Deze samenvatting is gebaseerd op collegejaar 2012-2013.

Werkgroep 12

Allergie/overgevoeligheid

Casus

Een jongen van 9 jaar is in zijn jeugd verschillende keren gestoken door bijen. Als reactie hierop kreeg hij last van hevige jeuk, roodheid en lokale zwelling. Op 21 mei 1994 gaf een bijensteek in zijn arm complicaties: hij kreeg angio-oedeem in het gelaat en lichte benauwdheid. Hij krijgt een anti-histaminicum voorgeschreven. Na enkele uren verdwijnen de verschijnselen en mag hij het ziekenhuis verlaten. Hij krijgt de waarschuwing mee dat een volgende steek mogelijk nog meer complicaties kan geven.

Bespreking

Volgens Coombs & Gell heeft deze jongen een overgevoeligheidsreactie type I opgelopen. Het gaat om een IgE-reactie die snel optreedt. De zwelling duidt ook op een type I overgevoeligheidsreactie is.

Overzicht van de verschillende types overgevoeligheidsreacties met hun kenmerken:

T_H2-cellen zijn belangrijk bij allergie, omdat deze cellen IL-4 en IL-5 uitscheiden. Interleukine 4 stimuleert B-cellen te differentiëren tot plasmacellen die IgE produceren. Het stimuleert dus de klasse switch naar IgE. Daarnaast remt het de Th-1-cel. Interleukine 5 zorgt voor rijping en activatie van eosinofiele granulocyten. Daarnaast wordt ook IL-13 uitgescheiden. Dit speelt ook een rol bij de klasse switch en daarnaast zorgt het samen met IL-4 voor de expressie van het adhesiemolecuul BCAM-1 op endotheel waardoor eosinofielen het weefsel in kunnen komen.

Het type I overgevoeligheidsreactie is grotendeels het gevolg van dysregulatie van T-cellen. Doordat de regulerende T-cellen (Tregs) niet goed werken zullen er heel veel Th2-cellen ontstaan met een overgevoeligheidsreactie als gevolg. Th1 cellen en Th2 cellen remmen elkaar ook. Wanner dit misgaat, worden er te veel Th2 gemaakt.

Daarnaast is er ook sprake van B-cel dysregulatie omdat ze te veel IgE kunnen produceren. B-cellen kunnen bovendien ook extra gevoelig zijn voor IL 4, waardoor ze veel IgE maken.

Er wordt gesuggereerd dat er een genetische component betrokken is bij type overgevoeligheidsreacties. De genen die betrokken zouden kunnen zijn, zijn genen die coderen voor stofjes en receptoren die betrokken zijn bij het ontstaan van de reactie, zoals:
T-celreceptor, MHC klasse II, IgE receptor op de mestcel, IL-4 en de andere T-cel cytokinen en hun receptoren.

De vroege allergische respons wordt veroorzaakt door mediatoren die uit de mestcellen vrijkomen na cross-linking via IgE, treedt op binnen minuten. Vasodilatatie en weefselpermeabiliteit zijn het gevolg. Er komt oedeem en de bloeddruk daalt. De symptomen van de vroege allergische respons verdwijnen na ongeveer een uur. Deze respons kan worden geremd door antihistaminica.

De late allergische respons wordt veroorzaakt door migratie van leukocyten (met name eosinofielen) naar het weefsel. T-helper 2 cellen worden ook aangetrokken. De uitscheiding van cytokines door deze twee cellen zorgt voor de ontstekingsrespons. De eosinofielen scheiden IL-3 en IL-5 waardoor ze nog meer eosinofielen aantrekken en activeren. Dit ontstaat uren na de acute respons. De migratie wordt veroorzaakt door mediatoren afkomstig uit de mestcellen en kan worden behandeld met corticosteroïden. Deze fase kan uren duren.

In het bloed bevindt zich ongeveer 100.000 keer meer IgG dan IgE. Dit betekent dat de IgE-receptoren op de mestcellen (FcRI) een hoge affiniteit moeten hebben, waardoor het IgE lang en ook bij een lage concentratie kan binden.

Een beperkt genoom kan immunoglobulinen aanmaken tegen een vrijwel onbeperkt aantal antigenen door recombinatie van immunoglobulinengenen. Het constante deel draagt niet bij aan de variatie. Het bepaald alleen de functie van het antigeen. Wel ontstaat er variatie door combinatie van de lichte en zware ketens. Beide spelen namelijk een rol bij de binding van het antigeen. Bij het samenvoegen van de V, D en J segmenten wordt gekliefd waardoor soms een aantal nucleotiden worden toegevoegd of verwijderd. Daarnaast zorgt ook de somatische hypermutatie voor variatie. Dit gebeurt pas na de activatie van de B-cel om de immunoglobulines nog betere affiniteit voor het antigeen te laten ontwikkelen.

