Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

DEEL 1: Immunologie 

XIII. De organen en weefsels van het immuunsysteem

Het immuunsysteem is samengesteld uit organen en weefsels waarin lymfocyten worden geproduceerd: de primaire lymfoïde organen en die waar lymfocyten in aanraking komen met antigenen: de secundaire lymfoïde organen. Tijdens de embryonale fase zijn de thymus, milt, lever en het beenmerg de belangrijkste organen voor lymfocyt productie. In een volwassen individu zijn dit vooral de thymus en het beenmerg. Secundaire lymfoïde organen zijn de tonsillen en adenoïden, bronchiaal lymfeweefsel, de milt, lymfeknopen, mesenterische lymfeknopen, Peyers patch en urogenitaal lymfeweefsel.

Alle bloedcellen behalve volwassen T cellen worden gemaakt in de uitgebreide holte in het beenmerg. De B cellen worden in de binnenste holten ontwikkeld. Hematopoiese wordt door een aantal cellen en de extracellulaire matrix ondersteund. Deze geven mechanische ondersteuning, maar spelen ook een rol in de ontwikkeling van bloedcellen (door groeifactoren, cytokines etc.).

De thymus is een tweelobbig orgaan, gelegen in het anterior mediastinum. Elke lob is verdeel in lobules, welke verbonden worden door traberculae (bindweefsel). De thymus kan verdeeld worden in drie gebieden:

·       Subcapsulaire zone, deze bevat de voorlopercellen

·       Cortex, deze bevat de T-cellen die ontwikkeling ondergaan.

·       Medulla, deze bevat volwassen T-lymfocyten (die de selectie hebben overleefd).

Tot de puberteit groeit de thymus, waarna het langzaam degenereert, zodat tijdens de volwassenheid vooral vet en weinig lymfoïde weefsel overblijft.

De milt wordt gezien als de filter van het bloed, die geopsoniseerde pathogenen en dode rode bloedcellen verwijderd. De rode pulp (voornamelijk gevormd door macrofagen en erythrocyten die worden “weggegooid) en de witte pulp (lymfocyten) vormen de twee hoofdgebieden van de milt. De witte pulp is weer opgedeeld in gebieden voor T lymfocyten, de periarteriolaire lymfoïde gebieden, en B lymfocyten, de lymfoïde follikels (sommige in germinale centra).

Lymfe wordt vanuit het interstitium opgezogen door de lymfevaten en vervolgens vervoerd naar de lymfeknopen. Hier wordt het gefilterd van antigenen voordat het in de bloedstroom komt. Circulerende lymfocyten komen de lymfeknopen binnen via de HEV’s (high endothelial venules). De B –lymfocyten concentreren zich voornamelijk in de cortex van de lymfeknopen (in follikels), de T-lymfocyten (CD4+) in de paracortex. De medulla bevat beide typen lymfocyten en macrofagen. Tijdens een infectie worden B- en T-cellen in de lymfeknoop geactiveerd, dit leidt tot de gezwollen klier.

Het mucosale immuunsysteem (MALT – mucosa-associated lymfoid tissue) is een belangrijk onderdeel van de eerste afweer. Dit bestaat uit lymfoïde weefsels van de luchtwegen en het darmkanaal: NALT (nasopharyngeal-associated lymfoid tissue) en GALT (gut-associated lymfoid tissue). Antigenen worden door gespecialiseerde M cellen opgenomen door middel van pinocytose. Vervolgens transporteren de M cellen de antigenen door middel van transcytose naar het subepitheliale weefsel waar zich de lymfocyten bevinden. Ook in deze lymfoïde weefsels liggen de B-cellen in follikels en de T-cellen in de paracortex. De B-cellen scheiden IgA naar het eptiheel af. De T-cellen scheiden cytokines uit, die een rol hebben bij de immuunrespons in de mucosa.

De huid is ook een zeer belangrijk onderdeel van de primaire afweer. In de epidermis bevinden zich dendrietische cellen (Langerhands cellen), welke een rol spelen in antigeen verwerking en presentatie. In de epidermis bevinden zich ook (voornamelijk CD8+) T cellen, welke de antirespons voortzetten. In de dermis bevinden zich nog veel meer T cellen en macrofagen.

Het proces van recirculatie van lymfocyten door bloed en lymfe is van essentieel belang voor goede en snelle werking. Dit proces, wat inhoud dat lymfocyten ongeveer twee keer op het dag het hele lymfesysteem door reizen, zorgt ervoor dat de lymfocyten een grotere kans hebben antigenen waarvoor zij specifiek zijn tegen te komen. De circulatie is voor T-cellen belangrijker dan voor B-cellen, omdat deze oplosbare antigenen kunnen produceren. Naïeve T-cellen circuleren constant rond secundaire lymfoïde organen, totdat zij hun specifieke pathogeen tegenkomen of doodgaan. Effector T cellen (geheugencellen) migreren op iets andere wijze. Ze bewegen zich door speciale weefsels, waar ze een tijdje blijven. Dit wordt lymfocyt homing genoemd.

Lymfocyt recirculatie en homing wordt gereguleerd door receptor-ligand interacties met adhesie moleculen (selectines, addressines, integrines en CAMs die tot de immunoglobuline superfamilie behoren). Deze interacties komen voornamelijk voor in de HEV’s tussen de oppervlakte eiwitten van de lymfocyten en endotheliale eiwitten. In deze HEV’s vindt extravasatie plaats: transport van lymfocyten vanuit de bloedstroom naar de weefsels. Dit vindt in vier stappen plaats:

·       Primaire adhesie aan het endotheel
wanneer er een infectie is wordt de lymfocyt gestimuleerd door cytokines, zodat adhesie-moleculen tot expressie komen.

·       Lymfocyt activatie

·       Secundaire adhesie (arrest)
De primaire adhesie stimuleert weer andere adhesie-moleculen. De lymfocytbeweging wordt gestopt en het hecht zich aan het endotheel.

·       Transmigratie/chemotaxis
De lymfocyt migreert door de cel-junctions naar het weefsel en gaat vervolgens naar het infectiegebied toe.

XXIV. Infecties en vaccinatie

 virussen en bacteriën kunnen op verschillende manieren het immuunsysteem ontlopen.

-        Kleine RNA-virussen muteren constant, waardoor ze immuun-geheugen vermijden.

-        Grotere DNA-virussen ontwijken het immuunsysteem door MHC-expressie van geïnfecteerde cellen te down-reguleren.

-        Bacteriën kunnen het aangeboren-immuunsysteem ontwijken doordat zij een polysacharide capsule om zich heen hebben. Hierdoor kan geen opsonisatie door complement en fagocytose plaats vinden.

-        Bacteriën hebben soms een wax-coat om zich heen, waardoor zij de enzymen (respiratoire burst) in macrofagen kunnen overleven. Of zij kunnen uit de macrofaag ontsnappen, omdat zij enzymen secreteren die het membraan afbreken.

De meeste primaire infecties worden echter geheel geklaard door het immuunsysteem, waarna immunologisch geheugen ontwikkelt. Hierdoor kan bij een tweede blootstelling aan de ziekte, een snellere en effectievere respons van het verworven-systeem optreden.

Wanneer een kind zijn eigen immuunsysteem ontwikkelt, maakt het vele primaire infecties door. Vaccinaties kunnen worden gegeven, zodat zonder ernstige infectie toch een immunologisch geheugen wordt opgebouwd.

Bij passieve immuuntherapie wordt de verworven immuniteit (antistoffen) van een individu overgedragen naar een ander individu. Dit wordt meestal toegepast bij een patiënt die is blootgesteld aan een bepaald pathogeen.

Actieve immuniteit ontstaat nadat een persoon in aanraking is geweest met een pathogeen in de vorm van een infectie of vaccin. Immuun-geheugen beschermt het individu vervolgens tegen re-infectie.

Type vaccinaties

-        Levende vaccinaties
hierin zijn micro-organisme aanwezig, die niet virulent voor de mens zijn. Zij veroorzaken geen ziekte, maar zorgen wel voor immuniteit. Ook kunnen er verzwakte humane pathogenen worden toegediend. Omdat de pathogenen nog kunnen repliceren (intracellulair) worden ook T-cellen geactiveerd.

-        Dode vaccinaties
Het toedienen van dode pathogenen is vaak veiliger, maar minder effectief.

-        Vaccinaties van delen van pathogenen
Deze vaccinaties bevatten onschadelijk gemaakte onderdelen van pathogenen (vaak exotoxines). Zij zorgen alleen voor een antistof-respons. Zijn komen niet de cel binnen en zorgen dus niet voor een T-cel reactie.

-        Adjuvant vaccinaties
Adjuvanten zijn stoffen die de immuunrespons op antigenen promoten. Deze worden meestal niet toegevoegd aan leven vaccinaties, omdat deze zelf in staat zijn infectie-signalen op te wekken. Vooral aluminium hydroxide wordt tegenwoordig als adjuvant gebruikt. Het activeert macrofagen, die vervolgens cytokines gaan uitscheiden.

XXXI. Primaire immuundeficiënties

Het is van belang om bij immuundeficiënties een onderscheid te maken in primaire en secundaire immuundeficiënties. Primaire immuundeficiënties hebben een genetische basis en zijn redelijk zeldzaam. Secundaire immuundeficiënties zijn meer gangbaar en worden veroorzaakt door laesies buiten het immuunsysteem. Behandeling van deze externe boosdoener zal de immuunrespons verbeteren.

Karakteristiek aan patiënten met immuundeficiënties is dat zij infecties oplopen met toegenomen ernst en toegenomen frequentie (vaak opportunistische infecties). Bovendien betreft het vaak bijzondere infecties. Het type infectie correspondeert met het immuundefect.

-        Recidiverende infecties met gekapselde bacteriën wijst op een defecte antistofproductie of complement vorming.

-        Infecties met stafylokokken, gramnegatieve bacteriën en schimmels wijzen op een defect van fagocytose.

-        Intracellulaire infecties wijzen op een defect van de T-cellen of macrofagen.  Zo lopen patiënten met een ernstiger defect sneller een laag virulente mycobacterie op, die in een gezonde individu geen enkel effect zou hebben.

Oorzaken van primaire immuundeficiënties zijn mutaties, polymorfismen (verschillende allelen) en polygenische stoornissen (interactie van verschillende genen).

De verschillende primaire immuundeficiënties en bijbehorende ziektebeelden zijn uitgebreid in het college van donderdag besproken en zullen daarom hier niet nog een keer worden aangehaald.

XXXII. Secundaire immuundeficiënties

Van de verworven immuundeficiënties is HIV de meest bekende. HIV is een retrovirus, waarvan het RNA in het DNA van de gastheercel nestelt. Het genoom wordt omgeven door een envelop bestaande uit twee glycoproteinen, gp120 en gp41. Deze worden gebruikt om te koppelen aan gastheercellen en deze binnen te dringen.

1. gp120 bindt aan CD4 moleculen
2. gp120 bindt aan CCR5 of CXCR4 (chemokine receptoren op T cellen)
3. binding aan de chemokine-receptoren  zorgt voor een verandering in configuratie van gp40, welke vervolgens de celmembraan doorboort
4. gp41, die gezien kan worden als een rits die open is gegaan, wordt dichtgeritst. Zo fuseert de envelop van het virus met het celmembraan. Het HIV virus is de gastheercel binnengedrongen.

Het enzym reverse transcriptase wordt met het RNA de cel in getransporteerd. Deze zorgt ervoor dat het RNA wordt omgezet in dubbelstrengs DNA, wat in het DNA van de gastheercel ingebouwd kan worden. Vervolgens zorgt integrase voor de inbouw in het DNA van de gastheercel. Protease is het enzym dat uiteindelijk ervoor zorgt dat de virale eiwitten (die inmiddels in blaasjes worden gestopt) worden gekliefd. Na klieving door protease worden de virale eiwitten actief en dus virulent.

Virale latentie m.b.t. HIV houdt in dat de genen zich het grootste deel van de tijd stilhouden, dus dat er geen transcriptie plaatsvindt. Dit betekent voor het immuunrespons dat er geen herkenning plaats kan vinden en dat er geen immuunrespons op gang komt. Wanneer de gastheercel echter geactiveerd wordt, zal het HIV virus tot uiting komen.

