Deze samenvatting is geschreven in collegejaar 2012-2013.

I Fragiele X-syndroom

Het is bekend dat sommige genetische ziekten zich bij de volgende generatie eerder manifesteren en/of ernstiger van aard zijn en dit wordt aangegeven met de term anticipatie. Dit wordt niet alleen veroorzaakt door betere diagnostische mogelijkheden, maar ook zeker door biologische processen. Er vindt namelijk veelal expansie van verschillende repeats in het genetische materiaal plaats bij de overdracht van genetisch materiaal naar de nakomelingen, waaronder ook van de ziekteveroorzakende genen. Het aantal van deze repeats correspondeert met de ernst van de genetische aandoening. Dit verschijnsel wordt ook waargenomen bij het fragiele X-syndroom. De repeats zijn hierbij aanwezig buiten het voor eiwit coderende genetische materiaal van het gen en vaak is de expansie groter wanneer het via de moeder op het kind wordt doorgegeven.

Het fragiele X-syndroom is de meest voorkomende X-gebonden aandoening, die leidt tot mentale retardie met een gemiddeld IQ van 50 en mentale retardie over het algemeen komt ook 25% meer voor bij mannen. Naast de mentale retardie wordt het fragiele X-syndroom ook gekenmerkt door uiterlijke verschijnselen in het gelaat (een lang gezicht met grote en afstaande oren), hypermobiele gewrichten, macrocephalie, mitralesklepprolapsen, scoliose, autisme, hyperreactiviteit en macroorchidisme bij jongens na de puberteit. Het kan ook bij vrouwen voorkomen, maar de aandoening is dan vaak milder. Het ziektebeeld wordt fragiele X-syndroom genoemd, omdat het X-chromosoom van aangedane personen in een medium met weinig foliumzuur soms breuken en gaten vertoont in de richting van het uiteinde van de lange arm van het chromosoom. Het FMR1gen, dat betrokken is bij deze genetische aandoening, bevindt zich op deze plek in het chromosoom en in dit gen is er sprake van een repeat expansie van de trinucleotide CGG. Dit gen komt voornamelijk tot expressie in de hersenen. Door de expansie wordt er meer mRNA gevormd en treedt er accumulatie op van dit mRNA in de kern van de cel met toxische effecten als gevolg. Ongeveer een derde van de mannen met het fragiele X-syndroom zal dan ook later gedurende het leven neurologische klachten ontwikkelen zoals tremoren en ataxie. Vrouwen kunnen verlies van ovariumfunctie ontwikkelen. Er bestaan naast deze vorm ook loss-of-function mutaties van het FMR1gen.

Ondanks dat de aanwezigheid van slechts 1 enkele mutatie voldoende is om de ziekte bij zowel mannen als vrouwen te veroorzaken, wordt de ziekte vaker bij mannen aangetroffen. De lagere prevalentie, penetrantie en het verschil in variabele expressie wordt veroorzaakt door de patronen van X-inactivatie bij vrouwen. Toch heeft een aanzienlijk deel van de vrouwen met de mutatie milde tot matige leerproblemen. Aan de andere kant is ongeveer 20% van de mannen met deze aandoening fenotypisch normaal. Zij kunnen het defecte gen echter wel doorgeven via hun dochters en zo aan hun kleinzonen. Zoals eerder aangegeven zal de expansie van de mutatie via de moeder plaatsvinden.

II CGH-analyse

Verlies of duplicaties van een geheel chromosoom of een specifieke regio van een chromosoom kunnen worden onderzocht met behulp van CGH, dat staat voor comparative genomic hybridization. Het benodigde DNA wordt verkregen vanuit een testbron zoals een tumor of bloedcellen van de patiënt. Het DNA wordt dan gelabeld met een fluorescente substantie, die onder de microscoop bijvoorbeeld de kleur rood toont. Het DNA uit normale controlecellen wordt ook gelabeld, maar bijvoorbeeld met een groene marker (als het maar een andere kleur is). Door middel van deze kleuren kunnen verschillen tussen beide DNA-strengen worden gevonden. Door gebruik te maken van een array-CGH kunnen kleinere deleties en duplicaties worden opgespoord en is er tevens minder DNA nodig. De gebruikte techniek raakt steeds meer geautomatiseerd en wordt telkens sneller, waardoor deze methode van detectie een steeds belangrijke rol gaat spelen. Nadeel is dat gebalanceerde herschikkingen door middel van deze methode niet kunnen worden gevonden.