De reactie tegen een bepaald antigen kan per fase van immuun respons of per patiënt verschillen. Dit eerste heeft te maken met het feit dat er tijdens de respons klasse switch kan optreden. Ook zal de affiniteit van de antistof voor het antigen toenemen door somatische hypermutatie. Eerst zal je altijd IgM produceren, daarna zal IgG, IgE of IgA geproduceerd worden. De stimulatie van welke soort antistoffen worden geproduceerd gaat via T-cellen.

De reactie kan per patiënt verschillen omdat er mogelijk verschillende antistoffen aanwezig zijn in het lichaam. Ook de genetische diversiteit van de HLA complexen veroorzaakt verschillende reacties tussen patiënten. Hoe later de reactie, hoe specifieker de immuunrespons is.
 

Vervolg casus

Op 24 juni 1994 werd deze jongen weer gestoken en per ambulance naar de EHBO gebracht. Hij ontwikkelde angio-oedeem, urticaria, bronchospasmen, oedeem van de larynx, heesheid, bloeddrukdaling en desoriëntatie. Hij kreeg voor de komst van de ambulance epinephrine toegediend. In het ziekenhuis werd hij verder behandeld en herstelde spoedig.

Bespreking

De jongen krijgt Epipen mee naar huis. Dit is een auto-injector met epinefrine een soort adrenaline, waardoor de sympathische activiteit verhoogd kan worden. Zo zal de bloeddruk stijgen (door vasoconstrictie) en je krijgt hart een verhoogde prikkelbaarheid. Het werkt ongeveer 3-5 minuten.

Men zou daarnaast kunnen voorstellen om de jongen immunotherapie te geven.

Vervolg casus

Immunotherapie is de enige bruikbare succesvolle therapie bij insecten gif allergie. De jongen krijgt dit dan ook voorgeschreven. Deze behandeling houdt in dat men lange tijd subcutaan het gif van het insect krijgt geïnjecteerd. Dit wordt in eerste instantie door een allergoloog gedaan en later door de huisarts overgenomen. Therapietrouw is erg belangrijk.

Bespreking

Door het toedienen van insectengif wordt de T_H1 cel ingeschakeld en deze zal B-cellen aanzetten tot IgG productie. Door de toegenomen hoeveelheid IgG zal de interactie met IgE afnemen. Hierdoor zal het IgG gaan binden aan het antigeen in plaats van IgE, waardoor de mestcellen niet zullen degranuleren, waardoor de allergische reactie niet meer opkomt. Waarom er IgG geproduceerd wordt in plaats van IgE is nog niet duidelijk.

Deze therapie wordt door het WHO ook wel ‘allergie vaccinatie’ genoemd, maar dit is niet terecht aangezien het niet om het voorkomen van een reactie gaat. Er is al eerder contact geweest met het antigen. Een vaccin is om de respons te verhogen, bij allergieën wil je de respons juist verlagen. In de zin dat immunotherapie net als een vaccin gebruikt word om een immuunrespons op te wekken zonder dat de patiënt ziek wordt, klopt de term 'allergie vaccinatie' wel.

Een mogelijke bijverschijnsel kan zijn dat er alsnog een allergische reactie optreedt (met mogelijk anafylactische shock tot gevolg).

Om te testen of de therapie effectief is, moet de patiënt eigenlijk opnieuw gestoken worden d.m.v. een veldsteek. De therapie stopt pas als er na een steek geen ernstige reactie optreedt (zoals een shock), of wanneer d.m.v. een huidtest blijkt dat er geen reactie met bijengif meer optreedt. De therapie is na 3-5 jaar afgelopen. Als er geen IgE respons meer is, kun je stoppen met de immunotherapie.

Hoorcollege auto-immuniteit

MHC klasse I en klasse II

MHC, ofwel bij de mens HLA, staat aan de basis van de verworven immuniteit. De functie van HLA is presentatie van antigeen. Er zijn twee typen MHC: klasse I en klasse II. Klasse I komt voor op elke lichaamscel met een kern en op bloedplaatjes. De erytrocyt heeft het dus als enige niet. Er zit wel verschil in het aantal MHC moleculen op het oppervlak van verschillende soorten cellen. De sterkste expressie vindt je op de Tcel, Bcel macrofaag, dendritische cel en neutrofiele granulocyt. Klasse II MHC moleculen zijn alleen aanwezig op de macrofaag, B-cel, Dendritische cel en op cellen van het thymusepitheel. Er is ook een geringe expressie van MHC II moleculen op de T-cel. Klasse II expressie is induceerbaar door pro inflammatoire cytokinen (bijv. IFN gamma).