Klinische uiting van HIV kan al vlak na besmetting plaatsvinden: de zogenaamde HIV seroconversie ziekte kan optreden, met symptomen als algehele malaise, uitslag of koorts. Tijdens dit stadium worden vooral mucosale CD4+ T-cellen aangedaan. Vervolgens kan zelfs een aantal jaren lang durende asymptomatische fase. Controle op het aantal CD4  wordt gebruikt om de achteruitgang van het immuunsysteem te monitoren, waarna bij een te lage “count” overgegaan kan worden tot medicamenteuze therapie. Zoals bij alle patiënten met een immuundeficiëntie kunnen bij HIV patiënten infecties gevonden worden met toegenomen ernst en frequente van pathogenen waarmee dit niet vaak voorkomt (lage virulentie).

Op medicamenteuze therapie m.b.t. HIV/AIDS is uitgebreid in gegaan tijdens het college, dit zal hier worden weggelaten.

Andere oorzaken/voorbeelden van secundaire immuundeficiënties zijn: hypogammaglobulinemie, replicatieve senescence, chemotherapie, transplantaties, voeding, psycholische stress en infecties (zoals malaria en congenitale rubella).

DEEL 2: Infectieziekten

XIII. HIV

In 1981 werd er een ernstige immuunstoornis beschreven waar mensen al snel dood aan gingen. Omdat het zich snel verspreidde dacht men aan een infectieuze oorzaak. De aandoening werd aids (acquired immune deficiency syndrome) genoemd. Het virus dat de aandoening veroorzaakt wordt hiv (humaan immunodeficiëntievirus) genoemd. Er zijn twee typen gevonden hiv-1 en hiv-2.

Het hiv-1 is retrovirus met twee identieke enkelstrengs RNA strengen en een envelop. Het genoom bevat negen genen, die coderen voor structurele eiwitten, enzymen voor de replicatiecyclus en eiwitten voor genexpressie.

Hiv infecteert cellen met een CD4+ receptor. Deze receptor komt voor op T-lymfocyten en in mindere mate op macrofagen en dendritische cellen. Hiv bindt met gp120 aan gastheercellen door aan te grijpen op de CD4+-receptor. Door binding ontstaat er een conformatie verandering in de envelop van het virus, waardoor het kan binden aan een tweede co-receptor (CCR-5 of CXCR-4). Er treedt vervolgens nog een conformatie verandering op, waardoor het envelopeiwit gp41 kan binden aan de celmembraan van de gastheer en de membranen fuseren.

Wanneer het virus de cel binnen is gedrongen kunnen met behulp van het enzym reverse transcriptase de twee RNA-strengen worden omgezet in dubbelstrengs DNA. Dit kan de celkern in migreren en integreren in het DNA van de gastheer. Het geïntegreerde DNA noemen we een provirus. Vervolgens kunnen virale mRNAs en eiwitten worden gevormd. Samen met het RNA-genoom verzamelen deze eiwitten bij het celmembraan en vormen zij nieuwe vironen. Door budding komen zij buiten de cel.

Bij een hiv-infectie neemt het aantal CD4+-positieve lymfocyten in het bloed af. Dit komt omdat er een hyperactivatie wordt veroorzaakt, waardoor de CD4+-positieve lymfocyten korter overleven en onvoldoende kunnen worden aangevuld. Uiteindelijk ontstaat er dus een functionele immuundeficiëntie. De cellulaire immuniteit neemt af, waardoor micro-organismen die latent aanwezig zijn in het lichaam ziektes kunnen veroorzaken (zoals schimmels, mycobacteria, herpesvirussen etc.). Dit worden opportunistische infecties genoemd.

Hiv verloopt in eerste instantie als een normale virusinfectie. Er wordt zowel een humorale als een cellulaire afweerrespons opgebouwd. De concentratie celvrij virus in het plasma daalt en er ontstaat een balans tussen virus en afweerrespons. Door mutaties ontstaan constant virusvarianten, die aan het immuunsysteem ontsnappen. Tegelijkertijd verminderen het aantal CD4-T-lmfocyten, zodat de balans steeds meer verstoord raakt.

Hiv verloopt in drie stadia. De eerste drie maanden is de acute hiv-infectie en onderscheidt zich niet van andere virusinfecties en wordt gekenmerkt door een griepbeeld. Symptomen kunnen zijn: koorts, faryngitis, lymfadenopathie, spierpijn, gewrichtspijn, moeheid, huiduitslag, gewichtsverlies, hoofdpijn en darmklachten. De klachten houden vaak niet langer dan twee weken. In deze fase komt de immuunrepons tegen hiv op gang, waardoor de hoeveelheid hiv-RNA daalt. Na de acute infectie verloopt de infectie asymptomatisch. Vaak treden er al vaker opportunistische infecties op, maar zolang de CD4-lymfocyten boven 200/mm³ blijven zijn deze infecties mild en voorbijgaand. Dit kan twee tot meer dan vijftien jaar duren. Tot slot volgt een snel progressieve symptomatische fase die eindigt in aids. Zodra het aantal CD4-lymfocyten onder de grens daalt komen opportunistische infecties vaker en ernstiger voor. Patiënten hebben last van infecties door candida albicans, pneumonie door pneumocystis jirovecii en diarree door giardia lamblia, crytosporidium, isospora en microsporidia. Naarmate het CD4-lymfocuten gehalte verder daalt ontstaan ook infecties met taxoplasmose, cryptococcus neoformans (meningitis) en atypische myconbacteria. Deze infecties zijn vaak ernstig met een dodelijk beloop.

Vanaf de ontdekking van aids zijn verschillende middelen ontdekt:

-        AZT: remt de verdere DNA-verlening wanneer het wordt ingebouwd in de keten. Het voorkomt zo virusreplicatie.

-        NRTI’s: werken vergelijkbaar als AZT

-        NNRTI’s: remmen transcriptase

-        Fusie remmers

-        Integrase remmers

Deze middelen bleken echter niet effectief bij monotherapie, omdat een klein aantal mutaties al tot resistentie leiden. Triple combinatie therapie (NNRTI met twee NRTI’s) was een doorbraak en wordt ook wel HAART genoemd. Een hiv-infectie kan behandeld worden met HAART (highly activ anti-retroviral therapy). HAART is een combinatie van meerdere antivirale middelen, waardoor de kans op resistentie afneemt. Behandeling leidt tot daling van het hiv-RNA in plasma en stijging van CD4-lymfocyten. De levensverwachting van patiënten met hiv lijkt nu vergelijkbaar aan niet-geïnfecteerde personen. Ouderdomsverschijnselen spelen daarom een steeds belangrijkere rol in de hiv-zorg. Er wordt gestart met HAART op het moment dat het risico opportunistische infecties begint te stijgen (onder een CD4+-aantal van 400/mm³).

5% van de hiv-geïnfecteerde is geïnfecteerd met hiv-2. Het ziektebeeld verschilt niet veel van het ziektebeeld bij een hiv-1 infectie, maar is vaak milder en trager van beloop. Een probleem is dat de PCR-test die gebruikt wordt voor het detecteren van hiv-1 in plasma, detecteert hiv-2 niet. Door een andere structuur van het reverse transcriptase en gp41 zullen bovendien niet alle behandelingen tegen hiv-1 aanslaan bij hiv-2-infecties.

Hiv wordt overgedragen via seksueel contact, bloed-bloed contact en verticale transmissie. De kans op seksuele overdracht wordt groter bij slijmvliesbeschadiging. Daarnaast wordt de kans op overdracht bepaald door de hoeveelheid aanwezig virus in het plasma. Effectieve HAART verkleind transmissie tot bijna nihil. Goede voorlichting en vermijden van risicogedrag zijn de belangrijkste preventieve maatregelen. Verticale transmissie kan worden voorkomen door het toedienen van antivirale middelen aan de zwangere vrouw en PEP aan het kind.

XVII. Infecties bij patiënten met een immuundeficiëntie

Stoornissen van de humorale afweer

De eerste verdedigingslinie wordt gevormd door huid en slijmvliezen. Daarnaast spelen ook secretie (talg, zweet, mucus en maagzuur) en beweging (trilharen, darmmotiliteit en blaaslediging) hierbij een belangrijke rol. Pathogenen worden aan het oppervlak gesignaleerd door patroonherkenningsreceptoren (PRRs), bijvoorbeeld de toll-like receptor. De PRRs bevinden zich op epitheelcellen en witte bloedcellen. Zij herkennen moleculaire patronen op pathogenen (PAMPs). De interactie tussen PPRs en PAMPs zijn specifiek en selectief. Wanneer deze interactie plaats vindt, wordt een intracellulaire signaalroute gestart, waarna cytokines worden geproduceerd.

Hierboven een versimpelde versie van tabel 17.1 van Hoepelman, Microbiologie en infectieziekten, blz. 331. Het geeft een overzicht van alle afweerlinies. De indeling van deze linies is kunstmatig, omdat alle processen normaal ook naast elkaar verlopen.

Onder de humorale afweer vallen het complementsysteem en de immunoglobulinen. Deficiënties leiden tot recidiverende infecties. Complementdeficiënties zijn zeldzaam.

Complementdeficiënties

Wanneer patiënten een defect hebben in C3, dan hebben zij een tekort aan opsoninen. Omdat gekapselde bacteriën alleen kunnen worden gefagocyteerd na opsonisatie door complement of antistoffen, leiden deze patiënten aan recidiverende infecties van gekapselde bacteriën. Het defect in C3 kan zowel ontstaan door de klassieke weg als alternatieve weg.

Immunoglobulinedeficiënties

Immunoglobulinedeficiënties zijn relatief zeldzaam. Er kunnen deficiënties zijn van alle antistof-klasse (agammaglobulinemie) of deficiënties van bepaalde klassen of subklassen. Naast primaire antistof tekorten  komen er ook secundaire antistof tekorten voor als gevolg van een andere ziekte.

We kunnen drie soorten agammaglobulinemie onderscheiden:

·        X-gebonden agammaglobulinemie

·        Andere vormen van agammaglobulinemie die vroeg tot uiting komen

·        ‘late-onset’ agammaglobulinemie

De afweerdefecten bij agammaglobulinemie kunnen worden verklaard door het ontbreken van circulerende antistoffen. Door een tekort aan IgG als opsoniserende antistof, kan fagocytose niet goed verlopen. Door een tekort aan IgA op de slijmvliezen, kunnen pathogenen makkelijker binnentreden. Dit leidt vooral tot luchtweginfecties door S. pneumoniae en H. influenzae. De meeste virale infecties verlopen bij patiënten met agammaglobulinemie normaal. Behandeling is mogelijk door substitutie van antistoffen, daarnaast is antimicrobiële therapie noodzakelijk.

Stoornissen van de cellulaire afweer

Falende fagocytenfunctie

De fagocytenfunctie kan zowel kwalitatief als kwantitatief tekort schieten.

Kwalitatief: de fagocyten werken niet goed.

-        De bewegelijkheid van de fagocyt (gericht of ongericht) kan gestoord zijn. Fagocyten komen hierdoor niet of vertraagd in het ontstekingsgebied. Dit kan worden veroorzaakt door defecten in adhesiemoleculen of het cytoskelet. Dit gaat vaak gepaard met infecties van de huid (door S. aureus) met koude abcessen door verminderde instroom van neutrofielen.

-        Het fagocytoseproces kan defect zijn.

-        Het intracellulair doden kan gestoord zijn. Dit is bijvoorbeeld het geval bij de chronische granulomateuze ziekte. Door het defect worden geen reactieve zuurstofproducten gevormd. De patiënten hebben vaak ernstige infecties van de huid, lymfeklieren en andere weefsels (door stafylokokken, gramnegatieve bacteriën en schimmels. Omdat gefagocyteerde pathogenen niet worden afgebroken, ontstaan granulomen. Patiënten worden vooral profylactisch behandeld. Daarnaast wordt bij infecties intracellulair werkende antibioticum voorgeschreven.

