Collegeaantekeningen Farmacologie

Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

HC-01: Introductie farmacologie (05/06/2014)

Er zijn duizenden medicijnen die voorgeschreven kunnen worden aan patiënten. Het kan moeilijk zijn om te bepalen welk medicijn het best voorgeschreven kan worden aan welke patiënt. Hierin ligt de uitdaging voor de farmacologie.

Het blijkt dat afgestudeerde geneeskunde studenten niet in staat zijn om rationeel en adequaat medicatie voor te schrijven. Het is zelfs zo dat 50% een verkeerd middel kiest en dat 35% een onjuist recept voorschrijft. 70% geeft de patiënt verkeerde informatie.

Veranderingen in de samenleving en de gezondheidszorg zorgen voor veranderingen in de farmacologie. Onder deze veranderingen vallen de wetenschappelijke ontwikkelingen, de maatschappelijke ontwikkelingen en de politieke ontwikkelingen.

Alle medicijnen kunnen giftig zijn (toxiciteit), maar de dosis waarin medicatie wordt voorgeschreven maakt dat het niet giftig is. Dit is waar de farmacologie naar kijkt. Verder kan elk geneesmiddel bijwerkingen hebben.

Het probleem is dat bij de farmaceutische industrie geld een belangrijke rol speelt. Op populatieniveau zijn sommige geneesmiddelen te duur voor het voordeel wat ze opleveren.

Een geneeskundige die een geneesmiddel voorschrijft, moet in elk geval weten hoe het medicijn werkt, wat de bijwerkingen zijn en hoe het uit het lichaam verwijderd wordt. Verder moet de geneeskundige niet alleen letten op de richtlijnen of standaarden, want elke patiënt is uniek. Een medisch hulpverlener moet dus altijd kritiek blijven. Ten slotte moet er altijd sprake zijn van overleg met de patiënt. Het is gebleken dat de behandeling beter werkt als de patiënt goed op de hoogte is. De patiënt is dan ook meer gemotiveerd zijn medicijnen te nemen.

De totale kosten aan farmaceutische hulp stijgen nog elk jaar. Meestal stijgt het met ongeveer 5% per jaar. De kosten stijging moet zo veel mogelijk onderdrukt worden. 

Generieke middelen zijn geneesmiddelen die op de markt gebracht kunnen worden voor een veel lagere prijs dan de prijs van het originele geneesmiddel. Het is dus de goedkopere variant van een merk geneesmiddel. Een voorbeeld hiervan is de aspirine tegenover acetylsalicylzuur. Er is een bedrijf dat het patent heeft op de officiële aspirine, maar er zijn al heel veel andere versies van de aspirine die veel goedkoper verkocht kunnen worden.

Farmacologie is de wetenschap die de effecten van geneesmiddelen op levende organismen onderzoekt. Het is dus een heel breed gebied, want het gaat om alle levende organismen. Dit betekent dat er ook veel dier- en celstudies gedaan worden.

Bij de klinische farmacologie gaat het puur om de gezonde of de zieke mensen. De farmacotherapie is de behandeling van de patiënten met geneesmiddelen. Bij het toedienen van een geneesmiddel zijn een aantal factoren van belang. Een aantal hiervan zijn de bijwerkingen, de kosten, de toedieningsvorm, de chemische structuur, het aangrijpingspunt etcetera. De farmacodynamiek gaat om de vraag ‘wat doet het geneesmiddel in het lichaam?’ De  Farmacokinetiek gaat erom wat het lichaam met het geneesmiddel doet.

HC-02: Receptor binding (05/06/2014)

Medicatie die wordt ingenomen, bootst vaak een proces na dat zich afspeelt in het lichaam. Farmacodynamiek is hoe het geneesmiddel werkt. Hier gaat het om de interactie tussen het geneesmiddel en de receptor. Als een stof eenmaal opgenomen is in het bloed, dan zal de stof ergens aan gaan binden. Wat deze binding betreft kan er veel onderzocht worden. Verder is de relatie tussen de dosis en het effect van belang bij de farmacodynamiek. Het is bij een aantal geneesmiddelen zo dat het niet in de optimale dosis kan worden voorgeschreven, omdat de bijwerkingen te zwaar zijn. Als een geneesmiddel met een receptor bindt, dan kunnen er twee dingen gebeuren: de receptor kan geactiveerd of geïnactiveerd worden.

Farmacologen hebben het over liganten: de stoffen die moeten binden aan een aangrijpingspunt. Deze liganten kunnen (volledige of partiële) agonisten of antagonisten zijn. Wat voor ligant het is, bepaalt de reactie van de receptor. Een stof bindt aan een receptor (een eiwit), waarna het eiwit iets doet waardoor de cel gaat reageren. Agonisten zijn stoffen die binden aan een receptor en die het effect van de lichaamseigen stof nabootsen. Antagonisten zijn stoffen die binden aan een receptor en die de werking van de receptor blokkeren. Een volledige agonist zorgt voor een sterk effect in de doelcel en een partiële agonist zorgt voor een kleiner effect.

Een bètablokker remt de bèta-adrenerge receptoren. Ze kunnen gebruikt worden bij een hoge hartslag, hoge bloeddruk of bij stress. De bètablokkers zijn dus antagonisten, die ervoor zorgen dat de receptor geblokkeerd wordt.