III Groei en puberteit

De groei van de mens kunnen we in vier fasen onderverdelen, namelijk in de foetale fase, infantiele fase, kindertijd en puberteit. In onderstaand schema is weergegeven hoeveel procent van de totale volwassen lengte in elke fase wordt verkregen en onder invloed van welke factoren.

Wanneer men de groei van kinderen wil meten, moet men zorgvuldig te werk gaan waarbij de groeiparameters moeten worden geplot in grafieken. Significante abnormaliteiten van de lengte staan hieronder weergegeven:

• Meting kleiner dan 2% of groter dan 98% van de gemiddelde waarden indien de ouderlijke lengte niet te lang of te kort is.

• Duidelijk afwijkende lengte gezien het gewicht.

• Seriele metingen kruisen de groei percentage lijnen na het eerste levensjaar.

Tijdens de puberteit ondergaat het menselijk lichaam allerlei veranderingen. Bij vrouwen komen de borsten tot ontwikkeling en meestal is de eerste manifestatie hiervan rond een leeftijd van 8,5 tot 12,5 jaar aanwezig. Het meisje groeit als kool en men spreekt dan over de groeispurt. Verder krijgt het meisje schaamhaar en komt de menarche op gang. De groeispurt en de groei van haar op de geslachtsorganen volgen direct na de start van de ontwikkeling van de borsten. Menarche treedt meestal 2,5 jaar na de eerste tekenen van puberteit op. Voor jongens geldt als het eerste teken van de puberteit de vergroting van de testis naar een volume van 4 ml. Hierop volgt het groeien van het schaamhaar (10-14 jaar oud) en pas nadat de testes een volume van 12-15 ml hebben bereikt, begint bij hen de groeispurt.

Wanneer een kind te klein lijkt te zijn, worden een aantal zaken onderzocht:

• Onderzoek van de groeicurve: volgt de groei de groei percentage lijnen? Tevens is het belangrijk om te onderzoeken of er sprake is van een familiar klein gestalte, laag geboortegewicht, constitutionele vertraging van de groei en puberteit, de aanwezigheid van syndromen en dysplasieën van het skelet.

• Bepaling van de lengte van ouders.

• Geschiedenis: is er sprake van een constitutionele groeivertraging of vertraagde puberteit in de familie? Zijn er chronische ziektes of endocriene oorzaken aanwezig of wordt er gebruik gemaakt van bepaalde groeivertragende medicatie zoals corticosteroïden?

• Gericht onderzoek: zijn er chromosomale afwijkingen of syndromen aanwezig of chronische ziekten zoals inflammatoire darmaandoeningen, CF of coeliakie? Bestaan er aanwijzingen voor de aanwezigheid van endocriene oorzaken? Onderzoek of het lichaam uit verhouding is door dysplasie.

Verschillende oorzaken voor het hebben van een klein gestalte zijn familiair, intra-uteriene groeibeperking en extreme prematuriteit, constitutionele groei- en puberteitsvertraging, endocriene afwijkingen (hypothyreoïdie, Cushing etc.), groeihormoon deficiëntie, overmaat aan corticosteroïden, voeding/chronische ziekte (denk aan Crohn en Coeliakie), psychosociale onthouding, chromosomale afwijkingen/syndromen (bijvoorbeeld het syndroom van Down of Turner) en een gedisproportioneerd lichaam door bijvoorbeeld dysplasie van de botten.

De oorzaken van een lang gestalte kunnen bestaan uit obesitas, secundaire oorzaken (hyperthyreoïdie, overmatige geslachtshormonen, overmaat van adrenale androgene steroïden en gigantisme door overmaat van GH-secretie) en syndromen (Marfan, homocystinurie, Klinefelter, diabetes mellitus van de moeder tijdens de zwangerschap, primair hyperinsulinemie, syndroom van Beckwith en Syndroom van Sotos).