Klasse I en II presenteren peptiden. Voor beide komen deze peptiden van een andere bron.

Klasse I presenteert alles waar de cel mee bezig is (eiwitsynthese). Het presenteert dus peptiden afkomst van de in de het cytosol gesynthetiseerde eiwitten. Wanneer een cel wordt besmet met een virus, wordt het virus in het gastheer DNA ingebouwd. Vervolgens zal ook synthese van viruseiwitten plaatsvinden. De eiwit synthese in de vorm van viruspeptiden ook getoond. Klasse I interacteert met een cytotoxische T cel via CD8.

De peptiden komen als volgt met het MHC-I molecuul op het membraan terecht. Een gesynthetiseerd eiwit wordt in het cytosol random geknipt, waardoor peptiden ontstaat. De peptiden worden naar het ER getransporteerd. Hier zijn TAP eiwitten aanwezig, die er voor zorgen dat de peptiden het ER in kunnen. In het ER wordt het Klasse I MHC samengevoegd met een passend peptide. Er zit hier dus een keuze mogelijkheid. Vervolgens wordt het MHC complex via het golgi systeem op het celoppervlak terecht. MHC klasse I presenteert dus endogene peptiden.

Klasse II presenteert peptiden afkomstig van eiwitten die door fagocytose zijn opgenomen. Het interacteert met de t helper cel via CD4. Het mechanisme hoe de peptiden met het MHC-II molecuul op het oppervlak komen is iets anders dan bij MHC-I moleculen. In het ER wordt MHC II geproduceerd door samenvoegen van de alfa en beta keten. Om te zorgen dat dit MHC II in tact blijft zolang er nog geen peptide in zit wordt er een inv. chain in gebonden. Vervolgen wordt dit complex getransporteerd naar het golgi systeem. Ondertussen wordt er door middel van fagocytose een antigeen opgenomen. In het lysosoom wordt het antigeen afgebroken tot peptiden. Vervolgen versmelt het blaasje afgesnoerd van het golgi systeem, dat het MHC-II molecuul bevat, met het late endosoom waar de peptiden in zitten. Nu zal er een passend peptide binden aan het MHC II. Hierna zal het op het celoppervlak wordt geplaatst. MHC klasse II presenteert dus exogene peptiden.

Er is één uitzondering op de regel dat HLA type I endogene peptiden presenteren en HLA type II exogene peptiden. De dendritische cel bezit namelijk een trucje, waardoor het exogeen peptide ook op HLA I presenteren. Dit fenomeen wordt kruispresentatie genoemd. De kruispresentatie komt tot stand doordat eiwitten, die opgenomen zijn in endosomen, naar het cytoplasma worden getransporteerd. Dit fenomeen wordt retrotranslocatie genoemd. Het eiwit wordt vervolgens door proteasomen afgebroken. Tap eiwitten brengen peptiden naar ER, waarna het op MHC I gepresenteerd kan worden. Dit principe maakt het mogelijk dat exogene antigenen ook aan CD8 worden gepresenteerd.

Er zit ook een verschil tussen de twee typen HLA in welke soort peptiden zij binden. HLA type I bindt kleine residuen, die precies in de groeve passen (9 tot 11 aminozuren). HLA type II bindt grote peptiden die ook buiten de groeve kunnen doorlopen(10-34 aminozuren).

Variatie HLA systeem

De genen voor het HLA systeem liggen op chromosoom 6. Voor zowel klasse I als klasse II zijn er verschillende typen. De genen set van klasse I HLA bestaat uit de typen A, B, C. De genen set van HLA klasse II bestaat uit de typen DP, DQ en DR.

Het HLA systeem is zeer polymorf. Door combinaties van MHC-genen zijn veel fenotypen mogelijk. De variabiliteit in MHC tussen personen komt tot stand door overerving van zowel een set klasse I en een set klasse II van vader en van moeder. Er is sprake van co dominante expressie. Alle MHC genen komen dus tot uiting.

De plaats van de HLA variabiliteit voor klasse I HLA zit met name in het alfa 1 en 2 domein. Bij klasse II HLA zit deze vooral in het bèta 1 domein. In elk molecuul HLA zijn een aantal ankerplaatsen aanwezig, die invloed hebben op de binding van een specifiek peptide. Door variabiliteit van MHC en daardoor van deze ankerplaatsen zal iedereen een ander peptide binden en daarom net iets anders reageren tijdens de immuunreactie.