Het feit dat men heel gevoelig is voor opium, betekent dat het lichaam ook opiumachtige stoffen maakt (opiaten). Dit is zo met alle stoffen waarvoor het lichaam gevoelig is (en waar het dus receptoren voor heeft). Door het opium dat men vroeger gebruikt heeft, heeft men kunnen ontdekken dat het lichaam ook opiumachtige stoffen maakt. 

In de actie van een medicijn zijn er drie ‘spelers’: het geneesmiddel, de receptor en het endogene ligant. Wat bepaalt nou of het geneesmiddel op de receptor gaat zitten? Een aantal factoren zijn de concentratie, affiniteit (de vorm bepaalt of een stof past) en lading (bepaalt of de stof blijft zitten op de bindingsplek).

Er zijn een aantal chemische/moleculaire interacties die het effect van geneesmiddelen kunnen verklaren. Een aantal bindingen zijn de van der Waals binding, de ionbinding, de covalente binding en de waterstofbrug. Covalente binding betekent ‘binding voor de levensduur van het receptor’.  

Stereospecificiteit: als twee stoffen elkaars spiegelbeeld zijn, dan hebben ze een andere bindingscapaciteit. Dit soort stoffen bestaan en er kan sprake van stereospecificiteit zijn als er een koolstofatoom is met hieraan vier bindingen. De atomen/groepen die aan deze vier bindingen zitten, moeten dan gespiegeld aan elkaar zijn. De waarde van een stof betekent hoe goed deze stof bindt.

Liganten kunnen aan verschillende soorten eiwitten binden. Humane targets zijn receptoren, enzymen, ion kanalen, transporters, pompen of nucleïnezuren. Heel veel medicatie heeft geen lichaamseigen aangrijpingspunt: niet humane targets. Niet humane targets zijn bijvoorbeeld ionen, surfactans en micro-organismen. Receptoren kunnen reageren op endogene signaalmoleculen, zoals target hormonen, neurotransmitters, vitamines en metabolieten. Andere targets, zoals pompen, enzymen en kanalen, zijn ook belangrijk maar ze zijn niet bedoeld voor intracellulaire signalering.

Er zijn heel veel aangrijpingspunten voor geneesmiddelen.

Er zijn vier soorten receptoren:

1. Ion-kanalen en transporteiwitten in het celmembraan. Als een agonist bindt, dan zal het inkarnaat open gaan. Een voorbeeld is GABA of glutamaat. Binnen milliseconden na de binding van het ligant zal er invloed zijn.
2. G-eiwit gekoppelde receptoren in het membraan. Dit zijn enzymatische reacties en ze gaan iets langzamer (seconden). Deze reacties lopen via second messengers. Een voorbeeld is (nor)adrenaline.
3. Kinase receptoren. Deze werken via fosforylatie en ze zijn nog iets langzamer (minuten). Een voorbeeld is insuline.
4. Kernreceptoren zitten niet in het celmembraan, maar ze zitten in de cel zelf. De liganten moeten dus door het celmembraan komen. Het ligant moet dan chemisch anders zijn dan bijvoorbeeld GABA. Ze moeten namelijk in vet oplosbaar zijn of er moet een eiwit in het membraan zitten dat de stof naar binnen pompt. De stof gaat direct op het DNA zitten, waarna het als transcriptiefactor gaat werken. Een voorbeeld is een steroïde. Bij deze receptoren zorgt de farmacodynamiek voor de langzame reactie (uren).

Ionkanalen staan zonder ligant een beetje open of dicht. Het ligant bindt en hierdoor zal het ionkanaal zijn werking gaan uitvoeren (ionen gaan stromen) of het zal juist geblokt worden door een antagonist.

G-eiwit gekoppelde receptoren zorgen uiteindelijk dat GTP wordt omgezet in GDP. Hierna worden bepaalde stoffen (de alfa en bèta subunits) losgemaakt en deze gaan de cel in. Er komt een kettingreactie, waarin het ene eiwit het andere eiwit gaat aanzetten. De precieze werking is als volgt: er is binding van het ligant, waarna de receptor wordt geactiveerd. Hierna ontstaat er enzymactiviteit en er komt een second messenger (cAMP). Hierdoor ontstaan er proteïne kinases die naar de effectoren gaan. Sommige G-eiwitten zijn inhiberend en sommige zijn stimulerend.

Bij tyrosine kinases is er na de binding eerst een dimerisatie. Hierna zullen de dimeren gaan autofosforyleren. Dit leidt tot een cascade van enzym activatie.

Nucleaire receptoren hebben als effector mechanisme de synthese van mRNA.

Er zijn receptoren die heel veel verschillende stoffen kunnen binden. Al deze stoffen zullen de werking van een bepaalde stof nabootsen. Deze verschillende stoffen noemt men modulerende factoren. GABA is de belangrijkste remmende neurotransmitter in het brein en het zorgt voor hyperpolarisatie van een neuron. De GABA-A receptor heeft diverse plaatsen voor interactie. Andere stoffen die aan deze receptor binden zijn alcohol, benzodiazepines (zoals valium) en barbituraat (een slaapmiddel). Deze kunnen ervoor zorgen dat het kanaal nog verder open gaat dan het met alleen GABA-A kan.

HC-03: Agonism and antagonism (05/06/2014)

‘Vagusstof’ is acetylcholine. Langley heeft ontdekt dat pilocarpine het hart langzamer liet kloppen en dat atropine het sneller liet kloppen. Loewi heeft ontdekt dat er bij stimulatie van de nervus vagus acetylcholine vrijkomt, wat leidt tot een bradycardie. De agonist is hier pilocarpine, want het werkt hetzelfde als de endogene substantie en het activeert de receptor. De antagonist is hier atropine, want het blokkeert het effect van de agonist door de binden aan dezelfde receptor.

