Oncologie (curriculum 2013-2014) - Geneeskunde - Universiteit Leiden

Fundamentele aspecten van kanker

Bij volwassen personen wordt onder fysiologische omstandigheden geen groei meer waargenomen in de meeste weefsels; de aanmaak van nieuwe cellen is in evenwicht met het celverlies. Echter, voortdurend worden oude cellen vervangen voor nieuw aangemaakte cellen. In weefsels als het beenmerg en het darmslijmvlies is de cel vernieuwing zeer actief. In deze weefsels zijn stamcellen aanwezig die ongedifferentieerd zijn en proliferatieve eigenschappen hebben. In andere weefsels als hersen- of spierweefsel is celgroei nagenoeg afwezig. In weer andere weefsels kan onder bepaalde omstandigheden de celgroei worden geactiveerd, zoals na een partiële leverresectie. Deze weefsels hebben facultatieve stamcellen, die zich uitsluitend manifesteren bij verhoogd celverlies. Bij tumoren is er sprake van ontregeling van de celgroei en celdifferentiatie. Gezwellen reageren niet op celregulerende mechanismen en hebben op deze manier een min of meer autonome groei.
 

Kanker is niet één ziekte, maar moet beschouwd worden als een verzamelnaam voor een grote verscheidenheid aan ziekten, die per orgaan sterk verschillen van ontstaanswijze, celtype, beloop, biologisch gedrag, behandeling en prognose. Ook doen sommige vormen van kanker zich niet voor als een tastbaar gezwel (bv. leukemie) en omgekeerd zijn niet alle tastbare gezwellen daadwerkelijk kanker. Een belangrijk onderscheid moet gemaakt worden tussen benigne, goedaardige, tumoren enerzijds en maligne, kwaadaardige tumoren anderzijds. De onderstaande tabel maakt dit onderscheid op een aantal kenmerken.
 

Histologische infiltratieve groei in een weefselbiopt is het meest betrouwbaar voor de diagnose maligniteit. Infiltratieve groei betekent dat de tumorcellen penetreren buiten het weefselcompartiment waarin ze zijn ontstaan, het verleent de tumorcellen het vermogen tot uitzaaien/metastaseren. Door middel van intravasatie in bloedvaten en lymfevaten kunnen tumorcellen zich verspreiden tot andere weefsels om metastasen te vormen. Tumoren groeien niet als een ongestructureerde massa cellen, maar er is een bepaalde microscopische architectuur dat het mogelijk maakt de tumor te classificeren en het biologische gedrag te voorspellen. Gezwellen bestaan niet alleen uit tumorcellen, maar ook uit gastheercellen. Carcinomen worden herkend omdat de tumorcellen in epitheliaal (aaneengesloten) verband liggen. De vorming van buisjes wijst op een adenocarcinoom.

Transformatie is het geheel van morfologische en functionele veranderingen in de cel die van een normale cel een kankercel maken. Tumorcellen kunnen in wisselende mate differentiëren, soms is de differentiatiegraad zo hoog dat de structuur waarin de tumor ontstond vrijwel wordt bereikt. Bij weinig gedifferentieerde tumoren bestaat vrijwel geen gelijkenis met het oorspronkelijke weefsel. Wanneer er helemaal niets te zeggen is over de herkomst, wordt het een anaplastische tumor genoemd.

De kernen van tumorcellen zijn veelal groot en wisselen sterk in vorm en grootte (poly- of pleomorfie). De kern-cytoplasmaverhouding is verhoogd. Daarnaast is de hoeveelheid DNA in de kern toegenomen en zien de kernen er groter en is er een verhoogde kleurbaarheid met basische kleurstoffen (hyperchromasie).

Classificatie van gezwellen

Bij de classificatie van tumoren is de eerste vraag of de tumor goed- of kwaadaardig is (zie tabel hierboven). Hiervoor worden bovenstaande criteria gebruikt. Bij een carcinoma in situ zijn er wel cellen aanwezig met een afwijkende morfologie, maar is er nog geen sprake van infiltrerende groei. Een tweede vraag is van welk type tumor er sprake is.

Daarbij wordt gelet op het celtype en de onderlinge samenhang van de tumorcellen. Zijn de tumorcellen gevormd uit:

• Epitheliaal klierweefsel dan wordt de goedaardige vorm adenoom genoemd en de kwaadaardige vorm een adenocarcinoom, hierbij wordt vaak klierbuisdifferentiatie gevonden.
• Plaveiselcellige differentiatie heet een papilloom als het goedaardig is en een kwaardaardige/carcinoom van deze cellen wordt plaveiselcarcinoom genoemd.
• Een kwaadaardig bindweefselgezwel (mesenchymaal tumoren) wordt een sarcoom genoemd. Sarcomen zijn onder te verdelen naar het celtype dat de tumor vormt, bijvoorbeeld vetcelkanker heet liposarcoom en botkanker heet osteosarcoom.
• Overige benaming van tumoren:
  • Ganglioneuroom (benigne zenuwceltumor) en neuroblastoom (maligne)
  • Glioom (benigne gliaceltumor) en glioblastoom (maligne)
  • Naevus (benigne pigmentceltumor) en melanoom (maligne)
  • Benigne teratoom (kiemceltumor) versus seminoom, embyonaalcelcarcinoom en malige teratoom (allen maligne)
  • Mola hydatidosa (benigne placentatumor) en choriocarcinoom (maligne)
     

De klinische presentatie
De presentatie van tumoren is zeer verschillend. Een deel van de tumoren worden bij toeval of bij gericht zoeken tijdens screening programma’s gevonden. Zo kan kanker in een vroeg stadium, preclinisch en asymptomatisch, al behandeld worden. Helaas betekent een vroege diagnose niet bij alle patiënten langer overleven en screening is dan ook niet voor alle kankers kosteneffectief. Er kunnen lokale en systemische symptomen zijn en bij kwaadaardige tumoren kunnen de metastasen ook weer eigen symptomen veroorzaken. Bij goedaardige tumoren blijven de gevolgen meestal beperkt tot compressie van omgevend weefsel.

• De lokale effecten van kwaadaardige gezwellen zijn meestal het gevolg van ingroei in omliggende structuren en organen, wat kan leiden tot pijn (bij botkanker of botmetastasen) of tot functieverlies (bij leverkanker kan icterus ontstaan). Lokaal kunnen ook ulcera, necrose en bloedingen voorkomen. Ingroei in de huid is zichtbaar als peau d’orange of dermale noduli. Tumorgroei in een lumen kan tot obstructie met vele symptomen van dien leiden.

• De systemische effecten van kwaadaardige gezwelgroei omvatten gewichtsverlies en paraneoplastische syndromen (bv. hormoonproductie door tumoren). Het gewichtsverlies (wanneer in ernstige mate dan heet het cachexia) kan veroorzaakt worden door effecten van de tumor: bijvoorbeeld het afsluiten van de tractus digestivus of een ineffectieve stofwisseling (productie van α-TNF). Symptomen van paraneoplastische syndromen zijn zeer divers: van koorts (bij lymfoom en nierkanker) tot hyperpigmentatie of ectopische ACTH secretie (beide bij small-cell-lung-cancer). Zie voor meer systemische effecten Box 9.2 op pagina 437 van Kumar&Clark of hoofdstuk 11 in het kernboek Oncologie.

Bij tumorgroei is het evenwicht tussen celafbraak en celaanmaak gestoord, er worden meer cellen gevormd dan er te gronde gaan. Dit kan veroorzaakt worden door meer celaanmaak of door verminderde apoptose. Bij snelgroeiende tumoren treedt veelal in het tumorcentrum weefselnecrose op door onvoldoende bloeddoorstroming.

• Het verlies van het vermogen tot apoptose leidt tot tumorgroei, daarom is het werkingsmechanisme van chemotherapie en radiotherapie het aanschakelen van apoptose.
• De tijd die een tumor nodig heeft om in aantal cellen te verdubbelen kan variëren van jaren tot dagen, hierbij is het van belang in welke fase van de celcyclus de cel zich bevindt. Er is een stimulus nodig om van de G0 naar de G1 fase te gaan, vervolgens in de S fase en dan in de G2 en de M fase. Wanneer tumorcellen jarenlang in de G0 fase blijven, is dit de dorminante fase. Deze kunnen door groeistimuli plotseling metastasen gaan vormen.

Gedurende de verschillende fasen van de celcyclus hebben de cellen een verschillende gevoeligheid voor exogene invloeden als ioniserende straling en cytostatica, hiervan wordt gebruik gemaakt bij de doseringsschema’s voor chemo- en radiotherapie. Het kunnen bepalen van de groeisnelheid van een tumor is van belang, omdat deze de prognose kan bepalen, tumoren met een hoge S-fase fractie (zeer actief delend) hebben een slechtere prognose dan tumoren met een lage S-fase fractie. Echter, deze cellen reageren wel beter op therapie omdat die vaak specifiek op celdeling werkt.

Invasie

De belangrijkste eigenschap van kanker is het vermogen tot infiltrerende groei in omliggende weefsels, hierdoor kunnen tumorcellen zich verspreiden via de lymfebanen en bloedvaten. Uitgroei in lymfeklieren en organen op afstand wordt metastasering genoemd (lymfogeen of hematogeen). Wanneer de tumor ingroeit in omliggende organen of lichaamsholten heet dit uitbreiding per continuitatem. De meeste metastasen zijn onbehandelbaar en bepalen in hoge mate de prognose. Bij infiltratie in de omgeving kunnen de volgende cellulaire processen worden onderscheiden:

• Losraken uit het weefselverband. E-cadherine is een belangrijk adhesiemolecuul voor cel-cel contact. In actief infiltrerende kankercellen wordt dit molecuul minder geproduceerd, en bij sommige type kanker is het maken weefselband geheel verstoord door een verlies van E-cadherine-expressie. Ook de verbinding met het basaal membraan raken los om een (tijdelijke) verbinding met de extracellulaire matrix te kunnen aangaan. Hierdoor is de productie van integrinen verhoogd in tumorcellen. Dit wordt samen de epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) genoemd.

• Proteolyse van extracellulaire matrixcomponenten. Tumorcellen produceren vele proteasen, waarvan vooral MMP 2 en 9 (matrix-metalloproteïnasen) belangrijk zijn door de afbraak van collageen IV. Ook MMP’s die door stromacellen worden geproduceerd kunnen binden op tumorcellen, met als effect dat tumorcellen kunnen migreren en door afbraakproduct van MMP’s (groeifactoren) zullen de cellen beter groeien. Een andere groep enzymen is de plasminogeenactivatoren (zoals uPA) die vooral door stromacellen worden geproduceerd. De tumorstroma zorgt zo voor groei.

• Migratie. Actief invasieve tumorcellen hebben een sterk verhoogde motiliteit. Onder andere de ‘autocrine motility factor’ is een stimulans voor migratie van tumorcellen. Hierdoor worden het celskelet geactiveerd en kunnen tumorcellen weefsel infiltreren.

Metastasering

Via de lymfebanen worden tumorcellen versleept naar het eerste regionale lymfeklierstation. Van daaruit kan een volgend station worden bereikt, dan wel een bloedvat. De eerste lymfeklier werkt als een soort filter en wordt de schildwachtklier of poortklier genoemd. Bij een schildwachtklier test wordt de weg van drainage die door de tumor gebruikt wordt in beeld gebracht. Er wordt hiervoor een radioactieve tracer in de tumor gespoten waarna het manueel naar de eerste lymfeklier geduwd wordt. Als in deze klier geen metastasen worden gevonden, zijn er in het algemeen ook geen metastasen aanwezig en kan een lymfekliertoilet achterwege gelaten worden. Echter, de tumorcellen kunnen deze klier wel passeren, de filterfunctie neemt namelijk af na lokale bestraling. Ook belangrijk om te realiseren is de specificiteit van deze test, die is lager doordat de schildwachtklier wellicht al vol tumorcellen zit en daarom de weg van de radioactieve tracer naar een andere klier leidt.

Hematogene metastasen ontstaan als de tumorcellen in de bloedbaan terecht komen, de metastase zal ontstaan daar waar de circulerende tumorcellen als een tumorcelembolus vastlopen. Er bestaan specifieke metastaseringspatronen:

• tumoren uit de buikorganen via de v. portae levermetastasen (vena-portae type),
• tumoren uit de huid/bewegingsapparaat via de v. cava longmetastasen (vena-cava type),
• tumoren uit de long zullen via de vv. pulmonalis en de systemische arteriële circulatie metastasen in de perifere organen (vena-pulmonalis type) veroorzaken.

Van een metastase wordt pas gesproken wanneer tumorcellen een nieuwe tumor hebben gevormd. Het merendeel van de in het bloed aanwezige cellen wordt vernietigd, weinig cellen slagen erin daadwerkelijk een metastase te vormen. In sommige organen worden opvallend weinig metastasen aangetroffen (bv. het hart). Dit is te verklaren met de voedingsbodem (seed and soil) theorie. In tegenstelling tot de botten waar metastasen zeer vaak voorkomen omdat er een goede bodem voor groei (veel groeifactoren en zuurstof) is.

Tumorcellen ontstaan als gevolg van celveranderingen, waardoor de cellen zich kunnen onttrekken aan normale groeiregulerende mechanismen. Oncogenese is het ontstaan van kwaadaardige tumoren. De meeste tumoren ontstaan door omgevingsfactoren, een kleiner aantal is het gevolg van erfelijke afwijkingen in het genoom. De omgevingsfactoren die een rol spelen bij het ontstaan van tumoren worden carcinogene factoren genoemd, ze zijn ook mutageen omdat ze afwijkingen in het genoom induceren. Er zijn meerdere mutaties nodig om een cel te transformeren en vervolgens ervoor zorgt dat er een tumorstamcel ontstaat. Daarnaast zijn een groot aantal celdelingen nodig om uit één enkele getransformeerde cel een klinisch manifeste tumor te laten ontstaan, dit kan wel 5-10 jaar duren.

Van metaplasie wordt gesproken als de differentiatierichting van een epitheel verandert, dit is geheel reversibel en kan reactie zijn op verschillende prikkels. Als de prikkel aanhoudt, ontstaat er toename in proliferatieve activiteit en afname in differentiatie. De celkernen worden groter en het chromatine veranderd, dit heet dysplasie en kan nog gegradeerd worden in licht, matig en ernstig. Tenslotte is er een dermate atypisch beeld dat het kankercellen zijn geworden. In deze ontwikkelingen is een voortdurende toename in afwijkingen van het genoom en een toename van de gedragingen van de cel.

Carcinogene factoren omvatten:

• chemische agentia; deze zijn niet zelf in staat om kanker te verwekken maar moeten in het organisme worden omgezet in de effectieve carcinogene stof (= indirecte carcinogenen). Bij directe carcinogenen is omzetting niet nodig, deze zijn dus direct werkzaam. De voor transformatie noodzakelijke concentratie van het carcinogeen is wisselend en afhankelijk van de stof en van het individu. Sommige carcinogenen zijn alleen werkzaam op de plaats van toediening, andere kunnen ook elders in het organisme tumoren verwekken. Directe carcinogenen zijn alkylerende agentia, hieronder vallen ook enkele cytostatica. Een tweede maligniteit van chemotherapie is een bekende complicatie. Tot de indirecte carcinogenen behoren de aromatische aminen, deze worden door hydroxylering in de lever omgezet tot carcinogene metabolieten. Natuurlijke carcinogenen zijn metabole producten van cellen, voornamelijk schimmels.
• fysische oorzaken; ioniserende stralen kunnen kanker verwekken, iemand die hier in het verleden veel aan is blootgesteld (bij diagnostisch/therapeutische handelingen) heeft een groter risico op het ontwikkelen van kanker. Daarnaast kan frequent en langdurig blootstaan aan natuurlijk UV-licht een oorzaak zijn van huidkanker. Bij ioniserende straling kan een mutatie ontstaan als gevolg van een direct effect van de straling op DNA, maar ook via een reactie van DNA met zuurstofradicalen die door radiolyse van water worden gevormd.
• biologische oorzaken; sommige parasieten zijn geassocieerd met kanker. Daarnaast speelt de Helicobacter Pylori een rol bij maligniteiten van de maag. Het belangrijkst zijn de carcinogene virussen. Hep. C of B speelt een rol bij het levercelcarcinoom, het HPV bij cervixcarcinoom en het EBV het Burkitt lymfoom. Voor het optreden van gezwelgroei moet het virale genoom ingebouwd worden in het genoom van de gastheercel.

Oncogenen spelen een rol bij het ontstaan van kanker. De normale vorm hiervan zijn proto-oncogenen. Mutaties hierin zijn dominant, dat wil zeggen dat de expressie van een abnormaal eiwit door één gemuteerd allel van het betreffende gen of van abnormale hoeveelheden van een normaal oncoproteïne al transformerende werking heeft.

De volgende veranderingen van genen tot oncogenen stimuleren een celfunctie die leiden tot ontregelde celgroei en celdifferentiatie.

• genamplificatie; bepaalde oncogenen komen in plaats van één kopie in een sterk verhoogd aantal voor per chromosoom. Dit toegenomen genetische materiaal leidt tot verhoogde aanmaak van het desbetreffende genproduct. Dit beïnvloedt het groeigedrag van de cel. Een voorbeeld is amplicatie van het c-erb-B2 in het mammacarcinoom, herceptin is een anti-c-erb-B2 (neu) antilichaam en heeft celdodende eigenschappen.
• translocatie; bij sommige vormen van kanker komen karakteristieke chromosomale veranderingen voor (vb. Philadelphia-chromosoom bij chronische myeloïde leukemie). Het nieuwe fusiegen leidt tot de productie van een fusie-eiwit, dat actiever is dan het oorspronkelijke eiwit.
• puntmutatie; in een proto-oncogen kan ook een puntmutatie optreden. Hiervoor zijn mutagene invloeden uit ons milieu verantwoordelijk (ioniserende straling). Door deze mutaties veranderd de genetische code, wordt een eiwit geproduceerd met een andere aminozuurvolgorde en als dit actiever is dan het niet-gemuteerde eiwit kan de mutatie een oncogeen effect hebben.
• tumorsuppressorgenen; er bestaan ook genen waarvan de expressie het ontstaan van kankercellen onderdrukt. Als deze genen niet tot uiting komen, kan kanker ontstaan (een abnormaal functionerend of inactief eiwit wordt gemaakt). Deze genen worden tumorsuppressorgenen genoemd. Afwijkingen hierin zijn recessief, dat wil zeggen dat pas als beide allelen afwijkend zijn of ontbreken, tumorgroei ontstaat. Dit is de ‘double-hit’ hypothese. Tumorsuppressorgenen worden niet alleen door mutatie of genverlies uitgeschakeld maar ook door methylering van de genpromotor.
• genen betrokken bij het herstelproces; de cel heeft een complex systeem om fouten in DNA die ontstaan zijn bij replicatie of door chemische/fysische mutagene invloeden te herstellen. Deze mutaties worden hersteld door het ‘excision repair’ mechanisme. Hierbij zijn eiwitten betrokken die de mutatie herkennen en verwijderen, op de plaats daarvan zetten ze de juiste sequentie. Fouten die ontstaan bij de DNA replicatie worden hersteld door ‘mismatch repair’ genen. Een defect in dit systeem leidt tot instabiliteit van het microsatelliet DNA (kenmerkend voor het syndroom van Lynch). Mutaties in DNA herstelgenen zijn niet carcinogeen, maar dragen bij aan de instabiliteit van het genoom en veroorzaken een verhoogde mutatiefrequentie.
• telomerase; normale lichaamscellen hebben een beperkt replicatief vermogen door telomeren. Cellen die veel delen bezitten het enzym telomerase, dat het verloren gegane telomeer DNA weer aanvult (vaste sequentie). Telomerase wordt in bijna alle carcinoomcellen gevonden. In de toekomst kan dit een vrij specifiek chemotherapeuticum opleveren.
• grove chromosomale veranderingen; discrete genetische veranderingen spelen een rol bij het ontstaan van kanker. Genetische instabiliteit kan leiden tot veranderingen in de eigenschappen van getransformeerde cel. Dit speelt een rol bij de progressie van kanker.

Klinische tumoren worden pas manifest als ze een minimum volume van 0.5-1 cm³ bereiken. Hierbij speelt angiogenese een belangrijke rol. Angiogenese staat onder invloed van groeifactoren en groeiremmers. De vaatdichtheid van een tumor is een belangrijke prognostische factor. Hoewel alle cellen in een tumor uit één stamcel afkomstig zijn, zijn niet alle cellen in een tumor identiek. Deze kunnen berusten op invloeden uit de omgeving en genetische instabiliteit van de cellen. Er ontstaan steeds weer nieuwe genetische veranderingen die van betekenis kunnen zijn voor het gedrag van de kankercel. Het gevolg hiervan is het ontstaan van steeds agressievere kankercellen, dit heet tumorprogressie. Tumorprogressie is verantwoordelijk voor veel klinische verschijnselen; het resistent worden tegen hormonale en chemotherapie, het agressieve groeigedrag van metastasen ten opzichte van de primaire tumor en het agressievere gedrag van lokale tumorrecidieven.
 

Hormonen maken de cel gevoeliger voor de invloed van bijvoorbeeld virussen of chemische carcinogenen. Ze kunnen groei-regulerende (zowel stimulerend als remmend) werking hebben, hiervan wordt gebruik gemaakt bij hormonale behandeling van kanker.

Sommige tumoren (als prostaat en mamma) zijn hormoongevoelig en zijn beïnvloedbaar in hun groei door de hormonale status van de patiënt te veranderen. Cellen uit door virus-geïnduceerde tumoren hebben oppervlakteantigenen die zijn gecodeerd door het virale genoom. Hierdoor kan in de toekomst beschermd worden door middel van vaccins. Tumorcellen die zijn ontstaan door chemische of fysische carcinogenen hebben niet steeds dezelfde specifieke antigenen op hun celoppervlak.
 

Klinische onderzoeksmethodologie in de oncologie

Ongeveer de helft van de patiënten overleeft kanker niet, daarom is het nodig te blijven onderzoeken naar betere middelen. Vaak wordt daarbij gevraagd aan patiënten of ze deel willen nemen aan een klinisch onderzoek. Het onderzoek heeft als doel om behandeling te verbeteren en bijwerkingen / blijvende mutilatie te verminderen. Onderzoek richt zich erop om de behandeling patiëntvriendelijker te maken en hoewel het primaire doel van de behandeling genezing dan wel langer leven is moet er ook aandacht zijn voor verbetering van de kwaliteit van leven van de patiënt. Tegenwoordig kan een behandeling alleen ingevoerd worden, wanneer wetenschappelijk onderzoek naar dit middel heeft plaatsgevonden, men werkt dus zoveel mogelijk ‘evidence based’. Hierbij wordt ook gebruik gemaakt van ‘levels of evidence’, de niveaus van bewijskracht:

• niveau I a: verschillende goed onderworpen fase III onderzoeken met voldoende patiënten
• niveau I b: meta-analyse van verschillende goed onderworpen, gerandomiseerde fase III onderzoeken van voldoende grootte.
• niveau II a: tenminste één gerandomiseerd fase III onderzoek van voldoende grootte.
• niveau II b: verschillende gerandomiseerde onderzoeken van geringe grootte
• niveau III: verschillende goed onderworpen fase II onderzoeken
• niveau IV: één goed onderworpen fase II onderzoek
• niveau V: serie van casuïstische gevallen of klinische voorbeelden

In vitro of dierexperimenteel onderzoek heeft slechts een beperkte voorspellende waarde. Bevindingen uit preklinisch onderzoek mag daarom slechts als hypothese worden beschouwd. Klinisch onderzoek in de oncologie wordt verricht op het gebied van preventie en diagnostiek, chirurgie, radiotherapie en systemische therapie.

Preklinische fase:

Medicijnen die in de kliniek worden getest zijn al uitgebreid in het laboratorium getest op proefdieren. Alleen veelbelovende middelen komen in aanmerking voor verder onderzoek. Bij deze proefdieren wordt toxicologisch onderzoek gedaan om te kijken wat de bijwerkingen zouden kunnen zijn en of er geen onherstelbare orgaanschade op zou kunnen treden.

Daarnaast moet de verbinding (het middel) in zodanige vorm worden gebracht dat het aan de mens kan worden toegediend. Slechts 1/1000 nieuwe chemische verbindingen die worden onderzocht in het laboratorium komt tot aan een onderzoek bij de mens.

Fase I onderzoek:

Dit is het eerste onderzoek met het nieuwe middel bij de mens. In deze fase zoekt men naar een dosis. Men ontdekt hierin de maximaal haalbare dosis, de beperkende bijwerkingen, de reversibiliteit van de bijwerkingen en het juiste schema van toediening. Daarnaast bestudeert men de biologische beschikbaarheid, de plasmaklaring, het metabolisme en de uitscheiding van de stof. Het onderzoek wordt uitgevoerd met kankerpatiënten van wie de tumor met bekende middelen niet meer onder controle te houden is. Dit betekent overigens niet dat dit alle ernstig zieke patiënten zijn die in dit onderzoek zitten, niet alle patiënten met uitgebreide metastasen hebben namelijk klachten.

Ernstig zwakke patiënten opnemen in een onderzoek zou niet ethisch verantwoord zijn, bovendien hebben zij veel bijwerkingen en minder kans op enig effect. Er kunnen om ethische redenen geen gezonde vrijwilligers gebruikt worden, omdat de middelen onder andere DNA schade kunnen veroorzaken.

De reeds geregistreerde medicijnen werken het beste als de lichamelijke conditie van de patiënt goed is. Algemene voorwaarde is daarom dat de klinische toestand van de patiënt zodanig goed is dat verwacht kan worden dat de patiënt nog ten minste drie maanden leeft en de diverse orgaanfuncties goed zijn. Het aantal patiënten in een fase I onderzoek is meestal beperkt tot ongeveer 40. Aan het einde van deze fase zijn een haalbare dosis en optimaal schema vastgesteld. Ook zijn de bijwerkingen en de farmacologie zodanig bekend zodat een aanbeveling kan worden gedaan over welke dosis en welk schema in verder onderzoek zou kunnen worden gebruikt.

Fase II onderzoek:

Op basis van de gegevens in het fase I onderzoek, wordt het fase II onderzoek uitgevoerd. Het doel hiervan is na te gaan of het nieuwe middel therapeutisch effect heeft. De onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten met hetzelfde type tumor en met een meetbare of tenminste evalueerbare afwijking. De werkzaamheid wordt bij diverse soorten kanker getest en het resultaat wordt weergegeven in termen van tumorregressie of;

• complete remissie: compleet verdwijnen van alle verschijnselen van de ziekte, vastgesteld met behulp van twee observaties met een interval van minimaal 4 weken.
• partiële remissie: 30% of meer reductie van de som van de producten van de grootste loodrecht op elkaar staande doorsneden van meetbare en evalueerbare afwijkingen, vastgesteld met behulp van twee observaties met een interval van minimaal 4 weken.
• totale respons: complete en partiële respons tezamen
• stabiele ziekte: minder dan 30% objectieve regressie en minder dan 20% objectieve progressie, vastgesteld met behulp van twee observaties met een interval van minimaal 4 weken.
• progressie: 20% of meer toename van een of meer van de afwijkingen of het ontstaan van nieuwe afwijkingen.

De waarde van een fase II onderzoek is voornamelijk de eerste oriëntatie naar het effect. Het is handig om te randomiseren om selectie uit te sluiten (bij combinatie van medicijnen). Er hoeven niet veel patiënten aan het onderzoek deel te nemen, het varieert afhankelijk van de resultaten van 15 tot 40 patiënten per tumortype. Het aantal mogelijke tumortypen dat aan het onderzoek deelneemt kan wel groot zijn, meestal worden er om te beginnen 5-7 geselecteerd.

Fase III onderzoek:

Indien in het fase II onderzoek aangetoond is dat er mogelijk een antitumor effect is gaat men door met het fase III onderzoek. Hierin wordt vergelijkende wijs prospectief getest met de tot dan toe bekende standaardtherapie. Door middel van randomisatie worden de patiënten ingedeeld in de standaardbehandeling groep of in de groep die de nieuwe behandeling ontvangt. Een fase III onderzoek vereist grote patiënten aantallen, dit is afhankelijk van het te verwachten verschil tussen de behandelingsgroepen. Bij grote verschillen kan met enkele tientallen-honderden patiënten worden volstaan, maar soms zijn duizenden patiënten nodig om tot statisch verantwoorde conclusies te komen. Meest gebruikte eindpunten zijn overleving en symptoomvermindering.

Het vaststellen van overleving kan veel tijd in beslag nemen en er zijn relatief veel patiënten nodig voor adequate interpretatie van de uitkomst van de studie. De studie duurt dus vaak jaren.

Randomisatie

Om de invloed van mogelijke variabelen op de uitkomst van een studie uit te sluiten. Hierbij spelen zowel de arts als de patiënt geen rol in de bepaling welke behandeling zal worden toegepast. Zelfs onbewust kan de arts een studie sterk beïnvloeden, bijvoorbeeld door de studie met een patiënt te bespreken. Ook kan de arts anders invloed hebben op de toelating tot het onderzoek, hij kan dus het onderzoek uitstellen tot de door hem gewenste behandeling wordt toegepast of hij kan een patiënt helemaal niet aan het onderzoek deel laten nemen. Zelfs bij decentrale randomisatie waarbij gebruik wordt van verzegelde, op serie genummerde enveloppen kan het mogelijk zijn dat de arts de inhoud van de envelop herkent voordat de patiënt in het onderzoek wordt opgenomen. Centrale (computergestuurde) randomisatie voorkomt enig mogelijke invloed van arts en patiënt en is dus de voorkeur bij een onderzoek. Bepaalde karakteristieken van de patiënt als de tumor, de algemene conditie en de lokalisatie van metastasen kunnen het natuurlijk beloop beïnvloeden. Daarom moet men ervoor zorgen dat dergelijke kenmerken gelijk verdeeld zijn over beide groepen, zodat de vergelijking van de behandeling valide is. Van te voren moet bepaald worden welke factoren gelijk verdeeld moeten zijn ( = stratificeren). Deze balans kan men behalen door voor elk prognostisch stratum afzonderlijk te randomiseren.

Prerandomisatie gebeurt wanneer de arts eerst randomisatie laat verrichten en pas daarna het onderzoek aan de patiënt uitlegt, ook de andere mogelijkheden van behandeling worden dan meegedeeld. Vervolgens wordt toestemming van de patiënt gevraagd, als deze geweigerd wordt krijgt de patiënt de door hem gewenste behandeling. Tegenwoordig wordt deze methode niet meer toegepast vanwege een aantal bezwaren: de mogelijkheid om van behandeling te veranderen als de patiënt geen toestemming geeft voor een bepaalde behandeling schend het doel van de randomisatie. Het behandelingsresultaat zal dus vertekend worden door de keus van de patiënt.

Aan alle vormen van klinisch onderzoek zijn ethische aspecten verbonden. Ten aanzien van het uitvoeren van een onderzoek komt de arts-onderzoeker in een dilemma. Enerzijds moet het doel zijn om de patiënt het best mogelijke te bieden, anderzijds is het de verplichting van artsen de mogelijkheden te vergroten om ziekte te behandeling en (indien mogelijk) te genezen.

Klinische onderzoeken zijn ethisch verantwoord wanneer de patiënt in redelijkheid kan verwachten of hoop kan hebben of voordeel van de behandeling (hoe gering dit ook kan zijn), hij/zij uitvoerig over de opzet en achtergronden van het onderzoek wordt geïnformeerd, daarbij in vrijheid toestemt en ten slotte als het onderzoek van wetenschappelijke waarde is. De patiënt kan voordeel aan de behandeling hebben als;

• de bestaande behandeling ineffectief is; deze patiënten kan een nieuw experimentele therapie worden voorgesteld.
• er matige of kortdurende reactie is op standaardtherapie; mogelijk biedt de nieuwe behandeling betere vooruitzichten dan de gebruikelijke therapie.
• als men hoopt het bestaande percentage te genezen patiënten nog hoger te maken, of om de bijwerkingen in vergelijking met de huidige therapie te verminderen.

Onderzoeksprotocollen worden getoetst door de medisch-ethische commissie. Deze heeft tot taak de patiënt te beschermen en de goede gang van zaken te waarborgen. Daarnaast is het beschermend ten opzichte van de arts, omdat de arts op deze manier de last om te beslissen, of een behandeling gerechtvaardigd is, deelt met de commissie. De wet schrijft ook voor dat patiënten die aan klinisch onderzoek willen deelnemen ‘informed consent’ geven, de patiënt geeft op basis van schriftelijke informatie toestemming aan een onderzoek mee te doen. De patiënt wordt daarom op de hoogte gebracht van de kans op voordelen, de risico’s en de opzet van het onderzoek, de mogelijke andere behandelingen en van zijn rechten (recht op tussentijdse informatie en het terecht zich terug te trekken of te weigeren zonder dat dit hem wordt aangerekend). De kwaliteit van klinisch onderzoek moet hoog zijn, de gebruikte methodologie moet voldoen aan de huidige inzichten en uitstekend logistiek en statistisch worden ondersteund.
 

Doordat onderzoek altijd het resultaat is van een zeer uitgebreid multidisciplinair overleg tussen kankerdeskundigen, zijn de patiënten die aan het onderzoek meedoen verzekerd van het voordeel van meervoudige specialistische consulten achter de schermen. Bovendien kunnen zij verzekerd zijn van een zeer zorgvuldige en kritische evaluatie voorafgaand en tijdens de therapie en van vervolgonderzoeken die op een logische, georganiseerde manier worden verricht. Als de patiënten goede informatie krijgen over het onderzoek en zij zelf een weloverwogen beslissing nemen, blijkt de arts-patiëntrelatie te worden versterkt met verhoogd wederzijds respect. Sommige patiënten putten voldoening uit het besef dat zij helpen de kennis op het gebied van de behandeling van hun ziekte te vergroten, en dat dit laatste kan ook van voordeel kan zijn voor anderen.
 

Chirurgisch-oncologische behandelingsprincipes

Kanker wordt multidisciplinair behandeld. Het soort behandeling is afhankelijk van het stadium van de tumor, de aard van de tumor, de anatomische lokalisatie maar ook deels van de keus van de patiënt. Chirurgie neemt over het algemeen een belangrijke plaats van de behandeling in. Er genezen meer kankerpatiënten dankzij gecombineerde kankerbehandeling: chirurgie met (neo-)adjuvante radiotherapie en/of chemotherapie.
 

Om de diagnose kanker te kunnen stellen moet cytologisch (dunnenaaldbiopsie of uitstrijkje) of histologisch (met scalpel of dikkenaaldbiopsie) onderzoek worden gedaan. Daarna vindt preoperatieve stadiering plaats door middel van beeldvormend onderzoek als CT, MRI en/of PET. Op basis van het TNM stadium wordt multidisciplinair overlegd voor de geschikte chirurgische of gecombineerde behandeling. Er wordt gebruik gemaakt van ‘zorgpaden’, in deze zijn diagnostiek en behandelingstype per soort tumor beschreven. Het doel van deze ‘zorgpaden’ is om effectiviteit en efficiëntie van de diagnostiek en behandeling te verbeteren.

Biopsie
Biopsie is een diagnostische chirurgische ingreep. Voordat de biopsie wordt gedaan, moet het niet-invasieve onderzoek zijn afgerond, anders kan verstoring van radiologisch beeld optreden. Via cytologie kan sneller een diagnose worden gesteld dan met histopathologie, maar de mogelijkheden om een specifieke diagnose te stellen zijn beperkter omdat de mate van invasie alleen gezien kan worden bij een histologisch onderzoek.

Bij een incisie-, tang-, pons-, dikkenaaldbiopsie of curettage wordt een stukje weefsel uit de tumor genomen, terwijl met een excisiebiopsie in 1 keer de hele tumor wordt verwijderd/gebiopteerd. Door middel van endoscopie kan het merendeel van de gastro-intestinale en longtumoren preoperatief bekeken worden en worden gebiopteerd. Ook kan er een ‘brush’ weefsel gebruikt worden voor cytologisch onderzoek.

Er kan tevens endoscopisch-echografisch worden gebiopteerd (lymfeklieren) om bijvoorbeeld long oesophagus en maagcarcinoom te stadieren.

Met mediastinoscopie kunnen lymfeklieren op het mediastinum gebiopteerd worden voor de stadiering van een longcarcinoom. De plaats van biopsie is in principe gecontamineerd met tumorcellen en moet zo nodig later samen met de kwaadaardige tumor worden verwijderd. Een excisiebiopt van een huidtumor wordt uitgevoerd in de richting van het lymfedrainagegebied en niet via de huidlijnen. Het verkeerd uitvoeren van een biopsie kan de chirurgische behandeling en daarmee de prognose negatief beïnvloeden (soms is zelfs curatieve behandeling niet meer mogelijk).

Curatieve / palliatieve chirurgie:

Voor elke solide tumor is een standaard chirurgische-oncologische operatie techniek vastgesteld, hieraan moet een in opzet curatieve behandeling voldoen. Soms is er preoperatief radiotherapie, chemotherapie of gecombineerde radio-/chemotherapie nodig.

Curatieve chirurgie (R0-resectie) = weghalen van een kwaadaardige tumor. Tijdens chirurgische resectie horen er geen aanwijzingen te zijn voor metastasen op afstand. De tumor en eventueel het lymfedrainagegebied worden radicaal verwijderd zonder dat er macroscopisch tumor achterblijft of dat er tumorspill optreedt.

• R0 = radicale verwijdering van de tumor en eventueel het lymfedrainagegebied, zonder dat daarbij tumorcellen achter gelaten worden.
• R1 = resectieranden microscopisch niet vrij van tumorrand
• R2 = macroscopische achterlating van tumor

Bij R1 en R2 is er dus geen curatie.
 

Als voor of tijdens de ingreep metastasen op afstand aanwezig blijken te zijn, kan een chirurgische ingreep geen curatie bieden. In dat geval is er sprake van palliatieve chirurgie voor verlichting van de klachten. De tumor wordt volgens de TNM classificatie gestadiëerd en vindt er zonodig adjuvante behandeling plaats met radio-, chemo-, hormonale therapie of een combinatie hiervan.
 

Na een in opzet curatieve chirurgie heeft chemotherapie bij borst en coloncarcinoom geleid tot een verbetering van overleving. De inzichten in de ziekte kanker en in de mogelijkheden van curatieve en palliatieve chirurgie hebben bijgedragen aan een toename van zowel de ziektevrije als de niet-ziektevrije overleving. Bij chirurgie zijn immunologische status en voedingstoestand van invloed op het ontstaan van complicaties. Preoperatieve hoogcalorische enterale of parenterale voeding kan een belangrijk onderdeel van de operatieve behandeling vormen.
 

Tijdens de operatie mag de tumor niet gemanipuleerd worden, omdat hierbij tumorcellen vrij kunnen komen die kunnen verspreiden in de lymfebanen en/of bloedvaten. Dit geeft aanleiding tot lymfeklier- en/of hematogene metastasen. Om dit te voorkomen worden bloed- en lymfevaten vroegtijdig dichtgemaakt en wordt de tumor niet gemanipuleerd.

Minimale invasieve chirurgie:

Minimale invasieve chirurgie kent 3 vormen:

• endoscopische chirurgie
  • tractus respiratorius, gastro-intestinalis en urogenitalis. Voor het nemen van biopten
  • palliatief: stent plaatsen, elektrocoagulatie en laserbehandeling
  • curatief: transanale endoscopische microchirurgie (TEM)laparoscopische chirurgie
  • met name voor stadieren en behandelen van niet kwaadaardige tumoren. In oncologie vaak gecombineerd met echo voor stadiering van GI-tumoren. Kwaadaardige tumoren kunnen tot nu toe nog niet laparoscopisch verwijderd worden, door het ontstaan van poortmetastasen (= entmetastasering in de insteekopeningen van de instrumenten)
• Schildwachtklierbiopsie (sentinel lymph node biopsie)
  • Stadieringstechniek. Voor het zichtbaar maken van de lymfebanen (Blye dye) en het identificeren van het eerste lymfeklierstation met een radioactieve stof. Door het eerste klierstation te verwijderen en histopathologisch te onderzoeken kan maximale stadiëring plaatsvinden door middel van een kleine chirurgische ingreep. Het is belangrijk bij bijvoorbeeld mammacarcinoom en huidtumoren. De regionale lymfeklieren worden alleen verwijderd bij patiënten met bewezen lymfekliermetastasen.

Adjuvante chirurgie:

Adjuvante chirurgie wordt meestal uitgevoerd met curatieve intentie (zeer zelden palliatief). Chemotherapie kan gebruikt worden om de tumor gevoeliger te maken voor bestraling. Het doel van systemische (chemotherapie) of lokale (radiotherapie) behandeling is het verkleinen van het tumorvolume en het verminderen van de vitaliteit van de tumor, de bedoeling hiervan is dat de tumor makkelijker kan worden verwijderd en dat de lokale tumorcontrole toeneemt.

Profylactische chirurgie:

Profylactische chirurgie kan worden toegepast wanneer iemand een erfelijke predispositie heeft om kanker te ontwikkelen. Bijvoorbeeld: FAP, HNPC, MEN-2 syndroom, BRCA 1 en 2 en orchidopexie bij niet-ingedaalde testis. Reconstructieve chirurgie is mogelijk na het uitvoeren van een resectie om de kwaliteit van leven te verbeteren. Dit stelt de chirurg ook in staat om uitgebreide resecties uit te voeren.

Metastase chirurgie:

Synchrone metastasering is wanneer de primaire tumor tegelijkertijd met de metastasen wordt gediagnostiseerd. Metachrone metastasering is wanneer de metastasen tijdens follow-up ontdekt worden. Lymfogene uitzaaiing gebeurt in het drainagegebied. Behandeling is met lymfeklierdissectie en eventueel aanvullend radiotherapie als er extranodale groei aanwezig is. Hematogene uitzaaiing gaat meestal naar longen of lever soms naar hersenen, botten, weke delen of huid. De behandeling hangt af van de primaire tumor, het aantal metastasen en de mogelijkheid om de tumor te verwijderen. Anders dan bij lymfogene metastasen, komen hematogene metastasen zelden in aanmerking voor chirurgie. De belangrijkste prognostische factoren voor long en levermetastasen zijn het aantal metastasen (>3) en de resectiemarge (1 à 2 cm) met betrekking tot de uiteindelijke prognose na chirurgische resectie van de metastase. Hiermee wordt een vijfjaarsoverleving van ongeveer 30-40% bereikt. Radiofrequente ablatie (RFA), zonodig op geleidde van CT, kan in opzet curatieve behandeling voor lever- en longmetastasen betekenen. Ook wordt RFA toegepast om niet resectabele metastasen te verwijderen.

Debulking chirurgie:

Bij debulking chirurgie wordt de primaire tumor en zoveel mogelijk metastase weggehaald. Hierop volgt intraperitoneale/systemische chemotherapie.

Het doel hiervan is het totale volume van de tumor terug te brengen tot ‘microscopisch niveau’ of tot zeer kleine macroscopische tumorresten. Vervolgens vindt intraperitoneale chemotherapeutische behandeling plaats, eventueel gevolgd door ‘second look’ laparotomie om het effect van de therapie te bekijken en rest-tumor te verwijderen.

Deze techniek wordt toegepast bij behandeling van intra-abdominaal uitgezaaid ovariumcarcinoom, pseudomyxoma peritonei en peritoneaal uitgezaaid coloncarcinoom.

Toegangschirurgie:

Toegangschirurgie wordt gebruikt om een toegangsweg te krijgen om chemotherapie toe te dienen. Vroeger werd hiervoor een arterioveneuze shunt (AV fistel) aangelegd, maar door het infectiegevaar is dat niet meer in gebruik. Tegenwoordig wordt venous access port (VAP) gebruikt, dit bestaat uit een poort met een siliconen membraan en een katheter. Vanuit het reservoir, dat subcutaan op de thorax wordt aangebracht onder lokale anesthesie, loopt de katheter naar de v. subclavia. Door de siliconenmembraan van het reservoir met een speciale naald aan te prikken, kan een chemotherapeuticum direct in de veneuze circulatie worden toegediend. 

Regionale chemotherapie:

Bij regionale chemotherapie is selectieve toediening van een chemotherapeuticum aan een extremiteit of orgaan, voorbeelden zijn: geïsoleerde regionale perfusie, intra-arteriele infusie, intravesicale, intrathecale of intraperitoneale chemotherapie. Er kan lokaal een hoge dosis van chemo worden toegediend, met een zo laag mogelijk systemische spiegel (= systemische toxiciteit). Het wordt toegepast bij de behandeling van tumoren in extremiteiten, melanomen, weke delen tumoren, darmtumor die naar de lever uitgezaaid is, blaastumoren (intravesicale chemotherapie).

Chirurgie bij oncologische complicaties:

Chirurgie bij oncologische complicaties bestaat onder andere uit: drainage van ascites, pleuravocht. Er kan ook obstructie van gal, urine of luchtwegen zijn. Stenose, perforatie, fistels, bloedverlies uit de darm. Dit wordt behandeld met het bypassen van darmdelen. Bestralingsulcera worden chirurgisch weggehaald. Bestralingseffecten kunnen pas jaren na de bestraling ontstaan, omdat de radiotherapie doorwerkt in de tijd. De bestralingseffecten treden voornamelijk op wanneer er combinatietherapie met chemo is gegeven. Dreigende pathologische fracturen kunnen afhankelijk van lokalisatie en aard chirurgisch, radiotherapeutisch of hormonaal behandeld worden.

Follow up
Patiënten die meedoen aan een clinical trail, hebben een vast follow-up schema voor poliklinische controles en aanvullende onderzoeken. Voor patiënten die niet meedoen aan een trail is de follow up voornamelijk afhankelijk van het type curatieve / palliatieve behandeling. Bij palliatie zal in overleg met overige behandelaars en de huisarts, patiënt, familie nabehandeling worden vastgesteld. Na curatieve chirurgie wordt de follow up voornamelijk bepaald door het type kanker, de eventueel aanvullende behandeling en mogelijkheid van vroegtijdige herkenning en behandeling van recidief/metastasen. Bij voorkeur wordt de controle uitgevoerd door één specialist, de hoofdbehandelaar. Het merendeel van de recidieven wordt door de patiënt zelf gemeld tussen de controles in. Follow-up is eigenlijk alleen nodig bij een in opzet curatieve behandeling, waarbij vroegtijdige detectie van een recidief/metastase nog curatieve behandelingsopties mogelijk zijn. Ook is het belangrijk het ontstaan van een tweede primaire tumor in de gaten te houden.

Radiotherapeutische principes

Radiotherapie en chemotherapie zijn de voornaamste vormen van adjuvante behandeling van kanker. Het doel van radiotherapie kan curatief zijn of palliatief. Daarnaast kan het als enige behandeling worden gegeven of in combinatie met andere behandelingen. Door verschillende behandelingswijzen te combineren tracht men de effectiviteit te vergroten en de bijwerkingen en complicaties te verminderen.
 

Bij radiotherapie wordt gebruik gemaakt van ioniserende straling, welke kan worden opgewekt in bestralingsapparaten (lineaire versnellers) en spontaan vrijkomt uit radioactieve stoffen (cesium, iridium). Deze straling wordt grotendeels in weefsels geabsorbeerd, hierbij worden elektronen uit de atomen en moleculen in het lichaam vrijgemaakt (=ionisatie). De vrijgemaakte elektronen en de bij dit proces gevormde radicalen (moleculen of atomen met een ongepaard elektron) kunnen DNA beschadigen. Bij ernstige beschadiging van het DNA gaat de cel ten gronde, dit gebeurt tijdens of kort na de celdeling. De cel kan doorgaan door apoptose (actief) of necrose (passief). Zeer gevoelige celtypen sterven binnen enkele uren na de bestraling, maar de meeste cellen maken nog een aantal celdelingen door.

De toegebrachte schade komt dan pas tijdens de mitose tot uiting. Sneldelende cellen (bv. de huid) tonen bestralingsschade binnen enkele weken ( = acute reactie), traagdelende cellen daarentegen pas na vele maanden ( = late reactie). Baseschade of enkelstrengsbreuken leiden niet tot celdood, dit is alleen het geval wanneer de schade onherstelbaar is (complexe dubbelstrengs DNA breuken). Als er voldoende tijd is kan de cel zich herstellen, afhankelijk van de stralingsdosis en het tempo waarmee de ioniserende straling toegediend wordt, kan de cumulatie van subletale schade leiden tot onherstelbare schade. Als de schade wel hersteld wordt, maar foutief, ontstaat er een mutatie en kan de ioniserende straling zelf een oorzaak zijn van maligne ontaarding, dit kan leiden tot het ontstaan van nieuwe tumoren ( = secundaire tumoren). Deze kans is groter bij patiënten die op jonge leeftijd curatief zijn behandeld.
 

Omdat een tumor bijna altijd is omgeven door normaal weefsel, is het onvermijdelijk dat ook deze weefsels worden bestraald. De dosis die men maximaal kan geven wordt in de kliniek dus bepaald door de tolerantie voor bestraling van noodzakelijk meebestraalde weefsels. Cellen in een zuurstofarm milieu zijn minder gevoelig voor bestraling dan cellen in een zuurstofrijk milieu, vooral in de wat grotere tumoren kan de zuurstofspanning nogal verschillen en zijn er gebieden met relatief slecht geoxygeneerde cellen aanwezig. Deze cellen zijn dus resistenter en kunnen de oorzaak van recidiverende tumorgroei zijn. Om dit probleem te omzeilen wordt veel onderzoek gedaan naar combinatietherapie met bijvoorbeeld oxidantie (radiosensitizers), hypertermie of door bestraling te combineren met het inademen van zuurstofrijk gas (carbogeen).
 

Een deel van de schade aangebracht in de cel, hersteld binnen twee doses (= fracties), die na elkaar met een zeker tijdsinterval worden gegeven. Dit cellulaire proces is in elke uren voltooid, waardoor het mogelijk is meerdere keren per 24 u te bestralen. Bij behandelingen waarbij diverse keren per dag wordt bestraald, wordt meestal 8 u tussen de fracties aangehouden. Op deze manier kunnen cellen met een groot herstelvermogen overleven (voornamelijk de cellen die littekenvorming veroorzaken) Tumorcellen en snel delende cellen hebben een geringer herstelvermogen. Uiteindelijk kan hiermee de tumor effectief worden vernietigd en kan late littekenvorming beperkt worden.
 

Weefsels bestaan uit verschillende celtypen en organen uit verschillende weefsels. Hierdoor zijn de effecten van straling op weefsels en organen zeer complex. In organen met een snelle celdeling (als de huid) komt de bestralingsreactie al snel ( = acute schade), in andere organen ( als het centraal zenuwstelsel) treedt pas laat schade op ( = late schade).
 

Bij bestraling van microscopische ziekte wordt meestal een dosis van ongeveer 50 Gy nagestreefd. Bij primaire bestraling van macroscopische tumormassa’s worden doses tot ongeveer 80% nagestreefd. Omdat deze straling erg schadelijk is (dosis wel 100.000 keer hoger dan bij een röntgenfoto) is het een belangrijk doel om het te bestralen gebied zo nauwkeurig mogelijk te bepalen en de dosis te beperken in gezonde weefsels. Hiertoe beschikt de radiotherapie over een groot aantal mogelijkheden:

• Brachytherapie; gesloten radioactieve bronnen van γ-straling worden dichtbij of in de tumor aangebracht. Op vrij korte afstand neemt de dosis sterk af, waardoor zeer lokale bestraling mogelijk is met goede sparing van het omliggende weefsel. Wanneer de radioactieve bronnen in preëxistente lichaamsholten wordt aangebracht (vagina, cavum uteri of oesofagus) wordt gesproken van intracavitaire of intraluminale brachytherapie. Indien de radioactieve naalden of draden direct in de tumor worden gestoken of na chirurgie in het tumorbed, spreken we van interstitiële brachytherapie.
• Uitwendige bestraling; bij de patiënt wordt in een afgeschermde bestralingsruimte een bundel van buiten de patiënt op het te bestralen gebied gericht. Vervolgens wordt er bestraald vanuit verschillende richtingen. Elektronenbundels dringen niet diep in het lichaam binnen en worden gebruikt voor oppervlakkig gelegen tumoren (bv. basaliomen). Fotonenbundels (röntgenbundels) dringen veel dieper door in weefsels.
• Conformatietherapie en 3D-dosisberekeningen; een vorm van uitwendige bestraling waarbij de vorm van de stralingsbundels in elke stralingsrichting wordt aangepast aan de vorm van het tumorgebied. Hiermee wordt de meest gerichte vorm van straling bereikt, dus een hoge dosis (tot > 80 Gy) op de tumor en zo laag mogelijke dosis op omliggend niet-tumor weefsel. Bijwerkingen van bestraling kunnen zo ook tot een minimum beperkt worden en neemt de curatie kans sterk toe.

Voordat men bestraald kan worden, moet het te bestralen volume en de bestralingsopzet worden gekozen aan de hand van beschikbare gegevens (scans, operatie). De bestralingsopzet kan worden vastgesteld door middel van röntgenonderzoek, CT, MRI en PET scan. Vervolgens wordt met behulp van een planningscomputer een optimaal bestralingsplan gemaakt. Tijdens de bestraling moet de houding van de patiënt en het coördinatensysteem hetzelfde zijn als tijdens de bestralingsvoorbereiding. Daarvoor worden op de huid van de patiënt markeringspunten aangebracht, waarmee de patiënt in een door laserlijnen gedefinieerd coördinatensysteem wordt gebracht. Soms wordt gebruik gemaakt van fixatiemaskers of van de coördinaten van tafelpositie en steunen.

Uitwendige bestraling wordt vrijwel altijd gefractioneerd gegeven. Bestralingsbehandelingen met curatieve opzet kunnen uit 35 fracties bestaan, verspreid over 7 weken. Tijdens elke fractie moet op dezelfde wijze worden bestraald.

Evenals chirurgie is radiotherapie primaire gericht op lokale en eventueel regionale (lymfekliermetastasen) behandeling van kanker. Welke behandelingsvorm wordt gekozen hangt af van de genezingskans die elk van beide biedt of van de bijwerkingen. Aard, stralengevoeligheid, grootte en ligging van de tumor zijn factoren die van invloed zijn op de behandelingskeuze. De grootte en stralengevoeligheid van de tumor bepalen of er met radiotherapie een kans is op genezing. Daarnaast bepaalt de leeftijd ook de keuze van behandeling, omdat het operatierisico hier van afhangt.

Naast primaire behandeling kan radiotherapie ook gebruikt worden bij adjuvante therapie. Het wordt dan gebruikt om micrometastasen in regionale lymfeklierstations te vernietigen of om eventueel achtergebleven cellen in het operatieterrein op te ruimen. Met electieve radiotherapie kunnen micrometastasen in lymfeklieren of tumorresten in resectievlakken worden gesteriliseerd, waardoor een recidief wordt voorkomen en de kans op genezing toeneemt. Radiotherapie wordt vaak gecombineerd met andere therapie bij de behandeling van de primaire tumor. Radiotherapie en chirurgie worden vaak gecombineerd bij een orgaanbesparende behandeling, hierbij wordt de grootste bulk chirurgisch verwijderd en microscopische resten bestraald. Ook chemotherapie en soms hormonale therapie kunnen met radiotherapie gecombineerd worden. Wordt deze systeemtherapie voorafgaand aan de bestraling gegeven, dan noemt men dit neoadjuvante behandeling, en fungeert het soms als radio-sensitizer.

Radiotherapie speelt een belangrijke rol bij de palliatieve behandeling van kanker. Hiermee kan bijvoorbeeld 70-80% van de botmetastasaen adequaat worden bestreden, daarnaast kan pijn die veroorzaakt wordt door tumoringroei in een zenuwplexus verlicht worden. Neurologische verschijnselen kunnen teruggedrongen worden en obstructies kunnen opgeheven worden. Ook bij het v. cava superior syndroom kan bestraling verbetering van de symptomen geven.

Bijwerkingen van radiotherapie

De bijwerkingen van bestraling kunnen worden ingedeeld in algemene en lokale en in acute en late effecten:

• Algemene verschijnselen zijn vermoeidheid, misselijkheid, braken of algemene malaise. De klachten zijn meestal mild, maar 80-90% van de patiënten heeft er last van. Ze kunnen al in de eerste bestralingsweek optreden, vaak vrij kort na de bestralingszitting. De meeste klachten verdwijnen spontaan twee tot drie weken na behandeling.
• De belangrijkste acute lokale bijwerkingen zijn die van huid en slijmvliezen (mucositis). De klachten van mucositis zijn pijn en dysfagie. Bij reactie van de darmmucosa ontstaat misselijkheid, braken en diarree met op langere termijn een veranderd ontlastingspatroon. Bij bestraling van de long kan fibrose ontstaan met verminderde functionele capaciteit en bij bestraling van het ruggemerg kan diffuse demyelinisatie ontstaan. Daarnaast kan bestraling van de lens cataract veroorzaken, bestraling van de gonaden leiden tot infertiliteit en bij kinderen groeistoornissen veroorzaken.
• Ook treedt er late lokale schade van de huid op, er is eerste en oedemateuze verdikking wat langzaam over gaat in progressieve fibrose. Daarnaast kan ook pigmentverschuiving optreden (hyperpigmentatie / depigmentatie).
   

Oesofaguscarcinoom

Het stellen van de diagnose oesofaguscarcinoom gebeurt met een biopsie en oesofagoscopie. Het ziektestadium wordt vastgesteld op basis van endoscopische ultrasonografie, eventueel met aspiratiebiopsie van verdachte lymfeklieren, CT-scan thorax en abdomen en uitwendige echografie. Daarna kan het behandelplan worden opgesteld. De curatieve behandeling bestaat uit een operatieve resectie eventueel in combinatie met neo-adjuvante therapie. Palliatieve behandeling bestaat uit een stent of brachytherapie. De incidentie van adenocarcinoom is stijgende, die van plaveiselcelcarcinoom blijft gelijk. De stijgingen in de incidentie van het adenocarcinoom hangt waarschijnlijk samen met de Barrett-oesofagus, aangezien hiervan ook de incidentie is gestegen. De incidentie in Nederland is 13.0 (man) en 3.8 (vrouw) per 100.000.

De tumor wordt een adenocarcinoom van de oesofagus genoemd als:

• De tumor zich in de oesofagus bevindt en aan het Barret epitheel grenst.
• Het adenocarcinoom zich voor meer dan 50% in de slokdarm bevindt.

De belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van een plaveiselcelcarcinoom zijn alcoholabuses en tabakabuses. Daarnaast zijn van belang: nitrosaminen (uit de voeding), vitamine A-D deficiënties, caustische slokdarmverbranding, achalasie, oesofageale ‘webben’ en plummer-Vinson syndroom. Vitamine C, E, carotenoïden, acetylsalicylzuur, NSAID’s en calciumsupplementen hebben mogelijk een beschermend effect.

Chronische gastro-oesofageale refluxoesofagitis is een belangrijke risicofactor voor adenocarcinoom. Een andere belangrijke risicofactor is obesitas. Dit is zowel een directe risicofactor als een indirecte risicofactor omdat obesitas de kans op reflux verhoogd. Een Barret oesofagus ontstaat als reactie op chronische reflux van zuur uit de maag. Het bevindt zich meestal in de distale oesofagus en plaveiselepitheel vanuit de slokdarm ondergaat metaplasie naar cilindrisch maagepitheel. Een Barret oesofagus geeft 30 tot 125 keer meer kans op een oesofaguscarcinoom. Geschat wordt dat in Nederland 100.000 mensen een Barrett oesophagus hebben, lang niet iedereen heeft hier klachten van.

Klachten

Klachten die kunnen passen bij oesofaguscarcinoom zijn dysfagie (meest voorkomend), retrosternale pijn, anemie, odynofagie (=pijn bij het eten) en hikken. Bij dysfagie klachten moet altijd een endoscopie worden gedaan. Bij alle patiënten onder de 45 jaar die op proef worden behandeld met medicamenten tegen dyspeptische klachten moeten de alarmsymptomen worden uitgevraagd.

Anatomische lokalisatie:

Er zijn drie anatomische regio’s waarin slokdarmtumoren worden ingedeeld:

• Cervicale slokdarm: van de distale rand van het cricoïdkraakbeen tot proximale rand van het manubrium sterni.
• Bovenste thoracale slokdarm: van manubrium sterni tot aan tracheale bifurcatie (ca 25-27cm van tandenrij).
• Onderste thoracale slokdarm: van tracheale bifurcatie tot gastro-oesofageale overgang (ca 38-40cm van tandenrij).

De tumoren van de gastro-oesofageale overgang horen tot de maagtumoren, maar worden vaak therapeutisch hetzelfde benaderd als oesofaguscarcinomen. Tumoren van de cardia of de gastro-oesofageale overgang waarvan het centrum gelokaliseerd is binnen een afstand van 5 centimeter van de anatomische overgang tussen de maag en de slokdarm kunnen gezien worden als adenocarcinomen. Tumoren die grotendeels in de maag zijn gelegen worden gezien als maagtumoren.

Diagnostiek

Diagnostiek vindt plaats met flexibele endoscopie. Tevens kan er ook meteen gebiopteerd worden, waardoor het weefsel histologisch onderzocht kan worden. Daarnaast kan het oesofagus mucosa met diverse kleurstoffen worden aangekleurd.

Stadiëring

Eerst moet de operabiliteit van de patiënt worden vastgesteld. Indien operabel wordt de TNM-classificatie bepaald op basis van endoscopische ultrasonografie (EUS). De T staat voor tumor, de N staat voor lymfeklieren en de M staat voor metastasen op afstand. Betrouwbaarheid van dit onderzoek voor T is 84% en voor N 77%. Het stadium dat wordt gevonden met EUS komt overeen met de prognose. Het M stadium wordt bepaald met CT abdomen en CT thorax en echo van de hals. Metastasering het vaakst naar lever en supraclaviculaire en truncus coeliacus klieren. Een cytologische punctie van de klieren is alleen zinvol als het een rol speelt bij de besluitvorming rond de behandeling. Specifieke klachten of afwijkingen kunnen worden onderzoek met MRI, botscan of PET-scan.

Metastaseringspatroon

Dit kan op 3 manieren plaatsvinden:

• Lokale verspreiding: in alle richtingen. De groei van de tumor in het lumen van de oesofagus kan zorgen voor dysfagie (meestal eerste symptoom). Andere structuren waar de tumor kan infiltreren zijn de trachea, de nervus recurrens, de aorta, het pericard, de wervels of de linker stambronchus.
• Lymfatische uitbreiding: gemakkelijk en vroegtijdig via dicht netwerk van submucosale lymfevaten naar lymfeklieren langs slokdarm. De cervicale slokdarm draineert naar de cervicale lymfeklieren (inclusief subclaviculaire klieren). De intrathoracale slokdarm klieren draineren op de mediastinale klieren en de perigastrische klieren.
• Hematogene verspreiding: meestal naar de lever, longen, botten en bijnieren.

Endosonografie van de slokdarm is het meest geschikt om het T- en N-stadium vast te kunnen stellen. Een (pet-)CT-scan en echo van de hals worden verricht om afstandsmetastasen uit te sluiten.

Prognostische factoren

Prognostische factoren kunnen worden ingedeeld in klinische, chirurgische, pathologische en genetische factoren. De belangrijkste klinische factor die correleert met de prognose is de mate van gewichtsverlies preoperatief: meer dan 10% gewichtsverlies geeft een slechte prognose. De huidige stadiering van het oesofaguscarcinoom is gebaseerd op de TNM-classificatie en heeft een sterk prognostische waarde. Een radicale resectie (R0; microscopisch tumorvrije snijranden) geeft de enige kans op langetermijnoverleving. Ook de lymfeklierratio (aantal positieve klieren/aantal verwijderde klieren) of de aan- of afwezigheid van extracapsulaire groei van tumor in een klier heeft sterk prognostische waarde. De aanwezigheid van micrometastasen in lymfeklieren is ook prognostisch ongunstig.