Binding aan HLA

De klanten van het HLA systeem zijn T cellen. Deze bezitten receptoren die kunnen binden met de MHC en het antigeen. De t cel receptor lijkt op het fab deel van een Ig molecuul. Het bestaat uit een alfa en bèta keten met een constant en een variabel deel. De t cel receptor herkend specifiek een antigeen in de context van het MHC molecuul. Dus de T-cel herkend het antigeen alleen als het gepresenteerd wordt op een MHC molecuul. Dit is anders dan bij antistoffen. Een antistof herkend het antigeen ook zonder MHC. Een antistof kan dus ook een koolhydraat herkennen. Een T-cel receptor herkend alleen eiwitten.

Naast de T-cel receptor in het membraan liggen CD3 complexen. De E keten van het CD3 complex verzorgt de overdracht van de activatieprikkel naar intracellulair. Verdere signalering gaat via tyrosine kinasen in de cytosol. Bij de activatie van de E keten spelen een CD4 en CD8 moleculen een rol. De T-cel receptor zelf bindt het antigeen gepresenteerd op MHC en CD4 bindt met het MHC II of CD8 met MHC I. Pas dan volgt activatie van de intracellulaire kinase cascade.

HLA I presenteert peptiden aan cytotoxische T-cellen. Deze wordt geactiveerd en gaat celdood induceren. Dit doet hij door secretie van perforines (maken gaten in target membraan), secretie van granzymen (proteasen) en inductie van apoptose door Fas ligand met Fas op de target cel.

HLA II presenteert peptiden aan T-helper-cellen. Zij kunnen worden ingedeeld in T-helper 1 cellen en T-helper 2 cellen.

• Th 1 is een activator van macrofagen via het uitscheiden van interferon gamma. Ook scheiden zij IL-2 uit voor de proliferatie van T-cellen.

• Th 2 is een activator van B-cellen door uitscheiding van cytokinen (B-cel groeifactoren) als IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 en IL-13.

Er zijn twee eisen voor T cel activatie:

• Herkenning Ag/HLA complex door de antigeen specifieke T cel receptor

• Aanwezigheid van zogenaamde co stimulatoire moleculen op de antigeen presenterende cel (=professionele antigeen presentatie). Het belangrijkste co-stimulatoire signaal van een professionele APC is B7 (CD80) dat bindt aan CD28 op de T-cel. IL-2 afkomstig van de Th-1 cel (na activatie door professionele virus AG presenterende APC) is essentiële voor de activatie van de cytotoxische T cel. Wanneer er alleen Ag herkenning plaatsvindt, wordt de betreffende T cel niet geactiveerd.

Elke soort geactiveerde T cel heeft zijn eigen functie. Zo zullen cytotoxische T cellen na activatie cellen gaan doden, zullen T-helper 1 cellen na activatie macrofagen gaan activeren en zullen T-helper 2 cellen B cellen gaan activeren.

Antigeen presenterende cellen

Er zijn een drietal professionele antigeen presenterende cellen: de dendritische cel, de macrofaag en de B-cel. De B-cel kan antigeen rechtstreeks, zonder verwerking, herkennen via gebonden Ig met een passende specificiteit. Daarnaast kan het ook antigeen verwerken en peptiden presenteren op MHC. Een T cel met een passende T-cel receptor voor het gepresenteerd antigen op het MHC van de B-cel induceert upregulatie van accessoire moleculen. Deze T-cel biedt de hulp voor verdere B-cel activatie, proliferatie, differentiatie en antistof productie. Dit gaat in de volgende stappen. Eerst is er antigeen herkenning van de Ig receptor. Daarna is er ook antigeen opname, verwerking en presentatie op MHC II. Het antigeen gepresenteerd op MHC II zal interactie aan gaan met een t helper 2 cel, waardoor de B-cel wordt geactiveerd.

T-helper cellen

Th 1 en Th 2 zijn verschillend in de cytokines die zij produceren. Ze worden dus van elkaar onderscheiden door het cytokine profiel. Th-1 produceert IFN gamma, TNF alfa en IL2 en Th2 produceert IL-4, IL-5 en IL-13. Er zijn allerlei interacties tussen de twee typen T-helper cellen. Zo kunnen zij elkaar remmen.

Naast T1 en T2, zijn er ook T-regulatoire cellen(reguleren verhouding tussen Th1 en Th2) en Th17 (inflammatoir) cellen. Allen ontwikkelen zich uit T0 cellen. Afhankelijk van in welk cytokine milieu de T0 gestimuleerd word, ontwikkelt deze zich tot een van deze vier mogelijkheden. Zo zal een T0 cel in een milieu met veel IL-12 ontwikkelen tot TH1. Het aangeboren immuunsysteem speelt een rol bij deze cytokine productie. Zo produceert de mestcel IL-4. NK cel IFN gamma en de dendritische cel en de macrofaag IL-1, IL-12 en IL-13.