Er is een associatie snelheid: de snelheid waarmee een ligant-receptor binding tot stand komt (L+R à LR). Er is ook een dissociatie snelheid: de snelheid waarmee het complex weer in twee delen uiteen valt (LR à L+R). De mate waarin de receptor gebonden wordt door de ligant, dat is de affiniteit. Hoe hoger de affiniteit, hoe beter de ligant bindt. Dat betekent dat als er een hoge associatie snelheid is en een lage dissociatie snelheid, dat dan de affiniteit hoog is. De affiniteit wordt uitgedrukt in mol per liter: molair. De affiniteitsconstante (K_A) is de dissociatie snelheid (K_-1) gedeeld door de associatie snelheid  (K₊₁). Dit betekent dat hoe lager de K_A is, hoe hoger de affiniteit is. De K_A is precies die concentratie waarbij de helft van de receptoren bezet is. De P_A kan gebruikt worden om te beschrijven hoeveel van een receptor populatie bezet is door liganten. Bij saturatie is er verzadiging van de bindingen; vanaf dat punt zal het aantal bindingen niet of nauwelijks meer stijgen. Farmacologen gebruiken in een grafiek altijd een logaritmische verdeling op de x-as. Er kan bijvoorbeeld een grafiek worden gemaakt met op de x-as de concentratie ligant en op de y-as de bezettingsgraad van de receptoren. De P_A = [L] / (K_A + [L]), met [L] is de concentratie van het ligant. Bij een hele hoge [L] ( dus als [L] >> K_A), dan is de bezettingsgraad bijna 100%. Als de [L] veel kleiner is dan de K_A ([L] A) dan zal de bezettingsgraad heel laag zijn. Als de [L] even groot is als K_A, dan is de bezettingsgraad precies 50%.

Voorbeeld: als de concentratie van het ligant tien keer zo klein is als de K_A, wat is dan de bezettingsgraad? Hier is [L] = 1/10 en K_A = 1. Dit invullen in de formule geeft P_A = 1/10 : (1/10+1) = 1/10 : 11/10. Deze berekening is nodig als er een grafiek getekend moet worden met de concentratie ligant tegen de bezettingsgraad. De concentratie–bindingscurve geeft informatie over de hoeveelheid receptoren (dit geldt alleen als er op de Y-as absolute waardes staan) en over de affiniteit van de receptor voor het ligant. Als voor twee verschillende stoffen een concentratie-bindingscurve getekend is, waarbij de receptor hetzelfde is, dan kan gekeken worden welke stof de hoogste affiniteit heeft. Dit is altijd de curve die het meest naar links ligt (want hoe lager K_A, hoe hoger de affiniteit). 

Als er heel veel aangrijpingspunten zijn voor een stof, dan zullen er ook heel veel bijwerkingen zijn. Daarom willen we een stof met een hoge affiniteit voor een receptor. Ook moet het een specifieke binding zijn, zodat de stof niet zal binden aan meerdere receptoren. 

Alleen binding is niet genoeg om een receptor te activeren. Er moet ook een effect zijn na deze binding. De agonisten moeten een stof na gaan bootsen en antagonisten moeten de werking van een receptor tegengaan. De affiniteit zegt niks over het wel of niet geactiveerd worden van een receptor. Concentratie-binding is dus niet hetzelfde als concentratie-effect. Wat moet er dan gebeuren? Als een agonist bindt, zal er een signaal doorgegeven moeten worden. Maar hoe zorgt de binding van de agonist aan de recepter er nu voor dat er aan de andere kant van het celmembraan een effect is? Dit komt door een conformatie verandering van het receptoreiwit, oftwel: het receptoreiwit verandert van vorm. Deze vormverandering kan plaatsvinden doordat er door interacties van het ligant aan de receptor iets meer getrokken wordt aan bepaalde positieve aminozuren en iets meer geduwd tegen negatieve aminozuren. Hierna komt het receptoreiwit in de actieve vorm. De concentratie ligant waarbij er maximale binding is, hoeft niet de concentratie te zijn waarbij er maximale response is. EC₅₀: hierbij is er een half maximaal effect (response is 50% van het maximum). Niet alle receptoren zijn nodig om een maximaal effect te genereren. Dit noemt men de receptor reserve: er zijn meer receptoren op het weefsel dan er nodig zijn om een bepaald effect te krijgen.

Zonder binding zal er nooit een effect zijn , dus binding en effect hebben wel met elkaar te maken. Het effect is afhankelijk van de binding, van het aantal receptoren op het weefsel (R_t) en de intrinsieke werkzaamheid van een stof (ε). De intrinsieke werkzaamheid is een maat voor hoe goed een stof in staat is om de vormverandering van een receptor te veroorzaken. Voor een volledige agonist is deze 1 en voor een antagonist is deze 0.  Effect: (ε x R_t x [L])/(K_A+[L]). Er zit een verschil tussen de concentratie-effect curve en de dosis-effect curve. Het is namelijk zo dat men bij een patiënt wel de toegediende dosis weet van een stof, maar men weet niet in welke concentratie de stof bij de receptor terecht komt. Empirisch wordt in het lab de concentratie-effect curve gebruikt, want dit is de meest precieze manier om het verband tussen het geneesmiddel en het effect te beschrijven. In de praktijk wordt de dosis-effect curve gebruikt, omdat die relevant is voor de patiënt.