De belangrijkste prognostische variabele bij patienten die neoadjuvante chemo(radio)therapie hebben ondergaan is de respons van de tumor: patienten met een complete pathologische respons hebben een veel betere overleving dan de groep non-responders.

Therapie

Endoscopische behandeling

Het Barrett-epitheel (voorloper stadium van slokdarmkanker) kan met behulp van radiofrequente ablatie of fotodynamische therapie endoscopisch worden verwijderd. Via een endoscoop kan de mucosa van de oesofagus worden opgetild en vervolgens wordt de afwijking eruit gesneden (endomucosale resectie).

Een endomucosale resectie is in eerste instantie diagnostisch, de patholoog onderzoekt het preparaat en indien de afwijking inderdaad niet de submucosa penetreert en de snijvlakken vrij zijn, kan de behandeling als curatief worden beschouwd. Aanvullende behandeling door middel van ablatie is daarna geindiceerd, omdat deze patienten een hoog risico hebben op een tweede maligniteit in de Barett-slokdarm.

Chirurgische behandeling

De operatie is zwaar en de resultaten zijn op lange termijn vaak teleurstellend. Een chirurgische behandeling is de hoeksteen in de behandeling van T_1-3N_0-1M₀ tumoren. Slechts een minderheid van de patiënten geneest ook daadwerkelijk van deze in opzet curatieve behandeling. Ruime resectie is lastig door de positie ten opzichte van de omliggende structuren als trachea, hoofdbronchi, pericard, aorta en diafragma.

• Standaardresectie: oesophagus en cardia, samen met de primaire tumor en de direct aangrenzende lymfeklieren, worden verwijderd via transthoracale oesophagusresectie (TTE) of transhiatale oesophagusresectie (THE).
• Transhiatale oesophagusresectie: de oesophagus wordt zonder thoracotomie verwijderd en er wordt een anastomose in de hals gemaakt tussen de oesophagus en het orgaan voor reconstructie. Lymfeklieren tot de bifurcatie van de trachea kunnen worden weggehaald.
• Radicale ‘en bloc’ resectie: een zo ruim mogelijke transthoracale resectie van de primaire tumor in combinatie met radicale lymfeklierdissectie van het middelste en distale derdedeel van het mediastinum posterius.
• Tweeveldslymfeklierdissectie: in thorax en abdomen, ruime lokale excisie van de primaire tumor en een lymfeklierdissectie van: het gehele mediastinum posterius, de klieren langs de truncus coeliacus, de a. hepatica communis, de a. lienalis, curvatura minor en het omentum minus.
• Drieveldslymfeklierdissectie: lymfeklierdissectie in thorax, hals en abdomen omdat bij > 20% van de patiënten met een distale tumor cervicale lymfeklieren zijn aangedaan.
• Minimaal invasieve technieken zoals laparoscopie/thoracoscopie hebben vergelijkbare resultaten met betrekking tot mortaliteit en morbiditeit in vergelijking met open operaties.

De keuze van de therapie is afhankelijk van de ervaring van de chirurg en zijn team, de lokalisatie van de tumor, wel of niet aangedane lymfeklieren aanwezig, wel of niet doorgroei naar de maag etc. Ook de wens van de patiënt speelt natuurlijk mee.

Prognostische factoren

De prognose is afhankelijk van klinische, chirurgische, pathologische en genetische factoren. Klinische factoren zijn bijvoorbeeld de mate van gewichtsverlies voor de operatie, als er meer dan 10% gewichtsreductie optreedt dan is de prognose ongunstiger. Leeftijd en geslacht hebben bijna geen invloed. Met chirurgische factoren wordt de chirurgische techniek bedoeld en met pathologische factoren de TNM classificatie, wel of geen vrije snijranden, de mate waarin de lymfeklieren zijn aangedaan etc. De TNM classificatie is de belangrijkste prognostische factor. Genetische factoren spelen ook een rol, mede omdat deze de respons van de tumor bepalen.

Complicaties

Er kunnen pulmonale complicaties optreden zoals respiratoire insufficiëntie, atelectase en pneumonie (25-60%). Ook cardiale ritmestoornissen en myocardischemie zijn mogelijke complicaties (15-20%).

Bij een hoog-thoracale anastomose tussen neo-oesophagus en oorspronkelijke oesophagus is de kans op lekkage klein, maar wanneer het opengaat, heeft dit levenbedreigende gevolgen. Na transhiatale resectie ligt de anastomose op cervicaal niveau. Dit geeft vaak (tijdelijke) stembandparese, door laesie van de n. laryngeus recurrens. Er is vaker sprake van lekkage van de naad, maar dit heeft bijna nooit levensbedreigende gevolgen. Bij cervicale verbinding is er tot 45% kans op een stenose. Benigne naadstricturen kunnen behandeld worden met endoscopische dilataties. De chylothorax heeft een incidentie van 1-4%. Dit komt door beschadiging van de ductus thoracicus bij de operatie, gevolg is verlies van nutriënten en verminderde immunologische functie.

Slokdarmresecties en mortaliteit

De perioperatieve sterfte is afhankelijk van het aantal resecties per jaar, maar ook van andere factoren. Bijvoorbeeld de verschillen in infrastructuur, patiënten selectie, expertise en toewijding van het multidisciplinaire behandelteam. Uit een aantal onderzoeken lijkt het volume hoog-risico-operaties per individuele chirurg in tegenstelling tot het ziekenhuis samen te hangen met de mortaliteit van de ingreep.

(Neo)adjuvante therapie

De waarde van perioperatieve behandeling met chemotherapie, radiotherapie of met een combinatie van beide, is tot op heden niet overtuigend aangetoond. Mogelijk zou een combinatie van chemotherapie en radiotherapie de levensverwachting van de patiënten doen toenemen. Ook als de resectie achteraf niet curatief bleek, ging de kwaliteit van het leven omhoog. Van de overlevende patiënten heeft tweederde 10 jaar na de operatie een acceptabel resultaat met betrekking tot de voedselinname. Vijfjaarsoverleving stadium 1 is 90%, en van stadium 4 is dit 11%.

Chemotherapie

Vanwege comorbiditeit kan het voorkomen dat een patiënt niet in aanmerking komt voor een resectie. Een groot deel wordt dan behandeld met radiotherapie al of niet gecombineerd met chemotherapie, met als doel langdurige tumorcontrole en palliatie van symptomen en soms zelfs curatie te bewerkstelligen. Radiotherapie en chemotherapie worden voornamelijk tegelijkertijd gegeven, dit noem je concomitante chemoradiotherapie, in tegenstelling tot radiotherapie na afloop van de chemotherapie (sequentieel).

Chemoradiatie is de standaardbehandeling van het cervicaal gelokaliseerde oesofaguscarcinoom. Een belangrijk voordeel van chemoradiatie is een lagere kans op acute morbiditeit en mortaliteit en sparing van de larynx. Een nadeel is echter de verhoogde kans op strictuurvorming in de bestraalde gebieden. Chemoradiatie kan ook toegepast worden in een T4 stadium, waarbij geen fisteling aanwezig is. Wanneer er sprake is van persisterende locoregionale ziekte na chemoradiatie, maar als de tumor wel resectabel is, kan alsnog een slokdarmresectie overwogen worden.De vijfjaarsoverleving na definitieve chemoradiatie is rond de 20-30% en is vergelijkbaar met alleen chirurgie.

Palliatieve therapie

Een groot deel van de patiënten kan niet meer curatief behandeld worden, vaak door uitzaaiingen op afstand of doordat de patiënt door cardiale of pulmonale comorbiditeit niet geopereerd kan worden. Patiënten die niet geopereerd kunnen worden hebben een minimale eenjaarsoverleving.

• Chemotherapie: bij patiënten met metastasen op afstand en een redelijke conditie. Geeft vermindering passageproblemen en mogelijk levensverlenging.
• Stent plaatsing: zelfontplooibare stents geven een lagere kans op bloeding of perforatie. Deze stents hebben een omhulsel om doorgroei van de tumor te voorkomen.
• Brachytherapie: verbetering voedselpassage (1 week na behandeling effect).
• Uitwendige radiotherapie
• Een combinatie van radio- en chemotherapie wordt ook nog wel eens toegepast (concomitante chemoradiotherapie) zowel voor palliatieve therapie of voor curatieve therapie.

Het oesofaguscarcinoom is een relatief zeldzame aandoening. Het plaveiselcelcarcinoom is gerelateerd aan overmatig alcohol- en tabaksgebruik, waar een adenocarcinoom gerelateerd is aan de Barett-oesofagus (metaplastisch maagslijmvlies in de slokdarm), ten gevolge van langdurige gastro-oesofageale reflux.

Maagcarcinoom

In Nederland is de mortaliteit nog ongeveer 9 per 100.000 inwoners. De mortaliteit van kanker is echter de laatste jaren gedaald. Deze daling komt meer door verminderde incidentie dan door verbeterde behandeling. Klachten van maagcarcinoom presenteren zich pas vaak in een vergevorderd stadium. De meest voorkomende behandeling is resectie, dit heeft een vijf-jaarsoverleving van ongeveer 30%, bij ongeveer de helft van de patiënten is de tumor niet resectabel.

Over het algemeen wordt met maagkanker een adenocarcinoom van de maag bedoeld omdat dit in 90-95% van de gevallen het type kanker is. In 1-2% van de gevalle gaat het om gastro-intestinael stromatumoren (GIST). Deze tumoren worden gekenmerkt door een activerende mutatie in het KIT-gen of PDGF receptor alpha pathway. Ze groeien vaak langzaam, diep in het maagstroma en de submucosa en zijn vaak asymptomatisch. In een later stadium kunnen ze aanleiding geven tot bloedingen en ulceraties. Lokale invasie en metastasering kunnen optreden (lever, longen, peritoneum). Primaire behandeling middels radicale chirurgie en eventueel adjuvante behandeling met tyrosine kinase remmers zoals imatinib en sunitinib. In 3-5% van de gevallen gaat het om een mucosageassocieerd lymfoïd weefsel-lymfoom (MALT-lymfoom). Bij de laag maligne MALT-lymfomen speelt Helicobacter pylori vaak een rol. Wanneer de bacterie behandeld wordt, slinkt de tumor vaak. Wanneer een H. Pylori infectie geen rol speelt zijn chemotherapie en radiotherapie de aangewezen behandeling. Chirurgie vindt bij deze groep eigenlijk bijna niet meer plaats.

Adenocarcinomen

Factoren die het risico op maagcarcinomen verhogen: dieet met veel koolhydraten, zouten en nitraten, dieet met tekort aan vitamine en fruit, overgewicht en roken kunnen oesophageale reflux induceren en verhogen zo de kans op cardiacarcinoom. Patiënten met maagpoliepen, chronische atrofische gastritis, intestinale metaplasie lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van een maagcarcinoom. Intestinale metaplasie komt vaker voor bij infectie met H. Pylori. H. Pylori leidt ook tot een toestroom van ontstekingscellen en toename van celproliferatie. Daarnaast leidt het ook tot een daling van de vitamine C concentratie in het maagsap. Hierdoor is er meer kans op de vorming van carcinogene verbindingen.

Bij ongeveer 5-10% van de patiënten met een maagcarcinoom is er sprake van een erfelijke factor. Het kan gaan om een autosomaal dominante overerving van een CDH1-mutatie. Deze mutatie veroorzaakt een storing in de functie van het eiwit E-cadherine, dat van belang is voor de cel-celadhesie.

Klinische presentatie

Hoewel de diagnostische mogelijkheden sterk verbeterd zijn, is het ziekteproces bij veel patiënten al in een vergevorderd stadium bij het stellen van de diagnose. Er is in Nederland geen screeningsprogramma, omdat dit niet kosteneffectief is (incidentie van maagcarcinoom is te laag). Als er al klachten zijn, zijn deze vaak aspecifiek als maagpijn, anorexie, gewichtsverlies, zuurbranden, passagestoornissen en bloeding. Bij iedere patiënt met aanhoudende vage klachten moet gedacht worden aan een maagcarcinoom, vooral wanneer ook gewichtsverlies plaats heeft gevonden. Bij lichamelijk onderzoek worden geen afwijkingen gevonden, tenzij de tumor gemetastaseerd is naar de lever (vergroot) of de supraclaviculaire klieren vergroot zijn.

Diagnostiek

Bij verder onderzoek naar een maagtumor wordt gebruik gemaakt van gastroscopie, hiermee heb je beeld maar kun je ook direct een biopt nemen. Om de diagnostische accuratesse te vergroten, worden uit een ulcus altijd minimaal 10 biopten genomen. Als er met een biopt geen maligniteit wordt aangetoond, moet het onderzoek na 6 weken opnieuw worden uitgevoerd. Linitis plastica is een diffuus type maagcarcinoom en breidt zich voornamelijk uit onder het oppervlak van de mucosa en is daarom (bijna) niet te zien bij endoscopie, echter is het beeld dat door middel van röntgen wordt verkregen zeer typisch. Wanneer de diagnose bekend is, wordt verder aanvullend onderzoek verricht om resectabiliteit en curabiliteit van eventuele metastases te bepalen. Dit wordt gedaan met CT, echo, uitwendige of inwendige endosonografie. Resectabiliteit kan eigenlijk alleen beoordeeld worden door middel van een laparoscopie. Dit speelt namelijk een rol bij het aantonen van peritoneale metastasen. Curatie is niet mogelijk bij peritoneale metastasen.

Curatieve therapie: endoscopische behandeling

Het vroeg carcinoom van de maag wordt gedefinieerd als een tumor beperkt tot de mucosa of submucosa, ongeacht de aanwezigheid van lymfekliermetastasen. Voor zulke tumoren zou een endoscopische submucosale resectie kunnen plaats vinden,  uitgevoerd tijdens endoscopie.

Curatieve therapie: chirurgische behandeling

De behandeling van eerste keus is een partiële of totale maagresectie, verwijdering van de perigastrische lymfeklieren en het omentum majus. De uitgebreidheid hangt af van de lokalisatie en het stadium van de ziekte. Resectie is de enige mogelijkheid voor curatie en het geeft de beste palliatie indien curatie niet meer mogelijk is.

Naast de totale of partiële resectie kan ‘en bloc’-resectie plaatsvinden wanneer de tumor in de onderliggende pancreas of het mesocolon transversum is gegroeid, er is dan nog curatie mogelijk. Na partiële resectie volgt een Billroth 1 of 2 om de continuïteit te herstellen. Na een totale maagresectie wordt de continuïteit hersteld via een opgehaalde jejunumlis volgens het Roux en Y-principe. Bij een distaal gelokaliseerd carcinoom wordt 2/3 resectie van de maag uitgevoerd en dichtbijgelegen lymfeklieren worden weggehaald. Dit zijn de klieren die langs de grote en kleine curvatuur, rondom de a. hepatica, de truncus coeliacus en langs de a. lienalis lopen.

De behandeling van carcinomen die in het middelste en/of proximale één derde deel van de maag zitten, is met totale gastrectomie en het verwijderen van het omentum en perigastrische klieren. Wanneer de tumor ingegroeid is tot de milt of pancreas, is resectie van deze organen te overwegen.

Adjuvante behandeling

De tienjaarsoverleving is afhankelijk van het stadium. Voor stadia Ia is dit 65% en voor hogere stadia 3-42%. Studies met adjuvante chemotherapie of radiotherapie hebben laten zien dat er bijna geen voordeel is ten aanzien van de overleving. De combinatie van beide is echter wel effectief gebleken in Amerika maar wordt in Europa nog niet toegepast. In Engeland is aangetoond dat perioperatieve chemotherapie (zowel voor al na de operatie) een verbeterde overleving geeft. Neo-adjuvante chemotherapie kan wel leiden tot down-staging en een toename van het aantal radicale operaties.

Palliatieve therapie

Als er geen resectie mogelijk is of als de patiënt niet fit genoeg is voor een grote operatie, is bij obstructieklachten een bypass tussen het gedeelte van de maag proximaal van de tumor en het jejunum een optie. Bestraling kan van waarde zijn bij een bloedende irresectabele tumor, maar komt daarnaast zelden in aanmerking als behandeling. Chemotherapie verlengt de mediane overlevingsduur met ongeveer zes maanden en de eenjaarsoverleving neemt met ongeveer 30% toe.

Bestraling komt zelden in aanmerking, maar kan van waarde zijn bij een bloedende tumor. Het kan wel effectief zijn bij lokale pijnklachten. De belangrijkste prognostische factoren voor chemotherapie zijn de performance status van de patiënt en de uitbreiding van de ziekte. De keuze voor chemotherapie is vooralsnog niet eensluidend.

Ontwikkelingen op het gebied van de signaaltransductie-inhibitoren, zoals de antilichamen tegen de epidermal growth factor receptor (EGF-R-)familie en de vascular endothelial growth factor (VEGF) maken ht waarschijnlijk dat deze middelen ook een toepassing zullen krijgen bij het maagcarcinoom. Recent is de HER2/neu-receptor remmer trastuzumab geregistreerd voor de behandeling van het lokaal uitgebreide of gemetastaseerde maagcarcinoom, dit gaf in toevoeging op fluoropyrimidine en ciplatin een overlevingswinst van enkele maanden.

Follow-up

Een hernieuwde operatie is zelden curatief van aard bij een recidief. In uitzonderingsgevallen wordt beperkte levermetastasering aangetroffen, waarna resectie mogelijk is. De follow-up is gericht op de voedingsstatus en op de symptomatologie van de patiënt. CEA bepaling /CT-scan zijn niet kosteneffectief.

Het maagcarcinoom is gevoelig voor nieuwe combinaties van cytostatica, die een rol spelen bij de palliatieve behandeling van een selecte groep. De introductie van nieuwe actieve cytostatica en doelgerichte therapie biedt mogelijkheden voor de ontwikkeling van nader onderzoek. Radicale chirurgie waarbij ten minste vijftien lymfeklieren worden verwijderd en onderzocht blijft de hoeksteen van de curatieve behandeling. Door dit uit te voeren in een centrum met meer dan vijftien ingrepen per jaar, is de mortaliteit van uitgebreide chirurgie gedaald tot onder de 5%.

Mammacarcinoom

De incidentie van mammacarcinoom neemt jaarlijks toe met 1-2%. Vrouwen hebben 11% kans om ooit borstkanker te krijgen. De sterfte aan mammacarcinomen is afgenomen door verbeterde diagnostiek en behandeling. Ook het screeningsprogramma naar mammacarcinoom heeft hieraan bijgedragen. Recente doorbraken in moleculair-genetisch onderzoek maken het ook mogelijk om vrouwen met een verhoogd genetisch risico te identificeren.

Preventie is alleen mogelijk door bilaterale ablatio mammae, maar ook dit geeft geen 100% garantie omdat het voor de chirurg moeilijk om al het borstweefsel te verwijderen. Dit wordt overwogen bij patiënten met een belaste familieanamnese, bij wie een erfelijk mammacarcinoom of een carcinoom als onderdeel van een aandoening als Li-Fraumenie, Klinefelter, Peutz-Jeghers of Cowden voorkomt.

Risicofactoren:

• Geslacht: bij vrouwen komt het veel vaker voor. Man:vrouw 1:100
• Leeftijd: voor dertigste jaar zeldzaam, hoogste incidentie onder de 50 plussers (70%)
• Geografie: in de westerse wereld 2-4 keer hogere kans.
• Eerder doorgemaakt mammacarcinoom: de mammae zijn gepaarde organen die als 1 systeem moeten worden gezien. De kans op een nieuwe maligniteit wanneer iemand al eerder een carcinoom van de mamma heeft gehad is vijf keer hoger (0.5 – 1% per levensjaar). Om deze reden is er levenslange controle door middel van jaarlijkse mammografie.
• Jonge leeftijd menarche (< 12 jaar) met oudere leeftijd menopauze (>55 jaar)
• Oudere leeftijd bij eerste voldragen zwangerschap (> 35 jaar)
• Korte of irregulaire menstruele cyclus
• Weinig of geen kinderen
• Geen of korte duur borstvoeding
• Postmenopauzaal oestrogeengebruik
• Gebruik van diethylstilbestrol tijdens de zwangerschap
• Maligniteit van endometrium, ovarium of colon in de voorgeschiedenis
• Radiotherapie van de thorax, wordt veel gezien bij Hodgkin lymfoom
• Genetische risicofactoren: BRCA 1 en 2
• Belaste familiegeschiedenis: mammacarcinoom in familie
• Alcoholgebruik 2-5 consumpties per dag
• Langdurig pilgebruik (>12 jaar)
• Overgewicht: toegenomen kans op oestrogeengerelateerde tumoren bij postmenopauzale vrouwen.
• Hormoonsubstitutietherapie gedurende een periode van meer dan 6 jaar. Dit risico daalt na het stoppen van de hormoonsubstitutie.
• Benigne afwijking: fibrocysteuze afwijkingen, proliferatieve afwijkingen (hyperplasie)

Roken en koffie hebben geen relatie met het risico op borstkanker. Er is een relatie tussen oestrogenen en het ontstaan van borstkanker. Ovariëctomie vermindert het risico op borstkanker.

Erfelijk mammacarcinoma

Uit onderzoek is gebleken dat in 5% van de gevallen genetische aanleg de boosdoener is. Er is sprake van erfelijke predispositie als erin een familie drie of meer eerstegraads familieleden (tweedegraads bij mannen) borstkanker hebben, of bij eerstegraads wanneer zij onder de 50 jaar zijn.

Er zijn twee genen die predisponeren voor borstkanker geïdentificeerd, BRCA1 (chromosoom 17, geeft 45-80% kans op mammacarcinoom) en BRCA2 (chromosoom 13, geeft 30-80% kans op mammacarcinoom). BRCA1 en BRCA2 zijn tumor-suppressor genen. Er is ook een verhoogd risico op ovariumkanker (40-55% bij BRCA1 en 10-25% bij BRCA2) en bij erfelijke borstkanker is er een verhoogde kans op het ontwikkelen van borstkanker in de andere borst. Mogelijk is er bij een BRCA mutatie ook een kans op het ontstaan van andere tumoren, zoals pancreas, uterus en cervix bij BRCA1 mutatie en maligniteit van prostaat, galblaas/galwegen, maag, melanoom bij BRCA2. Mannen met een BRCA-2 mutatie hebben 7% kans op het krijgen van borstkanker.

Een erfelijke vorm van borstkanker is waarschijnlijk wanneer er borst of ovariumkanker is vastgesteld bij:

1. Ten minste drie eerstegraads of (indien overerving via vaders kant) tweedegraads familieleden.
2. In ten minste twee opeenvolgende generaties.
3. Ten minste één patiënt voor het vijftigste levensjaar.

DNA diagnostiek laat in 20-25% van deze families een BRCA1 of BRCA2 mutatie zien. DNA onderzoek wordt gedaan als op basis van de familieanamnese de a priori kans op het vaststellen van een mutatie groter dan 10% is.

Wanneer is gebleken dat een mutatie in een van deze genen in de familie voorkomt, bestaat de mogelijkheid voor familieleden om zich te laten testen op de marker. Draagsters van de marker wordt geadviseerd vanaf de leeftijd van 25 jaar maandelijks zelf borstonderzoek te doen, dit halfjaarlijks door een arts te laten doen en jaarlijks MRI en vanaf het dertigste jaar ook mammografie. Bij families waar ook ovariumkanker voorkomt, of bij een aangetoonde BRCA1 of BRCA2 mutatie, wordt ook geadviseerd om dit, vanaf 35 jaar, regelmatig te laten onderzoeken, door middel van gynaecologisch onderzoek, transvaginale echografie en CA125 bepaling. Ook wordt de mogelijkheid van een preventieve mastectomie en bilaterale salpingo-ovariëctomie besproken om het risico te verlagen. Na bilaterale salpingo-ovariëctomie is er nog 5% kans op het ontwikkelen van carcinoom van het buikvlies.

In sommige families is er wel clustering van borstkanker, maar wordt niet voldaan aan de bovenstaande criteria voor erfelijk borstkanker. Wanneer op basis van epidemiologisch onderzoek het lifetime-risco >20% is, kan men periodiek onderzoek overwegen (jaarlijks mammografie en palpatie arts vanaf 35 jaar).

Pathogenese het mammacarcinoom

Vanuit hyperplastisch borstklierweefsel kunnen zich, behalve vele benigne afwijkingen, ook maligne tumoren ontwikkelen. De tumor ontwikkelt zich uit het epitheel van de ductuli (afvoergangen) en lobuli (klierbuisjes). Eerst is er vooral intraluminale groei, in dit stadium spreek je van carcinoma in situ (CIS). Soms wordt dit voorstadium overgeslagen en leiden één of meer mutaties direct tot een invasief carcinoom. Zelfs bij een uiterst snelle groei is er ten minste een 2 jaar preklinische latentietijd, voordat de tumor palpabel is (1-2 cm groot).

Tumoren van 1-2 cm noemen we klinisch vroeg ontdekte carcinomen. Maar 2/3 van de groei is op dat moment al voldaan dus eigenlijk is de tumor laat ontdekt. De meeste tumoren zitten in het laterale bovenkwadrant, waar het meeste mammaweefsel zit.

Lokale infiltrerende groei is het gevolg van de vermeerdering van tumorcellen in het borstklierweefsel, waarin neoplastische groei is ontstaan. De tumoren kunnen ook mammografisch herkend worden. Infiltrerende groei vindt plaats langs de klierbuisjes, de bindweefselstrengen en het vetweefsel. De tumor kan ook ingroeien in lymfevaten en bloedvaten. Op deze manier ontstaat metastasering.

Factoren die tot een verhoogd risico op het ontstaan van borstkanker leiden hebben geen invloed op het beloop van de ziekte nadat het carcinoom is ontstaan. Spontane genezing van borstkanker komt niet voor.

De volgende factoren zijn gerelateerd aan een slechte prognose:

• Hoe groter de tumor, hoe hoger de kans op metastasering.
• De differentiatiegraad, de aan- of afwezigheid van oestrogeen- en/of progesteronreceptoren en van de aan- of afwezigheid van overexpressie van HER2.
• Het belangrijkste criterium voor de prognose is nog steeds de lymfeklierstatus. De lymfeafvloed gaat voor het merendeel naar de lymfeklieren in de oksel. Ziektevrije 10 jaarsoverleving: 70% zonder lymfekliermetastasen, 40% met 4-10 lymfekliermetastasen. Het aantal lymfekliermetastasen is dus direct gerelateerd aan de prognose.
• Peau d’orange begint vaak aan de onderkant van de borst. Het is huidoedeem door ingroei en blokkering van lymfevaten door tumorcellen. Als er in meer dan een derde van de borst lymfoedeem is dan bestaat er na chirurgie een hele grote kans op lokaal achterblijvende tumorcellen.
• Mastitis carcinomatosa heeft een hele slechte prognose op korte termijn. Er wordt een combinatie van chemo- en radiotherapie gegeven om zo lang mogelijk lokale controle te behouden en de ziektevrije overleving te verlengen.
• Slecht gedifferentieerde cellen en hoog aantal delingen.

Belangrijke gebieden voor metastasen zijn lymfeklieren, bot, longen en lever. Patiënten bij wie de eerste metastasen in lever, peritoneum of hersenen worden gevonden hebben de slechtste overleving. Behandeling is erop gericht eventuele metastasen te behandelen voordat ze manifest worden. Dit gebeurt met behulp van chemo- en/of hormonale therapie.

Diagnostiek

Vroeger werden borsttumoren voornamelijk ontdekt doordat er een knobbel in de mamma voelbaar was. Tegenwoordig gebeurt dit door de mammografie, waardoor tumoren vroeger opgespoord worden. Aanwijzingen voor borstkanker kunnen zijn: intrekkingen van huid of tepel of veranderingen in de contour van de borst. Informeer naar tepeluitvloed en de kenmerken van dit vocht. Vraag naar medicament gebruik, de gynaecologische voorgeschiedenis, de familieanamnese (vooral borst- en ovariumkanker), en symptomen zoals hoesten, pijn in de botten of zwellingen ergens anders (wat kan wijzen op metastasen).

Tepelcarcinoom (ziekte van Paget) kan gepaard gaan met schilfering, eczeem en eventueel roodheid van de tepel. Ziekte van Paget wordt vastgesteld met een stansbiopt. Het carcinoom wordt met een ruime conusexcisie van tepel areola en onderliggend klierweefsel uitgevoerd (verwijdering van het gehele melkgangsysteem onder de tepel).

Lichamelijk onderzoek

Patiënten ontdekken de tumor vaak zelf. Huidafwijkingen of dicht tegen de thoraxwand in de axillaire uitlopers gelegen afwijkingen kunnen mammografisch gemist worden

Inspectie en palpatie

Intrekkingen van de huid of tepel en verandering in de contour van de borst zijn verdachte symptomen. Wanneer een tumor wordt gepalpeerd, moet worden gelet op de omvang, vorm, consistentie en of de tumor vastzit aan de onderlaag of aan de huid. Tevens palpeert men voor zover mogelijk andere organen (vooral lever en buikorganen) en is men bedacht op eventuele uitzaaiingen, onderzoek ook de lymfeklieren (oksel en supraclaviculair) en bij verdenking op maligniteit moet ook klop- en drukpijn van de wervelkolom onderzocht worden.

Aanvullend onderzoek

Mammografie wordt uitgevoerd in het geval van elke palpabele of verdachte afwijking in de mamma, pathologische tepeluitvloed of vage klachten zonder objectiveerbare afwijkingen. Bij patiënten onder de dertig jaar is het klierweefsel vaak te dicht zodat een mammogram niet goed te beoordelen is. Bij deze groep vrouwen kan cytologische diagnostiek en echografie (onderscheid cyste versus solide tumor) van belang zijn.

Periodieke mammografie wordt uitgevoerd bij vrouwen die familiair belast zijn, die eerder al behandeld zijn voor mammacarcinoom, bij eerder gevonden niet verdachte calcificaties en bij vrouwen die gediagnosticeerd zijn met atypische ductale of lobulaire hyperplasie. Vanwege de lage stralenbelasting is dit geen argument tegen mammografie.

Indicatie voor MRI is het hebben van een BRCA-mutatie, een mammogram dat slecht te beoordelen is, bij een slecht af te grenzen carcinoom en een oksellymfekliermetastase van onbekende oorsprong. Een belangrijk middel van lokale diagnostiek is echografie en dunne- en dikkenaald biopsie. Een echo wordt gemaakt om het onderscheid te maken tussen een solide tumor en een cyste en voor de analyse van palpabele afwijkingen die mammografisch occult of onduidelijk zijn. Tumormarkers (CEA, CA-15.3) zijn niet geschikt als diagnostisch middel. Wel kan het gebruikt worden voor afstandsmetastase. Een verhoogde alkalisch fosfatase kan wijzen op lever- en botmetastasen. Een verhoogd LDL pleit voor leveruitzaaiing. CT, galactografie en ductoscopie zijn van beperkt belang bij de diagnostiek.

Verslaglegging van het beeldvormend onderzoek gebeurt via de Breast Imaging Reporting and Data system (BI-RADS):

1. Het beeldvormend onderzoek is niet te beoordelen.
2. Normale borst, geen commentaar.
3. Een duidelijke benigne bevinding (cyste, verklakt fibroadenoom).
4. Waarschijnlijk benigne bevinding.
5. Waarschijnlijk maligniteit.
6. Zeer verdacht voor maligniteit.
7. Pathologisch bewezen maligniteit.

Positieve tripeltest

Wanneer er een verdenking bestaat op mammacarcinoom naar aanleiding van alle drie van de volgende onderzoeken; lichamelijk onderzoek, cytologie/histologie en mammografie betreft het bijna zeker een maligniteit, deze diagnose is voor ongeveer 100% zeker. Soms kan er na deze testen nog geen conclusie worden getrokken en wordt histologisch onderzoek gedaan in de vorm van een radiologisch geleide of open biopsie. Klachten, lichamelijk onderzoek en afwijkende bloedwaarden zijn een indicatie voor verder onderzoek (X-thorax, echo lever, scintigrafie skelet) en cytologische diagnostiek.

Screeningsmammografie

Nederlandse vrouwen tussen de 50 en 75 jaar oud worden in het kader van het bevolkingsonderzoek eenmaal in de twee jaar voor screeningsmammografie uitgenodigd. Voordelen vroege opsporing geeft 22% reductie van de totale sterfte aan borstkanker bij vrouwen tussen 50-70 jaar en een carcinoom wordt in de vroege fase opgespoord waardoor er meer borstbesparende behandelingen mogelijk zijn. Nadelen van screening: angst, onzekerheid, een eventueel onnodige biopsie. Bij een verdenking bij het screeningsonderzoek wordt er vaak een biopt genomen. Bij een niet palpabele afwijking en wordt er een mammogram met vergrotingsopname gemaakt. Wanneer de verdenking blijft bestaan wordt er voor de operatie een draad met een weerhaakje ingebracht om de biopsie juist uit te voeren.

Fibroadenoom

Meest voorkomende benigne epitheliale aandoening bij jonge vrouwen. Het is goed afgrensbaar en beweeglijk, veelal kleiner dan 3 centimeter en ontstaat onder invloed van oestrogene stimulatie. Spontane regressie komt voor. Verder onderzoek, cytologie, is noodzakelijk om een carcinoom uit te sluiten. In de differentiaal diagnose staat een cystosarcoma phylloides, een veelal benigne tumor die in alle leeftijdsgroepen voorkomt.

Fibrocysteuze mastopathie

Komt vooral voor tussen de 35 en 50 jaar en is een niet-proliferatieve aandoening die gekenmerkt wordt door pijn (mastodynie) of een gespannen gevoel, veelal cyclisch en gepaard gaand met de aanwezigheid van zwellingen. Puncteren van de cysten onder echogeleiding geeft verlichting van de klachten.

Tepeluitvloed

Tepeluitvloed kan enkel of dubbelzijdig voorkomen. De vloed kan sereus, troebel, melkachtig of bloederig zijn. Bij eenzijdige tepeluitvloed moet aanvullend onderzoek gedaan worden naar carcinoom (mammografie en indien iets te palperen dan cytologie uitvoeren). Cytologie van tepelvloed op zich is van weinig waarde voor de diagnostiek van carcinoom.

Gynaecomastie en mammacarcinoom bij de man

De meest voorkomende vorm van borstkliervergroting bij de man is puberale gynaecomastie, wat fysiologisch is. Bij mannen ouder dan 25 jaar met een zwelling moet altijd worden gedacht aan borstkanker. Er wordt cytologisch of histologisch onderzoek gedaan bij mannen boven de 25 jaar met een verdachte vergroting. Wanneer er sprake is van een mammacarcinoom wordt een radicale mastectomie uitgevoerd. Adjuvante therapie op dezelfde indicaties uitvoeren als bij de vrouw. Ook bij metastasen worden dezelfde richtlijnen als bij de vrouw gevolgd.

Stadiëring en histologie

Stadiëring van de tumoren vindt plaats op basis van de TNM-classificatie. Een curatieve behandeling is mogelijk tot T3N1M0 stadium.

Ductaal carcinoma in situ

Het ductale carcinoma in situ, DCIS, is een unifocale afwijking, die zich in het vertakkende klierbuissysteem van één segment van de mamma uitbreidt. Hiervan moet complete verwijdering worden nagestreefd. Wanneer er sprake is van een uitgebreid DCIS is soms een ablatio mammae (geen okselklierdissectie) noodzakelijk. Bij de tumorectomie moet een tumorvrije marge van 1 centimeter in acht worden genomen. Bestraling in combinatie met de lokale complete excisie vermindert de kans op recidief binnen vijf jaar met 40%. Een schildwachtklierprocedure wordt gedaan bij tumoren > 5 cm en slechte differentiatie.

Lobulair carcinoma in situ

Het lobulaire carcinoma in situ is veel zeldzamer dan het DCIS en wordt wegens het vaak ontbreken van mammografische veranderingen bij toeval gediagnosticeerd. De aandoening is niet invasief, vaak bilaterale afwijking en multicentrisch. Het geeft een grotere kans op bilateraal borstkanker. Behandeling: complete excisie en levenslange follow-up met behulp van mammografie.

Infiltrerende carcinomen

In een carcinoom zijn verschillende groeipatronen te herkennen. Het wordt geclassificeerd naar het dominante patroon. In 90% van de gevallen gaat het om een infiltrerend ductaal carcinoom. Andere zijn mucineus carcinoom, medullair carcinoom, papillair carcinoom en lobulair carcinoom.

Belangrijk in het verslag van de patholoog

Mate van infiltratie, relatie tot snijrand, grootte van de tumor en lymfeklierstatus. Het schatten van de maligniteitsgraad op basis van de differentiatie-graad, de mate van mitotische activiteit en angio-invasie zijn belangrijk voor de prognose. Voor de behandelkeuze zijn aanwezigheid van oestrogeen- en progesteronreceptoren en eventuele gevoeligheid voor hormooninterventie van belang.

Therapie bij infiltrerend carcinoom

Therapie kan worden gestart bij klinische, mammografische en cytologische verdenking op een maligniteit. Anders kan er een dikke naaldbiopsie of vriescoupeonderzoek worden uitgevoerd om te bewijzen dat er sprake is van een maligniteit.

Chirurgische opties zijn mammasparend of gemodificeerde radicale mastectomie. De keuze hangt af van klinische factoren, röntgenologische factoren (tumorgrootte en eventuele calcificaties), cosmetisch resultaat en wens van de patiënt. Tumoren tot 5 cm kunnen borstsparend geopereerd worden. Multi-centriciteit en macroscopische irradicaliteit zijn een contra-indicatie voor borstsparende therapie. Gemodificeerde radicale mastectomie = ablatio mammae in combinatie met een okselklierdissectie. De klierschijf wordt verwijderd en de pectoralisspieren worden gespaard. De n. thoracodorsalis en n. thoracicus longus worden, als dit mogelijk is, bij het okselkliertoilet gespaard. Vaak worden takjes van de n. intercostobrachialis doorgesneden, wat kan leiden tot een dood gevoel in de mediale bovenarm en het okselgebied.

In plaats van okselklierdissectie voor stadiering wordt nu vaak gebruik gemaakt van de schildwachtklierprocedure. Hierbij wordt een radioactief blauwe kleurstof ingespoten bij de tumor en vervolgens de lymfestroom nagebootst. De lymfeklier die als eerste lymfogeen uitgezaaide cellen opvangt, wordt intraoperatief gedetecteerd met een gevoelige gammastralendetector en wordt opgemerkt door de blauwe verkleuring van de klier. Bij een positieve schildwachtklier wordt alsnog een okselkliertoilet gedaan, ook al blijkt in 40-60% van de gevallen de schildwachtklier de enige positieve klier te zijn. Contra-indicaties schildwachtklierprocedure: multipele haarden, tumor die groter is dan T2 en verdachte okselklieren. Op dit moment wordt er onderzoek gedaan naar effecten van okselklierdissectie en radiotherapie, vooral gericht op de bijwerkingen die bestaan uit schouderfunctiebeperking en lymfoedeem van de arm.

Radiotherapie

Radiotherapie wordt toegepast na een borstsparende resectie bij patiënten met een invasief mammacarcinoom of bij patiënten met een verhoogd recidiefrisico. Dit reduceert de recidiefkans met factor 3-4. Jonge vrouwen of irradicale excisies krijgen vaak nog een extra bestralingsdosis (boost), in de vorm van uitwendige bestraling of brachytherapie, bovenop de standaarddosis. Ook patiënten met een verhoogd risico op lokaal recidief komen in aanmerking, zoals met vier of meer okselkliermetastasen of een T₂-T₃N⁺ na een radicale mastectomie. Bij relatief grote tumoren wordt preoperatief met chemotherapie geprobeerd de tumor te verkleinen, zodat daarna een borstsparende operatie en radiotherapie kan worden uitgevoerd.

Adjuvante systemische therapie

Sterfte aan een in opzet curatief behandeld mammacarcinoom is het gevolg van uitgroei van micrometastasen die zich op het moment van chirurgische behandeling al buiten het operatiegebied van borst en regionale lymfeklieren bevinden. Verhoogde kans op micrometastasen bij lymfekliermetastasen, grote tumor, hoge kerngradering (Bloom-Richardson classificatie) en leeftijd onder 35 jaar. Deze factoren vormen een indicatie voor adjuvante systemische therapie. Het doel van de adjuvante therapie is het elimineren van deze micrometastasen. De verschillende opties zijn adjuvante chemotherapie, hormonale therapie en/of anti-HER2-therapie. Adjuvante chemotherapie wordt geadviseerd indien het tienjaarsrisico op een recidief >25% bedraagt dan wel bij een tienjaarsmortaliteit van >15%.

De adjuvante hormonale therapie bestaat uit behandeling met tamoxifen eventueel in combinatie met ovariële ablatie en LHRH-agonisten of aromataseremmers. De respons op hormonale therapie wordt bepaald door aanwezigheid van oestrogeenreceptor en/of de progesteronreceptor. Als deze receptoren niet aanwezig zijn is er geen effect van hormoontherapie. Er zijn ook tumoren met een overmatige expressie van HER2/neu. Deze tumoren hebben een slechtere prognose dan HER2/neu negatieve tumoren. Deze tumoren zijn relatief resistent tegen tamoxifen. Bij HER2/neu-positieve tumoren is chemotherapie met antracycline succesvoller. Het effect van chemotherapie is beter bij hormoonreceptor negatieve tumoren dan bij hormoonreceptor positieve tumoren.

Alle patiënten met een van de hierboven genoemde ongunstige prognostische factoren krijgen vier tot zes kuren adjuvante chemotherapie met daarna 2-3 jaar tamoxifen gevolgd door 3-2 jaar een aromatasermmer bij patiënten met een positieve oestrogeen- en/of progesteronreceptor. Chemotherapie en hormonale therapie hebben een additief effect op de sterftereductie. Tamoxifen en aromataseremmers zorgen voor een verlaging van de incidentie van een tweede primair carcinoom in de contralaterale borst.

De toxiciteit van adjuvante chemotherapie bestaat voornamelijk uit misselijkheid en braken, beenmergremming, haaruitval en gewichtstoename. Schadelijke effecten op langer termijn zijn cardiomyopathie en amenorroe. Adjuvante hormonale therapie met tamoxifen of aromataseremmers geeft in ongeveer dezelfde mate klachten van opvliegers en andere climateriële klachten. Bijwerkingen van tamoxifen zijn oogklachten, trombo-embolische complicaties en verhoogd risico op endometriumcarcinoom. Bijwerkingen van aromataseremmers zijn artralgie, osteopenie en osteoporose.

Radiotherapie bij borstkanker

Na een borstbesparende operatie worden alle patiënten na de operatie op de hele borst bestraald. Na mastectomie wordt er bij risicofactoren op lokaal recidief (grootte tumor, positieve klieren en histologische kenmerken) ook radiotherapie toegepast. Adjuvante radiotherapie geeft een relatieve reductie van 60-70% in het aantal locoregionale recidieven en zorgt ook voor overlevingswinst. De absolute risicoreductie is afhankelijk van patiënt-, tumor-, of therapiegerelateerde factoren. Wanneer er in een hypothetische situatie geen andere doodsoorzaken zouden zijn, leidt het voorkomen van 4 lokaal recidieven door radiotherapie in het voorkomen van 1 borstkankersterfte op 15 jaar. Dit is belangrijk bij de keuze over bestraling bij patiënten met een intermediair risico (1-3 positieve lymfeklieren), omdat zij vooral profiteren van deze overlevingswinst.

Een mammasparende behandeling (ruime lokale excisie van de tumor en okselklierstadiërende ingreep) samen met radiotherapie geeft even grote overlevingskans als een gemodificeerde radicale mastectomie. Jonge leeftijd is de belangrijkste risicofactor voor lokaal recidief na een borstbesparende behandeling. Andere risicofactoren: positief tumorsnijvlak, lymfangio-invasie en een niet radicaal verwijderd uitgebreid ductaal carcinoma in situ component. De dosis van de radiotherapie kan worden aangepast op dit verhoogde risico. Na bestraling van de hele borst wordt een extra dosis op het tumorbed gegeven. Dit gebeurt meestal met externe radiotherapie maar kan ook met brachytherapie worden gedaan. Wanneer er een lokaal recidief optreedt na een borstbesparende behandeling is dit in 70-80% van de gevallen op de plek van de primaire tumor. Er wordt op dit moment onderzocht of laagrisico patiënten ook alleen kunnen bestraald worden op de plek van de primaire tumor, zodat er minder schade ontstaat aan de borsten en ook aan de omliggende organen (hart, longen). Patiënten met een laag risico op een lokaal recidief zijn oudere vrouwen met unifocale kleine tumoren en negatieve klieren. Voor bestraling van een deel van de borst worden vaak invasieve methoden gebruikt, zoals brachytherapie.

Na mastectomie zijn indicaties voor postoperatieve radiotherapie: positief snijvlak en vier of meer positieve klieren.

Ook moet er worden gedacht aan radiotherapie bij een combinatie van risicofactoren als jonge leeftijd (<40 jaar) en vasculaire invasie, grote tumor (>3 centimeter) en tumorgradering (graad III), vooral als er ook 1-3 positieve klieren zijn.

Er wordt bij borstkanker steeds vaker gebruik gemaakt van neoadjuvante chemotherapie waardoor er meer borstbesparende operaties kunnen worden uitgevoerd. Door het gebruik van neoadjuvante chemotherapie is de indicatiestelling voor radiotherapie na mastectomie bemoeilijkt. Hoogrisicopatiënten moeten post-operatief bestraald worden, ook al is er pathologische complete remissie. De risicofactoren bij intermediair risicopatiënten worden vertroebeld door neoadjuvante chemotherapie. De axillaire, supraclaviculaire en parasternale klierketens horen tot de regionale klierstations van de borsten. Een lokaal recidief ontwikkelt zich vaak periclaviculair, daarom wordt deze regio vaak meegenomen in het bestralingsveld. Recidief in de parasternale klieren is zeldzaam. Parasternale bestraling kan overlevingswinst geven. Bij bestraling wordt de totale dosis bestraling vaak in kleine porties opgedeeld (fractioneren), zodat de schade aan de normale cellen tussen de bestralingen door voor een groot deel hersteld kan worden. Tumorcellen kunnen veel minder goed herstellen. Ook het hart is gevoeliger voor een hogere fractiegrootte. Hypofractionering wordt voorzichtig aan ingevoerd, vooral bij patiënten met een laag risico op een lokaal recidief.

Door de IMRT is het tegenwoordig mogelijk om door het geven van veel verschillende bestralingsvelden een mooie homogene dosisverdeling te bewerkstelligen. Deze homogene verdeling zorgt voor betere cosmetische resultaten en minder acute huidreacties.

Het is onmogelijk om andere weefsels te ontzien bij bestraling van de borsten. Een klein randje longweefsel gaat minder functioneren op de lange termijn, maar hier merken de meeste mensen niks van. Bij rokers geeft de bestraling van de borst ook een iets verhoogde kans op longkanker. Bij bestraling kan de linkerkant het hart ook schade oplopen. Deze hartschade treedt 20-25 jaar na de bestraling op, waarbij er een verhoogd risico is op plotselinge hartdood. Door de ‘voluntary moderately deep inspiration breath hold’ kan het hartvolume in het bestralingsgebied verminderd worden.

Zorg na de primaire therapie en follow-up

Na de operatie kan het nodig zijn het wondvocht (seroom) te puncteren. Tevens moet de schouderfunctie gecontroleerd worden. Indien de schouderfunctie niet snel verbeterd is fysiotherapie noodzakelijk. Na een mastectomie krijgt de patiënt een textielprothese voor in de beha. Indien de wond goed hersteld, kan een definitieve prothese worden geplaatst. De eerste controles: somatische herstel en psychologische begeleiding. Follow-up: detectie van lokaal recidief, want dan kan alsnog curatie worden bereikt zoals met een ablatio mammae. Alleen bij klachten als hoesten, botpijn, anorexie of neurologische symptomen is verder onderzoek noodzakelijk (thoraxfoto, botscan, bloedonderzoek). Vroege detectie van metastasen op afstand zal de overlevingskansen van de patiënt niet verbeteren. De controle bestaat uit anamnese en lichamelijk onderzoek en 1x per jaar een mammogram:

• 1^ste jaar: 1x in de 3 maanden controle.
• 2^de – 3^de jaar: 1x in de 6 maanden controle.
• Na 3 jaar: 1x per jaar controle.

Lymfoedeem kan jaren na een okselkliertoilet nog ontstaan (ook radiotherapie heeft invloed). Meestal wordt het uitgelokt door ontsteking of zonnebrand. Als behandeling kan eventueel manuele lymfedrainage of intermitterende compressietherapie worden gedaan of heel soms kan er een lymfaticoveneuze shunt geplaatst worden.

Reconstructie na borstamputatie

Het merendeel van de patiënten draagt na de operatie een uitwendige borstprothese. Vandaag de dag komt in principe iedere patiënt die een borstamputatie heeft ondergaan in aanmerking voor directe dan wel uitgestelde reconstructieve chirurgie. Vroeger was dit alleen bij patiënten met een gunstige prognose. Met reconstructie van de borst wordt pas begonnen nadat de hele behandeling afgelopen is, dus vaak pas na 6 maanden. Het wordt daarom steeds populairder om mastectomie en borstreconstructie in 1 operatie te combineren. Kapselvorming is een veelvoorkomende complicatie. Om kapselcontracturen tegen te gaan gebruikt met steeds vaker ‘expanders’ (oprekken van huid via onderhuidse ballon). In de meeste gevallen wordt de prothese onder de m. pectoralis major gedaan. Dit geeft als voordeel dat een mogelijk recidief makkelijker kan worden ontdekt dan wanneer de prothese boven de spier wordt bevestigd. Men is voorzichtig met reconstructies bij patiënten die vroeger zijn bestraald of patiënten die in aanmerking komen voor postoperatieve radiotherapie in verband met verhoogde kans op complicaties.

Palliatieve behandeling

Gemetastaseerd mammacarcinoom is niet te genezen. Wanneer metastasen worden vastgesteld, is de mediane overleving 2 jaar. Behandeling zal palliatief gebeuren om de kwaliteit van leven te verbeteren of te behouden. Palliatieve behandeling kan bestaan uit radiotherapie, chirurgie, hormonale therapie, chemotherapie en pijnbestrijding.

Mammacarcinoom zaait het vaakst uit naar het bot, de lever, de longen, de lymfeklieren, de pleura, de huid en het onderhuids bindweefsel. Een tumor van lobulaire oorsprong zaait vaker uit naar peritoneum, de uterus, het ovarium en tractus digestivus dan een ductale tumor. Als de tumor gevoelig is voor hormonen, dan is er voor patiënten een reële kans om met metastasen meer dan vijf jaar te blijven leven. Het effect van de behandeling is mede afhankelijk van de progressiesnelheid van de tumor, de menopauzale status, de leeftijd, het ziektevrije interval (tijd tussen primaire tumor en het ontdekken van metastasen) en de conditie van de patiënt. Indien de tumor hormoongevoelig is, wordt gestart met hormonale therapie, tenzij er een kritieke situatie is (snel progressieve levermetastasen, ascites of lymphangitis carcinomatosa van de longen) dan wordt er behandeld met chemo om snel verlichting te krijgen van de klachten.

Hormonale behandeling:

• Premenopauzaal: in eerste instantie wordt ovariële ablatie (chirurgische ovariëctomie of chemische door LHRH-agonisten), in combinatie met tamoxifen gegeven. Eventueel wordt daar ook aromataseremmers aantoegevoegd. Na een goede reactie op endocriene therapie moet bij progressie aromataseremmers worden gegeven, als de patiënt een ovariëctomie heeft ondergaan, of anders LHRH-agonisten met de aromataseremmer. Daarna kan nog worden overgestapt op progestativa en androgenen.
• Postmenopauzaal: behandeling wordt begonnen met aromataseremmers. Indien goede reactie op therapie is verkregen, maar toch na verloop van tijd progressie optreedt, wordt geswitched naar een andere hormonale behandeling (tamoxifen, androgenen, hoge dosis oestrogenen, progestiva).

Bij de start van de hormonale therapie kan binnen uren of dagen een exacerbatie van kankergerelateerde symptomen optreden, een ‘flare’. Dit uit zich met symptomen als spier- en skeletpijn, erytheem, koorts en hypercalciëmie. Dit wijst op een goede respons. Indicatie starten combinatietherapie: jonge leeftijd, ongevoeligheid voor hormonale behandeling, negatieve oestrogeenreceptor, snelle progressie van metastasen en kort ziektevrij interval. Een vaak toegepast chemotherapieschema is het AC-schema, dit bestaat uit adriamycine en cyclofosfamide.

Een ander schema wat veel gebruik wordt is het CMF-schema bestaande uit cyclofosfamide, methotrexaat en 5-fluorouracil. Taxanen kunnen ook gebruikt worden als AC en/of CMF niet meer effectief zijn. Chemotherapie wordt vaak gestaakt na 6 maanden of bij duidelijke progressie. Botmetastasen veroorzaken pijn en fracturen. Bisfosfonaten behoren daarom tot de standaardbehandeling van botmetastasen. Ze remmen de werking van osteoclasten en verminderen de pijn. Bij ongeveer 20% van de mammacarcinomen is het HER2-neu oncogenproduct aantoonbaar. Deze tumoren hebben een slechtere prognose dan HER2 negatieve tumoren. De tumor (HER2 positief) kan met trastuzumab (een monoklonaal antilichaam) worden behandeld. De combinatie van trastuzumab met chemotherapie is effectiever.

Bij elke progressie moet lokale therapie worden overwogen zoals:

• Radiotherapie bij metastasen in het centrale zenuwstelsel
• Drainage bij pleuravocht of ascites
• Radiotherapie en/of chirurgie bij huid- of botmetastasen bij klachten.

Hormonale aspecten van kanker

Geslachtshormonen

Geslachtshormonen (oestrogenen, testosteron, progesteron) zijn betrokken bij de groei en functie van borstklier, endometrium en prostaat. Een langdurige blootstelling aan oestrogenen en testosteron (steroïden) kan zorgen voor verhoogde gevoeligheid voor carcinogenen, door hun proliferatieve werking. Het effect van oestrogenen en androgenen wordt gemoduleerd door progesteron. Onrijpe borstklierstructuren (voor een voldragen zwangerschap aanwezig) zijn zeer gevoelig voor stimulatie van oestrogenen en mogelijk ook progesteron, en daardoor zijn zij ontvankelijk voor de ontwikkeling tot kanker. Progesteron werkt juist beschermend bij endometriumcarcinoom. Een langdurige stimulatie van het endometrium met oestrogenen, zeker met een tekort aan progesteron, verhoogt de kans op endometriumcarcinoom. Er is dus een grotere kans op borstkanker bij een late eerste zwangerschap, een vroeg menarche en/of late menopauze en postmenopauzaal hormoongebruik (dit laatste geeft ook verhoogde kans op endometriumcarcinoom). Wanneer mannen een tekort aan testosteron hebben, geeft dit een kleinere kans op prostaatkanker.

10% van de geslachtshormoongebonden tumoren zijn erfelijk. Verschillende genen spelen hierbij een rol.

• BRCA 1 en BRCA 2: borst- en ovariumkanker
• CHEK-2 en TP-53: ovaria- en mammacarcinoom
• MSH-2 of MLH-1: Lynch II syndroom met colon- en endometriumcarcinoom
• PTEN: cowden-syndroom
• 1q24-13, Xq27-38 en BRCA II: prostaatcarcinoom

Deze genen zijn met name betrokken bij het opsporen en repareren van DNA-replicatiefouten of het in gang zetten van apoptose. Hormonale factoren werken waarschijnlijk additief bij het ontstaan van erfelijke tumoren. Vroegtijdige verwijdering van de eierstokken beschermt bijvoorbeeld tegen mammacarcinoom bij BRCA1/2 mutatiedragers.

Steroïdhormonen worden in de doelcellen geboden aan receptoren, die zich vooral in de kernen bevinden. Als een steroïdreceptor complex geactiveerd is, vindt dimerisatie plaats en vervolgens binding op het hormoon respons element op het chromosoom. Dit leidt tot stimulatie of remming van groeifactoren. Zo kan de cel gaan prolifereren, differentiëren of tot groeistilstand komen. Groeifactoren die hierbij betrokken zijn, zijn: EGF, TGF, IGF. Stimulatie door hormonen kan ook leiden tot synthese van nieuwe receptoren. Een tekort aan steroïdhormonen zorgt voor apoptose, waardoor het dus als uitgangspunt voor medicatie gebruikt kan worden. Tumoren van doelwitorganen van oestrogenen of androgenen zijn vaak hormoongevoelig. Wanneer de tumor dedifferentieert zal de receptoractiviteit verloren gaan. Dit dedifferentiëren komt voor bij onder andere prostaat- en endometriumcarcinomen.  

Met behulp van de volgende methoden kan onderzocht worden of tumoren receptoren voor geslachtshormonen bezitten:

• ligand binding assay (LBA): er wordt gebruik gemaakt van radioactief gelabeld doelwithormoon. Geeft een maat van de hoeveelheid vrije receptoren.
• enzymimmunobepaling (EIA): monoklonale antilichamen tegen een eiwitfragment van het receptoreiwit, wat niet de ligand bindingsplek is. Zowel vrije als met hormoonbezette receptoren worden gemeten.
• immunohistochemische bepaling (ICA): maakt ook gebruik van monoklonale antilichamen om vrije en gebonden receptoren aan te tonen. Deze methode wordt meestal gebruikt.

Tumoren zonder hormoonreceptoren hebben een hormoononafhankelijke groeiwijze en zullen dus niet reageren op hormoontherapie.

De antihormoonbehandeling kan op verschillende manieren en niveaus plaatsvinden. Vrijwel alle endocriene therapieën voor hormoongevoelige carcinomen interfereren met de beschikbaarheid van het geslachtshormoon op het niveau van de tumorreceptor.

Depletie van stimulerende hormonen

• Hypofyse niveau:

LHRH analogen. Wanneer voortdurend LHRH analogen worden toegediend dan neemt na kortdurend stimulatie de FSH en LH productie af door desensibilisatie van de receptor op de hypofyse door de LHRH overmaat. De geslachtshormoonproductie neemt af tot ongeveer hetzelfde niveau als na verwijdering van ovaria of testikels.

LHRH antagonisten: door competitief te binden aan LHRH receptoren zal de LH en FSH worden geremd zonder initiële stimulatie van LH en FSH afgifte. Op dit moment nog in ontwikkeling en nog niet in de praktijk.

• Ovarium niveau: door ovariëctomie. Dit wordt gedaan bij premenopauzale vrouwen. Ook met bestraling kan de functie van de ovaria worden gestopt. Follikelcellen, waarvan de productie van oestrogenen en progesteron afhankelijk is, kunnen beschadigen door chemotherapie. Afhankelijk van het aantal follikelcellen kan chemotherapie leiden tot tijdelijke of blijvende uitval van de hormoonproductie door de ovaria. Dit gebeurt dus vooral bij oudere premenopauzale vrouwen. Chemotherapie wordt nooit als doel voor dit effect gegeven. Bij mannen kan een orchidectomie worden uitgevoerd. De uitschakeling van de belangrijkste bron van androgenen geeft een groot succes bij prostaatcarcinoom.
• Aromataseremmers blokkeren de omzetting van androgenen naar oestrogenen. Deze behandeling vermindert de oestrogeenproductie bij postmenopauzale vrouwen. Het klinische effect ontstaat vooral door het remmen van oestrogeenproductie in de hormoonafhankelijke tumorcellen zelf. Het gebruik van aromataseremmers bij premenopauzale vrouwen is gecontra-indiceerd, want wanneer aromataseremmers worden gebruikt als de eierstokken nog intact zijn, leidt dit tot een reactieve stijging van FSH en oestrogenenproductie

De uitschakeling van gonadale functies heeft langetermijneffecten: onvruchtbaarheid, opvliegers, atrofie vaginaal slijmvlies, libidoverlies, osteoporose, ongunstig lipidenpatroon (niet van toepassing bij mannen), cognitieve achteruitgang. Bij vrouwen worden androgenen gemaakt in de ovaria en bijnierschors. Androgeneninsufficiëntie bij de vrouwen kan leiden tot ernstige moeheid en malaise.

Antihormonen

• Oestrogeenniveau: blokken van oestrogeenwerking door competitieve oestrogeen-antagonisten (tamoxifen). Het is van belang dat de meeste anti-oestrogenen ook agonistische eigenschappen hebben.

Tamoxifen heeft agonistische werking op endometrium en verhoogd dus de kans op endometriumcarcinoom. Men noemt dit ‘selective estrogen receptor modulator’ (SERM). Fulvestrant is een anti-oestrogeen zonder agonistische eigenschappen. Fulvestrant gaf bij uitgezaaid borstkanker niet of nauwelijks betere resultaten dan tamoxifen of aromataseremmers.

• Anti androgenen: worden gebruikt bij prostaatcarcinoom doordat het zorgt dat dihydrotestosteron niet aan zijn receptor bindt. Er zijn niet-steroïdale en steroïdale anti-androgenen, waarbij de sferoïdale ook progestatieve eigenschappen hebben, wat de productie van gonadotrofinen en dus ook testosteron remt. Daarnaast remmen deze ook het omzetten van testosteron in dihydrotestosteron in de prostaat.
• Antiprogestativa: werkt in borstklier beter dan in endometrium. Deze middelen zijn nog niet geregistreerd als anti-tumor behandeling maar worden nog onderzocht.

Bij premenopauzale met receptorpositief uitgezaaid borstkanker is aangetoond dat de behandeling met LHRH-analogen en tamoxifen beter is dan de behandeling van een van deze twee middelen los.

Additieve endocriene therapie

• Hoge dosis oestrogenen. De dosis-effectrelatie is bifasisch, waarbij na het optimum receptorsensibilisering optreedt.
• Hoge doses progestativa. Het is noodzaak om hoge doseringen te geven omdat lage doseringen juist leiden tot tumorprogressie. Dit is de meest gebruikte additieve hormoonbehandeling bij hormoongevoelig gemetastaseerd mammacarcinoom. Zij zorgen naast binding aan de receptor voor progesteron ook voor binding aan glucocorticoïd- en androgeenreceptor, minder ER synthese, ACTH en gonadotrofine onderdrukking, versnelling van het oestrogeenmetabolisme en mogelijk is het ook direct cytotoxisch. Behandeling verhoogt wel de kans op veneuze trombose.
• Hoge dosis corticosteroïden

Additieve behandeling, zoals met hoge doses oestrogenen maar ook met LHRH analogen, kan leiden tot een initiële stimulatie van de proliferatie van de te behandelen tumor (flare up). Dit kan leiden tot hypercalciëmie (bij botmetastasen), pijn, of toenemende myelumcompressie. Na enige tijd kan de tumor ongevoeligheid gaan ontwikkelen voor de therapie. Dit kan bijvoorbeeld komen door adaptatie of resistentie. Adaptatie: ongevoeligheid voor een bepaalde therapie, maar hierbij is de tumor nog steeds hormoongevoelig. Dit kan komen door minder beschikbaarheid van medicatie, verhoging endogene hormonen of verhoogde gevoeligheid voor stimulerende ligand. Bij depletie van oestrogenen kan er ook een verhoogde activiteit van het intracellulaire aromatase optreden. Resistentie: volledig verlies van hormoongevoeligheid. Dit kan komen door verlies van functionele receptoren (door onder andere mutaties in de receptor) of door klonale selectie van hormoonongevoelige cellen.

Palliatieve behandeling zorgt voor het handhaven of verbeteren van kwaliteit van leven. Adjuvante behandeling wordt gegeven na een curatieve behandeling om metastasen kans te verlagen en daardoor de kans op genezing te vergroten. Door tumorheterogeniteit en de differentiatie met de vordering van de ziekte is er in een vroege fase van de ziekte meer kans op volledig behandelresultaat. Bij borstkanker vindt adjuvante therapie plaats met behulp van ovariëctomie of uitval van ovaria functie door chemo, tamoxifen, progestativa, aromatase-remmers (postmenopauzaal) en LHRH analogen (premenopauzaal). Wanneer de tumor receptor negatief is, komt de patiënt voor chemo in aanmerking.