Kwantitatief: er zijn te weinig fagocyten.

Vooral defecten van de neutrofiele granulocyt kan tot ernstige klinische verschijnselen leiden. Wanneer er een tekort is aan neutrofielen (neutropenie). Naarmate het aantal neutrofielen afneemt, neemt de ernst van de infecties toe. Er ontstaan vooral infecties van pathogenen, die normaal het lichaam koloniseren. De patiënten met congenitale neutropenie kunnen worden behandeld met groeifactor (g-CSF). Verworven neutropenie wordt vaak veroorzaakt door cytotoxische medicamenten (chemotherapie). Infecties bij neutropenie zijn erg gevaarlijk, omdat de pathogeen ongehinderd naar de bloedbaan kan verplaatsen. De belangrijkste locaties van infectie zijn: huid, farynx, oesophagus, luchtwegen en anorectale gebied. Doordat er maar een geringe ontstekingsreacties is, zijn de klachten gering. Daarom moeten klachten snel serieus worden genomen. Om infecties te voorkomen worden patiënten met neutropenie in een vorm van beschermende isolatie verpleegt. Ook wordt profylactisch antibiotica gegeven.

Stoornissen in de functie van NK-cellen

NK-cellen kunnen op een niet-specifieke wijze met virus geïnfecteerde cellen doden. Patiënten met een NK-deficiëntie lijden aan recidiverende herpesinfecties.

Stoornissen in de functie van de T-lymfocyten en macrofagen

T-lymfocyten en macrofagen hebben interacties met B-lymfocyten. Om deze reden is vaak niet alleen de cellulaire immuniteit gestoord, maar ook de humorale immuniteit vertoont defecten (gecombineerde immunodeficiëntie).

Aangeboren defecten van de cellulaire immuniteit zijn zeldzaam. Verworven afwijkingen worden meestal veroorzaakt door ziekten of behandeling. Men vindt een secundaire gestoorde immuniteit bij:

·        Maligne lymfoproliferatieve ziekten

·        SLE

·        Chronische nierinsufficiëntie

·        Alcoholisme en levercirrose

·        Ondervoeding

·        Virale infecties

·        Gebruik van bepaalde immunosuppressiva

Normale werking van macrofagen: de macrofaag neemt een pathogeen op en gaat IL-18, IL-23 en IL-12 produceren. Deze stimuleren de T-lymfocyt, waarna deze IFNγ en TNF gaat uitscheiden. Deze cytokines activeren de macrofaag, zodat deze de pathogeen intracellulair kan doden met reactieve zuurstofproducten. Defecten in de cytokines zorgen voor chronische infecties van bacteriën.

Wanneer de cytotoxische T-cel niet goed functioneert, worden viraal geïnfecteerde cellen niet gedood.

Gecombineerde defecten

Splenectomie: patiënten zonder milt hebben een groter risico op bacteriële infecties. Dit heeft verschillende redenen: ten eerste fungeert de milt als een zeef voor weefselmacrofagen. Daarnaast speelt de milt een belangrijke rol in antistofvorming. Tenslotte produceert de milt een fagocytose-bevorderend peptide. Vanwege het verhoogde infectierisico worden vaccinaties aangeraden. Daarnaast wordt vaak profylaxe met penicilline gegeven. Een alternatief is het meegeven van een voorraad amoxicilline, zodat de patiënt direct bij ontstekingsverschijnselen kan beginnen met een kuur.

Infecties pneumocystis

P. jiroveci is een schimmel, die voornamelijk wordt opgeruimd door CD4-geactiveerde alveolaire macrofagen. Infecties treden vooral op bij een gestoorde cellulaire immuniteit. Er ontstaat meestal een dubbelzijdige pneumonie. Symptomen zijn: matige koorts, droge hoest en dyspneu. Op een röntgenfoto zien men dubbelzijdige alveolaire interstitiële afwijkingen.

Infecties cryptococcus

Cryptokokkose is een systemische infectie door de gist C. neoformans. Deze infecties ontstaan vooral bij patiënten met een gestoorde cellulaire afweer. Klachten bestaan uit hoofdpijn, misselijkheid, braken, duizeligheid, prikkelbaarheid en gedragsveranderingen. Vaak is er geen koorts. De diagnose wordt gesteld door afwijkend liquor.

Aspergillose

Aspergillose spp. zijn schimmels die opportunistische infecties kunnen veroorzaken. Nadat sporen zijn ingeademd, groeit de schimmel in sinussen, bronchiëctasieën en andere longholten. Symptomen kunnen acuut beginnen met koorts en hoesten.

Candidias

Candidia spp. zijn gisten die de mens vaak koloniseren, vooral wanneer de patiënt antibiotica gebruikt. Bij een fagocytosedefect ontstaat een verhoogd risico op de invasie van deze gisten. Bij gestoorde T-cellen worden infecties van de huis en slijmvliezen gezien.

Atypische mycobacteriën

Atypische mycobacteriën hebben een lage virulentie. Infecties kunnen ontstaan door huidlaesies en geïnfecteerd water. De diagnose wordt gesteld door microscopie van pus, sputum, beenmerg of ander weefsel. Daarnaast kan worden gekeken naar PCR of bloedkweken. De behandeling is moeilijk en vereist combinatie therapie.

CMV

CMV heeft een sterk opportunistisch karakter. Veel mensen maken een infectie door, maar klinische verschijnselen komen vaak alleen voor bij het ongeboren kind en patiënten met een gestoorde cellulaire afweer. Vooral bij immuunsuppressie voor orgaantransplantatie treden gevaarlijke infectie op. CMV kan namelijk ook worden overgedragen via het transplantaat. De verschijnselen zijn vaak piekende koorts, leverfunctiestoornissen en leukopenie. CMV-infectie is moeilijk behandelbaar bij risicopatiënten en infecties moeten dus worden voorkomen.

DEEL 3: Histologie

XI. Het immuunsysteem

Om te voorkomen dat pathogenen ons lichaam dringen beschikken we over allerlei verdedigingsmechanismen, samen het immuunsysteem. Deze verdedigingsmechanismen zijn: beschermende oppervlakte mechanismen, het aangeboren immuunsysteem en het adaptieve immuunsysteem.

Ten eerste wordt er bescherming geboden door een fysieke barrière: huid, slijmvliezen, epitheel. Door het antibacteriële enzym lysozym en het zure milieu dat heerst op deze fysieke barrière wordt getracht de indringers tegen te houden.

Mocht dat niet lukken wordt het aangeboren immuunsysteem ingeschakeld. Deze valt snel en aspecifiek de pathogenen aan met neutrofielen, eosinofielen, basofielen en/of macrofagen. Eiwitten en peptiden die een rol spelen zijn: complement, acute fase eiwitten en cytokines. Het gevolg is een ontsteking.

Het adaptieve systeem is onlosmakelijk verbonden met het aangeboren immuunsysteem. Lymfocyten kunnen pathogenen doden of onwerkzaam maken door cellulaire (T-lymfocyten) of humorale (B-lymfocyten) responsen. Anders dan het aangeboren immuunsysteem wordt afweer specifiek op het pathogeen (antigen) aangepast en wordt er een geheugen aangelegd. De lymfocyten zijn in hun reactie afhankelijk van antigen presenterende cellen (APC’s) zoals macrofagen, en dendritische cellen.

De exacte bespreking van de werking en samenwerking van deze systemen is in voorgaande weken aan bod gekomen. Een samenvatting hiervan wordt in onderstaande illustratie gegeven. In dit overzicht zal de focus liggen op histologische aspecten van de onderdelen van het immuunsysteem

Zoals besproken dienen APC’s lymfocyten in hun herkenning van antigenen. APC’s zijn macrofagen, dendritische cellen. B-lymfocyten kunnen ook als APC’s dienen. Via MHC I en MHC II (major histocompatibility complex) worden antigenen gepresenteerd zodat de T-celreceptor (TCR) en/of B-celreceptor (BCR) specifiek voor dit antigen hieraan kunnen binden.

Het plasmamembraan van lymfocyten bevat verscheidene transmembraan eiwitten, die helpen in regulatie en activatie van de lymfocyten. Deze worden ook wel oppervlakte markers genoemd en hebben een eigen naam op basis van het “cluster of differentiation system” (beginnend met CD gevolgd door een nummer). Specifieke markers voor T-cellen zijn: CD4, CD8, CD2, CD28. Voor signaaltransductie heeft de T-cel: CD3 en CD2. Een laatste marker die zich op de T-cel kan bevinden is CD25, ook wel IL-2 receptoren genoemd. De markers voor B-cellen: CD19, CD21 (CR2), CD81, CD40. Igα en Igβ worden gebruikt als signaaltransductie markers. Ook is de Fc receptor te vinden op het membraan van de B-cellen.

De thymus wordt gevormd tijdens de embryonale fase. Wanneer epitheliale uitgroeiingen van de ventrale vleugel van het derde pharyngeale zakje naar elkaar toe groeien, raken ze versmolten tot een orgaan met verschillende kleine lobules.

De functies van de thymus zijn:

·       Ontwikkeling van immunocompetente T-lymfocyten uit T-cel precursors die uit het beenmerg komen tot cytotoxische en helper T-cellen

·       Proliferatie van klonen van mature naïeve T cellen

·       Ontwikkeling van immunologische “eigen” tolerantie

·       Secretie van hormonen en cytokines die T –cel maturatie, proliferatie en functie regelen binnen de thymus en perifere lymfoïde weefsels. Voorbeelden hiervan zijn thymuline, thymopoietine en verscheidene thymosines.

De thymus is opgebouwd uit een medulla en cortex. In de cortex bevinden zich voornamelijk maturerende T-cellen, oftewel thymocyten. In de medulla vinden negatieve en positieve selectie van de T-lymfocyten plaats (zie week 2). Onderstaande afbeeldingen geven de cortex (links) en medulla (rechts) van de thymus weer. Let op het epitheliale framework van de cortex, deze is veel delicater dan de medulla.

Lymfeknopen worden gekenmerkt door een cortex, paracortex, medulla, traberculae, follikels met germinale centra, capsules, subcapsulaire sinussen en de hilus. De paracortex wordt gedomineerd door T-lymfocyten, de follikels voornamelijk door B-lymfocyten. De structuur van de lymfeknopen wordt ondersteund door capsules en traberculae (collageen). De afferente verzamellymfevaten draineren in de marginale sinus van lymfeklieren. Vervolgens stroomt de lymfe door medullaire sinussen die tussen de kiemcentra liggen die fagocyterende cellen bevatten. Vervolgens verlaat de lymfe de lymfeklier via het efferente lymfevat in de hilus. In onderstaande histologische afbeelding wordt een overzicht gegeven van bovengenoemde onderdelen van de lymfeklieren.

De literatuur omvat diepere beschrijvingen van bovengenoemde structuren, het is belangrijk de histologische afbeeldingen hiervan te bestuderen. Deze worden niet in dit overzicht weergeven omdat afbeeldingen in kleur het bestuderen vergemakkelijkt.

Lymfoïd weefsel ligt ook verspreid door het lichaam. De totale massa van lymfoïd weefsel in de tractus digestivus, tractus respiratorius en het genitaal-urinair systeem wordt samen MALT genoemd. Het epitheel dat MALT bedekt is gespecialiseerd in het screenen van luminaire content op antigenen. Het dient als equivalent van afferente lymfevaten voor de lymfeknopen. De lymfevaten geassocieerd met MALT zijn allemaal efferent van de MALT en geven lymfe door aan dichtbijzijnde lymfe knopen (tonsillen, mesenterische lymfeknopen).

De palatine tonsillen vormen samen met linguale, pharyngeale en tubale tonsillen de ring van Waldeyer.

GALT (gut geassocieerd lymfatisch weefsel) is de verzamelnaam voor lymfatisch weefsel rondom de tractus digestivus. Het bevindt zich niet rondom de maag. De follikels die zich hierin zijn niet anders dan in andere lymfeknopen: ze bevatten een germinaal centrum met prolifererende en maturerende B-cellen omgeven door een mantel van stille lymfocyten. Het epitheel bevat speciale M-cellen (laag kubische cellen) en epitheliale cellen met vele microvouwingen in plaats van microvilli. Zo is dit epitheel erg geschikt voor opname van antigenen en transcytose naar de “Peyer’s patches”.
 