HC-04: Receptor response (05/06/2014)

Bij het beschrijven hoe goed een stof werkt, zijn er twee begrippen: potentie en werkzaamheid. De werkzaamheid (efficacy) zegt iets over hoe goed een stof in staat is om de receptor te activeren // de grootte van het effect na binding. De potentie (potency) zegt hoe ver naar links of naar rechts op de x-as de EC₅₀ ligt. Een potent geneesmiddel (met een hoge potentie) werkt al goed bij een lage dosering. Dan ligt de EC₅₀ dus dichtbij de oorsprong van de grafiek (links). Een stof met een hele lage affiniteit heeft per definitie ook een vrij lage potentie. Er is dan namelijk veel stof nodig om de receptoren te bezetten, dus is er ook veel stof nodig om de EC₅₀ te bereiken.

Binding affiniteit en potentie hoeven niet automatisch uit elkaar te volgen. Dit heeft onder andere te maken met de receptor reserve die er kan zijn. De affiniteit van een ligant zal in principe overal hetzelfde zijn. De werkzaamheid kan wel verschillen, want per celtype kan er een groot verschil zijn wat betreft de gehele intracellulaire cyclus die gaat optreden na binding. De potentie en de werkzaamheid zijn hierdoor heel systeemafhankelijk. Deze twee begrippen zijn hierdoor niet handig voor het beschrijven van de intrinsieke eigenschappen van een ligant.

De intrinsieke activiteit van een volle agonist is 1. Een volle antagonist heeft een intrinsieke activiteit van 0. Een antagonist is een stof die bindt aan receptor, maar die vervolgens niks met de receptor doet. Het effect van een antagonist is per definitie 0, want het effect was (ε x R_t x [A])/(K_A+[A]).

In het lichaam zijn er hele specifieke receptoren voor opiaten. Deze receptoren zitten daar voor intern gebruik. Alles wat iemand tot zich neemt en wat een specifiek effect heeft, daarvoor zal er een specifieke receptor zijn. Die specifieke receptoren zitten daar omdat er een lichaamseigen stof is die ook aan deze receptoren bindt. Hiervan is ook sprake bij lichaamseigen pijnstilling. Bij een runners high zijn er opiaten die binden aan receptoren. Dit kan worden bewezen door toediening van antagonisten. Als mensen dan onder dezelfde omstandigheden geen runners high krijgen, kan de conclusie getrokken worden dat de antagonisten ervoor zorgen dat de opiaten niet konden binden aan de receptoren, waardoor er geen runners high was. Antagonisten kunnen dus in medisch onderzoek heel goed gebruikt worden om te bewijzen dat een lichaamseigen stof te maken heeft met een bepaald proces.

Als een antagonist op een receptor zit, kan deze twee dingen doen: de bezettingsgraad verlagen door competitie of het aantal receptoren dat beschikbaar is voor binding verlagen. Als ze competitief binden, dan kunnen ze ook weer loslaten. Een niet-competitieve antagonist zal nooit meer loslaten.

Als het aantal beschikbare receptoren minder wordt, dan zal de concentratie-effect curve ten opzichte van de x-as lager komen te liggen. Ook zal het maximale effect niet worden bereikt. Dit wordt bewerkstelligd door een niet competitieve antagonist. De bezettingsgraad kan verlaagd worden door competitie: het toevoegen van een stof B die ook bindt aan de receptoren waaraan stof A bindt. Als dit het geval is, dan zal de concentratie-effect curve meer naar rechts komen te liggen, maar het maximale effect kan wel bereikt worden waardoor de nieuwe curve de oude curve zal gaan naderen. In dit geval is er een hogere concentratie nodig voor hetzelfde effect. 

Antagonisten worden eindeloos vaak voorgeschreven, want vaak moet er een proces in het lichaam geremd worden. Competitieve antagonisten lijken op agonisten, alleen kunnen ze niet een vormverandering teweegbrengen, waardoor er geen effect zal zijn. Hoe meer competitieve antagonist er zal zijn, hoe meer de concentratie-effect curve naar rechts zal verschuiven. Er kan altijd duizend maal meer agonist toegediend worden dan antagonist, waardoor alle curves uiteindelijk het 100% effect zullen bereiken.

Niet-reversibele bindingen zijn een vorm van niet-competitieve antagonisten. Dit zijn covalent bindende stoffen. Er is dan geen sprake van evenwicht. Als een irreversibele binding aan een receptor zit, kan dit de rest van het leven zo blijven. Er zal dan een downshift zijn van de concentratie-effect curve en van de concentratie-bindingscurve.

Er zijn ook stoffen die een intrinsieke activiteit hebben die ergens tussen 0 en 1 ligt. Dit zijn stoffen die goed binden aan de receptor, maar die slechts deels in staat zijn om de vormverandering teweeg te brengen. Dit noemt men partiële agonisten. De werkzaamheid zal dan lager zijn dan bij een volle agonist. De concentratie-response curve van een partiële agonist zal nooit tot de 100% komen. Als de intrinsieke activiteit 0,3 is, dan zal de curve tot maximaal 30% van het maximale effect komen. Dat iets een partiële agonist is, zegt niets over hoe ver de curve naar links of rechts ligt; het zegt dus niks over de potentie. Het is een partiële agonist doordat hij goed past in de receptor en er goed in blijft hangen, maar hij mist net iets wat een volle agonist wel heeft. Hierdoor is de agonist net niet goed in staat om de receptor te activeren.