Prognostische factoren: TNM-status, maligniteitsgraad (aantal mitosen), leeftijd (<35 jaar in ongunstig), Her2/Neu-status (sterke expressie is ongunstig), componenten van het plasminogeenactivatorsysteem (hoge UPA of PAI-1 activiteit is ongunstig) en genetisch tumorprofiel. Met behulp van prognostische factoren worden patiënten met een hoge recidief kans onderscheiden van patiënten met een kleine kans op metastasen.

Wanneer HER2 status sterk positief is, zal de patiënt goed reageren op trastuzumab, een monoklonaal antilichaam tegen de HER2 receptor. Bij premenopauzale vrouwen met borstkanker werkt de combinatie van LHRH-analogen en tamoxifen beter dan wanneer deze los worden gegeven. Hormonale behandeling met tamoxifen moet vijf jaar worden gegeven.

Preventiemaatregelen:

• Lage oestrogeenspiegels postmenopauzaal verkleinen de kans op borst- of endometriumcarcinoom
• Een late menarche of vroege menopauze verkleinen de kans op borstkanker
• Orchidectomie op jonge leeftijd verkleint de kans op prostaatcarcinoom
• Adjuvante endocriene therapie verkleint de kans op borstkanker contralateraal.
• Bij vrouwen met een verhoogd risico op borstkanker vermindert het gebruik van tamoxifen (5 jaar) de kans met 50%
• Door lichamelijke activiteit en bij postmenopauzale een gezond gewicht zijn de hormoonspiegels lager, waardoor er een kleinere kans op kanker is
• Terughoudendheid in het voorschijven van hormonale substitutie bij postmenopauzale vrouwen leidt tot een lagere borstkanker incidentie.

Bij sommige maligne lymfomen en sommige vormen van leukemie hebben de tumorcellen receptoren voor glucocorticoïden. Corticosteroïden kunnen dan leiden tot remissie. Corticosteroïden worden ook gebruikt als anti-misselijkheidsbehandeling bij chemo. Zij zijn van belang bij palliatie van door tumor of door therapie veroorzaakte klachten.

Ook peptidehormonen kunnen een rol spelen bij tumorgroei. Hierbij wordt bijvoorbeeld gebruik gemaakt bij gedifferentieerd schildkliercarcinoom. Door hoge doses thyroxine wordt TSH onderdrukt, wat mogelijk de groei van deze tumor bevorderd. Analogen van somatostatine (remmen groeihormoon, TSH en ACTH productie) worden gebruikt bij neuro-endocriene tumoren en bij diagnostiek (scintigrafie).

Veel tumoren zijn in staat om een aantal hormonen zelf te produceren. Deze eigenschap heeft niks te maken met hormoonafhankelijke groei.

Urologische tumoren

Er is sprake van een toenemende incidentie van urologische tumoren, veroorzaakt door de vergrijzing en omgevingsfactoren. Urologische tumoren komen vaak voor bij mannen, bij vrouwen komt dit veel minder vaak voor.

Niercelcarcinoom

De incidentie is 12.9 per 100.000 bij mannen en 6.9 per 100.000 bij vrouwen. De topincidentie ligt tussen de 60 en 80 jaar en door de toenemende vergrijzing zal het aantal patiënten gaan stijgen. Een risico voor het ontwikkelen van niercelcarcinoom is roken en mogelijk zijn ook obesitas en antihypertensiva risicofactoren. Er bestaan een aantal erfelijke varianten van niercelcarcinoom:

• syndroom van von Hippel-Lindau met het VHL-gen
• birt-hogg-dubé-syndroom met het BHD1-gen
• familiaire leiomyomatosis met het fumaraat-hydratase-gen
• erfelijk papillair niercelcarcinoom met het c-met proto-oncogen

Er bestaan een aantal types: heldercellige niercelcarcinoom (80%), papillaire niercelcarcinoom (10-15%), chromofobe tumoren (3-5%) en collecting-duct-tumoren (zeldzaam). Behalve deze histopathologische indeling wordt ook de nucleaire gradering volgens Fuhrman gebruikt (G1-G4) en de TNM classificatie. De regionale klieren van de rechternier zijn de para-, retro- en precavale klieren en de interaortocavale klieren. Bij de linkernier zijn dit de para-, pre- en postaortale klieren.

De bekendste symptomen zijn flankpijn, hematurie en palpabele tumor. Deze symptomen treden echter maar bij een klein deel van de patiënten op en vaak pas in een laat stadium, door de retroperitoneale ligging van de nieren. Vroegere symptomen die kunnen optreden zijn: algemene malaise, buikpijn, moeheid, koorts, anemie, polyglobulie en verhoogde bezinking. Ook al treedt macroscopische hematurie maar een keer op, en ook al gebruikt de patiënt bloedverdunnende medicijnen of is er een bijkomende urineweginfectie, er moet toch verder urologisch onderzoek worden gedaan. Er moet worden gedacht aan een blaas, pyelum of uretercarcinoom. De huisarts moet denken aan niercelcarcinoom bij patiënten met moeheid, koorts en malaise en bij patiënten bij wie anemie, polyglobulie of een verhoogde bezinking wordt gevonden. Constante, zeurende pijn past bij doorgroei van de tumor in de omgeving. Een bloeding in de tumor kan acute, persisterende pijn veroorzaken. Koliekpijn kan optreden door stolsels. Indien de tumor palpabel is, dan is er vaak doorgroei in het nierkapsel of de v. renalis of v. cava. 30% van de tumoren wordt per toeval bij een echo ontdekt.

Diagnostiek vindt plaats met behulp van een echografie, maar voor het bevestigen van de diagnose wordt een meerfasecontrast-CT van de buik gemaakt; een andere mogelijkheid is een MRI-scan. Op radiologische beelden zijn verdringingen van kelken of nierbekken, uitbochting van de niercontour en verkalking in de wand van ‘niercyste’ te zien. Echo kan een tumor vaak differentiëren van een niercyste en nierabces. CT of MRI kan een niertumor onderscheiden van grote pyelumtumoren, bijniertumoren of xanthogranulomateuze pyelonefritis.

Na de diagnose wordt stadiëring uitgevoerd:

• MRI/CT voor lever of lymfekliermetastasen en bekijken van de v. renalis en v. cava bij vermoeden van intravasale groei of aanwezigheid van een tumorthrombus.
• Röntgenonderzoek thorax
• Eventueel botscintigrafie

Bij een pyelumtumor is urinecytologie van belang in de diagnostiek maar bij een niertumor zijn de tumorcellen slechts zelden aantoonbaar. Naast anemie, polyglobulie en verhoogde bezinking komen ook afwijkingen voor in het bloed die redelijk specifiek zijn voor de niertumor. Het stauffer-syndroom is een voorbijgaande nefrogene leverfunctiestoornis die ook bij andere nierziekten wordt gevonden en wordt gekenmerkt door hypercalciëmie, verhoogde leverenzymen (ALAT en ASAT), hyperbilirubinemie en verhoogd alkalisch fosfatase, eventueel met verhoogd α2-globuline en fibrinogeen. Dit is een paraneoplastisch syndroom dat verdwijnt na nefrectomie.

Metastasering kan zowel lymfogeen als hematogeen (naar longen, lever, hersenen, bot) verlopen. Daarnaast ontstaan er soms subcutane metastasen. Botscintigrafie kan de botmetastasen soms missen, omdat zij vaak osteoblastisch zijn. Röntgenfoto’s en eventueel MRI kunnen de diagnose botmetastasen stellen. Ingroei in de v. renalis en eventueel ook v. cava treedt vaak op, voordat er hematogene metastasen ontstaan. Een varicokèle kan ontstaan bij een volledige afsluiting van de linker v. renalis door stuwing van de v. spermatica. Een rechtszijdige varicokèle kan ontstaan doordat een tumorthrombus de v. cava uitsluit.

Wanneer er geen aantoonbare metastasen zijn of bij kleine resectabele regionale lymfeklieren (N_1-2) is radicale nefrectomie met regionale lymfeklierdissectie de behandeling van eerste keus. Het gaat hier om het ‘en bloc’ wegnemen van de nier, de bijnier, het perirenale vetweefsel en omgevende kapsel van Gerota.

Het verwijderen van de bijnieren gebeurd alleen bij afwijkingen die zichtbaar zijn op de CT-scan, bij grote bovenpooltumoren en bij tumoren met >7cm maximale diameter.

Wanneer de tumoren niet door het kapsel groeit in een solitaire nier en er geen metastasen zijn, moet worden gekeken of er een partiële nefrectomie kan worden uitgevoerd. Wanneer er sprake is van een solitaire metastase kan naast nefrectomie ook de metastase worden verwijderd. Een klein aantal chemotherapeutica hebben een tijdelijk effect en radiotherapie wordt alleen nog gebruikt voor palliatie van pijnlijke metastasen. Immunomodulatoren hebben mogelijk ook gunstige resultaten op de regressie van metastasen. Bijwerkingen: spierpijn, koude rillingen, koorts, lever- en nierfunctiestoornissen en leukopenie. Bij alle patiënten met een gunstige of intermediaire prognose kan immunotherapie worden overwogen, omdat dit hen een langere overleving geeft.

Bij patiënten met een gemetastaseerd niercelcarcinoom kunnen er palliatieve redenen zijn om een radicale nefrectomie te doen zoals pijn ter plaatse van de tumor, niet-controleerbare hematurie, niet te controleren hypertensie of hypercalciemie die niet gevoelig is voor medicamenteuze behandeling.

Het gebruik van monoclonale antilichamen zoals sunitinib en sorafenib (VEGF-receptor-tyrosinekinaseremmers) en Bevacizumab (tegen VEGF zelf) zijn nieuwe behandelopties. Ook medicatie zoals temsirolimus en everolimus die mTOR remmen zijn nieuwe mogelijkheden.

Bij een niet-doorgegroeide en niet-gemetastaseerde tumor is de vijfjaarsoverleving 70-80%, terwijl dit bij een in het kapsel doorgegroeide tumor slechts 30-40% is. Andere factoren die de prognose bepalen: differentiatiegraad, angio-invasieve groei, geslacht, performance status, preoperatieve bezinking en bloedgehalte.

De follow-up na nefrectomie richt zich op het opsporen van metastasen, lokale recidieven of een tumor in de overgebleven nier. De tijd tot ontwikkeling van metastasen varieert tussen de 12 en 26 maanden. De aanbevolen duur van de follow-up is vijf tot tien jaar, met een aanbevolen frequentie van één- of tweemaal per jaar.

Blaascarcinoom

De incidentie van blaaskanker neemt toe na het 60^ste levensjaar en mannen worden vaker getroffen dan vrouwen. Het nierbekken, de ureters, de blaas en de urethra zijn bekleed met overgangsepitheel (ook wel urotheel genoemd) en tumoren hiervan kunnen op al deze plaatsen ontstaan. Risicofactoren voor het ontwikkelen van blaascarcinomen die uitgaan van overgangsepitheel (95%) zijn roken en beroepsmatige blootstelling aan schadelijke stoffen zoals verf en rubber. Aan deze stoffen gerelateerde blaastumoren ontwikkelen met een latentietijd van 20 tot 30 jaar. Bij langdurig geïrriteerd blaasslijmvlies (door chronische infecties, stenen en langdurige verblijfskatheters) kan zich een epitheelcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinomen (3%) ontwikkelen. Adenocarcinomen zijn nog zeldzamer (1%). Het urotheelcelcarcinoom is wel veel minder agressief dan de andere twee vormen. De stadiumindeling gaat via de TNM classificatie en tumoren worden ingedeeld in tumoren zonder invasieve groei in de musculus detrusor en tumoren met doorgroei tot in of door de musculus detrusor. Een groot deel van de blaastumoren begint als oppervlakkige tumor zonder invasieve ingroei in de m. detrusor, meestal papillair groeiend en vaak multipel van aard en over de blaas verspreid. Het carcinoom in situ (CIS) vormt een speciale groep van niet-spierinvasieve blaastumoren, het gaat om een niet-infiltrerende tumor met een hoge maligniteitsgraad. Onbehandeld kan CIS na een wisselende latentietijd evolueren tot een infiltrerende, agressieve tumor.

Het eerste symptoom is vaak macroscopische hematurie (vaak pijnloos). Soms presenteren patiënten zich met irritatieve mictieklachten, dysurie of recidiverende urineweginfecties.

Daarnaast kunnen cystitisachtige klachten optreden bij een samengaande infectie, pollakisurie bij verminderde blaascapaciteit en pijn in het kleine bekken/onderbuik bij lokaal zeer uitgebreide tumoren.

De diagnose wordt bevestigd door cytologisch urineonderzoek (negatief bij oppervlakkige tumoren) en blaasspiegeling. Cystoscopie moet bij elke verdenking op een tumor worden uitgevoerd. Hematurie bij een patiënt boven de 40-45 jaar maakt cystoscopie noodzakelijk. Vervolgens wordt het verwijderde materiaal, dat via een transurethrale resectie van de tumor (TURT) is verkregen, pathologisch beoordeeld. Het biopt moet ook spierweefsel van de blaaswand bevatten om infiltratie te beoordelen. Ook op elke plek verdacht voor CIS (fluweelachtig-rood aspect) moet een biopt worden genomen. Tegenwoordig wordt een TURT procedure uitgevoerd met behulp van fluorescentiecystoscopie zodat laesies beter zichtbaar worden. Met een TURT kan in principe een complete resectie van een niet-spierinvasieve tumor worden uitgevoerd. Bij een invasieve lokale tumor moet er onderzoek worden gedaan naar metastasen met behulp van CT-scans, X-thorax en PET-scan. Ook intraveneus pyelogram is noodzakelijk voor het opsporen van tumoren in pyelum of ureter. Metastasen in regionale en juxtaregionale lymfeklieren (para-iliacaal en para-aortaal), lever, longen en botten. Het lokaal stadiëren van een blaascarcinoom is niet mogelijk met een IVP of echo en ook de CT-scan is slechts beperkt nuttig.

Behandeling:

• Oppervlakkige tumoren: transurethrale resectie (TURT). Recidief profylaxe door intravesicale chemo- of immunotherapie met BCG. Beleid van profylaxe wordt bepaald aan de hand van prognostische factoren. Zo geeft een CIS of een hoge maligniteitsgraad zonder behandeling een grote kans op recidieven (90%). Andere risicofactoren voor recidieven: multipele tumoren, tumorgrootte, T-categorie, tumorgraad, samengaande CIS, een voorafgaand recidief. Non-responders moeten cystectomie ondergaan.
• Invasieve, niet gemetastaseerde blaaskanker (T_2-4N₀M₀): curatieve chirurgie. Pelvische lymfadenectomie met bij de man een radicale cystoprostat(ourethr)ectomie en bij de vrouw anterieure bekkenexenteratie. Traditioneel werd altijd een uretero-ileocutaneostomie (Bricker-deviatie) aangelegd als blaasvervanging. Dit geeft als complicaties urineweginfecties, impotentie en ureterstenose. Tegenwoordig zijn er goede chirurgische alternatieven voor blaasvervanging. Blaasvervanging geeft daarnaast ook kans op stressincontinentie, urineretentie of nachtelijke urine-incontinentie.
• Indien patiënt geen chirurgie kan ondergaan wordt externe radiotherapie of brachytherapie gebruikt, met een kleinere kans op curatie. Deze optie wordt ook gekozen als de patiënt de blaas wil behouden.

Indien er metastasen zijn is de prognose ongunstig. Systemische chemotherapie heeft de prognose wel wat verbeterd door het verlengen van de overlevingsduur. Remissies zijn vaak maar van korte duur. Bij adeno- en plaveiselcelcarcinomen kan alleen curatie worden bereikt door radicale chirurgie als er geen metastasen zijn.

Het oppervlakkige blaascarcinoom moet heel lang nauwkeurig gecontroleerd worden. Er wordt in de eerste drie jaar elke drie maanden urinecytologie en cystoscopie uitgevoerd. Om de twee jaar wordt een intraveneus pyelogram gedaan voor het opsporen van pyelum- of uretertumoren. Oppervlakkige urotheelcelcarcinomen hebben een goede prognose als er geen progressie is en er geen recidieven optreden. Het lokaal invasieve blaascarcinoom heeft, ondanks radicale chirurgie, een grote kans op recidieven of metastasen. Nadat de blaas is vervangen, is voor de rest van het leven controle van nieren en urinewegen nodig middels tweejaarlijks intraveneus pyelogram. Bij aanwezige metastasen wordt er gekeken naar de reactie van de metastasen op chemo. De prognose hiervan is slecht.

Prostaatcarcinoom

De incidentie van prostaatkanker neemt toe met de leeftijd. Veel oudere mannen met prostaatkanker overlijden echter aan een andere oorzaak. Er zijn echter ook agressieve vormen die wel tot sterfte leiden als ze niet in een vroeg stadium worden behandeld. Deze vormen komen vaker bij jongere mannen voor.

Een positieve familieanamnese is de belangrijkste risicofactor. Ongeveer 15% van alle prostaattumoren zijn erfelijk of familiair. Er wordt van erfelijke prostaatcarcinoom gesproken als er drie of meer naaste familieleden met prostaatcarcinoom of bij prostaatcarcinoom in drie opeenvolgende generaties bij twee eerste- of tweedegraadsfamilieleden met een diagnoseleeftijd van 55 jaar of jonger. Er wordt van familiaire prostaatcarcinoom gesproken als er meerdere gevallen van prostaatcarcinoom in de familie voorkomen, maar niet voldoen aan de criteria van erfelijke prostaatcarcinoom. Andere risicofactoren zijn androgenen, milieufactoren en het westerse voedingspatroon.

Hooggradige prostatische intraepitheliale neoplasie (PIN) wordt beschouwd als voorstadium van prostaatkanker. Prostaatkanker is meestal een acinair adenocarcinoom die ontstaat in kliercellen van het prostaatweefsel. De tumoren zijn meestal multifocaal, oftewel er zijn op hetzelfde moment twee of meer onafhankelijke tumoren naast elkaar aanwezig. De histologische diagnostiek wordt bemoeilijkt doordat in dezelfde tumoren verschillende differentiatiegraden naast elkaar kunnen bestaan. De gradering vindt plaats met behulp van de Gleason schaal, waarbij de architectuur op twee plaatsen wordt beoordeeld met een getal van 1 tot 5 (hooggradig). Deze twee scores worden bij elkaar opgeteld tot de Gleason-score. Score 8-10 past bij hooggradige tumoren.

In het begin geeft een prostaattumor geen klachten. Soms kunnen er mictieklachten optreden, zoals bij benigne prostaathypertrofie. De diagnose wordt meestal vermoed als een verhoogd PSA gevonden wordt of een afwijkend rectaal toucher. Metastasen ontstaan meestal pas laat en treden vaker op als de tumor buiten het kapsel van de prostaat groeit. Lymfogene verspreiding is eerst naar de regionale lymfeklieren (obturatorius en hypogastrica). Hematogene metastasen treden op in het skelet, vooral het bekken, de (lumbale) wervelkolom en de lange pijpbotten. Dit geeft vaak pijn en kan soms leiden tot neurologische uitvalsverschijnselen en daaruit voortkomende kans op dwarslaesie.

De diagnostiek wordt verricht op basis van rectaal toucher, transrectale echografie en bepaling serum PSA. Doordat prostaatkanker zich vaak in het perifere deel van de prostaat bevindt, is de tumor vaak via palpatie te ontdekken. Transrectale echografie toont kleine en niet-palpabele tumoren aan. Daarbij kan ook een biopt worden genomen. Als afkapwaarde van het serum PSA wordt vaak een waarde > 4 ng/ml gebruikt. Een waarde hierboven is niet bewijzend voor prostaatkanker, maar is wel een aanwijzing om het onderzoek naar prostaatkanker uit te breiden. PSA is wel prostaatspecifiek, maar niet kankerspecifiek. Wanneer een patiënt verdacht wordt van prostaatkanker, wordt de diagnose bevestigd door middel van biopsie. De PSA waarde is daarnaast belangrijk om de respons van een prostaatcarcinoom op de therapie te controleren en het is een belangrijke indicator voor de prognose.

In de differentiaal diagnose bij verhoogd PSA staat verder:

• Chronische prostatitis: vaak eerdere periodes van urineweginfecties, met typische klachten van een prostatitis.
• Prostaatstenen: vaak het gevolg van chronische, recidiverende ontstekingen. Uit te sluiten met transrectale echo.

In Nederland wordt screeningsonderzoek naar prostaatkanker vooralsnog afgeraden. Het nut van screeningsonderzoek naar prostaatkanker bij mannen zonder mictieklachten is namelijk niet aangetoond.

Als er meerdere gevallen in de familie voorkomen en de ziekte op jonge leeftijd ontstaat, dan hebben mannen uit deze families een verhoogd risico en komen zij in aanmerking voor jaarlijkse controle met serum PSA bepaling en rectaal toucher.

De tumor wordt ingedeeld aan de hand van de TNM classificatie. Metastasen worden opgespoord met een CT-scan van de buik en isotopen- en röntgenonderzoek van het skelet. Long en levermetastasen komen niet vaak voor.

Bij stadia T1 en T2 (geen tumorgroei in het kapsel of daarbuiten) kan curatief behandeld worden. Deze behandeling wordt over het algemeen alleen gegeven aan mannen met een levensverwachting van meer dan tien jaar (mannen < 70 jaar zonder ernstige co-morbiditeit).

Mogelijkheden:

• Radicale prostatectomie (abdominaal/perineaal): verwijdering prostaat en vesiculae seminalis, nadat uit de verwijderde regionale klieren is gebleken, dat er geen sprake is van verspreiding naar de lymfeklieren. Bij een sterke verdenking op radiologisch niet-aantoonbare lymfeklieruitzaaiingen wordt laparoscopische lymfeklierverwijdering uitgevoerd voor de prostatectomie. Bij patiënten in de gunstige prognose groep (T1 of T2a, Gleason ≤ 6 en PSA < 10 ng/ml) hoeft dit niet, omdat de kans op metastasen heel klein is. Bij deze groep is de tienjaars ziektevrije overleving bij alle drie de behandelmodaliteiten ongeveer gelijk. Bij de intermediaire en slechte prognose groep geeft radicale prostatectomie de beste vijfjaars ziektevrije overleving. Mogelijke complicaties: impotentie (50%) en incontinentie (5%).
• Uitwendige radiotherapie. De belangrijkste bijwerkingen zijn radiocystitis en radioproctitis. Impotentie ontstaat geleidelijk.
• Brachytherapie (interstitiële bestraling): implantatie van radioactieve ¹²⁵I-zaadjes in de prostaat. Er kan zo een hogere dosis radiotherapie in de prostaat worden bereikt, maar de resultaten zijn waarschijnlijk niet beter dan uitwendige radiotherapie. Vaak alleen bij mannen met gunstige tumorkarakteristieken. De belangrijkste bijwerking is een verhoogde mictiefrequentie met aandrangklachten gedurende enkele maanden. Er kan acute urineretentie optreden en zeer zeldzaam kan incontinentie optreden. De kans op erectiele dysfunctie is ongeveer 40%. Contra-indicaties zijn recente TURT behandeling, veel plasklachten en een groot prostaatvolume.

Wanneer er sprake is van een stadium T3 bij een patiënt met een goede levensverwachting, dan bestaat de behandeling uit radiotherapie met hormonale behandeling. Soms kan curatieve chirurgie worden uitgevoerd. Bij metastasen op afstand of bij T4 is curatie niet meer mogelijk. Mogelijkheden voor palliatie:

• Hormonale behandeling: geeft gedurende 2-3 jaar verlichtingen van pijnlijke metastasen of mictieklachten. Indien er geen klachten zijn kan het mogelijk een iets langere ziektevrije periode bewerkstelligen. Het geeft echter bijwerkingen als moeheid, impotentie, opvliegingen, osteoporose, spierzwakte en gynaecomastie. Hormonale therapie met behulp van chirurgische castratie, LHRH-agonisten en anti-androgenen. Anti-androgenen worden gebruikt bij lokaal vergevorderd maar niet uitgezaaid prostaatcarcinoom.
• Chemotherapie bij hormoonresistent prostaatcarcinoom.

De prognose voor T1 en T2 tumoren na een curatieve behandeling is goed, 80-90%. Patiënten die een operatie hebben ondergaan, hebben op langer termijn zelfs een betere overleving dan patiënten die radiotherapie gehad hebben. Levenslange follow-up is noodzakelijk. Ook na jaren kan nog een lokaal recidief of metastasering optreden. Meestal wordt er halfjaarlijks het serum PSA bepaald om te kijken of er een recidief optreedt.

Peniscarcinoom

Deze tumor komt het meeste voor in de leeftijdscategorie van 50-80 jaar. Bij mannen die circumcisie ondergaan komen bijna geen peniscarcinomen voor. Smegma heeft carcinogene eigenschappen en goede hygiëne leidt tot vermindering van het aantal penistumoren. Het is een plaveiselcelcarcinoom dat ontstaat in de huid van preputium en glans penis. Het begint vaak in de sulcus coronarius. De tumor kan gedurende lange tijd beperkt blijven tot de huid en subcutis en lijken op een bloemkool of krater. Er kan dan al lymfogene verspreiding hebben plaatsgevonden (inguinaal). Wanneer er sprake is van doorgroei in het corpus cavernosum of spongiosum is er een aanzienlijke kans op hematogene uitzaaiing.

De tumor is vaak goed zichtbaar en de palperen. Door phimosis kan het mogelijk niet zichtbaar zijn, waarbij (bloederige) afscheiding en pijn de presenterende symptomen kunnen zijn. In een deel van de gevallen zijn er vergrote lymfeklieren in de liezen palpabel. Deze kunnen echter ook vergroot zijn door een bijkomende oppervlakkige infectie.

Bij een zichtbare laesie moet er een ruim biopt worden genomen om aard en doorgroei te bepalen. In de differentiaal diagnose staan nog niet-infiltrerende papillomateuze tumoren. Stadiëring gebeurt aan de hand van de TNM-classificatie. De prognose wordt bepaald door ingroei, gradering en eventuele lymfekliermetastasen.

Er wordt behandeld met contactlaser wanneer er sprake is van oppervlakkige, goed of matig gedifferentieerde tumor en negatieve lymfeklieren bij een jonge patiënt. Andere opties zijn lokale toediening van crème met een chemotherapeuticum of met een immuunmodulerende stof. Langdurige controle is nodig in verband met lokale recidiefkans. Een penissparende behandeling is niet mogelijk bij T3 tumoren of T2 tumoren met slechte differentiatie, door het hoge risico op recidief of metastasen. Wanneer er sprake is van aangedane lymfeklieren worden deze verwijderd. Door radiotherapie wordt de recidiefkans verkleind, maar dit leidt tot oedeem aan benen en onderbuik. Bij metastasen op afstand wordt behandeld met cytostatica, maar de levensverwachting is in dat geval meestal niet meer dan één jaar.

Testis tumoren

Epidemiologie en etiologie

Deze tumoren zijn zeldzaam, maar een carcinoom van het kiemepitheel van de testis is de meest voorkomende kankersoort bij jonge mannen (20-40 jaar). 95% van alle testistumoren zijn kiemceltumoren. Daarnaast bestaan nog Leydig-celtumoren en maligne lymfomen. Testisatrofie zou mogelijk een rol spelen bij het ontstaan van testistumoren, net als cryptorchisme (niet-ingedaalde testikels) wat de kans op een testistumor 30x groter maakt. Waarschijnlijk is de afwijkende ligging niet de oorzaak, maar een andere factor die zowel een rol speelt bij het niet indalen van de testikel als het ontwikkelen van de tumor.

Pathologie

Histologische kunnen kiemceltumoren worden onderverdeeld in seminonen (de differentiatie zet zich voort in de richting van primitieve kiemcellen) en niet-seminomen (tumoren met pluripotente embryonale cellen). Een niet-seminoom is vaak opgebouwd uit verschillende componenten, waarbij ook seminoom kan voorkomen. Bij een testistumor moeten dus verschillende delen van de tumor histologisch onderzocht worden. De prognose wordt hierbij bepaald door het meest maligne component (in casu het niet-seminoom). In een groot deel van de seminomen (56%) en niet-seminomen (83%) wordt het isochromosoom 12p gezien. Het CIS bevat echter bijna nooit het isochromosoom 12p. De genen in dit 12p gebied zijn dus waarschijnlijk van belang bij de overgang van het in situ stadium naar het invasieve stadium.

Bepaalde tumorbestanddelen in een niet-seminoom kunnen tumormarkers maken:

• Dooierzaktumor maakt α1-foetoproteïne (AFP)
• Chorioncarcinoom en trofoblastaire reuzencellen maken HCG

Soms heeft het seminoom ook trofoblastaire cellen die HCG maken.

Metastasering

De regionale lymfeklierstations zijn de lymfeklieren naast de tweede tot en met vierde lumbale wervel. Wanneer er sprake is van uitzaaiing, gebeurt dat in de overgrote meerderheid ook in deze paralumbale klierstations. Lymfogene uitbreiding kan via de ductus thoracicus naar het mediastinum en supraclaviculaire lymfeklieren. Hematogene verspreiding gaat van de testis naar de longen. Longen kunnen ook bereikt worden vanuit de retroperitoneale kliermetastasen via de ductus thoracicus en de v. subclavia. Kiemceltumoren metastaseren vaak snel, maar desondanks kan een heel groot deel van de patiënten curatief behandeld worden. Bij een seminoom zijn er vooral uitzaaiing naar de paralumbale klieren. Bij het chorioncarcinoom is er vaak snelle hematogene metastasering.

Symptomen

Presentatie is vaak met een pijnloze verharding in de testis of een vergroting van de testis. Iedere testiszwelling moet worden gezien als maligne tot het tegendeel is bewezen. Soms zijn er vooral symptomen die passen bij een orchitis of een torsio testis. Daarnaast kunnen de eerste symptomen ook ontstaan door metastasen, zoals rugpijn, uitstralende pijn in de benen of het beeld van een niersteenkoliek door druk op de ureteren door retroperitoneale lymfekliermetastasen. Dyspneu, hemoptoë of pleuraprikkeling kunnen worden veroorzaakt door longmetastasen. Gynaecomastie wordt veroorzaakt doordat HCG zorgt voor een toename van het klierweefsel.

Diagnostiek

Er moet allereerst labdiagnostiek worden uitgevoerd. Bij een niet-seminoom kunnen tumormakers HCG en αFP worden aangetoond. Ook bij een seminoom kan serum HCG licht verhoogd zijn. Alle kiemceltumoren kunnen LDH verhoging geven. Daarna moet stadiëringsonderzoek uitgevoerd worden met volledig lichamelijk onderzoek, CT thorax en CT abdomen. Eventueel, afhankelijk van klachten, ook een CT hersenen of een isotopenonderzoek van het skelet.

Differentiaal diagnose

De DD bij klachten van de testis: epididymitis en orchitis (pijnlijkheid, ontstekingsverschijnselen), torsio testis, varicokèle, hydrokèle (een symptomatisch hydrokèle kan het gevolg zijn van een testistumor), spermatokèle, epididymiscyste en scrotale breuk.

Diagnose en therapie

Er wordt geëxploreerd door een inguinale incisie te maken. De funiculus moet worden afgeklemd zodat tumorcellen tijdens de operatie niet in het bloed of de lymfebanen terecht komen. Na inspectie wordt vervolgens een orchidectomie uitgevoerd. Bij twijfel kan een incisiebiopsie worden gedaan.

Oorspronkelijk werden testistumoren als volgt gestadieerd:

• Stadium I = geen metastasen, HCG en αFP niet aantoonbaar of normaal na orchidectomie.
• Stadium II = retroperitoneale lymfekliermetastasen
• Stadium III = lymfekliermetastasen boven diafragma
• Stadium IV = metastasen naar longen, lever, hersenen of skelet.

Er wordt tegenwoordig internationaal gestadieerd op basis van prognostische factoren:

• Histologie: seminoom versus niet seminoom
• Lokalisatie van de primaire tumor: testis versus extragonadaal
• Lokalisatie metastasen: longen versus skelet-, lever- of hersenmetastasen
• Hoogte van serum LDH, αFP en HCG

Bij een seminoom wordt na orchidectomie meestal radiotherapie op regionale lymfeklierstation gegeven, ook al zijn er geen lymfekliermetastasen onder het diafragma aangetoond. Seminomen zijn namelijk zeer stralengevoelige tumoren. Bij retroperitoneale klieren > 5 cm en/of kliermetastasen boven het diafragma en /of hematogene metastasen wordt chemotherapie gegeven.

Bij een niet-seminoom zonder metastasen en beperking van de tumor tot de testis (stadium I) dan kan men na de orchidectomie een ‘wait-and-see policy’ aanhouden, waarbij frequent wordt gekeken naar tumormarkers en beeldvorming. Bij een kwart van de patiënten zal tumorgroei optreden, waarbij bij vroege opsporing curatieve chemotherapie kan worden gegeven. Wanneer er sprake is van een niet-seminoom met metastasen wordt begonnen met polychemotherapie (BEP: bleomycine, etoposide, cisplatin). Bij patiënten met een slechtere prognose wordt de therapie langer gegeven, zijn er kortere intervalperioden en wordt een hogere dosering cytostatica gebruikt. Na deze chemokuren zijn er vaak nog restafwijkingen te zien, die chirurgische verwijderd moeten worden. In alle gevallen van testistumoren is het doel van de behandeling curatief.

Prognose

De prognose van patiënten met een testistumor is vooral afhankelijk van de uitgebreidheid van de ziekte, weergegeven door de prognostische indeling good risk, intermediate risk en poor risk. Verder is de prognose afhankelijk van adequate behandeling in centra met voldoende ervaring. Een seminoom in stadium I heeft een overleving van 95% en een non-seminoom in stadium 99%.

Follow-up

In het eerste jaar na de testistumor is er om de maand controle, het tweede jaar om de twee maanden, het derde jaar om de drie maanden, daarna om de zes maanden en van het zesde tot tiende jaar elk jaar. Hierbij wordt gekeken naar tumormarkers, er wordt een CT van het retroperitoneum en van de andere testis gemaakt, er worden gekeken naar supraclaviculaire lymfomen, een X-thorax en CT-thorax worden gemaakt en er wordt gekeken naar de algemene conditie van de patiënt. Daarnaast moet er aandacht worden geschonken en de psychosociale en fysieke effecten van de behandeling op lange termijn.

HC Inleiding oncologie (maandag 17 februari 2014, 11.30)

Oncologie is een multidisciplinair vak. Verschillende disciplines zijn:

• Chirurg
• Internist
• Radiotherapeut
• Gynaecoloog
• Hoofd-hals oncoloog
• Kinderoncoloog
• Subspecialisaties binnen andere specialismen
• Ondersteunend: radiologie en pathologie
• Paramedische beroepen: psychologen, fysiotherapeuten

Kanker is een ongeremde celgroei door een verhoogde proliferatie of een verminderde apoptose. Niet elke tumor (gezwel) is maligne, niet elke maligniteit vormt een tumor. Denk bij dit laatste aan leukemie. Door infiltratieve groei kunnen metastasen ontstaan.

Om kanker aan te tonen heb je bijna altijd pathologie nodig. Beeldvorming (echo, scopie, MRI, CT, PET-scan, röntgenfoto) ondersteunt de weefseldiagnose. Soms is ook lab nodig.

Het weefseltype kan bepaald worden door verschillende kleuringen. De stadiering is een maat voor de uitbreiding van de ziekte. De uitbreiding wordt bepaald aan de hand van drie aspecten:

1. Lokale doorgroei: T-stadium
2. Lymfogene verspreiding: N-stadium
3. Hematogene verspreiding: M-stadium

Je hoeft de TNM-stadia niet precies te kennen, maar je moet wel een behandelplan kunnen kiezen bij een bepaald stadium. Zo is een tumor die doorgroeit in een ander orgaan meestal niet resectabel. De criteria zijn per tumor verschillend. Er zijn meerdere typen TNM:

• cTNM: klinische TNM
• pTNM: na weefseldiagnose
• ypTNM: na behandeling

Er zijn ook andere stadieringen:

• FIGO: gynaecologische tumoren
• Ann Arbor: lymfomen
• Leukemie

Leeftijd, comorbiditeit, karakter en sociale omstandigheden (familie, sociaal netwerk) zijn van invloed op de behandelwens van de patiënt.

Tumoren verschillen van elkaar in:

• grote verschillen in presentatie
• grote verschillen in natuurlijk beloop
• functie van aangedaan orgaan
• gevoeligheid voor behandeling (operatie, chemotherapie).
   

Er zijn drie hoofdmodaliteiten voor therapie:

1. Chirurgie
2. Systemische behandeling via de bloedbaan: chemotherapie, hormonale therapie, targeted therapie.
3. Radiotherapie

Kernbegrippen en technieken:

• Heelkunde; resectabiliteit, radicaliteit, minimaal invasief
• Radiotherapie; dosis effect relatie, fractioneren, toxiciteit
• Medische oncologie; principes, effecten

Veel van de kennis is empirisch, maar niet perse logisch. Een voorbeeld hiervan is adjuvante therapie bij borstkanker. Er wordt vaak adjuvante chemotherapie gegeven, het theoretische doel is om aanwezige micrometastasen aan te pakken. Dit geeft verbetering in de ziektevrije en de totale overleving. Echter, bij slokdarmkanker heeft adjuvante chemotherapie geen nut, terwijl er potentieel wel micrometastasen aanwezig zijn. Het concept is dus; adjuvante chemotherapie werkt voor micrometastasen, maar dit is niet zomaar blind toepasbaar. Een ander voorbeeld is een lokaal recidief. Bij bijvoorbeeld een melanoom moet je ruimere chirurgische marges nemen dan bij borstkanker. Bij een melanoom betekent krap of irradicaal een re-excisie. Bij mammacarcinoom betekent focaal irradicaal bestralen. Op deze manier moet je leren denken, hiervoor kan gebruik gemaakt worden van de “kapstok oncologisch denken” (blz. 11 blokboek). Het helpt bij het benaderen van het probleem ‘kanker’.

Stap 1:
Wat is het voor patiënt?

Comorbiditeit, conditie, behandelwens.

Stap 2:
Wat is het voor kanker?                    

Lokaal agressief, doorgroei, lymfogeen uitzaaiingpatroon, hematogeen uitzaaiingpatroon of een combinatie.
 

Stap 3: 
Primaire behandelopties

Afhankelijk van orgaan van ontstaan, afhankelijk van stadium van ziekte, chirurgie,  chemotherapie, radiotherapie of een combinatie.
 

Stap 4:

Adjuvante therapie?

Hoe groot is de kans op lokaal recidief, lokaal of systemisch, hoe groot is de kans op uitzaaiingen/micrometaastasen.
 

Stap 5:
Beloop na primaire behandeling?     

Verwacht je lokaal of locoregionaal recidief of uitzaaiingen. Verwacht je complicaties van de behandeling? Hoe ga je de follow up doen? Psychologische ondersteuning?
 

HC Chirurgisch-oncologische principes (maandag 17 februari 2014, 13.30)

Heelkunde was het eerste specialisme dat kanker behandelde, daarna pas radiotherapie en na de tweede wereldoorlog volgde chemotherapie. Tegenwoordig is de behandeling in de oncologie multi-disciplinair: medische oncologie, radiotherapie, radiologie, pathologie en oncologische chirurgie zijn betrokken. Indien nodig kunnen ook nog andere specialismen betrokken zijn zoals orthopedie en plastische chirurgie.

Het integraal kankercentrum Nederland (IKN) is verantwoordelijk voor samenwerking tussen tIKC’s vormt. Er zijn daarvan weer 9 regio’s die elk vertegenwoordigd worden in het landelijk orgaan. Op landelijk niveau werken de verschillende IKC’s met elkaar samen. Zij stellen de standaarden voor behandeling vast.
 

De opleiding tot oncologisch chirurg houdt in; 5 jaar algemene heelkunde, 1 jaar differentiatie. Daarna heb je de Chirurg in Vervolg opleiding (CHIVO) of fellow van 2 jaar. Eventueel vindt nog een promotieonderzoek van 4 jaar plaats, in totaal ben je dan 14-18 jaar verder.
 

De diagnose kanker wordt over het algemeen gesteld op basis van pathologie, dat wil zeggen histologie en/of cytologie.

Soorten biopsie zijn:

• Partieel: dikke naald, incisie, pons, tang
• Volledig: excisiebiopt

Het is belangrijk dat voor een biopsie wordt uitgevoerd, het radiologisch onderzoek is afgerond. Wanneer dit niet het geval is kan vertekening van het röntgenologisch onderzoek optreden, bijvoorbeeld eerst mammagrafie en cytologie (geen implantatiemetastasen). Het weefsel moet op de juiste manier gesampled worden en op de juiste manier worden aangeleverd aan de patholoog.

Het principe dat belangrijk is, is “do no further harm”. Dit houdt in dat er geen compartiment overschrijdende incisies (hiervoor is anatomische kennis vereist) worden verricht, geen iatrogene metastasering en geen diagnostiek om de diagnostiek (geen onderzoek als dat niet direct implicatie geeft voor de behandeling). Het handelen moet doelgericht zijn.

Wanneer de uitslag bekend is, moet gekozen worden tussen een (in opzet) curatieve en palliatieve behandeling. De opzet van de behandeling (curatief of palliatief) is afhankelijk van:

• Agressiviteit van de tumor: bepaald door de 5- en 10-jaars overleving en de soort metastasering (lymfogeen of hematogeen) en andere behandelingsmodaliteiten. Bijv. pancreaskopcarcinoom, de 5-jaars overleving is <5%. In dit geval noem je het een in opzet curatieve operatie, voor/tijdens de operatie heb je geen uitzaaiingen gezien. Als tijdens de operatie wel uitzaaiingen worden gezien gaat men tijdens de operatie over in een palliatief beleid.
• Stadiëring met behulp van de TNM-classificatie. Dit hangt af van de tumor grootte (evt. ingroei lokaal), lymfeklier metastasen en metastasen.
• Resectabiliteit: lokale ingroei en marge die nodig is om bij een resectie de weefselranden schoon te houden. Deze laatste kan zijn R0 (radicaal), R1 (macroscopisch wel radicaal, microscopisch niet) en R2 (macroscopische restanten). Bij R2 moet overwogen worden of er opnieuw geopereerd moet worden.CRM: circumflexionele resectie marge. Dit bepaalt of het gezwel lokaal terug komt.
• Karakteristieken van de patiënt: erfelijke factoren en co-morbiditeit (operabiliteit). Bijv. bij mammacarcinoom dat je ook de andere borst profylactisch verwijdert. De patiënt moet ook in staat/goede conditie zijn om de behandeling te ondergaan. Leeftijd alleen is geen absolute parameter.

Andere behandelingsmogelijkheden naast chirurgie zijn chemotherapie, andere medicamenteuze therapie zoals anti-hormonaal, anti-angiogenese en monoclonale antilichamen, radiotherapie en radio-chemotherapie (e.v.t. ook in combinatie met andere behandelingen).

Ook de volgorde van behandelingen is belangrijk omdat vaak een combinatie van behandelingen wordt toegepast.

• Neo-adjuvant: pre-operatief met radiotherapie en/of chemotherapie, om de tumor te verkleinen (downstaging: de grootte en het stadium verkleinen).
• Per-operatief: tijdens de operatie voordat de tumor verwijderd wordt.
• Peri-operatief: rondom de operatie, om de tumor te verkleinen en om microscopische metastasering tegen te gaan.
• Adjuvant: post-operatief, op basis van de PA uitslagen.

Er bestaan verschillende soorten operaties: curatief, minimaal invasief, acuut, palliatief, profylactisch, reconstructief, metastasechirurgie, debulking chirurgie (grote bulk wegnemen waar de patiënt last van heeft), regionale chemotherapie (lever/longen/extremiteiten) en toegangschirurgie.

Bij een in opzet curatieve operatie kan de diagnose bevestigd worden m.b.v. een vriescoupe. Het stadium wordt bevestigd met inspectie en een vriescoupe of punctie. De marges worden bepaald (hulp van echografie tijdens operatie), de tumor wordt geresecteerd (de patiënt van de tumor af prepareren) en er vindt een lymfeklierdissectie (evt. schildwachtklier) plaats. Bij curatief opereren hoort dus geen iatrogene metastasering plaats te vinden. Dit kan voorkomen worden door gebruik te maken van schone instrumenten en te werken in een schone omgeving na biopsie, dit is een biopsie traject en-blok meenemen. Eerst vasculair isoleren, zonodig lumen sluiten en spoelen van het operatie terrein. Zonodig wordt het operatiegebied geclipt (om losse tumorcellen in het resectiepreparaat te laten vastlopen, hiermee zie je ook goed waar het tumorgebied was) en het resectiepreparaat dient zorgvuldig aangeleverd te worden aan de patholoog (als er een resectierand niet vrij van tumor cellen is, moet men later precies weten waar dit dan was).

Minimaal invasief opereren is meestal endoscopisch of laparoscopisch. Beide zijn diagnostisch. Een endoscopische procedure is soms curatief maar meestal palliatief, een laparoscopisch procedure heeft een curatieve opzet. Bij deze laatste moet gelet worden op chimney/port metastasen, het gezwel en omliggende weefsel wordt tegenwoordig in de buik in een plastic zak ingepakt en daarna was verwijderd. Door de hoge druk worden dan geen tumorcellen losgemaakt en kunnen zich dan niet in het omliggende weefsel verspreiden. De schildwachtklier procedure is gericht op de eerst drainerende lymfeklier van het gebied.

De schildwachtklier kan gedetecteerd worden met kleurstof of radioactieve deeltjes (gammaprobe). Voordelen zijn dat de morbiditeit lager is dan bij een lymfeklierdissectie en dat maximale stadiëring mogelijk is. Tegenwoordig kan dynamisch onderzoek plaatsvinden tijdens de operatie (fluorescerende kleurstof weer te geven met een speciale camera).

Acuut optreden kan nodig zijn bij perforaties, obstructies en bloedingen. De prognose is negatief. Vaak is er geen optimaal team met optimale voorbereidingen. Het handelen is gericht op “treat first what kills first”. Soms wordt alleen een stoma aangelegd om alles rustig in kaart te brengen, het acute moment is daarmee weg.

Palliatief opereren: bij obstructies wordt een bypass aangelegd zodat passage gecontinueerd is, bij lokale controle kan een excisie worden verricht om kwaliteit van leven van de patiënt te verbeteren. Ook bij complicaties kan een palliatieve operatie nodig zijn. Complicaties kunnen zijn: obstructie, fracturen, vochtophoping en therapie gerelateerd. Een pathologische fractuur is ook een acuut ingrijpen (bij voorkeur chirurgisch behandelen), zelfs bij een patiënt met een slechte prognose kan dit de beste kwaliteit van sterven induceren. Er wordt tegenwoordig minder palliatieve chirurgie toegepast dan vroeger.

Profylactische (electieve) chirurgie is onder andere een ablatie mammae met vrijwel direct reconstructie (BRCA 1 en 2), ovariëctomie (BRCA 1), (proto-)colectomieën (FAP, HNPCC) en een thyreoïdectomie op een leeftijd van 7-10 jaar (MEN-2). Een begeleidend team moet aanwezig zijn om goed te beslissen, samen met de patiënt, wanneer de operatie plaats gaat vinden.

Reconstructies bestaan uit het sluiten na resecties of vervanging van verwijderde lichaamsdelen. Voorbeelden zijn een borstreconstructie na een ablatio mammae, gewrichtsvervanging of na een procto-colectomie een ileo-pouch anale anastomose.

Metastase chirurgie kan bestaan uit lymfeklierdissecties bij lymfogene metastasen en chirurgie bij hematogene metastasen. Deze laatste richt zich vooral bij metastasen naar lever en long zoals bij colorectaal tumoren en weke-delen/bottumoren. Voorwaarde voor metastase chirurgie is dat een R0-resectie heeft plaatsgevonden.

Multidisciplinaire behandeling van dikke darmkanker zorgt voor langere levensduur. Als je metastase uit de lever kunt verwijderen, kun je nog een kans op curatie bewerkstelligen.

Regionale chemotherapie kan gericht zijn op de extremiteiten (melanoom in transit metastasen, weke delen tumor voor downstaging), lever (geïsoleerd), long (geïsoleerd) en intra-abdominaal. Bij intra-abdominale chemotherapie moet eerst debulking hebben plaatsgevonden, d.m.v. HYPEC.

Toegangschirurgie wordt tegenwoordig veelal radiologisch gedaan, maar er kan chirurgisch een centrale toegang worden aangelegd d.m.v. een kleine ingreep.

Follow-up wordt gedaan bij voorkeur gedaan in trialsverband, curatief en palliatief. Het doel is kwaliteitscontrole en er wordt gelet op het welzijn van de patiënt. Een voorbeeld is een botscan.

Alle besluitvorming die wij nemen in Nederland geschiedt multidisciplinair. Ook kijken we nadrukkelijk of het verantwoord is een patiënt in een bepaald ziekenhuis behandeld wordt, superspecialisatie geeft namelijk hele goede resultaten. Het hebben van complicaties is geen kwestie van slechte patiëntenzorg, maar ook heel erg kostbaar. Goede preoperatieve analyse is belangrijk (goed geïnformeerde en gerichte vragen), ook over operabiliteit. Leeftijd is hierbij geen absoluut criterium, maar comorbiditeit speelt ook een grote rol. Dit moet met de patiënt besproken worden, welke risico’s men samen met de patiënt wil nemen. Soms moet er tijdens de operatie een ander plan gemaakt worden.

HC Radiotherapeutische principes (maandag 17 februari 2014, 14.30)

55% van de kankerpatiënten krijgt radiotherapie. De belangrijkste bijwerking van radiotherapie op de thorax is roodheid van de huid.

Er zijn verschillende soorten therapeutische straling:

• Elektronen
• Fotonen: uit lineaire versnellers of uit radio-isotopen
• Protonen: uit een particle accelarator

Radiotherapie is een lokale behandeling. De patiënt is niet radioactief. De geabsorbeerde dosis wordt uitgedrukt in Gray (Gy).

Een lage dosis ioniserende straling kan schadelijk zijn. Ioniserende straling geeft dubbelstrengsbreuken in het DNA. Tumorcellen delen snel en hebben geen tijd om de schade te herstellen. Hierdoor gaan ze dood als ze proberen te delen. Straling kan ook enkelstrengsbreuken geven. Normale cellen die bestraald worden herkennen de ontstane schade en repareren deze, voordat ze tot deling over gaan. Hierdoor overleven de gezonde cellen beter dan de tumorcellen. De stralingsgevoeligheid verschilt per weefsel. Bijwerkingen worden bepaald door remming van de celdeling in omringende normale weefsels. Snelle bijwerkingen treden op in snel delende weefsels (slijmvlies). In spierweefsel kan fibrose optreden, maar dit duurt erg lang (soms maanden).

Om de gezonde cellen de kans te geven zich te herstellen, wordt radiotherapie in fracties toegediend. Andere mogelijkheden om gezonde cellen te sparen zijn:

• Afschermen gezond weefsel
• Bestralen vanuit verschillende hoeken
• Combineren met interne radiotherapie
• Stralingsgevoeligheid van de tumorcellen vergroten met bv chemotherapie

De therapeutische window tussen de effectieve dosis en de toxische dosis is van groot belang. De therapeutische window kan vergroot worden door gezond weefsel minder te bestralen dan tumorweefsel. Gezond weefsel kan worden afgeschermd door nieuwe bestralingstechnieken, maar ook door bestraling van verschillende hoeken. Bij borstkanker worden patiënten bestraald in “deep inspiration”: de patiënten ademen via een buisje diep in, zodat er meer lucht in de borstkas zit en het hart uit het bestralingsgebied verdwijnt. Intensity modulated radiotherapy zorgt ervoor dat de tumor een hogere dosis straling krijgt dan het omliggende gebied. 

In Nederland komen steeds meer kankerpatiënten en er zullen dus ook steeds meer mensen bestraald worden. Ook het aantal mensen dat langdurig overleeft neemt toe. Hierdoor komt er steeds meer aandacht voor de bijwerkingen van radiotherapie.

Radiotherapie heeft een plaats in de curatieve zorg van huidkanker, prostaatkanker, kleine cervixcarcinomen en kleine hoofdhalstumoren. Radiotherapie heeft daarnaast een belangrijke (neo)adjuvante rol in mammacarcinoom, rectumcarcinoom, longkanker en oesofaguscarcinoom.

Er zijn veel verschillende schema’s, welke zijn gebaseerd op empirische bevindingen.

Bij een nieuwe patiënt volgt er nadat de indicatie voor radiotherapie is vastgesteld een bezoek aan de radiotherapeut, waarin de voor- en nadelen worden besproken. Vervolgens volgt de simulatie, waarbij het het behandelvolume bepaald wordt aan de hand van een CT. 

De tolerantie voor straling verschilt per type gezond weefsel. Bijwerkingen zijn bijvoorbeeld:

• Bestraling van beenmerg: trombopenie, anemie, beenmergaplasie
• Testis en ovaria: onvruchtbaarheid
• Lever: hepatitis
• Long (bij bestraling voor borstkanker of longkanker): bestralingspneumonitis

Vroege bijwerkingen van radiotherapie zijn mucositis, dermatitis, pneumonitis en haarverlies. Chronische complicaties zijn fibrose. Late bijwerkingen zijn proctitis, myelopathie en secundaire tumoren.

Bij brachytherapie wordt een radio-isotoop dichtbij de tumor ingebracht. Meestal worden jodium- en iridiumisotopen gebruikt.

Bij bestraling zijn verschillende velden:

• Gross tumor volume
• Clinical target volume
• Planning taget volume

De darm en de blaas bewegen, waardoor het moeilijk is om de bestraling op het goede punt te richten.

HC Medisch oncologische principes (maandag 17 februari 2014, 15.30)

Casus 1 (1986)

Een patiënt van 26 jaar presenteert zich met buikpijn en afvallen. Bij lichamelijk onderzoek ziet hij er ziek en vaal uit. Er is een palpabele tumor in de buik. Het BSE is sterk verhoogd, het Hb is verlaagd en het LDH is sterk verhoogd. Op de CT-scan worden gelobde tumoren retroperitoneale tumoren gezien met meerdere verdachte afwijkingen in de longen en het mediastinum. De tumormarkers alfa-1-foetproteine en beta-HCG zijn verhoogd in het bloed. Met behulp van mediastinoscopie wordt de diagnose extra-gonadale kiemceltumor gesteld. Dit wordt op dezelfde manier behandeld als testiscarcinoom met PVB (cisplatin, vinblastine en bleomycine), zes kuren van vijf dagen. Cisplatin was een zware behandeling. Dertig jaar later is de patiënt vrij van ziekte. Hij had al kinderen voor de behandeling, maar is door de behandeling onvruchtbaar geworden. Patiënt heeft nu wel hoge bloeddruk. Ook heeft hij een myocardinfarct gehad. Aan zijn voeten heeft hij een doof gevoel.

Bij een curatieve behandeling is het doel van de behandeling het bewerkstelligen van genezing. Curatieve behandeling wordt ingezet bij kindertumoren, acute leukemie, ziekte van Kahler, ziekte van Hodgkin, non-Hodgkin lymfoom, testiscarcinoom, Ewing sarcoom en soms ook coloncarcinoom met beperkte metastasering. 

“Tissue is the issue”: histologische diagnose is nodig voor het vaststellen voor kanker. Tumormarkers ondersteunen de diagnose en worden gebruikt om de effectiviteit van de therapie te vervolgen. Tumormarkers:

• Kiemceltumor: alfa-1-foetoproteine, beta-HCG
• Levercelcarcinoom: alfa-1-foetproteine
• Prostaatcarcinoom: PSA
• CEA kan verhoogd zijn bij een grote groep tumoren, zoals borstkanker, longkanker en maagkanker.

Casus 2 (2014)

De patiënt is 50 jaar en heeft een blanco voorgeschiedenis. Hij presenteert zich met afvallen, nachtzweten, rectaal bloedverlies en aambeien (geligeerd). Hij is veel in het buitenland geweest. Bij het lichamelijk onderzoek wordt een grauwe patiënt gezien. Het lab toont een verhoogd BSE, alkalische fosfatase en gamma-GT en een laag Hb. De CT toont een verdachte afwijking voor primair coloncarcinoom en metastasen in lever en longen. De colonoscopie toont een adenocarcinoom is het colon ascendens. Patiënt krijgt een palliatieve behandeling met chemotherapie en bevacizumab (anti-VEGF). De bijwerkingen zijn misselijkheid, diarree, neuropathie (gevoelsverlies aan extremiteiten) en verhoogde vatbaarheid voor infecties.

Palliatieve behandeling is gericht op het verminderen van symptomen en eventueel tot een langere levensduur. Palliatieve behandeling wordt bijvoorbeeld toegepast bij metastasen.

Casus 3

De patiënt is een 56-jarige vrouw met blanco voorgeschiedenis. Ze presenteert zich met acuut ontstane icterus en afvallen. Mogelijke oorzaken voor dit probleem zijn hepatitis of pancreaskopcarcinoom. Op de echo worden geen galstenen gezien, maar de galblaas en galwegen zijn wel uitgezet. Op de CT wordt een pancreaskopcarcinoom gezien zonder metastasen. Na een Whipple-operatie (hemi-pancreaticoduodenectomie) blijkt uit de PA dat er sprake was van een adenocarcinoom. Na deze operatie is de kans op recidief 50%. Met adjuvante chemotherapie worden micrometastasen bestreden.

Adjuvante therapie is gericht op het bestrijden van micrometastasen. Het effect is niet meetbaar, waardoor sommige patiënten de behandeling ondergaan terwijl dit niet nodig was. Adjuvante therapie wordt toegepast bij longcarcinomen, pancreascarcinomen, prostaatkanker (hormonale therapie), kindertumoren en GIST.

Casus 4

Een man van 60 jaar presenteert zich met dysfagie, die blijkt te berusten op een oesofaguscarcinoom zonder metastasen. Er wordt behandeld met neoadjuvante chemoradiotherapie, gevolgd door radicale resectie van de tumor. De patiënt komt voor follow-up bij de chirurg, die geen bijzonderheden opmerkt. De patiënt wordt een tijdje later opgenomen op de neurologie met woordvindingsstoornissen en ataxie. Op de CT worden metastasen gezien in de hersenen met hersenoedeem. De symptomen verminderen onder invloed van dexamethason. Symptomatische behandeling gericht op het verminderen van symptomen, zonder dat er naar een verkleining van de tumor wordt gestreefd.

Chemotherapie versterkt het effect van radiotherapie. Dit heeft echter geen effect op het krijgen van metastasen, aangezien chemotherapie meestal de bloed-hersenbarrière niet passeert. Een hele strenge follow-up heeft meestal geen invloed op de overleving.

Casus 5

Patiënt had een mammacarcinoom, waarvoor zij chirurgie en adjuvante chemo heeft gehad. Zij heeft een locoregionaal recidief gehad, waarvoor zij is behandeld. Inmiddels zijn er levermetastasen aangetoond. Terminale behandeling is gericht op het welzijn van de patiënt door middel van pijnbestrijding, verhelpen van angst, palliatieve sedatie en soms zelfs euthanasie. Chirurgie en radiotherapie zijn lokale behandelingen.

HC Mammacarcinoom basics (dinsdag 18 februari 2014, 8.30)

Epidemiologie

Borstkanker is de meest voorkomende kwaadaardige aandoening bij de vrouw (35%). De incidentie van borstkanker betreft 12.000 tot 15.000 nieuwe patiënten per jaar. Het life-time risico voor een vrouw om borstkanker te krijgen is 1/10. De ziekte komt meer voor bij post-menopauzale vrouwen (70% ouder dan 50 jaar, slechts 9% jonger dan 40). De incidentie stijgt met 1% per jaar:

• Relatief: vanwege de vergrijzing
• Absoluut: het komt vaker voor dan vroeger

Doordat de incidentie stijgt, stijgt de prevalentie harder. De incidentie is het hoogste in Noord-Europa en de Verenigde Staten.

Risicofactoren

Risicofactoren voor borstkanker zijn:

• Omgeving
• Voedingsgewoonte
• Alcoholconsumptie (3-5 glazen per dag)
• Weinig lichaamsbeweging en obesitas
• Veel menstruatiecycli:
  • Vroege menarche en late menopauze
  • Weinig kinderen krijgen, weinig borstvoeding geven
  • Korte menstruatiecycli
  • NB: de pil geeft geen risico.
• Familiair

Familiair voorkomen is zeldzaam (gen BRCA 1 en 2). Het betreft 5-8% van de borstkankers. Familiaire belasting is de belangrijkste risicofactor voor borstkanker. BRCA genen geven een RR van 8 en dus een absoluut life-time risico van 60-80%. Er is een verdenking op een erfelijke vorm van borstkanker als eerstegraadsfamilieleden borstkanker hebben. Vaak treedt borstkanker dan al op jonge leeftijd op. Wanneer er sprake is van deze mutatie wordt de patiënt verwezen naar polikliniek erfelijke tumoren. De aangedane familieleden worden dan getest op dit gen. Er is pas sprake van erfelijke borstkanker wanneer BRCA 1/2 mutatie is aangetoond.

De kans op ovariumcarcinoom bij een BRCA mutatie ligt tussen de 20 en 40%. Screening is hierbij van belang met MRI en mammogram. Indien de patiënt belast is met het gen wordt er vaak gekozen voor profylactische borstverwijdering en eventueel een ovariëctomie en anders intensieve screening. Profylactische oveariëctomie vermindert het risico op borstkanker tot 20%. Na een mastectomie blijft er nog een risico van 1-2% op borstkanker. Wanneer het ovarium wordt verwijderd komt een vrouw vervroegd in de menopauze. Borstkanker in de mannelijke lijn is in het merendeel geassocieerd met een BRCA gen.

Er bestaat geen bewezen relatie tussen borstkanker en mastopathie, cysten, deodorant, roken, koffie, vetzucht, en hoge intake van calorieën. Bij mastopathie is het onderzoek is lastiger, dus het vinden van kanker in een vroeg kanker is lastiger en deze patiënten presenteren zich later.

Diagnostiek

De meeste borstkankers (50-80%) komen aan het licht doordat een lump (knobbeltje) gevoeld wordt. Tumoren worden vaker in een klein stadium ontdekt. Voor mammacarcinoom diagnostiek kan gebruikt worden:

• Lichamelijk onderzoek
• Mammografie
• Cytologische punctie/dikke naald biopsie
• Echografie (cyste en dergelijke onderscheiden)
• Weefselbiopsie.

Lichamelijk onderzoek

Het lichamelijk onderzoek wordt uitgevoerd bij de patiënt in zittende en in staande positie. Merkbare afwijkingen die op kwaadaardigheid kunnen wijzen in de borst zijn:

• Knobbeltje: lokalisatie, textuur (week, elastisch, hard?) en oppervlak zijn van belang.
• Huid: huidintrekking, sinaasappelhuid, ulceratie, roodheid
• Tepel: tepelintrekking, tepeluitvloed, tepeleczeem
• Oksel: voel naar lymfeklieren
• Onbekende pijnklachten

De sensitiviteit en specificiteit van het lichamelijk onderzoek is het laagst vergeleken met de andere diagnostiek. Toch doe je lichamelijk onderzoek omdat de verschillende onderzoeken elkaar aanvullen. Bij discrepantie tussen verschillende onderzoeken moet je teruggaan naar de diagnostiek, bijvoorbeeld omdat er niet op de goede plek is geprikt. Daarnaast kan je bij lichamelijk onderzoek ook lymfeklieren voelen.