Selectie B-cellen en T-cellen

In het beenmerg heeft de onrijpe B-cel met IgM op het oppervlak cel contact met celgebonden antigenen via HLA en met oplosbare antigenen. Wanneer een antigeen wordt gebonden met herkenning ‘self’ wordt de B cel uitgeschakeld. Alleen als hij dit niet doet gaat de B cel naar de periferie. Er is dan een rijpe B-cel met een surfase IgM en IgD. Deze subklassen hebben dezelfde specificiteit.

Voor T cellen vindt selectie in de thymus plaats. De stamcellen uit het beenmerg hebben zowel CD4 en CD8 zonder TCR. Zij gaan naar de thymus. Hier krijgen de T-cellen of CD4 of CD8 en een TCR. Vervolgens is er positieve en negatieve selectie. De positieve selectie is op basis van HLA herkenning. De T-cellen die een T-cel receptor hebben, die geen interactie aan kunnen gaan met HLA op het epitheel van de cortex van de thymus, zullen worden uitgeschakeld. De negatieve T cel selectie is op basis van autoreactiviteit. T cellen waarvan de receptor reageert met autoantigenen gepresenteerd door HLA op dendritische cellen worden gedood.

Sommige B-cellen en T cellen ontsnappen aan de centrale tolerantie mechanismen. Een belangrijke reden hiervoor is dat in de thymus lang niet elk eiwit dat in het lichaam voorkomt wordt gepresenteerd. T-cellen die autoreactief zijn voor een dergelijk niet gepresenteerd eiwit, worden niet weg geselecteerd. Voor B-cellen geldt dat jonge B cellen in beenmerg niet alle oplosbare auto-antigenen tegen komen.

Auto-immuniteit is de afwezigheid van tolerantie tegen ‘zelf’. Auto immuunziekte is het gevolg van een immunologisch reactie tegen ‘zelf’.

Indeling auto immuunziekten

- orgaan specifiek

- niet orgaan specifiek

Auto-immuunziekten komen meer voor bij vrouwen dan bij mannen. Oestrogenen hebben invloed op de immuunrespons. Daarnaast komen auto-immuunziekten in clusters voor in families. Er is dus een zware genetische invloed op het krijgen van een auto-immuunziekte. Deze genetische aanleg zit vooral in de genen voor MHC. Zo zie je ook dat tweelingen vaak beide een auto-immuunziekte krijgen.

Werkgroep 13

Auto-immuniteit is een verworven immuunrespons tegen eigen antigenen. Hierbij zijn zowel antilichamen als T-cellen betrokken. Auto-immuniteit komen voor bij verder gezonde personen.

Bij auto-immuunziekten is er sprake van weefselschade als gevolg van een overgevoeligheidsreactie door auto reactieve T-cellen of autoantilichamen.

Auto-immuunziekten kunnen worden opgedeeld in orgaan specifieke auto-immuunziekten en niet orgaan specifieke auto-immuunziekten. Bij een orgaan specifieke auto-immuunziekte is één soort orgaan aangedaan.

Een voorbeeld is diabetes mellitus type-1 waarbij er antistoffen zijn tegen de eilandjes van Langerhans. Het aangedane orgaan is de pancreas. Er is sprake van een type IV overgevoeligheidsreactie.

Een ander voorbeeld is de ziekte van Graves. In dit geval zijn er antistoffen tegen de TSH receptor. Het aangedane orgaan is de schildklier. Er is sprake van een type II overgevoeligheidsreactie.

Ook myastenia gravis is een voorbeeld van een orgaan specifieke auto-immuunziekte. Er zijn antistoffen tegen de acetylcholine receptor, waardoor de skeletspieren zijn aangedaan. Ook hier is sprake van een type II overgevoeligheidsreactie.

Een niet orgaan specifieke auto-immuunziekte is een gegeneraliseerde auto-immuunziekte, waarbij meerdere organen zijn aangedaan.

Een voorbeeld is systemische lupus erythematodes. Bij deze ziekte worden er antinucleaire antistoffen gevormd. Dit zijn antistoffen die zijn gericht tegen delen van de eigen celkern. Er worden immuuncomplexen gevormd, die niet kunnen binden aan complement, waardoor deze niet kunnen worden opgeruimd. Dit is een type III overgevoeligheidsreactie.

Een ander voorbeeld is de ziekte van Sjögren. Er zijn antistoffen die reageren met celkernelementen. Het is een type IV overgevoeligheidsreactie.