DEEL 4: Collegeaantekeningen

Hoorcollege 13

Chronische ontsteking

Een acute ontsteking (1 dag) kan geheel herstellen of kan herstellen met littekenvorming. Dit is afhankelijk van de grootte van de ontsteking. Een acute ontsteking kan echter ook overgaan in een chronische ontsteking (2 of meer dagen). Dit is een langdurige ontsteking. Er is wel een herstelrespons, maar de ontsteking blijft aanwezig. De balans tussen deze twee wordt fibrose genoemd. Fibrose is eigenlijk littekenvorming gedurende een chronisch ontstekingsproces.

Men spreekt van een chronische ontsteking als de B- en T-lymfocyten (adaptief) worden geactiveerd. Een chronische ontsteking kan ontstaan door een persisterende infectie van een micro-organismen of virus en door persisterende weefselschade. Ook kan een chronische ontsteking immuun-gemedieerd zijn (zoals bij auto-immuunziekten en overgevoeligheidsreacties) of komen door langdurige blootstelling aan lichaamsvreemde (toxische) stoffen. Het herstelproces, ook van een acute ontsteking, is onderdeel van een chronische ontsteking.

Histologisch beeld

Onder een microscoop wordt het beeld van een acute ontsteking gekenmerkt door influx van erythrocyten en polymorfkernige neutrofiele granulocyten en exudaatvorming (dus de aanwezigheid van albumine en fibrine). Een chronische ontsteking wordt getekend door de aanwezigheid van mononucleair infiltraat (lymfocyten en plasmacellen) en macrofagen. Pro-inflammatoire cytokinen induceren de proliferatie van glad spierweefsel in de vaatwand. Door pusvorming en het vrijkomen van lysosomale enzymen treedt er weefselschade op. Fibrose uit zich in de aanwezigheid van collageen.

Longontsteking

Bij een sereuze (acute) longontsteking zijn de alveoli compleet gevuld met albumine-bevattend sereus exsudaat. De contouren van de alveoli zijn nog te zien. Door hyperemie worden de alveolaire septa roder van kleur en dikker.

Een purulente (acute) pneumonie volgt een dag later en wordt getekend door massale influx van neutrofielen. Fibrinedraden houden het ontstekingsproces lokaal. De neutrofielen zullen de bacteriën kapot maken, maar zorgen ook voor weefselschade. Er is pusvorming en de tussenschotten van de alveoli worden kapot gemaakt.
 

Bij een interstitiële (chronische) longontsteking zijn er nauwelijks alveoli te onderscheiden, omdat de alveolaire septa zijn vernietigd. Er is een mononucleair infiltraat bestaande uit monocyten en macrofagen. Door de massale productie van cytokines is er een aspecifiek proliferatie van glad spierweefsel. Dit gaat overal in de long zitten. De longen worden stijf, waardoor de ademhaling moeilijk verloop.

Ontsteking speekselklier

De ziekte van Sjögren is een chronische ontsteking in de speekselklier. Deze is histologisch herkenbaar aan de aanwezigheid van mononucleair infiltraat en aan de destructie van de acini - de speekselklierbuisjes waar de productie van speeksel plaatsvindt. De destructie is het gevolg van een ontstekingsrespons door macrofagen. Daarnaast raken de acini verstopt met acute ontstekingselementen. Deze verstopte acini worden congrement genoemd. Dit leidt tot pijn en onwerkzaamheid van de speekselklieren.

Granuloom (chronische ontsteking)

Een granuloom is een inkapseling van een ontsteking als deze niet goed kan worden opgeruimd, met als doel om de ontsteking lokaal te houden. Granulomen nemen ruimte in en kunnen dus weefselschade veroorzaken. Er zijn twee typen granulomen

1. Vreemde lichaam granulomen (inkapseling van een vreemd lichaam, zoals een splinter, door een collageen-bindweefsellaag)
2. Immuun granulomen (inkapseling ten gevolge van de aanwezigheid van stoffen die een celgemedieerde immuunrespons kunnen induceren, zoals het geval bij tuberculose, lepra, sarcoïdose, de ziekte van Crohn en de aanwezigheid van bacteriën of fungi).

Een granuloom bestaat uit:

• Macrofagen
• Reuscellen/Langhanscellen: gefuseerde macrofagen die samen een grotere macrofaag vormen met als functie om grotere ziekteverwekkers te fagocyteren
• Epitheelachtige macrofagen
• Mononucleaire cellen
• Fibroblasten

In de kern van een granuloom (dus rondom de stimulus) bevinden zich de Langhanscellen, omgeven door ‘gewone ’macrofagen. Dit geheel wordt ingekapseld door een laagje epitheelachtige cellen, wat in feite getransformeerde macrofagen zijn. Daaromheen liggen de mononucleaire T-lymfocyten. Het geheel wordt omgeven door collageen-producerende fibroblasten. Deze fibroblasten worden aangetrokken en geactiveerd door groeifactoren uit de macrofagen.

De ziekte van Besnier-Boeck (sarcoïdose) is granuloomvorming (en dus collageen-afzetting) in de lymfeklieren.

Macrofaag-lymfocyt interactie

Geactiveerde macrofagen produceren TNF-α en IL-1, waardoor chemotaxis van neutrofielen plaatsvindt. Tevens zijn macrofagen APC’s en activeren ze T-helpercellen. Geactiveerde T-helpercellen produceren TNF-α, IL-17 en chemokinen, wat tevens chemotaxis in de hand werkt.

Hoorcollege 14

Opbouw lymfoïde organen

Bij het proces van acute ontsteking spelen complement, mestcellen, macrofagen en neutrofielen een belangrijke rol. Antigen presenterende cellen (APC), zoals macrofagen, B-cellen en dendritische cellen spelen een cruciale rol in de activatie van het adaptieve immuunsysteem (dus het chronische ontstekingsproces).

Door hyperemie vindt er exsudaat vorming plaats. Hierbij ontstaat oedeem. Het overtollig vocht wordt afgevoerd via de lymfevaten (lymfeflush) naar de dichtbijzijndste lymfeklieren. Met het vocht worden onder andere geactiveerde APC’s en losse antigenen meegevoerd. De APC’s activeren T-helpercellen. De losse antigenen worden gebruikt bij de selectie van lymfocyten. Als de T-helpercellen geactiveerd zijn, worden de B-cellen ook geactiveerd. Geactiveerde B-cellen die antistoffen produceren worden plasmacellen genoemd. Plasmacellen zijn grote cellen, verlaten direct de lymfeklier en trekken naar de bloedbaan. Door de aanwezigheid van plasmacellen, antistoffen en T-cellen in het bloed, wordt een systemische immuniteit opgewekt. Uiteindelijk komen de immuuncellen aan bij de plaats van ontsteking en doen daar hun werk.

Dendritische cellen

Een dendritische cel is een vrij grote cel met veel uitlopers. In de epidermis heeft dit tot functie om veel antigenen te kunnen vangen, in de lymfeklier werkt deze oppervlaktevergroting ten gunste van de activatie van meerdere T-cellen tegelijkertijd.

Dendritische cellen gelegen in de epidermis worden Langerhanscellen genoemd (niet te verwarren met de Langhanscellen/reuscellen in een granuloom). Als Langerhanscellen een antigeen hebben “gevangen”, vindt er een conformatieverandering plaats van het cytoskelet. De cel vervormt tot een gesluierde cel met een glad oppervlak, die gemakkelijk door de lymfevaten naar de lymfeklier kan afreizen. In de lymfeklier vormt de gesluierde cel weer terug naar een dendritische cel met veel uitlopers. Hij presenteert delen van het gevangen antigeen op zijn MHCII-moleculen aan T-helpercellen en activeert zo het adaptieve afweersysteem.

Lymfeklieren

Epitheelcellen van lymfevaten zijn niet goed aaneengesloten, waardoor vocht gemakkelijk het vat in kan stromen. De epitheelcellen fungeren als unidirectionele kleppen, waardoor lymfe het vat niet meer uit kan. De lymfevaten draineren op de randsinus van de meest nabijgelegen lymfeklier. Lymfeklieren zijn in het hele lichaam terug te vinden: in de hals, borst, langs het ruggenmerg, oksel, keel en neusholte (amandelen), in de darm en in de liezen. De lymfeklieren zitten voornamelijk op plekken waar een hoger risico is op potentiele binnendringers.

Een lymfeklier is een sponsachtig orgaan, wat constante flow van lymfe mogelijk maakt. De afferente lymfevaten voeren, gedurende een ontsteking, lymfe aan wat macrofagen, losse antigenen, dendritische cellen, resten van ziekteverwekkers en af en toe een verdwaalde neutrofiel bevat. Deze komen in de randsinus de lymfeklier binnen waar ze worden opgewacht door macrofagen die er normaal al liggen. Die macrofagen nemen de losse antigenen en neutrofielen op en presenteren ze op hun oppervlak. Vervolgens sijpelt de lymfe vanuit de randsinus door de lymfeklier heen. Het passeert hierbij de cortex, paracortex en de follikels. Vervolgens kan het via de efferente lymfebaan weer de lymfeklier uit.

Afferente bloedvaten voorzien de lymfeklieren van nutriënten, zuurstof en naïeve T- en B-lymfocyten. De lymfocyten treden uit de bloedbaan in de hoog endotheliale venule (HEV) naar het interstitium van de paracortex. Voor de diapedese van lymfocyten zijn L-selectines op het endotheel van de HEV benodigd.

In de paracortex worden T-lymfocyten geactiveerd door dendritische cellen. T-helpercellen worden geactiveerd door de APC’s, die antigenen op MHCII presenteren aan de CD4-dragende T-helpers.

Geactiveerde T-helpercellen kunnen óf de lymfeklier verlaten en naar het ontstekingsgebied afreizen óf naar de follikels in de cortex trekken om hier B-cellen te activeren. B-cellen zijn uit de HEV getreden en door de paracortex naar de follikels getrokken. B-cellen worden alleen geactiveerd als ze binden met een geactiveerde T-helpercel én het juiste antigen. Ten eerste moet een antigeen binden aan de antistoffen op de B-cel. Vervolgens presenteert de B-cel het antigeen via MHC II aan de T-helpercel. De T-helpercel activeert daarop de B-cel. De B-cel wordt aangezet tot somatische hypermutatie: affiniteitsmaturatie – de B-cel die de antistof maakt met de grootste affiniteit voor het antigen “wint”. T-helpers induceren daarnaast ook klasseswitching. Hierdoor ontstaan geheugen- en plasmacellen. De plasmacellen verlaten de lymfklier direct, komen in het bloed terecht en gaan antistoffen produceren. Bacteriële infecties van de huid worden bestreden met IgG, infecties van de mucosa met IgA.

Follikels liggen in de cortex van de lymfeklier. In de mantelzone van het follikel worden B-cellen geactiveerd. Vervolgens migreren ze naar de kiemzone, waar veel mitose en apoptose plaatsvindt. De kiemzone bestaat uit een donkere en een lichte zone. In de donkere zone vindt proliferatie en somatische hypermutatie van geactiveerde B-cellen (centroblasten) plaats. In de lichte basale zone liggen folliculaire dendritische cellen (= geen APC!) te wachten. Deze fdc’s binden met behulp van complement of antistoffen losse antigenen die zijn meegekomen met de lymfeflush. De B-cel met de hoogste affiniteit voor het losse, volledige antigen wordt geselecteerd (centrocyt). Dit heet positieve selectie. Alle B-cellen met een lagere affiniteit gaan in apoptose en worden gefagocyteerd door een sterrenhemelmacrofaag. Ongeveer 10% van alle centroblasten overleeft dit proces. In de lichte apicale zone vindt tot slot, met behulp van T-helpercellen, klasseswitching en maturatie tot geheugencel dan wel plasmacel plaats.