Mammografie

Bij mammografie wordt een röntgenfoto gemaakt in 2 richtingen. De borsten worden geklemd tussen twee platen waardoor een goede spreiding van borstklierweefsel ontstaat. Er kan ook een vergrotingsopname worden gemaakt. Bij afwijkingen op de mammografie wordt een echo gemaakt. Bij mammografie neemt de betrouwbaarheid toe met de leeftijd. Klierweefsel wordt namelijk vervangen door vetweefsel. Bij een leeftijd onder de 30 jaar is mammografie weinig betrouwbaar. Afwijkingen op routine-mammografie kunnen:

• voelbaar zijn
• niet-voelbaar zijn:
  • microcalcificaties: kan wijzen op vele benigne aandoeningen, maar ook op ductaal carcinoom in situ (DCIS; voorstadium van kanker).
  • kleine tumorschaduw
  • combinatie

De stralingsbelasting van een mammografie is tegenwoordig heel erg laag. Het mammogram wordt beoordeeld aan de hand van Birads 0-6:

1. Volstrekt normale foto
2. Afwijkingen die zeker goedaardig zijn: tepelpiercing, litteken, etc
3. Verdenking maligniteit
4. Sterkere verdenking maligniteit 
5. Maligniteit

Echografie

Echografie wordt altijd gedaan als ondersteuning van de mammografie, bijvoorbeeld bij puncteren onder echogeleiding. Echo wordt ook gebruikt om onderscheid te maken tussen een cyste of een vaste afwijking. Op een mammografie zie je afwijkingen wel beter dan op echo. Echo is niet zo betrouwbaar in onderscheid tussen goed- of kwaadaardig.

Cytologische punctie/dikke naald biopsie

Verdachte zwellingen kunnen worden gepuncteerd. Bij cytologische punctie wordt met een dunne naald cellen uit de tumor gehaald. Dit wordt onderzocht onder de microscoop (uitslag binnen een uur). Met cytologische punctie worden geen tumorcellen verspreid. Een hogere betrouwbaarheid van de cytologische uitslag hangt mede af van de ervarenheid van de cytoloog. Nadeel: je ziet geen relatie met de omgeving. Je hebt echter heel snel de diagnose of het kwaadaardig is of niet.

Met een dikke naald biopsie wordt onder lokale verdoving een stukje weefsel uit het afwijkende stukje borst gehaald. De uitslag (histologische diagnose) komt na 1-2 dagen binnen. De histologie is over het algemeen betrouwbaarder dan cytologie (cytologie kan geen uitsluitsel geven over infiltratie ja/nee). De definitie van kanker is infiltratieve groei. Deze diagnose kan dus alleen worden gesteld met weefseldiagnostiek en niet met cytologie alleen.

Triple diagnostiek werd vroeger toegepast:

• Klinisch onderzoek
• Mammografie
• Naaldbiopsie

Indien ze alle drie goedaardig zijn, dan is het 99,5% zeker geen carcinoom. Als de triple niet rond is (als je niet drie keer een benigne of drie keer een maligne score is) dan doe je histologie.

Weefselbiopsie

Weefselbiopsie is operatief een stuk verdacht klierweefsel weghalen (mammatoomprocedure). Dit gebeurt meestal met vriescoupe (= direct microscopisch onderzoek), zo nodig operatie voortzetten.

Weefselbiopsie van niet voelbare afwijking op mammografie kunnen onderzocht worden op geleide van de echografie met dikke naald biopsie, wanneer de afwijking niet met echo te zien is, kan een stereotactische biopsie worden gedaan. Als dit niet lukt wordt een excisiebiopsie na draadlokalisatie gedaan. Het betreffen diagnostische ingrepen en geen therapeutische ingrepen. Er moet altijd een goed verband zijn tussen dat wat op de mammografie gezien is en onder de microscoop is gezien.

De diagnostiek van borstkanker is multidisciplinair. Multidisciplinaire besprekingen zijn hierbij van groot belang.

Screening

Een risicogroep voor mammacarcinoom zijn de vrouwen tussen 50-75 jaar en vrouwen met erfelijke belasting boven de 30 jaar. Eens in de 2 jaar krijgen alle vrouwen van 50-75 jaar in Nederland een oproep voor mammografie (één foto). Dit is in 1997 landelijk ingevoerd. De uitslag hiervan gaat naar de huisarts. Er wordt nooit een mammografie onder de dertig jaar gedaan, want dat is het klierweefsel nog te dense. Daarnaast is er een lage incidentie van borstkanker bij jonge vrouwen. De kans dat screening de borstkankersterfte reduceert is 0 – 0,5%.

Er wordt vooral veel DCIS (= ductaal carcinoma in situ) gevonden. Dit betekent dat er wel kwaadaardige cellen zijn bij dunne naald biopsie maar nog geen sprake is van ingroei.

Screening alleen succesvol wanneer:

• Hoog percentage gehoor geeft aan de oproep (> 70%, in Nederland is dit 77%)
• Hoge kwaliteit screening: apparatuur, personeel, foto ontwikkelen, beoordeling.
• Hoge kwaliteit natraject

Door screening zijn er meer borstsparende behandelingen. Nadelen: kosten, overdiagnostiek, medicalisering, enzovoorts.

Zelfonderzoek: iedere maand in rust na de menstruatie. Je kunt hier borstkankersterfte niet mee voorkomen. De meeste borstkankers worden nog wel door de vrouwen zelf ontdekt.

HC Mammacarcinoom chirurgie (dinsdag 18 februari 2014, 9.30)

Stagering

Stageren is van belang bij het vaststellen van een behandelplan. Daarnaast kun je door het indelen van patiënten behandelresultaten vergelijken met andere instituten. Dit gebeurt via de TNM classificatie:

Tumor

• Tis = in situ    
• T0 = geen primaire tumor
• T1 = tumor < 2 cm                           
• T2 = tumor 2-5 cm
• T3 = tumor > 5 cm
• T4 = ingroei omgevende structuren (thoraxspieren of huid)
• T1a = < 5 mm
• T1b = 5-10 mm
• T1c = 11-20 mm

T3 komt in aanmerking voor systeemtherapie.

Nodus = lymfeklier

• N0 = geen regionale kliermetastasen
• N1 = 1-3 vergrote okselklieren
• N2 = > 3 vergrote okselklieren
• N3 = parasternale klieren

De N-status wordt als volgt bepaald:

• Palpatie: niet nauwkeurig, maar wel doen!
• Echografie oksel + cytologische punctie
• Schildwachtklierprocedure. De eerste klier in het drainagegebied van de borst wordt onderzocht. Als deze eerste klier schoon is zullen er geen tumorcellen verder gekomen zijn. Is deze wel aangedaan, dan zul je de andere klieren moeten verwijderen. Er is een directe verbinding tussen het carcinoom en de lymfeklieren via afvoerende lymfebanen. Bij de schildwachtklierprocedure wordt de lymfestroom van de tumor nagebootst. Met behulp van een probe en blauwe kleurstof, die een dag voor de operatie wordt ingespoten, wordt de eerste klier waar de tumor op draineert opgespoord tijdens de operatie. De klier wordt verwijderd en direct onderzocht door de patholoog. De schildwachtklierprocedure vindt vrijwel altijd de lymfeklieruitzaaiing(en). In meer dan 95% van de gevallen kan schildwachtklier worden gevonden. In minder dan 5% van de gevallen is de uitslag vals negatief, oftewel de verkeerde klier wordt verwijderd. Een vals negatieve uitslag leidt in 1% van de gevallen tot een okselklierrecidief: de kanker komt terug in de oksel. Als de schildwachtklier schoon is doe je geen okselklierdissectie. Als schildwachtklier metastasen bevat, zijn er twee therapeutische mogelijkheden:

1. Okselklierdissectie: Een complete okselklierdissectie (okselkliertoilet) is een therapeutische ingreep, welke wordt uitgevoerd wanneer blijkt dat er lymfeklieren aangedaan zijn. De achterste okselplooi wordt gevormd door de m. latissimus dorsi. De voorste okselplooi wordt gevormd door de m. pectoralis major. Complicaties van okselklierdissectie:
   1. Doorhalen v. axillaris
   2. Doorhalen n. thoracicus longus: innerveert de m. serratus dorsi. Als je deze doorhaalt, ontstaat scapula alata.

3. Doorhalen n. thoracodorsalis: innerveert de m. latissimus dorsi. Doorhalen van deze zenuw heeft in de normale situatie geen effect, maar is wel belangrijk indien de m. latissimus dorsi wordt gebruikt bij borstreconstructie.
4. Lymfeoedeem

2. Bestraling van de oksel. In 2/3 van de gevallen is de schildwachtklier de enige aangedane klier. Radiotherapie wordt tegenwoordig vaker uitgevoerd dan okselklierdissectie.

Metastase

Metastase positief bij uitzaaiing. Onderzoek wordt alleen gedaan bij tumoren > T2N0 en bij M1 = metastase op afstand.

Door middel van: een thoraxfoto, bloedonderzoek (AF, Y-GT, hematologie) en indien nodig een skeletscan en leverecho.

Stageren VIII, stadium indeling:
Stadium I = T1N0
Stadium II = T1N1, T2N0-1
Stadium III = T0-2, N2 of T3-4N0-1

Stadium IV = er zijn metastasen op afstand

Omdat de stagering tegenwoordig steeds nauwkeuriger is, komen patiënten met een relatief kleine afwijkingen in een hoger stadium. Hierdoor wordt de overleving per stadium beter, terwijl er aan de overall overleving niets verandert. Dit heet stage migration of het Will Rogers fenomeen.

Behandeling mammacarcinoom

• Curatief. Dit is bijna altijd een combinatie van chirurgie, radiotherapie en systemische therapie. Chirurgie is een zeer belangrijke modaliteit, welke vaak wordt gevolgd door radiotherapie. Mogelijk bij de stadia T1-T4, N1-N3 en M0.
• Palliatief.

Dit onderscheid beïnvloedt de behandeling. Bij een opzet curatieve behandeling accepteer je veel meer bijwerkingen. Als je vooraf weet dat je niet meer kan genezen dan zal de acceptatiegraad van bijwerkingen veel lager zijn.
 

De borst wordt verdeeld in vier kwadranten: lateraal bovenkwadrant, mediaal bovenkwadrant, lateraal onderkwadrant en mediaal onderkwadrant. 

Chirurgie is een zeer belangrijke behandelingsmodaliteit. Typen chirurgie:

• Incisiebiopt: diagnostisch
• Lumpectomie: kan draadgeleid worden. Hierbij wordt een draadje in een niet-palpabele tumor gebracht, zodat je weet waar de tumor zit.

• Excisiebiopsie: gehele tumor wordt verwijderd
• Ruime excisie: ruime marges om tumor heen
• Segmentele of quadrantexcisie
• Ablatio mammae (mastectomie): gehele borst inclusief de tepel wordt verwijderd.
• Amputatie
  • Radicaal volgens Halsted. De borst en de m. pectoralis major wordt weggehaald, dit wordt nooit meer gedaan.
  • Gemodificeerd radicale mastectomie: borst en fascie m. pectoralis major wordt meegenomen, maar de m. pectoralis major zelf blijft achter.

Type marges:

• R0 (radicaal): de snijranden zijn macroscopisch en microscopisch vrij, oftewel de marges zijn negatief. De tumor is eruit.
• R1: macroscopisch zijn de marges negatief, maar microscopisch niet. In deze situatie moet er of nog een keer geopereerd worden of deze rand wordt extra bestraald (boost).
• R2: macroscopisch zijn de marges niet negatief (er is door de tumor heen gesneden).

Na borstsparende chirurgie (lokale excisie) volgt altijd bestraling. Bij een R1 wordt er nog eens extra bestraald. Bij de hele borstamputatie hoeft er niet altijd bestraald te worden. De survival bij lokale excisie + radiotherapie is exact gelijk aan de survival bij mastectomie (kans op lokaal recidief is ongeveer 5% in 10 jaar). Iedereen komt in aanmerking voor borstsparende therapie met radiotherapie tenzij:

• De patiënt een mastectomie wil, bv omdat ze geen bestraling wil
• De tumor te groot is
• Er meer dan een tumor in de borst zit (multicentriciteit)
• Veel DCIS rond de invasieve tumor
• De patiënt is psychologisch of fysiek niet in staat om borstsparende therapie met radiotherapie te ondergaan door bv de afstand tot het ziekenhuis. 

Ongeveer een kwart van de vrouwen is ontevreden over de cosmetische uitkomst van een operatie.

HC Mammacarcinoom adjuvante behandeling (dinsdag 18 februari 2014, 10.30)

Adjuvante therapie is gericht op het bestrijden van microscopische restanten van de tumor. Adjuvante therapie wordt vaak gegeven na de primaire therapie (chirurgie), omdat het de overleving verbetert. Het nut van adjuvante therapie is gebaseerd op basis van studies met grote groepen patiënten. Een nadeel hiervan is, dat de resultaten pas na 10-15 jaar binnenkomen. De bijwerkingen van de adjuvante therapie zijn ook belangrijk. Neo-adjuvante behandeling wordt voor de primaire therapie gegeven en kan een indicator zijn van het effect van adjuvante therapie. Voorbeeld: met neo-adjuvante chemotherapie kan pathologisch een complete remissie bereikt worden, wat geassocieerd is met een hoge overleving.

Absolute winst is het percentage van de patiënten dat de ziekte niet terugkrijgt door adjuvante therapie, terwijl ze zonder adjuvante therapie wel een recidief zouden krijgen. Artsen gaan voor een absolute winst van minstens 10%, maar patiënten gaan voor iedere procent winst.

Indicaties zijn:

• Kans op een event > 25% en absolute winst >10%
• Kans op overlijden binnen 10 jaar > 10% en absolute winst > 5%

De behandeling van borstkanker bestaat in principe uit borstsparende operatie met schildwachtklierprocedure. De adjuvante behandeling is afhankelijk van het stadium, de karakteristieken (agressiviteit van de tumor), de leeftijd van de patiënt en de comorbiditeit. Er moet wel winst behaald kunnen worden uit de adjuvante therapie. Chemotherapie wordt dus met name bij jonge mensen gegeven. Hormonale therapie is juist bij oudere mensen met hormoongevoelige tumoren het effectiefst.

Hormonale therapie

75% van de borstkankers heeft een positieve oestrogeenreceptor. Dit wil zeggen dat de cellen groeien in reactie op oestrogenen. Hormonale therapie blokkeert dit effect op verschillende manieren:

• Tamoxifen: blokkeert de oestrogeenreceptor.
• Aromatase-remmer. Het enzym aromatase zet androgenen om in oestrogenen. Door aromatase te remmen, wordt dus de productie van oestrogenen geremd.

Alle hormoon-positieve tumoren komen in aanmerking voor hormonale therapie. Bij hormonale therapie is het belangrijk te weten of de patiënt pre of postmenopauzaal is. Schema’s:

• Premenopauzaal: vijf jaar tamoxifen. in de premenopauzale situatie stimuleert de hypofyse de eierstokken die oestrogenen maken, die het borstweefsel stimuleren. De SOFT-studie onderzoekt of het uitschakelen van de ovaria naast therapie met tamoxifen extra effect heeft op de overleving. De studie loopt nog, maar er is nog geen positief effect gevonden.
• Postmenopauzaal: vijf jaar hormonale therapie, waarvan 2,5 jaar tamoxifen en 2,5 jaar aromataseremmers. De ovaria produceren geen oestrogenen meer, maar de bijnieren en de huid nog wel. Dit kun je remmen met aromatase-remmers.

Bijwerkingen van hormonale therapie zijn:

• Overgangsklachten
• Gewrichtsklachten
• Depressie
• Droge vagina, libidoverlies
• Gewichtstoename
• Verhoogde kans trombose
• Vaginale afscheiding (tamoxifen)
• Verhoogde kans op endometriumcarcinoom (tamoxifen): de kans hierop is echter klein.
• Osteoporose (aromataseremmers)

Er lopen nog veel studies naar de ideale duur van hormonale therapie. Momenteel wordt in principe 5 jaar hormonale therapie gegeven, maar bij hoog-risico patiënten kan een langere therapie worden overwogen. De bijwerkingen spelen een belangrijke rol in deze overweging.

Chemotherapie

Chemotherapie is het effectiefst op jonge leeftijd. De schema’s die tegenwoordig het meest gebruikt worden zijn:

• FEC: 5-FU, 4-Epiadriamycine en Cyclofosfamide. Elke 3 weken 6 kuren.
• TAC: taxotere, adriamycine en cyclofosfamide. Elke 3 weken 6 kuren. Dit schema is het effectiefst, maar is ook toxisch.

De bijwerkingen van chemotherapie zijn op jonge leeftijd minder erg. Bijwerkingen van chemotherapie zijn:

• Haaruitval: bij FEC wil hoofdhuidkoeling nog wel eens werken, bij TAC niet.
• Infecties: bij TAC wordt profylactisch Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF) gegeven.
• Menopauze
• Vermoeidheid
• Cardiomyopathie (adriamycine)
• Neuropathie (docetaxel)
• Cognitieve stoornissen: jaren na de behandeling

Her-2-neu receptor therapie

15-20% van de borstkankerpatiënten heeft een her-2-neu-receptor positieve tumor. Her-2-neu is human epidermal growth factor receptor en wordt vaak tot overexpressie gebracht in borsttumoren. Patiënten met een her-2-neu positieve receptor hebben een grotere kans op metastasering. Metastasen van her-2-neu positieve tumoren hebben een agressiever beloop dan metastasen van andere tumoren. Trastuzumab (herceptin) blokkeert de her-2-neu receptor. De combinatie van chemotherapie en trastuzumab is zeer effectief: er wordt een risico-reductie bereikt van 40%. De belangrijkste bijwerking is cardiomyopathie.

Adjuvante therapie verbetert de prognose van borstkanker.

HC Mammacarcinoom overig (dinsdag 18 februari 2014, 11.30)

Wanneer is borstkanker irresectabel?

• Elke T4 tumor? Meestal worden borsttumoren met stadium T4 niet geopereerd.
• Mastitis carcinomatosa? Het is meestal niet zinvol dit te opereren.
• Klieren supraclaviculair? Dit wordt in principe niet geopereerd, maar er zijn uitzonderingen.
• Groot klierpakket in de oksel? Je moet hier goed over nadenken of je dit gaat opereren.

Onder locoregionaal uitgebreid mammacarcinoom wordt verstaan: mammacarcinoom dat irresectabel is op basis van de klassieke irresectabilitetscriteria: huidoedeem (peau d’orange), ulceratie, huidsatellieten, inflammatoir carcinoom, ingroei in de thoraxwand (T4), aan elkaar en/of diepgelegen structuren gefixeerde lymfkliermetastasen en/of klinisch detecteerbare parasternale, infraclaviculaire en/of supraclaviculaire lymfkliermetastasen (N2-3). Daarnaast vallen grote primaire tumoren (> 5 cm; T3) onder deze categorie.

Een irresectabel carcinoom is niet per definitie incurabel.

Mastitis carcinomatosa (zie foto in de powerpoint)

De borst is groter, roder, gezwollen, erytheem, oedeem, de huid is glimmend. Dit past bij een ontsteking. Een ontstoken borst kan ontstaan na bijvoorbeeld het geven van borstvoeding. Ontsteking kan ook ontstaan door maligniteit (mastitis carcinomatosa). Mastitis carcinomatosa wordt niet geopereerd.

Lokaal uitgebreid mammacarcinoom

PET scan: je geeft een radioactief stofje gebonden aan suikermoleculen aan de patiënt. De meeste tumorcellen hebben veel metabole activiteit, dus daar verzamelt zich meer radioactief materiaal. Dit radioactief materiaal kun je met speciale detectoren opvangen. Meestal draineren borstcarcinomen op de okselklieren, maar soms, vooral bij mediale mammacarcinomen, kunnen parasternale klieren aangedaan zijn. Als er veel aangedane klieren zijn, is de kans op curatie niet zo groot. De behandeling is in opzet wel curatief. 

Uitgebreid mammacarcinoom

• Je wilt zo goed mogelijk geïnformeerd zijn: vast aan de huid, klieren, etc
• Locoregionaal screenen: uitgangssituatie vastleggen, biopt nemen, type, graad, hormoonstatus, HER2 status
• Screening op afstandsmetastasen: longen, lever, botten. Screening op afstandsmetastasen wordt niet bij kleine tumoren in de borst gedaan. Als je afstandsmetastasen vindt ga je nog steeds behandelen, alleen niet opereren.
   

Opties bij primair irresectabele ziekte:

• Start met chemotherapie (soms hormonale therapie). Chemo werkt sneller dus je probeert, als de patiënt dit aankan, eerst chemotherapie te geven. Een mastitis verdwijnt bijvoorbeeld vaak met chemotherapie.
• Hierna herevalueren
• Soms toch resectabel geworden: chirurgie. Niet bij metastasen, alleen bij locale ziekten.
• Locoregionaal bestralen. Dit is minder ingrijpend en je bestraalt ook lymfebanen mee.

Debulking: je vermindert de hoeveelheid tumor, maar je verandert niets aan de prognose. Bij mastitis carcinomatosa moet je chirurgie alleen doen als het kan bijdragen aan de overleving. De klachten van deze tumoren zijn beter te behandelen met radiotherapie of chemotherapie.

Follow-up

Controle (het liefst door dezelfde arts) op:

• lichamelijke en psychische toestand van de patiënt
• complicaties (lymfeoedeem)
• locaal recidief
• tumor in de andere borst
• aanwijzingen voor metastasen op afstand

De controle bestaat uit:

• Anamnese
• Lichamelijk onderzoek: aangedane borst, contralaterale borst, lymfekliergebieden
• Aanvullend onderzoek:
  • Routinematig geen scans. Een uitzaaiing later vinden heeft geen invloed op de prognose. Verder zijn de metastasen ook niet te cureren. Alleen als mensen klachten hebben wordt er gezocht naar metastasen.
  • Bloedonderzoek wordt niet standaard gedaan.
  • Foto’s: mammografie om te kijken naar locaal recidief. Bij een locaal recidief zijn er nog curatieve mogelijkheden. Kans om in de andere borst borstkanker te krijgen is groter (1.5 – 2x) dan bij mensen die geen borstkanker hebben gehad.
  • CA15-3 is een tumormarker is vaak vals-negatief of vals-positief. Routinematig gebruik van tumormarkers wordt dus niet aangeraden.

Follow-up is nodig voor:

• detectie nieuwe ziekteactiviteit
• evalueren van de therapie
• ondersteuning en begeleiding van patiënt.
• Bij klachten van de patiënt ga je wel zoeken naar metastasen door middel van anamnese, lichamelijk onderzoek, mammografie (of MRI).

Organisaties/verenigingen zijn voor sommige patiënten heel nuttig, maar voor anderen is het niet nodig of geschikt. Organisaties kunnen ook heel confronterend zijn.

Herstel en balans is een revalidatieprogramma voor mensen die kanker hebben gehad. Mensen met uitgebreide kankerbehandeling hebben lange tijd klachten van vermoeidheid en concentratieproblemen. Met herstel en balans wordt fysiotherapie onder begeleiding gedaan en is er ook een beetje lotgenotencontact.

Recidief en/of gemetastaseerde ziekte
Met recidief wordt meestal locaal of locoregionaal recidief bedoeld. Patiënten melden zich vaak zelf met klachten. Recidief is te cureren, metastasen niet.
Behandelopties van recidief is afhankelijk van eerdere behandeling (borstsparend of een amputatie), uitbreiding en overige ziekte uitbreiding.
Therapeutische opties zijn chirurgie, systemische therapie (chemo, hormonaal) en radiotherapie.
 

Gemetastaseerde borstkanker is niet curabel te behandelen. Palliatieve behandeling is gericht op het verminderen van de klachten, waarbij de bijwerkingen moeten opwegen tegen de verwachte winst.

HC/PD Erfelijk mammacarcinoom (vrijdag 21 februari 2014, 11.00)

Patiëntdemo

Patiënte presenteerde zich bij de huisarts met een knobbeltje in de borst. Ze werd doorverwezen voor een mammografie, waarop afwijkingen werden gezien. Na een punctie werd de diagnose borstkanker gesteld, waarvoor patiënte borstsparend is geopereerd. Als adjuvante therapie wordt radio- en chemotherapie gegeven. Na een aantal jaar blijkt er een tumor in de andere borst te zijn ontstaan. Na genetisch onderzoek blijkt dat patiënte draagster is van de BRCA1-mutatie. Er wordt besloten om over te gaan tot dubbelzijdige mastectomie en ovariëctomie. Als adjuvante therapie krijgt patiënte weer chemotherapie. De familie van de patiënte wordt ook getest.

Door de ovariëctomie kwam patiënte vervroegd in de overgang. Jaarlijks worden botdichtheidscans gedaan om de complicaties van osteoporose op te sporen.

De eerste chemotherapie viel zwaar: patiënte was ontzettend moe en kreeg depressieve klachten. Door de beenmergdepressie kreeg mevrouw veel infecties. Bij de tweede chemotherapie werden direct ook antidepressiva (paroxetine) voorgeschreven, wat de chemokuren veel makkelijker maakte. SSRI’s interfereren met aromatase-remmers.

Patiënte ervaart niet zoveel klachten meer van de behandeling. Het jaar na de chemo ervoer ze klachten van vergeetachtigheid en moeheid.

Achtergrond

10-15% van de borstkankers is familiair: dit wil zeggen dat het in de familie voorkomt. Van deze familiaire borstkankers komt 25% voort uit BRCA1 of BRCA2 mutaties, 5% berust op zeldzame syndromen, zoals Li-Fraumeni en van 70% is de oorzaak nog onbekend. De BRCA1 en BRCA2 borstkankers erven autosomaal dominant over.

Bij een sporadische tumor zijn twee hits nodig om een tumor te vormen. Dit duurt lang, waardoor sporadische tumoren zich op latere leeftijd ontwikkelen. Bij erfelijke tumoren zit in alle cellen al een eerste hit en is er dus nog maar een hit nodig. De mutatie zit ook in de kiembaan. Hierdoor ziet men tumoren op jonge leeftijd (jonger dan vijftig), meerdere tumoren in de familie en meerdere tumoren bij dezelfde patiënt.

Kenmerken erfelijk mammacarcinoom zijn:

• Jonge leeftijd: jonger dan 50 jaar
• Meerdere generaties
• Combinatie van mammacarcinomen en ovariumcarcinomen
• Mannen met mammacarcinoom
• Bilaterale tumoren

Zowel de kant van de moeder als de kant van de vader moeten worden uitgevraagd.

Erfelijkheidsonderzoek:

• De adviesvrager wordt door de huisarts doorverwezen naar de klinisch geneticus en krijgt een familieformulier
• Familiegegevens worden opgetekend
• Risico-inschatting wordt gemaakt: nodig voor verwijzing voor screening of voor DNA-onderzoek
• Medische gegevens moeten soms worden opgevraagd
• DNA-onderzoek: wordt uitgevoerd indien de a priori kans op het vinden van een mutatie groter is dan 10%. DNA-onderzoek wordt bij voorkeur uitgevoerd bij de index, oftewel het jongst aangedane familielid. Minderjarigen worden in principe niet gescreend.
• Advies voor periodiek onderzoek in de familie

BRCA-1/2 mutatie geeft een risico op borstkanker van 60-80%. Bij BRCA1 is het risico op ovariumcarcinoom 30-60%, bij BRCA2 is dat 5-20%. Het risico op het krijgen van borstkanker bij mannen met BRCA1 is niet verhoogd. Mannen met een BRCA2-mutatie hebben 7% kans op het krijgen van borstkanker. Dit ligt nog steeds lager dan het risico voor een willekeurige Nederlandse vrouw.

Controle:

• Borsten:
  • 25-60 jaar: jaarlijks MRI en klinisch borstonderzoek
  • 30-60 jaar: jaarlijks mammografie
  • vanaf 60 jaar: bevolkingsonderzoek
• Eierstokken: vanaf 34 jaarlijks vaginale echo en bloedonderzoek (CA125). Vanaf 40 jaar kan preventieve adnexextripatie overwogen worden.

Er zijn drie mogelijke uitkomsten van een DNA-test:

1. Geen mutatie. Indien geen mutatie wordt gevonden, krijgen patiënten toch extra screening op basis van familieanamnese.
2. Pathogene mutatie. Bij een pathogene mutatie kan DNA onderzoek in de familie gedaan worden. Ook vindt er screening en eventueel preventieve operaties plaats.
3. Variant of Uncertain Significance (VUS): het is onduidelijk of de gevonden mutatie van betekenis is. Er wordt gescreend op basis van familieanamnese.

Als je een hypotheek wilt afsluiten, wordt de vragengrens gehanteerd. Bij een bedrag van onder de twee ton hoef je geen antwoord te geven op vragen over erfelijke aandoeningen.

Er wordt momenteel onderzoek gedaan naar chemopreventie: het voorkomen van erfelijk borstkanker met tamoxifen. 

HC Mammareconstructie (vrijdag 21 februari 2014, 12.30)

Bij een directe mammareconstructie wordt een prothese direct na volledige ablatio van de mamma geplaatst. Er zijn twee mogelijkheden:

1. Er wordt direct een prothese geplaatst onder de m. pectoralis major
2. Er wordt een tissue expander (soort ballon) geplaatst

Voordelen zijn: simpele ingreep, geen radiotherapie, mooi resultaat. Nadelen zijn: geen sensibiliteit, er moet altijd een implantaat in.

Bij directe reconstructie of oncoplastisch herstel wordt er een lump uit de borst gehaald, waarna met het overblijvende borstweefsel een nieuwe borstvorm wordt gecreëerd. De borst wordt dus kleiner. Patiëntes met kleine borsten houden na lumpectomie soms niet genoeg borstweefsel over om een nieuwe borst van te maken. In dat geval wordt weefsel uit de omgeving gebruikt.

• Voordelen: eigen weefsel, betere sensibiliteit en geen implantaten.
• Nadelen: radiotherapie is nodig, er moet genoeg weefsel in de omgeving zijn of de borsten moeten groot genoeg zijn.

Mogelijkheden om een gebrek aan weefsel te compenseren:

• Tissue expander en daarna prothese: de huid wordt opgerekt met een ballon. Voordeel: simpel, korte OK. Nadeel: implantaten, niet mogelijk bij radiotherapie.
• Gebruik van latissimus dorsi: er wordt huid boven de latissimus dorsi gebruikt. Voordeel: gezond weefsel, ook na RT. Nadeel: opofferen rugspier….
• Vrij weefsel transplantatie:     weefsel van elders wordt gebruikt om een borst te maken. De bloedvoorziening van het geïntroduceerde weefsel wordt aangesloten op de bloedvoorziening van de borst.
  • Tram (transversus abdominis)/diep: weefsel uit de buik wordt gebruikt om borst te reconstrueren.
  • Anders: bil

Voordeel: autoloog, ook na RT, 1 ingreep. Nadeel: technisch complex, lange operatie, kans op verlies en gespecialiseerd personeel is nodig.

HC Gemetastaseerd mammacarcinoom (vrijdag 21 februari 2014, 13.00)

Een locoregionaal recidief van mammacarcinoom verdient nog steeds een curatieve behandeling.

Voorkeurslocaties van metastasen op afstand van mammacarcinoom zijn botten, longen, pleura en lever. Metastasen komen echter overal voor. Metastasen kunnen ook na een hele lange ziektevrije periode nog terugkomen. De therapie van gemetastaseerd mammacarcinoom is palliatief en bestaat uit hormoontherapie en chemotherapie.

Driekwart van de borstkankers is oestrogeenreceptor positief. De kans op respons op hormonale therapie is in dit geval meer dan 50%. Het duurt vaak echter lang voordat het effect zichtbaar wordt. Er zijn meerdere lijnen mogelijk. Er reageert steeds 2/3 van de patiënten op de volgende lijn. De verschillende behandelmogelijkheden zijn (op volgorde van voorschrijven):

1. Tamoxifen: blokkeert de oestrogeenreceptor
2. Aromataseremmer: remt de aanmaak van oestrogenen
3. Progesteron
4. Fulvestrant

Uiteindelijk ontstaat resistentie tegen de medicatie en vindt progressie van de tumor plaats. Dit komt mogelijk door het uitgroeien van een kloon of de activatie van groeifactoren in het tumorweefsel.

Chemotherapie volgt op hormoontherapie. Er wordt direct met chemo gestart indien de tumor hormoon-ongevoelig is of indien de tumor zeer agressief is. Vormen van chemo:

• Capecitabine tabletten: relatief milde therapie voor relatief milde ziekte. Driekwart van de patiënten heeft hier geen bijwerkingen van. Bijwerkingen zijn diarree, hand-voet syndroom (rood worden en daarna vervellen van de handen) en soms beenmergdepressie.
• Combinatie chemotherapie (intraveneus): vaak adriamycine. Adriamycine geeft cumulatieve harttoxiciteit en kan dus niet voortdurend gegeven worden. Andere middelen zijn taxenen en eribuline.

15-20% van de patiënten heeft een HER2-neu positieve vorm van borstkanker. De prognose van deze tumoren is slecht. Trastuzumab geeft een verlenging van het leven. Door trastuzumab te combineren met pertuzumab wordt de HER2-neu receptor op twee verschillende manieren geblokkeerd en ontstaat er een veel betere respons.

Ondersteunende therapie:

• Botmetastasen: bisfosfanaten
• Pleuravocht: pleurodese
• Pijnlijke metastasen: radiotherapie

Tumoren van long, pleura en mediastinum

Longkanker is de meest fatale vorm van kanker in de wereld, dit wordt veroorzaakt door de hoge incidentie en mortaliteit. Wereldwijd is longkanker het meest voorkomende type van solide tumoren. De incidentie neemt toe met 0,5%. Eind jaren tachtig is er een daling van de incidentie bij mannen ontstaan, maar daarentegen is er een sterke stijging bij de vrouwen. Longkanker (31%) stond op plaats een van voorkomende kankersoorten bij de man als doodsoorzaak, bij de vrouw is borstkanker met 20% de meest voorkomende doodsoorzaak door kanker.
 

Risicofactoren voor longkanker zijn roken van sigaretten, waarbij het aantal packyears (1 packyear is 20 sigaretten per dag gedurende 1 jaar), het type sigaret en de leeftijd, waarop het roken van sigaretten is begonnen en passief meeroken een rol speelt. De helft van de patiënten met longkanker is al gestopt met roken, dus de kans op het ontwikkelen van longkanker blijft bestaan na het stoppen met roken, zelfs na enkele tientallen jaren. Naast roken is ook luchtverontreiniging (industrie, auto’s) een risicofactor. Asbest kan een maligne mesothelioom veroorzaken en geeft daarnaast ook een verhoogde kans op longkanker. Omdat slechts 10-20% van de rokers longkanker ontwikkelt, wordt verondersteld dat er een (biologische) predispositie bestaat. Bij mannen komt plaveiselcelcarcinoom meer voor dan adenocarcinoom. Bij vrouwen is dit andersom (vooral bij niet-rooksters komt adenocarcinoom vaker voor). Dit komt doordat de longen van vrouwen gevoeliger zijn voor de carcinogenen.
 

Grotere carcinogenen slaan vooral neer in de gebieden waar de turbulentie het grootst is, dat wil zeggen in de centrale luchtwegen. Kleinere carcinogenen kunnen de periferie van de long bereiken. De grotere carcinogenen worden weggevangen door het filter, waardoor er nu vooral tumoren in de periferie van de long ontstaan. Lipofiele toxische stoffen uit sigarettenrook kunnen het celmembraan via diffusie passeren en worden via cytochroom-p450-enzymen (activatie enzymen) geactiveerd tot carcinogenen. Geactiveerde carcinogenen kunnen aan DNA binden, wat een DNA-adduct veroorzaakt. Indien dit niet hersteld wordt door DNA-repair-enzymen ontstaat een mutatie. Actieve carcinogenen kunnen ook geïnactiveerd worden door detoxificatie-enzymen. Mensen met DNA polymorfismen die leiden tot een te actieve cytochroom-P450, verminderde werking van detoxificatie-enzymen of van DNA-repair-enzymen hebben een hogere kans op longkanker. Een mutatie leidt tot inbouw van een ander aminozuur en daarmee een veranderde functie van het eiwit. Een mutatie in bronchusepitheel kan een selectief groeivoordeel veroorzaken. Vaak zijn er meerdere mutaties aanwezig in het bronchusepitheel, zonder dat er sprake is van tumorvorming. Een morfologische verandering van het normale respiratoire epitheel is het optreden van plaveiselcelmetaplasie, dat zich weer tot een carcinoom kan ontwikkelen. Deze morfologische verandering is geassocieerd met de mate van expositie aan sigarettenrook. Plaveiselcelmetaplasie is tot op zekere hoogte reversibel, maar gevorderde stadia zijn dit niet. De hypothese is dat alle longcarcinomen uit één type pluripotente stamcel ontstaan, die verschillende differentiatiemogelijkheden heeft.
 

Primaire preventie (stoppen met roken) is de beste maatregel ter preventie van longkanker. Bij ex-rokers neemt de kans op het krijgen van longkanker na 5 jaar geleidelijk af (er blijft echter wel een potentieel risico bestaan!). Secundaire preventie bestaat (dacht men) uit röntgendiagnostiek, hiermee vind je wel longcarcinomen, dit leidt echter niet tot een daling van de mortaliteit. Via cytologisch onderzoek worden voornamelijk grote en centrale tumoren gevonden, maar perifere lokalisaties zijn niet goed voor dit onderzoek. In de toekomst wordt er veel verwacht van de visuele en moleculaire diagnostiek. Hiermee is het mogelijk tumor gerelateerde mutaties in het sputum aan te tonen bij patiënten van wie het cytologische onderzoek oorspronkelijk negatief was. Dit biedt een grotere kans op vroege detectie van borstkanker. Hierbij wordt gekeken naar chromosoom 3 (verlies van tumorsupressor-genen), p53-mutaties (chromosoom 17) en puntmutaties van K-ras (ongecontroleerde stimulatie celproliferatie). Toename van expressie van bcl-2 remt de apoptose en is een late stap in de carcinogenese van longkanker. Met een spiraal-CT kunnen tumoren in een vroeg stadium worden aangetoond. Vooral tumoren tot 5 mm of nog kleiner worden op deze manier ontdekt.
 

Pathologie
Longcarcinomen worden geclassificeerd volgens de best gedifferentieerde component en gegradeerd naar de slechts gedifferentieerde component, omdat longcarcinomen vaak heterogeen zijn (= variatie in type en differentiatie binnen de tumor). Een definitieve classificatie kan eigenlijk pas plaatsvinden na chirurgische resectie. Om in de classificatie meegenomen te worden, moet de tweede component minstens 10% van het preparaat innemen. Er zijn verschillende histologische typen epitheliale longtumoren (WHO classificatie):
Benigne tumoren: papilloom (plaveiselcel of gemengd), adenoom.

Pre-invasieve laesies: plaveiselcellige dysplasie/CIS, atypische adenomateuze hyperplasie, diffuse idiopathische pulmonale neuro-endocriene celhyperplasie (DIPNECH).
Maligne tumoren: plaveiselcelcarcinoom, kleincellig carcinoom, adenocarcinoom, grootcellig carcinoom, adenosquameus carcinoom, carcinomen met pleomorfe, sarcomatoïde of sarcomateuze elementen, carcinoïdtumoren, carcinomen van het speekselkliertype en ongeclassificeerde carcinomen.
 

Pre-invasieve laesies
Deze afwijkingen zullen niet per definitie leiden tot een carcinoom.
Het plaveiselcelcarcinoom ontwikkelt zich via epitheelveranderingen in de zin van metaplasie tot dysplasie (licht/matig/sterk) tot CIS tot infiltrerend carcinoom. Dit kan 4 tot meer dan 15 jaar duren.

Atypische adenomateuze hyperplasie is een focale laesie (< 5 mm) waarbij alveolaire en respiratoire bronchioli bekleed zijn met atypisch kubisch of cilindrisch epitheel, donkere en kleine nucleoli en weinig cytoplasma.

DIPNECH is zeer zeldzaam en komt voor in het kader van pulmonaal obstructief longlijden zonder een interstitiële longaandoening. Er is proliferatie van neuro-endocriene cellen in bronchus-epitheel. Dit kan zijn een toename van losse cellen, kleine noduli of lineaire proliferatie. Ze worden meestal niet invasief.
 

Maligne longtumoren
Kleincellig: 20-25 % van de longtumoren, kleine cellen met weinig cytoplasma, granulair chromatinepatroon (neuro-endocriene granulae), geen/weinig prominente nucleoli, een hoog mitose-aantal en veel apoptose. Ze zijn meestal centraal gelegen en hebben een agressief beloop. De neuro-endocriene differentiatie is geassocieerd met het voorkomen van sommige paraneoplastische verschijnselen, maar het is niet vereist voor het stellen van de diagnose. Tumormarker: CD56, ontbreken hiervan pleit voor een ander type carcinoom. De behandeling bestaat uit chemotherapie, ook al is er sprake van een gecombineerde variant met een niet-kleincellig carcinoom als tweede component. Op het moment van diagnose is meer dan 50% al gemetastaseerd.

Niet-kleincellig:
Plaveiselcelcarcinoom: 50-60% van alle bronchuscarcinomen, het merendeel is centraal gelokaliseerd, vooral in de bovenkwabben of in subsegmentale of segmentale bronchi. Het wordt gekenmerkt door hoornvorming en/of aanwezigheid van celbruggen.

Adenocarcinoom: 30% van de longtumoren. Ze zijn meestal perifeer gelegen. De oorsprong kan zijn het respiratoire epitheel, seromukeuze klieren, Clara cellen en type II pneumocyten, waardoor het een zeer heterogene tumor is. Er bestaan verschillende typen: acinair, papillair, bronchiolo-alveolair (BAC) en solide met slijmvorming. Een BAC is een adenocarcinoom met een puur broncho-alveolaire groeiwijze zonder invasie van stroma, vaten of pleura. Sclerosering (centrale alveolaire collaps met fibrosering) is onderdeel van het tumorproces.
Adenosquameus carcinoom: gekenmerkt door de aanwezigheid van zowel plaveiselcel als adenocarcinoomcellen > 10% van de tumor. Het wordt behandeld als een adenocarcinoom of een plaveiselcarcinoom en ook het beloop ervan komt hiermee overeen.

Grootcellig carcinoom: 5% van de longtumoren is grootcellig ongedifferentieerd. Een van de varianten is het neuro-endocrien carcinoom, als onderdeel van de neuro-endocriene tumoren. Deze heeft een groeiwijze met arganoïde nestvorming, trabekels, rozetten en/of palissadering. ER zijn > 10 mitosen / 2 mm2 en er is uitgebreide necrose. De prognose van deze tumoren is slecht en vergelijkbaar met die van een kleincellig carcinoom.

Carcinomen met pleomorfe, sarcomatoïde of sarcomateuze elementen. Dit zijn tumoren met spoel- en/of reuscellen, carcinosarcomen of pulmonaal blastomen. Ze worden om praktische redenen gegroepeerd. De pleomorfe component moet > 10 % bedragen.

Carcinoïdtumoren: organoïde, trabeculaire groeiwijze met nesten, strengen en diffuus gelegen cellen, met daarnaast soms palissadering. De tumorcellen hebben weinig opvallende nucleolus, een fijne verdeling van chromatine en een vrij ruim cytoplasma. Twee typen: typisch (< 2 mitosen per 2 mm2 en geen necrose) of atypisch (2-10 mitosen per 2 mm2 en wel necrose). Dit onderscheid heeft prognostische waarde. De vijfjaarsoverleving van patiënten met typisch carcinoïd is 87-100% en die van een atypisch carcinoïd 37-71 %.
 

Als eerste moet er diagnostiek worden verricht die gericht is op een cytologische of histologische diagnose om onderscheid te maken tussen kleincellig en niet-kleincellig (de behandeling hiervan is wezenlijk anders). Daarna moet het juiste stadium worden bepaald met het oog op behandeling en prognose.
 

Een niet-kleincellig longcarcinoom wordt gestadiëerd volgens het TNM-systeem:
    
T1: een enkele tumor binnen één lob (< 3 cm).
T2: meerdere tumoren in één long. (> 3 cm)
T3a: meerdere tumoren in één long en in het mediastinum, ipsilaterale supraclaviculaire gebied en/of langs de bronchus/hilus.
T3b: T3a met pleuravocht met tumorcellen.
T4: meerdere tumoren in beide longen met levermetastasen.
Nx: lymfeklieraantasting niet beoordeeld.
N0: geen lymfeklieraantasting van regionale klieren.
N1: lymfeklieraantasting van peribronchiale of ipsilaterale hiluslymfeklieren.
N2: lymfeklieraantasting van ipsilaterale, mediastinale of subcarinale lymfeklieren.
N3: lymfeklieraantasting van contralaterale mediastinale of hilaire lymfeklieren.
Mx: metastasen op afstand niet beoordeeld.
M0: geen metastasen op afstand.
M1: metastasen op afstand of satelietnodi in andere long(kwab) of aantasting van niet-regionale lymfeklieren (axillair, inguinaal, abdominaal).

Het stadium is afhankelijk van de intrathoracale en extrathoracale uitbreiding van de tumor.

Voor het kleincellige carcinoom geldt een andere indeling, die gebaseerd is op het feit of men alle bekende tumorlokalisaties wel of niet in een bestralingsveld kan opnemen.
 

Limited stage: de primaire tumor beperkt zich tot een hemithorax (inclusief ipsilaterale of contralaterale lymfeklieren, recurrensparalyse of vena cava superior syndroom), exclusief pleura- en pericardvocht.

Extensive stage: elke verdere uitbreiding.
 

Klinische presentatie
Vaak is een bronchuscarcinoom in het beginstadium asymptomatisch. Slechts bij een klein percentage is alleen een afwijkende thoraxfoto aanleiding tot verder onderzoek. Klinisch onderzoek is belangrijk om een maligniteit en eventuele metastasen op afstand op te sporen. Als er symptomen zijn, komt dit vaak doordat de ziekte al ver uitgebreid is. De symptomen kunnen het gevolg zijn van de tumor zelf, van metastasen of van systemische manifestaties als paraneoplastische syndromen. Bij patiënten met klachten zijn hoesten (46%), gewichtsverlies (32%), dyspneu (30%), pijn (30%) en hemoptoë (27%) veel voorkomende symptomen. Verder zorgt ingroei in de sympathische grensstreng voor het syndroom van Horner, compressie van de v. cava superior door lymfekliermetastasen zorgt voor het v. cava superior syndroom (stuwing van de hals en het gelaat) en uitval van de n. recurrens zorgt voor heesheid. Trommelstokvingers doen denken aan een bronchuscarcinoom of andere longziekten.
 

Kenmerken van longkanker bij lichamelijk onderzoek zijn asymmetrie door atelectase, dempingen door pleuravocht, hoogstand van het diafragma door paralyse van de n. phrenicus, opgeheven ademgeruis of wheezing door bronchusobstructie en ritmestoornissen/pulsus paradoxus door uitbreiding van de tumor naar peri- of myocard. Bij patiënten met verdenking op bronchuscarcinoom is aanvullende diagnostiek noodzakelijk voor een histopathologische diagnose en stadiering.
 

Intrathoracale stadiëring
Onderzoek naar locoregionale uitbreiding is belangrijk bij patiënten die in aanmerking komen voor een curatieve behandeling. Minder belangrijk is dit bij patiënten met pleuritis carcinomatosa of met supraclaviculaire lymfekliermetastasen en bij patiënten met metastasen op afstand.
 

Non-invasief aanvullend onderzoek:
Sputumonderzoek: goede kwaliteit indien alveolaire macrofagen aanwezig zijn. Is vaker positief bij grote centrale tumoren dan bij perifere tumoren. Sensitiviteit laag, maar herhaald sputumonderzoek op 3 opeenvolgende dagen verhoogt de sensitiviteit tot 60%. Sputumcytologie wordt voornamelijk gebruikt bij patiënten die geen invasieve diagnostiek kunnen ondergaan maar bij wie men toch een diagnose wil stellen (bv. om de prognose in te schatten)

X-thorax: om het vermoeden op een bronchuscarcinoom te bevestigen, echter weinig informatie over pathologie in het mediastinum. Een normale thoraxfoto sluit een bronchuscarcinoom niet uit en vergelijking met een oude thoraxfoto kan belangrijk zijn. Ook kan er moeilijk onderscheid gemaakt worden tussen een primaire tumor en een metastase.

CT-scan: het beste non-invasieve onderzoek om bronchuscarcinoom en eventuele mediastinale lymfadenopathie (> 1 cm) af te beelden. Mediastinale lymfekliermetastasen kunnen hiermee niet goed aangetoond worden. Als op de CT een mediastinale lymfeklier > 1 cm wordt gevonden, moet hier verdere diagnostiek naar gedaan worden om metastasen aan te tonen of uit te sluiten. Op de CT-scan moet ook gekeken worden naar bijnier- en/of levermetastasen en/of ingroei in de thoraxwand of wervellichamen.

MRI-scan: zelden geïndiceerd voor het stadiëring van een bronchuscarcinoom. Echter, het is wel handig voor het beoordelen van ingroei in weke delen. Indicaties: tumoren in sulcus superior, invasie in het mediastinum of röntgencontrastallergie.

Positronenemissietomografie (PET): visualisatie van verhoogde opname van 18-F-fluordeoxyglucose (FDG) door verhoogd tumormetabolisme. Hogere sensitiviteit en specificiteit voor mediastinale lymfeklieren, echter fout-negatief bij tumoren met lage metabole activiteit (carcinoïden, broncho-alveolaire carcinomen), fout-positief bij inflammatoire longziekten. Indien verhoogde FDG opname wordt gezien in het mediastinum, is verder onderzoek vereist. Bij 10% van de patiënten toont de PET-scan metastasen op afstand die met conventionele diagnostische middelen niet zouden zijn ontdekt (voor detectie van hersenmetastasen is de PET-scan onbetrouwbaar).

De PET-scan is nuttig bij de follow-up van patiënten die behandeld zijn voor een bronchuscarcinoom.
 

Invasief:
Bronchoscopie: voor centrale tumoren, waarbij er mogelijkheid is tot het nemen van een biopt (histologische diagnose) en voor het vaststellen van de endo-bronchiale uitbreiding (noodzakelijk voor inschatting van radicaliteit van een eventuele resectie). Perifere afwijkingen kunnen niet goed zichtbaar worden gemaakt, omdat de flexibele scoop een beperkte reikwijdte heeft. Bij deze perifere afwijkingen kan broncho-alveolaire lavage worden gebruikt om cytologisch materiaal te verkrijgen. Door middel van een transbronchiale punctie kan materiaal uit een hilaire- en/of mediastinale lymfeklier worden verkregen voor cytologische bewerking (met een starre of flexibele bronchoscoop).

Transthoracale punctie: indien geen cytologische/histologische diagnose van een perifere haard kan worden verkregen en er wel belangrijke klinische redenen zijn om de diagnose te stellen voor aanvang van de therapie. De sensitiviteit is ook, maar het fout-negatieve percentage ook (een negatieve punctie sluit longkanker dus niet uit). Complicatie: pneumothorax (20-40%), hemoptoë.

Mediastinoscopie: via een incisie in de hals worden biopten genomen van de volgende mediastinale lymfeklieren: paratracheaal (2) L en R, tracheobronchiale hoek (4) L en R en subcarinaal anterieur (7). De procedure is technisch veilig, maar niet altijd makkelijk uitvoerbaar.

Oesophagus echografie: voor het beoordelen en het nemen van een punctie uit de mediastinale lymfeklieren (ook die niet met de mediastinoscoop worden bereikt), linker leverkwab en linker bijnier en ingroei in mediastinale structuren als het pericard, hart, oesofagus en a. pulmonalis.

Pleurapunctie: de oorzaak van pleuravocht kan hiermee worden achterhaald. Er wordt onderscheid gemaakt tussen maligne en niet-maligne pleura-effusie. Cytologisch onderzoek dat geen tumor aantoont sluit een maligne pleuritis niet uit, herhaling van de punctie kan de diagnostische opbrengst verhogen. Thoracoscopie: inspectie pleura visceralis en pariëtalis, hierbij kunnen ook biopten worden genomen van de pleura pariëtalis.

Video-assisted thoracic surgery (VATS): met behulp van videoapparatuur kunnen in de pleuraholte, mediastinum en long diagnostische en chirurgische handelingen worden verricht. Hiervoor wordt de patiënt onder narcose gebracht en wordt de videoapparatuur via een pneumothorax in de thorax geïntroduceerd. Subpleurale longnodi kunnen met een wigexcisie verwijderd worden.

De tumoruitbreiding kan niet 100% accuraat worden voorspeld. Onvoorziene uitbreiding in het mediastinum (T4 of N2-3) blijkt de meest voorkomende reden voor irresectabiliteit.
 

Extrathoracale stadiëring
1. Anamnese en lichamelijk onderzoek: gericht op uitbreiding van de tumor buiten de thorax. Aanwijzingen hiervoor zijn pijnklachten, vergrote lymfeklieren supraclaviculair en in hals en hepatomegalie.
2. Laboratoriumonderzoek is een screeningsmethode voor het bestaan van eventuele metastasen op afstand. Het onderzoek bevat het bloedbeeld, LDH, albumine, leverfunctieproeven, natrium, kalium en calcium. Het bronchuscarcinoom zelf veroorzaakt over het algemeen geen afwijkingen in het bloedbeeld (eventueel kan het bij een infectieuze complicatie wel een rol spelen).
3. Aanvullend onderzoek naar aanleiding van abnormale bevindingen bij stap 1 of 2:
Echografie of CT-scan van de bovenbuik (lever, pancreas, bijnieren).
CT-hersenen met contrast bij verdenking op hersenmetastasen (SCLC).
Botscintigrafie bij verdenking op botmetastasen.
FDG-PET
Pleurapunctie
Throacoscopie
VATS
 

Behandeling NSCLC
Bij NSCLC stadium I/II of bij een T3A (locoregionale uitbreiding) is resectie eerste keus van behandeling. Dit houdt in een radicale resectie van tumor, aangetaste longkwabben en een radicale mediastinale lymfeklierdissectie, soms moet hiervoor ook een deel van het pericard of de thoraxwand verwijderd worden. Slechts 20% van de patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom worden geopereerd en de vijfjaarsoverleving is minder dan 50%. Het merendeel van de patiënten is inoperabel ten gevolge van mediastinale lymfekliermetastasering (N2/3) en het bestaan van metastasen op afstand (M1), of door beperkte cardiopulmonale reserve. 25% van de patiënten die na preoperatief onderzoek operabel werden gehad, hebben als nog mediastinale lymfekliermetastasen die worden aangetroffen tijdens de operatie. Bij een kleine groep patiënten met 1 ipsilaterale lymfekliermetastase (N2) kan ook gekozen worden voor een operatie. In alle andere gevallen dient de operatie beëindigd te worden. Een incomplete resectie, zoals een segment- of wigresectie of ‘sleeve-’lobectomie, heeft geen overlevingsvoordeel ten opzichte van niet opereren en kan zelfs de kwaliteit van leven van het resterende leven negatief beïnvloeden. Een ‘sleeve’-lobectomie is een resectie van een deel van de hoofdbronchus met de aangedane longkwab, gevolgd door ‘end-to-end’ reanastomose. Bij een beperkte cardiopulmonale functie is operatie niet mogelijk. Deze functie moet dus eerst goed onderzocht worden door middel van spirometrie, een inspanningsonderzoek en een ventilatie-perfusie scan. Postoperatieve complicaties zijn een pneumonie/respiratoire insufficiëntie (41%), myocardinfarct (14%), empyema thoracis/bronchopleurale fistels (11%), bloedingen (7%), trombose (6%) met specifiek longembolie en een CVA (3%). Soms is hiervoor een reïnterventie aangewezen. De hoogste sterfte na de operatie wordt aangetroffen in kleine ziekenhuizen die weinig ervaren zijn in longchirurgie.
 

Na resectie wordt het pTNM-stadium bepaald door middel van een microscopisch onderzoek van resectievlakken en lymfeklieren. De prognose wordt hierdoor bepaald. Hernieuwde tumorgroei is meestal extra-thoracaal (hersenen, botten en lever) en de meeste recidieven worden binnen 1 jaar na de operatie ontdekt.
 

Radiotherapie
Patiënten met een stadium I of II die niet operabel zijn in verband met ernstige comorbiditeit (slechte longfunctie, cardiovasculair of algehele slechte conditie) kunnen in aanmerking komen voor primaire, in opzet curatieve radiotherapie. De hoogste overleving wordt bereikt bij een dosis van > 60 Gy, verdeeld over 30 dagelijkse fracties, maar er kan ook tweemaal daags bestraald worden ( = hyperfractioneren). Het doelvolume bestaat alleen uit de primaire tumor.
 

Het merendeel van stadium III is inoperabel en komt alleen in aanmerking voor radiotherapie. Het bestralingsschema bestaat uit 60-66 Gy in fracties van 2 Gy gedurende 6-6,5 week. De genezingskans is erg klein.

Postoperatieve radiotherapie wordt geadviseerd, indien sprake is van een incomplete resectie of stadium IIIa. Dit verbetert de overleving niet, maar heeft een gunstig effect op het verminderen van het locoregionale recidiefpercentage.

Preoperatieve radiotherapie speelt bij tumoren in de sulcus superior een belangrijke rol. Door zijn lokalisatie dichtbij de ribben, vaatzenuwstreng en wervels is de tumor vaak niet primair resectabel. Tegenwoordig vindt daarbij concurrent chemotherapie plaats. Operatie vindt 2-3 weken na de radiotherapie plaats.

Bij patiënten met stadium III/IV kan palliatieve radiotherapie worden gegeven bij klachten ten gevolge van het primaire tumorproces of metastasen op afstand (botten, centraal zenuwstelsel).

Endobronchiale brachytherapie wordt toegepast om dreigende atelectase door een tumor in de centrale luchtwegen te voorkomen.
 

Combinatietherapie
33-54% van de stadium I en II NSCLC zal een recidief en/of metastasen op afstand ontwikkelen ten gevolge van micrometastasen. Hiervoor is naast locoregionale therapie, systeem-therapie met cytostatica geïndiceerd. Dit kan zowel adjuvant als neoadjuvant. Door chemotherapie zal het tumorvolume afnemen (kans op radicale resectie) en treden minder micrometastasen op. Nadelen zijn uitstel van locoregionale tumorcontrole en toegenomen morbiditeit/mortaliteit na locoregionale behandeling. Bij patiënten met stadium III (uitgezonderd patiënten met pleuritis carcinomatosa of supraclaviculaire lymfekliermetastasen) heeft combinatietherapie een curatieve opzet. De standaard combinatietherapie bestaat uit chemoradiotherapie. Gelijktijdige chemoradiotherapie is effectiever en leidt tot een langere overleving. De toxiciteit voor long en slokdarm neemt echter ook toe. Daarom is dit alleen geschikt voor patiënten die in een goede conditie zijn. De TNM-classificatie na inductietherapie bepaalt de prognose.
 

Chemotherapie
De standaardbehandeling voor patiënten met een goede conditie bestaat uit een derde generatie-middel (taxanen, gemcitabine, vinorelbine, topoisomeraseremmers) met cisplatine of carboplatine. Dit resulteert in een significant betere overleving, symptoomvermindering en toegenomen kwaliteit van leven. Bij patiënten in een matige tot slechte conditie is de overlevingswinst slechts gering en is chemotherapie niet standaard.
 

Endobronchiale therapie
Een röntgenologisch occult longcarcinoom is alleen endobronchiaal zichtbaar. Indien dit een beperkt proces is zonder doorgroei door de bronchuswand en/of uitzaaiingen in lymfeklieren, kan een lokale endobronchiale behandeling worden overwogen. Hiervoor zijn enkele technieken zoals catheterisatie en NdYAG-laser beschikbaar. Deze kunnen resulteren in lokale genezing van dit zeer kleine tumorproces.
 

Palliatieve therapie
Meer dan driekwart van de patiënten met een longcarcinoom zal in een situatie komen dat curatie niet meer mogelijk is. Behandeling van klachten is dan gericht op het verbeteren van de kwaliteit van leven:

Kortademigheid door luchtwegvernauwing, pneumonie of pleuravocht: endo-bronchiale therapie voor verruiming van de luchtweg, radiotherapie, pleuradrainage en eventueel pleurodese; soms pleuroperitoneale shunting. De laatste optie is zuurstof.

Hemoptoë door tumor in de luchtweg: endobronchiale therapie, radiotherapie.

Cachexie door obstructie slokdarm: maagsonde, radiotherapie.

Pijn door botmetastasen of tumordoorgroei: radiotherapie, pijnstilling.

Dreigende fractuur: orthopedische ingrepen.

Hoest door luchtwegvernauwing of pneumonie: endobronchiale of radiotherapie.

Hoofdpijn door stuwing in het hoofd (v. cava superior syndroom): radiotherapie, stent in de v. cava superior.

Recidiverende luchtweginfecties en symptomatische hersenmetastasen worden eveneens behandeld met radiotherapie. Meestal volstaan lage bestralingsdoses om het beoogde effect te bereiken.
 

Behandeling kleincellig longcarcinoom:
Bij het stellen van de diagnose zijn vrijwel altijd al metastasen (zowel lymfogeen als hematogeen) aanwezig, slechts incidenteel blijkt er bij diagnose sprake te zijn van een resectabele tumor. De mediane overleving vanaf diagnose is 6 weken tot 3 maanden. De standaardbehandeling is chemotherapie: 4 kuren cisplatine-etoposide (EP). De myelotoxiciteit is beperkt wat gelijktijdige radiotherapie mogelijk maakt. Bij een gering aantal patiënten met beperkte ziekte kan tumorregressie > 80% bereikt worden met een langdurig ziektevrije overleving en heel soms zelfs genezing. Bij veel patiënten ontstaat echter na korte of langere tijd een recidief in het gebied van de primaire tumor. Daarom worden cytostatica gecombineerd met lokale radiotherapie tijdens de tweede of derde chemotherapiekuur.

De dosis bedraagt minimaal 45-50 Gy, wanneer deze twee- tot driemaal daags wordt gegeven in kleine fracties is er het beste resultaat. Bij zeer beperkte ziekte (T1-2, N0-1) heeft chirurgie de voorkeur. Hierna is post-operatieve chemotherapie geïndiceerd (4-6 kuren). Bij aantoonbare hematogene metastasen wordt combinatiechemotherapie hetzelfde als de standaardbehandeling gegeven. Naast de standaardbehandeling kan als ondersteunende therapie hematopoïetische groeifactoren (erytropoëtine) worden gegeven. Hiermee verbetert de kwaliteit van leven en vermindert de toxiciteit van de chemotherapie.
 

Bij SCLC komen zeer frequent hersenmetastasen voor en verondersteld wordt dat deze vaak al aanwezig zijn op het moment dat de diagnose gesteld wordt, 60 procent van deze patiënten krijgen uiteindelijk verschijnselen. De standaardbehandeling voor patiënten met een complete respons na chemotherapie is profylactische radiotherapie. Ook chemotherapie is werkzaam gebleken. Soms wordt een combinatie van beide gegeven. Het symptomatisch worden van metastasen verminderd dan en de overleving wordt tevens beter. Metastasen moeten vastgesteld worden met MRI. Bij uitgebreidere metastasen wordt een hoge dosis corticosteroïden gegeven om het oedeem rond de metastasen terug te dringen.
 

Tweedelijnstherapie kan opnieuw geïndiceerd zijn aangezien na het stoppen van de eerste behandeling er vaak weer tumorgroei optreedt. Deze behandeling bestaat uit chemotherapie. De keuze van de middelen wordt bepaald door de gevoeligheid van de tumor. Een resistente tumor is een tumor die progressief reageert, gedurende de eerstelijnstherapie of die progressief reageert binnen 3 maanden na de laatste chemotherapie.

Een gevoelige tumor is geeft een tumorrespons gedurende ten minste 3 maanden na de (laatste) chemotherapie, dit kan later wel gevolgd worden door progressiviteit.
 

