter/uur. Welke steady-state-plasmaconcentratie (Css) van RUI 025 wordt bereikt wanneer een dosis van 80 mg éénmaal daags oraal wordt gegeven? Een Css van
l. 0,15 mg/liter
2. 0,55 mglliter
3. 1,55 mglliter
4. 3,55 mglliter
25. Na hoeveel dagen wordt voor bovengenoemd middel RU1025 de Css bereikt?
1. na 3-5 dagen
2. na 5-7 dagen
3. na 7-9 dagen
4. na 9-12 dagen
26. Van het geneesmiddel Tragenine is bekend dat de maximale plasrnaconcentratie in steady- state 1,0 mg/liter is bij een dosis van 100 mgldag. De volgende gegevens zijn bekend: F=0,5, V= 200 liter. Welke startdosis moet worden gebruikt om direct de steady-state situatie te bereiken?
1. 200 mg
2. 300 mg
3. 400 mg
4. 500 mg
27. Met welke orale dosis van het hartglycoside convallatoxine wordt een gemiddelde plasmaconcentratie van 2,5 mierog/liter bereikt? Gegevens: F=0,8 en CL=83 liter/uur. Met een dosis van:
1. 0,38 mgldag
2. 2,6 mgldag
3. 6,2 mgldag
4. 33,2 mgldag
28. Welke van de onderstaande parameters beïnvloedt de halfwaardetijd van een geneesmiddel?
1. first-pass-effect
2. doseerinterval
3. klaring
29. Biotransforrnatiereacties van lichaamsvreemde stoffen worden onderverdeeld in fase I- en fase II-reacties. Fase I-biotransforrnatiereacties leiden doorgaans tot:
1. minder chemisch-reactieve producten die farmacologisch actief kunnen zijn, maar ook toxisch of carcinogeen
2. meer chemisch-reactieve producten die farmacologisch actiefkunnen zijn, maar ook toxisch of carcinogeen
30. Orthostatische hypotensie is een te sterke bloeddrukdaling wanneer een patiënt van een liggende naar een staande lichaamshouding gaat. Van welke van de volgende geneesmiddelen is orthostatische hypotensie als bijwerking te verwachten?
1. antimuscarinerge parasympathicolytica
2. bèta-adrenerge sympathicolytica
3. alfa-adrenerge sympathicolytica
31. De trommelvliestemperatuur, gemeten met de contactloze infrarood thermometer, is:
1. lager dan de kerntemperatuur
2. hoger dan de kerntemperatuur
32. Wanneer iemand zich in een koude omgeving bevindt, kan het dalen van de kerntemperatuur worden voorkomen door:
l. vasoconstrictie van de huid
2. vasodilatatie van de huid
33. Ten gevolge van het verwijderen van een halsturnor, wordt aan die zijde de hersenzenuw X (N. Vagus) doorgesneden. Wat is een gevolg hiervan voor de zweetproductie?
1. Dezelfde zijde van het aangezicht kan niet meer zweten.
2. De tegenovergestelde zijde van het lichaam, behalve het hoofd, kan niet meer zweten.
3. De gehele zelfde zijde van het lichaam kan niet meer zweten.
4. Dit heeft geen gevolgen voor het vermogen te zweten.
34. Bij de bepaling van de gevoelstemperatuur bij afkoeling wordt door het KNMI de JAG!fl-methode gebruikt. Welke weersgegevens worden hierbij gebruikt? Gebruikt worden de droge luchttemperatuur in de schaduw, en
1. de droge luchttemperatuur in de zon 2. de luchtvochtigheid
3. de windsnelheid
4. de windsnelheid en de luchtvochtigheid
35. Een man van 27 jaar met hoge koorts neemt paracetamol waarna hij flink begint te zweten. Dit komt door:
1. daling van de lichaamstemperatuur
2. directe stimulatie van zweetklieren
3. verlaging van het lichaamstemperatuur-setpoint
4. remming van de ontsteking
36. De activiteit van de groeihormoon-IGF-1 as is niet op elke leeftijd hetzelfde. Op welke leeftijd is de concentratie van IGF-1 in het bloed het hoogst?
1. 12jaar
2. 20 jaar
3. 30 jaar
37. Glycogeen is ruim voorradig op een aantal plaatsen in het lichaam. Waar is van de totale hoeveelheid glycogeen in het lichaam de grootste hoeveelheid opgeslagen? In de
1. alvleesklier
2. lever
3. spieren
38. Na de ovulatie ontstaat het corpus luteum. Welke hormonen worden door het corpus luteum gemaakt?
1. oestrogeen en humaan chorionic gonadotrofine (HCG)
2. oestrogeen en progesteron
3. progesteron en HCG
39. Spieren nemen glucose op via een zogenaamde GLUT-transporter. In spieren betreft dit vooral de:
1. Glut-1-transporter
2. Glut-2-transporter
3. Glut-3-transporter
4. Glut-4-transporter
40. Bij renaal geklaarde geneesmiddelen is doorgaans sprake van stoffen met een:
1. lage plasma-eiwitbinding
2. hoge plasma-eiwitbinding
41. Een patiënt met astma en hypertensie gebruikt gelijktijdig de niet-selectieve bèta-receptorblokker propranol en de bèta2-receptoragonist salbutamol. Dit geeft een klinisch-relevante interactie. Deze interactie is:
1. farmacodynamisch
2. farmacokinetisch
42. Een 76-jarige man gebruikt, nadat hij is gedotterd, onder andere clopidrogel (bloedplaaljesaggregatieremmer) om eenstenttrombose te voorkomen. Daarnaast gebruikt hij de maagbeschermer omeprazol. Clopidrogel is een pro-drug die door CYP2C19 in de lever moet worden omgezet in een actieve metaboliet. Omeprazol is een remmer van dit enzym. Wat is het verwachte effect van omeprazol op de werking van clopidrogel? Er is:
1. een verhoogde werking
2. een verminderde werking
3. geen effect I een gelijke werking
43. Neurotransmissie wordt beëindigd door verwijdering van de neurotransmitter uit de synapsspleet Hoe wordt de neurotransmitter acetylcholine verwijderd uit de synapsspleet? Dit gebeurt door:
1. heropname van het acetylcholine
2. omzetting door acetylcholinesterase
3. uiteenvallen in choline en acetaat
44. Postganglionarre sympathische vezels van het autonome zenuwstelsel dragen bij aan de pupilreflex. Uit welk deel van het centrale zenuwstelsel zijn deze vezels afkomstig?
1. de hersenstam
2. het thoracale ruggenmerg
45. Het ledigen van de blaas door de m. detrusor wordt geregeld door het autonome zenuwstelsel. Welk deel van het autonome zenuwstelsel zorgt voor de contractie van de blaas?
1. sacrale parasympathische vezels
2. sacrale sympathische vezels
46. De ganglia van het para- en orthosympathische zenuwstelsel hebben een karakteristiek verschillende ligging. Waar liggen de ganglia van de parasympathicus?
1. dicht bij het doelorgaan
2. ver van het doelorgaan
47. In patiënten die een harttransplantatie hebben ondergaan, bestaat de bijzondere situatie dat het hart geen sympathische en parasympathische innervatie meer heeft. Toch zal de hartfrequentie tijdens sporten kunnen toenemen. Welke neurotransmitter is hiervoor verantwoordelijk?
1. noradrenaline
2. adrenaline
3. acetylcholine
48. Hormonen kunnen ingedeeld worden in verschillende klassen. Tot welke klasse behoort het groeihormoon? Tot de klasse van de
1. catecholamines
2. eiwithormonen
3. steroïdhormonen
49. Een oudere vrouw wordt in verband met een depressie behandeld met het antidepressivum amitriptyline. Na enkele dagen klaagt zij over een droge mond. Welke werking van amitriptyline kan dit verklaren? Remming van
1. musearinerge receptoren
2. acetylcholinesterase
3. bèta-adrenerge receptoren
4. alpha-adrenerge receptoren
50. Voor een aantal geneesmiddelen geldt dat ze een enterohepatische kringloop ondergaan. Dit heeft tot gevolg dat de werkingsduur van het geneesmiddel wordt:
1. verkort
2. verlengd
51. Wat wordt bedoeld met "inductie van microsomale enzymen"?
1. verhoging van de activiteit van de biotransforrnerende enzymen
2. verhoging van de hoeveelheid biotransforrnerende enzymen
3. verlaging van de activiteit van de biotransforrnerende enzymen
4. verlaging van de hoeveelheid biotransforrnerende enzymen
52. T4 moet in de lever worden omgezet in T3. Welke stof is hiervoor het meest van belang?
1. het enzym 5'-deiodinase
2. reverse T3
3. thyroïd stimulerend hormoon (TSH)
53. Welk mechanisme van renale uitscheiding van geneesmiddelen wordt beïnvloed door de ionisatiegraad van de stof?
1. passieve tubulaire reabsorptie
2. glomerulaire filtratie
3. actieve tubulaire reabsorptie
54. Welk deel van het in het plasma aanwezige farmacon wordt geklaard als er sprake is van nulde-orde kinetiek?
1. een vast percentage
2. een afnemend percentage
3. een vaste hoeveelheid
4. een afuemende hoeveelheid
55. Farmaca A en B worden beide op de Intensive Care toegepast ter ondersteuning van de hartfunctie en worden gegeven via een continu infuus. Middel A heeft een kortere halfwaardetijd dan middel B. Welk middel zal bij aanpassing van de infuussnelheid het eerst een nieuwe steady-state-plasmaconcentratie bereiken?
1. A
2. B
Metoprolol is een bèta-adrenerge receptorantagonist die in de lever wordt omgezet door het enzym CYP2D6. Sommige patiënten worden ook wel 'rapid metabolizers' genoemd omdat ze meerdere kopieën van het gen voor CYP2D6 hebben en daardoor dit enzym sterker tot expressie brengen in de lever. Beantwoord naar aanleiding van deze informatie vragen 56, 57 en 58.
56. Wat is het effect van bovengenoemd CYP2D6-polyrnorfisrne op de biologische beschikbaarheid van metoprolol na orale toediening? De biologische beschikbaarheid
1. wordt niet beïnvloed door dit polymorfisme
2. is lager bij 'rapid metabolizers' in vergelijking met 'normal metabolizers'
3. is hoger bij ' rapid metabolizers' in vergelijking met 'normal metabolizers '
57. Inhibin speelt een rol in de menstruele cyclus. De belangrijkste functie van inhibin is remming van de productie van:
1. Follikelstimulerend hormoon (FSH)
2. Luteïniserend hormoon (LH)
58. Enkele dagen na het starten met rnetoprolol ontwikkelt de patiënt ernstige leverafwijkingen en wordt geel. Welk type bijwerking van metoprolol is het meest waarschijnlijk?
1. type A bijwerking
2. type B bijwerking
3. type C bijwerking
59. Gonadotropin releasing hormone (GnRH) wordt pulsatie! afgegeven. Wat zal er gebeuren met de plasmatestosteronspiegel als een man een continue (dus niet-pulsatiele) dosis GnRH krijgt toegediend? De plasmatestosteronspiegel zal:
l. dalen
2. gelijk blijven
3. stijgen
60. Bij een patiënt met type I-diabetes is er sprake van een hypoglycemie. In deze situatie is de insulinespiegel hoog en de c-peptidespiegel:
1. laag
2. hoog
61. De hersenen kunnen naast glucose nog een andere energiebron verbranden als brandstof. Welke energiebron is dat?
1. Eiwitten
2. Ketonen
3. Vrije vetzuren
62. Zwangerschapsdiabetes is vooral een probleem van insulineresistentie. Met name post-prandiaal is er sprake van een hyperglycemie. In deze situatie is de glucosespiegel hoog en de:
1. insulinespiegel hoog
2. insulinespiegellaag
63. De menstruele cyclus omvat cyclische veranderingen in de ovaria en de uterus. Welke fase volgt na de secretoire fase in de endometriumcyclus?
1. folliculaire fase
2. menstruele fase
3. proliferatieve fase
64. De concentratie van cortisol in het bloed is niet op elk tijdstip van de dag even hoog. Op welk tijdstip van de dag is bij mensen met een normaal slaap-waakritme de cortisol-concentratie het hoogst?