Microcefalie is de benaming voor een hoofdomtrek kleiner dan de kleinste 2%. Dit kan familiair van aard zijn, waarbij het hoofd al gelijk bij de geboorte klein is en de ontwikkeling van het kind doorgaans normaal verloopt. Soms ligt de oorzaak ook bij een congenitale infectie. Enkele autosomaal recessieve aandoeningen veroorzaken ook microcefalie, dat dan vaak in combinatie met een achterstand in de ontwikkeling voorkomt. Microcefalie kan ook optreden na een insult van het brein in ontwikkeling, bijvoorbeeld door perinatale hypoxie, hypoglykemie en meningitis. Meestal heeft het kind dan ook last van toevallen en een verlamming.

Wanneer de hoofdomtrek van het kind boven de 98% van de normale range ligt, spreekt men van macrocefalie. Oorzaken hiervan zijn een groot gestalte, familiaire macrocefalie, verhoogde intracraniële druk, hydrocefalus, chronisch subduraal hematoom, cerebrale tumor, neurofibromatose, cerebraal gigantisme (syndroom van Sotos) en opslagafwijkingen in het centrale zenuwstelsel (syndroom van Hurler, mycopolysaccharidose).

Een groot gestalte kan ook de oorzaak zijn van een vroeg optredende puberteit. De mechanismen die aan een vervroegde puberteit ten grondslag kunnen liggen, worden in de afbeelding hiernaast uitgetekend.

Bij het optreden van de puberteit kan echter ook weer een vertraging optreden, waarbij deze juist later tot ontwikkeling komt en zich zal uiten. Dit kan familiair zijn (meest voorkomend), maar ook door een lage of hoge secretie van gonadotropinen worden veroorzaakt. Wanneer er sprake is van een lage secretie van gonadotropinen, dan kan er sprake zijn van een verkregen hypothyreoïdie of een systemische ziekte (CF, ernstige astma of Crohn of orgaanfalen, anorexia nervosa, vermagering, overmatig sporten), een stoornis in de hypothalamopituary-as (panhypopituitarisme, geïsoleerde gonadotropine of groeihormoondeficiëntie, intracraniële tumoren of het syndroom van Kallman, waarbij LHRH-deficiëntie en het ontbreken van een reukvermogen kenmerkend is).

Bij een te hoge secretie van gonadotropinen zien we chromosomale afwijkingen zoals het Klinefelter syndroom en syndroom van Turner. Ook kan er dan sprake zijn van steroïdhormoon enzymdeficiënties. Gonadale schade kan ontstaan door chirurgie, chemotherapie, radiotherapie, trauma, torsio testicularis of een auto-immuunziekte. Ook dit veroorzaakt het optreden van een vertraagde puberteit met een verhoogde secretie van gonadotropinen.

In den beginne is de sekse van de foetus nog niet bepaald. Bij jongens is een testis-bepalend gen op het Y-chromosoom (het SRY-gen) verantwoordelijk voor de differentiatie van de gonaden in de testis. De productie van testosteron en dihydrotestosteron resulteren dan in de ontwikkeling van mannelijke geslachtsorganen. Indien dit SRY-gen afwezig is, zal er een meisje ontstaan.

Er zijn enkele oorzaken voor ambigue externe genitaliën bekend:

• Excessieve androgenen die virilisatie veroorzaken bij vrouwen (hoofdoorzaak van adrenale hyperplasie)

• Inadequate androgeen actie

• Gonadotropine insufficiëntie (bijvoorbeeld bij het Prader-Willi syndroom)

• Hermafroditisme (zowel XX en Y bevattende cellen zijn hierbij in de foetus aanwezig)

Belangrijk is dat men niet gaat raden wat het geslacht van het kindje is, wanneer de externe genitaliën niet duidelijk mannelijk of vrouwelijk van aard en onderscheidend zijn. Er dient eerst verder onderzoek plaats te vinden (bijvoorbeeld een echo naar de aanwezigheid van de uterus) voordat het geslacht wordt vastgesteld. Er kan geen aangifte van de geboorte worden gedaan voordat deze onderzoeken voltooid zijn. Dit kan voor de ouders erg lastig zijn.

Congenitale adrenale hyperplasie

Dit is een autosomale recessieve aandoening van de adrenale steroïdsynthese. Bij vrouwen presenteert dit zich als virilisatie van de externe genitaliën. Mannen presenteren zich met verlies van zouten (in 80% van de gevallen), een lang gestalte en het optreden van een vroege puberteit.

