Psychopharmacology van Ettinger - 1e druk - Hoofdstuk 5

Hoofdstuk 5: Schizofrenie

Schizofrenie is de meest serieuze en aftakelende psychiatrische stoornis. Soms zijn er periodes van remissie. Schizofrenie ontstaat vaak in de jongvolwassenheid. Er is sprake van erfelijkheid, maar om welke genen het precies gaat is (nog) niet bekend. Toch blijken omgevingsinvloeden de grootste rol in de ontwikkeling van schizofrenie te spelen.

De DSM diagnose van schizofrenie

Er moeten ten minste twee van de volgende vijf symptomen aanwezig zijn.

1. Wanen; geloven in ideeën die niet realistisch zijn. De achtervolgingswaan is de meest voorkomende waan bij schizofrenie.

2. Hallucinaties; het waarnemen van stimuli die er niet zijn. De auditieve hallucinatie komt het meeste voor. Patiënten met schizofrenie doen vaak niet wat de wanen (stemmen) hen vertellen.

3. Verstoorde spraak; de spraak is gedesorganiseerd, woorden en onderwerpen worden door elkaar gehaald, details worden belangrijker en er kan sprake zijn van een ‘word salad’; De woorden worden juist uitgesproken, maar hebben niets met elkaar te maken.

4. Verstoord of catatoon gedrag; Er is moeite met structuur en het vasthouden aan een planning.

5. Negatieve symptomen. Onder deze categorie vallen alle symptomen die wegvallende functies hebben voor de patiënt. Dit zijn symptomen als emotionele vervlakking, niet meer praten, stijfheid, enzovoorts. Als er veel negatieve symptomen bij een patiënt aanwezig zijn, dan is de prognose vaak slecht.

De symptomen onder 1 tot en met 4 worden ook wel positieve symptomen genoemd, omdat ze allen iets toevoegen aan het gedrag.

Voordat er medicatie werd ontwikkeld, werden patiënten met schizofrenie in speciale tehuizen opgevangen. Als zij moeilijk te handhaven waren, werd er als behandeling schoktherapie (ECT) of een frontale lobotomie uitgevoerd. Bij de laatste werd er met een scherp voorwerp achter het oog gestoken en werd het hersengedeelte achter de ogen kapotgemaakt.

De pathologie van schizofrenie

Dopamine hypothese

De dopamine hypothese is tot stand gekomen na het gebruik van de eerste antipsychotische medicatie bij patiënten met schizofrenie. Met behulp van deze medicijnen werden de patiënten rustiger en verminderden hun symptomen. De medicijnen werkten op dopamine, waardoor men er vanuit ging dat schizofrenie iets te maken had met een overschot aan dopamine. De hoeveelheid dopamine zou teveel activiteit veroorzaken in het striatum, de mesolimbische paden en wellicht ook in de prefrontale cortex. Observaties bevestigden deze hypothese steeds meer.

Het grootste bewijs komt van de amfetamine challenge en receptor competitie studies. Met de amfetamine studie werden patiënten gescand op radioactieve signalen bij dopamine receptoren na het toedienen van amfetamine. Hieruit bleek dat amfetamine de dopamine opname bij de receptoren blokkeerde waarna de hoeveelheid dopamine werd opgenomen. Patiënten met schizofrenie hadden veel hogere dopamineniveaus dan normale mensen. Uit een studie naar dopamine receptoren bleek dat patiënten met schizofrenie een veel grotere dichtheid hadden van de D2 receptoren voor dopamine. Beide studies geven dus bewijs voor de dopamine hypothese.

Volgens de dopamine hypothese worden de positieve symptomen bij schizofrenie veroorzaakt door de grote hoeveelheid dopamine in het striatum en het mesolimbisch systeem. De negatieve symptomen zouden door de prefrontale cortex worden veroorzaakt volgens deze hypothese. Uit beeldstudies is inderdaad gebleken dat de prefrontale cortex van invloed is bij de negatieve symptomen.

Anders dan de dopamine hypothese

Er is bewijs gevonden dat GABA en glutamine systemen van invloed zijn op schizofrenie. Het bewijs is als volgt:

Bewijs 1: de drugs phenylcyclidine en ketamine produceren effecten die lijken op de positieve symptomen van schizofrenie. Deze drugs zijn beide glutamaat NMDA receptor agonisten. Als deze drugs regelmatig worden gebruikt, treden er ook hersenveranderingen op die lijken op die van schizofrene patiënten. Dit kan komen doordat de glutamaat neuronen te lang gedepolariseerd zijn, waardoor de cellen sterven. Dit proces heet excitovergiftiging.