1. 08:00 uur
2. 12:00 uur
3. 20:00 uur
1_1
2_2
3_1
4_3
5_1
6_2
7_3
8_2
9_2
10_2
11_2
12_3
13_1
14_2
15_1
16_2
17_3
18_3
19_1
20_1
21_1
22_2
23_1
24_1
25_2
26_3
27_3
28_3
29_2
30_3
31_1
32_1
33_4
34_3
35_3
36_1
37_3
38_2
39_4
40_1
41_1
42_2
43_2
44_2
45_1
46_1
47_2
48_2
49_1
50_2
51_2
52_1
53_1
54_3
55_1
56_2
57_1
58_2
59_1
60_1
61_2
62_1
63_2
64_1
1. Welk enzym dat gelokaliseerd is in de cytoplasmamembraan van granulocyten, is verantwoordelijk voor de generatie van superoxide?
a. NADPH-oxidase
b. superoxide dismutase
c. katalase
d. xanthine-oxidase
2. Zuurstofradicalen spelen een rol bij:
a. het ontstekings proces
b. ischaemie/reperfusie schade
c. de antibacteriële activiteit van granulocyten
d. zowel a, b als c
3. Het percentage zuurstof dat wordt ingeademd op zeeniveau is:
a. 16%
b. 21%
c. 26%
d. 31%
4. Welk item is juist? Tweewaardig ijzer katalyseert de vorming van het hydroxylradicaal uit waterstofperoxide........
a. onder afgifte van één electron
b. onder afgifte van twee electronen
c. doordat het een electron opneemt
d. waarbij het reduceert naar driewaardig ijzer
5. Omdat Cl = ke*Vd zal de klaring toenemen als het verdelingsvolume toeneemt. Dit is
a. Juist
b. Onjuist
6. Een 60 jarige patiënt krijgt een continu i.v. infuus. Uit een proefexperiment met het geneesmiddel bleek de ke in deze patiënt 0.07h-1en Vd 40 L. De toediening wordt gestopt en na een maand weer hervat. De Css moet 30 mg/L worden . Wat moet de oplaaddosis (bolusinjectie) worden?
a. 120 mg
b. 240 mg
c. 1200 mg
d. 2400 mg
7. Blychert et al. (1991) onderzochten de farmacokinetiek van felodipine bij vrijwilligers uit verschillende leeftijdscategorieën (ca zelfde lichaamsgewicht). Felodipine wordt niet onveranderd in de urine teruggevonden. Felodipine is lipofiel en wordt goed geresorbeerd. De tabel geeft aan dat sommige farmacokinetische parameters van felodipine sterk afhankelijk zijn van de leeftijd. De Cltot neemt af met de leeftijd omdat:
Gemiddelde leeftijd (jaren) | Cltot (L/min) | T1/2 | Vd (h) | F (L) |
26 | 0.82 | 18 | 16 | 0.14 |
52 | 0.64 | 24 | 16 | 0.16 |
68 | 0.45 | 29 | 16 | 0.14 |
a. vooral de leverdoorbloeding afneemt
b. vooral de intrinsieke leverklaring afneemt
c. vooral er een verminderde plasma-eiwitbinding optreedt
d. vooral er een vermindering van de nierfunctie optreedt
8. Een geneesmiddel met een eerste-orde eliminatie snelheidsconstante van 0.5 uur‾¹ wordt gegeven als een intraveneus infuus. De Css bedraagt 100 mg/L. De logC-t relatie voor een enkelvoudige i.v. injectie wordt beschreven met de formule:
log C t = log C 0 - 0.43 * k c * t
Hoe lang zal het duren voordat na stoppen van het infuus de concentratie gedaald is tot 10 mg/L (de MEC)?
a.4,65 uur
b.0,465 uur
c.9.3 uur
d.0,23 uur
9. Welke bijwerking kan optreden op bij veelvuldig gebruik van sympathicomimetische bronchusverwijders?
a. hartkloppingen door stimulatie van α-adrenoceptoren in het hart
b. hartkloppingen door β-adrenoceptoren in het hart
c. verhoging van de bloeddruk door activatie van α-adrenoceptoren op vaatwanden
d. verhoging van de bloeddruk door activatie van β-adrenoceptoren op vaatwanden
10. Wat is juist ten aanzien van de neurohypofyse
a. de neurohypofyse is de lobus posterior van de hypofyse
b. de neurohypofyse kan vanuit de embryonale ontwikkeling worden beschouwd als een uitstulping van het monddak.
c. De directe koppeling tussen hypothalamus en de neurohypofyse wordt gevormd door de pars intermedia.
d. de neurohypofyse scheidt het groeihormoon (GH) af.
11. Neurale lijst cellen uit het thoracale gebied van het embryo vormen:
a. sympathische ganglia en het bijniermerg
b. parasympathische ganglia en het bijniermerg
c. sympathische ganglia en de bijnierschors
d. parasympathische ganglia en de bijnierschors
12. Na stimulatie door de nn. sympaticus geeft het bijniermerg de volgende stof af:
a. Acetylcholine
b. Adrenaline
c. ACTH
d. ADH
e. Aldosteron
13. Atropine is een farmacon dat de werking van acetylcholine van het parasympatische zenuwstelsel blokkeert. Toediening van atropine kan dus als effect hebben:
a. problemen met de blaaslediging
b. verlaging van de hartfrequentie
c. bronchoconstrictie
d. vasodilatatie in de spieren
e. stimulatie van de afgifte van cortisol
14. Een gezonde jonge vrouw van 22 jaar doet een inspanningstest op de fietsergometer. De belasting is 150 Watt gedurende 45 minuten. Deze belasting is 70% van haar maximale vermogen. Haar hartfrequentie wordt nauwkeurig elke 15 sec geregistreerd. Na 3 minuten is deze constant op 150 slagen per minuut. Na 10 minuten is te zien dat de vrouw gaat transpireren. Welk direct effect heeft dit op de hartfrequentie?
a. geen
b. de HF gaat omlaag
c. de HF gaat omhoog
15. Een gezonde jonge vrouw doet een inspanningsproef die 2 uur duurt. Elke minuut worden de zuurstofopname en de CO2-afgifte gemeten. Na 1 uur is het RQ 0,85. Welke substraten worden er nu hoofdzakelijk gebruikt?
a. vetzuren en glucose
b. aminozuren en glucose
c. glucose en glycogeen
d. melkzuur en vetzuren
16. Een patiënt heeft hypertensie en een laag bloedkalium gehalte (2,9 mmol/L; normaalwaarde 3.7 – 5,0 mmol/L). Hij blijkt dagelijks een pond drop te gebruiken, en de arts denkt dan ook aan drop-hypertensie en laat in het bloed van de patiënt renine-activiteit en aldosteron bepalen. Wat denkt u dat de uitslag zal zijn:
a. beide verlaagd
b. renine-activiteit verhoogd, aldosteron normaal of verlaagd
c. beide verhoogd
17. Een man krijgt een ongeval en verliest aardig wat bloed. Op de EHBO aangekomen wordt vastgesteld dat de bloeddruk aan de lage kant is, t.w. 100/70 mmHg. Wat zijn de meest waarschijnlijke overige bevindingen?
a. normale hartslag, verlaagd slagvolume, hoge perifere weerstand
b. versnelde hartslag, verlaagd slagvolume, lage perifere weerstand
c. normale hartslag, verhoogd slagvolume, hoge perifere weerstand
d. versnelde hartslag, verlaagd slagvolume, hoge perifere weerstand
18. Het GnRH, dat wordt geproduceerd in de hypothalamus, heeft een zeer korte halfwaardetijd. Daarom moet het snel de hypofyse kunnen bereiken. Dit transport vindt plaats door:
a De algemene bloedcirculatie
b Een netwerk van lymfevaten
c Het portale vaatsysteem in de hypofysesteel
d Uitlopers van zenuwcellen
19. Tijdens de eerste dagen van de menstruatie treedt een stijging op van de bloedspiegels van het follikel stimulerend hormoon (FSH). Deze stijging wordt veroorzaakt door:
a. Het afgestoten worden van het baarmoederslijmvlies (endometrium)
b. Positieve feedback vanuit het corpus luteum
c. Het beschikbaar komen van stimuleerbare follikels in de ovaria
d. Het wegvallen van de negatieve feedback vanuit het corpus luteum
1 A
2 D
3 B
4 A
5 B
6 C
Toelichting: grootte oplaaddosis (DL) is gelijk aan de hoeveelheid in Css, dus
DL=Vd*Css. Zie analogie Vd = Ab/Cp en D/C0 (dit is wat je wil bereiken met de oplaadosis) ke heb je in principe niet nodig, wel eventueel via de Cl)
7 A
8 A
Toelichting: C0 = 100 mg/L en Ct = 10 mg/L. ke is gegeven en dus kan je t uitrekenen
9 B
10 A
11 A
12 B
13 A
14 C
15 A
16 A
17 D
18 C
19 D
Homeostasis
Constantheid van interne milieu door fysiologische regelmechanismen
Standaard regelmechanisme: storing > sensor > comparator (vergelijkt met setpoint) > regelcentrum > effector > uitgangsgrootheid
Positieve en negatieve terugkoppeling
Algemeen regelsystemen
Stress: azs+bijnier
Thermoregulatie: azs+huid+circulatie
Bloeddruk: azs+hart+nieren
Inspanning: spier(stofwisseling)+hart+
longen+azs+hormonen
Voortplanting: azs+ovaria/testis+hormonen
IJzer: darm+lever+beenmerg+hormoon
Farmacokinetiek: darm+lever+nier
Farmacodynamie: agonist+receptor+effect
Autonome zenuwstelsel
Sympathicus
Preganglionaire neuronen: in intermediolaterale kolom van T1-L2, vezels gemyeliniseerd (snelheid >20 m/s), geven Ach af aan nicotinerge receptoren
Postganglionaire neuronen: vanuit rami communicates naar doelorganen, relatief lang, ongemyeliniseerd, geven (nor)adrenaline af aan adrenerge receptoren (alfa1,2 en beta1,2,3)
Parasympathicus
Preganglionaire neuronen: vanuit hersenstam en S2-S4, gemyeliniseerde vezels, lang (naar ganglion vlak bij doelorgaan), geven Ach af aan nicotinerge receptoren
Postganglionaire neuronen: ganglion dicht bij effector orgaan, korte axonen, ongemyeliniseerde vezels, geven Ach af aan muscarinerge receptoren (M1,2,3,4,5)
Receptoren
Nicotinerg: neurotransmitter is ACh, het is een ligand-gated ionchannel, ionotroop
Muscarinerg: neurotransmitter is ACh, G-eiwitgekoppelde receptor met IP3 en DAG als second messengers, werkt metabotroop
Alfa1-adrenerg: meer noradrenaline dan adrenaline als neurotransmitter, werkt als G-eiwit gekoppelde receptor met IP3 en DAG
Alfa2- adrenerg: meer noradrenaline dan adrenaline als neurotransmitter, werkt als G-eiwit gekoppelde receptor, daling cAMP tot gevolg
Beta1-adrenerg: meer adrenaline dan noradrenaline als neurotransmitter, werkt als G-eiwit gekoppelde receptor, stijging cAMP tot gevolg
Beta2-adrenerg: meer adrenaline dan noradrenaline als neurotransmitter, werkt als G-eiwit gekoppelde receptor, stijging cAMP tot gevolg
Beta 3-adrenerg: meer adrenaline dan noradrenaline als neurotransmitter, werkt als G-eiwit gekoppelde receptor, stijging cAMP tot gevolg
Type functie/effect
Nociceptisch: sympathisch, meten inter-excessieve rek, schadelijke chemische stoffen, irritantie en pH fluctuaties
Mechanisch chemisch: parasymathisch, meten bloedgassen en lichaamswaarden van voornamelijk de holle organen
FFF mechanisme
Stress: sensor > amygdala > locus coeruleus > hypothalamische kernen > PVN > AVP (zie hieronder) en CTRH (cortisol productie)
Cardiale respons
Vasculaire respons
Bloed naar spieren (alfa 2 – NA – gladde spiercellen vaten)
Hyperventilatie (beta 2 – NA – bronchiolen)
Toegenomen gaswisseling (beta 2 – NA - gladde spiercellen, alfa 2 – NA – gladde spiercellen vaten)
Respons tractus digestivus
Respons nieren
Constrictie vaten (alfa 1 – NA - vaatwand)
Renine afgifte toename (beta 2 – NA – juxtoglomerulaire apparaat)
Toch nodig moeten plassen: parasympathicus gaat toch door stortvloed van sympathicus heen; parasympathicus wordt ook geactiveerd bij stress; drukstijging > ANP>vasodilatatie > stijging GFR > stijging urineproductie; drukstijging > ANP > remming ADH > stijging urineproductie)
Defaecatie: minder gewicht om bij je te dragen tijdens vlucht en afleiding van de vijand door geur
Respons blaas
Terugkoppeling FFF mechanisme
Chronische stress
Klinisch
Vasovagale syncope: Bezold-Jarisch reflex; symptomen -bradycardie, hypotensie, tachypneu; gevolg – cerebrala ischemie
Hyperventilatie: constrictie vaten cerebrum; symptomen – bleek, zweten, mydriasis, wazig zien, buikpijn
Referrend pain: samenkomst met andere zenuwen in dermatoom, pijn wordt elders gevoeld dan waar deze vandaan komt
Hormonaal systeem
Kenmerken: effect in minuten tot dagen, veel verschillende hormonen, transport via bloed
Categorien: amines (uit tyrosine en tryptofaan, bv. Schildklierhormoon en catecholaminen), peptiden en proteïnen (bv. Insuline, LH, FSH), steroid hormonen (uit cholesterol, bijvoorbeeld cortisol, testosteron, oestogenen)
Regelcentra: hypothalamus, hypofyse (adeno- en neuro-), bijnier
Productie
Hypothalamus:
Hypofyse: anterior (kleine diameter, produceert ACTH, LH, FSH, PRL, GH, TSH) en posterior (grotere diameter, produceert oxytocine en AVP)
Schildklier
Bijschildklier
Testes
Ovaria
Bijnier
Endocriene pancreas
Neoplasmata
Secretie regulatie: neuraal (adrenerg, cholinerg, dopaminerg, serotinerg), chronotroop (pulsatiel, circadiaan, seizoen, slapen/waken etc.), feedback (hormoon-hormoon, substraat-hormoon, mineraal-hormoon), feedback niveau’s (hypofyse, hypothalamus, neurogeen – cortex)
Uitscheiding: gereguleerd (lumen ER > cisGolgi > transGolgi > secretie via granules door middel van pinocytose) of constitutief (direct uit golgi of ER).
