Psychopharmacology van Ettinger - 1e druk - Hoofdstuk 3

Hoofdstuk 3: Depressie

Depressie is de meeste voorkomende psychologische stoornis. 1 op de 10 volwassenen wordt ooit gediagnosticeerd met depressie. In het algemeen komt het bij 17% van de mensen voor, waarbij 24% vrouw is en 12% man. Depressie in de adolescentie en onder jongvolwassenen kan onder anderen leiden tot zelfmoord. Zelfmoord staat op nummer drie van leidende doodsoorzaken.

Major Depressive Disorder

De diagnostische criteria staan beschreven in de DSM-IV of DSM-V. Er moeten ten minste vijf van de volgende symptomen worden ervaren gedurende ten minste twee weken:

• depressieve of geïrriteerde gevoelens gedurende de gehele dag

• verminderde mate van interesse en plezier

• een duidelijke verandering in eetlust en gewicht (ofwel iemand gaat veel veel eten, ofwel iemand wil juist nauwelijks eten)

• insomnia of hypersomnia

• motorische verstijving of achteruitgang (dit wordt vaak gezien door anderen)

• vermoeidheid of verminderde energie

• een slechte concentratie

• gevoelens van hopeloosheid, schuld en waardeloos zijn, herhaaldelijke gedachten aan zelfmoord

• de meeste grote depressies gaan samen met een vorm van angst

Pathologie van depressie

Monoamine hypothese

Afwijkingen in de serotonine en norepinefrine systemen, kunnen een depressie veroorzaken. Men weet dit omdat medicamenten die werken op deze monoaminen (serotonine en norepinefrine) de depressie verminderden of juist veroorzaakten. Bewijs hiervoor is Reserpine. Reserpine werd gebruikt als medicijn tegen een hoge bloeddruk, als bijwerking veroorzaakt het echter depressie. Zodra men stopte met dit medicijn, verdween de depressie weer. Zo ontstond de monoamine hypothese van depressie. In de eerste versie hiervan wist men niet welke van de monoaminen verantwoordelijk was voor de depressie en hoe dit dan veroorzaakt werd. Een tegenspraak bij de monoamine hypothese is de lag time. Dit is de tijd tussen inname van het medicijn en wanneer het medicijn begint te werken. Bij antidepressiva kunnen er bijvoorbeeld twee weken voorbijgaan voordat er verandering in symptomen optreedt.

De huidige versie van de monoamine hypothese stelt dat depressie het gevolg is van neurale degeneratie in de hippocampus en de frontale cortex. Dit komt omdat monoamine neuronen hier geen groeifactoren meer produceren. Een belangrijke proteïne hierbij is de Brain derived neurotropic factor BDNF. BDNF is een proteïne die ervoor zorgt dat cellen overleven en receptoren groeien. Als dit niet gebeurt, kunnen de neuronen in de hippocampus en frontale cortex niet goed meer communiceren. Een chronische behandeling met antidepressiva leidt tot een verbetering in activiteit. Het heeft echter wat tijd nodig voordat dit zich weer herstelt. Er zijn genetische kenmerken die ervoor zorgen dat deze receptoren slechter werken waardoor iemand vatbaarder is om een depressie te ontwikkelen. Chronische stress leidt ook tot vermindering van de aanmaak van BDNF wat kan leiden tot een depressie.

Behandeling

Voor de behandeling van depressie zijn door de jaren heen verschillende medicijnen toegepast. In dit hoofdstuk worden enkel de belangrijkste besproken.

Tricyclische antidepressiva

Dit zijn de eerste medicamenten die gebruikt werden bij de behandeling van depressie. Ze zijn ontdekt in de jaren ’50 van de vorige eeuw. Het gebruik van deze medicamenten voor een depressie is per ongeluk ontdekt. De naamgeving is afgeleid van de structuur. Alle tricyclische medicijnen zijn opgebouwd uit drie molecuulringen aan elkaar vast. Toevoegingen aan deze structuur geven ieder medicijn zijn eigen kenmerken. De medicijnen binden zich aan de proteïnen die zorgen voor de heropname van serotonine en norepinefrine. Zo beïnvloeden ze de tijd waarna deze neurotransmitters weer worden opgenomen. Op deze manier blijven de stofjes langer actief in de synaptische spleet. De medicijnen werken na een paar weken en zorgen voor een upregulation van de BDNF.