Geactiveerde lymfocyten verlaten de klier via medullaire sinus en daarna het efferente lymfevat. Het efferente lymfevat wordt de ductus thoracicus genoemd en mondt uit in de vena cava inferior. Op deze manier wordt systemische immuniteit gegenereerd. Op plaats van de ontsteking zijn selectines op het endotheel tot expressie gekomen en treden de lymfocyten weer uit de bloedbaan om hun werk te doen.

Het histologisch beeld van een lymfeklier toont veel T-cellen in de paracortex en veel B-cellen in de follikels. T-cellen kun je immunohistologisch aankleuren met anti-CD3. CD3 is een specifieke T-celmarker. Je zult zien dat er ook T-cellen in de follikels zitten. Dit zijn de T-helpercellen die de B-cellen activeren. B-cellen kun je aankleren met anti-CD20. CD20 is een specifieke B-celmarker. Je zult zien dat er ook B-cellen in de paracortex zitten. Dit zijn B-cellen die vanuit de HEV naar de follikels migreren.

Tonsillen

De amandelen (tonsillen) in keel en neus zijn lymfeklieren, maar verschillen van de reguliere lymfeklier in een paar opzichten. De tonsillen worden namelijk niet van antigeen voorzien door de aanvoer van lymfe, maar door direct contact met de buitenlucht. Het bevat een losmazig, meerlagig crypte-epitheel dat doorlaatbaar is voor antigenen. Onder het epitheel wachten macrofagen deze antigenen op om op te ruimen. De tonsil zelf wordt omgeven door mucosaal epitheel, dit is niet doorlaatbaar voor antigenen. Het sluit de tonsil af van de buitenwereld. In de tonsil zijn net als in de lymfeklieren tonsillen en paracortex te onderscheiden. Doordat er geen aanvoerende lymfestroom is ontbreekt ook de randsinus.

Daarnaast verschillen tonsillen van lymfeklieren in de productie van antistoffen. Gedurende een ontsteking worden er in de tonsillen voornamelijk IgA’s geproduceerd, waar elders in het lichaam IgG wordt geproduceerd.

Hoorcollege 15

Wondgenezing

Een acute ontsteking kan direct overgaan in herstel, maar kan zich ook verder ontwikkelen tot een chronische ontsteking en uiteindelijke tot fibrose. Bij elk van deze processen die bij een ontsteking kunnen plaatsvinden zijn andere elementen betrokken. Hieronder staat dat per proces weergeven:

Acute ontsteking:

• Bloedplaatjes (bloedstolling)
• Mestcellen (histamine release)
• Neutrofielen (fagocytose)
• Macrofagen (initiëren en amplificeren ontstekingsrespons)

Herstel:

• Macrofagen
• Fibroblasten (collageen productie)
• Lymfocyten

Chronische ontsteking:

• Macrofagen (antigeenpresentatie)
• Lymfocyten
• Plasmacellen (productie antistoffen)

Fibrose

• Macrofagen
• Lymfocyten
• Fibroblasten

Macrofagen spelen bij alle vier de processen een rol. Zij hebben als het ware twee gezichten. Zij kunnen zowel de ontstekingsrespons stimuleren als remmen.

De herstelrespons kan worden onderverdeeld in twee verschillende takken: regeneratie (compleet herstel) of reparatie (met/zonder littekenvorming). Welk van de twee optreedt heeft te maken met de aard van de wond en of de stamcellen die in het weefsel aanwezig zijn nog intact zijn.

Regeneratie

Regeneratie kan plaatsvinden in hernieuwend of stabiel weefsel. In hernieuwend weefsel, zoals beenmerg, hersenen, huid, darmepitheel, spier en hoornvlies, zijn stamcellen aanwezig die zich kunnen ontwikkelen tot allerhande nieuwe weefselcellen. In stabiel weefsel, zoals lever en nieren, kan compensatoire groei plaatsvinden. Dit betekent dat er niet meer (nieuwe) cellen bijkomen, maar dat de overgebleven cellen groeien om zo schade en functieverlies te compenseren.

Reparatie

Reparatie van een wond (acute ontsteking) leidt tot littekenvorming, reparatie van een chronische ontsteking leidt tot fibrose (een evenwicht tussen herstel en chronische ontsteking). De mate van wondheling/herstel is afhankelijk van een aantal factoren, waaronder het type weefsel waarin de wond zich bevindt, de grootte en de locatie van de wond, de aard van infectie, wondcontractie, metabolisme en voeding. Zo is vitamine C uit de voeding belangrijk voor de aanmaak van collageen.

De herstelrespons kan worden opgedeeld in verschillende fasen:

• Inflammatie (2-6 dagen)
  • Bloedstolling: activatie van thrombocyten, samenklontering en fibrinevorming.
  • Ontstekingsrespons: verwijderen ziekteverwekker.
• Proliferatie (6-12 dagen)
• Re-epithelialisatie: proliferatie in stratum basale, waardoor de epidermis van onderaf wordt hersteld.
• Angiogenese: aanleg van nieuwe bloedvaten onder invloed van groeifactoren uit macrofagen. De nieuwe bloedvaten voorzien het herstellende weefsel van zuurstof, cytokinen, macrofagen en fibroblasten.
• Granulatie (fibroblastproliferatie): granulatieweefsel bestaat hoofdzakelijk uit macrofagen en fibroblasten, maar ook uit collageen, exsudaat, losmazige extracellulaire matrix en ontstekingscellen.
• Aanleg provisionele matrix (tijdelijke matrix)
• Collageendepositie door fibroblasten. Fibroblasten en bloedvaten sterven uiteindelijk en collageen is alles wat overblijft = litteken.
• Maturatie (>12 dagen)

o                Wondcontractie: fibroblasten transformeren tot myofibroblasten en trekken de wond samen.

Gedurende deze drie fases is er voortdurend collageen depositie. Er is steeds meer collageen afzetting. Dit leidt tot littekenvorming,

Fibrose is niets anders dan depositie van collageen tijdens een chronische ontsteking. Door persisterende aanwezigheid van een stimulus worden macrofagen en lymfocyten steeds weer geactiveerd. Hierdoor scheiden ze groeifactoren (TGF-bèta) uit, die leiden tot proliferatie van fibroblasten en endotheelcellen, met als gevolg een verhoogde collageensynthese. Ook scheiden ze cytokines (IL-1, IL-4, IL-13, TNF) uit die tevens de collageensynthese verhogen. Tot slot produceren ze minder metalloproteïnase, waardoor de collageendegradatie afneemt.

Rol macrofagen

Hieronder staan nog eenmaal de verschillende functies van macrofagen genoemd:

• Verwijdering van beschadigd weefsel en celresten door fagocytose, collagenase en elastase.
• Antimicrobiële activiteit door productie zuurstofradicalen, fagocytose en antigenpresentatie.
• Uitscheiden groeifactoren ter chemotaxis en proliferatie van fibroblasten en keratinocyten (IL-1, TNF, TGF-bèta).
• Produceren groeifactoren (VEGF) voor angiogenese.
• Depositie en remodellatie collageen (IL-1, collagenase, TNF, TGF-bèta).

Practicum 7

Preparaat 1 - Long

Een ontsteking kenmerkt zich door verschillende ontstekingselementen, zoals exsudaat (aanwezigheid albumine en fibrine), hyperemie (aanwezigheid erythrocyten), weefselschade en ontstekingscellen (macrofagen, lymfocyten, neutrofiele granulocyten). De ontstekingscellen komen uit het beenmerg en komen via het bloed op de plek van de ontsteking terecht. Door middel van adhesiemoleculen treden zij uit de haarvaatjes en komen in de alveoli terecht. Antigenen uit de plek van de ontsteking worden los of in een antigeen presenterende cel door de aanvoerende lymfebaan naar de drainerende lymfeklier vervoerd.

Bij een longontsteking is onder de microscoop vaak weefselschade te zien. De alveolaire septa zijn vaak doorbroken, waardoor de alveolaire ruimten zijn vergroot. Sommige interlobulaire septa zijn ook weg. Na opname van het antigeen zal de neutrofiel in apoptose gaan, waardoor de enzymen vrijkomen en de omliggende cellen beschadigen.

Ook zal bij een preparaat van een long met ontsteking exsudaat te zien zijn. Het exsudaat is plastisch door de fibrinedraden. Het longweefsel zal daardoor vast zijn van consistentie en rood aankleuren door de aanwezigheid van erytrocyten. De patiënt zal dit ervaren als kortademigheid en pijn bij het ademhalen.

Preparaat 2 - Huid

Langerhanscellen zijn cellen, die antigeen uit de epidermis oppikken en naar de drainerende lymfeklier transporteren. Langerhanscellen zijn APC’s en worden in het beenmerg geproduceerd. Als ze een antigen hebben gefagocyteerd veranderen ze in gesluierde cellen en reizen ze via de lymfe (samen met losse antigenen) naar de lymfeklieren. In de randsinus krijgen ze weer uitlopers en heten het dendritische cellen.

Preparaat 3 - Reactieve lymfeklier

Tijdens een ontsteking zuivert de lymfeklier de lymfe en speelt de klier een rol bij de activatie van T- en B-cellen. De functie van de cellen in de randsinus is filtering, en dus zuivering, van de lymfe.

In de bovenstaande afbeelding staan een lymfeklier en de verschillende onderdelen die er in een lymfeklier te onderscheiden zijn afgebeeld. De antigenen komen vanuit de afferente lymfebanen via de randsinus de lymfeklier binnen.

T- en B-cellen leggen binnen een lymfeklier een route af. Beide worden geproduceerd in het beenmerg. Zij komen via de HEV’s de lymfeklier binnen. Zij binden hier aan de vaatwand, waardoor zij in staat zijn door de vaatwand heen te migreren. De HEV bevinden zich in de paracortex. De T-cellen zullen hier blijven, totdat zij geactiveerd worden. De B-cellen migreren vanuit de paracortex naar de cortex, de follikels in. Soms zijn er ook een polymorfkernige granulocyten in de lymfeklier aanwezig. Ze bevinden zich in de randsinus en worden ‘per ongeluk’ meegevoerd met de lymfe. Normaal gesproken zou de neutrofiele granulocyt al in apoptose zijn gegaan. Is dit nog niet gebeurd, dan kan deze in de randsinus worden aangetroffen. Dit is echter in principe niet het geval. Ze kunnen natuurlijk ook in de lymfeklier voorkomen als deze ontstoken is.

Preparaat 4 – Tonsil (lymfeklier neus-en keel holte)

Een tonsil heeft geen aanvoerend lymfevat, zoals lymfeklieren. Antigenen komen dus op een andere manier in de tonsil terecht. Deze manier is via de lucht. Antigenen in de lucht komen langs de tonsillen en kunnen door het crypte-epitheel heen migreren, waarna ze in de tonsil terecht komen.

T-cellen komen, net als in de lymfeklier, via HEV’s de tonsil binnen. De verdeling T- en B-lymfocyten in tonsillen en lymfeklieren is ook gelijk. De follikels in de tonsil zijn wel iets groter dan die in een lymfeklier. Een ander verschil tussen tonsil en lymfeklier zit in de antilichaamproductie. Een tonsil produceert IgA en een lymfeklier produceert IgG. IgA komt voor in secreties als speeksel, melk en tranen. Het komt veel voor in het mucosa-epitheel van de tractus respiratoirus, genitalis en intestinalis. Het verschil heeft dus te maken met de plek waarin de antistoffen terecht komen. Plasmacellen zitten soms nog in de crypten van de tonsil om alvast hun functie (IgA maken) uit te voeren.

Een tonsil heeft zowel mucosa-epitheel als crypte-epitheel. Het mucosa epitheel zit aan de buitenkant van de tonsil. Het heeft een beschermende functie en is dan ook niet doorlaatbaar voor antigenen. Het crypte-epitheel vergroot het oppervlak van de tonsil, waardoor antigenen gemakkelijker de tonsil kunnen bereiken. Epitheel is geen normale component van lymfoïde organen, al heeft de thymus ook epitheel.