De werking van een volle agonist kunnen we bekijken in de aanwezigheid van een constante hoeveelheid van een partiële agonist. Dit bekijken we in een concentratie-effect curve. Het eerste deel van deze curve zal hoger liggen dan de curve van de volle agonist alleen. Dit komt doordat er al een partiële agonist is toegediend, die voor een response zal zorgen. Hierna komt de volle agonist erbij, waarna de curve gaat stijgen. Dit is het tweede deel van de curve. Er komt een moment dat deze combinatie een lagere response geeft dan de volle agonist alleen. Dit punt is in de grafiek te zien, want het is het snijpunt van deze curve met de curve van de volle agonist alleen. Hierna komt het derde deel van de grafiek. Daar ligt de nieuwe curve lager, wat wordt veroorzaakt door competitie tussen de volle en de partiële agonist. Receptoren die door de volle agonist bezet zijn, zullen een groter effect veroorzaken dan de receptoren die door de partiële agonist bezet zijn. Doordat er receptoren bezet zijn door de partiële agonist, zal het effect minder groot zijn dan wanneer er alleen maar volle agonisten zijn. De partiële agonist heeft hier in feite een antagonistische werking. Het vierde en laatste deel van de curve geeft het moment dat de volle agonist alle partiële agonisten heeft weggecompeteerd. Hierdoor zal het effect uiteindelijk 100% worden. Een partiële agonist kan de activiteit van een volle agonist dus potentiëren of inhiberen, of het kan werken als een antagonist. Partiële agonisten spelen een belangrijke rol bij medicatie. Patiënten kunnen zich namelijk nooit overdoseren met partiële agonisten.

Bij de ziekte van Parkinson is er een tekort aan dopamine. Bij psychoses is er juist een teveel aan dopamine. Bij een patiënt die last heeft van beide is er dus een probleem wat betreft de medicatie. Er wordt dopamine toegediend om de ziekte van Parkinson te bestrijden, maar er mag niet te veel worden toegediend omdat de psychoses anders erger worden.

HC-05: Receptor regulation (19/06/2014)

Er zijn ook inverse agonisten. Een inverse agonist is een stof met een negatieve werkzaamheid; het heeft dus een negatief effect op het effectormechanisme en het vermindert de activiteit van het weefsel. De receptor moet constitutief actief zijn: hij moet basale activiteit hebben. Deze basale activiteit kan dan geremd worden door de inverse agonist. Deze constitutieve activiteit is noodzakelijk om een inverse agonist te krijgen. GABA is een remmende neurotransmitter die de ionkanalen remt. De ionkanalenreceptoren lekken altijd een beetje, doordat ze altijd open staan. Zelfs als er geen ligand is, stromen er ionen doorheen. Bij toediening van een agonist zal het kanaal verder gaan openstaan, zodat er een effect is, namelijk hyperpolarisatie. Bij toediening van een antagonist zal er niks gebeuren. Bij toediening van een inverse agonist, dan zal er het effect tegenovergesteld zijn aan het effect van de agonist. Dit wordt verklaard door de zekere basisactiviteit die teniet wordt gedaan door de inverse agonist. De ε is dan negatief.

Een ligand kan een hoge affiniteit en potentie hebben voor een bepaald type receptoren. Er is dan een hoge specificiteit (=selectiviteit). Bijwerkingen kunnen worden veroorzaakt door een hele lage specificiteit. Een ligand moet een hele hoge affiniteit hebben en dus moet de selectiviteit zo hoog mogelijk zijn.

In de dosis-response curve van gewenste en niet gewenste binding moeten de curves zo ver mogelijk uit elkaar liggen. Hiervan is bijvoorbeeld sprake bij een medicijn, waarbij de ongewenste binding een bijwerking kan zijn. Dit is de therapeutische index: hoe goed kan een stof gebruikt worden zonder de bijwerking te krijgen. De therapeutische index (TI) = Dosis waarbij 50% last heeft van bijwerkingen (TD₅₀) / dosis waarbij het effect 50% is (ED₅₀). De TI moet zo hoog mogelijk zijn, want de dosis waarbij 50% last heeft van bijwerkingen moet heel hoog zijn en de dosis waarbij het effect 50% is moet zo laag mogelijk zijn. Dan is er namelijk een lage dosis waarbij het effect optimaal is en de bijwerkingen niet of nauwelijks aanwezig zijn. Deze index zegt niet alles. De TI kan bij twee medicijnen namelijk 5 zijn, maar bij de één kan er wel een dosis gekozen worden waarbij er 100% effect is en 0% bijwerkingen en bij het andere medicijn kan deze dosis niet gevonden worden. Hieruit blijkt dat de vorm van de dosis-response curve ook nog veel kan zeggen.

Er zal een weinig specifiek effect zijn als een stof op heel veel receptortypes aangrijpt. Het kan ook gaan om een heel specifieke stof, waarbij een weinig specifiek effect optreedt. Dit kan komen doordat het receptortype op heel veel verschillende weefsels te vinden is (lokalisatie). Dit is onder andere het geval bij veel steroïde receptoren. Het gaat er dus ook om hoe selectief een receptortype is bij het beïnvloeden van een ziekteproces. De receptor selectiviteit is dus niet het enige wat belangrijk is, maar ook de lokalisatie van de receptoren in het lichaam.