De tricyclische antidepressiva hebben helaas ook bijwerkingen. Door het blokkeren van de histamine receptoren komt vermoeidheid en hangerigheid veel voor bij patiënten. Ook kunnen ze door het blokkeren van de ACH receptoren een droge mond, duizeligheid, een hoge bloeddruk, constipatie, een wazig zicht en concentratieproblemen veroorzaken. Daarnaast komen slaapproblemen vaak voor. Na een overdosis (ca. 10x de voorgeschreven hoeveelheid) kunnen hartritmestoornissen en een zeer hoge bloeddruk optreden. De medicamenten kunnen zelfs leiden tot de dood. Bij depressieve patiënten is dit een zeer gevaarlijke mogelijkheid.

Monoamine oxidase inhibitors (MAOI's)

Deze medicamenten zijn aan het einde van de jaren ’50 van de vorige eeuw ontwikkeld. Ze werden in eerste instantie ontwikkeld om tuberculose te behandelen. Ze bleken echter een stemmingsopwekkende reactie te veroorzaken. Niet veel later werden ze dan ook gebruikt voor de behandeling van depressie.

De medicijnen worden gemaakt van alle monoaminen. MAOI’s zorgen voor de opslag en het gebruik van neurotransmitters. Ze zijn in twee groepen te verdelen.

• Groep 1: MAO-a, waaronder norepinefrine, serotonine en dopamine

  .

• Groep 2: MAO-b, waaronder dopamine en phenylamine.

Deze twee groepen hadden nog wel veel bijwerkingen. Later kwamen de MAOI’s met minder bijwerkingen. De lag time van de MAOI’s is twee weken.

De bijwerkingen die ook de huidige de MAOI’s hebben kunnen zeer ernstig zijn. De MAOI’s deactiveren alle MAO in het lichaam, ook die in de lever. Bij het eten van zuivelproducten komen er extra grote hoeveelheden tyrimine vrij in het lichaam die uiteindelijk kunnen leiden tot een beroerte.

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI’s)

In de jaren ’70 van de vorige eeuw kwam er meer onderzoek naar de verschillen in gedragsstimulatie en stemmingsinvloeden die de antidepressiva veroorzaakten. Er werd gezocht naar de verschillen tussen de serotonine en norepinefrine systemen. Gedacht werd dat het gedrag werd beïnvloed door norepinefrine en stemming door serotonine. Vanaf dat moment ging men middelen ontwikkelen die enkel invloed hadden op de serotonine en probeerde men tegelijkertijd de bijwerkingen op histamine en acetylcholine weg te werken. In 1988 kwam de eerste doorbraak hierin, dit werd het medicijn Fluoxetine (beter bekend als Prozac). Deze medicijnen worden de tweede generatie antidepressiva genoemd. Het grootste verschil is dat deze generatie medicijnen speciaal ontwikkeld is voor de behandeling van depressie.

SSRI’s blokkeren alleen de serotonine receptoren. Dit doen zij door zich te binden aan alle subtypen serotonine transport proteïne. Zo kan de serotonine niet verder verwerkt worden en blijft het aanwezig in de synaptische spleet. Doordat zij zich aan alle subtypen binden, en ook aan de 5-HT2a serotonine receptoren, ontstaan er specifieke bijwerkingen van de SSRI’s. Voorbeelden hiervan zijn: seksueel disfunctioneren, verminderde eetlust, slapeloosheid en agitatie. Ook kan er zich een conditie voordoen genaamd het serotonine syndroom. Het serotonine syndroom is een reactie op de serotonine die giftig is voor het lichaam. Dit kan ernstige bijwerkingen met zich meebrengen en in sommige gevallen leiden tot de dood. Het ontstaat vaak in combinatie met het gebruik van andere antidepressiva (geen SSRI's) of bepaalde kruiden, en na een overdosis serotonine. Een lange tijd is gedacht dat SSRI’s bijdragen aan zelfmoordpogingen. Uit onderzoek bleek dat deze bijdrage minimaal is. SSRI’s zijn effectiever gebleken dan het gebruik van een placebo.

Serotonine Norepinefrine Reuptake Inhibitors (SNRI’s)

Deze medicijnen richten zich puur op de neurotransmitters serotonine en norepinefrine. Hierdoor hebben zij iets minder bijwerkingen dan de eerste generatie antidepressiva. Nieuwe medicijnen zoals deze die nu nog op de markt komen, zijn enkel verbeteringen van oudere. Bij ieder medicijn wordt geprobeerd de bijwerkingen te verminderen, de lag time kleiner te maken en steeds meer symptomen te kunnen behandelen met één medicijn.