Werkgroep 8

Oproepen van een immuunrespons & vaccinatie

Ziekten komen op in vlagen (epidemieën). Ziekten zoals difterie en de pokken zijn door vaccinatie en verbeterde hygiëne sterk in incidentie gedaald sinds 1888 (morbiteit gedaald tot 5%). Bij ondervaccinatie kunnen echter nieuwe epidemieën uitbreken, omdat de herd immunity dan teveel is afgenomen. Ook demografische factoren (de mogelijkheid om de hele wereld over te reizen), zorgen voor een snelle en wereldwijde verspreiden van pathogenen. Ziekten zoals aids, de ziekte van Lyme en chlamydia, waartegen nog geen vaccins zijn ontwikkeld, krijgen de overhand.

Het vinden van een vaccin tegen pneumonia en influenza heeft de hoogste prioriteit, omdat deze ziekten in de huidige samenleving de hoogste mortaliteitsratio’s hebben.

Vaccins

Er zijn twee soorten vaccins in gebruik: levende en ‘dode’ vaccins. Levende vaccins bestaan uit verzwakte, doch ‘levende’, virulente virussen. Immuun gecompromitteerde patiënten kunnen van levende vaccins erg ziek worden en mogen hiermee dus niet gevaccineerd worden. Voorbeelden van levende vaccins zijn het rubella-, mazelen- en varicella zoster-vaccin. Dode vaccins bestaan uit antigenen van de ziekteverwekker plus een toegevoegd adjuvans (indien nodig) dat de afweerreactie doet toenemen. Voorbeelden van dode vaccins zijn het pneumokokkenvaccin, en vaccins tegen difterie, influenza, tetanus, polio, hepatitis A & B en pertussis.

Dode vaccins kunnen worden onderverdeeld in cellulaire en acellulaire vaccins. Een cellulair vaccin is een vaccin dat bestaat uit een volledige, dode ziekteverwekker. Een cellulair vaccin geeft relatief veel bijwerkingen. Een acellulair vaccin is een vaccin waarin slechts bestanddelen (zoals toxines) van een bacterie/virus zijn toegevoegd. Dit vaccin geeft minder bijwerkingen dan een cellulair vaccin. Het is specifieker, omdat het eiwitten bevat die specifiek zijn voor de bacterie. Voornamelijk de membraaneiwitten worden gebruikt voor acellulaire vaccins.

Rijksvaccinatieprogramma

DKTP = difterie, kinkhoest, tetanus, poliomyelitis.

• Difterie/croep: bacterieel. Geeft koorts >38C, rillingen, een pijnlijke keel, blauwige huidskleur, heesheid, hoofdpijn, hoesten, slik- en ademklachten en lymfadenopathie.
• Kinkhoest: bacterieel. Veroorzaakt veel hoesten, benauwdheid, lusteloosheid en hangerigheid.
• Tetanus: bacterieel. Geeft stijfheid, spierkrampen (bij prikkels), kaakklem, slikklachten en ademhalingsproblemen.
• Poliomyelitis: viraal. Geeft een griepachtig beeld met slik- en ademhalingsklachten en in de ergste gevallen een paralyse.

Pneu = pneumokokken: bacterieel. Kan een otitis media, pneumonie, sepsis en meningitis veroorzaken.

Hib = haemophilus influenzae B: bacterieel. Kan een conjunctivitis, otitis media, sinusitis, meningitis of lage luchtweginfectie veroorzaken.

HepB = hepatits B: viraal. Geeft leverontsteking, wat zich uit in misselijkheid, braken, verminderde eetlust, milde koorts, donkere urine en algehele malaise.

BMR: bof, mazelen, rubella/rode hond.

• Bof: viraal. Geeft koorts en zwelling speekselklieren. Kan veel complicaties geven, zoals onder andere een meningitis.
• Mazelen: viraal. Geeft koorts, verkoudheid, rode vlekjes op de huid en hoesten.
• Rubella: viraal. Geeft een groepachtig beeld, pijnlijke gewrichten, hoofdpijn, exantheem, gezwollen klieren, conjuctivitis en bij neonaten het congenitaal rubella syndroom.

MenC = meningokokken C: bacterieel. Veroorzaakt meningitis en sepsis.

HPV = humaan papillomavirus: viraal. Geeft (genitale) wratten en kan (baarmoederhals)kanker veroorzaken.

Interactief college

Immuunrespons bacteriële cq virale infectie

Antivirale afweer (Varizella zostervirus)

Het varicella zostervirus zal in de cel een verandering teweeg brengen, waardoor er minder MHC-I eiwitten op de geïnfecteerde cel tot expressie komen. Hierdoor wordt de cel herkend door een NK-cel. Normaal gesproken zorgt binding van een receptor op de NK-cel aan MHC-I ervoor dat ‘killing’ van de cel geïnhibeerd wordt. Echter, wanneer de cel geen MHC-I meer bevat, wordt de killing niet langer geremd en zal de NK-cel de geïnfecteerde cel kapot maken door release van granzymen en perforines. Celdebris wordt door de dendritische cel gefagocyteerd en op MHC-II eiwitten aan T-helpercellen gepresenteerd en op MHC-I eiwitten aan T-cytotoxische cellen.

De geactiveerde T-helper cel zal vervolgens B-cellen activeren. Hierdoor zal de B-cel gaan prolifereren en zal er somatische hypermutatie van de B-cel optreden. Tijdens deze mutaties zal het specifieke gedeelte van de antistoffen telkens een klein beetje veranderen met als doel de affiniteit van de antistof te vergroten. De folliculaire dendritische cel selecteert de ontstane B-cellen op de affiniteit van de antistoffen. De cellen met een hoogste affiniteit zullen overleven. Vervolgens zullen ze nog eenmaal worden gecheckt op auto-immuniteit door een interactie met T-helper cellen via MHC-II. Na deze check kan de B-cel een klasseswitch ondergaan om de antistof op het infectieverwekker af te stemmen of om zich te ontwikkelen. In het geval van een bacterie zal vaak IgG worden geproduceerd. In het geval van VZV zal IgA worden geproduceerd. Vervolgens krijgt de B-cel overlevingssignalen en zal de cel zich gaan differentiëren tot plasmacellen en geheugencellen. De plasmacellen komen in het bloed terecht en zullen antistoffen gaan produceren. De antistoffen zullen het virus gaan opsoniseren zodat fagocytose makkelijker gaat en gaan neutraliseren om verspreiding tegen te gaan.

De geactiveerde T-helper cellen doen echter nog meer. Ze produceren co-stimulatoire moleculen, zoals IL-2, die T-cytotoxische cellen activeren. Door een cel-cel interactie tussen de dendritische cel, de T-helpercel en de T-cytotoxische cel zal de T-cytotoxische cel een ‘license to kill’ krijgen en geïnfecteerde cellen gaan doden.

De T-cellen kunnen uit de vaten treden, doordat er door de virus gemedieerde weefselschade selectines en integrines vrij zijn gekomen.

Antibacteriële afweer (Streptococcus pneumoniae)

De S. pneumoniae is een grampositieve, gekapselde bacterie. Het dringt het menselijk lichaam binnen via aerosolen. De bacterie zal dus een mechanische barrière (het epitheel), maar ook een barrière gevormd door het slijm en de trilhaarfunctie tegenkomen. Dieper in de luchtwegen bevinden zich de alveolaire macrofagen, die de laatste barrière vormen.

Eenmaal binnen in het lichaam zal de bacterie weefselschade aanrichten, door het uitscheiden van exotoxines. Hierdoor zullen mestcellen worden geactiveerd. De geactiveerde mestcellen zullen histamine uitscheiden, waardoor vasodilatatie van de bloedvaten optreedt. Hierdoor kan het plasma tussen de endotheelcellen door naar het weefsel stromen. Er komt een ultrafiltraat van plasma. In dit ultrafiltraat bevindt zich albumine (trekt water de alveoli in), fibrinogeen (vormt fibrinedraden die de bacteriën op hun plek zullen houden) en complement. Het complement kan op drie manieren worden geactiveerd: door lectine, door antistoffen of door de bacterie zelf. Bij een primaire infectie zal dit laatste het geval zijn. De activatie treedt op doordat sommige bacteriën zichzelf opblazen (autolysis).

De autolysis is voor de bacteriën voordelig doordat de bacterie op deze manier meer weefselschade kan aanrichten. Op deze manier probeert de bacterie in het bloed te komen. Wanneer de bacterie in het bloed is gekomen, zal het via het bloed in de milt terecht komen. In de milt zullen T-cel onafhankelijke B-cellen worden geactiveerd. Deze zullen IgM gaan produceren, die ook aangrijpen op bacteriën met een kapsel. Deze antistoffen binden aan het pathogeen. Ze zorgen voor neutralisatie en rekken op deze manier tijd.

Door het geactiveerde complement zullen ondertussen macrofagen worden geactiveerd. Deze zullen cytokines gaan uitscheiden. De cytokines verhogen de integrine-affiniteit en lokken de neutrofielen. Met behulp van integrines en selectines kunnen de neutrofielen door de vaatwand treden. De neutrofielen zullen de bacteriën fagocyteren.

Daarnaast bevinden zich ook dendritische cellen tussen het longepitheel en het endotheel. Een dendritische cel bezit veel verschillende antigenen waardoor het snel kan fagocyteren. De PAMP (pathogen-associated molecular pattern)-bacterie bindt aan de toll like receptor. Hierdoor wordt de dendritische cel geactiveerd. Het zal de bacterie fagocyteren, waarna de dendritische cel een antigeen presenterende cel wordt. Via de lymfe komt de cel terecht in de dichtstbijzijnde lymfeklier. Hier zal het volgens hetzelfde principe als bij virussen, de T-helper cel activeren. Vervolgens zal een B-cel geactiveerd worden, wat uiteindelijk leidt tot de productie van antistoffen die de bacterie kunnen opsoniseren om fagocytose door de neutrofielen te vergemakkelijken.

Hoorcollege 16

Immuundeficiënties

Immuundeficiënties kunnen worden onderverdeeld in primaire, secundaire en transiente defecten. Primaire defecten hebben een genetische oorzaak, secundaire worden vaak veroorzaakt door medicatie (zoals chemotherapie bij kanker) of infectie (HIV). Transiënte deficiënties worden veroorzaakt door medicatie of zijn aangeboren, maar uiten zich niet direct bij de geboorte.

Een voorbeeld van een transiënte deficiëntie is een defect in de antistofproductie. De eerste maanden na de geboorte zal het kind eerst nog beschermd zijn door de circulerende antistoffen van de moeder die via de placenta in het bloed van het kind zijn terechtgekomen en later ook via de borstvoeding. Pas als er wordt gestopt met borstvoeding en daardoor de hoeveelheid circulerende antistoffen in het bloed van het kind minder wordt zal een defect in het produceren van eigen antistoffen zichtbaar worden.

Als een patiënt met een (primaire) immuundeficiëntie een infectie oploopt, is deze infectie recidiverend, lang van duur en met een ernstig beloop. Vaak is de infectie opportunistisch. Daarnaast is een patiënt met een immuundeficiëntie gevoelig voor het oplopen van infecties en het ontwikkelen van tumoren.

Aan de hand van het infectiepatroon, ziektebeeld en ziekteverwekkers, kan men een idee krijgen over de aard van de onderliggende immuundeficiëntie. Infecties met grampositieve bacteriën wijzen op een defect in complement, fagocyten of B-cellen. Infecties met gramnegatieven, candida en aspergillus wijzen op een fagocytendefect. Bij T-celdefecten (zoals aids) heb je vaak intracellulaire infecties veroorzaakt door schimmels (pneumocystis, candida, aspergillus) of virussen (karposi sarcoma, herpesrecidieven, tuberculose). Daarnaast kunnen tuberculose en infecties met laag virulente mycobacteriën duiden op cytokinedefecten. Neisseria en grampositieve bacteriële infecties ijn veelvoorkomend bij complementdefecten (complement factor 8: unieke gevoeligheid voor Neisseria en gonorroe).