Auto-immuunziekten worden vaak herkend door aanwezigheid van autoantistoffen. Dit betekent echter niet dat het standaard B-cel ziekten zijn. Voor de activatie van B-cellen zijn immers T-cellen nodig. Bij type II en type III gaat het vooral om defecten T-helper-2 en bij type IV gaat het voornamelijk om defecten in T-helper-1 cel.

De precieze oorzaak van auto-immuunziekten kennen we niet. Wel is bekend dat een aantal factoren zoals erfelijke factoren en omgevingsfactoren een rol spelen bij het ontstaan ervan. Dat omgevingsfactoren een rol spelen leidt uit het geit dat eeneiige tweelingen niet altijd een(zelfde) auto-immuunziekte ontwikkelen en ook niet op hetzelfde tijdstip. Ook blijkt uit studies dat geslachtshormonen voeding en roken van invloed zijn. Ook door infectie kan een auto-immuunziekte ontstaan. Dat genen een belangrijke rol spelen in het ontwikkelen van een auto-immuunziekte blijkt uit het feit dat deze ziekten vaak in clusters binnen families worden waargenomen. Ook krijgen sommige tweelingen beide de auto-immuunziekte.

Vrijwel alle auto-immuunziekte lijken T-cel afhankelijk. Dit komt doordat de productie van antilichamen door B-cellen afhankelijk is van T-cellen.

Mechanismen die kunnen leiden tot auto-immuunziekten zijn:

• Moleculen die normaal snel worden verwijderd uit de extracellulaire omgeving, voordat er een immuunrespons op gang kan komen, blijven nu langer aanwezig waardoor er wel een immuunrespons op gang komt. Een voorbeeld is bij DNA dat vrijkomt na celdood.

• Antigenen die normaal fysisch gescheiden worden gehouden van het immuunsysteem, zijn dat nu niet meer, waardoor antilichamen tegen kunnen worden gevormd.

• Zelf-antigenen die gepresenteerd worden op weefselcellen, die herkend worden als ‘vreemd’, waardoor er een immuunrespons op gang komt.

• Antilichamen die gevormd zijn als gevolg van een infectie cross-reageren met gastheer weefsel, waardoor een auto-immuunreactie tot stand komt. (kruis reagerend antigeen)

• T-cel die reageert met eigen antigeen is ontsnapt aan de selectie in de thymus. Vervolgens ontsnapt deze ook aan de perifere tolerantie doordat er precies op het moment dat hij lichaamseigen antigeen bindt ook co stimulatie krijgt doordat er tegelijk weefselschade of infectie is.

• Ontbreken van deletie van bepaalde T-cel klonen door defecten in fas of fas ligand. Normaal is dit een dodingsmechanisme voor de T-cellen, waardoor zij nu blijven leven. Er vindt geen apoptose plaats. De T-cellen, die normaal gedood zouden worden, kunnen nu een op zelf antigenen reageren.

• Het ontbreken van T-cellen die en immuunrespons kunnen onderdrukken (Tregs)

Casus 1

Een 21 jarige vrouw komt in de zonnige maand juli bij de huisarts en vervolgens bij de specialist met sinds enkele maanden bestaande klachten van moeheid, malaise, stijfheid in de armen en benen, vooral in de ochtenduren, en verspringende pijn ter plaatse van de gewrichten vooral in de handen. De laatste weken zijn vinger en knie gewrichten ook gezwollen. Aan de huis van het gelaat is recent een rode uitslag ontstaan. Bij onderzoek wordt een licht verheven rode uitslag van het gelaat en hoog op de borst gezien. Er is sprake van artritis in verschillende kleine vingergewrichten.

Bij laboratoriumonderzoek blijkt de bezinking verhoogd en wordt anemie en leukopenie gevonden. De nier en lever functie zijn normaal. Aanvullend onderzoek toont afwezigheid van reumafactor en de aanwezigheid van antinucleaire antistoffen. Een test voor antistoffen tegen dubbelstrengs DNA is positief. De diagnose SLE wordt gesteld. De behandeling wordt gestart met NSAID en het animalaria middel Plaquenil. Haar situatie verbeterd duidelijk.

De meest voorkomende klinische verschijnselen van het ziektebeeld SLE zijn:

• Vlinder exantheem

• Lupus

• Zweertjes (oraal of in de nasofarynx)

• Artritis

• Serositis

• Neurologische problemen

• Nierproblemen

• Zonlicht overgevoeligheid

• Hematologische stoornissen (anemie, leukopenie of trombopenie)

Bij deze patiënt verwacht je een grote differentiaal diagnose. De klachten zijn uiteenlopend en deze ziekte komt niet veel voor. Zo kan er sprake zijn van infecties, tumor en reuma.