De SNRI’s hebben effect op serotonine, norepinefrine en soms ook op dopamine. Iedere SNRI werkt wel anders. Zie ook tabel 3.4 op pagina 83. Een aantal bekende SNRI's zijn: Duloxetine, Mirtazapine en Nefazodone.

Atypische antidepressiva

Medicijnen voor depressie die de beschikbare neurotransmitters in de hersenen niet aanpassen worden atypische antidepressiva genoemd. In eerste instantie hoorden de SNRI’s hier ook bij omdat zij enkel invloed hadden op serotonine en norepinefrine. Een bekend en nog steeds gebruikte atypische antidepressiva is Bupropion.

Bupropion

Bupropion is net zo effectief als andere antidepressiva, alleen werkt het op een andere wijze. In plaats van zich te richten op serotonine en norepinefrine blokkeert het medicijn enkel dopamine receptoren. Doordat het zich alleen op dopamine richt komen de bijwerkingen die verschijnen bij de SSRI’s hier niet voor. Bijwerkingen die wel voorkomen hebben meer met dopamine te maken en zijn als volgt: tremor, rusteloosheid, gewichtsverlies, minder eetlust en toevallen. Dit medicijn kan niet gebruikt worden bij patiënten met angststoornissen, paniekstoornissen of manische perioden.

Effectiviteit van antidepressiva

Niet alle patiënten reageren op medicatie. Ongeveer 40% van de patiënten reageert niet op medicatie of therapie. Soms kunnen de effecten van de medicatie na verloop van tijd vervagen. Het is lastig iets te zeggen over de werking van antidepressiva omdat in veel studies de placebo groep ook wel vooruitgang boekte. Toch blijkt uit de meeste onderzoeken dat medicijnen wel beter werken dan een (actief) placebo. Bij een actief placebo zitten er in het placebo stofjes die ervoor zorgen dat de patiënt wel de bijwerkingen krijgt van het echte medicijn en daarom denkt dat hij echt het originele medicijn heeft.

Sint Janskruid

De vraag of kruiden ook helend kunnen werken bij depressie is lang aan de orde geweest. Over één kruid bestaan veel studies, het Sint Janskruid ofwel hypericum perforatum. Dit is een kruid dat al sinds mensenheugenis gebruikt wordt om allerlei ziekten en pijnen te genezen. Het is zelfs in tabletvorm te koop. Uit onderzoek is gebleken dat het inderdaad op korte termijn effectief is bij een milde depressie. Dit geldt echter niet voor een chronische of ernstige depressie. Het hruid werkt door ervoor te zorgen dat de opname van de neurotransmitters (serotonine en norepinefrine) en de opslag ervan worden geblokkeerd.

Bipolaire stoornis

Bipolaire stoornissen onderscheiden zich van andere depressies door de aanwezigheid van manische episoden. Een manische episode is een staat van euforie, waarin iemand ook last kan hebben van waanideeën en hallucinaties. Om dit te kunnen diagnosticeren moeten de gedragsschommelingen tussen een manie en een depressie ten minste vier dagen aanwezig zijn. Totdat een manie wordt gesignaleerd kan de verkeerde diagnose van unipolaire depressie worden gesteld. Dit is erg vervelend gezien de medicatie voor de behandeling van een unipolaire depressie de conditie van iemand met bipolaire depressie kan verergeren.

Een bipolaire stoornis ontstaat vaak laat in de adolescentie en komt evenveel bij mannen als vrouwen voor. In de DSM worden drie soorten bipolaire stoornissen genoemd: bipolaire stoornis 1, bipolaire stoornis 2 en cyclothymia. De verschillen hiertussen zijn terug te vinden in de ernst van de symptomen. Zo is voor de diagnose van bipolaire stoornis 1, één manische of gemengde periode noodzakelijk. Een depressie hoeft hierbij niet voor te komen. Bij bipolaire stoornis 2 is één depressieve periode noodzakelijk en ten minste één manische periode. Iemand met bipolaire stoornis 1 heeft tussen de manies door nog steeds problemen met de sociale omgang, terwijl iemand met bipolaire stoornis 2 tussendoor normaal kan functioneren.

Cyclothymia is een soort chronische bipolaire stoornis, waarbij ten minste twee jaar schommelingen moeten tussen milde depressies en manies moeten bestaan.

Vaststellen van een bipolaire stoornis volgens de DSM:

1. Er moet een periode (ten minste één week) zijn van een afwijkende, uitzonderlijk vrolijke, of juist geïrriteerde stemming.