Bewijs 2: patiënten met schizofrenie hebben minder NMDA receptoren in de thalamus en hippocampus. Daardoor is er een verstoring in de glutamaathuishouding, wat voor excitovergiftiging zorgt. Dit proces kan leiden tot negatieve symptomen in de latere fasen van de ziekte.

Behandeling van schizofrenie met medicijnen

Voor de behandeling van schizofrenie zijn vanaf de opkomst van medicatie tot nu toe veel verschillende medicamenten gebruikt. Hieronder worden de meest gebruikte medicijnen beschreven.

Phenothiazines

Deze medicijngroep, waar bijvoorbeeld Thorazine onderdeel van is, werden in eerste instantie gebruikt voor verdoving. Het medicijn komt uit de jaren '50 van de vorige eeuw. De werking ervan is echter zeer snel en het medicament is snel uitgewerkt, dus dit had weinig effect. Per ongeluk is dit toen gebruikt voor patiënten met schizofrenie en hier bleek juist een heel groot effect te zijn. Door dit medicijn was er een alternatief voor het psychische ziekenhuis waar tot dan toe alle schizofrenie patiënten moesten verblijven. Zodra het beter ging met de patiënt, mocht hij naar huis. Een nadeel was dat door de slechte controle van toen, patiënten die hun medicatie niet meer namen vaak op straat terecht kwamen. Bij deze medicatiegroep hoorde ook het medicament chlopromazine thuis. Deze bleek antipsychotische effecten te hebben. Hiermee zijn een aantal verschillende medicijnen ontwikkeld.

De phenothiazines werken als antagonisten op de D2 receptoren en lichtelijk op andere dopamine receptoren. De benodigde dosis om de juiste werking te hebben is 70 tot 80% van het aantal D2 receptoren van de patiënt. D2 receptoren bevinden zich voornamelijk postsynaptisch in de basale ganglia, het mesolimbisch systeem, de hippocampus, de amygdala en door de cortex verspreid. Phenothiazines zorgen voor het blokkeren van de D2 receptoren, waardoor er meer sensitiviteit ontstaat voor de inhibitie van het vrijlaten van dopamine. De phenothiazines blokkeren echter ook de norepinefrine alfa 1,2 receptoren, ACH en histamine. Dit zorgt waarschijnlijk voor de bijwerkingen. Phenothiazines veroorzaken veel bijwerkingen, van een droge mond tot verdoving. Door het blokkeren van de D2 receptoren kunnen er extrapyramidale symptomen ontstaan. Dit zijn symptomen die lijken op symptomen behorend bij de ziekte van Parkinson. Als men langdurig phenothiazines slikt, kan er ook tardieve dyskinesie optreden. Dat zijn onvrijwillige bewegingen van lichaamsdelen, meestal van de mond en tong.

Andere antipsychotica

Het eerste andere type medicijn gebruikt voor schizofrenie is Halperidol. Qua werking en bijwerkingen is het hetzelfde als de phenothiazines, behalve het effect op histamine. Bij gebruik van Halperidol treedt er minder verdoving op. Deze medicijnen werden rond de jaren ’70 van de vorige eeuw gebruikt. Andere voorbeelden zijn Loxapine, Molindone en Pimozide.

Antipsychotica: de nieuwe generatie atypische antipsychotica

Vanaf 1990 kwamen er snelle verbeteringen in de neurowetenschappen en psychofarmacologie. Nu werd er gezocht naar werkende drugs zonder (ernstige) bijwerkingen. Dit werden de atypische antipsychotica. De eerste was Clozapine. Alle antipsychotica lijken op elkaar. Het zijn allemaal agonisten van de dopamine D2 en serotonine 5-HT-a receptoren.

Clozapine

Dit was het eerste medicijn dat werkte in de behandeling van schizofrenie en geen extrapyramidale effecten veroorzaakte. Clozapine werkt bij bijna alle patiënten waarbij de phenothiazines niet werken. Clozapine verlicht zowel de negatieve als de cognitieve symptomen. Als medicijnen zich binden aan D2 receptoren verstoren ze het dopamine systeem. Wanneer dit gebeurt in de basale ganglia, ontstaan er bijwerkingen. Sommige medicijnen zijn erg sterk en blijven zitten. Anderen laten los zodra er dopamine verschijnt. Medicijnen die zich niet goed binden zullen in de basale ganglia loslaten, maar blijven wel zitten in het mesolimbisch systeem, omdat daar bijna geen dopamine komt. Via deze manier kan het medicijn dan toch zijn werk doen. Hoe dit precies in zijn werk gaat is nog niet helemaal duidelijk.