Constante stimulatie kan leiden tot een verlies aan response: tachyfylaxie of tolerantie. Het systeem is hier gedesensitiseerd: desensitisatie. Hierbij moet er niet méér van de stof toegediend worden, want dan zal het proces steeds erger worden. Als het mogelijk is, moet de stof onttrokken worden aan de patiënt. Constante signalering leidt dus tot ongevoelige systemen. Eén mogelijk mechanisme hiervoor is receptor down-regulation. Er komt dan eerst een signaalstof op de receptoren. Doordat er vervolgens overstimulatie is, worden de receptoren heel sterk gestimuleerd. Het systeem gaat als reactie hierop receptoren wegnemen van het oppervlakte van de cel. Dit leidt tot een verminderde receptor expressie. Als vervolgens de stof wordt weggenomen, kan het proces zichzelf weer herstellen. Supersensitisatie is het tegenovergestelde van desensitisatie. Het is heel belangrijk bij processen zoals verslaving. Bij dit proces is er sprake van receptor up-regulatie.

HC-06: ANS: NE-systems (19/06/2014)

Het autonome zenuwstelsel is het perifere efferente zenuwstelsel, waar men geen controle over heeft. Het is te verdelen in het parasympatische en het sympathische zenuwstelsel. Het sympathische zenuwstelsel gaat over actie (fight, fright, flight) en het parasympatische zenuwstelsel gaat over rust. Het autonome zenuwstelsel controleert klieren en gladde spieren en daarmee wordt het 'finetunen' van het lichaam geregeld. Veel medicatie werkt in op het zenuwstelsel. Bètablokkers blokkeren bijvoorbeeld de werking van het sympathische zenuwstelsel (adrenaline antagonist). Er zijn ook veel stoornissen die gemedieerd worden door het autonome zenuwstelsel.

Bij inspanning zal er veel meer bloed door het lichaam worden gepompt. In rust gaat er relatief veel bloed naar de interne organen (ongeveer 5/6 deel) en maar een beetje bloed naar de spieren en het hart. Wanneer er sprake is van inspanning, dan verandert deze verhouding drastisch. Er gaat dan ongeveer 9 keer zoveel bloed naar de spieren en het hart in verhouding tot de interne organen.

Het sympathische zenuwstelsel werkt met (nor)adrenaline als ligand. Het parasympatisch zenuwstelsel werkt met acetylcholine. Preganglionair wordt altijd acetylcholine gebruikt, dit is nicotinerg. Bij een nicotieantagonist worden dus alle autonome reflexen onderdrukt. Postganglionair gebruikt het sympathisch zenuwstelsel noradrenaline, behalve voor de zweetklieren. Daar wordt net als voor het parasympatische zenuwstelsel acetylcholine gebruikt.

De postganglionaire neuronen van het parasympatisch zenuwstelsel maken ook acetylcholine aan. Als de neuronen geactiveerd worden, wordt er acetylcholine afgegeven naar het doelorgaan. Daarop zit ook een receptor: de muscarinerge acetylcholine receptoren. Deze receptoren mediëren dus alle parasympatische effecten.

Het sympathisch zenuwstelsel heeft preganglionaire neuronen die acetylcholine produceren. De postganglionaire neuronen maken noradrenaline aan en op de target issues zit daarom een noradrenaline receptor. Bijna alle effecten van het sympathisch zenuwstelsel worden gemedieerd door noradrenaline. Een uitzondering zijn de zweetklieren. Deze klieren worden geïnnerveerd door acetylcholinerge neuronen.

Het bijniermerg maakt adrenaline, wat geen neurotransmitter is maar een hormoon. Het adrenaline wordt hierna in het bloed gepompt, waardoor het bij alle organen kan komen. De cellen in het bijniermerg zijn qua ontwikkeling verwant met postganglionaire neuronen. Adrenaline is hetzelfde als epinefrine en deze twee benamingen worden door elkaar gebruikt.

Medicijnen die inwerken op het (para)sympathische zenuwstelsel zijn (para)sympathicolyticum en (para)sympathicomimeticum. Een – lyticum heeft een remmende werking op het betreffende zenuwstelsel en het heeft het tegenovergestelde effect van de endogene release. Een –mimeticum heeft een stimulerende werking en het imiteert/versterkt de endogene release. Een –lyticum is dus een antagonist en een –mimeticum een agonist. Deze twee medicijnen werken via het verhogen/verlagen van de release van neurotransmitters of het verhogen/verlagen van de heropname van de neurotransmitters. –Mimetica zijn agonisten op de postsynaptische receptor.

Op meerdere manieren kan er tussen de werking van het autonome zenuwstelsel gekomen worden, namelijk door:

• Initiatie. Dit kan door het initiëren van transmitter synthese en release.
• Effect. Dit kan door het beïnvloeden van de actie van de receptor.
• Terminatie. Dit betekent dat het signaal gestopt wordt.

Het gegeven dat iets een agonist of een antagonist is, zegt niks over de werking van het medicijn op het weefsel. Het zegt wel iets over het effect op de receptoren. Iets kan namelijk en antagonist zijn, maar een bepaald proces wel versterken.

HC-07: ANS: Ach-systems (19/06/2014)

De nicotinerge acetylcholine receptoren zijn in feite ionkanalen, waarvan er drie klassen zijn. Er zijn vijf soorten muscarine acetylcholine receptoren (M₁-M₅). De noradrenerge receptoren komen in 5 vormen voor (α1 en α2, β1, β2, β3).