Metastatische tumoren in de long
Longmetastasering kan als volgt optreden: diffuus door het longparenchym van beide longen, als solitaire longmetastase (‘coin lesion’) of als solitaire bronchusmetastase. Bij een solitaire bronchusmetastase is het onderscheid met een primaire tumor moeilijk te maken.
 

Bij de meeste tumoren is de prognose afhankelijk van het wel/niet optreden van metastasen. Het lijkt erop dat metastasering zich in 2 fasen afspeelt: de eerste fase is een lokaal invasief proces, de tweede fase is groei van tumorcellen in bloed- of lymfevaten. De tweede fase is voornamelijk van belang voor het manifest worden van metastasen. De long is het orgaan waar de meeste metastasen voorkomen.
 

Hematogene metastasering van de meeste tumoren naar de long wordt verklaard door het feit dat de veneuze bloedstroom van de meeste organen primair naar de rechterharthelft stroomt en vandaar vastlopen in de longcapillairen. Tumoren die metastaseren naar de longen zijn die van mammae, nieren, uterus, in hoofd-halsgebied en colon (hoewel hierbij de lever als eerste filterstation fungeert). Metastasen hebben vaak een perifere ligging in de long en daarom geven ze vaak pas laat klachten: hoesten, pijn, hemoptoë en dyspneu.
Hematogene metastasen zien er op een thoraxfoto uit als multipele, scherp begrensde en in grootte wisselende, ronde haarden ( = ‘cannon balls’). Holtevorming en verkalkingen zijn zeldzaam.

CT en hoog-resolutie-CT worden gebruikt bij de beeldvorming van longmetastasen. Vaak zijn metastasen multipel en worden ze gevonden in de periferie van de longen als noduli van verschillende grootte. Metastasen van een adenocarcinoom hebben een onregelmatige of wazige rand, holtevorming komt voor bij een plaveiselcelcarcinoom (vaak afkomstig uit een hoofd-hals tumor).

Bronchoscopie of transthoracale punctie leveren materiaal voor cytologische/histologische diagnose. Botscintigrafie, CT/MRI-hersenen kan geïndiceerd zijn bij tumoren waarbij frequent extrapulmonale metastasen voorkomen.

De behandeling is direct afhankelijk van de primaire tumor. Meestal is er geen curatieve behandeling (resectie) mogelijk. Patiënten met beperkte metastaseren kunnen soms in aanmerking komen voor een (in opzet) curatieve behandeling. Voor coloncarcinoom tumoren met maximaal 3 longmetastasen en geen aantoonbare metastasen elders kunnen de metastasen verwijderd worden met een curatieve opzet. De prognose van patiënten met hematogene longmetastasen wordt bepaald door het type van het primaire tumor, de uitgebreidheid, de tijdsduur na het verwijderen van de primaire tumor en de mogelijkheid om een gunstige invloed op het beloop uit te oefenen.

Overige tumoren
Goedaardige tumoren van de luchtwegen en longen
Epitheliale tumoren: papilloom of glandulair adenoom. Een papilloom kan multipel (papillose, meestal door HPV) of solitair (bij rokers) voorkomen. Een glandulair adenoom kan zijn alveolair/papillair, mucineus of een adenoom van het speekselkliertype.
Mesenchymale tumoren worden ingedeeld op basis van het weefsel waar zij vanuit gaan: fibroom, lipoom, leiomyoom, hemangioom, neurofibroom of schwannoom. Het meest voorkomend is het hamartoom, deze tumor bestaat voornamelijk uit kraakbeen. De lokalisatie is zowel lokaal als perifeer, zowel enkelvoudig als multipel. Meestal wordt de diagnose bij thoracotomie of thoracoscopie gesteld, soms is endobronchiale therapie mogelijk.
 

Tracheatumoren
Tumoren die in bronchi voorkomen, kunnen ook in de trachea ontstaan (zowel de goedaardige als de kwaadaardige tumoren). Dit is echter zeldzaam. Symptomen zijn obstructie van de trachea (> 50% van lumen), hemoptoë of heesheid. De diagnose wordt gesteld met bronchoscopie en biopsie (histologische bevestiging), aanvullende diagnostiek bestaat uit CT en echo en is gericht op extra-tracheale uitbreiding. De meest voorkomende tumor is het plaveiselcelcarcinoom, dat gerelateerd is aan roken (net als larynx-, en bronchuscarcinoom). De behandeling bestaat uit chirurgie, hierbij probeert men de gehele tumor te verwijderen en een ‘end-to-end anastomose’ wordt aangelegd. Radiotherapie na niet-radicale ingrepen en lasertherapie/stent bij niet-resectabele processen.
 

Tumoren van de pleura
De meeste maligniteiten van de pleura zijn metastasen.
Pleuritis carcinomatosa: primair longcarcinoom of gemetastaseerd adenocarcinoom afkomstig van ovarium of mamma. Bij pleurametastasen is veel pleuravocht aanwezig, dit kan afhankelijk van het tumortype en van de primaire locatie met chemotherapie onder controle worden gebracht. Wanneer het tumortype niet voor systemische therapie gevoelig is, kunnen de pleura aan elkaar geplakt worden of kan pleurodese plaatsvinden met talkpoeder. Een patiënt met pleuravocht bij een gemetastaseerde maligniteit heeft over het algemeen een slechte prognose.

Mesotheliale tumoren:
Adenomatoïde tumor: goedaardig.
Maligne mesothelioom: deze hebben een diffuus groeipatroon, waarbij zowel de pleura visceralis als de pleura parietalis betrokken is. Het ontstaat door blootstelling aan asbest (latentietijd 20-50 jaar). Patiënten klagen over pijn, dyspneu, algehele malaise en soms bestaan pleuravocht en atelectase. Diagnostiek bestaat uit X-thorax, CT, biopsie en immunohistochemisch onderzoek. Er dient een aantal biopten te worden genomen, en in 90% van de gevallen kan na het verkrijgen van een adequate bioptie een juiste diagnose gesteld worden. Patiënten overlijden vaak binnen 11 maanden. Soms wordt chirurgie (pleura-pneumonectomie) gevolgd door chemo-/radiotherapie toegepast. Palliatieve behandeling bestaat uit talkage en medicamenteuze pijnbestrijding.
 

Tumoren van het mediastinum
Door langzame groei veroorzaken mediastinale tumoren pas laat mechanische klachten, zoals hoesten & stridor (druk op trachea of hoofdbronchi), uitgezette halsvenen (v. cava superior syndroom), slikklachten (compressie oesofagus), heesheid (druk op n. laryngeus inferior), hoestbuien & bronchospasmen (druk op n. vagus).
Thymusvergrotingen: thymushyperplasie is een toename in grootte en gewicht zonder duidelijke histologische veranderingen, bij compressie verschijnselen kan chirurgisch ingrijpen vereist zijn. Thymuscysten kunnen eveneens grote afmetingen aannemen en in aanmerking komen voor chirurgische therapie. Thymomen zijn tumoren die uitgaan van het thymusepitheel.Het is de meest frequent voorkomende tumor in het voorste en bovenste mediastinum en wordt frequenter gezien in de leeftijd > 50 jaar. Het is te beschouwen als een maligne tumor, hoewel de morfologie geen/weinig atypie laat zien. Histologisch onderzoek is niet nodig, voor alle tumoren in het voorste mediastinum is chirurgie de aangewezen behandeling. Een thymoom kan ook in de hals, schildklier, long en pleura voorkomen ( = ectopisch thymoom), hierbij is het herkennen van de lobulaire bouw belangrijk. Thymuscarcinomen zijn histologisch duidelijk maligne. Er zijn histologisch laaggradige tumoren en hooggradige tumoren, welke vaak niet meer radicaal operabel zijn. De kans op een recidief hangt samen met de resectabiliteit, deze wordt bepaald door de afwezigheid van infiltratieve groei in de omgevende organen. Soms wordt na de operatie radiotherapie gegeven, omdat er dan een lagere recidiefkans is.

Kiemceltumoren: ontstaan uit gonadaal weefsel dat buiten de gonaden voornamelijk voorkomt in de kiemlijst. Het mediastinum is de meest voorkomende locatie van kiemceltumoren (50-70%). De tumoren worden onderverdeeld in benigne en maligne. Maligne cellen produceren √   1-foetoproteïne en √-HCG, dit zijn tumormarkers. Hoewel kiemceltumoren in testikels of het retroperitoneum een goede prognose hebben, hebben extragonadale tumoren dit niet. Behandeling met polychemotherapie, in tweede instantie is chirurgie nodig, zodat gedifferentieerd kan worden. Radiotherapie kan gegeven worden, als resectie niet mogelijk is.

Neurogene tumoren: dit zijn de meest voorkomende mediastinale gezwellen. Ze worden vaak gezien op kinderleeftijd. Verschillende typen zijn: neurilemmoom en neurofibroom, ganglioneuroom, ganglionneuroblastoom, neuro-blastoom, feochromocytoom en paragangliomen. Neurogene tumoren moeten altijd verwijderd worden, ook als zij geen klachten veroorzaken, omdat de kans op maligniteit groot is. De uitgebreidheid van de tumor moet van tevoren altijd vastgesteld worden met MRI. Afhankelijk van het histologisch onderzoek en operatieve bevindingen is soms additionele therapie nodig. Bij een benigne tumor wordt de patiënt slechts gevolgd. Radiotherapie of chemotherapie moet overwogen worden, wanneer een maligne tumor niet in zijn geheel verwijderd is.

Tumoren van lever, galwegen en pancreas

Levertumoren
Bij de primaire levertumoren van de lever is het hepatocellulair carcinoom (HCC) is het meest voorkomend (90-95% van alle primaire levertumoren). In het westen zijn secundaire tumoren, vooral metastasen van gastro-intestinale tumoren naar de lever, het meest voorkomend.
 

Hepatocellulair carcinoom
Het hepatocellulair carcinoom is zeldzaam in het westen, maar de incidentie neemt toe door de verhoogde incidentie van hepatitis B en hepatitis C infecties. Andere risicofactoren zijn zeldzame stofwisselingsziekten die kunnen leiden tot cirrose, zoals hemochromatose, α1 tyrosinedeficiëntie, tyrosinemie, de ziekte van Wilson en porfyrie. Radicale chirurgische therapie (leverresectie of levertransplantatie) is de enige kans op curatie. Het HCC bestaat uit cellen die qua architectuur en cytologie op hepatocyten lijken. De tumorcellen worden gevoed door a. hepatica. Macroscopisch is het een zachte, bloederige tumor die vaak gebieden van necrose bevat. Een zeldzame variant van het HCC is het fibrolamellaire hepatocellulaire carcinoom, dat vooral op jonge leeftijd wordt gezien. Hierbij is geen associatie met cirrose of chronische hepatitis. Voor HCC is er wel een sterke relatie met chronische hepatitis en cirrose. Hepatitis B en hepatitis C infectie en alcoholische levercirrose kunnen allemaal predisponeren voor HCC.

Cirrose kan eigenlijk als een premaligne aandoening wordt beschouwd, ongeacht de oorzaak van de cirrose. Er is ook verband met een aantal toxinen, als aflatoxine.
 

Klachten
Aan het begin heeft een patiënt met HCC maar weinig klachten. Als de tumor groter wordt, kan dit leiden tot pijn of een vol gevoel. Later ontstaat ascites en dyspneu. Andere complicaties van HCC: koorts, oesophagusvaricesbloedingen, intra-abdominale bloeding door spontane ruptuur, v. portae-trombose en icterus.
 

Diagnostiek
Wanneer patiënten met chronische hepatitis worden gescreend op HCC wordt gebruik gemaakt van:
lichamelijk onderzoek
echografie
bepalen alfafoetoproteïne. Dit is verhoogd bij 60% van de mensen met HCC.
Een CT-scan of MRI geeft nauwkeuriger beeld van de tumor en eventuele haarden. Bij twijfel kan via een dunnenaaldbiopsie materiaal worden verkregen voor histologisch onderzoek. Wanneer een patiënt in opzet curatief kan worden geopereerd wordt liever geen punctie gedaan in verband met de kans op entmetastasen.
Wanneer leverresectie wordt overwogen kan met aanvullende laparoscopie, eventueel in combinatie met laparoscopische echografie, intra-abdominale metastasen of een multifocale tumor in de lever worden uitgesloten.
 

Therapie
Partiële leverresectie of levertransplantatie is de enige curatieve therapie voor HCC. De keuze tussen deze twee behandelmodaliteiten wordt bepaald door:
lokalisatie tumor: bij perifere lokalisatie is de therapie van voorkeur resectie, bij centrale lokalisatie transplantatie
Child-Pugh-classificatie: A/B voor resectie, A/B/C voor transplantatie
Afmetingen van solitaire tumor
Multifocale tumor
Extrahepatische uitbreiding: dit mag bij geen van de twee behandelmodaliteiten het geval zijn.
Etiologie van de cirrose

Partiële leverresectie geeft een verhoogde mortaliteit en morbiditeit, vooral bij cirrose of grote resectie. De patiënt die in aanmerking komt voor gedeeltelijke resectie wordt dan ook zorgvuldig geselecteerd en de lever wordt zo spaarzaam mogelijk geresecteerd. Progressieve verslechtering van de leverfunctie is een ernstige complicatie bij patiënten met cirrose.

Preoperatieve leverfunctie en een berekening van het CT-volume van de restlever bepalen samen de kans op post-operatief falen van de restlever. Als men denkt dat het volume van de restlever te klein is kan preoperatief met behulp van embolisatie van de v. portae stam aan dezelfde zijde als de laesie hypertrofie aan de contralaterale zijde worden opgewekt en zo kan de functie van de toekomstige restlever verbeterd worden. Ook wanneer partiële leverresectie wordt gecombineerd met een lokaal ablatieve methode (bijvoorbeeld radiofrequente thermoablatie) kan er meer leverparenchym gespaard worden en zo wordt de kans op postoperatief leverfalen minder. Bij een cirrotische lever is de kans op het ontstaan van een nieuw HCC groot, waardoor de patiënt regelmatig op recidieven moet worden gecontroleerd.
Na een transplantatie is het ontstaan van een recidief beperkt omdat ook de cirrose wordt verwijderd.

Bij de selectie van patiënten voor levertransplantatie wordt gebruik gemaakt van de model-for endstage liver disease score (MELD). Voorwaarden zijn:
Solitaire tumoren: kleiner dan 5 cm
Multifocale tumoren: maximaal 3, elk kleiner dan 3 cm.
Na drie jaar hebben patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan een overlevingsvoordeel ten opzichte van patiënten die een gedeeltelijke resectie hebben ondergaan.

Wanneer het HCC niet te opereren is kan er lokaal met ablatieve methoden behandeld worden zoals percutane ethanolinjectie, cryoablatie (bevriezing) of radiofrequente thermoablatie (necrose van tumor door lokale hittebehandeling). Sorafenib kan ook ingezet worden als palliatieve therapie. Na resectie is de prognose het best bij een HCC met een diameter < 5 cm, bij een solitaire tumor, bij kapselformatie om de tumor en wanneer er geen tumortrombus in v. portae of vv. hepaticae aanwezig is. Vijfjaarsoverleving na resectie varieert van 11-76%.
 

Levermetastasen
Dit zijn de meest voorkomende maligne levertumoren. In de meeste gevallen bevindt de primaire tumor zich in het colon, daarna vaak in de maag, pancreas, mammae en longen. De helft van de patiënten met coloncarcinoom krijgt metastasen in de lever. Therapie is beperkt. Alleen bij metastasen van colon- en rectumtumoren en metastasen van neuro-endocriene tumoren kan soms radicale resectie worden uitgevoerd dat in combinatie met resectie van de primaire tumor een kans geeft op genezing.
 

Diagnostiek
Levermetastasen bij een coloncarcinoom geeft eerst geen klachten, in een laat stadium kan cachexie, moeheid, icterus of pijn door rek van het leverkapsel optreden. De metastasen worden vaak gevonden met echo of tijdens de operatie van het colorectale carcinoom. Na de operatie wordt er gedurende 2 jaar elk half jaar een echografie gedaan om levermetastasen op te sporen. PET heeft ook een hoge sensitiviteit voor levermetastasen. De tumormarker CEA kan tevens worden gebruikt voor de follow-up als dit voor de operatie verhoogd was. Om de resectabiliteit te bepalen wordt een CT-scan of MRI gedaan. Om peritoneale metastasen en kleine levermetastasen uit te sluiten kan een diagnostische laparoscopie worden gedaan.
 

Therapie
Colorectale levermetastasen worden in principe chirurgisch behandeld (gedeeltelijke leverresectie), eventueel gecombineerd met lokaal ablatieve methoden (radiofrequentie thermoablatie, cryoablatie). Resectie worden gedaan indien de patiënt voldoet aan de volgende selectiecriteria:
goede conditie
geen metastasen buiten de lever (behalve indien < 4 longmetastasen)
alle laesies kunnen worden verwijderd met een resectiemarge > 0.5 cm.
er blijft na de resectie voldoende leverweefsel over (minimaal 2 leversegmenten).
Tot 70% van het leverweefsel kan worden weggehaald vanwege overcapaciteit en omdat de lever na resectie kan regenereren. Wanneer er vooraf wordt gedacht dat de restlever te klein wordt kan er pre-operatief embolisatie van de v. portae aan de aangedane kant worden overwogen. Na 2-4 weken treedt er hypertrofie op van de niet-geëmboliseerde kwab.
De belangrijkste prognostische factoren bij leverresectie zijn de verwachte aanwezigheid van positieve snijvlakken en extrahepatische ziekte. Extrahepatische ziekte is dan in principe ook een contra-indicatie voor de operatie.

De PET-CT is het meest geschikt om dit uit te sluiten. Uitzonderingen zijn lokaal resectabele afwijkingen zoals longmetastasen, bijniermetastase, beperkte kliermetastasen in het ligamentum hepatoduodenale en lokale doorgroei van de levermetastase in het diafragma.

Chirurgische behandeling van levermetastasen
Er wordt eerst peroperatief bekeken wat de resectievlakken moeten zijn met behulp van echografie, waarbij speciaal wordt gekeken naar de relatie met portale- en levervenen en de galwegen.

Wanneer er sprake is van een oppervlakkige tumor kan deze worden behandeld met een wigresectie, dieper gelegen afwijkingen behoeven (bi)segmentectomie. Hemihepatectomie moet meestal worden uitgevoerd bij meerdere afwijkingen. De mate van intraoperatief bloedverlies is een prognostische factor. Bloedverlies kan verminderd worden door:
Gebruik van bepaalde chirurgische instrumenten waarmee de vaatstructuren worden doorgenomen en waarmee transsectie van het leverparenchym wordt gedaan.
Peroperatief wordt de centraal veneuze druk < 55 mmHg gehouden
Bloedtoevoer naar de lever kan tijdelijk worden afgesloten.

Lokale ablatie kan worden gebruikt als de tumor niet radicaal te verwijderen is of als resectie van alle laesies niet mogelijk is. Er wordt dan meestal radiofrequente ablatie uitgevoerd. Dit kan mogelijk het aantal patiënten dat geopereerd kan worden vergroten. De beste overleving na partiële leverresectie wordt bereikt bij jonge patiënten, bij een tumor met een laag T-stadium, geen kliermetastasen, <4 levermetastasen, tumoren kleiner dan 5 cm, CEA < 200 ng/ml en bij patiënten die na resectie van de primaire tumor minimaal 1 jaar ziektevrije overleving hebben gehad. Deze factoren kunnen gebruikt worden om een inschatting te maken van de vijfjaarsoverleving.
Bij partiële leverresectie treden vooral pulmonale complicaties op door het operatief ingrijpen in de bovenbuik, wat leidt tot een verhoogde kans op atelectase, diafragma hoogstand of pleuravocht. Wanneer levermetastasen niet resectabel zijn kan een combinatie chemotherapie met 5-fluorouracil (5-FU), leucovorine en oxaliplatine of irinotecan de metastasen downstagen zodat niet-resectabele levermetastasen alsnog resectabel kunnen worden (10-15%).

Wanneer chemotherapie intra-arterieel via continue infusie van de a. hepatica (vasculariseert vaak metastasen) wordt toegediend wordt er een hoge dosis ter plaatse van de metastase toegediend. Er is echter geen bewijs dat dit beter is dan systemische therapie. De tumoren die te downstagen zijn, zijn bijzonder gevoelig voor chemotherapie. Wanneer een ziekterecidief zal optreden na resectie zullen deze patiënten langduriger reageren op chemotherapie dan de gemiddelde patiënt. Na drie maanden chemo wordt beoordeeld of de afwijkingen al resectabel zijn geworden. Na drie maanden chemotherapie gaat namelijk de morbiditeit van de leverresectie langzaam omhoog. Daarnaast kan langdurige chemotherapie ervoor zorgen dat tumoren niet meer goed zichtbaar zijn op de CT-scan. Maar wanneer ze niet meer zichtbaar zijn op de CT is er nog geen sprake van complete pathologische respons. Meer dan 80% van de afwijkingen die op de CT-scan zijn verdwenen blijken nog wel levende tumorcellen te bevatten en deze groeien later weer uit tot nieuwe metastasen. Er moet dus worden overgegaan tot chirurgie zodra levermetastasen resectabel worden.

Bij patiënten met recidiefmetastasen kunnen herhaalde resecties worden uitgevoerd. Na radicale resectie is de vijfjaarsoverleving 25-40%. Patiënten met niet-resectabele levermetastasen krijgen palliatieve behandeling met chemo. Wanneer levermetastasen van een colorectaal carcinoom niet worden behandeld is de overleving 6 – 12 maanden. Chemotherapie verlengt hierbij de mediane overleving naar 22 maanden. Actieve follow-up is dus geïndiceerd bij colorectaalcarcinoom omdat vroeg gedetecteerde levermetastasen alsnog curatief kunnen worden behandeld.
 

Galblaascarcinoom
De oorzaak is onbekend, maar er is wel een verhoogde incidentie bij patiënten met een abnormale verbindingen tussen de ductus pancreaticus en de galwegen en er is een verhoogde incidentie twintig jaar na maagresectie voor een peptisch ulcus. Ook is er een associatie met galblaasstenen (mogelijk chronische irritatie door stenen, dit is nooit bewezen) en porseleingalblaas. Bij een porseleingalblaas is profylactische cholecystectomie gerechtvaardigd. Galblaaspoliepen zijn een predisponerende factor. Bij poliepen > 10 mm wordt de galblaas profylactisch verwijderd.
 

Klachten
In het begin geeft het galblaascarcinoom geen klachten. 75% van de galblaascarcinoom patiënten wordt opgenomen met pijn in de bovenbuik en 50% wordt geopereerd vanwege verdenking op een cholecystitis acuta. Een derde van de patiënten ontwikkelt algemene malaise en geelzucht en deze patiënten hebben een galwegobstructie door doorgroei in het ligamentum hepatoduodenale of door lymfekliermetastasen.
 

Diagnostiek
De tumor kan meestal met echografie worden aangetoond. CT-scan is belangrijk voor de uitbreiding van de tumor. Wanneer tumoren infiltreren in het gebied van de galblaas kan moeilijk onderscheid worden gemaakt tussen tumoren vanuit de galblaas of vanuit de (proximale) galwegen.
 

Therapie
T1 tumor (beperkt tot de galblaaswand) wordt behandeld met cholecystectomie. Bij T2-4 tumoren wordt uitgebreide resectie verricht met verwijdering van galbaas, ductus hepatocholedochus, een segment van de lever (segment 4) en een lymfeklierdissectie van het ligamentum hepatoduodenale. Anderen vinden dat een galblaascarcinoom die in de omgeving uitbreidt niet te cureren is en geven daardoor alleen palliatieve behandeling indien nodig, zoals bij een obstructie-icterus of jeuk. Palliatie met een endoprothese (endoscopisch of percutaan ingebracht) is relatief eenvoudig en goed. Soms moet een gasto-enterostomie worden verricht bij ingroei van de tumor in het duodenum waardoor obstructie ontstaat. De belangrijkste prognostische factor is het stadium. Bij T1 is er een vijfjaarsoverleving van 60%, in andere stadia neemt dit af tot 1-2%.
 

Galwegcarcinoom
Een galwegcarcinoom gaat uit van intra- of extra-hepatische galgangepitheel. Deze tumoren zijn zeldzaam en kunnen voorkomen in de lever (perifeer cholangiocarcinoom), de leverhilus (proximaal cholangiocarcinoom) of in de ductus hepato-choledochus (mid- en distaal cholangiocarcinoom). Distaal cholangiocarcinoom hoort bij de periampullaire tumoren. De prognose is slecht en vaak overlijden patiënten na zes maanden tot een jaar als gevolg van icterus, cholangitis en leverfalen door galwegobstructie. De meeste tumoren bevinden zich ter hoogte van de confluentie van de linker en rechter ductus hepaticus. Dit worden klatskin-tumoren genoemd. Risicofactoren zijn primaire scleroserende cholangitis en choledochuscyste.

Vaak zijn de tumoren lang aanwezig zonder klachten. De pijnloze obstructie-icterus is meestal het eerste symptoom. Bij lichamelijk onderzoek worden er verder meestal geen afwijkingen gezien. Bij het proximale galwegcarcinoom is er in het bijzonder geen palpabele galblaas (geen teken van Courvoisier) want de ductus cysticus ontspringt dan distaal van de tumor.
 

Diagnostiek
De diagnose wordt vaak ontdekt met echografie. Met echografie kan ook worden gekeken naar proximale uitbreiding van de tumor in de intrahepatische galwegen en levermetastasen kunnen worden gezien. Ook wordt er vaak Doppler onderzoek gedaan om tumoringroei in de a. hepatica en v. portae te beoordelen. Ook met een spiraal-CT wordt lokale uitbreiding en ingroei in vaten beoordeeld. Bij een tumor in de proximale galwegen wordt MRCP gebruikt. Met ERCP kunnen cellen van de tumor worden afgeschraapt voor cytologisch onderzoek. Voordat een ERCP of percutane transhepatische cholangiografie (PTC) wordt gedaan moet eerst een behandelplan worden gemaakt. ERCP en PTC kunnen namelijk ervoor zorgen dat bacteriën in het niet-gedraineerde galwegsysteem binnenkomen, wat kan leiden tot ernstige cholangitis. Drainage van de galwegen is een essentieel onderdeel van de behandeling. Een tumor is niet meer te verwijderen bij bilaterale ingroei in de segmentele galwegen of uitgebreide ingroei in de vaten.
 

Therapie
Proximale tumoren worden onderverdeeld in verschillende typen (zie figuur 18.4, pagina 291). Type I (tumor net distaal van de koppeling van linker en rechter ductus hepaticus) en type II tumoren (tumor reikt voorbij de koppeling van de linker en rechter ductus hepaticus) worden vaak behandeld met een lokale resectie waarbij eventueel ook leversegment 4 (anterieure uitbreiding) en leversegment 1 (posterieure uitbreiding) worden verwijderd. Bij een type III tumor (doorgroei tot in de tweede segmentele splitsing van linker of rechter ductus hepaticus in de lever) wordt een resectie en tevens een hemihepatectomie gedaan. Wanneer de tumor niet operabel is wordt palliatief een endoprothese ingebracht via ERCP of via PTC. Na resectie is de vijfjaarsoverleving van een proximaal galwegcarcinoom 20%.
 

Periampullair en pancreascarcinoom
Carcinoom van de pancreaskop behoort samen met maligniteiten van de papil van Vater en de omliggend structuren in eenzelfde groep. Een periampullair adenocarcinoom kan zijn oorsprong hebben in de papil van Vater, de distale ductus choledochus of het duodenum. In het ontstaan is mogelijk een verband met carcinogenen (nitrosaminen, benzidine, chronische pancreatitis) of het kan een familiaal verband hebben. Van de pancreastumoren zit 70-80% in de kop. De incidentie van pancreascarcinoom in Nederland is 10/10.000 per jaar.
 

Patiëntpresentatie
Symptomen ontstaan door afsluiting van de ductus choledochus, obstructie van de ductus pancreaticus en obstructie van het duodenum. Pancreascarcinomen van het corpus en de staart geven meestal malaise en pijn door ingroei in de plexus coeliacus en pas in een veel later stadium obstructie. Bij de periampullaire en pancreaskopcarcinomen is een pijnloze icterus, vaak met gewichtsverlies, het eerste symptoom. Bij het lichamelijk onderzoek is het teken van Courvoisier klassiek. Soms treedt er insufficiëntie van exocriene en endocriene pancreasinsufficiëntie op. Pas laat ontstaan symptomen door obstructie van tractus digestivus of v. portae.
 

Diagnose
De echo is van belang bij de eerste fase van het onderzoek. Hierop zijn uitgezette extrahepatische galwegen te zien en galstenen als oorzaak kunnen uitgesloten worden. 70% van de tumoren is zichtbaar op de echo. Vervolgens kan gekozen worden voor spiraal-CT, endo-echografie, MRI, ERCP, PTC en diagnostische laparoscopie. ERCP of PTC wordt alleen uitgevoerd wanneer drainage van de galwegen nodig is. Wanneer een tumor is aangetoond wordt er gestadieerd. Bij een pancreascarcinoom is dit vooral gericht op het aantonen van metastasen op afstand en beoordeling van de ingroei in bloedvaten als de v. mesenterica, v. portae en a. hepatica.

Wanneer er op echografie geen vaatingroei of metastasen te zien zijn (wat de tumor inoperabel maakt) wordt verder gegaan met CT-scan. De CT-scan is het onderzoek van keuze voor diagnostiek en stadiëring van het pancreascarcinoom. Indien op deze CT-scan de tumor niet goed kan worden afgebeeld of het nog niet duidelijk is of de tumor resectabel is wordt laparoscopie of endosonografie gedaan. Laparoscopie wordt ook gedaan bij pancreascorpus- en staarttumoren en bij inoperabele patiënten waarbij radiotherapie wordt overwogen en metastasen moeten worden uitgesloten of als er bij inoperabele patiënten via een punctie geen materiaal kan worden verkregen voor pathologisch onderzoek. ERCP wordt niet meer gebruikt voor diagnostiek, alleen bij de intentie om galwegdrainage te verrichten. MCRP heeft dan de voorkeur. Bij een ‘double duct sign’, dat wijst op verwijde galwegen door een stenose van ductus pancreaticus en stenose van de distale ductus choledochus wordt de verdenking op pancreaskopcarcinoom heel hoog. Wanneer een tumor niet operabel is wordt de diagnose pathologisch bevestigd door een percutane punctie. Wanneer palliatief een stent wordt geplaatst kan een biopt worden genomen of een brush worden verricht bij ERCP. Op deze manier kunnen neuro-endocriene tumoren worden uitgesloten. Wanneer de tumor wel operabel is moet er geen punctie of biopsie worden gedaan in verband met entmetastasen.

10-15% van de patiënten met een pancreascarcinoom kan geopereerd worden, waarbij maar in de helft van de gevallen de tumor ook beperkt blijkt tot de pancreas. Minder dan 10% van de patiënten met een pancreascarcinoom heeft dus nog kans op genezing. Maar na vijf jaar is meer dan de helft van deze patiënten alsnog overleden. Alleen bij hele kleine adenocarcinomen van de pancreaskop is er een vijfjaarsoverleving van 37%.

Bij periampullaire carcinomen kan in 70-80% van de gevallen een in opzet curatieve resectie worden uitgevoerd. Operatie bij patiënten met een obstructie-icterus geeft een hoge mortaliteit en morbiditeit. Door stuwing in de lever werken de Kupffer-cellen minder goed, waardoor de endotoxinen minder goed worden opgeruimd. Ook worden bij een obstructie-icterus meer endotoxinen uit de darm opgenomen omdat er geen galzouten aanwezig zijn. Een endotoxinemie leidt tot verminderde afweer, meer infectie, slechtere wondgenezing en nierfunctiestoornis.

Bij een ernstige obstructie-icterus (bilirubine-concentratie > 250 µmol/l) is preoperatieve galwegdrainage van belang waarbij een stent wordt geplaatst via ERCP of PTC. Bij een pancreaskop en periampullaire carcinomen wordt resectie volgens Whipple gedaan (subtotale pancreatoduodenectomie). De pylorus wordt tegenwoordig meestal gespaard wat lange termijn complicaties vermindert doordat de voedingstoestand van de patiënt veel beter is. De kwaliteit van de anastomose tussen de rest van de pancreas en de tractus digestivus is van groot belang voor de mortaliteit en morbiditeit.

Als tijdens laparotomie blijkt dat een curatieve resectie niet mogelijk is, wordt een biliodigestieve anastomose aangelegd en een gasto-enterostomie in verband met de te verwachten obstructie van het duodenum. Ook kan palliatief worden gekozen voor een endoprothese. Hier wordt vaak voor gekozen bij een verwachte overleving van minder dan zes maanden. Bij een overleving van meer dan zes maanden wordt palliatief vaak gekozen voor een biliodigestieve bypass. Bij obstructie van het duodenum wordt palliatief een gasto-enterostomie aangelegd. Ernstige pijn door groei van het pancreascarcinoom in de plexus coeliacus kan verlicht worden met plexus-coeliacusblokkade met 50% alcohol. Chemotherapie met gemcitabine kan zorgen voor een marginaal overlevingsvoordeel. De vijfjaarsoverleving na resectie varieert tussen 0-30%. Door deze slechte resultaten wordt gezocht naar aanvullende therapie.

Tumoren van de dunne en dikke darm

Tumoren van de dunne darm
De dunne darm is 75% van de lengte van de totale tractus digestivus en 90% van het totale slijmvliesoppervlak. Hoewel er in de maag en het colon relatief vaak maligniteiten voorkomen, zijn tumoren in de dunne darm relatief zeldzaam. Tumoren die in de dunne darm kunnen voorkomen zijn adenocarcinomen, carcinoïden, sarcomen en lymfomen. Deze tumoren kan men aantreffen in alle drie de gedeelten van de dunne darm; het duodenum, het jejunum en het ileum. De gemiddelde leeftijd op het moment van diagnose is 60 jaar, uitzondering hierop is het lymfoom die op jongere leeftijd voorkomen. Verschillende histologische typen tumoren hebben zijn voorkeurslokalisatie, 45% van alle tumoren van de dunne darm is adenocarcinoom en zit vooral in het duodenum, 30% is carcinoïd dat vooral gelegen is in het ileum, 10% is sarcoom en is zowel in het duodenum, jejunum als het ileum gelokaliseerd en 15%, lymfoom, zit vooral in het ileum.

Voor zowel dunne als dikke darm bestaan dezelfde risicofactoren voor het ontwikkelen van adenocarcinomen. Deze risicofactoren zijn: dieet, roken en alcohol, ziekte van Crohn, familiare adenomateuze polyposis (FAP), heriditair non-polyposis colorectaal carcinoom (HNPCC), maagulcus, cystic fibrosis en status na cholecystectomie. Er bestaat een associatie tussen een dunne darm lymfoom en immunosuppressie. Ook bestaat er een verband tussen bestraling (>10 jaar) van de buik en het ontstaan van dunne darm tumoren. Symptomen bij dunne darm tumoren treden laat op en zijn gerelateerd aan de lokalisatie van de tumor. Symptomen zouden in afnemende mate buikpijn, tekenen van darmobstructie, gewichtsverlies, bloedingen en diarree kunnen zijn. Presentatie is vaak die van een “acute buik” ten gevolge van obstructie/ bloeding/ perforatie. Vaak is bij het lichamelijk onderzoek de tumor palpabel, wat soms wordt gevolgd door een opgezette buik ten gevolge van een darmobstructie. De gemiddelde duur van symptomen tot de diagnose is ongeveer 6 maanden.
 

Diagnostiek
Tumoren in het duodenum en jejunum kunnen endoscopisch gediagnosticeerd worden, hierbij zijn vaak herhaalde diepe biopsieën nodig omdat het darmslijmvlies intact kan zijn als er alleen transmurale infiltratie is (zoals bij een lymfoom). Met behulp van CT-scan kunnen tumoren in het duodenum verder onderzocht worden. Adenocarcinomen presenteren zich als ringvormige laesies, een lymfoom als een segmentele massa, een carcinoïd als een slecht afgrensbare massa in het mesenterium en een sarcoom als een goed afgegrensde massa. Als de patiënt in het verleden al eens een maligniteit heeft gehad, is een intraperitoneale massa op de CT eigenlijk altijd een gevolg van metastasen.
Dit zijn vaak metastasen van tumoren van het ovarium, appendix of colon. Ulceraties, stricturen en dilataties kunnen met een dunne darm passage zichtbaar worden gemaakt.
TNM-classificatie heeft weinig prognostische waarde bij dunne darm tumoren. Prognostische waarde zijn: 1. resectie macroscopisch radicaal/irradicaal, 2. sarcomen mitose-index.
 

TNM

Stadium I
T1, T2, N0, M0
tumorgroei tot in submucosa of muscularis propria
Stadium II
T3, T4, N0, M0
tumordoorgroei door darmwand of in omliggende organen
Stadium III
elke T, N1, M0

aanwezigheid van regionale lymfekliermetastasen
Stadium IV
elke T, elke N, M1
aanwezigheid van metastasen op afstand
 

Adenocarcinoom
Adenocarcinoom  is de meest voorkomende tumor in dunne darm, waarvan 50% zich in het duodenum bevindt, en dan wel in de periampullaire regio. Mogelijk komt het door de aanwezigheid van hoge concentratie van gal en is de slijmvlies in het duodenum minder beschermend dan dat van het ileum.
Een risicofactor is behandeling voor dikke darmkanker in het verleden. Patiënten die bekend zijn met FAP hebben specifieke problemen. Zij lopen een hoog risico op het ontstaan van adenomen en carcinomen van het duodenum. Symptomen treden pas laat op (afhankelijk van de ligging is er geelzucht bij peri- en ampullaire tumoren of obstructie bij meer distaal gelegen circumferentiële tumoren) en daarom is in de helft van de gevallen de tumor al gemetastaseerd naar bot, long of lever, wanneer deze ontdekt wordt. Diagnose wordt gesteld met maag-darmpassage en/of oesofagogastroduodenoscopie en met de CT-scan. De therapie is radicale chirurgische resectie, eventueel resectie van aangrenzende organen waar de tumor in is doorgegroeid. Een uitgebreide lymfeklierdissectie is niet nodig. Een gastro-enterotomie kan de klachten van de obstructie verhelpen als er reeds metastase zijn. Adjuvante chemotherapie heeft geen toegevoegde waarde, en radiotherapie wordt alleen gegeven om pijn, obstructie en bloedingen te bestrijden. De prognose is afhankelijk van de mogelijkheid tot radicale resectie en de aanwezigheid van metastasen op afstand. De gemiddelde 5-jaars overleving is ongeveer 30%. Bestraling moet alleen gegeven worden voor het bestralen van klachten als bloeding of pijn.
 

Carcinoïd
Carcinoïd  tumoren hebben een neuro-ectodermale oorsprong en ontstaan uit enterochromaffiene cellen die biologisch actieve stoffen produceren. Carcinoïdsyndroom is in 17% van de gevallen aanwezig, hierbij past onder andere flushes en diarree. CT-scan, MRI en somatostatine-receptor scintigrafie kunnen van waarde zijn bij het lokaliseren van de ziekte. Carcinoïdtumoren komen vooral voor in het appendix en de dunne darm en blijven lang asymptomatisch. Voor deze tumoren is geen stadiëringssysteem. Prognose hangt af van de grootte. Het komt multipel voor dus bij het onderzoek moet de hele dunne darm bekeken worden! Behandeling bestaat uit resectie, bij tumoren kleiner dan 1 cm is dit zeker afdoende. Carcinoïdtumoren komen vaak multipel voor, waardoor tijdens de operatie de gehele dunne darm moet worden onderzocht. Alternatieven als cryochirurgie is mogelijk als alternatief en symptomenbestrijding kan optreden met toediening van radioactief gelabelde somatostatine-analogen of MIBG, interferon-a.

De overleving, met of zonder metastasen, is relatief gunstig. Follow-up is niet noodzakelijk, omdat recidieven nog zeer laat kunnen optreden en een recidief zonder symptomen geen behandeling behoeft. Asymptomatische metastasen die niet radicaal verwijderd kunnen worden hoeven niet behandeld te worden, omdat de ziekteoverleving daarmee niet verlengd wordt. Resectie van levermetastase kan de symptomen verlichten. Adjuvante therapie: geen. Zonder metastase is de gemiddelde 5-jaars overleving 90%, met metastase 70%.
 

Sarcomen
Sarcomen zijn mesenchymaal van oorsprong. De meeste tumoren liggen in het jejunum. Er zijn meerdere soorten sarcomen waaronder: leiomyosarcomen, schwannomen en gastro-intestinale stroma celtumoren (GIST). De meeste GIST tumoren zitten in de maag 60%, 35% zit in de dunne darm. Niet elke GIST tumor is kwaadaardig, metastaseert naar de lever en kan zorgen voor peritonitis sarcomatosa. Maligne bij metastaseringen, groter dan 10 cm en meer dan 5 mitosen per high-power field. De symptomen doen zich laat voor en zijn voornamelijk gecorreleerd met de uitgebreide extramurale groei gecombineerd met centrale necrose: pijn, bloedingen, abces- en fistelvorming, palpabele massa in de buik. Tumoruitbreiding wordt vastgesteld met CT. GIST tumoren worden vaak veroorzaakt door een C-kit receptor tyrosine kinase CD117, behandeling met Imatinib een tyrosinekinase-inhibitor geeft gunstige resultaten. Behandeling: resectie met een marge van 2-5 cm, organen waar tumoringroei is en obstructie wegnemen. Lymfeklierdissectie niet nodig, omdat zelden lymfekliermetastasen voorkomen. De tumorprognose is afhankelijk van het histologische type. Chemo- en/of radiotherapie is niet van bewezen nut.
 

Lymfomen
Bij de ziekte Non-Hodgkin komen in 20-40% van de gevallen lymfomen voor buiten de lymfeklieren. Voorkeurslocaties zijn de maag en de dunne darm (voornamelijk in het ileum).
De incidentie neemt in de westerse wereld toe en er is een relatie met de levensverwachting, immunosuppressie na transplantatie of bij aids en met auto-immuunziekten zoals spruw. Prognose is afhankelijk van gradering en stadiering. Tumoren met een lage maligniteitsgraad zijn vaak een onderdeel van MALT (mucosa geassocieerd lymfoïd weefsel). Dit kan met antibiotica behandeld worden. Lymfomen posttransplantatie en aidsgerelateerd zijn meestal agressiever. De prognose van een tumor die alleen geïnvadeerd is in de darm, zonder verdere klieraantasting, is meer dan 90%.
Bij endoscopie wordt vaak een atypisch mucosareliëf gezien, aangezien het hier primair een transmurale tumorinfiltratie betreft. Tot 30% van de patiënten heeft een spoedoperatie in verband met een bloeding, perforatie of obstructie. Indien een darmsegment is aangedaan (door een bloeding of dergelijke) wordt wel eens een resectie gedaan. De andere gevallen: chemotherapie.
 

Metastase
De dunne darm kan net als andere organen metastasen krijgen door tumoren elders in het lichaam. Melanomen, lobulair borstcarcinoom, longcarcinoom en leiomyosarcoom zaaien graag uit naar de dunne darm. De belangrijkste klachten hiervan zijn bloeding en obstructie. Een palliatieve resectie kan nuttig zijn, omdat het biologische gedrag van een metastase onvoorspelbaar is bij uitgezaaide ziekte.
Metastasen van het lobulaire borstcarcinoom manifesteren zich met een verdikking van de hele darmwand door diffusie infiltraties van deze tumor. Deze metastasen worden vaak pas opgemerkt tijdens laparoscopie. Hematogene metastasen van het longcarcinoom presenteren zich vaak met een dunne darmperforatie in de ileocoecale hoek. Hier kan een beperkte resectie met directe anastomose plaatsvinden.
Leiomyosarcomen van de uterus of dunne darm zelf kunnen metastaseren in dunne darm en bloeding of obstructie veroorzaken. Ook hier kan palliatieve resectie of een bypassprocedure de klachten doen verminderen of zelfs verdwijnen.
 

Tumoren van de dikke darm
In Nederland zijn per jaar 9000 nieuwe gevallen van colonkanker, waarvan 2300 rectumcarcinoom. De gemiddelde vijfjaarsoverleving is 50-55%. Het coloncarcinoom heeft een aanzienlijk betere prognose dan het rectumcarcinoom. De gemiddelde leeftijd van de patiënt is 67 jaar.
Coloncarcinomen komen vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. Rectumcarcinomen komen vaker voor bij mannen dan bij vrouwen.
Mortaliteit is afgenomen door meer vroege ontdekking, verbeterde chirurgische behandeling en effectieve adjuvante therapie voor het coloncarcinoom.
 

Etiologie
De oorzaak van dikkedarmkanker is een combinatie van omgevingsfactoren en aanleg. Risicofactoren zijn: overgewicht, weinig lichaamsbeweging, veel vet in het dieet, weinig granen, fruit en groenten in het dieet en veel alcoholgebruik.
10% van de gevallen wordt toebedeeld aan erfelijke factoren. De erfelijke belasting voor dikkedarmkanker kan verdeeld worden in polyposis- en nonpolyposis-groepen.
 

Familiare adenomateuze polyposis (FAP)
Familiaire polyposis coli is een zeldzame autosomaal dominant overerfbare vorm van colon carcinoom die 1 op de 10.000 mensen treft. In de eerste 20 levensjaren ontstaan er honderden-duizenden adenomateuze poliepen in de mucosa van voornamelijk het colon. De eerste symptomen treden veelal op tussen 20-35 jarige leeftijd, wanneer de patiënt hiervoor wordt onderzoekt blijkt dat in de helft van de gevallen er al maligne gedegenereerde poliepen zijn. De poliepvorming beperkt zich niet tot het colorectale gebied, maar bij het merendeel van de patiënten worden ook poliepen gevonden in de maag en het duodenum. Deze poliepen in de maag degenereren zelden tot een maligniteit, maar de adenomateuze poliepen in het duodenum wel. Ook kunnen afwijkingen worden vastgesteld buiten het maag-darmkanaal, bijvoorbeeld retina-afwijkingen, desmoïdtumoren en osteomen.

De diagnose wordt gesteld wanneer er ten minste honderd adenomateuze poliepen worden gezien. Bij nakomelingen van een polyposispatiënt hoeven minder poliepen aangetoond worden. Een gemuteerd APC gen op chromosoom is de oorzaak van FAP. Bij ongeveer 30% van de FAP families berust de ziekte op een nieuwe mutatie. Dit tumorsuppressorgen speelt een rol bij de signalering van het celoppervlak door het cytoplasma naar de nucleus. Door uitschakeling van andere genen kan uiteindelijk een carcinoom ontstaan. Nakomelingen van een polyposis patiënt komen altijd in aanmerking voor periodiek onderzoek. Er wordt gestart met de screening op de leeftijd van 10-15 jaar en vindt plaats 1x per 2 jaar door middel van colon-/sigmoïdscopie. Broers/zusters van een sporadisch geval moeten zich ook éénmalig laten onderzoeken. Een totale colectomie op jong volwassen leeftijd (rond de 20 jaar) is de enige preventie. Omdat hierbij een ileorectale anastomose wordt aangelegd, zal de patiënt zijn leven lang gecontroleerd moeten worden op het ontstaan van poliepen in het rectum die eventueel behandeld kunnen worden door het verwijderen (er blijft ongeveer 10-15 cm rectumslijmvlies achter). Wanneer ook het rectum bezaaid is met poliepen wordt een proctocolectomie uitgevoerd waarbij een ileoanale anastomose wordt aangelegd. Ook hierbij blijft 1-2 cm rectumslijmvlies achter, welke alsnog periodiek gecontroleerd moet worden. De behandeling van duodenumpoliepen is veel lastiger, voornamelijk als het duodenum bezaaid is met sessiele poliepen. De enige mogelijkheid is een pancreassparende duodenectomie/procedure van Whipple).
 

Hereditary Nonpolyposis colorectal carcinoom  (HNPCC)
Deze meest voorkomende erfelijke vorm van coloncarcinoom (10-15% van alle coloncarcinomen) ontstaat zonder dat er poliepen aan voorafgaan. De ziekte wordt HNPCC of het Lynch syndroom genoemd. Een kenmerk van de ziekte is dat deze zich op relatief jonge leeftijd uit. De gemiddelde leeftijd is 45, terwijl de niet erfelijke vormen van darmkanker rond het 65ste jaar pas optreden. Een ander verschil is dat het voornamelijk in het proximale deel van het colon optreedt.

Wanneer men eenmaal een tumor heeft gehad, is de kans op een tweede primaire tumor zeer groot. Ook de kans op andere soorten tumoren (voornamelijk endometrium, ovarium en urineweg) is verhoogd. DNA onderzoek bij leden van HNPCC families toonde talloze replicatiefouten in microsatellieten, waardoor microsatellietinstabiliteit ontstaat. De tumorsuppressorgenen die bij deze ziekte uitgeschakeld zijn, zijn betrokken bij DNA mismatch repair. Hierdoor kunnen fouten in het DNA zich ophopen en kan er uiteindelijk een tumor ontstaan. Familieleden van een patiënt met het HNPCC-gen wordt aanbevolen zich regelmatig te laten onderzoeken. Dit gebeurt om de twee jaar, met behulp van colonscopie, vanaf een leeftijd van 20-25 jaar. Vanwege het grote risico op endometriumcarcinoom wordt ook periodiek onderzoek van de uterus geadviseerd. Wanneer er in de familie tevens 2 of meer gevallen van maagcarcinoom voorkomen, wordt ook eenmaal per 1-2 jaar een gastroscopie aanbevolen. Als er in de familie urinewegtumoren voorkomen wordt cytologisch onderzoek van het urinesediment uitgevoerd en eventueel echografie. Dragers van de mutatie moeten overwegen of zij een profylactische colectomie willen ondergaan.

Polyposis geassocieerd met MYH genmutaties:
Soms worden er multipele adenomateuze poliepen beschreven met een colorectaal carcinoom, hoewel er geen kiembaanmutatie in het APC-gen is. Vaak wordt dan wel een mutatie in het MYH gen gevonden, dit is een autosomaal recessieve vorm van polyposis. Wanneer er twee mutaties zijn in dit gen, is er aanleg voor het ontwikkelen van multipele adenomen en daarmee een verhoogde kans voor het ontwikkelen van colorectaal carcinoom. De kans dat broers en zussen aangedaan zijn is 25 % (want het is een recessieve aandoening!). Er moet aan MYH polyposis gedacht worden wanneer er > 15 poliepen worden gevonden maar geen APC-mutatie. Dragers van twee MYH mutaties dienen regelmatig (eenmaal per twee jaar) gecontroleerd worden vanaf een 25-30 jarige leeftijd.
 

Amsterdam criteria voor HNPCC:
Ten minste 3 verwanten met een HNPCC-geassocieerd carcinoom
1 van de 3 moet een eerstegraads familielid van de andere 2 zijn
ten minste 2 opeenvolgende generaties zijn aangedaan
ten minste 1 van de patiënten is jonger dan 50 jaar bij het stellen van de diagnose
FAP is uitgesloten
Tumoren moeten aangetoond zijn door pathologische onderzoek

In combinatie hebben erfelijke afwijkingen en carcinogenen invloed op het slijmvlies van het maagdarmkanaal. Er treedt een geleidelijke transformatie op van de normale mucosa naar dysplastische mucosa en daarna naar kleine adenomen. Hierna komen er poliepen met kanker focussen die weer kunnen prolifereren tot een carcinoom dat de darmwand verder ingroeit. Dit carcinoom kan aanleiding geven tot lymfekliermetastasen en metastasen op afstand. Dit hele proces duurt jaren en voor elke stap zijn genetische stappen vastgesteld.
 

Screening
Een voorwaarde voor screening is dat de tumor langzaam groeit en in een vroeg stadium op te sporen is, vervolgens moet deze tumor ook effectief behandeld kunnen worden.
Het coloncarcinoom voldoet aan deze voorwaarden, daarom is het screenen van hoogrisicogroepen geaccepteerd. Op dit moment is de beste manier om de dikke darm te screenen, het uitvoeren van een endoscopie met een flexibele scoop. Bij FAP beperkt zich tot een sigmoïdscopie elke 2 jaar vanaf de leeftijd van 10-15 jaar en voor HNPCC is een colonoscopie vereist elke 2 jaar vanaf een leeftijd van 20-25 jaar. Screening met behulp van fecestest/occult bloedverlies in de feces is ook mogelijk. Er wordt nog onderzocht of landelijke screening nuttig is. Ook virtuele colonscopie is een techniek voor de toekomst, hiermee kan een CT opname gemaakt worden van de binnenkant van de darm. De kwaliteit is vrijwel gelijk aan die van een colonoscopie.
 

Pathologie
De meeste dikke darm tumoren zijn adenocarcinoom. Soms een carcinoïd- of plaveiselcelcarcinoom. Driekwart van de tumoren zijn gelokaliseerd in de laatste 40 centimeter van de dikke darm. Classificatie gebeurt met het TNM-systeem. T is de mate van infiltratie in de darmwand, N is aantal lymfekliermetastasen en M is de aan- of afwezigheid van metastasen op afstand. Ook kan gebruik worden gemaakt van de Dukes stadiëring. Vaak wordt ook de differentiatiegraad van een tumor weergegeven, maar die heeft een matig voorspellende prognostische waarde.

Voor rectumcarcinomen geldt dat een positief circumferentieel snijvlak gecorreleerd is met een toegenomen lokaal recidiefkans. Het voorkeursorgaan voor afstandsmetastasen van dikke darmtumoren is de lever. Rectumcarcinomen metastaseren ook regelmatig naar de longen. Dikke darmtumoren tasten ook wel eens het buikvlies aan, dan is er sprake van peritonitis carcinomatosa.

pTNM                                                         Stadium                                              Dukes
Tis, N0, M0                                                     0                                                        -
T1-2, N0, M0                                                  I                                                        A
T3-4, N0, M0                                                  II                                                       B
T1-4, N1-2, M0                                              IIIA,B,C                                             C
T1-4, N1-2, M1                                              IV                                                      D

Symptomen
De locatie van een dikke darmtumor is bepalend voor de klachten. Rechterhelft: hier is veel ruimte, klachten zullen pas laat ontstaan. Het kan tot de volgende klachten leiden: buikpijn, anemie (door chronisch bloedverlies uit de tumor), een voelbare massa in de rechter onderbuik. Linkerhelft: vaak circulaire groeiwijze tumor waardoor een verandering in het defecatiepatroon kan ontstaan. Dit kan bestaan uit krampende pijn, obstipatie, diarree en potloodvormige/dunne ontlasting. Endeldarm: vaak bloed bij de ontlasting, loze aandrang (tenesmi), pijn bij defecatie. Ingroei in sfinctercomplex kan incontinentie induceren. Uiteraard kan de eerste presentatie ook bestaat uit klachten door metastase.
 

Diagnostiek
Er zal als eerste lichamelijk onderzoek plaatsvinden, met palpatie van de buik (speciale aandacht voor een tumormassa of aanwezigheid van levermetastasen), liezen (voor eventuele lymfeklieren) en rectaal toucher (om grootte/uitgebreidheid van de tumor vast te stellen). Bij verdenking op een maligniteit kan er een totale scopie van het colon plaatsvinden met een biopsie van de verdachte laesies. Alternatief is een coloninloopfoto met dubbelcontrastmethode (klokkenhuis fenomeen of polypeuze afwijkingen).
Echter, het grote voordeel van endoscopie is dat er gelijk een biopt genomen kan worden en poliepen direct verwijderd kunnen worden. Bij een verdenking op een uitgebreide primaire tumor wordt een CT buik of MRI bekken gemaakt. Vrijwel elke colontumor is een indicatie voor een resectie of een bypassprocedure, daarom hoeft onderzoek naar levermetastasen niet direct plaats te vinden. Het vaststellen van de mate van transmurale ingroei van belang voor de lokale resectie/excisie, hiervoor kan endorectale echografie gebruikt worden. Bij uitgebreide tumoren moet men een indruk hebben over mogelijke ingroei ing van andere organen of uitbreiding tot vlak bij het circumferentiële snijvlak. Dit wordt zichtbaar gemaakt met MRI of CT. Wanneer gedacht wordt aan metastasen op afstand kan een echo van de lever en X-thorax van de longen worden gemaakt. Dit kan van belang zijn bij palliatieve behandeling.
Laboratoriumonderzoek is over het algemeen van weinig nut. Bepaling van het hemoglobinegehalte bij een bloedende tumor en nierfunctieonderzoek bij verdenking op ureterobstructie zijn de enige noodzakelijke bepalingen. Als tumormarker wordt CEA (carcino-embryonaal antigeen) gebruikt, vooral tijdens de follow-up.
Een sterk verhoogde waarde van CEA ( >20 ng/l) kan duiden op de aanwezigheid van metastasen op afstand, dit is indicatie voor verder onderzoek. Een normaal serum CEA sluit deze diagnose niet uit!
 

Chirurgie
Operatieve behandeling van dikke darmtumoren is de therapie van eerste keuze. De chirurg moet hiervoor eerst;
1. de operabiliteit bepalen, conditie van de patiënt, co-morbiditeit. Pas op zeer hoge leeftijd neemt de postoperatieve sterfte sterk toe.
2. bekijken of de operatie curatief kan worden uitgevoerd. Dit wordt bepaald door het afwezig zijn van metastasen op afstand en een radicale lokale resectie. Als metastasen op afstand niet radicaal verwijderd kunnen worden of een radicale resectie niet mogelijk is, kan de patiënt niet meer curatief behandeld worden en is er sprake van palliatieve behandeling. De ingreep is dan gericht op het wegnemen van klachten.
3. resectabiliteit carcinoom. Beoordelen of de tumor lokaal radicaal kan worden weggenomen. Eventueel preoperatieve chemo- of radiotherapie wanneer er twijfel bestaat na uitgebreid preoperatief onderzoek.
 

Coloncarcinomen
Als een sessiele poliep of een grote gesteelde poliep niet radicaal verwijderd kan worden op endoscopische wijze, wordt een kleine segmentresectie uitgevoerd. Ruime resectie van het aangedane darmdeel wordt uitgevoerd in alle andere gevallen. De uitgebreidheid van de resectie wordt bepaald door de regionale lymfedrainage, omdat alle drainerende lymfeklieren ook verwijderd moeten worden (deze zouden aangedaan kunnen zijn).
Tumoren in het coecum en colon ascendens moeten behandeld worden door middel van hemicolectomie rechts waarbij centrale ligatie van a. ileocolica, a. colica dextra en de rechtertak van de a. colica media.
Bij tumoren in het colon transversum wordt de a. colica sinistra geligeerd
Tumoren in het colon descendens: hemicolectomie links, onderbinden van de linkertak van de a. colica media en de a. colica sinistra. Bij sigmoidtumoren vindt ligatie van de a. haemorrhoidalis superior en aa. sigmoideae plaats.
Tumor manipulatie moet voorkomen worden omdat maligne cellen anders de mogelijkheid krijgen zich te verspreiden in het lumen van de darm. Maatregelen om dit te voorkomen zijn: het aangedane stuk darm afbinden, spoelen met celdodende vloeistof, aanvoerende arterie onderbinden waarna ligeren marginale vaten en de centrale venen.

Tumoren worden radicaal en block verwijderd wanneer de tumor gefixeerd lijkt aan de organen die eromheen liggen. Hierbij blijkt in 50% van de gevallen daadwerkelijk doorgroei te zijn, in de andere helft van de gevallen is er sprake van pseudo-fixatie door peritumorale ontsteking. Beruchte plaatsen van doorgroei:
1. het colon ascendens met ingroei in de ureter,
2. de flexura hepatica met ingroei in het duodenum,
3. het colon transversum met doorgroei in de maag,
4. de flexura lienalis met doorgroei in milt en pancreasstaart
5. sigmoïdtumoren met doorgroei in de blaaskoepel (pneumaturie).

Wanneer twijfel bestaat over de microscopische radicaliteit, worden clips aangebracht voor postoperatieve radiotherapie. Daarnaast moet de dunne darm uit het bestralingsveld worden gehouden, aangezien deze de noodzakelijke dosis (> 50 Gy) niet kan verdragen. De lymfeklierdissectie kan beperkt worden tot de klieren langs de bovenbeschreven voedende vaten. Behandeling gaat via laparoscopie of open laparotomie, dit geeft een sneller postoperatief herstel.
 

Rectumcarcinomen:
Bij kleine tumoren kan een lokale transanale excisie worden overwogen, maar de standaardbehandeling is de totale mesorectale excisie (TME), waarbij tot net buiten de endopelviene fascie wordt geprepareerd. Voordeel van deze techniek:
minder lokale recidieven
sparing van het autonome zenuwstelsel. Zo kan de sfincter vaak worden gespaard en zijn er minder seksuele en blaasstoornissen.
Wanneer er een macroscopisch palpatoire tumorvrije marge van minimaal 2 cm is wordt het rectum volledig gemobiliseerd en doorgenomen op de bekkenboden. Met de dubbel stapler techniek wordt een nieuw continuüm gecreëerd tussen colon en anus. Eerst wordt de rectumstomp vlak boven de kringspier dichtgeniet, waarna met de circulaire stapler een nieuwe verbinding wordt gemaakt. Tegenwoordig wordt ook een J-pouch aangelegd om de reservoirfunctie na te bootsen. Patiënten krijgen een tijdelijk stoma totdat de naad genezen is en er weer feces kan passeren. Dit stoma kan over het algemeen na 3 maanden worden opgeheven.
Indien er geen tumorvrije marge kan worden verkregen tussen tumor en kringspier, wordt ook de sfincter meegenomen, dit heet een abdominoperineale resectie en de patiënt krijgt hierna een definitieve eindstandige colostoma in de linker onderbuik. De kringspier wordt aan het eind van de operatie omsneden en meegenomen.
Complicaties na een operatie voor colontumoren komen niet vaak voor, de kans op een complicatie bij een rectumcarcinoom is veel groter. Voorbeelden hiervan zijn; naadlekkage, sphicterdysfunctie, verminderde reservoirfunctie en incontinentie. Veel bloedverlies tijdens de operatie is geassocieerd met een slechtere prognose.
 

Radiotherapie
Vanwege de lage kans op lokaal recidief is er bij coloncarcinoom
geen indicatie voor radiotherapie. Microscopische irradicaliteit is wel een indicatie, dit is alleen mogelijk wanneer het doelgebied met metalen clips is aangegeven en de dunne darm buiten het bestralingsgebied wordt gehouden. Bij het rectumcarcinoom heeft radiotherapie wel toegevoegde waarde. De tumor en het omliggende vetweefsel worden bestraald, eventueel ook aangedane lymfeklieren. Voorbestraling is beter dan nabestraling. Korte bestraling een week voor de operatie doet het lokaal recidief percentage sterk verminderen. Binnen enkele dagen na de patiënten geopereerd, om de kans op complicaties laag te maken. De tumorgrootte blijft hetzelfde, maar micrometastasen worden onschadelijk gemaakt. Bij een uitgebreide tumor (gebleken uit het lichamelijk onderzoek, aanvullend onderzoek of tijdens de operatie) vindt er een lange voorbestraling van 5 weken plaats. Dagelijks worden fracties gegeven van 1.8 – 2 Gy tot een totale dosis van 50 Gy. Vervolgens is er een wachtperiode van 4-6 weken. De primaire tumor neemt dan in grootte af en er kan alsnog een radicale resectie plaatsvinden. Na de operatie is er alleen een indicatie voor bestraling bij microscopische irradicaliteit. De belangrijkste complicaties van pre-operatieve bestraling zijn een gestoorde wondgenezing (op korte termijn) en defecatieproblemen (op de lange termijn). Palliatieve radiotherapie (voornamelijk bij rectumtumoren) kan effectief zijn bij patiënten met bloedende tumoren, die reeds bekend zijn met metastasen. Er wordt dan lokaal een zeer hoge dosis gegeven in enkele sessies.
Als er geen resectie wordt verricht, kan palliatief een endoscopische behandeling plaatsvinden om de bloeding te stoppen of de obstructie weg te nemen. Dit kan met behulp van laser- of elektrocoagulatie. Ook kan er een stent geplaatst worden bij obstructie.
 