Primaire immuundeficiënties

Immuundeficiënties kunnen overal in de ontwikkeling van granulocyten, monocyten of lymfocyten voorkomen. Hieruit kunnen antistofdeficiënties voortvloeien. Deficiënties in het complementsysteem zijn komen voor, maar zijn zeldzaam. Immuundeficiënties die cellen betreffen die dicht bij de stamcel liggen, zijn het meest ernstig. Een voorbeeld is reticulaire dysgenesie, waarbij er bijna geen bloedcellen gemaakt worden. De enige manier om dit te behandelen is een stamceltransplantatie.

De meest voorkomende primaire immuundeficiëntie, is de antistofdeficiëntie (50%). Hierop volgen een gecombineerd T- en B-celdefect (20-30%) en een fagocytendefect (18%). In slechts 2% van de gevallen is er een defect in het complementsysteem.

Van de immuunglobulinedeficiënties komt IgA-deficiëntie het meest voor. Dit hoeft niet tot klinische ziekte te leiden, omdat IgM het ontbreken van IgA kan opvangen. Zo’n 20-30% van de deficiënties zijn gecombineerde T- en B-cel deficiënties. T-cel deficiëntie alleen bestaat niet, omdat T-cellen B-cellen activeren. Wanneer er defecten zijn in de T-cellen, werken de B-cellen ook niet.

Fagocyten deficiënties

Een fagocytendeficiëntie uit zich direct na de geboorte. Een patiënt is gevoelig voor bacteriële en schimmelinfecties. Behandeling bestaat uit het preventief toedienen van antibiotica, gentherapie of een beenmergtransplantatie. Defecten kunnen zich bevinden in de productie van fagocyten, het functioneren van fagocyten, de diapedese/adhesie of in antistofontwikkeling. Een tekort/defect aan antistoffen zorgt immers voor verminderde opsonisatie en dus een slechtere functie van fagocyten.

Congenitale agranulocytosis (Kostmann-syndroom)

In het geval van congenitale agranulocytose, kan de myeloid progenitor cel zich niet ontwikkelen tot neutrofiel door een defect in het G-CSF. Dit gen codeert voor de productie van een cytokine dit een rol speelt bij de omzetting van de stamcel in een granulocyt. Het gevolg van het defect is dat het aantal granulocyten verlaagd is. Deze deficiëntie uit zich al vroeg.
 

Chronische granulomateuze ziekte (CGD)

Bij patiënten met CGD worden er wel neutrofielen geproduceerd, maar deze zijn niet functioneel en kunnen dus geen bacteriën doden. Veelal komt dit door een defect eiwit (gp91) van het NAPDH-oxidase complex. Dit complex speelt een belangrijke rol bij de respiratoire burst, door zuurstofradicalen en stikstofoxiden te produceren die ervoor zorgen dat bacteriën gedood worden. Dit complex bevindt zich in het celmembraan van de fagocyterende cel. Bij de opname van een bacterie, wordt het complex mee ingesnoerd en bevindt zich daarom in het fagosoom. Het complex wordt geactiveerd door de T-helper cel door middel van IFN-gamma. Vervolgens gaat het de zuurstofradicalen produceren. De zuurstofradicalen komen vrij in het fagosoom. Hier kan snel een hoge concentratie bereikt worden, door de beperkte inhoud. De bacterie wordt gedood.

Deze ziekte uit zich in excessieve, doch ineffectieve inflammatoire reacties. Patiënten hebben vaak gezwollen lymfeklieren en (chronische) tandvleesontsteking (daar zijn veel bacteriën die de granulocyten moeten opruimen). Omdat de bacteriën niet kunnen worden gedood, worden ze ingekapseld. Dit is een manier van het lichaam om de infectie toch lokaal te houden. Typerend voor dit ziektebeeld is dus het ontstaan van non-maligne granulomen.

Leukocyten adhesie deficiëntie (LAD)

LAD houdt in dat men wel een goede hoeveelheid functionele leukocyten heeft, maar dat deze niet op de plek kunnen komen waar ze moeten zijn. Wanneer een antigen het lichaam binnenkomt, gaan macrofagen vaso-actieve stoffen produceren. Hierdoor migreren neutrofielen naar de plaats van ontsteking. Dit laatste proces is verstoord bij LAD. De integrines zijn gemuteerd (CD18), waardoor ze slechter binden aan de vaatwand en slechter reageren op chemokinen. De neutrofielen worden dus wel geproduceerd, maar kunnen het functie niet uitoefenen doordat ze niet naar het weefsel kunnen migreren. Diapedese is niet mogelijk.

T-cel deficiënties

Een T-celdeficiëntie uit zich direct na de geboorte. Het heeft grote gevolgen, omdat een T-celdefect automatisch leidt tot een B-celdysfunctie, aangezien T-helpercellen B-cellen moeten activeren.

Severe Combined Immunodeficiency (SCID)

Een veel voorkomende immuundeficiëntie is SCID. In sommige gevallen hebben SCID-patiënten niet alleen een T-, maar ook een B- en NK-celdeficiëntie. Dit omdat de progenitorcel van lymfocyten en NK-cellen dezelfde is. Als er dus een defect optreedt in deze gedeelde voorlopercel, kunnen alle drie de celtypen dysfunctioneren. Klinisch gezien staat het T-cel defect op de voorgrond.

Door het tekort aan cellulaire afweer heeft de patiënt last van opportunistische infecties door intracellulaire pathogenen als virussen, schimmels en mycobacteriën. Patiënten met SCID hebben geen functionerend immuunsysteem.

In 80% van de patiënten met SCID is er één specifiek gendefect. Het type SCID dat je krijgt, hangt af van het gen dat gemuteerd is. Het is belangrijk om te weten wélk gen defect is, omdat er dan mogelijk gentherapie kan worden ontwikkeld ter behandeling. Ook kan er prenatale diagnostiek worden uitgevoerd en heeft het een voorspellende waarde voor stamceltransplantie.

Het meest voorkomend gemuteerde gen is de common-g-keten van de IL2-receptor. Dit gen ligt op het X-chromosoom en een defect treft dus in ¾ van de gevallen mannen. Dit is in 46% van de gevallen de oorzaak voor het ontwikkelen van SCID. De g-chain zit in de receptoren voor alle belangrijke interleukines (IL-2, -4, -7, -9 en -15) voor maturatie van T-cellen en NK-cellen. Door de mutatie zullen T- en NK-cellen niet meer functioneren.

Alle hiervoor genoemde interleukines zijn gelinkt aan de JAK-3 kinase. JAK-3 werkt als een vertalende adaptor in de signaleringscascade. Wanneer je een defect hebt in JAK-3 heb je hetzelfde effect als een defect in de common-g-keten. Deze mutatie komt voor in 7% van de gevallen.

In het geval van een mutatie in het gen voor adenosine deanimase kunnen lymfocyten niet meer matureren en zullen zowel B-, T-, als NK-cellen niet meer functioneren. Adenosine deaminase kan een aminogroep weghalen van adenosine. Wat over blijft is een toxisch product. Dit heeft een effect op B-cellen, T-cellen en NK-cellen. Deze mutatie komt voor in 17% van de patiënten.

Wanneer het RAG-1 en RAG-2 gen gemuteerd zijn, kunnen gensegmenten (V+D+J) niet meer gekoppeld worden. B-cellen kunnen dan dus geen functionele antistoffen meer maken en T-cellen kunnen geen receptoren vormen. Deze deficiëntie komt voor in 3% van de patiënten.

SCID kan ook veroorzaakt worden door een mutatie in IL7-receptor (IL7Ra). IL7 is een hemapoietische groeifactor, die belangrijk is voor T-celontwikkeling. In 10% van alle SCID-patiënten is de IL7Ra defect en kunnen T-cellen dus niet meer ontwikkelen.

Andere T-cel deficiënties zijn:

·        Zap70 – Zap 70 is betrokken bij de signaaltransductie in T-cellen. Wanneer dit niet meer functioneert, kunnen er geen CD8+ T-cellen geproduceerd worden en ontstaan niet-functionele CD4+ T-cellen.

·        Wiskott-Aldrich Syndrome (WAS) – Het eiwit dat betrokken is bij cytoskelet en T-cel -APC contact is gemuteerd. Tijdens je leven ontstaat een verlies aan humorale en cellulaire afweer. De ernst neemt toe met de leeftijd.

·        Bare Lymphocyte Syndrome - Genen die ervoor zorgen dat MHC-moleculen klasse II tot expressie komen, zijn gemuteerd. Hierdoor kan de T-helpercel niet geactiveerd worden.

·        TAP deficiëntie - TAP is verantwoordelijk voor het transport van antigeen vanuit het cytosol (waar het gekliefd is aan proteasome) naar het ER. Door deficiëntie zijn er geen MHC klasse I moleculen meer. Daardoor treedt er geen cytotoxische T-cel respons meer op.

B-cel deficiënties

Wanneer er geen functionele B-cellen zijn, zullen er veel terugkerende bacteriële infecties optreden, voornamelijk veroorzaakt door extracellulaire gekapselde bacteriën (staphylokokken, streptokokken, pneumokokken). Opsonisatie van de bacteriën door antistoffen is nodig voor de klaring door fagocyten. Het defect wordt pas na 3-6 maanden zichtbaar doordat er dan afname van maternale IgG plaatsvindt.

X-gebonden agammaglobulinemia

X-gebonden agammaglobulinemia houdt in dat er een defect is in het Bruton’s tyrosine kinase (Btk), dat betrokken is bij de signaaltransductie in B-cellen. De exacte functie van Btk is nog niet opgehelderd, maar wel is bekend dat het een cruciale rol speelt bij B-celmaturatie. Door afwezigheid van Btk ontwikkelen pre-B-cellen zich niet tot B-cellen en blijven ze in het beenmerg. De antistof lichte keten ondergaat geen rearrangement . Deze mensen hebben geen perifere B-cellen. Bovendien hebben ze een extreem laag IgG-gehalte en zijn andere Ig’s afwezig.

X-gebonden hyper-IgM syndrome

Mensen met X-gebonden hyper-IgM syndrome hebben een verhoogd gehalte aan IgM, maar een verlaagd gehalte aan andere Ig’s. Deze IgM’s zijn niet in staat een klasseswitch te ondergaan.

Daarnaast zijn er auto-antilichamen tegen neutrofielen, bloedplaatjes en erythrocyten aanwezig.

Het onderliggende probleem is eigenlijk een T-cel defect, omdat de T-helper cellen geen CD40-ligand hebben. De laatste interactie tussen B- en T-cellen in het kiemcentrum vindt niet plaats, waardoor er auto-immuunreceptoren kunnen ontstaan. De B-cellen hebben een normale ontwikkeling en kunnen T-onafhankelijke IgM maken. Deze cellen hebben blijkbaar dus niet de laatste interactie met T-cellen nodig. Dit geldt echter maar voor 5% van de B-cellen. 5% van de B-cellen kan onafhankelijk van T-cellen IgM maken, op voorwaarde dat de antigeenherkenning herhaaldelijk is. Doordat er geen kiemcentrum reacties plaats vinden zullen er ook geen geheugen B-cellen ontstaan. Er is wel een T-onafhankelijke B-cel respons. De B-cellen zelf zijn namelijk gewoon normaal.

Common Variable Immunodeficiency (CVI)

Patiënten met CVI hebben een verlaagd aantal Ig-producerende plasmacellen. Geactiveerde B-cellen zijn niet in staat om te matureren tot een plasmacel. Dit wordt ook wel ‘late onset hypogammaglobulinemia’ of 'verworven hypoglobulinemia' genoemd. Deze immuundeficiëntie kan op latere leeftijd ontstaan.

Selective Immunoglobulin Deficiency (SID)

Bij patiënten met SID kan er één antilichaam niet meer geproduceerd worden. Het meest voorkomend is de IgA deficiëntie. Het klinische spectrum en de genetische achtergrond is breed en afhankelijk van welk antilichaam er niet meer geproduceerd wordt.