2. Tijdens de stemmingsverstoring zijn er ten minste drie van de volgende symptomen zichtbaar: vergroot zelfbeeld, minder slaap nodig, buitensporig praten, extreem veel gedachten hebben, makkelijk afleidbaar, meer doelgericht gedrag en/of extra zin in activiteiten die pijnlijke gevolgen kunnen hebben.

3. De stemmingsverstoring zorgt voor beperkingen in het functioneren of op een normale wijze omgaan met andere mensen.

Als er sprake is van een gemixte periode moet er zowel sprake zijn van de manische criteria als de depressiviteit criteria en wisselen deze zich snel af gedurende ten minste één week.

Pathologie

Over de pathologie van een bipolaire stoornis is nog weinig bekend. Wel weet men al lang dat er een genetische component aanwezig is. Deze genetische component geeft een kans op het ontwikkelen van ee bipolaire stoornis van 70% bij eeneiige tweelingen en 12% bij twee-eiige tweelingen. De stoornis verschijnt vaak in families. Recent onderzoek heeft aangetoond dat de genen die ervoor zorgen dat de serotoninevervoerder 5-HTT en BDNF zijn aangetast, zowel in bipolaire als unipolaire stoornissen voorkomen. Manische perioden kunnen worden gekoppeld aan bepaalde veranderingen in het brein. Zo zijn er vaak vergrote ventrikels bij patiënten die al meerdere manische episoden hebben gehad. Ook is er een vermindering van neuronen, wat overeenkomt met de afwijkingen in de BDNF.

Behandeling

John Cade ontdekte in 1948 de antimanische werking van lithium. Hij geloofde dat een manie werd veroorzaakt door een bijproduct van metabolisme. Als dit product teveel aanwezig was, zou het leiden tot manie. Om dit te testen verzamelde hij urine en injecteerde dit in cavia’s. De urine van mensen met een manie was wel giftiger, maar produceerde geen manie bij de cavia’s. Via veel onderzoek kwam hij erachter dat lithiumcarbonaat de manie verlichtte. Pas in 1970 werd het middel door de FDA goedgekeurd voor gebruik.

De FDA is een bedrijf dat onderzoekt of medicatie mag worden gebruikt en waarvoor het mag worden gebruikt. Als er ergens staat dat het sinds een bepaald jaar mag worden gebruikt dan is het in dat jaar goedgekeurd door de FDA.

Lithium

Lithium is een metaal wat lijkt op natrium. Lithiumcarbonaat is de actieve stof die gebruikt wordt in het medicijn. Het is een natuurlijk product. Het medicijn wordt makkelijk opgenomen in de bloedstroom en komt moeizaam door de bloedbrein barrière heen. De therapeutische index van lithium is heel klein en een te hoge dosis kan fataal zijn.

Er worden alleen iets hogere doses voorgeschreven bij de bestrijding van een acute manie. Lithium vergiftiging kan ook ontstaan als iemand teveel zout verliest, bijvoorbeeld tijdens het sporten. Langdurig gebruik kan gewichtstoename, schildklierziekten, uitslag, nierfalen en een verminderd immuunsysteem veroorzaken. Daarom stoppen patiënten vaak met het gebruik van lithium. Soms wordt het middel ook bij depressie gebruikt omdat het zelfmoordneigingen vermindert. Daarnaast herstelt het de aangetaste delen in het brein. Tot nog toe is lithium het meest gebruikte medicijn bij bipolaire stoornissen. Vanwege de bijwerkingen worden er wel nieuwe medicijnen ontwikkeld.

De nieuwe medicijnen (anticonvulsants genoemd) worden naast de behandeling van bipolaire stoornissen ook gebruikt bij de behandeling van toevallen en angststoornissen.

Andere medicijnen

Valproïnezuur is een anticonvulsant en komt uit 1994. Het stimuleert de groei van BDNF en de activiteit van verschillende neurotransmitters zoals GABA en dopamine. Valproïne werkt sneller en er wordt beter op gereageerd door patiënten. De meest voorkomende bijwerkingen zijn verdoving, tremor, ataxie, flauwvallen en gewichtstoename.

Gabapentin is niet goedgekeurd door de FDA, maar wordt buiten het boekje om sinds 1993 toch veel gebruikt. Het werkt erg effectief tegen neuropathische pijn. Neuropatische pijn kan ontstaan door een auto-immuunziekte, kanker en het afsterven van neuronen. Gabapentin is gemaakt om GABA na te bootsen. Het vermindert de invloed van calcium door de voltageafhankelijke calcium kanalen te blokkeren.

Hiernaast zijn er nog een heleboel soorten medicatie. Deze staan opgesomd in tabel 3.6 op pagina 98.