Transport: ongebonden (noradrenaline, adrenaline, peptide hormonen), aan eiwitten (steroïden, IGF-I, T3, T4)
Receptor koppeling: receptor op membraan (snel effect via ionkanaal, second messenger of autofosforylering), intracellulair (trager effect, bv. Testosteron, oestrogenen, cortisol), nucleair (interactie met DNA, traag effect, bv. T3, T4)
Effect: klassiek endocrien (bloed), paracrien (omgeving), autocrien (ook op zichzelf
Cortisol
Functie: gluconeogenese uit a.z. in lever en spieren, afbraak spiereiwitten: mobilisatie a.z., rem a.z. opname spieren, maar NIET lever, rem glucoseopname weefsels, lipolyse, rem ontstekingsreactie en vorming anti-lichamen, rem botvorming
Aldosteron
Beïnvloed: resoptie Na+, secundair excretie K+ (nier, colon, speeksel, zweet), gentranscriptie modulatie door R aff stijging of daling, K+ balans
Regulatie: renine > ANG I > ACE > ANG II > glomerulosa cel influx Ca++ > onder invloed van ACTH K+ zorgt voor depolarisatie > aldosteron excretie
Schildklierhormoon
Schildklier: follikels, thyroglobuline, T4 en T3 iodinatie van tyrosine residuen op thyroglobulinemolecuul, endocytose + degeneratie, bloed
Doelwit: cytosol en kernreceptoren , receptoren op hart, lever, nier, huis en in het CZS
Beïnvloed: metabole snellheid
Klinisch
Pseudoparahyperthyreoidie: stimulatie alfa subunit GMP > PTH Ca++ en fosforhomeostase regulatie; klinische kenmerken - serum calcium laag, serum fosfaat hoog, circulerend PTH hoog
Syndroom van cushing: te weinig glucocorticoiden - ACTH stijgt, precursor cortisol stijgt, hyperpigmentatie en risico op hypoglycemie; te weinig guco+ minerocorticoiden - hypotensie (21-alfa-hydroxylase mutatie); te weinig aldosteron - hyperkaliemie
Feocytochroom: tumor medulla of chromaffinecellen, ongereguleerde afgifte catecholaminen
Thermoregulatie
Regulatie temperatuur: noodzakelijk voor verloop van biochemische processen (36-39 graden optimaal), circadiane fluctuatie (ochtend 1-1,5 graad lager, eind van de middag het hoogst), fluctuatie in cyclus van de vrouw (ovulatie: 0,5 graad hoger)
Temperatuur: kern (dieper gelegen, setpoint door hypothalamus, variatie door infectie, farmaca, inspanning en aanpassingsmechanismen aan warmte of kou) en schil (periferie); inhomogeen (door bijvoorbeeld sport >> meer opwarming van een kuit), maar bloed centraliseert in hart (zo mengt koud bloed met warm)
Thermosensoren: centraal (hypothalamus, bloed wordt gemeten); perifeer in huid, stofwisselingsorganen, thorax en benen
Warmte afgifte: straling (huid geeft IR straling af aan omgevingselement met andere temperatuur), geleiding (huid raakt voorwerp aan met andere temperatuur), convectie (met lucht of water), verdamping (zweten)
Warmte productie: chemische thermogenese (noraderenaline en cortisol zorgen voor glycogenolyse uit lever en spieren, glyconeogenese uit aminozuren, lipolyse, glycolyse los van citroenzuurcyclus om snel ATP te genereren), mechanisch (rillen en klappertanden), chronisch (thyroxine secretie)
Warmte behoud: huid (vasoconstrictie), piloerectie (huidispolatielaag), vermijding verlies via zweten, gedragsaanpassing (clo-units)
Klinisch
Koorts: IL > porstaglandine E2 > stepoint T door pyrogenen uit leukocyten; fase 1: T omhoog, warmteproductie, rillen (je denkt dat je t te koud hebt); fase 2 > PGE2 X > te hoog > zweten (herstelfase, het er in een nachtje uitzweten)
CVA anterior hypothalamus (area preoptica): functioneert als thermostaat en reguleert warmteverlies, risico op oververhitting
CVA posterior hypothalamus: reguleert warmteproductie en behoud, is ook schakelstation naar hersenstam, risico op onderkoeling
Anaesthesie: warmteverlies door convectie, conductie en evaporatie, gevaar onderkoeling omdat spieractie ook is uitgeschakelt door de anaesthesie
Oudere mensen: daling metabolisme, beperkte functie vasodilatatie en –constrictie, degeneratie perifere thermosensoren, zweetklierdegeneratie (gevaar disregulatie temperatuur!)
Dwarslaesie: geen regelkring meer, er komt geen informatie over kou of warmte meer aan vanuit de periferie (gedrag op aanpassen)
Bloeddruk
Bloeddruk: BP = CO (afhankelijk van slagvolume – bloedvolume en contractiliteit van het hart, en hartfrequentie)x TPR (afhankelijk van functionele factoren en structurele factoren)
Perifere weerstand: wordt bepaald door de arteriolen (precapillaire sfincters hier aanwezig)
Stromingsweestand: bepaald door viscositeit van het bloed, diameter van het vat, wandspanning, sheer rate en sheer stress
Cardiac output: CO = SV x HF
Slagvolume: SV = ESV-EDV
EDV: afhankelijk van druk tijdens het vullen van de atria, tijd om te vullen en ventriculaire compliantie
ESV: afhankelijk van preload (EDV), afterload, hartfrequentie, contractiliteit
Osmolaliteit: concentratie osmowerkzame stoffen / kg water
Osmolariteit: de hoeveelheid stoffen die de osmolaliteit kunnen beïnvloeden per 100g
Regulatie van bloeddruk
Algemeen
Neuraal: baroreceptor reflex, chemoreceptoren (secundair neuraal; perifere chemoreceptoren in glomus caroticum – meet samenstelling arteriële bloed - en glomus aortae – meet koolstofdioxidedruk > nervus X; centrale chemoreceptoren in medulla – meet pH verhoging als resultaat van verhoogde koolstofdioxidedruk), directe invloed koolstofdioxide op contractiliteit myocardcellen, brainbridge (rekking van A – op HF gericht - en B type - rekkingsgevoelige - receptoren in atria, junctie van atria met venen, ventrikels en arteria pulmonalis)
Humoraal: vasoactieve substanties (amines, peptides, eiwitten, derivaten, gassen zoals NO en arachidonzuur), non-vasoactieve substanties (richten zich op effectief circulerend volume, renale controle via RAAS, AZS, ANP en AVP)
NO: stimulus van parasympaticus (acetylcholine), serotonine, histamine en sheer stress (mechanisch) > NO afgifte door endotheel > activatie guanyl cyclase glad spierweefsel > cGMP (GTP oiv guanyl cyclase) > daling Ca++ > relaxatie
Endotheline: peptide, krachtige vasoconstrictor, reactie op adrenaline (sympathicus), angiotensine II of bij vaatwandbeschadiging, hypoxie
Verstoring
Korte termijn: baroreceptor vuurfrequentie > vasomotor centrum hersenstam > sympathicus (vasoconstrictie > TPF direct, contractiliteit myocard en veneuze vaattonus > slagvolume > HMV)/ parasympathicus (hartfrequentie verlagen > HMV verlaggen) > TPF verandering naar hoger/lager
Lange termijn (afname bloeddruk): ADH productie (water resorptie in nier > toename bloedvolume), RAAS activatie (natrium reabsorptie), renale sympathicus activiteit
Hypertensie
Categorieën
Primair (essentieel): genetisch, foetaal, omgevingsfactoren, humorale mechanismen en insuline resistentie, geen bekende klinische oorzaak
Secundair: ten gevolge van een klinische afwijking (mogelijk te behandelen), bijvoorbeeld nierziekte, endocriene ziekte, congenitale cardiovasculaire ziekte, medicatie, zwangerschap
Witte jassen hypertensie: alleen tijdens consult (angst voor arts)
Zwangerschapshypertensie: vanaf 20e week; oorzaak – dysfunctie placenta, nier- of leverpathologie; pre-eclampsie – hypertensie en proteïnurie (voorbode eclampsie)
Classificatie
classificatie van bloeddruk levels van de BHS (brittish hypertension society) |
categorie | systolische bloeddruk (mmHg) | diastolische bloeddruk (mmHg) |
bloeddruk |
optimaal | < 120 en | <80 |
normaal | 120-129 en/of | <85 |
hoog normaal | 130-139 en/of | 85-89 |
hypertensie |
eerste graads (mild) | 140-159 en/of | 90-99 |
tweede graads (gemiddeld) | 160-179 en/of | 100-109 |
derde graads (ernstig) | >180 | >109 |
geïsoleerde systolische hypertensie |
eerste graads | 140-149 | <90 |
tweede graads | >160 | <90 |
Pathofysiologie chronische hypertensie
normale CO
perifere weerstand toegenomen: wandverdikking, reductie van het lumen
verandering grote arterien: media verdikt, toename van collageen, secundaire depositie van calcium
gevolgen: drukgolf versneld door meer rigide wand, LVH gevolg van toegenomen perifere weerstand en LVL > prognostische indicatir voor HVZ
Routine onderzoek hypertensie
Behandelingsmogelijkheden
Diuretica
Betablokkers
ACE remmers
AII recpetor antagonistem
Calciumantagonisten
Alfa-blokkers
Renine inhibitoren
Zwanger: nifedipine en hydralazine
niet-medicamenteus (CO: zout beperkend, TPR: niet roken, matig alcoholgebruik, optimaal gewicht)
Prognose: afhankelijk van hoogte bloeddruk, aanwezigheid veranderingen doelorganen, andere risicofactoren
Risicofactoren (hart en vaatziekten): roken, hypertensie, verhoogd cholesterol, diabetes
Epidemiologie: van 50-60 jarigen heeft 50-60% hypertensie
Nieren
Hart
Bloedvaten
Klinisch
- Hypotensie: daling HMV (hartfalen of bradycarie), daling TPF (bacteriële shock, bloeding)
Hypertensie: stijging HMV (lichamelijke inspanning), stijging TPF (nierinsufficiëntie)
Bloeding: korte termijn (cardiovasculaire reflexen van hoge- en lagedrukreceptoren, perifere en centrale chemoreceptoren), lange termijn (herstel volume: trasncapillaire hervulling vanuit het interstitium, renale retentie van zout en water, dorst door hyperosmolariteit door zoutretentie)
Baroreceptordysfunctie: korte termijns regulatie bloeddruk verstoord, buffer weg
Drop hypertensie: glycerinezuur (remt omzetting cortisol naar cortison > cortisol bindt aan mineralcorticoid receptoren > water en zout retentie, hypokaliemie; apperent mineralcorticoid excess, onderdrukt RAAS)
Pseudo hyperaldosteronisme: hypertensie en hypokaliemie
Renovasculaire hypertensie: mononier (nierarteriestenose: daling druk nier > activatie RAAS op korte termijn, water en zout retentie op lange termijn, door hypervolumie weer afname RAAS; systemische hypertensie, maar normale druk in de nier: volume hypertensie), beide nieren in situ (geclipte nier ziet lage druk: RAAS en volume opname, normale nier ziet hoge druk: volume excretie toename, enine hypertensie)
Orthostatische hypotensie: baroreceptorreflex verstoord door vertraagde veneuze return, in is niet gelijk aan uit, te lage druk in systeem waardoor duizeligheid ontstaat
Bloedafname: flauwvallen door afname effectief circulerend volume > onttrekking vocht uit interstitium en drinken herstelt ECV (en renaal ingrijpen speelt ook mee overigens)
Warmte en vochtverlies: RAAS (gunstig en ongunstig)
Acute nierstenose tgv fibromusculaire dysplasie: behandeling met diureticum (daling ECV, versterkt hypokaliemie, verhoging urine secretie), ACE remmer (rem omzetting angiotensine-I in angiotensine II >> bij stenose contra-indicatie omdat dan de GFR helemaal extreem gaat dalen!!) of beta-blokker (daling CO, rem renine afgifte, niet direct op GFR werkend – is alfa receptor!)