Ganglion blokkers blokkeren de overgang van het preganglionaire neuron naar het postganglionaire neuron. De receptoren kunnen op verschillende plekken zitten, want er zijn postsynaptische receptoren en presynaptische receptoren. Bij presynaptische receptoren bindt de stof aan het membraan waar het zojuist is uitgekomen. Bij de postsynaptische receptoren bindt de stof aan het membraan van het postsynaptische neuron.

Noradrenaline wordt gemaakt uit thyroxine. Thyroxine kan omgezet worden in L-dopa en in dopamine. Dit wordt vervolgens omgezet in noradrenaline, waarna het wordt afgegeven aan de synapsspleet. Een noradrenerge cel lijkt dus op een dopaminerge cel, alleen is er een enzym extra aanwezig voor het produceren van het noradrenaline. Als die proces beïnvloed kan worden, dan ook de sympathische activiteit beïnvloedt worden. In het bijniermerg wordt noradrenaline ook nog omgezet in adrenaline. Hier is dus weer een extra enzym aanwezig.

In de synaps vindt afbraak en verwijdering plaats van de neurotransmitters. Dit gebeurt om er voor te zorgen dat de signalen weer worden afgebroken. Het verwijderen van neurotransmitters is een passief proces als het weg diffundeert, maar het is een actief proces als het heropgenomen wordt in de weefsels. Wanneer er heropname is door het presynaptisch membraan, dan kan de neurotransmitter gerecycled worden of worden afgebroken. Uiteindelijk wordt de concentratie dan te laag om binding te krijgen aan de receptoren. Er zijn ook veel eiwitten die een rol spelen in het gehele proces. Door deze eiwitten te beïnvloeden, kan ook het signaal beïnvloed worden. Cocaïne bindt aan de heropname pomp voor noradrenaline. Noradrenaline wordt dan in veel mindere mate terug getransporteerd, waardoor het signaal langer aanwezig is. Het heeft hierdoor de werking van een sympathicomimeticum.

 De α2 noradrenerge receptor is een autoreceptor. Als er veel noradrenaline aanwezig is in de synaps, dan wordt deze receptor gestimuleerd. De receptor is negatief gekoppeld aan cAMP, waardoor er een negatief effect is op de cel. De cel weet hierdoor dat er afgifte is geweest van de neurotransmitter en hierna wordt de afgifte binnen de perken gehouden. Dit is een sympathicolyticum. Het hormoon adrenaline komt via de bloedbaan aan bij de weefsels het en kan aan de postsynaptische sympathische neuronen binden. Dit kan het effect sterker maken.

Bij astma patiënten wil men dat de longen zich verder open gaan zetten. Medicatie die hierop gericht is, zorgt ervoor dat de werking van het sympathisch zenuwstelsel bevorderd wordt. De spieren rond de longblaasjes gaan zich dan ontspannen, waardoor ze zich gaan vergroten. Bij een astma patiënt moet er dus gezorgd worden voor noradrenaline activiteit. De β2 receptoren zitten in de longen en ze zorgen voor de ontspanning van de spiertjes in de longblaasjes. Er is dus een β2 receptor agonist nodig, zoals salbutamol. De medicatie moet wel heel selectief werken via de β2 receptor. Als namelijk alle β-receptoren geactiveerd zouden worden, dan zouden er heel veel bijwerkingen zijn, zoals op het hart. Het sympathisch zenuwstelsel zorgt voor een verhoging van de hartslag en dit is geen gewenst effect bij astma patiënten. De β1-receptor moet om deze reden niet geactiveerd worden. Een hart patiënt wil men juist een β-blokker geven, maar deze medicatie moet de β2-receptor met rust laten, want anders zou er longvernauwing optreden. De affiniteit moet dus heel hoog zijn voor de β1-receptor en heel laag voor de β2-receptor. De α1 en β2 receptoren zitten rond spiertjes in de bloedvatwand. De α1-receptor zorgt voor vasoconstrictie (intern en in de huid) doordat ze positief gekoppeld zijn met cAMP. De β2-receptor zorgt voor vasodilatatie in de spieren, doordat ze negatief gekoppeld zijn met cAMP. De herverdeling van bloed tijdens actie wordt dus geregeld via deze twee receptoren.

Noradrenaline en adrenaline binden aan bijna dezelfde receptoren, behalve de β2-receptoren. Noradrenaline heeft weinig affiniteit met de β2-receptor en het bindt er dus heel slecht aan. Tijdens inspanning hebben de spieren meer glucose en zuurstof nodig en hier is dus voldoende adrenaline voor nodig.

Noradrenaline zorgt voor vasoconstrictie en een verhoogd hartritme. Dit leidt tot een verhoging van de bloeddruk. Welke dosis er ook wordt gegeven, er zal een bloeddruk verhoging zijn. De α2-receptor is een presynaptische receptor, dus deze zou de noradrenaline afgifte moeten verminderen. Het gaat nu om het toedienen van een dosis. Bij het toedienen van een dosis, maakt de hoeveelheid endogene stof niet uit. De toegediende dosis zal hierdoor de receptoren gaan activeren. De autoreceptoren hebben alleen een rol bij lichaamseigen afgifte van een stof.

Adrenaline zorgt bij bepaalde dosering voor een bloeddrukverlaging en bij andere dosering voor een bloeddrukverhoging. Er was ook hoge affiniteit voor de β2-receptor, waardoor er een bloeddrukverlaging kan worden geïndiceerd. Uiteindelijk leidt de vaatvernauwing tot een bloeddrukverhoging.