Behandeling

Immuundeficiënties kunnen worden behandeld door het vervangen van een missend proteïne (intraveneus toedienen van immunoglobuline of complement), het toevoegen van het missende celtype (stamceltransplantatie: m.b.v. donorstamcellen worden gezonde granulocyten en T- en B-cellen gerepopuleerd) of het invoegen van het missende/defecte gen (gentherapie: bijvoorbeeld bij SCID, wisselend effectief.

Erfelijkheid

Veel ID’s zijn X-gebonden, wat betekent dat deze ziektes zich vooral openbaren bij mannen, aangezien zij slechts één X-chromosoom hebben. Daarom is er sprake van een dominantie van X-gebonden deficiënties. Voorbeeld van ziekten die X-gebonden zijn: CGD, Wiskott-Aldrich syndroom en agammaglobulinemia.

Secundaire/verworven immuundeficiënties

Een secundaire immuundeficiëntie kan ontstaan door HIV (progressieve depletie van CD4⁺ T- cellen), door immuunsupprimerende medicijnen die transplantaatafstoting moeten voorkomen, door T-cel depletie vóór stamceltransplantatie, door chemotherapie, maligniteiten, ondervoeding (proliferatie cellen kost veel energie) en ouderdom.

Hoorcollege 17

Een patiënt met een verworven immuundeficiëntie

Een vrouw van 46 jaar had sinds haar 22^e HIV. Mevrouw was geïnfecteerd door haar vaste vriend. Ze was erachter gekomen via een vaginale schimmelinfectie (recidiverend). Ze had een aidstest laten doen. Ze kreeg te horen dat ze seropositief was op een moment dat HIV nog niet behandelbaar was; alleen de opportunistische infecties werden behandeld (symptomatisch). Prognose was 1-2 jaar nog te leven. PCP: eerste opportunistische ziekte waarbij je ziet dat de afweer afgenomen is.

Ze vertelde haar ouders 9 jaar later dat ze HIV-patiënt was. Eind jaren ’80 kwamen eerste medicijnen tegen HIV. Dit waren virus-onderdrukkende middelen. Een voorbeeld hiervan is DDI (reverse-transcriptase remmer). DDI had als bijwerking lipodystrofie: ingevallen wangen, dunne armen en benen en dikke buik en rug.

In 1996 kwam de HAART-cocktail op de markt. Na 3 jaar medicatie stopte mevrouw om 3 jaar zonder medicatie te leven. Aan het eind van die 3 jaar was ze zeer verzwakt, moe bij kleine inspanningen. Toen begon ze weer met andere combinatietherapie. Dit ging 6 dagen goed. Toen werd ze heel ziek met koorts. Ze had een MAC-infectie.

Dit wordt het immuunreconstitutiesyndroom genoemd. Door de therapie herstelde de afweer zich. Hierdoor werd het reactief tegen ziekteverwekkers die gedurende de tijd dat mevrouw een lage afweer had, daar gewoon hadden kunnen leven. Mevrouw ontwikkelde de een enorme afweerreactie tegen alle (opportunistische) infectanten en werd daarvan zeer ziek.

HIV + bijkomende aids-ziekteverschijnselen = aids. Dus mevrouw had aids. De combinatie van medicijnen leidde tot een psychose.

Haar vriend had door HIV een hepatitis opgelopen en had daardoor levercirrose ontwikkeld. Hierdoor sloeg zijn medicatie niet aan.

In de eerste 6 maanden controleer je bij kinderen niet de antistoffen, want je hebt nog antistoffen van je moeder. Je kijkt puur naar het HIV-virus zelf. HIV is via borstvoeding overdraagbaar (probleem in Afrika, want géén borstvoeding geven is ook geen optie).

HIV komt vooral veel voor in de regio Sub-Sahara Afrika (22,5 miljoen in 2008) en Zuid en Zuid-Oost Azië (4,0 miljoen in 2008). In totaal hadden 33,4 miljoen mensen in 2008 HIV. De verspreiding van HIV gebeurt vooral door MSM. In Nederland is dit percentage 60% en is één op de vijf mensen met HIV vrouw. 60% van de mensen met HIV is Nederland en één op de zes komt uit Sub-Sahara Afrika.

In het begin van de HIV-infectie loopt de virale load sterk op tot soms wel 10 miljard virusdeeltjes per mL. De geïnfecteerde persoon is dan erg besmettelijk. Later daalt de virale load weer sterk. De therapie tegen HIV heeft als doel de virale load zo laag te maken, dat het virus ondetecteerbaar is (minder dan 50 deeltjes/mL). Het virus kan dan niet meer overgebracht worden. De therapie tegen HIV kan op veel verschillende onderdelen ingrijpen:

·        CCR5 blockers: voorkomen dat het virus de cel binnendringt. Een voorbeeldmedicijn is maraviroc.

·        Fusionremmers, zoals T20

·        NRTI's en NNRTI's: remmen de omzetting door reverse transcriptase van RNA (van HIV-virus) naar DNA. Voorbeelden van NRTI's zijn: AZT, ddC, ddL. Voorbeelden van NNRTI's zijn: NVP, EFV en TMC125.

·        Integrase remmers: remmen het inbouwen van het virale DNA in het humane DNA. Voorbeeld van een integrase is raltegravir.

·        Proteaseremmers (PI's): remmen de splitsing van verschillende virale eiwitten. Medicijn: RTV, SQV, IND en NLF.

·        Maturatieremmers: remmen de rijping van virusdeeltjes.

Vroeger kregen HIV patiënten monotherapie. Dit leidde snel tot resistentie, omdat RNA-virussen zich door snelle replicatie snel kunnen muteren. In 1996 werd een triple therapie (HAART) voorgeschreven. Deze therapie helpt wel, omdat het drie (of meer) verschillende middelen bevat en het haast onmogelijk is voor het virus om tegen alle drie de middelen tegelijk resistentie te ontwikkelen. Vanaf 1996 werd het ook heel wat eenvoudiger voor de patiënten. De grote hoeveelheid pillen die geslikt moesten worden, werd teruggebracht naar één. Zonder HAART zouden de patiënten uiteindelijk aids krijgen. Aids betekent het overlijden van een patiënt. Gelukkig daalt het aantal mensen met aids per 100 mensen per jaar. Alleen mensen die laat naar de dokter gaan, gaan dood. Aan HIV gaan heel weinig mensen dood. Daarom moet je erg liberaal zijn in het doen van een HIV-test en zou eigenlijk iedereen die in contact komt met de gezondheidszorg zo'n test moeten doen. Mensen met HIV worden ook steeds ouder. Dit is mogelijk te wijten aan het feit dat HIV-patiënten zo’n intensieve zorg ondergaan en ieder jaar gescreend worden op mogelijk ziekten en tumoren. Door de levenslange HAART therapie ontstaan er wel complicaties. Zo hebben HIV-patiënten iets meer kans op hart- en vaatziekten. Dit is deels aan de medicatie en deels aan de therapie toe te schrijven. Verder hebben HIV-patiënten meer kans op kanker. Dit geldt vooral voor de 'laatkomers' en het komt omdat het immuunsysteem voordurend op scherp staat, waardoor het uitgeput wordt. De oplossingen voor deze twee complicaties zijn: screening, vaccinatie tegen HPV en niet roken. HIV is een complexe ziekte omdat het een interactie aangaat met medicatie en veel comorbiditeit met zich meedraagt.

Hoorcollege 18

Infecties bij patiënten met afweerstoornissen

Een gestoord immuunsysteem kan primair of secundair zijn. Bij een primaire immuundeficiëntie is er een afwijking in de humorale afweer (complement of immuunglobulinen) of cellulaire afweer (fagocyten, natural killer cellen, T-lymfocyten). Een secundaire immuundeficiëntie kan veroorzaakt worden door ondervoeding, maligniteiten, levercirrose, nierinsufficiëntie of medicijnen. Dit zijn de infectieuze aanwijzingen voor een immuundeficiëntie.

Een patiënt met een immuundeficiëntie kun je herkennen aan het recidiverende infecties met een ongewoon of onverwacht ernstig beloop, onverwacht langdurig herstel, onverwachte complicaties of ongewone verwekkers van de infecties. Er zijn ook niet infectieuze aanwijzingen voor een immuundeficiëntie, namelijk slechte wondgenezing, onverklaarde bronchiectasieën, chronische diarree of malabsorptie of het niet groeien (bij kinderen).

De infecties bij een patiënt met een afweerstoornis kan worden veroorzaakt door een defect aan de huid en slijmvliezen, een defect aan de specifieke afweer (PMN/complement), een defect aan de specifieke afweer (immunoglobuline/T-cellen), een splenectomie of transplantatie.

Een defect in de eerste verdedigingslinie (huid&slijmvliezen) kan ontstaan door een probleem met de integriteit (wonden/infusen), kwaliteit (van bijvoorbeeld secreten zoals talg, zweet, mucus of maagzuur) of van de beweging (trilhaarfunctie, blaasontlediging, darmmotiliteit). Ook de antistof IgA speelt een rol in de eerste verdedigingslinie.

Afhankelijk van het defect, zijn er verschillende klinische beelden. Zo geeft een antistofdefect vooral infecties met grampositieve bacteriën, wat zich uit in frequentie bovenste luchtweginfecties. Een defect in complement geeft Neisseria-infecties, omdat de lysis van (met name) Neisseria door complement niet meer tot stand kan worden gebracht. Als er een defect is in de cellulaire adaptieve afweer, worden er vaak intracellulaire recidieven gezien.

Onder de defecten in de niet specifieke afweer valt het defect in de neutrofielen. Neutrofielendefecten zijn onder te verdelen in kwalitatieve en kwantitatieve defecten. Kwalitatieve defecten zijn onder andere defecten in de chemotaxis en de intracellulaire killing of fagocytose.  Voorbeelden zijn de leukocyten adhesie deficiëntie en de chronische granulomateuze ziekte. Kwantitatief is bijvoorbeeld een defect in de neutrofiele granulocytopenie. Er is sprake van een verminderde aanmaak, verhoogde afbraak of een verhoogd verbruik van neutrofielen. Veel voorkomende infecties bij deze deficiënties zijn stomatitis, faryngitis, oesofagitis, pneumonie, urineweginfectie, perianaal/rectaal infiltraat of huidlaesies.

Kenmerken van CVID (common variable immunodeficiency) zijn het hebben van minder antistoffen en dus het veel voorkomen van infecties in de luchtwegen en darmen door gekapselde bacteriën.

Cellulaire immuundeficiënties kunnen primair veroorzaakt worden door defecten in ADA, interferon-gamma receptor en IL-12. Daarnaast kan het veroorzaakt worden door HIV, medicijnen en transplantaties. Primaire cellulaire immuundeficiënties zijn zeldzaam. Bij stoornissen in de cellulaire afweer zie je voornamelijk infecties door (intracellulaire) bacteriën, virussen, parasieten, schimmels en gisten. Je ziet infecties van het centrale zenuwstelsel, de orofarynx, de oesophagus, de longen, de lever, de huid en de bloedbaan.

SCID kun je herkennen aan wasting (onvrijwillig gewichtsverlies) en infecties op hele jong leeftijd. Vroeger stierven kinderen met SCID heel snel. Dankzij beenmergtransplantatie is dat niet meer zo.

X-gebonden agammaglobuline is te herkennen doordat er geen B-cellen en antistoffen in het bloed zitten. Mensen met deze aandoening hebben veel ernstige bovenste en onderste luchtweginfecties door bacteriën.

Varicella zoster trekt zich na een primaire infectie terug in een dorsaal ganglion. Omdat je normaal gesproken steeds in contact komt met varicella zoster, blijft het geheugen van je afweer op peil. Bij ouderen werkt het immuunsysteem niet meer zo goed. Om toch een goede afweer te hebben, kunnen ouderen worden gevaccineerd.

Een orgaantransplantatie geeft verhoogd risico op infecties. Binnen 1 maand na de operatie, ziet men vaak operatie-gerelateerde infecties (door bijvoorbeeld intuberen of katherisatie). Tussen de 1 en 6 maanden na de operatie, ziet met vaak infecties ten gevolge van de immuunonderdrukkende medicatie. Na 6 maanden ziet met infectie omwille van een langdurige afweerstoornis.