Fibromusculaire dysplasie: vernauwing in vaten ten gevolge van excessief spier en bindweefsel; behandeling met PCT met of zonder stent
Chronische nierstenose tgv refluxnefropathie: hypertensie omdat het ECV niet goed wordt uitgescheiden > stijging bloedvolume > stijging bloeddruk; behandeling met profylactisch antibiotica, ACE remmers/diuretica i.c.m. zoutbeperkt dieet
Refluxnefropathie: gevolg chronische pyelonefritis, infecties en verwijde ureters
Wanneer een niet-competitieve antagonist via een covalente binding bindt aan een receptor, wordt deze ontoegankelijk voor een endogene agonist. Er zijn dan minder receptoren beschikbaar, waardoor de respons daalt. Het EC50 van de agonist zal hierdoor toenemen en het maximale effect zal afnemen
Verband tussen farmacokinetiek en farmacodynamiek
PK-PD modelling: farmacokinetisch-farmacodynamische verbanden.
Histerese: plasmaconcentraties maximaal, effect van het middel nog aan het toenemen
Dosisrespons
Aangrijpingspunt
Affiniteit: hoe graag een geneesmiddel aan een drig target bindt
De dissociatieconstante (KD) beschrijft de interactie tussen ligand en receptor. Als KD hoog is, is er sprake van een lage affiniteit en ligt het evenwicht ver naar links. Als KD laag is, is er sprake van een hoge affiniteit en ligt
het evenwicht ver naar rechts
Maximale binding: alle aanwezige receptoren = [Rtot] = [RL] + [R] = Bmax (maximale binding, dus alle receptoren)
[RL] = (Bmax [L])/([L] + KD)
Affiniteit is de ligandconcentratie waarbij de helft van het totale aantal receptoren bezet is. Wanneer je dit invult in de formule:
De dosis-response curve geeft weer dat er is een vergelijkbaar verband is tussen dosis en effect en tussen [RL] en [L].
EC50 is de dosis waarbij je de helft van het maximale effect bereikt. In plaats van EC50 wordt soms ook wel pD2 gebruikt. pD2 is de -10log van EC50. Bij hoge pD2 is de EC50 laag en is er meer effect bij een kleine dosis. EC50 zegt iets over de potency, dus over de affiniteit.
Wanneer het effect direct evenredig is met de concentratie van de bezette receptoren geldt er: E = α [AR]; α = intrinsieke activiteit (efficacy); α = 1: volle agonist Maximaal effect; α = 0: antagonist Hoeveel receptoren je ook bindt, er zal nooit een effect zijn; 0< α <1: partiële agonist Geen maximaal effect
Bmax = [R] + [LR]
De formule van de Scatchard plot (x-as = specifieke binding, y-as = bound/free) is:
-
Bmax afleesbaar op x-as bij y=0; uit de Scatchard plot is de Kd en de receptordichtheid af te leiden.: Rc = -1/KD; KD = -1/rc; De receptordichtheid is af te lezen bij de snijding met de x-as.
Efficacy: intrinsieke activiteit, maximale effect
Receptoren: Ionotrope receptoren (GABA receptor, bindingsplaats voor een endogene ligand (stof die in staat is een receptor te binden), maar ook voor exogene ligand, een farmacon), G-eiwit gekoppelde receptoren (grootste klasse, drug target, gevoelig voor verschillende liganden, ook voor geur, licht en smaak), kinase gerelateerde receptoren, nucleaire receptoren (voorbeeld: steroïd receptoren)
Receptorconcept: A] + [R] ↔ [AR]* effect; [A] = agonist; [R] = receptor; [AR]* = agonist gebonden aan receptor, waardoor hij geactiveerd is.
Receptor reserve: volledige respons zonder volledige bezetting
Receptor drempel: geen respons wanneer er wel bezetting os
Kd2 is de concentratie agonist bij 50% van de maximale receptorbezetting, EC50 is de concentratie agonist bij 50% van het maximale effect.
Dosis-werkingsrelatie: farmacokinetische en farmacodynamische verschillen
Antagonisme: antagonist is een ligand die aan de receptor bindt en verhindert dat de agonist de receptor kan activeren.
De competitiecurve geeft het effect weer van de antagonist bij een vaste concentratie agonist.
IC50 is 50% inhibitie van het maximale effect.
Je kunt een dosis-response curve maken met een vaste hoeveelheid antagonist en een wisselende hoeveelheid agonist. Bij aanwezigheid van een competitieve antagonist verschuift de curve naar rechts. De efficacy blijft gelijk, de affiniteit lijkt de verschuiven.
Allostere liganden binden op een andere plaats dan de endogene agonist op dezelfde receptor.
Voorbeeld: GABA-receptor heeft naast een GABA bindingsplaats ook bindingsplaatsen voor barbituraten en benzodiazepinen. Deze allostere bevorderaars verhogen de Cl- permeabiliteit. Er ontstaat hyperpolarisatie en de prikkelbaarheid neemt af. Het is een soort volumeknop voor de receptor. Je versterkt de werking van de endogene agonist. Dit is therapeutisch gunstig, aangezien je de normale reactie van het lichaam intact laat en hem alleen versterkt.
Inverse agonisten hebben een intrinsieke activiteit α<0; altijd sprake van constitutieve receptor activiteit = activatie van een receptor in afwezigheid van een agonist; inverse agonist zorgt ervoor dat de spontane activiteitstoestand verhinderd wordt en hierdoor niet optreedt
Hoe hoger de affiniteit van de antagonist, hoe sterker de antagonist werkt en hoe meer rechtsverschuiving van de effect-dosis curve.
De pA2 waarde is die concentratie van de antagonist waarbij je precies 2x zoveel agonist moet geven om weer eenzelfde respons te krijgen:
[A50,ant] = 2 x [A50]
[A50] = concentratie van A die 50% effect geeft in afwezigheid van antagonist
[A50,ant] = concentratie van A die 50% effect geeft in aanwezigheid van antagonist
De pA2 waarde heeft een rechtstreekse relatie met de affiniteit van de antagonist. Als de pA2 waarde van de antagonist 6 is, is de affiniteit 1x10-6 M.
Niet-competitieve antagonisten zijn stoffen die binden aan de receptor en zorgen dat het maximale effect dat je kunt bereiken met een agonist verminderd wordt. Niet competitieve antagonisten binden op een andere plek op de receptor en zorgen ervoor dat de receptor niet meer geactiveerd kan worden.
Functioneel antagonisme treedt op als twee agonisten met tegengesteld effect via verschillende receptoren op hetzelfde orgaan werken. De ene agonist heeft dus een antagonistische werking op de andere agonist.
Bij continue of herhaalde toediening van een agonist: downregulatie, desensitisatie (door fosforylering aan binnenkant van membraan)
Bij continue of herhaalde toediening van een antagonist of inverse agonist treedt het tegenovergestelde op: sensitisatie (meer receptoren, bij acuut staken van therapie krijg je rebound!)
Individuele variatie: respons per individu anders; in ziektepopulatie heb je responders en non-responders
Interacties: covalente binding, niet-covalente binding (elektrostatische aantrekking, Van der Waalsbinding, hydrofobe interacties)
Enantiomeren
Een racemaat bevat chirale verbindingen of enantiomeren: twee spiegelbeeldig opgebouwde verbindingen die niet precies op elkaar gelegd kunnen worden (door een asymmetrisch gesubstitueerde koolstof).
Enantiomeren hebben dezelfde fysisch-chemische eigenschappen, maar in oplossing buigen ze lineair gepolariseerd licht in tegengestelde richting.
Enantioselectiviteit optreden bij de affiniteit of de intrinsieke activiteit bij receptoren en bij de interactie met enzymen en transporteiwitten.
Niet-spiegelbeeld stereo-isomeren zijn diastereomeren.
Gentherapie
Virale vectoren: eigenschappen virussen worden gebruikt om genetisch materiaal in menselijke cellen te brengen
Niet virale vectoren: met behulp van pasmide DNA
In-vivo en ex-vivo gentherapie: DNA in de cellen in het lichaam of DNA in de cellen en vervolgens die cellen in het lichaam, nevenwerkingen kunnen optreden wanneer er tevens een proto-oncogen geactiveerd wordt, vaccins
Farmacodynamische effecten
Beta blokkers: beta1/2 adrenoreceptoren bezetten, selectief dan wel niet selectief; beïnvloeden hartfrequentie en contarctiliteit hart; bezetting beta2 in long verminderd vaso- en bronchodilatatie; door enzyminductie ontstaat rebound bij acuut staken medicatie
ACE remmers: remming omzetting angiotensie I naar angiotensine II > vasodilatatie en remming secretie aldosteron > daling natrium reabsorptie > daling bloeddruk > daling veneuze return > daling preload en dus belasting voor het hart; ook remming afbraak bradykinine > stimulatie productie vasodilatieve stoffen; bij chronisch hartfalen voorgeschreven
Beta-sympaticomimetica: beta 2 receptoren in bronchiolen waardoor dilatatie plaatsvindt; kortwerkende (salbutamol en terbutaline) en kortwerkende (salmetrol en formetrol); acuut stoppen verergert astma door downregulatie/desensitisatie
Anti lipaemica: remming HMG-CoA reductase (statines)
Benzodiazepinen: sederend en anxiolytisch; GABA receptoren > remmen, allostere agonisten (ligand bindt aan een ander deel van de receptor waarmee ze effect van agonist versterken)
Gewenning: minder gevoelig voor bepaald geneesmiddel, hogere dosis nodig
Toleratie: door downregulatie van de receptoren (dynamiek) en afbraak die snel of langzaam verloopt (kinetiek)
Abstinentieverschijnselen: ontwenningsverschijnselen die optreden bij plotseling staken van medicatie; heviger bij medicatie met korte halfwaardetijd
Therapeutic drug monitoring
Inspanningsfysiologie
Veranderingen die in het lichaam optreden in een andere situatie dan in rust
Spieren
Bloedvaten: microvasculaire units (terminale arteriole + capillair bed) ; inspanning : actieve spiervezels geven dilaterende substanties af
Spiervezels: motorunit (spiervezel met innerverende motorneuron), type I (slow twitch, veel mitochondrien, duursport), IIa (fast fatigue-resistant units, grote capaciteit aeroob metabolisme en zuurstofvoorziening), IIb (fast fatigable units, grotere anaerobe glycolyse)
Kracht: bepaald door hoek tussen richting van de vezels en de as van de kracht (corss-sectional area van belang); concentrisch (verkorten sarcomeren, positieve arbeid, energieproductie), eccentrisch (negatieve arbeid)
Training: conditietraining zorgt voor grotere oxidatieve capaciteit spiervezels, krachttraining zorgt dat spiervezels sneller en meer kracht kunnen leveren (toename contractiele eiwitten)
Inspanning begint met activiteit van de spieren > hart, longen en vaten reageren hierop
Mitochondrien: productie van ATP; 1 - ATP/CP systeem, substraat > CP, gevormd binnen 5-10 seconden; 2 - lactaat systeem, substraat > glycogeen, snel maar beperkt; 3 - aeroob systeem, substraat > glycogeen, glucose en vetzuren, zuurstof nodig, traag, maar grote capaciteit
Keuze koolhydraten/vetten afhankelijk van: intensiteit activiteit, getraindheid, dieet, gezondheidsstatus
Na 30-40 minuten: groeihormoon komt vrij > vetten worden vrijgemaakt > vetzuren kunnen spieren in (conditietraining zorgt dat spieren beter vet kunnen verbranden, belangrijkste energiebron bij lange inspanning)
RQ indicator (CO2 productie/O2 consumptie): RC vet 0,7; RC koolhydraten: 1,0
Vermoeidheid: spiermoeheid (onvermogen een gewenste kracht vol te houden, waarbij de verkortingssnelheid en voornamelijk de kracht afnemen door vermindering van het aantal actieve kruisbruggen en de geproduceerde kracht per kruisbrug; reversibel; afhankelijk van motivatie, fysieke fitheid, voedingsstatus en de typen actieve motor units), centrale vermoeidheid (ontstaat door veranderingen in de aansturing door het CZS, perifere vermoeidheid ontstaat door gebeurtenissen bij de spiervezel)
Hoge-frequentiemoeheid, meer moeite hebben om een actiepotentiaal te starten en voort te geleiden, komt vooral voor bij type II moor units.