Adjuvante chemotherapie
Hiervoor moet kritisch naar de levensverwachting van de patiënt worden gekeken. De standaardbehandeling bij patiënten met lymfekliermetastasen (coloncarcinoom) in het resectiepreparaat (stadium 3) bestaat uit 6 cycli van ieder 28 dagen met 5-fluorouracil in combinatie met leucovorine gedurende 5 dagen. Het overlevingsvoordeel hiervan is 10%, maar er moet wel kritisch gekeken worden naar de leeftijd van de patiënt. Hier is niet de absolute leeftijd bepalend, maar de levensverwachting gebaseerd op co-morbiditeit. De winst van adjuvante chemotherapie is het grootst bij stadium III coloncarcinoom. Ook bij stadium II kan een overlevingswinst behaald worden, echter profiteert hier uiteindelijk maar een klein deel van de patiënten van. Adjuvante chemotherapie is geen standaardtherapie bij rectumcarcinoom, hier wordt nog wel veel onderzoek naar gedaan.
 

Immunotherapie
Immunotherapie kan specifiek en niet-specifiek zijn. Behandeling met vaccinatie van dode autologe tumorcellen met BCG had op zich goed resultaat, maar de studie was te beperkt om de therapie door te voeren.

Prognose
De prognose van een in opzet curatieve behandeling is afhankelijk van:
1. transmurale groei
2. lymfekliermetastasen
3. metastasen op afstand is bepalend voor ziekte vrij interval.
 

Stadium I heeft een vijfjaarsoverleving van 70%, bij stadium II is dit 50% en bij stadium III is 30%. Bij gemetastaseerde ziekte (stadium IV) is dit slechts 5%. Het recidief percentage daalt door kortdurende voorbestraling en TME gebruik, dit heeft een gunstig effect op de overleving. Andere factoren die zorgen voor een verbeterde overleving: meer resecties bij oudere patiënten, toename aantal resecties bij uitgebreidere tumoren, vermindering van perioperatieve sterfte, daling lokale recidieven en invoering adjuvante chemotherapie. De afstand tussen de tumor en het circumferentiele resectievlak is de belangrijkste factor voor het voorspellen van het optreden van een lokaal recidief bij rectumcarcinomen.
 

Follow-up
Als eerst richt de nacontrole zich op de fysieke en psychische gevolgen van de ingreep. Resectie van coloncarcinoom geeft niet veel klachten.
Rectumextirpatie kan echter leiden tot blaas- erectie- en ejaculatiestoornissen door denervatie van zenuwen, daarnaast kunnen er functionele problemen met de defecatie zijn. Na een aantal maanden is de follow-up gericht op vroege detectie van metachrone tumoren of asymptomatische recidieven.
Wil follow-up zinvol zijn, moet er voldaan zijn aan de volgende voorwaarden:
Een deel van de metastasen moet nog zodanig beperkt zijn, dat een in opzet curatieve behandeling mogelijk is
Het omslagpunt van curabiliteit moet beperkt zijn
Bij een reoperatie moeten de voordelen opwegen tegen de nadelen (mortaliteit en morbiditeit)
De kosteneffectiviteit moet zich in de range van die van andere geaccepteerde behandelingen bevinden.

Wanneer je naar deze punten kijkt, zullen lang niet alle patiënten baat hebben bij agressieve nacontrole. Naast de positieve factor van een mogelijk nog curabele ingreep, moet de negatieve factor van het vroegtijdig bekend zijn van een onhandelbaar recidief betrokken worden in het afwegingsproces. Als men toch nacontrole wil uitvoeren, kan dit het beste een korte periode (< 3 jaar) door regelmatig (elke 3 maanden) een CEA bepaling te doen. Bij een CEA stijging moet een CT scan worden gemaakt om te kijken hoeveel metastasen er zijn en of er lokaal recidief detecteerbaar is. Het uiteindelijke percentage van patiënten die in tweede instantie alsnog curatief behandeld worden ligt rond de 1-2%. Ook wordt een driejaarlijkse totale colonoscopie aanbevolen ter detectie van metachrone tumoren. Met betrekking tot tumorrecidieven kunnen beperkte levermetastasen en geïsoleerde lokale recidieven opnieuw radicaal worden weggenomen, dit geeft een gemiddelde vijfjaarsoverleving van 20-30%. De behandeling is intensief en de patiënt moet bereid zijn opnieuw een grote chirurgische behandeling te ondergaan.

De behandeling van een lokaal recidief is lastig omdat bij de primaire behandeling vaak al bestraald is, het vereist in de regel een combinatie van radiotherapie en uitgebreide chirurgische therapie. Vaak vindt tijdens de operatie ook nog brachytherapie plaats, waarbij vaak andere bekkenorganen (prostaat, blaas en/of vagina) en overgebleven endeldarm worden verwijderd. De behandeling heet totale of achterste exenteratie. Ook kan het nodig zijn om het sacrum te verwijderen. Voor de meeste patiënten met gemetastaseerde ziekte is slechts palliatieve chemotherapie mogelijk met als doel levensverlenging met een goede kwaliteit van leven. Er moet goed met de patiënt besproken worden dat er wel bijwerkingen te verwachten zijn. De levensverwachting zonder chemo is 6 maanden en met chemo gemiddeld 20 maanden. De chemotherapeutische middelen zijn: fluoropyrimidine, irinotecan en oxaliplatine. Wanneer metastasen optreden binnen zes maanden na de adjuvante therapie, wordt gekozen voor een ander chemotherapeuticum. Na 2-3 kuren wordt de effectiviteit geëvalueerd en bij het uitblijven van progressie en acceptabele toxiciteit wordt de behandeling voortgezet. Over de optimale duur van behandeling zijn geen gegevens bekend.
Omdat de chirurgische technieken en therapie voor colorectaalcarcinoom verbeteren, lijkt het erop dat ervaring in een ziekenhuis en toegang daartoe een determinant is van de uitkomst. Dit heeft ertoe geleidt dat patiënten nu behandeld worden in ziekenhuizen, die meer gespecialiseerd zijn. Patiënten met een rectaalcarcinoom hebben een hogere mortaliteit dan patiënten met een coloncarcinoom, en een vergevorderde tumor behoeft vaker een spoedoperatie. BMI bepaalt de uitkomst van de operatie, er is een hogere 30-dagen mortaliteit bij patiënten me een hoger BMI ( >30). Voor electieve operaties is er geen verschil tussen ziekenhuizen en chirurgen, maar bij een spoedoperatie bestaat er wel verschil tussen de verschillende ziekenhuizen. Patiënten hadden 5x meer kans om te overlijden in een “slecht” ziekenhuis vergeleken met een “goed” ziekenhuis.

Om de 30-dagen mortaliteit te verminderen, moet voornamelijk gefocust worden op de behandeling bij spoedoperaties. Uit verschillende onderzoeken is gebleken dat een spoedoperatie een slechtere uitkomst heeft. Indicaties voor spoedoperatie zijn obstructie van de darm, acute perforatie en acute rectale bloeding. Patiënten > 80 jaar en < 40 jaar hebben meer kans op een spoedoperatie en hebben vaker een hoge Dukes classificatie. De vijfjaarsoverleving van een patiënt met een hoge Dukes classificatie is ook hoger bij een spoedoperatie dan bij een electieve operatie. De slechtere na een spoedoperatie uitkomst begint bij een langere ziekenhuisopname en duurt voort op lange termijn.
 

Maligne beentumoren

In Nederland worden jaarlijks ongeveer 150 gevallen van skelettumoren vastgesteld. Het is soms moeilijk te differentiëren tussen maligne bottumor en metastase van een maligniteit elders. Zowel goedaardige als kwaadaardige skeletgezwellen worden ingedeeld naar celdifferentiatie. Door tumorcellen gevormde tussenstof kan zijn: bot, kraakbeen, vezels of geen tussenstof. Goedaardige tumoren komen meer voor dan kwaadaardige tumoren. De volgende typen maligne beentumoren komen het meest frequent voor:
Osteosarcoom: hierbij bestaat per definitie door het gezwel aangemaakte botsubstantie (= desmale verbening), ook vaak aanmaak kraakbeen en collagene vezels.
Chondrosarcoom: hierbij wordt kraakbeensubstantie aangemaakt. Geen desmale verbening maar verkalking van de kraakbeentussenstof en secundaire enchondrale verbening is wel mogelijk.
Ewing-sarcoom en de primitieve neuro-ectodermale tumor (PNET): opgebouwd uit celrijk, weinig gedifferentieerd weefsel. Geen tussenstof productie. Ronde celtumor. Vaak komt glycogeen in het cytoplasma voor. Vaak bevinden zich tumorspecifieke moleculen op het celoppervlak die kunnen worden aangetoond met immunohistochemie.
Bij vrijwel alle Ewing-sarcomen en PNET’s komen als cytogenetische afwijking de translocatie (11,22) (q24; q12) voor.
Maligne fibreus histiocytoom en fibrosarcoom: maligne uitziende fibroblastaire cellen die collageenvezels maken. Ze maken geen bot of kraakbeen. Maligne fibreus histiocytoom heeft daarnaast ook histiocytaire cellen, vaak met vet of hemosiderine stapeling.
Chordoom. De tumorcellen lijken op chorda dorsalis cellen (cellen uit de embyologie). Kan zitten in wervelkolom, schedelbasis of sacrum.
Adamantinoom: epitheliaal uitziende cellen in vezelrijk stroma, meestal in de tibia.
Overig: botlymfoom, angiosarcoom, liposarcoom, neurosarcoom, reuzenceltumoren.
Van de maligne tumoren is 43% osteosarcoom, 28% chondrosarcoom, 14% Ewing-sarcoom/PNET, 12% maligne fibreus histiocytoom en fibrosarcoom, 2% chordoom, 2% primair botlymfoom en 1% adamantinoom.
Tussen het 10de en 25ste levensjaar is osteosarcoom de maligne beentumor die het meest voorkomt. Bij 25+ is chondrosarcoom meest voorkomende maligne beentumor. Onder de 10 jaar is Ewing-sarcoom meest voorkomend wat betreft maligne beentumoren. Chondrosarcoom en fibrosarcoom hebben geen voorkeur wat betreft leeftijd. Chondrosarcoom bij jonge kinderen is zeldzaam. Ewing-sarcoom komt bijna alleen maar voor bij kinderen en adolescenten.

Een verhoogde kans op het ontstaan van een maligne beentumor bestaat bij:
enchondromatose (ziekte van Ollier): ontwikkelingsstoornis met chondromen in het skelet waarbij 20% tot chondrosarcomen zullen ontwikkelen.
multipele hereditaire exostosen (diafysaire aclasie): niet verbeend kraakbeen van de exostosen groeit uit tot maligne chondrosarcoom.
De botziekte van Paget (ostitis deformans): osteosarcoom/fibrosarcoom.
In skeletdelen die blootgesteld zijn geweest aan radiotherapie/ ioniserende straling.
Overig: Li-fraumeni-syndroom of hereditair retinoblastoom met mutatie in p53 gen, het kiembaanretinoblastoom-gen.

Prognose van goedaardige bottumoren bepaald door type tumor, lokalisatie en recidiefkans na operatie. Maligne tumoren hebben een heel ongunstige prognose wanneer ze niet behandeld worden. Snelgroeiend zijn osteosarcomen en Ewing-sarcomen (vroege hematogene tumorceluitzaaiing). Andere tumoren zoals goedgedifferentieerde vormen van chondro- en fibrosarcoom groeien langzaam en metastaseren pas laat, zodat het gezwel vaak helemaal verwijderd kan worden. Bij onvolledige resectie is de prognose slecht en wanneer een minder maligne type kanker voor een recidief zorgt, moet rekening worden gehouden met (versnelde) progressie van die  maligniteit.
Goedaardige gezwellen op plaatsen als het sacrum, schedel of wervelkolom kunnen door hun ligging soms maar moeilijk behandeld worden. Tumoren gedragen zich niet anders bij verschillende leeftijden.

Metastasering: Meestal hematogeen, meest naar de longen. Ook metastasen naar andere botten, dit gebeurt vaak bij Ewing sarcoom en osteosarcoom.
Anamnese en symptomen
Mogelijke klachten: pijn (meestal enige klacht), zwelling, functieverlies, soms presentatie door een spontane fractuur, zelden algehele malaise bij betrokken. Vaak is pijn na een (niet ernstig) trauma ontstaan. Blijvende pijnklachten moeten dus aanleiding zijn voor verder onderzoek. Er moet zeker gedacht worden aan maligne ontaarding bij een patiënt met de skeletziekte van Paget waarbij in korte tijd de lokale verschijnselen en klachten zijn toegenomen.
 

Diagnostiek
Bij lichamelijk onderzoek is mogelijk een palpabele zwelling zichtbaar, eventueel met drukpijn, functieverlies. Ewing-sarcoom kan klachten geven van een acuut ontstekingsproces als roodheid, zwelling en pijn. Labonderzoek bij osteosarcoom geeft soms een verhoogd alkalisch fosfatase, bij het Ewing-sarcoom is een verhoogd LDH mogelijk.
 

Radiologie
Doel hiervan is detectie van de afwijking, het stellen van de diagnose (maligne/benigne), het bepalen van uitbreiding van de ziekte en het bepalen van de plaats waar de biopsie moet plaatsvinden. Het aangedane lichaamsdeel moet geheel zichtbaar worden gemaakt in zijn anatomische samenhang en de opname moet in minimaal twee richtingen worden vervaardigd, aan alle zijden ruimschoots omgeven door normaal weefsel, samen met het dichtstbijzijnde gewricht.
Tumorlokatie herkenbaar aan botdestructie (opheldering op de foto) en vaak wordt er ook botweefsel geproduceerd (plaatselijke verdichting). Dit nieuwe botweefsel kan gevormd worden in reactie op prikkeling door osteoblasten of periostcellen of het kan gevormd worden door tumorcellen. Vlekkige verdichtingen kunnen ontstaan door kalkafzettingen in kraakbeen. Dit komt voor bij chondroom/chondrosarcoom.
Vergroot actief proces (vaak maligne en soms ontsteking) wordt gekenmerkt door het aanvreten van de beenschacht van binnenuit, onregelmatige botdestructie, vage begrenzing van het aangedane gebied en uitgebreide vorming van nieuw bot door het periost dat de aangevreten cortex bedekt.
De periostale beenvorming kan zich voordoen als over elkaar liggende beenlamellen (uienschillen), botstekeltjes (spicula) op het botoppervlak of als in projectie driehoekige apposities op de cortex waar het periost door de tumor van de schacht wordt getild (driehoekjes van Codman).
Voor langzaam groeiende processen, vaak goedaardig, zijn kenmerkend: scherpe begrenzing, minder uitgebreide periostale reacties, meer regelmatige bouw en ononderbroken bouw.
Uiteindelijk histologische, definitieve diagnose wordt ondersteund door de radiologische diagnose. De radiologische differentiële diagnose is belangrijk omdat deze het verdere beleid mede bepaalt.
 

Aanvullend radiologisch onderzoek
CT en MRI leveren belangrijke informatie over de wervelkolom of het bekken, maar geven meestal geen extra informatie voor de diagnose. MRI kan onderscheid maken tussen enchondroom en laaggradig chondrosarcoom. MRI is geschikt om de uitgebreidheid van de tumor te bepalen, verschillende componenten in de tumor te onderscheiden en de uitbreiding in omliggende structuren te bepalen. Skeletscintigrafie wordt gebruikt voor het aantonen/uitsluiten van multifocaliteit. CT wordt gebruikt om longmetastasen aan te tonen of uit te sluiten.
 

Biopsie
Een biopsie is nodig voor de precieze classificatie en gradering. Bij een maligne tumor moet er eerst stadiëring plaatsvinden voor het nemen van een biopt. Stadiëringsonderzoek bepaalt de biopsieplaats en een biopsie kan invloed hebben op de uitkomsten van het stadiëringsonderzoek door bijvoorbeeld bloeding of oedeemvorming. De plaats moet altijd zo gekozen worden, dat het biopsie gebied bij een eventuele latere operatie gemakkelijk geheel verwijderd kan worden. Er kan worden gekozen voor een botboring (kleine ingreep, minder besmetting) of een open biopsie (groter stuk, 2 cm en met aangrenzend normaal weefsel). Een nieuwe open biopsie moet worden gedaan bij discrepantie tussen histologische en radiologische diagnose.
Door verstoring van de anatomische verhoudingen en ten gevolge van tumorcelenting kan, door bijvoorbeeld een proefbiopsie exploratie in meer weefsellagen dan noodzakelijk, een amputatie onvermijdelijk worden.
 

Behandeling
De behandeling van goedaardige bottumoren is afhankelijk van tumortype, lokalisatie en uitbreiding. Behandeling goedaardige tumor: curettage of excisie van het gezwel. Indien nodig wordt het botdefect hersteld met spongiosa-botplastiek.
Behandelingsmogelijkheden voor een maligne tumor kan zijn: chirurgische behandeling, geen behandeling, chemotherapie, radiotherapie en combinaties.
Kwaadaardige tumoren groeien invasief. Tumorcellen komen door het pseudo-kapsel. Een pseudo-kapsel is reactief weefsel dat om de tumor heen ligt. Het is daarom belangrijk dat de tumor met een ruime zoom niet aangedaan weefsel wordt weggenomen. Hiervoor wordt van tevoren met MRI de grenzen van de tumor bepaald en de relatie tot neurovasculaire structuren en gewrichten.
 

Voorafgaand aan de behandeling moet er met behulp van CT en scintigrafie ook onderzocht worden of er andere aangedane plekken zijn (skip-laesies, metastasen).

Osteosarcoom: wordt behandeld met inductiechemotherapie, waarna adequate chirurgische verwijdering plaatsvindt en afgerond met chemotherapie. Doel van de chemotherapie is eventuele longmetastasen in een vroege fase te vernietigen. Dit geeft een vijfjaarsoverleving van 60%. Juxtacorticaal of parossaal osteosarcoom, subperiostaal chondroblastisch osteosarcoom en hoog gedifferentieerd intraossaal osteosarcoom worden alleen behandeld met chirurgie vanwege hun betere prognose.
Chondrosarcoom wordt behandeld met adequate chirurgische behandeling (80% curatief). Voorafgaand aan de behandeling moet nauwkeurige stadiëring met MRI plaatsvinden want er is vaak grote intraossale uitbreiding. Er is een grote kans op recidivering bij inadequate chirurgie, als dit in een extremiteit plaatsvindt, moet er meestal geamputeerd worden. Als dit in het bekken, rib of schouderblad is, is curatie vrijwel altijd onmogelijk. Het chondrosarcoom is ongevoelig voor chemotherapie en bijna altijd ook ongevoelig voor radiotherapie.
Maligne fibreus histiocytoom en fibrosarcoom: resectie met reconstructie kan worden gedaan bij goedgedifferentieerde, scherpbegrensde, alleen binnen het bot groeiende fibrosarcomen. Bij fibrosarcomen die niet aan de bovenstaande punten voldoen zal vaak een amputatie worden overwogen. Er wordt adjuvante chemotherapie gegeven (hoge frequentie van longmetastasen)
Ewing-sarcoom: hier worden de patiënten tegelijk voor de primaire tumor en voor occulte metastasen behandeld met intensieve chemotherapie. De therapie voor de lokale tumor kan chirurgie zijn, als deze op een goede wijze weggehaald kan worden. Het sarcoom is gevoelig voor radiotherapie. Indicatie radiotherapie: niet-operabele tumoren en nabestraling na operatie indien de tumor niet geheel kon worden verwijderd. Eventuele metastasen worden met langdurige chemotherapie behandeld.
Chordoom: Deze zwelling bevindt zich vooral in het sacrum of de clivus en geven weinig metastasen. Chordomen zijn niet gevoelig voor radiotherapie en daarom is chirurgische verwijdering het beste.
Adamantinoom: afwijking zit met name in de tibia. Ze groeien langzaam, maar metastaseren wel. De behandeling bestaat uit het operatief verwijderen van de tumor met voldoende tumorvrije marge. Ze zijn niet gevoelig voor chemotherapie.
Reusceltumoren: Deze tumor is meestal goedaardig, maar kan lokaal agressief zijn doordat het botdestructie geeft. Meestal bevindt de reusceltumor zich in de epimetafyse van de lange pijpbeenderen dicht bij een gewricht. Behandeling: curettage waarna fenolisatie of cryobehandeling van de wand. Subchondraal botplastiek beschermt het kraakbeen postoperatief en het botdefect wordt verder opgevuld met botcement.
Longmetastasen: worden zo mogelijk behandeld met metastasectomie. Van belang hierbij zijn lokalisatie, tijdsinterval en aantal. Frequente radiologische controle is daarom nodig.
 

Sparende chirurgie
De classificatie van de chirurgische grens van de tumormarge is:
Intralesionaal: snijvlak gaat door de tumor
Marginaal: snijvlak door pseudo-kapsel, tumor en block weggehaald, satelliethaarden blijven achter.
Ruim: de gehele tumor met een mantel van gezond weefsel, het snijvlak ligt binnen het aangedane compartiment (geheel bot of spierloge)
Radicaal: hierbij worden alle aangedane compartimenten geheel en en block weggehaald.  
Voor een maligne bottumor moet een ruime of radicale marge gehaald worden.
Vroeger betekende dat meestal een amputatie, tegenwoordig kan er meer gespaard worden.
Onder sparende ingrepen wordt verstaan: een ruime resectie van de tumor, gevolgd door reconstructie van het defect door middel van botplastiek, prothese, combinaties hiervan of rotatieplastiek. Hiervoor gelden de volgende voorwaarden: geen aantoonbare metastasen, de operatie moet oncologisch verantwoord kunnen worden uitgevoerd, de patiënt moet voldoende ingelicht, voorbereid en gemotiveerd zijn en toestemming hebben gegeven tot een eventueel noodzakelijke amputatie.
Een sparende operatie waarbij de tumor adequaat weggehaald wordt, kan tegenwoordig plaatsvinden door nauwkeurige stadiëringstechniek, chemotherapie en verbeterde operatietechniek. Stadiëringsonderzoek: zenuw- en vaataantasting, weke delenuitbreiding en pathologische fracturen.
 

Bottransplantatie
Bottransplantatie kan met bot van de patiënt zelf (bekkenkam, tibula, fibula) of met donorbot uit een botbank. Donorbot groeit vast in het bot. Er zijn 3 manieren van donorbotplaatsing:
1. inlay: continuïteit van het bot blijft behouden, defect wordt hersteld door middel van donorbot dat op maat wordt gemaakt.  
2. intercallair: volledig botsegment wordt overbrugd door de allograft.
3. gecombineerd: herstel gewricht door middel van combinatie van bovenstaande met een prothesereconstructie.

Complicaties van het gebruik van donorbot: infectie, fractuur, vertraagde consolidatie.
 

Prothese
Hiervoor kan men kiezen uit een preoperatief op maat gemaakte prothese en een modulaire prothese, welke uit een aantal bouwelementen bestaat zodat de lengte aangepast kan worden aan de afmetingen van het verwijderde bot. Wanneer gekozen wordt voor een combinatie van een prothese met donorbot, is het mogelijk gewrichten te reconstrueren en de spier- en peesaanhechtingen te herstellen, wat de functie ten goede komt. Dit wordt vooral gedaan bij het heup-, knie- en schoudergewricht.
 

Omkeerplastiek
Bij de rotatieplastiek, of Van Nes-Borggreve-omkeerplastiek, wordt het distale dijbeen verwijderd, de vaten worden doorgenomen waarna de tibia 180 graden wordt gedraaid en die wordt dan aan het femur bevestigd. De n. ischiadicus is dan de enige intacte verbinding tussen het proximale femur en het onderbeen. De n. ischiadicus wordt opgerold en de a. en v. femoralis worden geanastomoseerd aan de a. en v. poplitea. Deze plastiek is geïndiceerd bij zeer jonge patiënten doordat hun botten nog groeien en als alternatief voor een hoge bovenbeenamputatie. De enkel gaat als knie functioneren wat leidt tot veel betere functie dan bij een hoge femuramputatie. Oncologische bottumoren worden behandeld in oncologische centra.
De uiteindelijke prognose is afhankelijk van de lokale controle van de tumor, maar vooral van de uitzaaiingen op afstand (>80% long).

Maligne tumoren van de weke delen

Wekedelensarcomen zijn een heterogene groep van mesenchymale maligniteiten. De wekedelentumoren kunnen worden ingedeeld in 33 histologisch verschillende subtypen. De presentatie en lokalisatie zijn daarbij divers. Hooggradige wekedelensarcomen metastaseren in 40-50% van de gevallen, veelal binnen 2-5 jaar na de diagnose. Indien metastasering plaatsvindt, is dit meestal hematogeen en vaak naar longen en soms naar botten of lever. In <5% van de gevallen treedt lymfogene metastasering op. 10% van de patiënten heeft metastasen bij presentatie. Behandeling bestaat indien mogelijk uit radicale chirurgische resectie en soms wordt dit gevolgd door radiotherapie. Het onderscheid tussen de verschillende soorten tumoren kan worden gemaakt op basis van leeftijd, lokalisatie en histologisch subtype.
 

Onderscheid op basis van leeftijd
Onder de 15 jaar komen rhabdomyosarcomen het meest voor. Behandeling: multidisciplinair, chirurgie en/of radiotherapie gecombineerd met chemotherapie. De prognose is aanzienlijk slechter als het rhabdomyosarcoom gemetastaseerd is. Ander soorten sarcomen in deze leeftijdsgroep worden non-rhabdomyosarcoom genoemd en die krijgen niet standaard chemotherapie. In de categorie 15-30 jaar komen ook relatief vaak rhabdomyosarcomen voor, maar de volgende typen veel voor: synoviosarcomen en (extra-ossale) Ewingsarcomen. Boven de 30 jaar neemt de incidentie toe van weke delen tumoren. Ongeveer de helft van de patiënten met een sarcoom is 65 jaar of ouder. Dit heeft invloed op de behandeling omdat op deze leeftijd toenemende co-morbiditeit voorkomt. Niet alle oudere patiënten kunnen ook een zware operatie of chemotherapie ondergaan, daarnaast is de sociale achtergrond van belang heeft invloed op de keuze voor een operatie of radiotherapie. Gezien de grote variatie in tolerantie voor chemotherapie moet per individu een beslissing gemaakt worden.
 

Onderscheid naar locatie
De tumoren van de weke delen zijn niet orgaan gerelateerd. Extremiteiten 45%, waarvan 29% aan de onderste extremiteiten en 16% aan de bovenste extremiteiten, romp 25%, hoofdhalsgebied (13%), retroperitoneum (8%). De prognose is afhankelijk van tumorgrootte, mogelijkheid tot radicale verwijdering en anatomische lokalisatie. Zo hebben retroperitoneale sarcomen een veel slechtere prognose dan die van een extremiteit.
 

Onderscheid naar histologisch (sub)type
De WHO onderscheidt 33 histologische typen. De wekedelentumoren worden verder ingedeeld in vier categorieën op basis van hun gedrag: benigne, intermediair lokaal agressief, intermediair zelden metastaserend en maligne. De 4 meest voorkomende bij volwassenen zijn: leiomyosarcoom, synoviosarcoom, liposarcoom en pleiomorf sarcoom. Naast de stadiëring is de gradering van belang. Dit gebeurt meestal aan de hand van het Franse FNCLCC graderingssysteem van Coindre. Hierbij worden punten gegeven voor de mate van differentiatie, mitoseactiviteit en necrose. Graad I is bij een score van 2 of 3, graad II bij een score van 4 of 5 en graad III bij een score van 6,7 of 8.  De tumorgraad heeft prognostische betekenis. Graad I geeft een 5-jaarsoverleving van 90%, graad II van 70-75% en graad III van 45-50%. Hooggradige sarcomen presenteren zich als ongedifferentieerde tumoren.

Vroeger werd het verschil tussen de verschillende typen bepaald op grond van microscopische tumormorfologie, tegenwoordig geeft immunohistochemie een betere specificatie. Daarnaast hebben sommige wekedelensarcomen tumorspecifieke genetische afwijkingen, dit geeft mogelijkheden voor moleculaire diagnostiek. Cytogenetische data zijn door deze ontwikkelingen een belangrijk onderdeel van de WHO-classificatie van bot en wekedelensarcomen geworden.
Uiteindelijk wordt geprobeerd om specifieke genen te vinden waartegen doelgerichte therapie ontwikkeld kan worden. Het is belangrijk de verschillende wekedelensarcomen typen te onderscheiden, omdat ze onderling verschillen in biologisch gedrag en gevoeligheid voor chemotherapie.
 

Zeldzame sarcomen met bijzondere kenmerken
Desmoïd tumoren of fibromatose: Dit is een borderline maligne tumor die zelden metastaseert. Complicatie is mogelijk lokale doorgroei. Behandeling is radicaal verwijderen. Indien resectie niet radicaal kan of veel morbiditeit is doe je geen resectie maar radiotherapie. Systemische behandeling met NSAID’s bij multifocale, moeilijk te opereren of te bestralen laesies.
Kaposi-sarcoom: Deze kent twee vormen de klassieke en de HIV-gerelateerde.
Cystosarcoma phylloides: 6% van dit type betreft een maligniteit.
Het wordt bij minder dan 1% van de mammatumoren gevonden. Behandeling is resectie tumor (ablatie van de mamma). Bij ruime verwijdering tumor geen radiotherapie of chemotherapie geïndiceerd.
Dermatofibrosarcoma protuberans: meestal oppervlakkig gelegen, laaggradig, sprieterige omgevingsuitbreiding, aanwezigheid van COL1A1-PDGF-β (fusie-eiwit). Zelden metastasering op afstand. Behandeling met chirurgie en radiotherapie. Wanneer dit niet werkt wordt behandeld met imatinib, wat aangrijpt op PDGFR-β tyrosinekinase en remissie kan geven.
Radiatiesarcomen: Deze ontwikkelen zich vanaf 3 jaar na de radiotherapie, welke veelal vanwege een maligniteit werd toegediend. Bijvoorbeeld: (angio)sarcomen na mammasparende therapie.

De kans op bestralings geïnduceerde tumoren neemt toe, omdat er meer patiënten overleven na een gecombineerde behandeling van chirurgie/radiotherapie/chemotherapie. Het zijn zeer agressief groeiende sarcomen, waarvan de mogelijkheid tot (chirurgische) behandeling beperkt is. Wanneer de tumor chirurgisch niet goed resecteerbaar is, is de prognose slecht.
Gastro-intestinale stromatumoren (GIST): Deze tumoren bevinden zich vooral in de maagwand, het mesenterium en het omentum. Vrijwel alle GIST tumoren brengen cKIT tot expressie. GIST kan maligne of benigne zijn, de kans dat het maligne is, is vergroot bij een tumor groter dan 5 cm, bij een hoge mitose-index en in geval van metastasering. Metastasering is meestal naar lever of intra-abdominaal. Chirurgische verwijdering van de tumor heeft de voorkeur. Imatinib is gericht tegen cKIT en laat zeer goede resultaten zijn bij patiënten met gemetastaseerde GIST. Als de tumor niet resectabel is of gemetastaseerd is, is dit een goede aanvullende behandeling. In de follow-up is de PET scan zeer handig, de respons op imatinib kan hiermee gevolgd worden en is vaak al < 1 week te zien.
Sarcomen kunnen ook voorkomen bij genetische syndromen. Voorbeelden hiervan zijn;
Li-Fraumeni-syndroom: dit is een autosomaal recessieve aandoening die wordt veroorzaakt door een kiembaanmutatie in p53 tumorsuppressorgen. Kenmerk: combinatie van weke delen- en botsarcomen, mammatumoren, hersentumoren, leukemie en bijnierschorscarcinomen. Deze presenteren zich in het algemeen op relatief jonge leeftijd.
Ziekte van Von Recklinghausen/neurofibromatosis: mutatie in NF1-gen. Kenmerk: multipele neurofibromen.
Familiair retinoblastoom: mutatie retinoblastoma tumorsuppressorgen. Wekedelen en bottumoren (m.n. osteosarcoom) komen voor op latere leeftijd.
Gardner-syndroom (familiaire adenomateuze polyposis coli): Desmoïd tumoren (ontstaan in spieren of in bindweefsels). Komt voor bij patiënten 15-60 jaar.
 

Symptomen
Weke delen zwellingen komen veel voor en hebben vaker een goedaardige dan een kwaadaardige herkomst. Met de anamnese en het lichamelijk onderzoek is het niet makkelijk hier onderscheid tussen te maken. Verdenking op maligniteit moet aanwezig zijn bij:
Pijnloze zwelling, die snel groeit of er al lang zit en ineens gaat groeien.
Opgezette buik/vol gevoel: viscerale/retroperitoneale locatie.
Passagestoornissen: GIST.
Pijn/zenuwuitval: als het een erg grote tumor en ingroeit in botten/zenuwen.
Voorgeschiedenis met bestraling op de plaats waar de zwelling groeit.
Familiare syndromen als neurofibromatosis, Li-Fraumeni-syndroom en familiaire retinoblastoom.
Verschijnselen passend bij metastasering (intra-abdominaal en lever).
Bij lichamelijk onderzoek moet specifiek gelet worden op de grootte en diepte van de zwelling, de ligging boven of onder de spierfascie, de verdenking op locoregionale groei en tekenen van metastasen (bv. lymfekliermetastasen). Metastasering vindt met name pulmonaal plaats maar soms ook naar lever en botten. GIST metastaseert eigenlijk alleen naar lever en intra-abdominaal.
 

Diagnostiek
Radiologisch
Voor onderscheid tussen primair weke delen sarcoom en primaire bottumor wordt een röntgenfoto gemaakt, hierbij wordt gekeken naar eventuele botingroei. Wanneer er sprake is van betrokken bot is het niet altijd duidelijk of het een primair botproces is met ingroei in de weke delen of andersom. Bij een verdenking op een weke delentumor moet altijd een MRI worden gemaakt met bij voorkeur gadolineum. Hierop zijn de lokalisatie, de consistentie, de omvang en de uitbreiding in de omliggende structuren het beste te zien.
MRI maken is nodig voorafgaand aan invasief onderzoek, omdat voorafgaande biopsie de uitslag van MRI sterk negatief kan beïnvloeden. Er kunnen indicaties bestaan voor een CT-scan (mogelijke longmetastase, claustrofobie waardoor MRI afvalt, beoordeling van eventuele ossificaties/calcificaties, intrathoracale of intra-abdominale sarcomen en multifocale tumoren in het bekken) of botscintigrafie (vermoeden op ossale metastase of bij rhabdomyosarcoom). PET scan wordt niet routinematig verricht, maar hiermee kan wel onderscheid gemaakt worden tussen benigne of maligne afwijkingen en tussen laaggradige en hooggradige wekedelensarcomen. Bij de behandeling van GIST wordt PET scan gebruikt voor voorspelling van de respons op imatinib.
 

Histologie
Eerst non-invasieve diagnostiek uitvoeren en daarna invasieve diagnostiek. Materiaal voor histologisch onderzoek wordt verkregen met dunnenaaldbiopsie (cytologie) of met dikkenaaldbiopsie (‘true-cut biopsie) / incisiebiopsie (histologie). Excisiebiopsie kan alleen plaatsvinden bij tumoren < 3 cm die oppervlakkig gelegen zijn. Met cytologie kan een onderscheid gemaakt worden tussen epitheliale tumor, sarcoom, melanoom en lymfoom.
Je kunt met cytologie niet classificeren en graderen. Metastase of een lokaal recidief worden aangetoond met dunne naald biopsie. Dikke naald biopsie vindt plaats onder beeldbegeleiding. Er moeten meerdere biopsies genomen worden. Er moet rekening worden gehouden met de plaats waar gebiopteerd wordt omdat dit invloed heeft op de wijze van uiteindelijke resectie. In verband met mogelijk contaminatie met tumorcellen moet de plaats van biopsie worden gemarkeerd en het naaldtraject moet bij resectie worden meegenomen. Incisiebiopsie wordt uitgevoerd wanneer zowel bij cytologische punctie als dikkenaaldbiopsie onvoldoende weefsel is verkregen, dit komt voornamelijk voor als er een bloeding of veel necrose in de tumor is.
Soms is het nemen van een dikkenaaldbiopsie onmogelijk door de lokalisatie van de tumor.
 

Behandeling
Chirurgie
De chirurgische behandeling hangt af van verschillende factoren zoals lokalisatie, grootte, invasiediepte, betrokkenheid andere structuren (als vaten, zenuwen en botten), mogelijkheid tot wondhechting/plastische chirurgie, lokalisatie van biopsie, algemene conditie, co-morbiditeit en stadium van de ziekte. Soms volstaat alleen chirurgie, maar vaak vindt er gecombineerde behandeling plaats met chirurgie, radiotherapie en soms ook chemotherapie. Bij chirurgische resectie moet er een tumorvrije marge zijn van 2cm, waarbij de tumor ‘en-blok’ verwijderd word en het tumortraject meegenomen wordt. Op plaatsen waar de marge minder is kan een extra hoge dosis radiotherapie worden gegeven om de kans op plaatselijk recidief te beperken. Als tijdens de operatie onverwachts blijkt dat het gaat om een sarcoom, kan de operatie beter beëindigd worden dan dat er een niet-radicale resectie plaatsvindt (oeps-procedure). Wanneer sarcomen in eerste instantie niet resectabel zijn, kan hyperthermische geïsoleerde ledemaatperfusie plaatsvinden. De circulatie van de betreffende ledemaat wordt geïsoleerd en wordt aangesloten op een extracorporaal circuit. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van TNF-α en melfalan. Systemische toediening van TNF-α leidt tot septische shock, daarom moet systemische lekkage tot een minimum beperkt worden. Ongeveer 6 weken na de perfusie wordt alsnog resectie uitgevoerd, op deze wijze is bij 80-90% van de primair als irresectabel ingeschatte tumoren toch nog ledemaatsparende chirurgie mogelijk. De resectie is vaak marginaal, in de omgeving worden vaak nog vitale tumorcellen aangetroffen. Om deze reden moet aanvullende radiotherapie plaatsvinden. Ongeveer 40% van de patiënten met een graad II of III wekedelensarcoom krijgt metastasen. Deze gaan vooral naar de longen. Een klein aantal (5%) metastaseert lymfogeen. Dit zijn vooral clear-cell-sarcomen, rhabdomyosarcomen, epitheliodesarcomen en angiosarcomen. Als de patiënt metastasen heeft is de prognose slecht (ongeveer 1 jaar overleving). Resectie is de enige curatieve mogelijkheid, lange termijn overleving in de groep die resectie ondergaat is mogelijk, maar zeer zeldzaam. Lymfekliermetastasen worden behandeld met radicale lymfadenectomie, de vijfjaarsoverleving is dan > 30%. Metastasen in de weke delen zijn in het algemeen makkelijk resecteerbaar en zelfs als er afstandmetastasen zijn kan resectie hiervan leiden tot verbetering van lokale controle en kwaliteit van leven.
 

Radiotherapie
Radiotherapie is zeer belangrijk bij de behandeling van niet-gemetastaseerde wekedelensarcomen. Radiotherapie wordt vaak gebruikt post-operatief, maar het kan ook preoperatief. Het geeft in combinatie met een ruime tumorresectie een even goede overleving als een amputatie.
Uiteraard zijn sommige lokalisaties van wekedelensarcomen moeilijk te bestralen, als retroperitoneaal, omdat dit veel schade aan omliggende structuren kan aanbrengen. In dit geval kan bestraling tijdens de operatie worden gegeven of door middel van brachytherapie.
Preoperatieve resectie wordt alleen gedaan als verwacht wordt dat de tumorvrijemarge te klein is. Het heeft echter wel een nadelig effect op de wondgenezing na de operatie.
Indicaties voor postoperatieve radiotherapie: krappe resectiemarges, geplande niet ruime resecties (door bijvoorbeeld de nabijheid van zenuwen), microscopische irradicale resecties. Voordeel van post-operatieve radiotherapie is dat er bij start van de bestraling maximale informatie beschikbaar is over de histologische eigenschappen van de tumor en de marges van de tumor. Deze kennis wordt meegenomen bij het maken van het bestralingsplan. Radiotherapie kan ook palliatief worden gebruikt in geval van pijnlijke metastasen of andere klachten.
Een vervelende bijwerking van de therapieën kan zijn het optreden van functieverlies. Dit kan bestaan uit alleen verkleuring en fibrose van de huid, maar ook uit bewegingsbeperking door fibrose van spieren en subcutis, contracturen in gewrichten, lymfoedeem en vaatschade. Op langere termijn worden ook pathologische fracturen beschreven in botten die in het bestralingsveld hebben gelegen.
 

Chemotherapie
Voor weke delen tumoren wordt vooral ifosfamide en doxorubicine gebruikt. De combinatie van deze 2 middelen geeft een betere respons maar geen langere overleving dan wanneer ze apart worden gebruikt. Bij gemetastaseerde ziekte is de mediane overleving 1 jaar. Chemotherapie wordt standaard adjuvant gegeven bij:
Rhabdomyosarcomen bij kinderen en jongvolwassenen.
Extraossale Ewing-sarcoom
PNET (primitieve neuro-ectodermale tumor)
Extraossale osteosarcoom.

Bij de overige weke delen sarcomen is chemotherapie geen standaardbehandeling. Naast doxorubicine en ifosfamide zijn andere cytostatica bij bepaalde histologische subtypen relatief meer effectief. Paclitaxel heeft activiteit bij angiosarcomen in het hoofd-hals gebied en in tweede lijn bij het Karposi-sarcoom. Docetaxel met gemcitabine heeft opvallende responspercentages bij een gemetastaseerd leimyosarcoom. Liposomaal doxorubicine is standaardbehandeling bij gemetastaseerde HIV-gerelateerde Karposi-sarcomen. Imatinib is niet effectief bij wekedelensarcomen die geen cKIT tot expressie brengen. Andere remmers gericht tegen cKIT en andere receptor-tyrosinekinasen zijn in ontwikkeling.

Huidtumoren

Maligniteiten van de huid kunnen als volgt worden ingedeeld:
Epidermale tumoren of non-melanocytaire tumoren
Basaalcellencarcinoom (80%)
Plaveiselcelcarcinoom (10%)
Melanoom (8%)
Overig: tumoren van huidadnexen, bindweefselstructuren en cutane lymfomen.

Een groot deel van de huidtumoren ontstaan als gevolg van langdurige beschadiging van de epidermis en dermis door verschillende factoren, waarvan zonlicht (vooral verbranding) de belangrijkste is. Met name mensen met een weinig gepigmenteerde huid lopen risico, doordat zij sneller verbranden. Ook het herstelmechanisme van het DNA speelt een rol, een verstoring in dit mechanisme (vaak familiair) vergroot de kans op het ontstaan van huidtumoren. Bij xeroderma pigmentosum ontstaat al op jonge leeftijd veel maligne tumoren. Vroegere röntgenbestraling, uitgebreide littekenvorming en chronische ontstekingsprocessen spelen een rol bij huidkanker. Ook contact met toxische stoffen kan leiden tot het ontstaan van huidtumoren.

Tot premaligne dermatosen behoren de ziekte van Bowen, de ziekte van Queyrat en de leucoplakie. Keratosis actinica of keratosis senilis is echter de meest voorkomende premaligne huidafwijking. Bij rokers is dit in de vorm van leukopakie aan de slijmvliezen te vinden, wat later kan overgaan in plaveiselcelcarcinoom. Keratosen komen vooral voor in het gezicht en op de handruggen. Wanneer deze meestal lichtrood schilferende laesies palpabel verdikken kan dit op beginnende infiltratieve groei wijzen en dus op ontaarding in plaveiselcelcarcinoom. Wanneer de laesies niet te groot zijn kan het eenvoudig worden bevroren met vloeibare stikstof. Wanneer er veel laesies zijn kan worden behandeld met 5-FU crème, ook fotodynamische therapie en röntgencontactbestraling kunnen worden gebruikt voor de behandeling.
 

Maligniteiten van de huid
Diagnostiek: door systemische inspectie met goed licht en een lens zal vaak de goede diagnose worden gesteld. Dermatoscopie (= epiluminescentiemicroscopie) maakt diagnostiek nog makkelijker. Vooral bij het melanoom en plaveiselcelcarcinoom kan herkenning toch moeilijk zijn. Wanneer een huidlaesie verdacht is voor maligniteit kan met een shave- of excochleatiebiopsie vaak makkelijk een definitieve diagnose worden gesteld. Voor de behandeling start moet eerst de diagnose door een biopt zijn bevestigd. Stans- en incisiebioptosen zijn maar zelden nodig.
DD bestaat uit vaak voorkomende goedaardige tumoren die makkelijk voor kwaadaardig aangezien kunnen worden:
Basaalcel papilloom heeft een gelijkmatige opbouw, een bloemkoolachtig oppervlak en is makkelijk te verwijderen
Dermatofibroom is ongeveer een 0.5 cm groot vast hard schijfje dat in de huid goed te bewegen is.
Keratoacanthoom is zeldzamer en lijkt veel op het plaveiselcelcarcinoom maar groeit heel snel met spontane involutie na een paar maanden.

Alarmsymptomen zijn wanneer de huidafwijkingen:
Groeien
Veranderen van kleur
Ulcereren
Bloeden
Jeuken
Nieuw ontstaan en niet binnen 2 à 3 weken genezen
Ook alle moedervlekken die symptomen of veranderingen tonen op volwassen leeftijd worden beschouwd als mogelijk melanoom.

Vaak is de prognose van huidtumoren goed omdat ze langzaam groeien. Daarnaast zaait het meest voorkomende basaalcelcarcinoom bijna nooit uit. Wanneer huidtumoren wel metastaseren blijft dit vaak beperkt tot regionale klieren. Toch is een goede primaire aanpak van belang om een recidief te voorkomen. Recidieven groeien vaak agressiever en metastaseren sneller. De prognose van een huidtumoren is afhankelijk van: grootte, groeiwijze, infiltratiediepte, lokalisatie en eerste aanpak.
Bij de behandeling is radicaliteit heel belangrijk, cosmetische belangen komen op een tweede plek. Behandelingsmogelijkheden:
Excisie met ruime marge (afhankelijk van aard, groeiwijze, lokalisatie en leeftijd). Defecten moeten primair worden gesloten.
Röntgenbestraling voor niet-gepigmenteerde huidtumoren. Keuze tussen röntgencontact- en oppervlaktetherapie en elektronenbestraling is afhankelijk van aard, lokalisatie en leeftijd. Door fractionering wordt een beter cosmetische effect bereikt.
Cryotherapie bij wat kleinere epidermale tumoren en oppervlakkige tumoren op de romp. Het kan vaak worden herhaald en later kan eventueel ook nog bestraald worden
Overige behandelingen als excochleatie en desiccatie door elektrocauter, laser en lokale cytostatica worden alleen in uitzonderingsgevallen gebruikt.
Fotodynamische therapie kan mogelijk in de toekomst gebruikt worden voor moeilijke laesies en multipele tumoren.
 

Basaalcelcarcinoom
Dit begint vaak als een glazig grijsroze, verheven bultje met teleangiëctasieën. Later ontstaat centraal een glad, ingezonken gebied. Het groeit langzaam en ulceratie treedt laat op. Meer dan 75% van deze tumoren komt voor in het hoofdhalsgebied, op de huid die is beschadigd door de zon.
Deze tumor zaait bijna nooit uit en slechts een klein deel groeit agressief en invasief. Er is ook nogal eens een korsterig tumordeel.
Wanneer het basaalcelcarcinoom melaninepigment bevat en daardoor lichtbruin tot zwart oogt (gepigmenteerd basaalcelcarcinoom) kan er mogelijk verwarring ontstaan met het melanoom. Het romphuidcarcinoom, ook een type basaalcelcarcinoom dat zich meestal presenteert op de rug als rood, schilferend plekje, wordt vaak verward met eczeem of met een schimmelinfectie.
Behandeling kan door de met behulp van de drie onderstaande behandelwijzen, die bij het basaalcelcarcinoom alle drie hele goede resultaten geven.
Radiotherapie
Chirurgie: bij de excisie volgens Mohns wordt na de excisie het stuk huid meteen in vriescoupe beoordeeld en indien niet radicaal verwijderd kan verder worden gegaan met excisie.
Cryotherapie
 

Plaveiselcelcarcinoom
Deze ontstaan vaak in de premaligne veranderde huid (seniele keratose/ongunstige leukoplakie). Vaak worden delen van deze premaligne afwijkingen dikker, hieronder is infiltratieve groei ontstaan. Er treedt dan ook een toename van de verhoorning op en verdikking aan de rand bij snellere groei van de tumor.
De prognose is ongunstiger dan bij het basaalcelcarcinoom, vooral doordat er een kans is op uitzaaiing naar lokale lymfeklieren. Na diagnose wordt de tumor zo snel mogelijk chirurgische verwijderd, ook radiotherapie geeft goede behandelresultaten. Wanneer er verdenking is op aangedane klieren moet een volledig kliertoilet worden gedaan.
Het goedaardige kerato-acanthoom lijkt op het plaveiselcelcarcinoom, dat wordt gekenmerkt door snelle groei. Alleen door onderzoek van de verwijderde tumor kan goed onderscheid worden gemaakt.

De ziekte van Bowen (op de huid) en de ziekte van Queyrat (op de slijmvliezen) zijn pre-invasieve maligne afwijkingen. Microscopisch zijn het intra-epitheliaal groeiende plaveiselcelcarcinomen. Vooral op de onbedekte huidgedeelten zijn onregelmatig maar scherp begrensde erythemateuze laesies aanwezig.
 

Melanoom
Ontstaat uit melanocyten of naevocyten (30% ontstaat uit naevi). Een melanoom komt bijna nooit voor bij een patiënt jonger dan 15 jaar (gemiddeld 45 jaar). De laesies zijn gepigmenteerd, iets verheven of liggen nog in het niveau van de huid. De patiënt presenteert zich vaak met een veranderde moedervlek die groter is geworden, jeukt of bloedt. Op een gegeven moment kan ulceratie optreden. De kleur is variabel van lichtbruin tot zwart, maar ook roze of blauw kan voorkomen. Ook kan een deel of de gehele tumor amelanotisch zijn. Voor de diagnostiek wordt dermatoscopie gedaan.
 

Risicofactoren voor melanoom:
Exogeen: Overmatige blootstelling aan UV licht
Endogeen: blanke, sproetige huid, rossige haarkleur, veel naevi (> 50, diameter > 2 mm), melanoom bij familieleden (5% familiair), het hebben van drie of meer dysplastische naevi (= onregelmatig begrensde of gepigmenteerde laesies > 5 mm, vaak meerdere kleuren bruin aanwezig) en aanwezigheid van het dysplastische-naevussyndroom in de familie.
Vormen van het melanoom:
Superficial spreading melanoom = oppervlakkig groeiend, meest voorkomend. Radiaire groei in epidermis en bovenste deel dermis, pas later invasieve dieptegroei en kans op uitzaaiing. De tumor is vaak iets verheven en grillig gevormd, de randen groeien waaiervormig uit.
Nodulaire melanoom = een knobbel die snel groeit, fors en donker is en makkelijk bloedt. Vanaf het begin zowel radiaire als invasieve groei.
Lentigo-maligna-melanoom = niet vaak voorkomend voorstadium van melanoom. Kan soms twintig jaar radiair groeien en in 5% ontstaat een invasief melanoom.
Het ziet eruit als een scherp begrensde, onregelmatige, in de huid liggende, bruinige vlek, vooral in het gezicht. Een lentigo maligna moet preventief chirurgische worden behandeld. Vaak bij mensen die buiten in het zonlicht werken.
Acrolentigineuze melanoom is vrij zeldzaam en groeit op de haarloze huid (handpalmen, voetzolen, subunguaal).

Wanneer bij een gepigmenteerde afwijking enig vermoeden bestaat op een melanoom, wordt histologisch onderzoek gedaan. De afwijking moet daarbij in zijn geheel worden onderzocht met een excisiebiopt en histologische diagnostiek. Een stands – en incisiebiopt worden liever niet gedaan en kunnen ook verspreiding naar het omliggende weefsel veroorzaken.
Ongeveer 80% geneest. De prognose is afhankelijk van de dikte van de tumor en invasiediepte en de aanwezigheid van ulceratie. Ook geslacht en plek van het melanoom zijn van invloed op de prognose.
Metastasering kan bestaan uit:
satellieten rondom de primaire tumoren,
in-transit-metastasen tussen de primaire tumor en het lymfekliergebied,
lymfekliermetastasen
hematogene metastasen (longen, lever, huid, CZS en tractus digestivus)

Doordat bij het melanoom satellieten kunnen voorkomen is de behandeling van het melanoom anders dan van de andere huidtumoren. Na een diagnostische excisie moet een reëxcisie worden gedaan om eventuele satellieten te verwijderen. Deze definitieve excisie moet geschieden tot aan de onderliggende fascie. Bij een dunne subcutis wordt ook de fascie meegenomen. Primair sluiten in verband met het cosmetisch en functioneel effect. Mocht dit niet lukken dan kan weefselverplaatsing worden gebruikt.
Profylactische regionale lymfeklierdissectie is niet nodig. Met de schildwachtklierprocedure kan worden gekeken of de schildwachtklier is aangedaan en daarna kan nog een selectieve behandeling van de lymfeklieren worden uitgevoerd. De tumorstatus van de schildwachtklier is belangrijk voor de prognose. Wanneer er sprake is van uitzaaiing naar de lymfeklieren kan door een kliertoilet nog ongeveer 30% van de patiënten worden genezen.
Wanneer het melanoom is gelokaliseerd op een van de ledematen is regionale geïsoleerde perfusie soms nuttig bij de behandeling.
De circulatie van dit ledemaat wordt geïsoleerd en zeer hoge dosering antikankermiddel wordt toegediend. Indicatie: lokaal inoperabele tumorgroei (lokaal recidief, in-transit-metastasering, veel satellieten) in een extremiteit.
Radiotherapie wordt alleen gebruikt als palliatieve behandeling bij inoperabele kliermetastasen, pijnlijke metastasen in skelet of weke delen, tumorpakketen die dreigen te ulcereren en uitzaaiingen in de hersenen. Wanneer er wordt getwijfeld over radicaliteit van een lymfeklierdissectie kan postoperatief radiotherapie worden toegediend.
Wanneer er sprake is van hematogene uitzaaiing kan met behulp van chemotherapie maar bij 20% van de patiënten verkleining van de tumor worden bewerkstelligd, die maar zelden compleet is.
Heel soms kunnen metastasen die klachten veroorzaken (metastasen in huid, tractus digestivus en hersenen) chirurgisch verwijderd worden.
Wanneer patiënten een hoog risico hebben (melanoom dikte ≥ 4 mm, kliermetastasen) kan adjuvante systemische behandeling met interferon-α de ziektevrije overleving verlengen.
Bij follow-up moet vooral aandacht worden besteed aan locoregionale recidieven, omdat deze nog te genezen zijn. De patiënt moet zelf letten op veranderingen in het gebied van de tumor en een keer per maand het regionale lymfegebied palperen.
Alleen bij klachten wordt er onderzoek gedaan naar hematogene uitzaaiingen, want het vinden van een symptoomloze metastasen heeft geen zin omdat er geen curatieve systemische therapie bestaan.
 

Cutane lymfomen
Dit zijn maligne lymfomen die primair in de huid ontstaan:
Cutane T-celllymfomen
* Mycosis fungoides is een zeldzame ziekte waarbij het eerste stadium een  premycotisch, erythemateus stadium is dat lijkt op psoriasis. In het tweede stadium ontstaan huidinfiltraten en in het derde stadium ulcererende, exofytische huidtumoren waarbij ook andere organen zijn aangedaan. In het beginnende stadium kan behandeld worden met PUVA (psoralen + UV-A) of UV-B. Ook elektronenbestraling van de hele huid geeft goede resultaten. Ook huidpenseling met stikstofmosterd of BCNU is effectief. In latere stadia kan een combinatiechemo worden gegeven voor langdurige remissie.
* Grootcellige T-lymfomen: bij lokale afwijkingen kan excisie of lokale radiotherapie worden gebruikt. Bij gegeneraliseerde huidafwijkingen moet het cytostatisch worden behandeld.
Cutane B-cellymfomen: vaak grote rode papels en noduli op de romp en in het hoofdhalsgebied. Dit wordt behandeld met radiotherapie.

Bij het kaposi-sarcoom zijn vaak multifocale erwtgrote rode (of later blauwige) plekjes die langzaam aan uitpuilen en tumortjes vormen. Het kaposi-sarcoom komt in twee vormen voor:
Klassieke vorm, vooral aan de benen van oudere mensen. Dit groeit zo langzaam dat therapie vaak niet nodig is.
HIV-gerelateerd. Vaak minder of solitaire laesies. Vaak vrij snelle progressie met metastasen.
Bij een interne maligniteit (borst, maag, long, nier) kunnen metastasen in de huid ontstaan. Bij doorgroei van mammacarcinoom in de huid treden rode afwijkingen op die lijken op erysipelas.
 

Erfelijk melanoom
Bij 5-10% van de patiënten met een melanoom zijn erfelijke factoren van belang. Een risicogroep is bijvoorbeeld patiënten met het FAMMM-syndroom, een autosomaal dominante ziekte met familiair voorkomen van melanomen van de huid in combinatie met atypische moedervlekken. De diagnose melanoom wordt hierbij vaak op jonge leeftijd gesteld en er is een verhoogde kans op multipele melanomen. Genen die bij het FAMMM-syndroom van belang zijn, zijn het P16-gen en het INK-4-gen.

De diagnose FAMMM wordt gesteld wanneer melanoom met of zonder dysplastische naevi voorkomt bij tenminste twee eerstegraads familieleden of drie familieleden ongeacht de graad van verwantschap.

Vanaf twaalfjarige leeftijd komen eerstegraads familieleden in aanmerking voor jaarlijkse inspectie van de huid. Screening leidt tot opsporing van melanomen in een vroeg stadium.
 

Collegeaantekeningen

HC Farmacologie van chemotherapie (maandag 24 februari 2014, 8.30)

Klinische farmacologie
Wetenschap die zich bezighoudt met het omgaan met geneesmiddelen
Effectiviteit moet aantoonbaar zijn, soms is er een dosis-effect-relatie
Farmacokinetiek: de snelheid waarmee een medicament door de verschillende compartimenten van het lichaam heen gaat
Bij farmacokinetiek zijn bloedspiegels van belang, maar ook weefselspiegels, spiegels in de hersenvloeistof
Er kan een individuele variabiliteit in de farmacokinetiek zijn, farmaco-genetica. Voorbeeld DPD-deficiëntie bij 5-FU
Een geneesmiddel oefent zijn werking uit door binding aan een ander molecuul of receptor

Wat is een internist-oncoloog?
Specialist in Interne Geneeskunde
Laatste twee jaar van de opleiding speciale training in met name de medicamenteuze behandeling van kanker
Betrokken bij diagnose, behandeling en palliatieve zorg voor kankerpatiënten
Tools: brains and drugs

Factoren van belang bij farmacokinetiek
Absorptie van een medicament, kan het oraal worden toegediend of alleen intraveneus?
Distributie door het lichaam
Metabolisme, is het geneesmiddel direct werkzaam, of gaat het om de metabolieten? Voorbeeld: tamoxifen moet eerst in endoxifen worden omgezet voor het werkzaam is
Excretie, meestal via de nieren, soms via de lever, soms direct, soms na metabolisering

Specifieke problemen bij chemotherapie
Toxiciteit, chemotherapie heeft vaak op “gezonde”cellen dezelfde werking als op tumorcellen
Resistentievorming
Soms is er primaire resistentie, soms is er verworven resistentie
Bij verworven resistentie is er vaak een overexpressie van een eiwit (het P-glycoproteine) dat chemotherapie actief uit de cel verwijdert
Gezonde cellen worden nooit resistent tegen chemotherapie, d.w.z. de bijwerkingen blijven

Soorten chemotherapie
Anti-metabolieten
Alkylerende middelen
Anti-mitotische middelen
Topo-isomerase remmers
Diversen

Chemotherapie, antimetabolieten
Methotrexaat
Effectief middel bij veel hematologische maligniteiten, borstkanker en osteosarcoom
Is ook werkzaam bij een aantal niet maligne ziekten:  reumatoïde arthritis, psoriasis, de ziekte van Crohn
Er is een duidelijke dosis effect relatie: bij RA arhritis 5mg/week, bij osteosarcoom 10 gram/m2
Bijwerkingen: mucositis (kapotgaan van slijmvliezen) en beenmergdepressie
In 2009 overleden er meer dan 10 patiënten aan ongewenste bijwerking van MTX

Methotrexaat is een medicijn met weinig bijwerkingen maar je moet er zorgvuldig mee omgaan!
Vooral goed opletten bij hele hoge dosis.

Farmacologie van methotrexaat
Remt dihydrofolaatreductase en daarmee de aanmaak van folinezuren die noodzakelijk zijn voor de DNA-synthese
MTX wordt grotendeels uitgescheiden door de nieren
MTX kan neerslaan in de nieren als de urine niet alkalisch is en de urineproductie gering is
MTX uitscheiding kan worden geremd door sommige medicijnen, waaronder NSAID’s (middelen als diclofenac die vaak als pijnstiller worden gebruikt)
MTX kan zich ophopen in derde ruimtes (ascites, pleuravocht)

Hoe kan MTX in hoge dosering toch veilig worden toegediend?
Niet geven aan patiënten met een nierinsufficiëntie
Stoppen van medicatie die uitscheiding van MTX remt
Voorzichtig als er ascites of pleuravocht is
Geef een hydratieschema, veel vocht
Voeg NaHCO3 toe om urine alkalisch te maken
Geef na 24 uur dagelijks grote hoeveeelheden folinezuur (antagonist)
Meet dagelijks de MTX-spiegel
Stop de folinezuurtoediening als MTX uit het lichaam verdwenen is

5-fluor-uracil (5-FU)
Inmiddels 50 jaar in gebruik
Effectief middel, vaak in combinatie met andere cytostatica, bij coloncarcinoom, mammacarcinoom en tumoren van hoofd/hals gebied
Meestal weinig toxiciteit, mucositis, veel minder vaak beenmergtoxiciteit

Farmacologie van 5-FU
Actieve stof is 5-fluoro-2-deoxyuridine monofosfaat ( 5-dUMP)
Uitscheiding voor een deel via de nieren
Grootste deel wordt in de lever geïnactiveerd door dihydropyrimidine dehydrogenose (DPD)
Ongeveer 3 % van de bevolking heeft een DPD deficiëntie
Bij DPD-deficiënte patiënten kan er ernstige, levenbedreigende toxiciteit optreden
Er is een eenvoudige test om DPD-deficiëntie vast te stellen

Toedieningsvormen van 5-FU
Intraveneus
Als bolusinjectie
Als continu infuus
Kan ook oraal toegediend worden in de vorm van capecitabine capsules ( Xeloda): prodrug van 5-FU.
Capecitabine wordt twee maal daags toegediend, twee weken wel, een week niet
Voordeel van capecitabine: gelijkmatige blootstelling van de tumor aan het medicament, patiënt hoeft niet voor infuus te komen

Bijwerkingen van 5-FU en capecitabine
Driekwart van de patiënten heeft weinig-geen bijwerkingen
Irritatie van de slijmvliezen: mucositis, misselijkheid, diarree
Beenmergdepressie niet vaak voorkomend
Meestal geen haaruitval
Hand-voet syndroom meestal dosis beperkende factor
Patiënten met een DPD-deficiëntie hebben een veel grotere kans op bijwerkingen

Alkylerende cytostatica
Chemotherapie grijpt in op DNA-replicatie

Stikstof mosterd
Effectief medicament bij de ziekte van Hodgkin, onderdeel van het MOPP schema.