Het feit dat de patiënt zich presenteert in de zomermaand is van belang. Bij SLE is er namelijk overgevoeligheid voor zonlicht. Er is fotosensitiviteit in de huid en in de organen. Door UV gaan cellen kapot. Bij SLE zijn antistoffen tegen DNA. Bij het kapot gaan van cellen komt DNA vrij, waarna complexen worden gevormd en de auto immuunziekte sterker tot uiting komt. Hieruit zou een leefregel kunnen volgen, namelijk zonlicht ontwijken.

In het serum van de patiënt worden antinucleaire antistoffen gevonden. Dit zijn antistoffen tegen componenten uit de celkern. Het aantonen van deze antistoffen wordt gedaan met immunofluorescentie. Aan levende cellen van een bepaalde cellijn wordt serum van de patiënt toegevoegd. Vervolgens wordt een tweede antistof voor humane antistoffen met een fluorescent deel toegevoegd. Daarna wordt door middel van met fluorescentie microscoop gekeken of er antinucleaire antistoffen aanwezig waren.

Een persoon met antinucleaire antistoffen heeft niet zeker SLE. Gezonde mensen kunnen ook deze antistoffen bezitten en ook bij andere auto-immuunziekten komt dit voor.

Een reumafactor is een verzamelnaam voor een groep autoantistoffen die gericht zijn tegen het constante deel van het lichaamseigen IgG. Bij het vinden van reumafactoren in het bloed van de patiënt zal de diagnose niet reumatoïde artritis zijn. Gezonde mensen hebben soms ook reumafactor.

De Coombstets is een test voor het aantonen anemie door een auto-immuunziekte. Bij de directe test, test je of de patiënt antistoffen op de rode bloedcellen heeft zitten. Dit doe je aan de hand van het toevoegen van anti humane antistoffen. Wanneer er een neerslag vormt, zijn er antistoffen aanwezig.

Het is relevant om deze test bij de patiënt uit te voeren, omdat je er op deze manier achter kan komen of de oorzaak een auto-immuunziekte is.

Het type II overgevoeligheidsreactie ligt ten grondslag aan auto-immune hemolytische anemie en leucopenie bij de SLE patiënt. Het ontstaat doordat de antistoffen binden aan de antigenen op het celoppervlak. Vervolgens is er complementactivatie is, waarna lysis van de cel volgt. Dit is in het bloed. De Fc staart van het antistof kan daarnaast gebonden worden door fagocyten in de milt en te lever, waarna ze gefagocyteerd worden.

Het is van belang bij deze patiënt dat de urine geen afwijking toont. Bij SLE bestaat er een grote kans op nierfalen.

Vervolg casus 1

Twee jaar na het stellen van de diagnose komt de patiënt vervroegd naar het spreekuur. Zij voelt zich belabberd en heeft pijn vastzittend aan de ademhaling. Bij onderzoek vind je een normale bloeddruk, gering pleura wrijven links en aan de onderbenen enig pitting oedeem. Bij laboratorium onderzoek is er een verhoogd BSE, anemie, normaal serum creatinine, verlaagd serum albumine, toegenomen hoeveelheid anti-dsDNA antistoffen en een verlaagd complement 3 gehalte. In de urinebepaling is de eiwitbepaling sterk positief en in het sediment worden erytrocyten en korrelcilinders gevonden. Een thoraxfoto toont enige pleuravocht links. Er volgt opname en er wordt een nierbiopt verricht. Daarna wordt behandeling gestart met aanvankelijk hoge doseringen prednison, gecombineerd met maandelijkse giften van cyclofosfamide (endoxan) intraveneus. Enkele maanden later heeft de patiënt gordelroos.

Bij deze patiënt wordt urine onderzoek gedaan. SLE is een type III overgevoeligheidsreactie. Bij dit type is er vaak sprake van nierfalen. In de nier heerst een hoge bloeddruk. Hoge bloeddruk vergroot de kans op immuuncomplex afzetting in de bloedvaten. Daarnaast bevatten de glomerulaire cellen de complement receptor CR1, wat het extra vatbaar maakt voor de afzetten van de immuuncomplexen. Hierdoor ontstaat er schade aan de nier. Dit kan leiden tot nefrotisch syndroom, waarbij eiwit naar de urine waardoor er geleidelijk aan nierfalen ontstaat. Ook kan nefritis ontstaan, waarbij er snel nierfalen ontstaan en eiwit en bloed in de urine wordt aangetroffen.

Het in de tijd volgen van de titer aan dsDNA antistooffen bij SLE patiënten heeft zin, omdat op deze manier het verloop van de ziekte in de gaten kan worden gehouden. Op het moment dat de titer stijgt, kan het een teken zijn dat de ziekte meer actief wordt.