Lage-frequentiemoeheid, waarbij de veranderingen in [Ca2+]i afvlakken, komen vooral voor bij type I motor units. Vermoeidheid kan ontstaan door op raken van ATP of glycogeen in de spiercel of door het ophopen van lactaat.
Hart
CO neemt toe met belasting; F en HV nemen ook toe: F in het begin weinig, lineair als HV niet meer toeneemt, F stijging door verminderde parasympathicus simulatie en meer sympathicus stimulatie, meer bloed preload > EDV stijgt > SV stijgt, SV veranderingen vooral door proprioceptieve en nonproprioceptieve receptoren in spieren
Vroege component (centrale aansturing – mediale prefrontale cortex, Corticale deel limbisch systeem): parallele activatie van motorcortex en cardiovasculaire centra
Late component (contractie actieve spieren): inspanningsdrukreflex > sumpathicusactiviteit in stand houden, aanpassing dmv baroreflex
Circulatie
Toename veneuze return: Venaconstrictie, spierpomp toename, buikspieractiviteit, ademhalingsactie groter, atriumcontractie
Toename bloedtoevoer spieren: ateno-veneuze anastomosen (alfa 1 en 2), precappilaire sfincters (lokale factoren: K+ en adenosiden, metabolieten, vasodilatatoren, dilatatie oiv beta2 activatie), herverdeling van het bloed
Bloeddruk
Neemt toe (bloeddruk is CO x perifere weerstand); diastolisch ongeveer gelijk, systolisch neemt sterk toe; duur inspanning tot 200/100 mmHg; isometrische inspanning tot 300/150 mmHg
HV centrum in medulla zorgt voor cardio-vasculaire respns: HV centrum in medulla wordt aangestuurd door motorcortex, hersenstam, chemo/metabo/propriocepsis in spieren
Longen
AMV neemt toe met O2 concentratie, daarna sterker toenemen dan nodig, afplatten curve > anaeroob > verzuring
Aansturing: motorcortex, hersenstam en rekreceptoren in long (spieren o.a.)
Inspanningstolerantie: vermogen om zuurstof op te nemen; VO2 max > hoger dan dat vindt melkzuurvorming plaats
Hb – O2 binding: beïnvloed door temperatuur (bij stijging: Hb-O2 dissociatiecurve schuift naar rechts want het vermindert de affiniteit van Hb voor O2, waardoor Hb makkelijker O2 afgeeft), respiratoire acidose (is een afname van de pH en toename van de PCO2, verschuift de Hb-O2 dissociatiecurve naar rechts, ook wel het Bohr effect > pH en CO2 bepaald), affiniteit (HbF grotere affiniteit, doordat HbF 2,3-DPG minder graag bindt dan HbA; koolstofmono-oxidevergiftiging > CO bindt met een heel grote affiniteit aan Hb, waarbij het de affiniteit van Hb voor O2 heel sterk vergroot en het Hb geen O2 meer af kan geven)
Meting van de O2-saturatie: pulse-oxymeter, verschil tussen totale en niet-pulsatiele absorptie is pulsatiele absorptie (zuurstofsaturatie)
Ventilatie
Regulatie van respiratie
Respiratoire centrum hersenstam
Sensoren veranderingen in arteriële pO2, pCO2 en/of pH De
Dorsale respiratoire groep (medulla): initiatie inspiratie > n. phrenicus naar diafragma en nervus intercostalis naar m. intercostalis.
Ventrale respiratoire groep: expiratoire centrum, alleen een rol bij krachtige uitademing > interne intercostale en abdominale musculatuur tot contractie aanzetten.
Pons: overgangen van in en uitademing lekker laten lopen
Hyperventilatie wordt gestimuleerd wanneer de koolzuurdruk stijgt (automatische daling van de pH en dus stijging van concentratie H+). Wanneer de koolzuurdruk en pH weer op normaal pijl zijn wordt het respiratoire centrum weer gestimuleerd en vindt daling in contractiesnelheid en –kracht plaats. Hypoventilatie wordt minder makkelijk gesignaleerd vanwege de geringe gevoeligheid van de chemoreceptoren voor de zuurstofdruk. Echter stijgt de koolzuurdruk ook bij hypoventilatie en zal zo het compensatiemechanisme toch in gang worden gezet.
Factoren op invloed van ventilatie: wil, emotie, pijn, pulmonaire irritantia en hyperinflatie van de longen (Herling Breuer reflex)
Ventilatie sneller: inademing sterker stijgen dan frequentie, reactie door> aangeleerde responsen, neurale input van de motorcortex, signalen van receptor op spieren en pezen, toegenomen lichaamstemperatuur, circulerende adrenaline en noradrenaline, verandering van de pH van het bloed door vrijgekomen melkzuur
Effectief circulerend volume: extracellulaire vloeistof en vaattonus; lage druk baro-receptoren compenseren > verhoging vaatweerstand milt en verminderen vasodilatoire stimulatie naar huid en (enigszins) actieve spieren)
Thermoregulatie
Zweten
Zweetklieren: exocriene klieren in huid; appocrien (belangrijk bij thermoregulatie, al meteen na geboorte actief) en eccecrien (klier, tubulair epitheel, microvasculair netwerk, innergatie door cholinerge sympathisce zenuwen, bij activatie NaCl naar lumen > water volgt > verhogen hydrostatische druk > zweet naar huidoppervlak transporteren, deel van zweet gereduceerd door resorptie zout en water in buisjes)
Zweet: hypotoon, volume van intracellulaire vloeistof neemt af, intracellulaire osmolaliteit neemt toe (pathologie: CF > NaCl kanalen mutatie, meer uitscheiding bij zweet, raken veel zouten kwijt!)
Aldosteron: aanpassing op hoge zweetproductie (meer NaCl reabsorptie), training verhoogt gevoeligheid hypothalamus voor temperatuurstijging, zweten bij inspanning met lage huidtemperatuur sneller dan bij warme omgeving
Trainen
Intensiteit: boven drempel, herhaling, afwisseling met rust
Aerobe training: verhoogd zuurstofopname longen, vervoer en opname in spieren
Zuurstofopname invloeden: HMV, albumine, hypertrofie hart, proliferatie capillairen van spieren, vergroting aantal mitochondrien spieren
Andere hormonen: endorfinen, dopamine, noradrenaline
Pulsatiele afgifte GnRH: secretie hypothalame peptide in portale systeem is pulsatiel; intrinsieke neurale oscillateren; secretie GnRH (nucleus arcuatus in pre-optisch gebied in hypothalamus, pulsinterval: 60-120 minuten, T 1/2 : 2-4 minuten), invloed op hypofysefunctie (oestrogenen: adrenaline, progesteron: f), bij continue afgifte zou desensitisatie/ downregulatie optreden
Eigenschappen hypothalame releasing hormoon: pulsatiel; specifiek; secundai > calcium cAMP of fosfolipide product; afgifte opgeslagen horoon in anterior hypofyse stimuleren; synthese en stimlatie (transcriptie niveau); activiteit hormoon beïnvloed op past translatie niveau; stimulatie hyperplasie en hupertrofie doelwitcel; modulatie van het effect door up- en downregulatie van receptoren
Man
Anatomie
Tractus genitalis: testis, epididymis, ductus deferens, ductus ejaculatorius, penis, klierweefsel van de vesicula seminalis, prostaat, bulbo-urethrale klieren (voor uitgebreide achtergrond, zie het overzicht van week 5)
Embryologie: in aanwezigheid van een Y chromosoom, ontwikkelt de potentiële testis zich terwijl de ovaria degenereert. Productie van AMH door de vroege testis produceert atrofie van de buis van Müller terwijl de buis van Wolff zich ontwikkelt tot de bijbal.
Fysiologie
GnRH wordt afgegeven in pulsen en stimuleert de afgifte van LH en FSH door de hypofyse.
LH stimuleert de testosteronproductie door de cellen van Leydig.
Testosteron werkt via nucleaire androgeenreceptoren en zorgt zoor de mannelijke secundaire geslachtskenmerken, anabolisme en het behoud van libido, ook helpt het de spermatogenese, is het gebonden aan SHBG en remt het de GnRH secretie door de hypothalamus.
FSH stimuleert sertolicellen om mature spermacellen te maken en inhibine A en B.
Inhibine vermindert de FSH secretie, activine werkt juist stimulerend.
De secundaire geslachtskenmerken zijn: groei van pubisch, axillair en gezichtshaar, vergroting van de externe genitalia, lagere stem, sperma secretie, spiergroei en frontaal kalend.
Levensfasen
Kinderleeftijd: vanaf tweede week van de geboorte begint de hypofyse met de afgifte van gonadotrofinen > binnen twee tot drie maanden worden volwassen testosteronspiegels bereikt, die na zes maanden weer dalen tot zeer lage waarden in overeenstemming met dalende LH- en FSH-spiegels.
Puberteit: vanaf 7 jaar kan een geleidelijke stijging van de androgeenproductie worden waargenomen, aanvankelijk vooral voor DHEA door de bijnier > vanaf het 10e jaar stijgen de gonadotrofineconcentraties met als gevolg testiculaire androgeenproductie > Spermarche is de eerste zaadlozing > het sluiten van de epifysairschijven (en stoppen met de groei) aan het einde van de puberteit is afhankelijk van testosteron en oestradiol.
Fertiele levensfase en veroudering: vermogen tot fertiliteit blijft bij de man in principe behouden, aantal sertoli cellen neemt tijdens het ouder worden wel, veroudering gaat gepaard met een verminderde productie van groeihormoon, IGF-1 en DHEA, stijgende LH- en FSH-spiegels bij een aanvankelijk gelijkblijvende testosteronspiegel, op hogere leeftijd dalen vrije testosteronspiegels geleidelijk (toenemende incidentie van seksuele disfunctie), spontane fracturen optreden als gevolg van verminderde botdensiteit
Mannelijke ziekten
Hypogonadisme
klinische kenmerken: kleine en zachte testes, gynaecomastia. Een laag libido, erectiele disfunctie en een verlies aan secundair geslachtshaar.
Onderzoeken. Basale niveaus van testosterone, LH en FSH moeten worden gemeten, afhangend van de oorzaak ook een semen analye, chromosomale analyse en een bot leeftijd schatting.
Behandeling. Replacement therapy, testosteron of LH en FSH of pulsatiel GnRH.
Speciale gevallen van hypogonadisme.
* Cryptorchidisme. De testes zijn niet ingedaald, dit kan vaak worden opgelost door hCG te geven (tijdelijk), testes die in het abdomen liggen hebben vaak een grotere kans op maligniteiten.