HC-08: Glucocorticoids (25/06/2014)

Er zijn verschillende redenen waarom een medicijn bijwerkingen kan geven:

• Het medicijn is niet specifiek voor het ligand.
• Receptoren zijn ook aanwezig buiten het target weefsel of orgaan.

Een voorbeeld van een medicijn met bijwerkingen is cortisol. Dit wordt ook wel hydrocortisol of glucocorticoïd genoemd. Cortisol is een lichaamseigen stof en wordt vooral afgegeven bij een stressvolle situatie. Daarnaast heeft cortisol ook een onderdrukkend effect op een inflammatie (ontsteking), het remt dus de ontstekingsreactie door de remming van RNA transcriptie door te binden aan transcriptiefactoren. Hierdoor wordt cortisol veelvoudig als symtoombestrijder gebruikt bij diverse ontstekingen. Receptoren indiceren meerdere signaal transductiepaden, als alleen het pad activeert wat nodig is, voorkomt dat bijwerkingen.

Het is een van de 48 stoffen die aan een kernreceptor bindt. Dit houdt in dat cortisol in de cel moet komen om aan zijn receptor te binden. Wanneer dit gebeurt verplaatst dit complex van het cytoplasma naar de kern van de cel.

Helaas zorgt cortisol wel voor veel bijwerkingen, omdat de dominante receptoren voor cortisol bijna overal in het lichaam zitten. Dit kan ook psychiatrische klachten veroorzaken, en dit zorgt ervoor dat mensen het niet meer willen nemen. Wanneer je glucocorticoïden centraal toedient werkt dit dus in op bijna alle organen.

Ziekte van Cushing wordt veroorzaakt door een goedaardige tumor in de hypofyse die ACTH afgeeft. Dit stimuleert de bijnier om cortisol aan te maken, waardoor hypercortisolisme ontstaat. Hierdoor ontstaan ook alle bijwerkingen zoals bij prednison. Dit wordt behandeld met een operatie waarbij de hypofyse wordt verwijderd. Een belangrijk verschil is dat dit endogene cortisol is en in het lichaam wordt aangemaakt. Het toedienen van cortisol als medicijn is exogeen en is niet in het lichaam aangemaakt.

Cortisol/glucocorticoïde is een heel specifieke stof, want het is een agonist voor slechts 2 typen receptoren.

• Glucocorticoïde –receptor (GR) in alle cellen, dexamethason bindt hier goed aan.
• Mineralocorticoide-receptor (MR) in de nier, dikke darm, speekselklier en zweetklier.

Deze heeft een hogere affiniteit dan de GR receptor. Prednison bindt meer aan GR maar ook nog aan MR en veroorzaakt daardoor veel bijwerkingen.

Aldosteron bindt aan dezelfde MR-receptor als glucocorticoïden. Wanneer er dus veel glucocorticoïden aan de receptor binden, ‘meet ’ het lichaam dat er heel veel aldosteron wordt gebonden. Hierdoor gaat het lichaam water en Na⁺ reabsorberen, waardoor het circulerend volume groter wordt. Dit zorgt voor een hoge bloeddruk.

De nier heeft een systeem om dit te voorkomen, namelijk het enzym 11B-hydroxysteroid-dehydragenase-Type 2. Dit enzym zet cortisol om in cortison. Cortison is inactief en bindt dus niet aan de MR receptor, waardoor aldosteron weer de enige stof wordt die aan de MR-receptor wil binden. Wanneer dit enzym niet meer goed werkt, wordt er dus geen cortisol in cortison omgezet. Dit resulteert in een teveel aan cortisol, wat dus door het lichaam wordt gemeten als een teveel aan aldosteron. Dit wordt ook wel pseudo-hyperaldosteronisme genoemd. In drop zit een stof die dit in werking zet, vandaar dat een zak drop eten kan resulteren in hypertensie.

In de lever vindt ditzelfde proces plaats, maar dan precies andersom. Hier wordt dus cortison omgezet in cortisol. Het enzym wat dit doet wordt 11B-hydroxysteroid-dehydragenase-Type1 genoemd.

Om de bijwerkingen van glucocorticoïden te beperken, wordt het medicijn plaatselijk toegediend. Denk hierbij aan het smeren van glucocorticoïden op de huid bij eczeem, of  het inhaleren van glucocorticoïden tegen astma. Dit kan helaas niet altijd, denk maar aan reuma. Ook is het soms het geval dat mensen te gevoelig zijn en toch van de creme of inhalatie bijwerkingen krijgen.

In de cel kan de receptor op 2 manieren effect hebben.

• Transactivatie = Het complex zorgt meteen voor gentranscriptie. Transactivatie vindt plaats in metabole genen (gluconeogenese). Het resultaat is dat er meer glucose in het bloed komt. Dit is handig, omdat cortisol in stressvolle situaties meer wordt afgegeven. Dit alles zorgt er onder andere voor dat er een flight,fright fight effect kan optreden.
• Transrepressie: het bindt aan een andere transcriptiefactor wat de gentranscriptie remt.

Men zoekt nu gedissocieerde liganden, die alleen transrepressie kunnen genereren en geen transactivatie. Dit zijn selectieve GR modulatoren. Ze zorgen dus dat er maar één werkingsmechanismen mogelijk is. Er zijn stoffen die op het ene proces veel beter werken dan op het andere proces.

Selectieve modulatie, biased signaling gebeurt ook bij beta-eiwitten. Sommige stoffen hebben dominante werking op de ene route en niet op de andere route.