In het nierbiopt wordt bij histologie in de glomeruli onder andere uitgebreide cel proliferatie gezien en bij immunofluorescentie wordt korrelvormige depositie van immunoglobuline, C1q en C3 gezien. Deze deposities spelen een centrale rol bij het ontstaan van glomerulonephritis. De immuuncomplexen worden gevormd, waardoor complement wort geactiveerd. Zij slaan neer in het epitheel van de glomeruli. Er ontstaat ontstekingsreactie. Er ontstaat schade aan het basale membraan, waardoor eiwitten door het membraan kunnen lekken.

Het ziekteproces in de nier valt onder het type III overgevoeligheidsreactie. Er ontstaan complexen.

Bij de patiënt wordt een verlaagd C3 gehalte waargenomen. Dit kan verklaard worden doordat het C3 als gevolg van de vorming van immuuncomplexen wordt opgesplitst. Op dit moment zijn er meer immuuncomplexen zijn gevormd, waardoor er minder vrij C3 in het bloed aanwezig is.

Niet alle SLE patiënten hebben antistoffen die reageren met dsDNA. 60% van de SLE patiënten heeft deze antistoffen.

De patiënte wordt behandeld met Prednison. Prednison onderdrukt het immuunsysteem. Hierdoor kan het zijn dat her varicella zoster virus dat latent in een ganglion aanwezig is, te weinig wordt onderdrukt, waardoor activatie van het virus optreedt. Dit uit zich in gordelroos.

De bijwerkingen van prednison:

• Osteoporose (botontkalking)

• Botnecrose

• Infectiegevoeligheid

• Cushing coid uiterlijk

• Gewichtstoename

• Staar

De bijwerkingen van cyclofosfamide:

Zeer vaak (> 10%): myelosuppressie, leukopenie, (febriele) neutropenie. Alopecia. (Hemorragische) cystitis, hematurie. Koorts. Vaak (1-10%): infecties. Mucositis. Verstoorde spermatogenese. Rillingen, asthenie, malaise.

Casus 2

Een vrouw van 40 jaar komt bij de huisarts wegens in de laatste maanden optredend gewichtsverlies ondanks goede eetlust, slecht slapen en gespannenheid. Zij transpireert overmatig en heeft vaker dunnere ontlasting. Bij onderzoek wordt een diffuus vergrootte schildklier gevoeld. Bij laboratorium onderzoek is het thyroxine gehalte sterk verhoogd en het gehalte aan TSH sterk verlaagd.

De diagnose bij deze patiënt is de ziekte van Graves. Deze ziekte zijn er antistoffen voor de TSH receptor. Bijzonder is dat normaal antistoffen ervoor zorgen dat iets niet meer functioneert. Nu wordt er juist constante activatie van de schildklier veroorzaakt. Hierdoor wordt thyroxine in een overmaat aangemaakt. De negatieve feedback loop werkt niet meer. Normaal zou thyroxine de hypofyse productie van TSH remmen. Hierdoor bindt er geen TSH aan de TSH-receptor, waardoor er geen thyroxine meer wordt geproduceerd. Nu neemt het antistof als het ware de functie van het TSH over, door de receptor constant te stimuleren.

Bij de ziekte van Graves kunnen oogklachten voorkomen, zoals uitpuilende ogen, verminderde oogbeweging, dubbelzien en blindheid. Dit wordt veroorzaakt door autoantistof die op de oogspier bindt.

De kans op een B12 tekort is groot voor deze patiënt is groot. Voor de opname van B12 is intrinstic factor nodig. Dit wordt geproduceerd in de maag. Bij de ziekte is er vaak antistof aanwezig dat is gericht tegen deze factor, waardoor deze minder aanwezig is.

Myastenie gravis is een neurologische ziekte met anti-receptor antistoffen. Er kan geen acetylcholine meer binden, doordat de receptoren niet meer functioneren. Er kunnen geen signalen worden doorgegeven aan de spieren, waardoor deze niet kunnen functioneren. Het gevolg is atrofie.

Pasgeboren kinderen van vrouwen met de ziekte van Graves hebben vaak een voorbijgaande hyperthyroïdie en pasgeboren kinderen van vrouwen met myastenia gravis hebben vaak voorbijgaande tekenen van deze ziekte. Dit komt doordat ook de autoantistoffen die de moeder produceren via de placenta in het kind terecht komen. Door aanwezigheid van deze antistoffen zullen zij de symptomen van deze auto-immuunziekten vertonen. Na een bepaald periode zullen deze antistoffen uit het bloed van het kind verdwijnen, omdat zij deze niet zelf presenteren. De symptomen zij dus van voorbijgaande aard.