Cyclofosfamide
Effectief bij borstkanker, lymfomen, sarcomen.

Ifosfamide, melfalan, chloorambucil
Als mono-chemotherapie en als onderdeel van combinatie chemotherapie, vooral bij hematologische maligniteiten.

Antimitotics
Chemotherapie die celdeling beïnvloed

Vinca-alkaloïden
Vincristine en vinblastine
 vooral onderdeel van chemotherapie bij hematologische maligniteiten

Taxanen
paclitaxel ( Taxol) en docetaxel ( Taxotere),
effectief bij ovariumcarcinoom, mammacarcinoom, hoofd-hals tumoren, oesophagus carcinoom, testiscarcinoom, tumoren van onbekende primaire origine

Topoisomerase remmers
Chemotherapie kan DNA-repair verstoren

Etoposide
belangrijk middel in combinatie chemotherapie bij kleincellig longcarcinoom, testiscarcinoom en lymfomen

Topotecan
wordt niet vaak gebruikt, maar heeft activiteit bij eierstokkanker, longkanker en cervixkanke

Cisplatin en analoga
Vormen cross-links tussen guanine en adenine in de DNA-helix en Verhinderen het uiteengaan van de DNA-strengen en remmen daarmee de replicatie en transcriptie

Cisplatin was een doorbraak
Testis kanker kan gecureerd worden met cisplatin bevattende therapie
Cisplatin is het belangrijkste onderdeel van veel combinatie chemotherapie schema’s voor verschillende tumoren, zoals eierstokkanker en longkanker
Carboplatin is een analoog van cisplatin, is minder toxisch, vast onderdeel van de behandeling van eierstokanker

In begin zijn er met dit medicament ernstige problemen geweest. Het is een  zwaar metaal dat schadelijk is voor de nieren.  
Een juiste dosering is erg belangrijk (niet te veel niet te weinig geven )en verder is het belangrijk de patiënt die het medicament neemt goed de diurese te bevorderen (middels NACL 0,9% )
Ernstige neuropathie is een andere bijwerking.

Bijwerkingen van chemotherapie

Bijwerkingen van chemotherapie, misselijkheid
Misselijkheid en overgeven, door directe invloed op maag en darmen
Chemotherapie heeft ook invloed op het braakcentrum in het centrale zenuwstelsel
Misselijkheid duurt meestal enkele dagen, cisplatin geeft ook “uitgesteld”braken na 5 dagen
Anti-emetica: metoclopramide en domperidom, 5-HT3 antagonisten ( ondansetron and granisetron) en apipretant. Anti-emetische effect wordt versterkt door dexamethason en andere corticosteroiden
Anticipatoire misselijkheid en overgeven is erg moeilijk te behandelen

Bijwerkingen van chemotherapie, haaruitval
C(hemotherapy) I(n)duced A(lopecia) begint 15 –20 dagen na de eerste toediening van chemotherapie
Het haar gaat 6 –8 weken na de laatste chemotherapietoediening weer groeien
Niet alle chemotherapie geeft haaruitval
Hoofdhuidkoeling (scalp-cooling) kan in sommige gevallen CIA tegengaan, afhankelijk van het chemotherapieschema

Bijwerkingen van chemotherapie, beenmergdepressie
Zowel de aanmaak van eryhrocyten, granulocyten en thrombocyten kan worden geremd
De “dip” treedt meestal op tussen dag 8 en 14
Trombocytopenie -->  spontane bloedingen
Granulocytopenie  -->  infecties, bacteriaemie, sepsis. Preventieve moeglijkheid: toediening van G(ranulocyt) C(olony) S(timulating) F(actor)  --> dip is minder diep en duurt korter
Anemie ontstaat langzaam (life time van erythrocyten is 100 dagen)

Mensen die chemokuren krijgen --> bij koorts gelijk melden!! Bijna altijd komt een bacterie uit de mond of darm, je zelf opsluiten is dus niet werkzaam!

Bijwerkingen van chemotherapie, fertiliteits stoornissen
Vooral van belang bij jonge mensen met een te cureren maligniteit
Bij mannen: semen preservatie
Bij vrouwen: invriezen van deel van ovarium, embryo preservation na IVF-procedure
Vroege menopause, hormoon substitutie therapie, echter niet voor patiënten met borstkanker

Bijwerkingen van chemotherapie, neuropathie
Meestal cumulatief effect, en niet altijd reversibel
Vincristine, taxanes, cisplatin en oxaliplatin zijn berucht
Ondanks veel studies, is er tot op heden geen anti-dotum of behandeling voor deze vorm van neuropathie

Bijwerkingen van chemotherapie
Niet alles in genoemd
Niet alle patiënten krijgen alle genoemde bijwerkingen
Er is meestal geen relatie tussen intensiteit van de bijwerkingen en het effect van de behandeling
Soms moeten kuren worden aangepast aan de bijwerkingen die er bij voorafgaande kuren geweest zijn

Toediening  van chemotherapie,
Voor orale toediening moet er een goede absorptie zijn. Is niet mogelijk als een patiënt misselijk is of een ileus heeft
Intraveneuze toediening, meest frequente toedieningsvorm. Geen twijfel over inname en compliance
Intrathecale toediening bij meningitis carcinomatosa. De meeste cytostatica passeren de bloed-hersenbarrière niet

Bij problemen met de toedieningsweg wordt een ‘port a catheter’ toegediend
 

HC Hormonale therapie en doelgerichte behandeling bij kanker (maandag 24 februari 2014, 9.30)

Hormonale therapie wordt gebruikt bij:
Borstkanker: groei wordt gestimuleerd door oestrogenen. De oudste vorm van behandeling voor borstkanker bij premenopauzale vrouwen is een ovariectomie.
Prostaatkanker: groei wordt gestimuleerd door testosteron, wat geproduceerd wordt door de testikels. De oudste vorm van therapie voor prostaatkanker is dus een orchidectomie.
De hypofyse speelt bij beide vormen een rol.

Hormonale therapie is een van de eerst gebruikte vormen van targeted therapy: de therapie is gericht op een receptor die wel aanwezig is op de tumorcellen, maar niet op de gezonde cellen.

Borstkanker
Driekwart van de patiënten met borstkanker heeft een hormoongevoelige tumor. Behandeling hormoongevoelig borstkanker op volgorde van voorschrijven:
1. Uitschakelen van de eierstokken door chirurgische ovariectomie of een LHRH-agonist (alleen premenopauzaal). LHRH wordt geproduceerd in de hypothalamus en stimuleert de afgifte van LH door de hypofyse. Door subcutane toediening van een LHRH-depot (in een staafje) wordt de LH-voorraad uit de hypofyse uitgeput en worden de ovaria niet meer gestimuleerd.
2. Tamoxifen
3. Aromataseremmers
4. Progestativa
5. Fulvestrant
6. Androgenen of oestrogenen

De bijwerkingen van hormonale therapie zijn:
Overgangsklachten, zoals opvliegers, vaginale droogte en verlies van libido
Artropathie
Vaginale afscheiding
Verhoogd risico op endometriumcarcinoom
Verhoogde kans op trombose, met name bij tamoxifen

Prostaatkanker
Een sterk verhoogd PSA is een sterke aanwijzing voor prostaatcarcinoom. Uit een prostaatbiopt wordt de gleasonscore bepaald. De gleasonscore geeft informatie over de prognose. Een gleasonscore van 6 is laag. De kans dat de patiënt binnen 10 jaar zal overlijden aan het prostaatcarcinoom is niet zo groot.

Gemetastaseerd prostaatcarcinoom reageert meestal twee tot drie jaar op hormonale therapie. Het doel van de hormonale therapie is het remmen van de testosteronproductie of –activiteit. Het merendeel van de patiënten is responsief. De belangrijkste vorm van hormonale therapie is een LHRH-agonist. In het begin van de behandeling treedt een toename van de testosteronproductie op, welke geremd moet worden met anti-androgenen.

Hormonale therapie wordt bij prostaatkanker toegepast bij:
Gemetastaseerde ziekte
Neo-adjuvante therapie bij grote prostaat zonder metastasen

Bijwerkingen zijn seksuele stoornissen (libidoverlies, erectiele dysfunctie) en gynaecomastie.

Indien tumoren ‘castratie-resistent’ worden, kan er bijvoorbeeld enzalutamide worden toegevoegd. Dit inhibeert de binding van androgenen aan hun receptor, de translocatie van de receptor naar de kern en de associatie van de receptor met het DNA.

Targeted therapy (doelgerichte therapie, personalised medicine)
Targeted therapy is gericht op receptoren die wel op tumorcellen zitten, maar niet op gewone cellen. Chemotherapie is dus geen targeted therapy, omdat het ook grote effecten heeft op de gewone cellen.

Monoklonale antilichamen worden niet opgenomen in de darm en moeten dus intraveneus worden toegediend. Monoklonale antilichamen zijn grote eiwitten en remmen extracellulaire receptoren. Tyrosinekinaseremmers remmen intracellulaire eiwitten. Deze eiwitten passeren de celmembraan dus wel.

Voorbeelden van targeted therapy:
Imatinib.
GIST zijn gastro-intestinale stromatumoren. Meestal bevinden ze zich in de maag. De conventionele therapie bestond uit chirurgie. Tegenwoordig wordt gebruik gemaakt van imatinib. Imatinib remt de membraanreceptor c-kit, die aanwezig is op GIST-cellen. Op deze manier kunnen patiënten jarenlang in remissie worden gehouden. Bij een PET-scan wordt FDG (fluorodesoxyglucose) ingespoten. FDG is radioactief en volgt hetzelfde pad als glucose. Je kunt dus zien waar in het lichaam veel glucose wordt opgenomen.
Chronische myeloïde leukemie wordt veroorzaakt door een translocatie van chromosoom 9 en 22, waardoor een fusie-eiwit (BCR-ABL) ontstaat. Imatinib (gleevec) remt dit eiwit, waardoor patiënten in remissie kunnen worden gebracht.
Angiogeneseremmers. Tumoren produceren VEGF, om vaatnieuwvorming en dus de toevoer van voedingsstoffen en zuurstof te bewerkstelligen. VEGF kan op verschillende manieren geremd worden:
Wegvangen van VEGF (anti-VEGF). Bevacizumab is een standaard onderdeel van de therapie bij gemetastaseerd coloncarcinoom. Het werkt soms ook nier niercelcarcinoom, mammacarcinoom met metastasen, longcarcinoom en ovariumcarcinoom. Bevacizumab is een ontzettend duur middel (50.000-10.000 euro per jaar) en moet langdurig worden gegeven. De bijwerkingen zijn meestal mild: soms is er hypertensie of proteïnurie.
Blokkeren van VEGF-receptor
Remmen van VEGF pathway met tyrosinekinaseinhibitoren: sorafenib.
EGFR-remmers. Cetuximab en panatinumab zijn effectief als derdelijns behandeling bij gemetastaseerd coloncarcinoom. EGFR-remmers werken niet in de aanwezigheid van een K-RAS mutatie, omdat k-ras zich downstream van de EGFR bevindt.

Nieuwe ontwikkelingen zijn het in vitro testen van tumorcellen voor:
De gevoeligheid van chemotherapie
De aanwezige mutaties
Er is echter geen een op een relatie tussen de mutatie enerzijds en de reactie op bepaalde medicatie.

Hormonale therapie en targeted therapie lijken veel op elkaar en er zijn belangrijke nieuwe therapieën in ontwikkeling. De theorie is wel ingewikkelder dan de praktijk.

HC Colorectaal carcinoom algemeen (maandag 24 februari 2014, 10.30)

Het colorectaal carcinoom staat op de derde plek van de meest voorkomende tumoren bij de man en op de tweede plek bij de vrouw. De meeste patiënten zitten in de groep van de middelbare en oudere leeftijd. Bij de jonge patiënten met colorectaalcarcinoom moet je vooral beducht zijn op een erfelijke factor.

Diagnostiek
De presenterende symptomen van colorectaalcarcinoom zijn:
Bloed bij de ontlasting. Bloedverlies is vooral duidelijk bij een linkszijdige tumor.
IJzergebreksanemie. Rechtszijdige tumoren presenteren zich vaak met microcytaire anemie door occult bloedverlies.
Buikpijn. Buikpijn kan ontstaan door obstipatie of door de tumor zelf. Treedt zowel bij een linkszijdige als rechtszijdige colontumor op.
Veranderd defecatiepatroon (obstipatie, paradoxale/overloopdiarree, potloodfaeces). Verandering van het defecatiepatroon treedt vooral op bij een linkszijdige tumor. Hier is de ontlasting al wat harder en zal de patiënt eerder overloopdiarree of obstipatie ontwikkelen.
Gewichtsverlies. Treedt zowel bij een linkszijdige als rechtszijdige colontumor op.
Vermoeidheid/Algehele zwakte. Treedt zowel bij een linkszijdige als rechtszijdige colontumor op.

Bij welke patiënten onderzoek naar colorectaalcarcinoom?
Mensen met klachten
Hoog risicogroepen: familiair coloncarcinoom, Lynch, FAP, MutYH associated polyposis, IBD (met tenminste linkszijdige colitis), colorectaal carcinoom (CRC) of poliepen in voorgeschiedenis.
De hele bevolking vanaf 55 jaar. In principe wordt aan alle criteria voor screening gedaan.

Waarom screenen?
Bij presentatie vaak al metastasering op afstand.
50% overlijdt aan de gevolgen van CRC (meestal aan metastasen).
Stadium bij detectie van CRC bepaalt in belangrijke mate de prognose.
Voorstadium (poliep) is herkenbaar en behandelbaar.

Hoe screenen?
Faeces occult bloed test  = iFOBT: laagdrempelig, maar niet heel specifiek en sensitief.
Sigmoïdoscopie: de meeste tumoren zijn gelokaliseerd in het rectosigmoïd. Er wordt met deze manier 50% van de tumoren ontdekt.
Colonoscopie.
Virtuele colonoscopie: CT of MR colonografie. Er worden CT foto’s gemaakt in drie richtingen en de computer kan dit reconstrueren tot een 3D beeld. De computer kan dit afbeelden alsof het een scopie is. De sensitiviteit is redelijk hoog.
Capsule endoscopie: voornamelijk voor diagnostiek van de dunne darm.
Bij klachten altijd primair een colonoscopie doen!

Voordelen colonoscopie:
PA diagnose mogelijk
Mogelijkheid tot interventie door verwijdering van de poliep
Zeer hoge sensitiviteit voor kanker (bijna 100%)

Nadelen colonscopie
Invasieve procedure
Complicaties (bloeding, perforatie): 1:1000 scopieën
Voorbereiding belastend
Mogelijk niet effectief in preventie rechtszijdige colontumoren, het is nog niet helemaal duidelijk maar mogelijk doordat de voorstadia voor rechtszijdige tumoren anders zijn dan linkszijdige.

Voordelen virtuele colonoscopie met behulp van CT of MRI:
Minder belastend (voornamelijk bij faecal tagging)
Extracolonische bevindingen

Nadelen virtuele colonoscopie
Geen PA diagnose
Stralenbelasting
Beperkte sensitiviteit voor poliepen < 1 cm
Geen mogelijkheid tot therapeutische interventie/verwijdering van poliepen. Indien een tumor gevonden wordt, moet dus vaak alsnog een coloscopie gedaan worden.

Kenmerken van colorectaal carcinoom:
Presentatie is verschillend: door verschillende locaties van de tumor
Eerste diagnostiek is niet heel verschillend: scopie met biopten
PA biopten: meestal intestinaal type adenocarcinoom
Work-up en behandeling aan de hand van de hoogte/locatie van de tumor.

Histologisch zijn een rectumcarcinoom en een coloncarcinoom er hetzelfde uit. Een rectumcarcinoom is echter echt iets anders dan een coloncarcinoom qua behandeling. Rectumcarcinoom ligt diep in het kleine bekken, coloncarcinoom ligt vrijer in de buik. Hierdoor kan een rectumcarcinoom doorgroeien in de bekkenwand, het sacrum en/of prostaat, vagina of uterus. Bij rectumcarcinoom is het lokaal recidief een groot probleem. Een lokaal recidief van een coloncarcinoom is een veel minder groot problee, mede omdat dit primair veel makkelijker te opereren is.

Uitzaaiingenpatroon van een colorectaalcarcinoom:
Lymfogeen: bij rectum naar het mesorectale vet (vet dat om de endeldarm heen ligt)
Hematogeen naar lever, longen

Stadiëring
Screening op afstandmetastasen in longen en lever met X-thorax (of CT thorax) en CT abdomen.
Tumormarkers: CEA (carcinoembryogeen antigeen) kan gebruikt worden in follow-up (geen plaats in diagnostiek)
Beoordelen resectabiliteit (doorgroei in de wand, lymfeklieren): MRI van het bekken bij rectumcarcinoom. Bij oppervlakkige tumoren kan ook een endorectale echo worden gedaan.

Om het rectum zit het mesorectale vet, omgeven door de mesorectale fascie. Aan de achterkant begrensd door sacrum, aan de voorkant door inwendige geslachtsorganen en aan de bovenkant door de omslagplooi. Als een chirurg een rectumcarcinoom gaat opereren moet de fascie intact bij de PA aankomen. Als er een defect in de fascie zit is er een grotere recidiefkans. Verschil tussen CT-scan en MRI: Bij een CT-scan zie je de benige structuur van het bekken wit. Op de MRI is het bot van het bekken niet wit.

Op de MRI bekken worden de volgende zaken beoordeeld:
Primaire tumor: afstand tot de circumferentiele marge
Lymfeklieren
Zo kan verschil gemaakt worden door beperkt carcinoom of locally advanced carcinoom (heel dicht bij of in CRM, > 4 lymfeklieren aangedaan).

Therapie
Chirurgie is zowel bij het colon- als rectumcarcinoom hoofdbehandeling. Bij rectumcarcinoom wordt dit voorafgegaan door bestraling. Coloncarcinoom heeft een minder goed te definiëren doelgebied bij bestralen en er is ook veel minder kans op lokaal recidief dan bij het rectumcarcinoom. Het schema van de bestraling is afhankelijk van de MRI (beperkt of locally advanced tumor).
Beperkte tumor, wanneer er geen downstaging nodig is: radiotherapie met 5x5 Gy, gevolgd door operatie.
Locally advanced tumor: 25x2 Gy, met orale chemotherapie (Capecitabine), vervolgens een wachttijd van > 6 weken, herevalueren en daarna opereren. Bij deze tumoren wil je wel dat ze kleiner worden en hiervoor is tijd nodig.
Ook duurt het ongeveer 5-6 weken voordat het lichaam de dode maligne cellen opruimt en er dus een downstaging van de tumor zichtbaar is. Vandaar de minimale wachttijd van 6 weken na de bestraling.

Chirurgie van rectumtumoren bestaat uit totale mesorectale excisie (TME). Het rectum wordt in zijn fascie verwijderd. Hier zijn twee varianten van:
Laag anterieure resectie (LAR): de anus blijft zitten. Patiënten krijgen vaak een tijdelijk stoma.
Abdomino-perineale resectie (APR): als de tumor erg laag ligt en er kan geen goede aansluiting gemaakt worden tussen darm en anus. Bij deze ingreep wordt de anus meegenomen. Na een APR wordt een definitief stoma aangelegd. Het mesorectum wordt verwijderd.

Vroeger werd er stompe dissectie gedaan, nu scherpe dissectie. Vroeger werd er geen radiotherapie gebruikt bij het rectumcarcinoom of alleen postoperatief. Tegenwoordig is preoperatieve radiotherapie de standaard. Vroeg was een lokaal recidief percentage 30%, tegenwoordig 5-10%. Uit de TME trial bleek zes jaar na start van de studie het lokaal recidiefkans van het rectumcarcinoom halveert bij de patiënten die eerste 5x5 Gy radiotherapie kregen en dan pas chirurgie vergeleken met de groep die alleen chirurgie kreeg.

Bij tumorpositieve resectie marge: radiotherapie voorkomt geen lokaal recidief. Als je denkt dat er een grote kans is op een tumorpositieve resectie marge dan moet je voorafgaand aan de operatie uitgebreide radiotherapie geven om de tumor te laten slinken. Bij krappe resectie marge: preoperatieve radiotherapie (RT) voorkomt lokaal recidief op korte termijn. Bij ruime marge: bestraling heeft nog steeds een gunstig effect op het lokaal recidief percentage.

Adjuvante therapie
De kans op metastasen is afhankelijk van tumorstadium.
Bij stadium III coloncarcinoom (lymfekliermetastasen) wordt adjuvante chemotherapie geadviseerd om kans op uitzaaiingen in de toekomst te verkleinen, zie ook richtlijn.
Bij stadium III rectumcarcinoom (positieve klieren) is de winst niet onomstotelijk vastgesteld, hierbij adjuvante chemotherapie in studieverband. Een rectumcarcinoom is een andere ziekte waarbij de prognose ook voor een groot deel bepaald wordt door het lokaal recidiefpercentage.
Als de adjuvante behandeling is afgerond worden alle patiënten gezien in follow-up om vroegtijdig metastasen te ontdekken. Als er bij colon/rectumcarcinoom een of enkele metastasen in de lever zijn, dan hebben patiënten nog kans op genezing. Bij een preoperatief verhoogde CEA wordt dit geprikt tijdens de follow-up en wanneer CEA stijgt wordt er verder onderzoek gedaan. Als patiënt geen tumormarker had dan wordt er regelmatig beeldvorming van de lever gedaan om vroegtijdig metastasen in de lever op te sporen.

HC Coloncarcinoom chirurgie (maandag 24 februari 2014, 11.30)

Chirurgisch denken
Wat is de meest waarschijnlijke oorzaak?
Wat is het effect van een operatie op het natuurlijk beloop?
Wat zijn de risico’s van de operatie?
Kader:
Toestemmingsvereiste (WBGO)
Normen en waarden beroepsgroep
Eigen kennen en kunnen
(On)mogelijkheden van eigen ziekenhuis/regio

Oncologische chirurgie: zorg dat je er ruim omheen gaat (maak een marge), maar maak de marge niet te ruim, want je wilt niet onnodig vitaal weefsel beschadigen.

Patiëntinformatie:
Geen zekere curatie (lange termijn).
Voorbehandeling (optioneel).
Open/dicht (korte termijn): wanneer de chirurg met goede intentie is begonnen aan de operatie, maar tijdens de operatie valt het tegen en dan kan de chirurg besluiten het direct weer dicht te maken omdat de chirurg niks kan bijdragen.
Complicaties en beloop.
Nabehandeling (optioneel).

Het rectum ligt ‘gevangen’ in het bekken. Het is daardoor lastig om het rectum radicaal te verwijderen. Het colon ligt in de vrije buikholte en is dus makkelijker te bereiken. Veneus bloed vanuit de darmen gaat via de v. portae naar de lever. Arterieel komt bloedvoorziening van de dikke darm van a. mesenterica superior en a. mesenterica inferior. Het ene systeem is met het andere systeem verbonden door middel van arcades langs de darm. Deze arcades zorgen dat er langs de gehele darm bloedvoorziening is. Door dit systeem is het mogelijk stukjes uit de darm weg te halen, terwijl er altijd bloed van de ene kant en van de andere kant komt, zodat een anastomose kan worden gemaakt. Je moet goed controleren en genoeg tijd nemen om te kijken of er een goede bloeddoorstroming is in het stuk darm dat tijdens de operatie aan elkaar is gehecht. Ook veneus gezien zijn er heel veel bypasses. Tijdens de operatie moet alleen de v. portae goed bewaakt worden. In 50% van de mensen is er een arcade van Riolan die de a. mesenterica inferior verbindt met de a. mesenterica superior. Als een deel van de vaten van a. mesenterica superior wordt weggenomen, zal deze arcade van Riolan vergroten zodat via de a. mesenterica inferior een groot deel van de bloedvoorziening van de a. mesenterica superior over wordt genomen.
Wanneer de lymfeklieren aangetast zijn bij de aorta is er eigenlijk al sprake van systemische ziekte (M1). Alles wat zich langs de vaatjes voor de aorta bevindt locoregionale ziekte. Een goede lymfeklierdissectie is van belang enerzijds voor de stadiëring en anderzijds voor het verbeteren van de prognose.

Typen resectie:
Tumor rechterhemicolon: hemicolectomie rechts
Tumor transversum: transversumresectie
Tumor linkerhemicolon: hemicolectomie links
Tumor sigmoïd: sigmoïdresectie
De resterende darmdelen worden vervolgens met de eindjes of zijlings aan elkaar gelegd. De bloedvoorziening is hierbij belangrijk.

Optimale chirurgie is als volgt:
Lange termijn:
Marge: niet-radicale resectie kan leiden tot lokaal recidief of metastasering. De macroscopische marge moet > 5cm zijn. Er wordt ook onderzocht of er ergens anders in de buik ook nog metastasen zitten in bv in het peritoneum of het retroperitoneum.
Lymfeklierstadiëring en lymfeklierdissectie
Voorkomen van complicaties
Korte termijn:
Geen complicaties
Herstel kwaliteit van leven

De stadiëring van een colorectaal carcinoom is als volgt:
T1 tumoren: groeit in mucosa en submucosa. Deze voel je als chirurg niet, maar zie je endoscopisch.
T2 tumoren: gaat door submucosa heen en groeit in muscularis propria. Deze voel je als chirurg als een knikker in de darm.
T3 tumoren: groeit door de spierlaag, in de subserosa, maar nog niet door de darm heen. Geven macroscopisch vaak intrekkingen.
T4 tumoren: door serosa heen, mogelijk vastgroeiend in andere structuren. Zijn vanaf de buitenkant van de darm te zien.

T1,2N0M0 geeft een vijfjaarsoverleving van 70%. Bij T3,4 neemt de vijfjaarsoverleving al af, maar als er lymfekliermetastasen bijkomen, wordt de vijfjaarsoverleving rap slechter. Het is cruciaal dit stadium goed in te schatten. De te verwachten behandelwinst van adjuvante chemotherapie bij stadium II coloncarcinoom ligt in de orde van 3 a 4%. Bij stadium III krijgen patiënten in principe wel chemotherapie omdat dit een betere overleving geeft. Het gaat bij dit onderscheid dan vooral om het wel (stadium III) of niet (stadium II) aangedaan zijn van lymfeklieren. Voordat je dit kan beslissen moet je dus kijken of er lymfeklieren zijn aangedaan. Dit stadium wordt bepaald door het hele multidisciplinaire behandelteam. Hoeveelheid afhankelijk positieve lymfeklieren die worden gevonden is afhankelijk van chirurg en patholoog.
Europa: > 10 lymfeklieren onderzocht is goed. Als deze allemaal negatief zijn dan is er een hele kleine kans op de aanwezigheid van lymfekliermetastasen. In Amerika wordt een grens van > 12 lymfeklieren aangehouden. In Nederland wordt op dit moment getest of je door inspuiten van vloeistof en dit te masseren in de darm uit kan vinden waar het eerste lymfeklierstation is (schildwachtklierprocedure). Bij stadium II wordt ook chemotherapie gegeven indien er sprake is van een slecht gedifferentieerde T4 met lymfeklieren of wanneer <10 lymfeklieren zijn onderzocht.

Stage migration:
Stel dat alle slimme mensen uit België emigreren naar Nederland. België wordt dommer en Nederland slimmer. Als dan ook nog alle domme mensen uit Nederland naar België gaan dan wordt België nog dommer. Dit noemen we stage migration. Als je maar voldoende lymfeklieren onderzoek doet en je weet zeker dat in stadium I en II alleen mensen zitten die echt helemaal lymfekliervrij zijn, dan krijg je dat het stadium steeds beter ingevuld wordt en dat echt alleen helemaal lymfekliervrije patiënten in stadium I en II terecht komen. Zo wordt de prognose van deze groep ook beter.
Als er naar meer lymfeklieren wordt gekeken, zal er ook vaker een positieve lymfeklier gevonden worden en zullen de hoeveelheid patiënten in de verschillende stadia daardoor ook verschillen en daarmee ook de overleving beïnvloeden. Er zijn dus geen eenduidige cijfers over de overleving/prognose bij elk stadium.

Hoe controleren we de resultaten van de behandeling?
Peer pressure: oncobespreking, consulent schappen (IK regio’s)
Collegialiteit: aanspreken als het voldoende is
Ranglijstjes in Algemeen dagblad of Elsevier

Iedere chirurg moet gecontroleerd alle tumoren invullen in een webbase applicatie. Voordat je aan colontumoren gaat opereren, moet je weten of er ergens anders ook nog sprake is van een carcinoom. Het colon moet preoperatief dus volledig worden afgebeeld. Kans op een naadlekkage na een sigmoïdresectie: 8-10%. Een op de tien mensen krijgt een aansluiting die uiteindelijk niet ontlasting dicht blijkt te zijn. De kans te overlijden aan peritonitis is variërend tussen de 1 en 32%, afhankelijk van het ziekenhuis waar je bent. In het LUMC is de kans aan een peritonitis te overlijden heel laag, vanwege de goede zorg op de IC. Bij oncologie is dus de multidisciplinaire samenwerking van heel groot belang voor goede behandelresultaten. Naadlekkage kans is groter bij een tumor aan de linkerkant dan bij een tumor aan de rechterkant.

Aan patiënten moet informatie worden gegeven over de volgende aspecten:
De kans op genezing is geen 100%
Open of dicht
Complicaties: (de meesten gelden voor alle abdominale chirurgie, niet alleen voor carcinoom)
(na)Bloeding (kleine bekken/lever)
Ureter letsel, zenuw letsel, darmletsel
Infectie (pneumonie, wond, abces)
Trombose (perifeer, long) – overlijden
Naadlekkage – morbiditeit, overlijden
Stoma (tijdelijk/definitief)
Littekenbreuk

Complicaties kunnen op de volgende manieren vermeden worden:
Niet roken: ook al stopt de patiënt 3 weken van tevoren met roken dan geeft dit nog een betere uitkomst dan wanneer de patiënt door blijft roken
Goed gevoed: langer dan 10 dagen voorafgaand aan de operatie voeden
Goede doorbloeding bij nieuwe anastomose
Geen spanning op nieuwe aanhechting– los tegen elkaar liggend
Geen torsie
Correcte hechttechniek: staples, hechtdraad. De submucosa is het enige stuk dat stevig collageen heeft, je moet submucosa zoveel mogelijk in de hechting betrekken.

Ontslagcriteria:
Pijnstilling adequaat met orale analgetica
Vast voedsel, geen infuus
Mobiel (of zo goed als voor operatie)
Consensus (patiënt, verpleging, arts)

Follow-up na snel ontslag
Telefonisch controle: 24-48h na ontslag
Follow-up op indicatie
Afspraak op polikliniek

Criteria:
Opgaande lijn herstel maag-darm
Pijn afgenomen
Geen koorts
Toename mobilisatie/conditie

1-3% naadlekkage thuis!
< 10% heropnames (moeten altijd toegang hebben tot het ziekenhuis!)

HC Rectumchirurgie (maandag 24 februari 2014, 12.30)
Het rectum is de laatste 15 cm van de dikke darm. De bloedvoorziening van het rectum komt van twee bronnen:
Proximaal: a. mesenterica inferior
Distale 1/3 deel: a. iliaca interna.

De veneuze afvloed verloopt via de v. iliaca interna en de v. colica sinistra (naar v. lienalis). Dit laatste verklaart de hematogene metastasering naar de lever. Longmetastasen ontstaan via metastasering via de v. iliaca interna.

In de regio van het rectum zitten veel zenuwen, die verantwoordelijk zijn voor onder andere de seksuele functie. Deze zenuwen moeten bij een operatie zo veel mogelijk gespaard worden.

Het rectum ligt voor een groot deel extraperitoneaal. Het rectum heeft een functie in continentie en een functie als reservoir. De interne sfincter bepaalt de onbewuste continentie (2/3 van de continentiereflex) en de interne sfincter bepaalt de bewuste continentie. Continentiemechanisme is meestal niet te herstellen. Schade aan dit mechanisme treedt op door bijvoorbeeld:
De ziekte van Crohn met fistels
Bevallingen
Eerdere operaties: fissuurbehandeling, fistelbehandeling, etc.

De kans op een lokaal recidief wordt beperkt door een circumferentiele marge van > 2mm aan te houden. Daarnaast is er een distale marge van > 2cm en een proximale marge van >5 cm.

Het is heel belangrijk van tevoren zeggen wat je als chirurg gaat doen en om de bijwerkingen uit te leggen. Patiënten accepteren hun stoma beter als ze weten dat de artsen alles hebben gedaan om dit te voorkomen.

De kwaliteit van leven wordt beïnvloed door de behandeling van een rectumcarcinoom. Kwaliteit van leven wordt onder andere bepaald door:
Incontinentie na operatie
Wel of niet plaatsen van een stoma
Optreden lokaal recidief: geeft veel pijnklachten, doordat de tumor weinig ruimte heeft om te groeien.

De therapie van rectumcarcinoom is chirurgie. Kleine tumoren worden in principe ook klein (lokaal) behandeld. Grotere tumoren verdienen een uitgebreidere behandeling. Vaak is er een voorbehandeling nodig om de kans op een radicale resectie te vergroten.

Neo-adjuvante opties hebben als doel te tumor te verkleinen. Opties:
Radiochemotherapie
Radiotherapie
Radiotherapie en vervolgens chemotherapie

Adjuvante operatie:
Chemotherapie: in tegenstelling tot bij het coloncarcinoom, is het onduidelijk of dit zinvol is.
Radiotherapie: niet zinvol gebleken.

Indien geen radicale resectie nodig is, wordt een palliatieve behandeling ingezet. Chirurgie wordt beperkt, tenzij complicaties optreden, zoals ileus, bloeding of pijn. Met palliatieve therapie wordt getracht lokale groei te beperken.

Behandelopties bij niet-curatieve intentie:
Niets doen
Radiotherapie: beperken van groei
Radiotherapie en chemotherapie: beperken van groei

Behandelopties bij curatieve intentie:
Alleen bij kleine tumoren: beperkte resectie zonder voorbehandeling. Twee typen:
Endoscopische mucosale resectie (EMR/ESD)
Transanale endoscopische chirurgie (TEM): carcinoma in situ (Tis) of T1.
In studieverband wordt ook wel beperkte resectie met radiotherapie gegeven.
Grote tumoren: radiotherapie (of chemotherapie) in combinatie met complete resectie (totale mesorectale excisie; TME). Langdurige radiotherapie (6+6 weken) is gericht op het downstagen van de tumor. Kortdurende radiotherapie (5 dagen) is gericht op het verminderen van het risico op een lokaal recidief. Er zijn twee typen TME:
Low anterior resection (LAR); het rectum wordt verwijderd met sparing van m. levator ani en de sfincters. Het colon wordt aangesloten op het distale deel van de rectumstomp of op het anus. Er wordt een tijdelijk ileostoma aangelegd.
Abdominoperineale rectumresectie (APR): het rectum en de anus worden beide verwijderd, inclusief de m. levator ani. Er wordt een definitief eindstandig colostoma aangelegd.

Totale mesorectale excisie:

1. Verwijderen rectum + mesorectum (lymfeklieren)
2. Circumferentiële marge > 2 mm
3. Marge proximaal 5 cm
4. Marge distaal 2 cm
5. Sparen van:
   1. Vascularisatie distale rectum/colon descendens: bij LAR
   2. Zenuwen van distale rectum/anus: bij LAR
   3. Zenuwen van blaas en vagina: bij beide

Met een MRI kan bepaald worden of een tumor radicaal verwijderd kan worden. Indien dit onmogelijk is, wordt de patiënt eerst bestraald.

Reconstructie na LAR:
Verwijderen endeldarm
Nieten boven bekkenbodem. Stapler wordt ingebracht via de anus: zet een rij nietjes en daarbinnen zit een soort van appelboor. De twee dichte uiteinden niet je op elkaar en de boor maakt er een nieuw gat in.
Sparen sluitspier apparaat

Naadlekkage is verantwoordelijk voor 1/3 van de mortaliteit na LAR. Soms ontstaat pijn of incontinentie. Om dit te voorkomen krijgt iedereen beschermend stoma erbij zodat de naad goed kan helen voordat er weer ontlasting langskomt.

Een stoma is een in de buikwand geplaatste open uiteinde van een darm, zodat het distale deel van darm niet gebruikt wordt.
Types:
Tijdelijk – definitief: afhankelijk van de patiënt. Het is pas definitief als je het niet meer kan aansluiten. Dit is het geval bij een anusamputatie..
Beschermend
Ileostoma, colostoma: afhankelijk van de ziekte. Dikke darm stoma is prettiger want een dunne darm stoma loopt de hele dag door. Dikke darm stoma kan je een keer per dag spoelen en dan is het klaar.
Dubbelloops – enkelloops: afhankelijk van het doel waarmee je het aanlegt. Als je stoma tijdelijk wil hebben dan is het makkelijker als de twee uiteindjes die je later aan elkaar wilt hechten allebei door de buikwand naar buiten komen (dubbelloops). Dan kan je dit later makkelijker sluiten. Bij korte periode: dubbelloops stoma.
Laparoscopisch – open: afhankelijk van de chirurg
Levermetastasen van colorectaalcarcinoom: als het tot de lever beperkt is en je het kan behandelen met voldoende resterend leverweefsel kan je deze metastasen in principe curatief behandelen. Ieder leverstukje heeft een afvoerend en aanvoerend vat en kan je apart weghalen als dat segment een metastase bevat.

HC Longcarcinoom: therapie anno 2014 (dinsdag 25 februari 2014, 13.30)

Wanneer bij een patiënt een vlek op de thoraxfoto wordt ontdekt, is de belangrijkste vraag “Hoe staat het met de tumor en hoe met de patiënt?”. Het is echter et ook van belang of het kleincellig/niet-kleincellig is en of het lokaal of gemetastaseerd is.

Indeling carcinoom:
1. Kleincellig longcarcinoom (SCLC): zeer maligne, metastaseert snel
2. Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC): minder maligne, metastaseert minder snel. Subtypen:
a. Plaveiselcarcinoom
b. Adenocarcinoom
c. Grootcellig ongedifferentieerd
3. Neuro-endocrien:
a. grootcellig,
b. atypisch carcinoïd,
c. typisch carcinoïd

Analyse van een longtumor is gebaseerd op twee peilers:
1. Tumor: type en uitbreiding. Is het resectabel? (NSCLC) Is het limited of extensive? (SCLC)
2. Patiënt: kan de patiënt chemo aan? Is de patiënt operabel?

Stadiumindeling
Niet-kleincellig:
Stadium I: kleine tumor die niet lymfogeen of hematogeen is gemetastaseerd. Chirurgie.
Stadium II: kleine tumor met lymfogene metastase naar ipsilaterale hilus (nog wel operabel!). Chirurgie.
Stadium III: ipsilaterale of contralaterale lymfekliermetastasen in mediastinum. Chemoradiatie (multimodaal).
Stadium IV: gemetastaseerde ziekte in de thorax/contralaterale hemithorax of metastases op afstand. Palliatieve therapie: chemotherapie, biologicals, BSC (best supportive care).

Veranderingen in de TNM-classificatie:
T1 is onder te verdelen in T1a (< 2 cm) en T1b (2-3 cm)
T2 is onder te verdelen in T2a (3-5 cm) en T2b (5-7 cm)
T3 is > 7 cm
Extra nodi in dezelfde kwab T3 (ipv. vroeger T4)
Extra nodi in zelfde long T4 (ipv. vroeger M1)
Pleuritis carcinomatosa M1 ipv T4: pleuravocht met maligne oorzaak.
M is onder te verdelen in M1a (binnen thorax) en M1b (tumoractiviteit buiten de thorax)

Kleincellig:
1. Limited: tumor in 1 long, tumoractiviteit in de hilus of het mediastinum (ipsi-/contralateraal of supraclaviculair aan de aangedane zijde). 15-20% genezing.
2. Extensive: buiten bovenstaande grenzen. Patiënten met extensive disease genezen niet.

Recent is er vooruitgang geweest is bij de stadiering van longcarcinoom, namelijk door de endo-echografie en PET scan. Door middel van endo-echografie kan je door een non-invasieve manier heel veel te weten komen, ook over het mediastinum. Stadiëring vindt plaats door middel van laboratorium onderzoek, X en CT scan, PET scan, bronchoscopie, endo-echografie en mediastinoscopie. Wanneer tumoractiviteit in het mediastinum wordt aangetoond, is chirurgie geen optie. D.m.v. mediastinoscopie kan je ook klieren biopteren, maar in een beperkt gebied. Endo-echografie kan in een ruimer gebied biopteren, daarnaast is het patiëntvriendelijker.

Om na te gaan hoe het staat met de patiënt, kan gebruik gemaakt worden van de anamnese, het lichamelijk onderzoek, de longfunctie, het ECG en bloedonderzoek. Dit laat de algemene conditie van long en hart zien en dus de relevante comorbiditeit.

Er is al sinds lange tijd gangbare therapie mogelijk, maar dit ontwikkelt zich (uiteraard) steeds verder. De overleving is over de jaren heen beter geworden door de ontwikkelingen in behandeling.

Casus 1
Vrouw, 61 jaar. Ze is een ex-rookster en heeft een persisterende hoest. Zij heeft een niet-kleincellig carcinoom waarvan een PET scan wordt gemaakt. Deze is alleen positief in het proces, de rest is allemaal schoon. Mw. heeft een goede longfunctie en een goede conditie. Op de CT scan zie je een betrekkelijk kleine tumor. De beste behandeling hiervoor is resectie, omdat de patiënt in goede conditie is en het een stadium I tumor is.

De operatiestandaard voor stadium I en II niet-kleincellig longcarcinoom is lobectomie (tumor in 1 kwab) of pneumonectomie (tumor in 2 kwabben) met uitgebreide mediastinale lymfeklierdissectie. Tegenwoordig wordt steeds vaker geopereerd met de VATS-techniek: beperkte incisie en met videocamera / instrumenten netter opereren.

Adjuvante chemotherapie doet de overleving van patiënten met stadium N1 of N2 in absolute zin 5% toenemen.

Casus 2
Vrouw, 61 jaar. Zij is rookster en heeft ernstig COPD (FEV1 25% van voorspeld). De patiënte heeft klachten van persisterende hoest- en dyspneu toename. Op de PET scan is alleen in het proces positief. Door de slechte longfunctie is patiënte inoperabel. De beste behandeling is in dit geval dus curatieve radiotherapie.

Bij tereotactische radiotherapie (hoge precisie bestraling) krijgt de tumor een hele hoge dosis radiotherapie, terwijl het omliggende weefsel gespaard blijft. Hierdoor zijn er minder bijwerkingen. Bij hypofractioneren wordt slechts een paar keer gedoseerd, maar dan wel met een hele hoge dosis.  

Therapeutische mogelijkheden bij stadium NSCLC I en II:
1. Eerste keus: resectie
a. Bij N1: adjuvante chemo: 4 kuren.
b. Bij N2: adjuvante chemo- en radiotherapie
2. Bij inoperabiliteit: stereotactische radiotherapie. In de toekomst wordt stereotactische radiotherapie misschien breder ingezet, bv bij oudere patiënten. 2
 

HC Longcarcinoom therapie deel 2 (dinsdag 25 februari 2014, 14.30)

Casus 3:
Man, 55 jaar, specialist. Hij heeft in zijn leven veel gerookt en sinds verleden jaar is COPD vastgesteld. Nu heeft hij hemoptoë en toename van dyspneu. Op de bronchoscopie is een niet-kleincellige longtumor rechts te zien. Op de CT zijn afwijkingen in het mediastinum te zien. De PET scan is positief in de tumor en het mediastinum, daarbuiten niet. Dus; cytologisch bewezen stadium III niet-kleincellig carcinoom. De beste behandeling hiervoor is chemoradiatie. Chirurgie kan bij aangetaste mediastinale lymfeklieren geen curatie bieden.

Chemotherapie maakt tumorcellen gevoeliger van radiotherapie. Door de combinatie ontstaat echter ook meer toxiciteit.

Mogelijkheden chemoradiatie:
Concurrent: chemo en bestraling tegelijk. De dosering van de therapie wordt verlaagd omwille van de toxiciteit.
Sequentieel: chemo en bestraling na elkaar. De doseringen blijven normaal.

Concurrente chemoradiatie lijkt effectiever dan sequentiële chemoradiatie voor de lokale controle.

Bijwerkingen van chemoradiatie:
Oesofagustoxiciteit: vaker bij concurrent
Longtoxiciteit, bv bestralingspneumonitis
Hematologische toxiciteit

Voorkeursbehandeling bij stadium III is multimodaal:
1. Eerste keus is chemoradiatie, liefst concurrent
2. Soms wordt hierna ook nog resectie verricht
Bij de keuze voor een behandeling is performance status en de biologische leeftijd van de patiënt belangrijk. De biologische leeftijd zegt iets over de conditie van de patiënt en is eigenlijk belangrijker dan de kalenderleeftijd. Extreem gewichtsverlies wijst op een slechte conditie.

Behandelingsmogelijkheden van stadium IV:
Best supportive care (BSC): goede begeleiding
Chemotherapie: twee middelen zijn beter dan een. De richtlijn is dus 3 tot 6 kuren met een combinatie van cisplatine/carbolatine met een nieuw generatie middel, zoals paclitaxel, docetaxel, gemcitabine, vinorelbine of pemetrexed.
Biologicals:
EGFR-mutatie: gefitinib, erlotinib. Therapie tot aan progressie (soort onderhoudstherapie).
EML4-ALK mutatie: crizotinib
Bevacuzimab (anti-VEGF)
Bronchologie
Palliatieve radiotherapie

Keuze tussen chemotherapie of biologicals:
Plaveiselcelcarcinomen hebben meestal geen mutaties in de groeifactor pathways. Patiënten krijgen chemo.
Adenocarcinomen worden altijd getest op de aanwezigheid van K-RAS-EGFR mutaties. Indien EGFR negatief is, wordt chemotherapie gegeven. Indien EGFR positief is (10-15% van de adenocarcinomen), wordt gefitinib of erlotinib gegeven. Als de therapie op een gegeven moment gaat falen, kan crizotinib worden geprobeerd. Dit werkt bij 7% van de adenocarcinomen.

Casus 4
Man, 64 jaar. Hij heeft last van gewichtsverlies en sinds 3 dagen hemoptoë. Hij heeft altijd veel gerookt, maar is sinds 3 dagen gestopt. Hij heeft een gezwollen hoofd en hals, passend bij vena cava superior syndroom.

Therapeutische opties voor kleincellig longcarcinoom:
Bij limited disease is chemo-radiotherapie de standaard. Vanaf kuur 2 wordt er concurrent radiotherapie toegepast. Daarnaast kan electieve hersenbestraling (PCI) gegeven worden.
Radiotherapie: SCLC geeft een snelle en goede respons op radiotherapie, maar de tumor komt vaak ook snel weer terug. De standaarddosis is 45 Gy. Oesofagitis is een belangrijke bijwerking. De voedingstoestand van patiënten wordt daarom goed in de gaten gehouden.
PCI: bij diagnose heeft 10-14% van de patiënten al hersenmetastasen. 60-80% van alle SCLC metastaseert uiteindelijk naar de hersenen. PCI verslechtert de neurologische verschijnselen meestal niet.
Bij extensive stage is er geen genezingskans, lokale therapie gaat dan ook rustiger aan om de therapie minder toxisch te maken. Radiotherapie wordt gegeven na chemotherapie (cis of carbo-platinum + etoposide). Daarnaast moet electieve hersenbestraling plaatsvinden.

Best supportive care (BSC)
Algemeen oncologisch: pijn, moeheid, emotionele steun.
Long oncologie: dyspneu. De behandeling moet zo oorzakelijk mogelijk (pleuravocht, pericardvocht), bijv. met bronchologie (endobronchiale laserresectie of een stent) en morfine of zuurstof.

HC Weke delentumoren deel 1 (dinsdag 25 februari 2014, 15.30)

De meeste weke delen tumoren zijn goedaardig, slechts 1/200 zijn kwaadaardig. Het is slechts 1% van alle maligniteiten en 3/100.000 mensen krijg ermee te maken, dit zijn er slechts 500 per jaar in Nederland. Toch moet men hier beducht op zijn! Je kunt niet zien of iets kwaadaardig is of niet. Uiterlijk geeft niet duidelijk aan wat het is. He meest voorkomend zijn tumoren aan de extremiteiten (53%), daarvan het grootste gedeelte in het bovenbeen. Daarnaast kan het ook retroperitoneaal, op de borst- en op de buikwand voorkomen.

Er zijn in principe geen predisponerende factoren voor het ontwikkelen van een wekedelentumor. Er zijn wel associaties met ziektes:
Mensen met een neurofibromatose hebben verhoogde kans op een neurofibrosarcoom
Langdurig lymfoedeem kan leiden tot een lymfangiosarcoom
Radiotherapie kan leiden tot bestralinggeïnduceerde weke delen tumoren (sarcomen).
FAP

Mensen komen mensen omdat ze een zwelling hebben opgemerkt, soms in aansluiting op een trauma. Vaak zijn de zwellingen pijnloos. Mensen lopen er relatief lang mee door. Alarmsymptomen zijn:
Zwelling > 5 cm
Zwelling onder de fascie
Groei van de zwelling

Bij lichamelijk onderzoek let je op de grootte en ligging van de tumor (subfasciaal , subcutaan). Zit het los van de huid/bot/spier?

Extra onderzoek is vereist als de laesie > 3 cm is, als deze subfasciaal gelegen is of als er reden is voor verdenking op maligniteit (klinisch, cytologisch, histologisch). Oppervlakkige tumoren kleiner dan 3 cm kunnen worden onderzocht door middel van een excisiebiopsie, waarbij in de lengte wordt ingesneden. Het weefsel wordt naar de patholoog gestuurd. Er moet voorkomen worden dat men dwars door de tumor heen snijdt. Recidiefkans bij irradicaal snijvlak is 100 %, bij een negatief snijvlak is er een recidief kans van 20-30%. Pas bij een radicale excisie met meeneming van spier en fascie is de kans < 5%.

Aanvullend onderzoek is gericht op de uitbreiding van het proces en op metastasen. Weke delen tumoren van de extremiteiten zaaien meestal hematogeen uit naar de longen. Retroperitoneale tumoren metastaseren hematogeen naar de lever. Lymfogene metastasering is zeldzaam.

Radiologie
Het eerste diagnosticum is echografie. Echografie is gericht op detectie van een zwelling en het verkrijgen van een idee over de grootte, locatie en consistentie. Er kan onderscheid gemaakt worden tussen een cysteuze (zwart, echoloos) en een solide (grijs) afwijking.

Na echografie wordt doorgegaan met MRI. MRI is gericht op de lokale stagering (grootte, welke compartimenten zijn aangedaan, ingroei in zenuwen en bloedvaten, bot of gewricht) en een indruk te verkrijgen over de aard van een tumor:
1. Benigne of maligne: als tumoren snel aankleuren op dynamische MRI (op opeenvolgende plaatjes wordt de aankleuring bepaald) is dat verdacht voor maligniteit. Er is een hoge verdenking op maligniteit bij alle tumoren in de heup/bovenbeen, alle tumoren > 5 cm, diep gelegen tumoren, inhomogene aankleuring, necrose en vervloeiing.
2. Signaalintensiteit

Intra-abdominale of intrathoracale tumoren worden opgespoord met een CT-scan om ademhalingsartefacten te voorkomen (de longen bewegen namelijk de hele tijd). De CT is iets minder goed dan een MRI. Er zijn subtypes:
Goed gedifferentieerde liposarcomen
Slecht gedifferenteerde liopsarcomen
Leiomyosarcomen

Pas na de MRI wordt een biopsie genomen, omdat een biopsie het beeld kan verstoren (artefacten). Met de MRI kan ook de biopsieroute gepland worden (anatomische compartimenten!). Daarnaast kan je hiermee bepalen uit welk deel van de tumor je wilt biopteren (niet uit necrotisch deel biopteren). Weke delen biopten worden echogeleid genomen, er worden verschillende biopten genomen. Uit het retroperitoneum worden minder vaak biopten genomen om contaminatie te voorkomen.

Vervolgens moet gezocht worden naar afstandmetastasen. Er wordt bij bot- en weke delen een CT thorax (longmetastasen) gemaakt en bij bot tumoren uiteraard ook nog een bot-scintigrafie.

Pathologie
Bot- en weke delen tumoren zijn lastig voor de patholoog, omdat ze zeldzaam zijn en er zeer veel verschillende soorten zijn. Pathologen werken samen met radiologen en chirurgen.

Wekedelentumoren moeten goed geclassificeerd worden, omdat de behandeling hier van afhangt. Er is een duidelijke onderverdeling tussen goedaardig en kwaadaardig, maar er is ook een soort tussencategorie (lokaal agressief, bijna nooit metastasen). Er zijn zeer veel verschillende entiteiten, die weer onderverdeeld zijn in verschillende groepen. Benigne weke delen tumoren komen het meeste voor en deze zijn meestal genezen wanneer je deze adequaat excedeert. Sarcomen (kwaadaardige weke delen tumoren) zijn < 1% van alle maligniteiten en zitten m.n. in de extremiteiten. Sarcomen zitten meestal in de extremiteiten, soms in de thoraxwand en soms in het retroperitoneum. De mediane leeftijd van de patiënten is 65 jaar. Een derde van de patiënt overlijdt aan (long)metastasen.

De verschillende diagnoses hangen af van de lokalisatie, de patholoog wil dit dus van tevoren weten. Het meest voorkomende weke delen sarcoom is het ongedifferentieerde sarcoom, meer differentiatie hebben het liposarcoom, leiomyosarcoom en synoviaal sarcoom. Daarnaast is het afhankelijk van de leeftijd, bij kinderen vnl. rabdomyosarcomen, bij jong volwassenen synoviumsarcoom en bij volwassenen het liposarcoom en ongedifferentieerd sarcoom. Ook kan histologisch gegradeerd worden. Hier hangt ook de prognose van de patiënt vanaf. De gradering gaat d.m.v. tumor differentiatie en aantal cellen in mitose.

HC Weke delen tumoren deel 2 (dinsdag 25 februari 2014, 16.30)

Behandeling
De behandeling kan plaatsvinden door excisie, perfusie, radiotherapie, chemotherapie of een combinatie hiervan. Vroeger werden alle extremiteiten geamputeerd, maar omdat er nu betere diagnostiek is, is dit gelukkig niet meer nodig.

Excisie
Er wordt een incisie in lengterichting genomen, men probeert met ruime marge > 2cm, de tumor in zijn geheel weg te halen. Dit markeert de chirurg zodat de patholoog hier naar kan kijken. De drain komt in het verlengde van het litteken. Er worden hemoclips achter gelaten om de bestraling te fasciliteren. De biopsie plaats moet ook worden weggehaald om recidief door lokale ent-metastases te voorkomen.

In het geval dat de tumor vastzit aan de circulatie moet de tumor voorafgaand aan excisie eerst verkleind worden mbv chemotherapie. De chemo wordt lokaal toegediend en verwijderd, omdat de dosis zo hoog is, dat deze niet in de systemische circulatie mag komen.

Radiotherapie
Bij krappe marges moet je bestralen, als er ruime marges zijn is bestraling over het algemeen niet noodzakelijk. Lokaal recidief is ook en indicatie voor bestraling.

Radicale chirurgie is cruciaal voor lokale controle. Overleving na amputatie geeft een gelijke overleving als een sparende operatie in combinatie met radiotherapie. Een lokaal recidief heeft een negatieve invloed op de overleving van de patiënt, bij krappe marges is een groter lokaal recidief risico. Radiotherapie kan corrigeren voor deze krappe marges.

Bestraling vindt plaats na een resectie met een marge < 1 cm (postoperatief), na een resectie met lokaal recidief (postoperatief) en bij een geplande niet ruime resectie wordt preoperatief bestraald. De chirurg laat clipjes achter om te laten zien waar het snijvlak krap was, zodat de radiotherapeut weet waar de bestraling op gericht moet worden. Bestraling wordt meestal ruim genomen (50 Gy), omdat weke delen tumoren langs zenuwen/vaten groeien, soms centimeters van de primaire tumor vandaan. Vervolgens wordt geconcentreerd op een gebied dichter langs de tumor (60-66 Gy). Gewrichten mogen geen significante bestralingsdosis krijgen, omdat dit op lange termijn kan zorgen voor slechtere functie van dit gewricht.

Voordelen postoperatieve radiotherapie:
Geen uitstel chirurgie
PA onderzoek goed mogelijk
Bij vrije marge is radiotherapie toch niet nodig

Nadelen postoperatieve radiotherapie:
Grotere velden en hoge dosis
Planning is moeilijk
Na chirurgie zijn cellen slecht doorbloed en is radiotherapie mogelijk minder effectief

Er wordt preoperatief bestraald wanneer er wordt getwijfeld over de haalbaarheid van tumorvrije marges. Dit gebeurt ook als postoperatief een uitgebreide reconstructie nodig is, omdat postoperatieve bestraling de hele reconstructie teniet zal doen. Het doelvolume bij preoperatieve bestraling is krapper dan postoperatief, er wordt alleen een marge genomen voor eventuele microscopische metastasen in de omgeving. Ook wordt een dosis van (slechts) 50 Gy gebruikt, omdat het voor de chirurg anders onmogelijk wordt om te opereren en er ernstige wondgenezingsstoornissen op kunnen treden.

Voordel pre-operatieve radiotherapie:
Klein doelgebied
Goede oxygenatie tumor
Lage dosis
Downsizing verbetert operatie

Nadelen:
Slechte wondgenezing
PA is moeilijker

Conclusie
Na krappe resectie < 1cm, weke delen tumor is postoperatieve radiotherapie met hoge dosis aangewezen. Bij te verwachten krappe marges of geplande reconstructie heeft preoperatieve radiotherapie de voorkeur. Complexiteit van bestraling weke delen tumor varieert afhankelijk van het doelgebied. Pre- en postoperatieve radiotherapie is bewezen even effectief, indicatie is afhankelijk van de individuele situatie van de patiënt.

Momenteel bestralen we met fotonen. Hierbij komt ook veel straling in gezond weefsel. In de toekomst gaan we misschien met protonen bestralen. Hierbij komt minder straling in gezonde gebieden. Het is echter nog wel erg duur en wordt nog niet overal toegepast.

Casuïstiek
Een 62-jarige man uit Somalië presenteert zich met een vol gevoel in de buik, moeizaam eten en een opgezette buik. In 2006 is een tumor uit de buik gehaald. Op de CT wordt een enorme tumor in de buik gezien, die de lever omhoog duwt. Deze laesie is zo groot, dat deze als maligne wordt beschouwd tot het tegendeel is bewezen. Er blijkt inderdaad sprake te zijn van een liposarcoom. De tumor wordt operatief verwijderd met marginale resectie. Radiotherapie wordt niet toegepast, omdat de darmen in het bestralingsgebied liggen. Patiënt wordt ziektevrij verklaard.

Een man presenteert zich met een dermafibrosarcoma protuberans. Dermatofibrosarcoma protuberans zijn niet-metastaserende tumoren, die zich beperken tot de huid. Patiënt wordt eerst behandeld met gleevec, daarna wordt de tumor operatief verwijderd.

Intraperitoneale tumoren:
GIST: 20% van de bevolking heeft een kleine GIST, die geen problemen geeft. De meeste GIST zit in de maag. GIST gaan uit van de wand van tractus digesticus (de submucosa), waardoor kleine tumoren bij scopie vaak niet zichtbaar zijn. GIST zaait niet lymfogeen uit, dus in principe hoeft alleen de maagwand eruit.
Desmoïdtumoren: lokaal agressieve tumoren. Komen voor in het kader van FAP.

Retroperitoneale tumoren: sarcomen.

Een man van 40 jaar presenteert zich met blijvende vermoeidheidsklachten na een marathon. Het Hb blijkt 3,5. Op de CT-scan blijkt een enorme tumor de maag weg te drukken. Het blijkt te gaan om een GIST. Therapie bestaat uit Gleevec en daarna resectie en bloc van de maag, de pancreasstaart, de flexura lienalis, de linker leverkwab en de dunne darm. Twee jaar later kwam de ziekte terug en is patiënt overleden.

Een vrouw van 40 jaar presenteert zich met een zwelling in de rechter onderbuik, die pijnlijk is bij het aanspannen van de buikspieren. MRI toont een desmoïd tumor. Desmoïdtumoren zijn lokaal agressief en groeien sprieterig. Desmoïdtumoren metastaseren niet. De tumor blijkt de berusten op FAP.

Een man van 60 jaar presenteert zich met een vast-elastisch zwelling onder de ribben. Er blijkt een tumor te bestaan die uitgaat van het diafragma. Patiënt wordt behandeld met marginale resectie en neo-adjuvante radiotherapie.

Conclusie weke delen tumoren:
Goede diagnostiek met MRI, histologie en CT thorax is van groot belang
Behandeling is multidisciplinair in een expertisecentrum.

HC Melanoom deel 1 (vrijdag 28 februari 2014, 09.00)

Casus
Een man van 37 jaar presenteert zich in april 2005 met een melanoom achter het linkeroor, dat wordt verwijderd. PA toont een superficieel spreidend melanoom, ulcererend, Breslowdikte (=hoever de tumor doorgegroeid in onderliggende lagen) 2.5 mm. Daarnaast is van belang:
Zijn de snijranden vrij? Hoe ver?
Hoeveel mitosen zijn er?

Belangrijk voor de prognose:
Ulceratie maakt de prognose wat slechter
Breslowdikte: 2.5 mm is vrij dik. De meeste melanomen worden gevangen onder de 1 mm. Bij een erfelijke achtergrond (bijvoorbeeld mutatie in p16) wordt het melanoom veel eerder opgepikt vanwege regelmatige screening.

Achtergrond
De incidentie van melanoom stijgt, 1/50 lifetime risk in 2010. In 2008 waren er ruim 100.000 nieuwe patiënten in de VS. Het betreft 4% van alle huidkanker. De meeste huidkankers zijn de plaveiselcelcarcinomen en basalecellencarcinomen (dit zijn minder agressieve tumoren). Meer dan 77% van alle doden ten gevolge van huidkanker zijn overleden door melanoom.
Risicofactoren:
Invasieve melanomen bij een of meer eerstegraads familieleden. FAMMM syndroom is een combinatie van melanomen en pancreascarcinomen waarbij p16 mutaties worden gevonden
Eerder melanoom
Meerdere naevi (>100)
Drie of meer klinisch atypische (dysplastische) naevi
Hoge blootstelling aan de zon voor 10-jarige leeftijd (veel verbranden als kind)
Rood of blond haar
Bleke Caucasische huid
Ernstige blaren door zonnebrand
Hogere socio-economische groepen (waarschijnlijk door veel reizen)
Zonnebankgebruik
Beroep (buiten werken, personeel vluchtmaatschappij)
Pesticideblootstelling in het verleden

De stadiëring:
T: de T is afhanelijk van de Breslowdikte. De breslowdikte is de dikte van de tumor vanaf de granulaire dermislaag of de ulceratie naar de diepste tumorcel.
a/b: geeft aan of er ulceratie is
N: N1 wijst op twee lymfeklier, N2 op twee lymfeklieren
M: metastasen op afstand. Je gaat alleen op zoek naar afstandsmetastasen als er lymfeklieren zijn gevonden.

Er zijn vier stadia te onderscheiden.
Stadium I: tumor met kleinere Breslowdikte. Vijfjaarsoverleving is ongeveer 90%.
Stadium II: de Breslowdikte is groter, geen ulceratie dan IIa, wel ulceratie dan IIb.
Stadium III: melanoom met positieve lymfeklieren
Stadium IV: melanoom met afstandsmetastasen. Vijfjaarsoverleving is ongeveer 5%.

Melanoom heeft een slechte prognose. Binnen de huidkankers vormen de melanomen maar een kleine groep. De meeste huidkankers zijn van het plaveiselceltype of het basalecelcarcinoom. Een basaalcelcarcinoom van de huid (vooral aan de handen, gezicht die veel aan de zon zijn blootgesteld) heeft een veel betere prognose en daar zal de patiënt eigenlijk nooit aan overlijden omdat het bijna nooit uitzaaiingen geeft.