* Kinefelter’s syndroom. Een extra X-chromosoom een verlies aan cellen van Leydig en tubuli seminiferens dysgenese. Klinisch: kleine maar stevige testes ter grootte van een erwt, vaak gynaecomastia en andere tekenen van androgeen deficiëntie. Later kan het leiden tot onvruchtbaarheid.
* Kallmann’s Syndroom. Geisoleerde GnRH deficiëntie. Vaak ook anosmia (geen gevoel of reuk) en soms andere bony (cleft palate), renale en cerebrale abnormaliteiten (kleurenblindheid). Het is vaak familiair.
* Norosmic idiopathisch hypogonadotrofisch hypogonadisme. Een geïsoleerde GnRH deficiëntie zonder anosmia.
* Oligospermia of azoospermia. Vaak secundair aan een androgeendeficiëntie en kan worden bijgesteld door androgeen vervanging. Vaak door een primaire testiculaire ziekte. Azoospermia met normale testiculaire grootte en lage FSH niveaus suggesteert een vas deferens Block, dat soms reversibel is door chirurgische interventie.
Verlies aan libido en erectiele disfunctie.
Verlies aan libido en verlies van seksuele wensen kunnen leiden tot erectiele disfuntie (ED). ED kan psychologisch zijn, neurologisch, vasculair, endocrien of gerelateerd aan medicatie of roken bijvoorbeeld. Patiënten hebben normale hormonen en hebben vaak geen defineerbare organische oorzaak. De behandeling bestaat uit het stoppen van medicatie die de reden kan zijn of fosfodiesterase type-5 remmers (sildenafil, tadalafil, vardenafil) die de bloedflow vergroten. Wanneer er geen organische oorzaak wordt gevonden kan psychoseksuele therapie uitkomst bieden.
Gynaecomastia
Gynaecomastia is de ontwikkeling van borstweefsel bij de man. Het is het gevolg van een imbalans tussen de vrije oestrogeen en de vrije androgeen effecten op het borstweefsel.
Puberteits gynaecomasta komt voor bij 50% van de jongens en is het gevolg van een relatief overschot aan oestrogenen. De oestrogeen antagonist tamoxifen kan uitkomst bieden.
In de oudere mannen is het vaak het gevolg van een toename in aromatase activiteit meer oestrogenen. Chirurgie is af en toe nodig.
Vrouw
Anatomie
Tractus genitalis: inwendige organen in kleine bekken (ovaria, tuba uterina, uterus, vagina, ligamenten) en uitwendige organen (labia majora en minora, clitoris) (voor uitgebreide achtergrond, zie het overzicht van week 5)
Embryologie: in de afwezigheid van een Y chromosoom ontwikkelt de potentiële ovarium zich en daaraan gerelateerde buizen vormen de baarmoeder en het bovenste deel van de vagina.
Fysiologie
Hogere hersenfuncties zorgen voor een menstruele cyclus mbv activiteit van GnRH.
Pulsen van GnRH zorgen voor pulsen van LH en FSH.
LH stimuleert de androgeenproductie in theca cellen.
FSH stimuleert de folliculaire ontwikkeling en aromatase activiteit in granuloscellen. Ook stimuleert het de afgifte van inhibine door stromale cellen.
Er blijft bij elke groep eicellen slechts één graafse follikel over.
Oestrogenen hebben zowel negatieve feedback als positieve feedback (LH sensitiviteit verhogen voor GnRH midcyclische LH piek ovulatie) op de hypothalamus-hypofyse as.
Na ovulatie verandert het follikel in het corpus luteum progesteron en oestradiol.
Oestrogeen en progesteron zorgen voor endometriale proliferatie, wanneer geen implantatie voorkomt degenereert het corpus luteum en vindt er weer een verhoogde GnRH en FSH secretie plaats.
Wanneer implantatie wel plaatsvindt neemt hCG productie de functie van LH over het corpus luteum in stand te houden totdat de placenta genoeg oestrogeen en progesteron produceerd om zichzelf te onderhouden.
Oestrogenen zorgen voor de secundaire geslachtskenmerken: groei van borsten en tepels, vaginale en vulvale groei, pubische haargroei. Ze circuleren gebonden aan SHBG.
Puberteit
Kisspeptin is een endogene ligand voor GPR54 (een G-eiwit gekoppelde receptor) en er wordt gedacht dat deze peptide een cruciale rol speelt in de regulatie van GnRH productie en de timing van de puberteit. Eerst worden de FSH niveaus verhoogd, daarna de LH niveaus.
Endocriene systeem biologische verandeirngen: gonadostat concept (hypothalamus en hypofyse rijpen > minder gevoelig, DHEA uit bijnier/perifeer oestrogeen), desynchronisatie concept (voor puberteit ongesynchroniseerde GnRH afgifte > constante afgifte > downregulatie, na/in puberteit > synchronisatie > hypofyse optimaal functioneren), intrinsieke onderdrukking concept (remmende factor op gonadotropine, misschien vanuit CZS)
Vervroegde puberteit: vaakste bij vrouwen, vroege borst en haargroei en, behandeling kan met GnRH analogen downregulatie van de receptor.
Andere vormen: cerebrale precocity (bijvoorbeeld een tumor van de hypothalamus), McCune-Albright syndrome (met name bij meisjes, typische café-au-lait vlekken), premature thelarche (vervroegde borstontwikkeling, leeftijd 2-4 jaar), premature adrenarche (aker bij meisjes, pubisch haar)
Vertraagde puberteit: familieanamnese is vaak positief bij jongens maar erg zeldzaam bij meisjes, basale LH/FSH niveaus en GnRH testen kunnen het stadium van de puberteit aangeven en ook het defect opsporen.
Cyclus
Follikel/ovulatie
FSH - follikelrijping > oestrogenen
LH – ovulatie > testosteron en androstenedion (granulosa > oestradiol > + progesteron door thecacellen)
Oestradiol: stimuleert groei follikel, remming FSH en LH
Follikelrijping: vorige cyclus corpus luteum > E2, progesteron, inhibine A > stimuleert hypofyse > tegengaan LH en FSH > nieuwe cyclus; granulosa > FSH E2 afgifte; follikel met relatief grote aromatose-acitiviteit > efficiëntere oestrogeenproductie >meer FSH, opvang daling FSH, andere follikels ten gronde (selectie dominante follikel is gevolg van negatieve feedback)
Ovulatie
Presentatie dominant follikel > twee dagen voor ovulatie > E2 spiegel neemt toe (grens 200 pg/mL, stijgt dus in twee dagen)
Negatieve feedback verandert in positieve > pre-ovulatoire LH piek (onder stimulatie door oestrogenen)
Follikel neemt onder invloed van progesteron vocht op
Onder invloed van LH ontsteking > prostaglandines
Progesteron/LH > stimuleren proteolytische enzymen > plasminogeenactivatie > oocyt
Cyclus stoornissen
Indeling op basis van klacht (amenorroe, oligomenorroe en polymenorroe) of compartiment (1. baarmoeder en vagina (endometrium dat wordt opgebouwd door cyclische hormoonveranderingen, afstoting en afvoer), 2. Ovaria (hormoonproductie, oestrogeen, progesteron), 3. Hypofyse (follikelrijping en ovulatie komen tot stand onder invloed van de hypofysevoorkwabhormonen, FSH en LH), 4. Hypothalamus en CZS GnRH)
Amamnese: kinderwens, primaire amenorroe (normale puberteitsontwikkeling, secundaire geslachtskenmerken), secundaire amenorroe of oligomenorroe (eerste dag menstruatie, nagevraagd naar klachten die kunnen wijzen op een verminderde ovariële functie), zwangerschap, bij oligomenorroe naar premenstruele verschijnselen, hormonale contraceptie postpilamenorroe (verkeerde term).
Onderzoek: algemeen > lengte, gewicht, aanwezigheid en ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken, beharingspatroon, tekenen van virilisatie en ten slotte galactorroe; gynaecologisch > inspectie van de uitwendige genitaliën plaats, de aanleg van de vagina, aanleg en grootte van de uterus en ovaria; zwangerschapstest
Progesteronbelasting test (bjj vrouwen met primaire amenorroe, een normale lengte en lichaamsbouw en normaal ontwikkelde secundaire geslachtskenmerken en bij vrouwen met secundaire amenorroe of oligomenorroe, mits algemeen en specieel onderzoek geen bijzonderheide): doel> opwekken onttrekkingsbloeding, positief (wel oestrogeenproductie, opbouw endometrium en intacte outflow tract), negatief (aanleg of functiestoornis van uterus en/of vagina, hypo-oestrogene status)
Compartiment 3 en 4: bloedonderzoek (serum FSH, oestradiol en prolactine, soms ook nog TSH, LH, androsteendion, testosteron, dehydro-epiandrosteron en dehydro-epiandrosteronsulfaat
Aanleg of functiestoornissen van de tractus genitalis (1e compartiment):
Aanleg- of functiestoornissen van de gonaden (2e compartiment)
Aanleg- of functiestoornissen van de hypofyse (3e compartiment)
Aanleg- of functiestoornissen van de hypothalamus (4e compartiment)
Het betreft vaak een functionele stoornis waarbij stress, excessieve lichaamsbeweging en ondergewicht als oorzaken op de voorgrond staan. De hypothalame amenorroe is het gevolg van onderdrukking van pulsatiele GnRH-secretie door toename van endogene opioïden en dopamine.
Syndroom van Kallman
Anorexia en boulimia nervosa.
Amenorroe bij extreme lichamelijke inspanning
Polycysteusovariumsyndroom en hirsutisme
PCO-syndroom chronische anovulatie staat centraal. Hyperandrogenisme (hirsutisme, zelden ook virilisatie), acne en adipositas zijn kenmerken
Behandeling
Ovulatie-inductie
Dopamineagonisten
Antioestrogenen
Pulsatiel gonadotrofine-releasing hormoon (GnRH).
Gonadotrofinen.
Overige methoden. Chirurgische behandeling die erop gericht is het intraovariële hyperandrogene milieu in gunstige zin te beïnvloeden. De therapeutische waarde van corticosteroïden (productie bijnierandrogenen onderdrukt) is niet bewezen.
Behandeling van hirsutisme: enzymdeficiëntie glucocorticosteroïden en zo nodig mineralocorticoïden; bijnier- of ovariumtumor chirurgisch.
Anticonceptie
Een ideaal anticonceptiemiddel moet aan de volgende voorwaarden voldoen: 100% betrouwbaarheid, feen negatieve effecten op de gezondheid, geen neven- en bijwerkingen, geen onregelmatig of toegenomen bloedverlies, geen invloed op de seksualiteitsbeleving, eenvoudig te gebruiken, geen kans op gebruiksfouten, lage kostprijs, makkelijk en vrij verkrijgbaar, volledig vergoed, geen medische interventie of controle nodig, direct toepasbaar en werkzaam, werking direct en volledig reversibel, beschermt tegen SOA en HIV, toepasbaar door man en vrouw.
De betrouwbaarheid van een anticonceptiemiddel wordt uigedrukt in de pearl-index of het zwangerschapscijfer.
Vanaf Basofiele erythroblast geen fijnmazig kernchromatide meer (geen deling meer mogelijk)
In foetale lever vindt ook nog EPO productie plaats > na geboorte alleen nieeren
EPO werkt op BFU-E en CFU-E (zowel in het stadium van rijping als tijdens deling)
Afbraak: 120 dagen > reticulo-endotheliale systeem > globine komt vrij (hergebruik), haem komt vrij (hergebruik) > aan albumine gebonden (inmiddels heet het restje rode bloedcel billirubine) > lever > billirubine glucuronide zet billirubine om in urobilogeen > darmen
Enterohepatische kringloop > hierna urinair urobillinogeen (nieren) en stercobillinogeen (darmen) > uit lichaam
Hemoglobine: gesynthetiseerd vanaf basofiele erythroblast, in mitochondrien, microscoop: verkleuring cytoplasma van blauw naar roze/oranje
Regelkring erythropoeise
bij longemfyseem: pO2 daling, EPO stijgt, aanmaak erythrocyten stijgt, volume erythrocyten stijgt
bij terminale nierinsufficientie: EPO daalt, erythrocyten aanmaak daalt, volume erythrocyten daalt, zuurstoftransport daalt
bij wielrenner die EPO spuit: aanmaak erythrocyten stijgt, erythrocyten volume neemt toe, zuurstoftransport neemt toe, zuurstof in nier neemt toe, geen/nauwelijks eigen aanmaak EPO niet (bovendien bloed toegenomen viscositeit! Gevaarlijk bij hoge bergen!)