Clozapine is niet geheel zonder bijwerkingen. Het kan nog steeds vergelijkbare bijwerkingen met phenothiazines veroorzaken, zoals een droge mond, duizeligheid, een verdoofd gevoel, hoge bloeddruk en constipatie. Daarnaast ontstaat bij 0.8% van de patiënten agranulocytose. Hierbij sterven witte bloedlichaampjes snel af, wat een dodelijk effect heeft.

Risperidon

Risperidon wordt sinds 1993 gebruikt voor de behandeling van schizofrenie. Sinds 2007 mag het ook bij kinderen vanaf tien jaar worden gebruikt om schizofrenie, autisme, gedragsstoornissen en bipolaire stoornissen te behandelen. Risperidon richt zich op dopamine D2 receptoren, serotonine 5-HT2a receptoren en noradrenerge alfa 1 en 2 receptoren. Met een lage dosis veroorzaakt Risperidon geen extrapyramidale effecten (Parkinson symptomen), maar met een hoge dosis kan dit wel. Wanneer een patiënt dus een lage dosis medicijn nodig heeft, is Risperidon daarom vaak eerste keus. Bij grotere doses medicatie wordt eerder gekozen voor Clozapine of een combinatie van voorgenoemde medicijnen.. Verder kan Risperidon duizeligheid, verdoving, hoofdpijn, hypertensie, gewichtstoename, hyperglycemie en een verhoogde kans op diabetes veroorzaken.

Amisulpride

Amisulpride wordt in Europa en Australië gebruikt bij de behandeling van schizofrenie. Het werkt echter beter als behandeling tegen een depressie met psychotische symptomen. Het is even effectief als andere atypische medicatie, maar heeft geen metabole bijwerkingen, gewichtstoename en ook is er geen kans op hyperglycemie. De werking van Amisulpride is wel anders. Amisulpride blokkeert de dopamine D2 en D3 receptoren, maar niet de serotonine 5-HT2a receptoren. Het blokkeren van D2 receptoren zorgt voor een vergrote dopamine synthese bij de vrijlating van de neurotransmitter. Bij een lage dosis werkt Amisulpride het beste tegen negatieve symptomen.

Glutamaat en glycine agonisten

Patiënten met schizofrenie hebben minder NMDA receptoren in de thalamus en hippocampus. Glutamaat verstoring leidt hierdoor tot exitovergiftiging van de glutamaatactiviteit in de cortex, wat de negatieve symptomen veroorzaakt. Om deze verstoring tegen te gaan moet de NMDA activiteit omhoog. Dit gebeurt met glutamaat agonisten. Deze methode wordt nu nog onderzocht.

Effectiviteit van medicatie meten

Dierstudies

Met behulp van dierstudies wordt gekeken hoe dieren reageren op bepaalde medicijnen. Een voorbeeld hiervan is de amfetamine veroorzaakte psychose. Hierbij werd gekeken hoe dieren reageerden op het gebruik van amfetaminen. Dit leek op eenzelfde manier als bij mensen te zijn.

Een andere studie is de Prepulse inhibitie (PPI). De abnormale reacties van schizofrenie patiënten werden in deze studie bekeken. De PPI houdt in dat er geen vertraagde reactie is na een onverwachte of gekke eerste stimulus, terwijl er wel een vertraagde reactie zou moeten zijn. De PPI wordt ook veel gebruikt om onderzoek te doen naar medicijnen. Patiënten met antipsychotica vertonen namelijk een normale reactie.

Onderzoek met mensen

Hoe mensen reageren op medicijnen wordt vaak onderzocht met vragenlijsten voor, tijdens en na de behandeling. Om de effectiviteit van het medicijn te beoordelen worden dan meerdere vragenlijsten en persoonlijke observaties gebruikt.

Schizofrenie is een chronische ziekte die het brein steeds verder achteruit laat gaan. De ziekte kan enkel worden vertraagd met behulp van medicatie. Patiënten zullen echter nooit genezen. Vroege detectie en behandeling kunnen de patiënt vertraging of uitstel van het ziekteproces geven, maar medicatie werkt niet bij iedereen. Uiteindelijk reageert 75-85 procent van de patiënten (gedeeltelijk) op de medicatie. Als alternatief wordt soms nog schoktherapie (ECT) gebruikt, omdat dit op korte termijn wel werkt.