Clarke level: mate van invasie van tumorcellen in diverse lagen van de huid. In de richtlijnen staat dat Clarke ook vermeld moet worden bij de pathologie, maar tegenwoordig wordt door clinici eigenlijk alleen gekeken naar de Breslowdikte.

Het stadium van de patiënt is T3bN3M0. Mei 2005: radicale halsklierdissectie links in verband met aangetoond melanoom in cytologisch punctie van halsklier. PA: 7/26 lymfeklieren positief. Postoperatieve radiotherapie.
In dit geval is er geen schildklierprocedure gedaan. Je hebt namelijk al andere verdachte klieren, dus dan heeft schildklierprocedure geen zin. Dit doe je alleen als je geen aanwijzingen hebt voor verdachte lymfeklieren. Een aangetoond melanoom in cytologische punctie van de halsklier is al een indicatie voor lymfeklierdissectie. De huid is het grootste orgaan wat je hebt en de lymfebanen hebben een veel grilliger beloop. Je kunt de schildwachtklier dus op meerdere plekken vinden. Melanoom achter het oor: schildwachtklier kan zich bevinden aan de andere kant van de hals of occipitaal maar soms ook bij de parotis. Bij een lymfekliermetastase wil je weten hoe vol de lymfeklier zit met tumorcellen en of er sprake is van kapseldoorbraak. Bij massale kapseldoorbraak en uitbreiding in de omgeving is er een veel grotere kans op lokaal recidief.
Postoperatieve radiotherapie is bij deze patiënt aangewezen omdat er vier of meer lymfeklieren positief zijn. Wanneer een lymfeklier groter is dan 4 cm wordt er ook vaak bestraald. Je doet dit voor locoregionale controle. Iemand met zeven lokale lymfeklieren heeft ook grote kans op uitzaaiingen elders. Bij het melanoom is adjuvante therapie niet zinvol. Er worden nu studies gedaan naar immunotherapie maar er is geen standaard adjuvante systemische behandeling. De micrometastasen zijn wel aanwezig maar de juiste middelen om dit aan te pakken zijn nog niet gevonden.

Cytologische punctie: lymfeklieren zitten vol met melanoomcellen, de ratio van de kern en cytoplasma is sterk verstoord. Je kunt op basis van cytologie alleen niet zeggen dat er een melanoom is, maar je moet immunohistochemisch kleuren. De cellen uit de lymfeklier van de patiënt kleuren aan met Hb45, een eiwit dat vooral op melanocyten tot expressie komt.

Halsklierdissectie: cellen dissociëren van elkaar, bizarre kernvormen en delingen. Een aantal cellen heeft ook bruin pigment: melanine, dit wordt geproduceerd door melanocyten en helpt dus bij de diagnose.
Vijfjaarsoverleving van stadium III zit op 50% terwijl de lymfeklierdissectie curatief wordt uitgevoerd. Als mensen metastasen krijgen is de prognose heel slecht. Soms groeit het melanoom heel snel maar op een gegeven moment kan het rustig blijven waardoor sommige patiënten toch nog zes jaar blijven leven. Heel soms zijn metastasen van het melanoom zelfs te genezen.

November 2005: excisie subcutane metastasen linker heup, rechter bil, rechter thorax. Patiënt heeft nu een T3bN3M1 (stadium IV) melanoom.

De therapeutische mogelijkheden zijn:
Chirurgie: resectie van het melanoom/de metastases, afhankelijk van de breslowdikte is er een marge nodig van 1 cm (breslow < 2 mm) of 2 cm (breslowdikte > 2mm) om recidiefkans te verkleinen.
Melanoom is niet zo stralengevoelig. Soms wordt bestraald als chirurgie niet mogelijk is. Het is echter palliatief en het werkt vaak niet zo goed.
Chemotherapie: dacarbezine. Dit werkt niet heel goed.
Monoklonale antilichamen: experimenteel. Er is een snelle respons en een hoge responskans. Na 6-8 maanden treedt echter resistentie op.
BRAF-remmers: vemurafenib
MEK1/2-remmers: GSK
Immunotherapie: ipilimumab is een CTLA-4 remmer. Het effect wordt pas laat bereikt, maar er is wel 20-25% kans op een langdurige respons. Ipililumab geeft auto-immune bijwerkingen, zoals ontstekingen van darm, lever en hormoonklieren.

Waar metastaseert het melanoom heen?
Vaak subcutaan of lymfeklieren op afstand
Longen
Lever
Hersenen: melanoom patiënt met hoofdpijn  gelijk een scan maken
Botten
Tractus digestivus, vooral in dunne darm. Deze patiënten presenteren zich met ileus.
Zeldzame lokalisaties: hart, pancreas, bijnieren, nieren.

Vervolg casus:
De patiënt krijgt in 2005 radiotherapie in verband met hersenmetastase parieto-occipitaal rechts. Het doel van deze bestraling na de debulking is lokale controle om uitval van neurologische functies tegen te gaan. Radiotherapie op de hersenen kan op lange termijn cognitieve stoornissen teweeg brengen.
In mei 2006 wordt gekozen voor debulking van de hersenmetastasen parieto-occipitaal rechts. Debulking is zo veel mogelijk verwijderen, zonder al te veel schade aan te richten aan in dit geval de hersenen. De kans op een grote marge is dus erg klein.
In juni 2006 start de patiënt met DTIC chemotherapie in verband met long en hersenmetastasen.
In augustus 2008: start T-cel therapie met interferon –alpha (totaal drie cycli van 3x infusie a 3 weken met 4 maanden tussenpose) ivm progressieve ziekte. Het bloed van de patiënt wordt gesensitiseerd met een stukje tumorweefsel en interferon.

Fases van een studie:
I. bijwerkingen en toxiciteit
II. effect en dosisbepalen bij een grote groep patiënten.
III. randomized controlled study – het nieuwe middel wordt vergeleken met de standaard therapie.
IV. het nieuwe middel/de therapie, is vaak al jaren geregistreerd, er wordt nu gekeken naar bijwerkingen op de termijn van jaren.

Als een patiënt mee gaat werken aan een onderzoek, moet je uitleggen aan de patiënten dat ze geen effect mogen verwachten en dat ook nog niet bekend is wat de bijwerkingen zijn.

Deze patiënt heeft een reactie op de T-cellen gehad waardoor de laesie in de hersenen is verdwenen. Ook in de longen zag je in de loop van de jaren de metastasen verdwijnen. Van melanoom is bekend dat het een immuungestuurde maligniteit is. Andere tumoren die immuungevoelig zijn, zijn het niercelcarcinoom en het cervixcarcinoom. Dit zijn de belangrijkste tumoren voor immuuntherapie.

Voor het melanoom zijn experimenteel tien patiënten behandeld met T-celtherapie. Twee daarvan hebben heel erg goed gereageerd, drie patiënten waren eigenlijk al te slecht en een aantal hebben nog één of twee jaar geleefd. Het zal geen standaardbehandeling worden want het kost teveel tijd en geld en maar een beperkt aantal patiënten zullen er baat bij hebben. Er was tumormateriaal van 50 patiënten maar bij heel veel patiënten lukte het niet om T-cellen te maken.

De patiënt leeft op dit moment nog steeds zonder aantoonbare ziekte, dit is heel bijzonder. Dit is één van de 10% op 6 jaar overleving.
Deze Anti-CTLA4 behandeling zorgt voor het opheffen van de tolerantieblokkade. Er wordt een immuunrespons opgewekt tegen zelfeiwitten. Dit zijn tumorspecifieke en weefselspecifieke zelfeiwitten en geven daardoor een verhoogde kans op auto-immuniteit. Zoals colitis, dermatitis, thyreoiditis, hepatitis of hypofysitis.

Nieuwe ontwikkelingen
Momenteel worden melanomen geclassificeerd volgens genetische afwijkingen. BRAF is in ongeveer de helft van de melanomen gemuteerd. BRAF speelt een en rol in de KIT-pathway. Mutaties in BRAF bevinden zich in een zogenaamde ‘hotspot’ in exon 15. Door een PCR uit te voeren met een probe die specifiek is voor deze mutatie, krijg je alleen in aanwezigheid van mutatie een succesvolle PCR-reactie (vermenigvuldiging van DNA). Hiermee kan een BRAF-mutatie aangetoond worden.

Indien er sprake is van een BRAF-mutatie bij een stadium IV melanoom, kan er behandeld worden met vemurafinib. Vemurafinib is significant effectiever dan chemotherapie. BRAF-remmers zijn geven een risico op plaveisecelcarcinoom en keratocanthoom: 25% van de patiënten. Deze tumoren beïnvloeden de prognose niet.

Na 6-8 maanden treedt meestal resistentie op voor vemurafinib. Dit kan ontstaan door activatie van RAF. Door combinatie van een BRAF-remmer en een MEK-remmer kan het ontstaan van resistentie uitgesteld worden.

Ipilimumab is een monoklonaal antilichaam dat bindt aan CTLA-4. CTLA-4 op een T-cel kan binden aan B7 op een APC. Dit leidt tot remming van de immuunrespons. Door ipililumab wordt CTLA-4 geblokkeerd en wordt dus de tolerantieblokkade opgeheven. Hierdoor ontstaat een immuunrespons tegen auto-antigenen, zoals tumor-specifieke antigenen. Er is ook een risico op auto-immuniteit, zoals:
Colitis
Dermatitis
Hepatitis
Hypofysitis: kan leiden tot Addisonse crise.
Thyreoïditis

Behandeling van gemetastaseerd melanoom mag alleen plaatsvinden in een (partner van een) melanoomcentrum. Dit zijn alle academische centra, behalve het AMC. Doelen zijn het verbeteren van de kwaliteit van zorg en nieuwe geneesmiddelen te volgen. Ook worden patiëntengroepen geïdentificeerd die gevoelig zijn voor nieuwe therapieën en wordt de doelmatigheid van het onderzoek getest.

HC Anuscarcinoom (28 februari 2014, 10.15)

Casus
Patiënte B, geboren in 1957. Deze mevrouw kwam bij de huisarts met pijnlijke defecatie, pijn bij het afvegen en pijn bij het zitten. Het lichamelijk onderzoek gaf een pijnlijk rectaal toucher, in het anale kanaal al een tumor voelbaar. Er is een biopt genomen. Dit toont een plaveiselcelcarcinoom van anale kanaal.  

Stap 1: wat is het voor patiënt?
Leeftijd: de patiënt is relatief jong. Vijftig jaar past bij gemiddelde leeftijd van het anuscarcinoom.
Comorbiditeit: HIV-positief, HAART therapie (anti retrovirale therapie), goede conditie
Behandelwens: patiënte wil van de klachten af en wil genezen van de tumor.

Rectumcarcinomen zijn vrijwel altijd adenocarcinomen. Anuscarcinomen zijn vrijwel altijd plaveiselcelcarcinomen. Op de grens van anus en rectum zit de anorectale overgang. Om de darm zit een gladde spierlaag, daaromheen zit dwarsgestreept spierweefsel van de anale sfincter.

Stap 2: wat is dit voor een soort ziekte?
Anusarcinoom is vrij zeldzaam (1 per 100.000), piek rond zestigste jaar met een vrij ruime spreiding. Het is geassocieerd met HPV, HIV, chronische anorectale aandoeningen als fistels en immunosuppressiva.
Uitzaaiingenpatroon:
Lymfogeen: inguinaal, iliacaal en perirectaal (zelfde gebied als rectumcarcinoom, als anuscarcinoom groter wordt komt het in rectum en krijgt het hetzelfde metastaseringspatroon).
Hematogeen: longen, lever

Wat is de work-up na diagnose?
Rectaal toucher en palpatie liezen
MRI bekken: beoordelen van de diepteuitbreiding en lymfeklieren
Echo liezen en evt punctie: pathologische lymfeklieren
CT abdomen: levermetastasen, afhankelijk van stadium
CT thorax: longmetastasen, afhankelijk van stadium

Kleuren op een CT:
Bot: wit
Lucht: zwart
Vocht: grijs
Op een MRI zijn botten niet wit.

Patiënte heeft een groot anuscarcinoom met positieve lymfeklieren. Er zijn geen metastasen op afstand. Stadium: T3N2M0.

Stap 3: Behandeling
Een T3 wordt nog curatief behandeld. Chirurgische behandeling leidt tot hoge morbiditeit en patiënt krijgt zeker een stoma. Plaveiselcarcinomen zijn erg gevoelig voor radiotherapie. De primaire behandeling is dus chemoradiotherapie.

Chemoradiatieschema:
dosis ongeveer 60 Gy in 7 weken
chemotherapie in week 1 en 5, opnameduur 5 dagen

De chemotherapie is bedoeld om de tumorcellen gevoeliger te maken voor bestraling. De dosis is dus wat lager. Bij een fistel naar de vagina, bij incontinentie door de tumor en bij stenose door de tumor wordt een stoma aangelegd alvorens de behandeling gestart wordt. De anus wordt in dit geval nooit meer functioneel.

De patiënte uit de casus is HIV-positief. Indien de CD4+-getallen hoog genoeg zijn, kan chemotherapie worden gegeven. Er moet wel gelet worden op interacties tussen chemotherapie en HAART. Nieuwe middelen, zoals tyrosinekinaseremmers, zijn nog niet in gebruik genomen voor anuscarcinoom.

Toxiciteit van de chemoradiotherapie:
Acuut: huid, slijmvliezen, pijn, infecties. Pijn staat op de voorgrond. De acute complicaties aan de huid gaan over, meestal binnen 2 weken na het stoppen van de behandeling.
Laat: incontinentie, fibrose/stenose, oedeem van de benen met vaak infecties of erysipelas, infertiliteit

Therapie complicaties:
Pijnstilling: beginnen met paracetamol, later morfine
Zalf geven
Moed inpraten: acute complicaties gaan echt weer over.  

Prognose is afhankelijk van de grootte van de primaire tumor en lymfeklierstatus. Patiënte uit de casus met zulke aangedane lymfeklieren heeft een vijfjaarsoverleving van 30%.

Longfoto’s worden alleen gemaakt bij klachten van de patiënt. Er worden geen routinelongfoto’s gemaakt bij de follow-up, want er zijn in het geval van longmetastasen geen curatiekansen meer.

Stap 4: na de primaire behandeling:
Remissie beoordelen, verdere regressie mogelijk tot meer dan 8 weken na bestraling. Klinisch en eventueel met beeldvorming.
Bij residu opnieuw evalueren, eventueel alsnog APR (dit is niet standaard), altijd multidisciplinair bekijken/bespreken. Door bestraling krijg je DNA verandering in normaal epitheel, de kernen worden dan ook donkerder en cellen groter. Cytologie op bestraalde gebieden is niet voldoende om een recidief van een maligniteit aan te tonen. Bij hoge verdenking op residu dan mag je eventueel wel een biopt nemen voordat je aan chirurgie gaat beginnen.
Geen adjuvante chemo

Stap 5: follow up
Follow-up bestaat uit:
Goed begeleiden van alle bijwerkingen
Complicaties/bijwerkingen: alsnog incontinentie, hormonale uitval, oedeem, infecties/erysipelas.

Er is een kans op lokaal recidief (curabel) en metastasen (niet-curabel). Er is dus ook geen actieve opsporing van metastasen.

Andere ziektes die met chemoradiatie te genezen zijn:
Vulvacarcinoom, indien chirurgie niet mogelijk is
Hoofdhalstumoren
Cervixcarcinoom
Slokdarmkanker
Longkanker

ZSO 1
Mw. W. Op 26-01-2006 is zij verwezen naar de mammapoli n.a.v. afwijkingen om een mammagrafie bij BOB. Er zijn 2 afwijkingen rechts en afwijkingen in de rechter oksel (ontdekt d.m.v. herhaling mammagrafie en echografie). Mw. Slikt al 30 jaar de pil en heeft 2 kinderen.

Dit doorverwijzen gaat via de huisarts, deze krijgt eerder bericht van het BOB dan de patiënt. De huisarts laat de patiënt snel langskomen (<1 dag) en verwijst de patiënt door naar de mammapoli.

Bij mammagrafie worden 2 opnamen gemaakt (craniaal/caudaal en lateraal/oblique). Een afwijking noem je pas een massa als je het in beide richtingen bekijkt. Als het in een richting is te zien, heet het een densiteit. De afwijking ziet er verdacht uit, wanneer het er niet scherp begrensd is. Een vergrotingsopname/compressieopname maak je om de afwijking beter af te beelden, de rest van het borstklierweefsel wordt verspreid. Hiermee kunnen de contouren ook beter beoordeeld worden. Ook wordt er een echografie gemaakt, hiermee kan de massa gekarakteriseerd worden en kunnen er cytologische/histologische puncties genomen worden.

De afwijking was 8,5 – 8 mm, hypo-echogeen en is niet scherp begrensd. Daarnaast zijn spiculae te zien. Hij bevindt zich in de laterale bovenkwadrant van de rechtermamma. Je verwacht het hier ook, omdat zich hier het meeste borstweefsel bevindt. Uit de cytologie/histologie bleek dat het een maligne afwijking was. Er is ruime lumpectomie gedaan, waarna gemarkeerd is met clips. Deze worden geplaatst voor als een radiotherapie boost nodig is, de radiotherapeut weet dan waar de tumor gelokaliseerd was. Er is ook een okselklierdissectie geweest en er was bij de operatie 100 cc bloedverlies (veel, normaal is dit nihil!). Er waren al aangedane okselklieren te zien op echografie en daarnaast multipele afwijkingen, daarom is geen sentinal node procedure uitgevoerd. Er worden voor de operatie draadjes rond de tumor gebracht, omdat het anders moeilijk is voor de chirurg om de niet-palpabele tumor te lokaliseren. Voor de patholoog zijn deze draadjes erg lastig, omdat de draadjes weerhaakjes hebben en moeilijk verwijderd kunnen worden.

Op het histologisch beeld zijn spiculae te zien, alles wat linksboven zit is tumor (blokboek blz 26). De witte cellen zijn normaal borstweefsel. Met immunohistochemie is vastgesteld dat de tumor oestrogeenreceptor + is (>10%). Op de opname van de lymfeklier zijn afwijkende cellen te zien, dit zijn uitzaaiingen.

MSO uitslag: type tumor (infiltrerend totaal adenocarcininoom), gradering (I), diameter (0.7 en 0.4 cm), radicaliteit (irradicaal, 1 laesie reikt tot in het resectievlak), lymfeklieren (1/15 +), oestrogeen/progesteron receptorstatus (+) en Her-2-neu (-)

Deze mevrouw heeft een pT1pN1M0. Ze heeft niet een slechtere prognose omdat ze 2 vrij kleine tumoren heeft. Ze wordt hierna behandeld met radiotherapie, het doelgebied hiervan is de hele mamma met boost (extra bestralingen) in plaats van  lumpectomieholte, de kliergebieden worden NIET bestraald (alleen bij massale uitbreiding in lymfeklieren). Daarnaast kan adjuvante chemotherapie en hormonale therapie plaatsvinden. Na 2,5 jaar tamoxifen wordt overgestapt naar een aromataseremmer (bij post-menopauzale vrouw).

De huisarts wordt (als het goed is) van elke stap op de hoogte gebracht. Mw. komt in de follow-up en niet meer in het BOB. Bij beoordeling van mammografie wordt rechts-links beoordeeld. Alle clips moeten afgebeeld worden en het littekengebied moet ook goed afgebeeld worden. Het volume van de borst is kleiner geworden. Daarnaast moet goed gekeken worden naar de huid, omdat deze kan veranderen door therapie. Bij de eerste follow up mag je nog geen Birads classificatie (zie blackboard) geven.

Deze mevrouw heeft 1 positieve klier en 2 tumoren in de borst, de kans dat zij over 10 jaar nog leeft is 92% (met adjuvante chemo- en hormonale therapie).

ZSO 2:
Man, geboren in 1960. Kwam in oktober 2007 (47 jaar) naar de huisarts met de klacht helderrood rectaal bloedverlies dat toenam. Hij had een drukkend gevoel rechtsonder in de buik, defaecatie niet veranderd, niet afgevallen. RR 130/80, pols 80, hart/longen/lymfeklieren/palpatie geen afwijkingen. Bij rectaal toucher wordt een hobbelige weerstand gevonden direct achter de anus. Hb is 8.0 en het CEA is duidelijk verhoogd. De huisarts moet direct alert zijn en de patiënt is doorverwezen naar de MDL-arts.

Aanvullend onderzoek:

• Coloscopie + biopt: proces 4 cm, direct achter de anus, intestinaal type adenocarcinoom
• X-thorax: geen afwijkingen
• MRI-bovenbuik: 2 forse levermetastasen 3 cm
• MRI-rectum: ruim 5 cm groot proces in rectum vanaf de anus beginnend. Geen aanwijzing voor door- of ingroei.

Er wordt een MRI van de bovenbuik gemaakt, om de afwijkingen in de lever beter te definiëren. In de lever zijn 2 afwijkingen te zien, dit is een hypovasculaire laesie. Als dit een nieuwe afwijking is weet je direct dat het een metastase is (in ieder geval verdacht!). Chirurgisch is dit een resectabele ziekte. Echter, er moet ook naar de primaire tumor in het bekken gekeken worden. Er wordt gekeken of de circumferentiële marge vrij is, of er doorgroei is naar andere organen en of er lokaal vergrootte lymfeklieren zijn. De primaire tumor van deze patiënt is beperkt, maar is wel gemetastaseerd en daarom is het een stadium IV tumor (met 2 synchrone levermetastasen). cT2/3N0.

De afwijkingen van deze patiënt kunnen in principe allebei verwijderd worden, met een curatieve opzet. Deze moet plaatsvinden in 2 ingrepen, waartussen tenminste 6 weken zit. Hiertussen wordt meestal geen chemotherapie gegeven.

Er bestaat geen standaard behandeling voor stadium IV rectumcarcinoom. Meestal wordt palliatief behandeld, soms curatief. Zonder behandeling is de mediane overleving 6 maanden. De mogelijkheden zijn:

• Radiotherapie rectum.
• Rectumresectie (TME), APR of LAR. Bij deze patiënt waarschijnlijke APR.
• Chemotherapie gericht op metastasen?
• Metastasectomie?
• In welke volgorde?
   

Overwegingen:

• Is de primaire tumor resectabel? Ja
• Zijn de levermetastasen resectabel? Ja
• Is de patiënt operabel? Ja
• In opzet curatief of palliatief? Misschien curatief
• Overlevingswinst? Kwaliteit van leven?
• Behandeling in studieverband mogelijk? Ja, de M1 studie, bedoeld voor patiënten met een resectabel primair gemetastaseerd rectumcarcinoom. In opzet curatief: radiotherapie 5 x 5 Gy, 1 week rust, 6 kuren combinatie chemotherapie waarna TME. Bij deze patiënt APR + permanent colostoma. Hierna metastasectomie (leversegment 4 en 7, gelijktijdig met TME).

De patiënt komt vaak naar de huisarts om zo’n studie door te nemen, hierna gaat de huisarts vaak overleggen met de behandelend arts.

De patiënt heeft bestraling en chemotherapie gemaakt. Hierna was op de CT scan te zien dat er een klein beetje respons was (niet veel!). Daarom vindt vervolgens een operatie plaats van leversegment 4 en 7 met een rectumresectie volgens het TME principe.

De snijranden van de levertumor zijn mooi vrij, alleen grenst de tumor aan de “buitenwereld” dus daar lijkt het alsof de tumor in het snijvlak lag. In de plakken van het rectumpreparaat was geen tumor meer te zien (histologisch ook niet). In de lever was dit nog wel te zien.

Na deze operatie is de patiënt in de follow up, dit gaat d.m.v. van CEA bepalingen. Na de operatie is het CEA altijd laag gebleven en op de CT scan was ook te zien dat hij nog steeds ziektevrij is. Voor deze patiënt is dit zeer waarschijnlijk een curatieve behandeling geweest. Voor de situatie met metastasen is de 5 jaars overleving ongeveer 35%. De disease free survival in deze 5 jaar is lager (hebben wel de ziekte terug gekregen).

De prognose van een stadium IV rectumcarcinoom is verschillend. Er wordt multidisciplinair overlegd wat men verwacht en aan de hand hiervan (en van de stadiering) wordt een behandelplan gemaakt.

ZSO 3:
Mevrouw van 77 jaar, sigmoïdresectie, oplopend CEA van 0.9 naar 9.0.

CT-thorax: er is hierop iets te zien, maar dit zijn geen zekere longmetastasen.
CT-abdomen: levermetastase (hypovasculair) van ruim 1 cm in segment 6. De afwijking ligt tegen het galblaasbed aan.
Is de metastase resectabel? Ja, relatief makkelijk
Is de patiënt operabel? Ja, de kalenderleeftijd is volstrekt onbelangrijk. Mevrouw is niet cardiaal belast.

Resectie leversegment, met bloedverlies van 170 cc (voor leveroperatie is dit heel weinig).
Postoperatieve bespreking, hierin wordt de PA uitslag besproken. Hieruit moet naar voren komen de radicaliteit (afstand tot aan het resectievlak is 5 mm), de grootte (diameter max. 2 cm), de classificatie (adenocarcinoom met centrale necrose).

Wordt er nog adjuvante chemotherapie gegeven? Er is een indicatie voor chemotherapie, maar hier hangt vanaf of er in het verleden al chemotherapie is toegediend en of hier respons op was. Mevrouw speelt hier zelf een belangrijke rol in, omdat zij natuurlijk al een hogere leeftijd heeft. Er zal met adjuvante chemotherapie ongeveer 5% hogere 5 jaarsoverleving zijn. Leeftijd zelf mag geen reden zijn om het niet te doen, de winst moet afgewogen worden tegen de kwaliteit van leven. Wel wordt het schema aangepast en kan een orale vorm worden voorgeschreven.  Mw is begonnen met de hepaticastudie (capecitabine en oxaliplantin met of zonder bevacizumab). Ze is hier wel aan begonnen maar vanwege toxiciteit is ze vroegtijdig gestopt.

Wanneer mevrouw een operatie had geweigerd, waren andere opties palliatieve chemotherapie, radiofrequente ablatie (met een naaldje percutaan in de tumor prikken en zo radiogolven toedienen), stereotactische bestraling of niets doen.

De CEA waarden bleven evengoed binnen de normaalwaarden. Ze blijft na de metastasectomie wel in de follow-up. Op de CT waren geen aanwijzingen voor longmetastasen.

ZSO 4:
Mevrouw van 79 jaar met in de voorgeschiedenis een mammacarcinoom links, neo-adjuvant behandeld.

Mevrouw had buikpijn, al een paar dagen geen ontlasting gehad. Geen eetlust. Bij lichamelijk onderzoek een soepele buik, spaarzame peristaltiek. Bij rectaal toucher zijn geen weerstanden palpabel. Waarschijnlijk is dit een ileus, dit heeft niets te maken met het mammacarcinoom.

Op de CT is een defect in de buikwand te zien, met daaromheen het peritoneaal vet (hernia umbilicalis). Daarnaast is geen contrast te zien in de darmen, de darmwanden zijn diffuus heel erg gedilateerd. In de lever is een hypo-dense afwijking te zien. (kan een metastase van mammacarcinoom zijn). Ter hoogte van de flexura hepatica is er een intraluminale massa met dilatatie van het colon ascendens en dunne darm pakket. Dit is de oorzaak van haar klachten.

Op het acute moment is een hemicolectomie rechts uitgevoerd. Iemand met zulke verwijdde darmlissen worden vaak geopereerd, de obstructie moet opgelost worden. Uitkomsten van acute operaties zijn minder goed dan van electieve operaties.

In het PA verslag staat dat er een proces is met een massa van 2,7 cm dat exofytisch (intraluminaal) groeit. Het is een matig gedifferentieerd adenocarcinoom. De circumferentie en eindstandige resectieranden zijn vrij. In totaal worden 11 lymfeklieren gezien, waarbij geen tumorlokalisatie wordt gevonden (0/11).

De operatie is ongecompliceerd verlopen. Het was T3N0M? De afwijking van de lever kan een metastase van het mammacarcinoom of van het coloncarcinoom zijn. Dit maakt uit omdat de resectie geen voordeel zou hebben als het van het mammacarcinoom zou zijn. Daarnaast kan er eventueel hormonaal behandeld worden als het van het mammacarcinoom zou zijn. Om hier achter te komen moet een biopt genomen te worden (terwijl dit normaal niet wordt gedaan!). Een andere optie is postoperatief het CEA bepalen. Er is een leverpunctie genomen, dit was niet conclusief. Het CEA in maart was laag, later ging dit snel stijgen, daarom is het aangeduid als een M+ coloncarcinoom.

Mevrouw heeft palliatieve chemotherapie gekregen (capecitabine monotherapie).

We willen palliatieve comfort bereiken, dit is niet alleen voor de zieken maar ook voor de mensen daar omheen. Ieder mens is uniek en ieder mens heeft een heel ander ziektetraject. De laatste decennia is er een enorme ontwikkeling in de palliatieve zorg, omdat de mensen tegenwoordig ook ouder worden en de curatieve geneeskunde zijn grenzen bereikt. Er is tegenwoordig meer aandacht voor de kwaliteit van leven, autonomie van de patiënt en medisch/ethische aspecten. Voor de palliatieve zorg zijn geen protocollen, wel richtlijnen die worden aangepast op de wensen van de specifieke patiënt.

Palliatieve zorg is een benadering die de kwaliteit van leven verbetert van patiënten en hun naasten die te maken hebben met een levensbedreigende aandoening, door het voorkomen en verlichten van lijden d.m.v. vroegtijdige signalering en zorgvuldige beoordeling en behandeling van pijn en andere problemen van lichamelijke, psychosociale en levensbeschouwende aard. Je kijkt dus niet puur somatisch, maar vaak zit er juist een groot angst component bij.

Doelstellingen hiervan zijn:
- zo lang mogelijk de patiënt regie te laten houden over eigen leven
- (palliatieve) zorg op maat in eigen omgeving
- beperken ziekenhuis (dag) opnamen en polibezoeken
- ondersteuning mantelzorg

De basisprincipes voor de zorgprofessionals die omgaan met palliatie:
- anticiperen, voorbereid zijn op problemen die gaan komen. Dit gebeurd op basis van kennis en ervaring.
- continue professionele werkhouding. Men mag zich niet laten meeslepen in zijn eigen emoties, hier moet een weg in gevonden worden.
- respect voor de autonomie van de patiënt.
- het besef dat palliatieve zorg teamwork is en ook niet door één iemand uitgevoerd kan worden vanwege onder andere de mentale druk.

Bij een levensbedreigende ziekte zit de patiënt eerst in de fase van de curatieve fase (= behandeling is gericht op genezing). Als dit niet lukt of als er een recidief is komt de patiënt in de palliatieve fase ( = behandeling is gericht op kwaliteit van leven en de tumor te onderdrukken). Vervolgens komt de patiënt in de terminale fase (= behandeling is gericht om kwaliteit van sterven).

In de curatieve fase kan al een basis gelegd kan worden voor de palliatieve fase laten (vertrouwen!). In het begin is de palliatieve zorg vooral tumorpalliatie, later kunnen de symptomen nog wel behandeld worden. Op een gegeven moment kom je in de fase van terminale zorg, hierna is de nazorg ook zeer belangrijk. Als professional ben je nog steeds betrokken bij de mantelzorg. De palliatieve fase kan erg sterk wisselen tussen verschillende patiënten: van weken tot jaren.

Casus 1:
Mevrouw, 70 jaar, weduwe. Zij is sociaal actief, zeer levenslustig en heeft 4 kinderen. Zij komt eigenlijk nooit bij de huisarts, maar bezoekt deze toch vanwege hoestklachten. Bij het lichamelijk onderzoek wordt echter ook een knobbel in de borst gevonden. Dit wist mevrouw zelf al lang, maar haar moeder heeft ook borstkanker gehad met vele complicaties, dus ze heeft het verdrongen. Zij wordt verwezen naar het ziekenhuis en belandt in de curatieve fase (er is nog geen metastasering). Er wordt gestart met neo-adjuvante chemotherapie: 38% op curatie. In eerste instantie ging dit goed en verdwijnt het grootste deel van de tumor, later kreeg ze veel klachten (misselijkheid, obstipatie) en werd ze afhankelijk van de thuiszorg. Aansluitend amputatie en okselklier dissectie, er is goed herstel en de uitslag is heel goed. Mevrouw krijgt wel nabestraling, dit vind ze wel erg moeizaam. Ze heeft veel huidklachten en lymfoedeem. Wel houdt mevrouw vol omdat haar verteld is dat de kans op recidief met de radiotherapie veel kleiner wordt. Later adjuvante hormonale therapie met tamoxifen.

Ze weet heel goed dat de kans op een recidief aanwezig is, maar kiest ervoor in haar eigen huis te blijven wonen. 1,5 jaar later komt mw. bij de huisarts met acute spit, uitstraling naar het been en bij een botscan zijn er hotspots door het gehele skelet. De tamoxifen wordt vervangen door een aromatase remmer en bisfosfonaten, daarnaast krijgt ze langwerkende morfine. Ze heeft slechte kwaliteit van leven en komt in de palliatieve fase terecht. Op de palliatieve behandeling reageert ze goed, heeft een pijnstilling meer nodig en is geheel opgeknapt. ’ s Morgens heeft ze gewrichtsklachten en de huisarts schrikt van de situatie thuis, mevrouw lijkt wel depressief. Na aanpassing van de medicatie verandert haar stemming. 8 maanden later komt ze bij de huisarts met een bronchitis verhaal, ze blijkt pleuravocht te hebben en de lever is palpabel. Er zijn dus longmetastases en lymfangitis carcinomatosa. Mevrouw krijgt toch nog chemokuren, waarop een goed respons is. 8 Maanden later heeft mevrouw plots hevige pijn in haar rug en bovenbuik. Mevrouw heeft op eigen initiatief de chemotherapie gestopt en is veel afgevallen. Ze is geheel afhankelijk van haar dochter en is heel erg ziek. Er zijn veel problemen, ze heeft een korte levensverwachting en dit is zeer oncomfortabel. Ze wilt niet meer en is erg ziek. Hiermee is ze in de terminale fase beland. Orale pijnstilling werkt niet dus ze krijgt hier een pompje voor. Mevrouw overlijdt binnen een paar dagen in het bijzijn van haar familie.

Dus palliatieve zorg bevestigd het leven en beschouwt sterven als een normaal proces. De dood wordt niet bespoedigd, maar ook niet meer vertraagd. Er wordt gezorgd voor verlichting van pijn en andere belastende symptomen. Er wordt gebruik gemaakt van psychologische, fysieke en spirituele aspecten van de patiëntenzorg. Het biedt een ondersteunend systeem aan patiënten om tot het einde zo actief mogelijk te leven. Daarnaast is het ondersteunend voor familie om tijdens de ziekte vol te houden en om het rouwproces aan te kunnen.

In de palliatieve zorg maakt men gebruik van geregistreerde geneesmiddelen voor niet-geregistreerde indicaties en/of toedieningswegen. Er wordt eigenlijk gebruikt gemaakt van de bijwerkingen van medicatie:

• Scopolaminepleister bij hoesten: deze pleiser wordt anders gebruikt bij reis- of wagenziekte. Ook bij mensen met KNO-slikproblematiek wordt deze pleister gebruikt.
• Fentanyl wordt in de palliatieve zorg met een paar druppeltjes in de mond gegeven, de patiënt kan dan ongeveer 10 minuten verzorgd worden zonder dat het pijn doet. Dit mag allemaal, als het maar gedaan wordt volgens de richtlijnen.

Casus 2:
Meneer komt bij de huisarts vanwege misselijkheid en braken, dit blijkt pancreascarcinoom te zijn met lokale doorgroei. Er was een open-dicht OK. De heer had last van de hik maar dit kreeg men onder controle. Hij wordt toenemend misselijk en braakt en wordt geel. Aanvankelijk met aangepaste medicatie en monitoren defecatie is het redelijk onder controle. Inmiddels is hij bedlegerig, drinkt en eet bijna niet meer. De mantelzorg kan het niet meer aan en komt bij de huisartsenpost terecht in het weekend. Vervolgens naar het ziekenhuis, dhr. Krijgt een maagsonde tegen de misselijkheid en het braken en de pijnmedicatie wordt aangepast. Meneer gaan snel achteruit, de pijn is beter onder controle maar misselijkheid/braken niet. Er wordt gepraat over een ‘slaap infuus’ ( = palliatieve sedatie). Dit wordt gebruikt bij een levensverwachting van maximaal 2 weken en wanneer alles gedaan is wat kon. Het mag absoluut niet leiden tot versneld overlijden.

Op verzoek van meneer wordt ziekteverzalving door de geestelijk verzorging toegepast, dit geeft meneer heel veel rust (deze dag heeft heel veel voor hem opgebracht). De familie was in het proces van afscheid nemen en er waren nog veel vragen.
De volgende dag is gestart met palliatieve sedatie, hij overlijdt na 2 dagen in het bijzijn van zijn familie.

Palliatieve sedatie is proportionele toepassing van sedativa in de laatste fase om ondraaglijke klachten te bestrijden, waarvoor geen effectieve, acceptabele of voldoende snelle symptoom-behandeling meer voorhanden is. Het uiteindelijke doel hiervan is COMFORT, niet zoals de naam slaap-infuus doet vermoeden het in slaap brengen van de paitënt. Het is het opzettelijk verlagen van het bewust zijn. Voorwaarden zijn een levensverwachting van maximaal 2 weken en de aanwezigheid van refractaire symptomen. Het verkort of verlengd het leven niet en beïnvloed het stervensproces niet. In principe is het reversibel. Palliatieve sedatie wordt vaak thuis toegepast. Er mag niet gesedeerd worden met morfine, hier worden patiënten heel delirant van en dit is een afschuwelijk sterfbed (voornamelijk voor nabestaanden). Patiënten mogen zelf beslissen wanneer, op welke tijdstippen, ze de sedatiepomp aan willen hebben staan. Het kan echter gebeuren dat iemand niet meer wakker wordt, maar in subcomateuze toestand blijft. Dit komt doordat het ziekteproces ook door blijft gaan. De patiënt en de familie moeten hier goed van op de hoogte zijn, zodat ze op tijd afscheid kunnen nemen, zelfs als dit uiteindelijk te vroeg bleek te zijn en iemand nog niet overlijdt.

Palliatieve radiotherapie is ongeveer effectief bij 70% van de behandelde patiënten. Het wordt onder andere gedaan bij pijn, bloedingen en stenoses. Bij voorkeur is de palliatieve radiotherapie zo kort mogelijk: of éénmalig of meerdere malen een kortdurende bestraling, zodat mensen zo min mogelijk tijd in het ziekenhuis hoeven door te brengen. Het is weinig belastend voor de patiënt. Omdat radiotherapie erg ongrijpbaar is, is goede voorlichting essentieel.

Mensen hebben een bepaalde verwachting van radiotherapie:

• Je wordt er heel ziek van: meestal niet, maar soms wel
• Je wordt er kaal van: soms wel
• Het is besmettelijk: nooit bij uitwendig, maar bij inwendig kan dit wel
• Het kan maar 1 keer: bijna altijd vaker mogelijk

Radiotherapie is een 3^e lijns specialise. Verwijzing gaat via de huisarts naar een specialist en vervolgens pas naar de radiotherapeut. Er is een nauwe samenwerking met de huisarts bij palliatieve radiotherapie.

Voordat radiotherapie kan plaatsvinden, vindt er een uitgebreid gesprek plaatst waarbij informatie wordt gegeven, lichamelijk onderzoek wordt uitgevoerd en zowel het bestralinsplan als de bijwerkingen worden besproken. Vervolgens wordt er een speciale CT-scan uitgevoerd, om de exacte locatie van bestraling te bepalen. Dit wordt ook afgetekend op de patiënt. Vervolgens wordt de locatie nog met de computer nagerekend om het definitieve bestralingsplan vast te stellen.

Radiotherapie werkt door schade aan het DNA te veroorzaken. Normale cellen hebben een goed reparatievermogen, waardoor ze zichzelf na de radiotherapie te kunnen herstellen. Kankercellen kunnen dit niet. Bij palliatie is het doel om een groot deel van de maligne cellen te verwijderen om zo de druk te verlichten. Bij curatie is het doel echt om alle maligne cellen uit te schakelijk. Palliatie gaat echt om het verminderen van de symptomen, het verbeteren van de conditie, de behandeling zo kort mogelijk te houden en de acute bijwerkingen zo gering mogelijk te houden.

Er zijn verschillende keuzen voor palliatieve radiotherapie:

• Uitwendig: conventioneel of stereotactisch en met fotonen, electronen of protonen
• Inwendig: brachytherapie

Acute bijwerkingen van radiotherapie zijn:

• Haaruitval
• Mucositis
• Huidreacties
• Misselijkheid en braken
• Buikkrampen en diarree
• Mictieklachten
• Klare up pain

Deze bijwerkingen kunnen van te voren worden verwacht en verdwijnen vaak weer spontaan. Chronische bijwerkingen van radiotherapie zijn:

• Radiatie-proctitis
• Darmverklevingen
• Xerostomie
• Cardiale schade
• Myelum schade
• Plexus schade
• Osteo-radionecrose
• Huidulceratie
• Lymfe oedeem

Bij palliatieve radiotherapie worden de chronische bijwerkingen meestal niet verwacht, omdat de levensverwachting vaak niet lang genoeg is. Dit moet echter wel van te voren worden vastgesteld, om te voorkomen dat patiënten door palliatieve behandelingen nog extra klachten krijgen.

De uiteindelijke overleving is afhankelijk van de primaire tumor.

De grootste groep patiënten met palliatieve radiotherapie wordt behandeld vanwege botmetastasen: zowel ongecompliceerd vanwege de pijn als gecompliceerd vanwege neurologische verschijnselen of dreigende fracturen. Standaardbehandeling bij botmetastasen is eenmalig 8Gy: het effect zal optreden bij 70% van de patiënten en pas na ongeveer 3 weken. Bij gecompliceerde botmetastasen wordt behandeld met een hogere dosis van 5 maal 4Gy if 10 tot 13 maal 3Gy. De bijwerkingen zijn erger: misselijkheid, diarree en slikklachten. Verbetering treedt hier ook pas op 3 weken na de behandeling.

Hersenmetastasen geven vaak veel klachten aan de patiënt en komen met name voor bij mamma- en bronchuscarcinomen. Mensen hebben vaak een erg slechte prognose, omdat het wijst op een zeer uitgebreide ziekte. Belangrijkste motivatie om radiotherapie te geven is te voorkomen dat mensen zeer lang dexamethason moeten gebruiken en hier veel bijwerkingen van krijgen. Mensen worden enkel kaal op gebied van bestraling zelf.

Bij ernstige dyspneu en hemoptoe wordt ook palliatief bestraald als er een longmetastase is van een andere primaire tumor. Bij een matige prognose wordt 2 maal 8Gy bestraald, bij een redelijke prognose meerdere keren met een lagere dosis.

Bij het vena cava superior syndroom wordt palliatieve radiotherapie gedaan in combinatie met dexamethason behandeling.

Communicatie kan als volgt worden ingedeeld:

• Non-verbaal = houding, oogcontact en zowel bewust als onbewust
• Verbaal = open en gesloten vragen

Met het type vragen dat je stelt als dokter kan het gesprek goed gestuurd worden. Soms lukt dit echter niet en moet je toch meer autoritair zijn. Het is belangrijk om als arts duidelijk te zijn, maar ook empathie te tonen.

De communicatie tussen arts en patiënt vindt plaats in de anamnese en bij het voorlichting geven over de behandeling en het ziekte-inzicht. Hierbij moet goed rekening worden gehouden met het niveau in inzicht tussen de arts en de patiënt. Snapt de patiënt ook echt wat je bedoeld? Specifieke situaties zijn:

• Slechts nieuws gesprek
• Niet reanimeren beleid
• Seksualitieit
• Euthanasie en palliatieve sedatie
• Behandeling weigering

De mate van agitatie varieert met schommelingen over de tijd. Vaak zit men in het zogeheten window of tolerance. In deze toestand zijn emotioneel en cognitief functioneren mogelijk. Als er plotseling iets gebeurd kan men in staat van hyper- of hypoarousal komen. De hersenen blokkeren dan als het waren, waardoor de grote hersenen niet meer kunnen helpen en men terugvalt op de hersenstam. De reflexen zijn dan fight, flight of fright. Als mensen in hypo- of hyperarousal toestand zijn, heeft het geen zin om te proberen het gesprek voort te zetten. Mensen moeten tijd krijgen om weer in het window of tolerance te komen. Bij slecht nieuws gesprekken dringen nuances dan ook niet door en is er een beperkte opname van informatie mogelijk. Vervolgafspraken zijn dan ook erg belangrijk: ook als er een naasten bij is.

Er zijn echter natuurlijk veel verschillende soorten mensen en dus ook verschillende soorten patiënten:

• Pro-actieve: willen alles weten, willen houvast hebben
• Onbevangen: willen juist weinig weten
• Sociale: betrekken veel op de omgeving
• Vertrouwende: gaan erg makkelijk met de arts mee
• Rationele: tonen weinig emoties

Al deze mensen reageren op een andere manier.

Slecht nieuwsgesprekken verlopen volgens een vast stramien van 4 stappen:

1. Breng het slechte nieuws snel, duidelijk en begrijpelijk.
2. Maak gedachten en gevoelens bespreekbaar: ga er ook op in wat het voor de patiënt zelf betekend.
3. Vat samen, maak vervolgafspraken en rond af: stuur mensen niet in verwarring weg en laat mensen niet naar de balie gaan voor het maken van een afspraak. Regel dit duidelijk en zelf.
4. Het vervolggesprek

Het is van groot belang om een slecht nieuwsgesprek goed voor te bereiden en te checken wat de patiënt al weet. Als het mogelijk is moet ook de pieper worden weggelegd, om meer rust te creëren.

Verder informeren van patiënten kan via websites, patiëntenvoorlichting met boekjes en folders, een oncologieverpleegkundige of het op papier meegeven van wat er gemeld is. Als patiënten het erg lastig vinden om te communiceren of om met hun emoties te dealen, kan er gebruik gemaakt worden van vragenlijsten waarop patiënten allerlei symptomen kunnen scoren.

Wat met name bereikt wordt met goede voorlichting en communicatie is het voorkomen van latere problemen in het latere ziekteproces.

Prevalentie van palliatieve symptomen zijn moeheid (74%), pijn (71%, in de laatste 2 weken is dit iets minder frequent), energiegebrek (69%) en zwakte (60%)

Pijn is een onaangename sensorische en emotionele ervaring die in verband wordt gebracht met bestaande of dreigende weefselbeschadiging of wordt beschreven in termen van weefselbeschadiging. Deze definitie laat zien dat er pijn aanwezig kan zijn zonder dat er een duidelijke oorzaak aan te wijzen valt. Een andere definitie is : pijn is dat wat de persoon die pijn ervaart zegt dat het is en is aanwezig telkens wanneer hij of zij zegt dat het aanwezig is.

Pijn wordt doorgegeven door nociceptieve pijnmechanismen, het waarschuwt voor een eventueel beschadiging. Via het ruggenmerg stijgen de pijnsignalen op naar de sensibele hersenschors, waar het verder bewerkt wordt. Er zijn echter veel meer gebieden die een rol spelen bij pijn. Het model van Loeser laat zien dat er allerlei invloeden zijn van pijn en dat men zich daar anders naar gedraagt. Het model bestaat uit:

• nociceptie, de basis
• pijngewaarwording
• pijnbeleving, de uitkomst voor de patiënt zelf
• pijngedrag, de uitkomst voor de buitenwereld

Pijn leidt vaak tot slaapstoornissen, wat leidt tot depressieve klachten en dat weer tot emotionele pijn. Dit is een vicieuze cirkel die steeds sterker kan worden, men moet proberen dit te doorbreken.

De pijn neuromatrix bestaat uit de thalamus, primaire somatosensore cortex (S1), secundaire somatosensore cortex (S2), insula, prefrontale cortex (PFC) en anterior cingulate cortex (ACC). Op het gebied van palliatieve zorg kan het zijn dat de patiënt met pijn komt, maar er heel veel andere factoren een rol spelen die ervoor zorgen dat pijn in stand wordt gehouden. Als je hier aandacht voor hebt, kan de pijnstilling ook een stuk beter gaan. De distress van de patiënt wordt beïnvloed door de familie distress maar ook door de distress van de hulpverlener. De patiënt voelt bijv. dat jij als arts onzeker wordt.

Nociceptieve pijn is pijn zoals het bedoeld is om ons te behouden voor schade aan het lichaam. Het wordt veroorzaakt door activatie van de nocireceptoren door onder andere bradykinen en prostaglandinen. Kenmerken zijn:
- lokalisatie: huid, bot, spieren, viscera
- oorzaak: beschadiging lichaamsweefsel (operatie, trauma)
- karakter: scherp, stekend, kloppend (spieren, bot scherp gelokaliseerd)
                 drukkend krampend, dof (viscera, niet scherp gelokaliseerd)
- pijnbestrijding: paracetemol, NSAID’s, opiaten

Neuropatische pijn ontstaat doordat zenuwen beschadigd raken. Kenmerken zijn:
- lokalisatie: plexus brachialis, lumbosacrale plexus, dermatoom gebied
- oorzaak: ingroei, beschadiging, druk zenuw
                 operatie, radiotherapie, chemotherapie
- karakter: tintelend, brandend, schietend, messcherp
                 bijkomende verschijnselen
- pijnbestrijding: TCA, anti-epileptica, opiaten
 

Bijkomende verschijnselen zijn:
Positieve symptomen:
- hyperalgesie: pijn wordt als heviger ervaren als mag worden verwacht
- hyperaesthesie: een pijnlijke prikkel wordt als heviger ervaren dan mag worden verwacht
- allodynie: een niet-pijnlijke prikkel wordt als pijnlijk ervaren (kleding of deken op huid)
- paraesthesie: spontane of opgewekte onaangename en abnormale sensatie
- dysaesthesie: spontane of abnormale niet-pijnlijke sensatie

Negatieve symptomen:
- hypaesthesie: verminderd gevoel bij aanraking of pijnprikkel

Pijnanamnese neem je af om te bepalen of het nociceptische pijn, neuropatische of psychische pijn is. De 7 dimensies van een klachten worden afgenomen (lokatie, karakter, intensiteit, tijd, verergerende factoren, verlichtende factoren, bijkomende verschijnselen). Om de intensiteit van de pijn te bepalen kan je de numerical rating scale (NRS) gebruikt worden (0-10).
 

Pijn bij kanker: 
DOOR kanker: direct door ingroei, druk van de kanker
BIJ kanker: niet direct samenhangend met ziekte (herpes zoster), helemaal niet samenhangend met de ziekte of behandeling (hernia)
NA kanker: na operatie, chemotherapie of door bestraling.

Oncologische pijn is vaak gemengd, dus bevat zowel nociceptische als neuropatische componenten. Deze moeten apart behandeld worden.

Behandeling:
Symptoombestrijding. Het belangrijkst hierbij is farmacologische beïnvloeding. Daarnaast kan gebruik gemaakt worden van invasieve technieken (coeliacus blokkade, chordotomie, spinaal catheter), TENS (Transcutane Elektrische Zenuw Stimulatie), psychosociale interventies (psycholoog), fysiotherapie en verpleegkundige interventies (ontspanningsoefeningen, wondverzorging).

Bij plexus coeliacus blokkade (bv. bij pancreascarcinoom) wordt een neurolytische blokkade ingespoten. Dit kan eventueel herhaald worden en geeft enorme reductie van pijn (en dus ook medicatie).
Bij chordotomie wordt de belangrijkste pijnbaan op niveau C2 onderbroken d.m.v. verhitting van de zenuw, dit wordt gedaan bij eenzijdige pijn (bv. bij mesothelioom). Er kleven veel nadelen/complicaties aan dus worden echt niet zomaar uitgevoerd, bij een levensverwachting van ongeveer een half jaar.
Bij een epidurale/spinale catheter gaat de patiënt met een ‘pijnpomp’  naar huis.

Hoe sterker de medicatie, hoe hoger het niveau van werking. Zo werken NSAID’s perifeer en opiaten centraal.

Medicamenten:
- Niet- opioïden (paracetemol, NSAID’s)
- zwakke opiaten (codeine, tramadol)
- sterke opiaten (morfine, oxycodon, hydromorfon, fentanyl, buprenorfine)
Adjuvante medicatie bij neuropatische pijn. Deze zijn vaak ontwikkeld voor hele andere doeleinden. (bv. TCA)

Stap 1: non- opioïden
Stap 2: zwak opiaat eventueel gecombineerd met non- opioïden
Stap 3: sterk opiaat evt. gecombineerd met non- opioïden
Stap 4: invasief / sterk opiaat / non- opioïden
Daarnaast adjuvante medicatie voor de neuropatische pijn en eventueel radiotherapie (effect na 2-3 weken), chemotherapie of zenuwblokkade.

Bij de behandeling van pijn bij kanker voegt stap 2 niet veel toe aan de behandeling, als non- opioïden niet voldoende zijn gaat men eigenlijk meteen naar de sterke opiaten. Van stap 1 wordt dus in de praktijk direct over gestapt naar stap 3.

Belangrijk is toediening op vaste tijden, behalve bij zogenoemde escape-medicatie. Ook moet de toedieningsweg gekozen worden (oraal, sublinguaal, rectaal, transdermaal, intramusculair, subcutaan, intraveneus, intrathecaal/epiduraal).

Stap 1:
Paracetemol: 3 dd 1 gram of 4-6 dd 500 mg. Toedieningswijze is oraal of rectaal, contra-indicatie is een zeer slechte leverfunctie. Paracetamol kan eventueel gecombineerd worden met opiaten, maar dan moet de dosering van de opiaten wel aangepast worden.
NSAID’s (naproxen, ibuprofen, diclofenac): reversibele remming COX-1 en COX-2, er is geen kruisgevoeligheid. Bijwerkingen zijn nierfunctiestoornissen, maagbloedingen, leverfunctiestoornissen en remming van de stolling. Een selectieve COX-2 remmer (celecoxib, etoricoxib) zorgt voor minder GI bijwerkingen en mogen niet worden toegediend bij een cardiovasculaire voorgeschiedenis.

Stap 2:
Als je de dosis verhoogt, krijg je op een gegeven moment niet meer effect maar de bijwerkingen kunnen dan nog wel toenemen.
Codeïne: prodrug van morfine en heeft 10% van de werkzaamheid van morfine.
Tramadol

Stap 3:
Er is een 1 op 1 relatie, als de dosis wordt verhoogd is het effect ook 2x zo hoog. Als je opiaten voorschrijft moet je voor de basispijnstilling iets vaststellen op vaste tijdstippen. Dit is met name van belang voor de langwerkende middelen. Bv. orale slow-release preparaten (morfine, oxycodon, hydromorfon), de langwerkende vorm wordt 2dd voorgeschreven. Daarnaast heb je transdermale toedieningsvormen (Fentanyl pleister, er bestaan geen morfine pleisters!!!), deze wordt 1 x per 3 dagen gegeven.
 

Naast de basis pijnstilling hebben patiënten vaak doorbraakpijn:
- spontane pijn: plotseling zonder enige aanleiding optreden, duurt 30-60 minuten.
- incidente pijn: willekeurig bij bv. bewegen / toiletgang. Onwillekeurig bij hoesten en geïnduceerd bij wassen.
- end-of-dose pijn: pijn neemt toe voordat volgende dosering wordt toegediend.
Vroeger werden hier orale preparaten toegediend, deze werkten vrij snel voor 2-4 uur. Patiënten mogen in principe 1 maal per dag een kortwerkend opiaat nemen voor doorbraakpijn. Als ze meer nodig hebben, betekend dit eigenlijk dat het als basis voorgeschreven opiaat niet goed genoeg werkt. Het probleem is dat ze 30-60 minuten nodig hebben voordat ze werken, terwijl de doorbraakpijn binnen 10 minuten op zijn hoogste punt is gekomen en vaak maar 60 minuten duurt. De medicijnen blijven tot 10 uur doorwerken terwijl dit helemaal niet meer nodig is. Daarom worden nu “ Fentanyl lolly” gebruikt, deze toedieningsvorm werkt veel sneller. Het wordt langs het wangslijmvlies gehaald, de patiënt mag er niet op zuigen. Het heeft een snelle opname omdat de wang goed doorbloed is, dit is 25 %, daarnaast wordt 75% door de darm opgenomen. Uiteindelijk wordt ongeveer 50% opgenomen. Dit mogen alleen patiënten gebruiken die al opiaten gebruiken. Nog sneller werkt een neusspray.  Het wordt opgenomen door het neusslijmvlies, dat heel goed doorbloed is (bijna net zo snel als intraveneus). Deze middelen zijn heel erg duur!

Patiënten zijn vaak angstig voor opiaten vanwege bijwerkingen, gewenning, vroegtijdig bereiken van maximale dosering, misbruik, levensverkorting, verminderde kwaliteit van leven, verslaving en niet-werkzaamheid. Bijwerkingen van de opiaten zijn:

• sufheid
• misselijkheid
• braken
• obstipatie
• jeuk
• droge mond
• Urineretentie, hallucinaties, verwardheid / delirium, orthostatische hypotensie, ademhalingsdepressie, myoclonieen: maar dezen treden zelden om wanneer de dosering langzaam opgebouwd wordt.

Vanwege de misselijkheid en obstipatie krijgen de patiënten iets tegen de misselijkheid voorgeschreven met een laxantia tegelijkertijd met de opiaten. Er is eigenlijk geen maximale dosering van het opiaat: deze wordt in feite bepaald door de bijwerkingen.  

Antineuropathica
Neuropatische pijn behoeft een andere behandeling dan nociceptieve pijn:
- antidepressiva (amitryptilline, nortryptilline)
- anti-epileptica (gabapentine, pregabaline)
- overigen (clondine, capsaicine-creme, lidocaine-creme, S-ketamine, corticosteroiden)

Adjuvante medicatie:
- corticosteroïden: kan de pijn verminderen doordat de zwelling minder wordt, werkt tegen misselijkheid en braken, bevorderd de eetlust en verbeterd het welzijn. Wordt met name gebruikt in de palliatieve zetting
- spierrealaxantie: indien mensen last hebben van spierspasmen.
- bisfosfonaten: stoffen die de osteoclasten in de botten remmen, zodat er minder bot afgebroken wordt. Deze kunnen bij botmetastasen tevens pijnvermindering geven.

- invasief: intraveneus, sympathicolytische blokkade, neurodestructieve methoden, neuraxiale technieken en perifere zenuwblokkade.

- radiotherapie

Bij het aanvullend lichamelijk onderzoek moet aandacht worden besteed aan de lymfeklieren, moet de lever gepalpeerd worden en moeten de longen worden geausculteerd.

Bij het eerste consult op de mammapoli worden de volgende onderzoeken gedaan:

• mammografie
• echo van de mamma en eventueel de oksel
• cytologisch onderzoek, kan worden aangevuld met histologie indien verdacht.

De algemene behandelopties bij een mammacarcinoom zijn mastectomie eventueel met lymfeklierdissectie, hormonale therapie voor 5 jaar, chemotherapie. Chemotherapie is minder effectief in combinatie met hormonale therapie, omdat de cellen in de G0-fase worden gebracht. In het geval van deze patiënte is chemotherapie niet aangewezen, omdat de mammacarcinomen op oudere leeftijd minder gevoelig zijn voor chemo en er meer bijwerkingen komen in verband met de geriatrische kenmerken.

De kans op een recidief van de ziekte bij deze patiënte zonder adjuvante therapie is ongeveer 50%. Met adjuvante therapie is dit afhankelijk van de therapie:

• hormonale therapie: 19,3% winst
• chemotherapie: 3,4% winst
• gecombineerde therapie: 21,5% winst

Op basis hiervan kan met de patiënte worden besproken of ze de winst groot genoeg vind om de behandeling aan te gaan, met alle nadelen van dien. Hoe groter de comorbiditeit van de patiënte, hoe minder groot de winst is van adjuvante therapie ter voorkoming van een recidief borstkanker.

Indien de patiënte Er- en PR- is, heeft hormonale therapie geen zin. De adjuvante behandeloptie is in dit geval chemotherapie, mits de patiënte in goede lichamelijk conditie verkeerd.

Als het bekend is dat de patiënte een metastase heeft, maar veel comorbiditeit heeft, is het niet geïndiceerd om verder onderzoek te doen naar andere metastasen omdat hier dan niet voor behandeld zal worden. Als mevrouw nog systeemtherapie krijg of behandeld zal worden voor metastasen, tumorgericht palliatief, is het wel geïndiceerd om vervolgonderzoek te doen naar de metastasen:

• Botscan
• X-thorax
• Echo van de lever
• Sommige ziekenhuizen gebruiken een PET-scan
• CT-scan abdomen indien al bekend is dat er metastasering is

Indien er sprake is van alleen een ossaal gemetastaseerd mammacarcinoom zal er lokaal bestraald worden tegen de pijn. Ook als er geopereerd is vanwege een pathologische fractuur, wordt er nabestraald. Dit heeft er mee te maken dat het een betere verwachting geeft voor de botprothese. Daarnaast kan medicamenteus behandeld worden met bisfosfonaten. Op zo’n moment kan de hormonale therapie ingeruild worden naar een andere therapie: liever geen chemo, omdat de tumor hormoongevoelig is en chemo meer bijwerkingen geeft.

Levermetastasen bij een mammacarcinoom wijzen op uitgebreide hematogene metastasering. Daarom is lokale behandeling niet geïndiceerd en wordt er systemisch behandeld. Chemotherapie wordt gegeven als er progressie is onder hormonale behandeling en er viscerale metastasen aanwezig zijn. hormonale therapie werkt pas na een aantal maanden, terwijl chemotherapie al binnen een paar weken aanslaat. Als het gaat om een oudere patiënte wordt er bij voorkeur behandeld met monotherapie, bijvoorbeeld capecitabine, paclitaxel of liposomaal doxorubicine.

Vrouw, 63 jaar. Klachten moeheid, kortademigheid, algehele malaise en gewichtsverlies. 4 jaar geleden radicale mastectomie en 2 lymfekliermetastasen. Nu in de labwaarden een afwijking: verhoogd ureum, verhoogd CA en verhoogde leverwaarden. De verhoogde leverwaarden kunnen duiden op een levermetastase, maar ook op occlusie van de galwegen of hepatitis. Een sterk verhoogd LDH wijst op celverval: door een maligniteit of bijvoorbeeld hemolytische anemie. Indien de lever verdacht is voor metastasen wordt een CT gemaakt van het abdomen. Bij verdere verdenking op metastasering van een mammacarcinoom wordt een botscan gemaakt en een CT van de thorax.

Een bekende bijwerking van tamoxifen is een verhoogde kans op tromboembolische processen.

Gewenste behandeldoelen van hormoontherapie en chemotherapie bij gemetastaseerde ziekte zijn het verminderen van de klachten en het verlengen van de levensverwachting. Lymfangitis carcinomatosa kan symptomatisch behandeld worden met zuurstof en eventueel prednison, maar ook systemisch op de oorzaak: bijvoorbeeld op het mammacarcinoom. 

Bijwerkingen van taxanes zijn: allergische reactie, spierpijn en neuropathie.
Bijwerkingen van bevacuzimab: hypertensie en geringe proteïnurie. Mensen hebben hier dus nauwelijks last van, maar er kunnen wel enige complicaties van komen als verhoogde bloedingskans en verminderde wondheling.
Daarnaast zijn er bij beiden algemene bijwerkingen als misselijkheid, braken, haartuival en malaise.

Als de beenmergtoxiciteit na een kuur niet voldoende hersteld is zijn er drie opties:

• Uitstelling van de kuur
• Dosisreductie
• G-CSF bij leukopenie