Anemie
Oorzaak
Microcytair: ijzertekort, stoornis globinesynthese (thalassemie of andere hemoglobinopathie), stoornis in haemsynthese (sideroblastische anemie door vitamine B6 deficientie of loodintoxicatie), absorptie (voeding,verminderde zuurproductie maag, operaties aan maag/duodenum, congenitale afwijken Fe transporter in duodenum (DMT1)
Normocytair: toegenomen erythropoiese (na bloeding, hemolyse, infecties, auto-immuun hemolystishce anemie, congenitale sferocytose, elliptocytose deficiëntie, mechanische destructie, intravasale stolling, HUS syndroom, trombocytopenische purpura), gestoorde beenmergrespons (EPO, beenmergaandoeningen, PNH, chemicaliën, ioniserende straling, toename plasmavolume door zwangerschap, nierziekte of dilutie)
Macrocytair: tekort foliumzuur en vitB12 tekort, afwijkend beenmerg (myelodysplastisch syndroom, myoloproliferatieve afwijkingen), alcoholmisbruik, leverziekten, hemolyse, hasjimoto
Symptomen: moeheid, hoofdpijn en snel flauwvallen, kortademigheid, angina, claudicatio intermittens en palpitaties, bleekheid, tachycardie, systolische stroom murmer, hartfalen, koilonychie geeft aanwijzing voor een ijzer deficiënte anemie, geelzucht wijst op een hemolytische anemie, botvervormingen wijzen op thalassemie major, zweren komen voor bij sikkelcel anemie
Laboratorium onderzoek: Hb, MCV (gedaald), CRF (gedaald), Ferritine (let op ontsteking!! >> prik CRP er dan voor zekerheid bij), Als de waardes erg laag uitvallen kun je ook nog serumtransferrine en ijzer(serum) prikken >> sprake van stapeling?
Behandeling: oorzaak, bij ijzertekort oraal ijzer (i.c.m. ascorbinezuur, zet Fe3+ om in Fe3+, omdat DMT1 transporter beperkte capaciteit heeft handig als je snel veel ijzer binnen wilt krijgen
Myeloproliferatieve aandoeningen
Polycythemie: klinische kenmerken - toegenomen hemoglobine, PCV en aantal RBC’s; soorten – absoluut (toename rode bloedcellen) en relatief (afname plasmavolume)
Polycythemie vera: klonale stamcel aandoening, excessieve proliferatie van erythroide, myeloide en megakaryocytische progenitorcellen, oorzaak meestal mutatie JAK2 gen, behandeling met venesectie, chemotherapie, lage dosis aspirine, anagrelide
Gaisblock syndroom: rodebloedcel volume is normaal, afgenomen plasma, relatieve polycythemie, vaak bij mannen van middelbare leeftijd, rokers, obees, hypertensief
Essentiele trombpocythemie (ET): normale Hb en WBS, verhoogd aantal bloedplaatjes, 50% JAK2 mutatie, behandeling (hydroxycarbamide en/of alfa interferon, werking: remming ontwikkeling bloedplaatjes), prognose – stabiel of ontwikkelen tot myelofibrose of acute leukemie
Nierziekte: anemie door EPO deficiëntie, beenmerg toxines die bij nierfalen vrijkomen, beenmerg fibrose als gevolg van hyperparathyroidisme, hematinische deficiëntie (ijzer, vitamine B12, folaat), toegenomen destructie van rode bloedcellen, abnormale erythrocyten membranen welke osmotische fragiliteit veroorzaken, toegenomen bloedverlies, ACE remmers
IJzerstofwisseling
Reductie en oxidatie
Reductie: elektron + proton >>H+
Oxidatie elektron >> acceptor + H2O
Redox: iedere overdracht van elektronen is een redoxreactie, elektron donor wordt geoxideerd, elektron accepton gereduceerd, elektron beweegt spontaan van lage naar hoge affiniteit atoom/molecuul
Redoxparen: ene stof elektron afgifte omgezet in de andere stof
Redoxpotentiaal: potentiaalverschil tussen equimolaire mix van redoxpaar met referentiestandaard
Algemeen
IJzerbindende eiwitten: hemosiderine (groter, niet wateroplosbaar, complexen van Ferritine) en Ferritine (wateroplosbaar, 24 subunits, 6 kanaaltjes, 4500 moleculen ferro opnemen, neerslaan in ferro-hydroxyde complexen in kristallijnvorm)
Transport: transferrine (transport van ijzer in plasma tussen verschillende plaatsen van ijzerabsorptie, biosynthese van ijzerbevattende eiwitten, afbraak van hemoglobine en ijzeropslag), lactoferrine (afweer bij infectie)
Absorptie: omzetting naar ijzer 2 door reductase DcytB > DMT1 receptor neemt ijzer op in cel > koppeling met Ferritine, rest opgevangen door transferrine > via endocytose cel in
IJzertekort: insufficiente voeding, mijnworm
IJzer in: hemoglobine (als zuurstof carrier, door Fe2+ oxidatiegraad bindt het erg goed aan zuurstof, aminozuren en anderen stofjes beschermen ijzer om te voorkomen dat er methemoglobine en toxisch superoxide worden gevormd), katalase (elektron carrier, katalase zorgt voor inactivatie H2O2 waarbij water en zuurstof worden gevormd), xantine oxidase (rol bij ischaemie, ATP afbraak tot hypoxantine > door xantine oxidase omgezet in xantine + zuurstof (uraat, O2- en H2O2) > door Fe2+ wordt OH• gevormd > weefselschade; reoxigenatie: zuurtsof steel elektron uit xantine > superoxide wordt gevormd (Fe3+ > Fe2+ en ijzer uit ferritine), bij elektronentransport (zowel bij cytochromen of P450 dient het als elektronencarrier)
Remming reacties met ijzer: Lactoferrine, transferrine, Ferritine en ceruloplasmine (Fe2+ > Fe3+), ongedaan door vitamine C (let op bij stapeling!! Eerst ijzer daling!!); desferal > alle coordinatiepunten van ijzer bezetten (derivaat van schimmel); paraquat (landbouwgif): levert ion aan Fe3+ > Fe2+ > oxidatieve stress tot gevolg
IJzerkringloop en
Chronisch bloedverlies: zal het aantal rode bloedcellen afnemen en erythropoiese toenemen
Ijzerdeficient dieet: zal er geen ijzer worden opgenomen vanuit het lumen door de intestinale mucosa
Hereditaire hemochromatose: wordt er meer ijzer opgenomen uit de voeding dan het lichaam nodig heeft
Secundaire hemochromatose door hemolytische anemie: heeft een versnelde ijzerkringloop tot gevolg, omdat de darmen een ijzergebrek waarnemen en hierdoor meer ijzer absorberen
Hypoplastische anemie met elke 14 dagen 2 units erythrocytentransfusie: plasma en het circulerend ijzer nemen toe
Klinisch
Hemochromatose
Heriditair: oorzaak - Cys282Tyr mutatie op het HFE-gen op chromosoom 6 (HFE-gen reguleert ijzertransport door darmmucosacellen en macrofagen niet adequaat), autosomaal recessief, associatie met HLA-3; prevalentie - homozygoot: 0,3-0,5 %, heterozygoot: 9-14%, NL: 5-10%
Secundair: te veel orale ijzer intake, te veel parenterale ijzer toediening (injecties of bloedtransfusies), anemie tgv ineffectieve erythropoeiese en ijzerinbouw, thalassemie, sideroblastische anemie, atransferrinemie, hemolytische anemie, defect in 8-ALA synthese > fout vorming protoporphyrine > geen koppeling met haem tot Hb> hypochrome anemie met ringsideroblasten in het beenmerg
Klachten: extreme en langdurige vermoeidheid, gewrichtsklachten, buikpijn in de bovenbuik, verschrompeling en verlittekening lever met cirrose als eindstadium, impotentie en/of verminderde zin in seks (stapeling in geslachtsorganen en stoornissen in de aanmaak van geslachtshormonen), onvruchtbaarheid, diabetes (ijzerstapeling in de alvleesklier), hartritmestoornissen en andere hartklachten, verkleuring van de huid (bruin-grijs)
Behandeling: aerlating bij normaal Hb, ijzerchelatoren: disferal (of L1 = deferiprone)
Afweerreactie: Na activatie van fagocyteren witte bloedcellen, stoten deze, via het NADPH-complex, elektronen uit. Wanneer deze in contact komen met zuurstof ontstaat een superoxide-anion. Deze is in staat Fe3+ te reduceren tot Fe2+. Interactie tussen Fe2+ en waterstofperoxide (de zogenaamde Haber Weiss reactie) zorgt voor vorming van het zeer toxische ‘OH. ‘OH doodt al het omliggende weefsel, dus niet alleen de pathogenen! Op den duur sterft de fagocyt zelf ook.
Zuurstofradicalen
1. Welk enzym dat gelokaliseerd is in de cytoplasmamembraan van granulocyten, is
verantwoordelijk voor de generatie van superoxide?
a. NADPH-oxidase
b. superoxide dismutase
c. katalase
d. xanthine-oxidase
2. Zuurstofradicalen spelen een rol bij:
a. het ontstekings proces
b. ischaemie/reperfusie schade
c. de antibacteriële activiteit van granulocyten
d. zowel a, b als c
3. Het percentage zuurstof dat wordt ingeademd op zeeniveau is:
a. 16%
b. 21%
c. 26%
d. 31%
4. Welk item is juist? Tweewaardig ijzer katalyseert de vorming van het hydroxylradicaal
uit waterstofperoxide........
a. onder afgifte van één electron
b. onder afgifte van twee electronen
c. doordat het een electron opneemt
d. waarbij het reduceert naar driewaardig ijzer
5. Omdat Cl = ke*Vd zal de klaring toenemen als het verdelingsvolume toeneemt. Dit is
a. Juist
b. Onjuist
6. Een 60 jarige patiënt krijgt een continu i.v. infuus. Uit een proefexperiment met het
geneesmiddel bleek de ke in deze patiënt 0.07h-1
en Vd 40 L. De toediening wordt gestopt
en na een maand weer hervat. De Css moet 30 mg/L worden . Wat moet de oplaaddosis
(bolusinjectie) worden?
a. 120 mg
b. 240 mg
c. 1200 mg
d. 2400 mg
7. Blychert et al. (1991) onderzochten de farmacokinetiek van felodipine bij vrijwilligers
uit verschillende leeftijdscategorieën (ca zelfde lichaamsgewicht). Felodipine wordt niet
onveranderd in de urine teruggevonden. Felodipine is lipofiel en wordt goed
geresorbeerd. De tabel geeft aan dat sommige farmacokinetische parameters van
felodipine sterk afhankelijk zijn van de leeftijd.
Gemiddelde leeftijd Cltot T1/2 Vd F
(jaren) (L/min) (h) (L)
26 0.82 18 16 0.14
52 0.64 24 16 0.16
68 0.45 29 16 0.14
De Cltot neemt af met de leeftijd omdat:
a.vooral de leverdoorbloeding afneemt
b.vooral de intrinsieke leverklaring afneemt
c.vooral er een verminderde plasma-eiwitbinding optreedt
d.vooral er een vermindering van de nierfunctie optreedt
8. Een geneesmiddel met een eerste-orde eliminatie snelheidsconstante van 0.5 uur‾¹
wordt gegeven als een intraveneus infuus. De Css bedraagt 100 mg/L. De logC-t relatie
voor een enkelvoudige i.v. injectie wordt beschreven met de formule:
Hoe lang zal het duren voordat na stoppen van het infuus de concentratie gedaald is tot 10
mg/L (de MEC)?
a.4,65 uur
b.0,465 uur
c.9.3 uur
d.0,23 uur
9. Welke bijwerking kan optreden op bij veelvuldig gebruik van sympathicomimetische
bronchusverwijders?
a. hartkloppingen door stimulatie van α-adrenoceptoren in het hart
b. hartkloppingen door β-adrenoceptoren in het hart
c. verhoging van de bloeddruk door activatie van α-adrenoceptoren op vaatwanden
d. verhoging van de bloeddruk door activatie van β-adrenoceptoren op vaatwanden
10. Wat is juist ten aanzien van de neurohypofyse
a. de neurohypofyse is de lobus posterior van de hypofyse
b. de neurohypofyse kan vanuit de embryonale ontwikkeling worden
beschouwd als een uitstulping van het monddak.
c. De directe koppeling tussen hypothalamus en de neurohypofyse wordt
gevormd door de pars intermedia.
d. de neurohypofyse scheidt het groeihormoon (GH) af.
11. Neurale lijst cellen uit het thoracale gebied van het embryo vormen:
a. sympathische ganglia en het bijniermerg
b. parasympathische ganglia en het bijniermerg
c. sympathische ganglia en de bijnierschors
d. parasympathische ganglia en de bijnierschors
12. Na stimulatie door de nn. sympaticus geeft het bijniermerg de volgende stof af:
a. Acetylcholine
b. Adrenaline
c. ACTH
d. ADH
e. Aldosteron
13. Atropine is een farmacon dat de werking van acetylcholine van het parasympatische
zenuwstelsel blokkeert. Toediening van atropine kan dus als effect hebben:
a. problemen met de blaaslediging
b. verlaging van de hartfrequentie
c. bronchoconstrictie
d. vasodilatatie in de spieren
e. stimulatie van de afgifte van cortisol
14. Een gezonde jonge vrouw van 22 jaar doet een inspanningstest op de fietsergometer.
De belasting is 150 Watt gedurende 45 minuten. Deze belasting is 70% van haar
maximale vermogen. Haar hartfrequentie wordt nauwkeurig elke 15 sec geregistreerd. Na
3 minuten is deze constant op 150 slagen per minuut. Na 10 minuten is te zien dat de
vrouw gaat transpireren. Welk direct effect heeft dit op de hartfrequentie?
a. geen
b. de HF gaat omlaag
c. de HF gaat omhoog
15. Een gezonde jonge vrouw doet een inspanningsproef die 2 uur duurt. Elke minuut
worden de zuurstofopname en de CO2-afgifte gemeten. Na 1 uur is het RQ 0,85. Welke
substraten worden er nu hoofdzakelijk gebruikt?
a. vetzuren en glucose
b. aminozuren en glucose
c. glucose en glycogeen
d. melkzuur en vetzuren
16. Een patiënt heeft hypertensie en een laag bloedkalium gehalte (2,9 mmol/L;
normaalwaarde 3.7 – 5,0 mmol/L). Hij blijkt dagelijks een pond drop te gebruiken, en de
arts denkt dan ook aan drop-hypertensie en laat in het bloed van de patiënt renine-
activiteit en aldosteron bepalen. Wat denkt u dat de uitslag zal zijn:
a. beide verlaagd
b. renine-activiteit verhoogd, aldosteron normaal of verlaagd
c. beide verhoogd
17. Een man krijgt een ongeval en verliest aardig wat bloed. Op de EHBO aangekomen
wordt vastgesteld dat de bloeddruk aan de lage kant is, t.w. 100/70 mmHg.
Wat zijn de meest waarschijnlijke overige bevindingen?
a. normale hartslag, verlaagd slagvolume, hoge perifere weerstand
b. versnelde hartslag, verlaagd slagvolume, lage perifere weerstand
c. normale hartslag, verhoogd slagvolume, hoge perifere weerstand
d. versnelde hartslag, verlaagd slagvolume, hoge perifere weerstand
18. Het GnRH, dat wordt geproduceerd in de hypothalamus, heeft een zeer korte
halfwaardetijd. Daarom moet het snel de hypofyse kunnen bereiken. Dit transport vindt
plaats door:
a De algemene bloedcirculatie
b Een netwerk van lymfevaten
c Het portale vaatsysteem in de hypofysesteel
d Uitlopers van zenuwcellen
19. Tijdens de eerste dagen van de menstruatie treedt een stijging op van de bloedspiegels
van het follikel stimulerend hormoon (FSH). Deze stijging wordt veroorzaakt door:
a. Het afgestoten worden van het baarmoederslijmvlies (endometrium)
b. Positieve feedback vanuit het corpus luteum
c. Het beschikbaar komen van stimuleerbare follikels in de ovaria
d. Het wegvallen van de negatieve feedback vanuit het corpus luteum
1 A
2 D
3 B
4 A
5 B
6 C
Toelichting: grootte oplaaddosis (DL) is gelijk aan de hoeveelheid in Css, dus
DL=Vd*Css. Zie analogie Vd = Ab/Cp en D/C0 (dit is wat je wil bereiken met de oplaadosis) ke heb je in principe niet nodig, wel eventueel via de Cl)
7 A
8 A
Toelichting: C0 = 100 mg/L en Ct = 10 mg/L. ke is gegeven en dus kan je t uitrekenen
9 B
10 A
11 A
12 B
13 A
14 C
15 A
16 A
17 D
18 C
19 D
1. Welke van de volgende drie combinaties van eigenschappen van een geneesmiddel zijn van belang voor een goede resorptie van dit geneesmiddel na orale toediening:
a. lipofiliteit, molecuulgrootte en verdelingsvolume.
b. lipofiliteit, molecuulgrootte en pKa.
c. lipofiliteit, first pass metabolisme en pKa.
d. first pass metabolisme, molecuulgrootte en verdelingsvolume.
2. De biologische beschikbaarheid van een geneesmiddel is de fractie van de toegediende dosis die:
a. wordt geresorbeerd vanuit de darm in de systemische circulatie (exclusief de poortader).
b. ongebonden in de systemische circulatie (exclusief de poortader) komt.
c. onveranderd in de systemische circulatie (exclusief de poortader) komt.
d. gebonden in de systemische circulatie (exlusief de poortader) komt.
3. In het Farmacotherapeutisch Kompas wordt gegeven dat een geneesmiddel een zeer groot verdelingsvolume bezit (500L). Op basis hiervan kunt u verwachten dat de plasmaspiegels van dit geneesmiddel in het algemeen:
a. hoog zullen zijn.
b. laag zullen zijn.
c. uiterst hoog zullen zijn.
d. niet voorspelbaar hoog of laag zullen zijn.
4. Veel geneesmiddelen worden in het bloed voor transport gebonden aan plasma-eiwitten. De plasma-eiwitbinding heeft betekenis voor:
a. de glomerulaire filtratie van het geneesmiddel in de nier.
b. de terugresorptie van het geneesmiddel in de nier.
c. beide processen in de nier.
d. géén van beide processen in de nier.
5. De biotransformatie van een geneesmiddel in de lever leidt tot:
a. uitsluitend detoxificatie van het geneesmiddel.
b. omzetting van het geneesmiddel naar lipofiele metabolieten.
c. omzetting van het geneesmiddel naar hydrofiele metabolieten.
d. uitsluitend tot om zetting van een “prodrug” naar een werkzaam bestanddeel.
6. Geneesmiddelen met een zeer hoge hepatische extractieratio (“high clearance drugs”) zijn gevoelig voor vooral:
a. verandering in bloedflow door de lever.
b. verandering van de intrinsieke leverklaring.
c. van de eiwitbinding van het geneesmiddel.
d. interactie door enzyminductie of enzyminhibitie.
7. Voor een geneesmiddel wordt bij een patiënt vastgesteld dat de renale plasmaklaring (Clren) 600 ml/min bedraagt. De creatinine klaring bedraagt voor deze persoon 130 ml/min. Op basis hiervan kunt u zeggen dat het geneesmiddel in de nier in ieder geval [3]:
a. gefiltreerd en teruggeresorbeerd wordt.
b. gefiltreerd en gesecretreerd wordt.
c. teruggeresorbeerd en gefiltreerd wordt.
d. niet teruggeresorbeerd wordt.
8. Bij een creatinine klaring kleiner dan 30 ml/min wordt het gebruik van de zeer hydrofiele beta-blokker atenolol (A) zeer sterk afgeraden of zelfs gecontraïndiceerd. Dit advies wordt gegeven omdat:
a. A voornamelijk renaal wordt geklaard en de plasma t1/2 kan afnemen bij een lage creatinine klaring.
b. A voornamelijk renaal wordt geklaard en de plasma t1/2 kan toenemen bij een lage creatinine klaring.
c. A voornamelijk door de lever wordt geklaard en de plasma t1/2 kan afnemen bij een lage creatinine klaring.
d. A voornamelijk door de lever wordt geklaard en de plasma t1/2 kan toenemen bij een lage creatinine klaring.
9. Bij meervoudige toediening van geneesmiddelen fluctueert de plasmaspiegel tussen de maximale (Cmax) en minimale (Cmin) concentratie. De fluctuatie is afhankelijk van:
a. uitsluitend de hoogte van de toegediende doses.
b. de eliminatie T1/2 en het doseringinterval.
c. uitsluitend het doseringsinterval.
d. de eliminatie T1/2 , het doseringinterval en de hoogte van de toegediende doses.
10. Geneesmiddelen A en B verlagen de bloeddruk. Uit farmacologisch onderzoek blijkt de pD2 waarde (= -logED50) voor geneesmiddel A en B 6.00 respectievelijk 7.00 te bedragen.
De intrinsieke activiteit voor beide geneesmiddelen is gelijk. Bij de behandeling van hypertensie heeft
a. A voorkeur boven B aangezien A lager gedoseerd kan worden en de kans op bijwerkingen minder wordt
b. B voorkeur boven A aangezien B lager gedoseerd kan worden en de kans op bijwerkingen minder wordt
c. A noch B een voorkeur aangezien de intrinsieke activiteit voor beide geneesmiddelen gelijk is
d. A noch B een voorkeur aangezien beide in een zelfde dosering een nagenoeg gelijkwaardig effect zullen hebben
11. Ipratropium is een anticholinerge stof welke wordt gebruikt bij astma bronchiale om de bronchiolen te verwijden. Propranolol is een zogenaamde β-blokker, een anti-adrenerge stof.
Deze stof kan de bronchiolen vernauwen. Ipratropium kunnen we beschouwen als een
a. competitieve antagonist
b. niet-competitieve antagonist
c. een functionele antagonist
d. partiële antagonist
12. Metoprolol is een ß-adrenoceptor antagonist en wordt ondermeer gebruikt bij de symptomatische therapie van verhoogde bloeddruk. Door blokkade van de subtype β1-adrenoceptor in het hart kan metoprolol ondermeer de hartslag verlagen. Na dagelijkse toediening van effectieve doseringen van metoprolol gedurende enkele maanden stopt een patiënt plotseling met het gebruik van metoprolol. De volgende dag vertoont de patiënt duidelijke rebound verschijnselen.
De rebound verschijnselen uiten zich als:
a. sterke verlaging van de hartslag door “downregulation” van ß-adrenoceptoren
b. sterke verlaging van de hartslag door “upregulation” van ß-adrenoceptoren
c. sterke verhoging van de hartslag door “upregulation” van ß-adrenoceptoren
d. sterke verhoging van de hartslag door “downregulation” van ß-adrenoceptoren
13. Atenolol is een selectieve β1-adrenoceptor antagonist. De selectiviteit van atenolol voor de subtype β1-adrenoceptor wordt bepaald door
a. ondermeer de mate van affiniteit van atenolol voor de subtype receptoren
b. ondermeer de α-waarde van atenolol voor de subtype receptoren
c. ondermeer de pD2-waarde van atenolol voor de subtype receptoren en de dosering van atenolol
d. ondermeer de ED50-waarde van atenolol
14. Van propranolol (P) is bekend dat het de verhoging van de hartslagfrequentie, ontstaan na inspanning, kan remmen. Alprenolol (A) heeft een soortgelijk effect, maar kan bij rust juist een verhoging van de hartslagfrequentie veroorzaken. Deze effecten onstaan omdat
a. P een aselectieve en A een selectieve β-adrenoceptor antagonist is
b. P een partiële en A een competitieve β-adrenoceptor antagonist is
c. P een competitieve en A een partiële β-adrenoceptor antagonist is
d. P een “spare”receptor agonist is en A niet
15. Een parallelle rechtsverschuiving van een sigmoïde concentratie-werkingscurve van de agonist A ten opzichte van agonist B duidt op
a. een verminderde affiniteit van A dan B voor de receptor
b. niet-competitief antagonisme voor A
c. competitief antagonisme voor A
d. een verhoogde affiniteit van A dan B voor de receptor
1 b 6 a 11 c
2 c 7 b 12 c
3 b 8 b 13 a
4 a 9 b 14 c
5 c 10 b 15 a
Add new contribution