Bij deze aangeboren aandoening dient er levenslang behandeld te worden met glucocorticoïden en tevens met de suppletie van mineralocorticoïden/natriumchloride wanneer er sprake is van zoutverlies. Corticosteroïden worden gegeven om herstel van ziekte en chirurgie te bespoedigen. Wanneer er sprake is van een adrenale crisis door het opgetreden zoutverlies, dan dienen direct hydrocortison, saline en glucose intraveneus te worden toegediend.

Groei, maturiteit van het skelet, het gehalte aan plasma androgenen en 17-alfa-hydroprogesteron moeten regelmatig gecontroleerd worden bij deze kinderen. Vrouwen ondergaan vaak een operatie ter correctie van de afwijkende externe genitaliën.

VI Groei en ontwikkeling zoals het hoort

Prenataal is de groeisnelheid van een kind het hoogste en er wordt een maximum gezien rond circa 20 weken. In het eerste levensjaar is de groeisnelheid nog zeer hoog met gemiddeld 25 cm en 6,5 kg toename. In de eerste 3 jaar neemt de groeisnelheid scherp af tot ongeveer 8 cm per jaar, waarna een meer geleidelijke daling optreedt tot circa 5-5,5 cm groei per jaar bij het begin van de puberteit.

De algemene groei (uitgezet in een grafiek met percentages van bereikte omvang – leeftijd) heeft de vorm van een S-vormige curve. De hersengroei heeft de vorm van een hyperbool waarbij in de eerste levensjaren de grootste groei wordt bereikt.

Bij de geboorte wordt de overheersende invloed van prenatale maternale invloeden vervangen door invloed van genetische, nutritionele, hormonale en psychosociale factoren van het kind.

In de fase tot aan de puberteit is de gemiddelde lengte van jongens en meisjes vrijwel gelijk. De botrijping van meisjes is in die periode al circa 2 jaar verder dan die van jongens.

Bij meisjes begint de groeiversnelling direct bij het begin van de puberteit (stadium M2) bij een gemiddelde leeftijd van 10,5 jaar. De maximale groeisnelheid (optredend bij een leeftijd van 12 jaar) is gemiddeld 8,3 cm. Jongens komen later in de puberteit op een gemiddelde leeftijd van 12 jaar en de pubertaire groeispurt treedt bij hen pas op in stadium G3-4, wanneer er sprake is van een testisvolume van circa 10 ml. De maximale groeisnelheid (bereikt bij een leeftijd van 14 jaar) is gemiddeld 9,4 cm.

Omdat de prepubertaire groeisnelheid ongeveer 5 cm per jaar bedraagt, zijn jongens bij aanvang van hun groeispurt ongeveer 10 cm langer dan meisjes bij de aanvang van hun groeispurt, omdat deze periode bij hen twee jaar later optreedt. Doordat de maximale pubertaire lengtegroeisnelheid iets hoger is bij jongens, bedraagt het uiteindelijke verschil in lengte 13 cm.

Als lengtegroei centraal wordt gesteld, kan het regulatiesysteem schematisch worden voorgesteld door:

• Het orgaan waarin celdeling en –differentiatie optreedt: primaire groeistoornissen

• Complex systeem van metabole en endocriene processen: secundaire groeistoornissen

• Factoren die dit systeem beïnvloeden, zoals de beschikbaarheid van zuurstof en voedingsstoffen, toxische invloeden en emotionele factoren: secundaire groeistoornissen

De lichaamslengte van een bepaalde etnische groep varieert met de tijd, hetgeen seculaire groeiverschuiving (‘secular trend’) wordt genoemd. Bij gunstigere levensomstandigheden zoals het beschikbaar zijn van meer of betere voeding en het voorkomen van minder ziekten neemt de lengte op kinderleeftijd toe en de leeftijd waarop de puberteit start af. Gewoonlijk is het directe positieve effect op de lengte sterker dan het indirecte negatieve effect van een vroeger intredende de puberteit.

Groeihormoon (GH, somatotropine) speelt samen met de verschillende vormen insulineachtige groeifactoren (IGF’s) een centrale rol in de regulatie van postnatale groei. GH speelt ook een rol in de regulatie van prenatale groei. Er zijn 6-8 pieken in de GH-concentratie per 24 uur waarneembaar en gedurende de rest van de tijd is de concentratie < 1 mE/l. De piekfrequentie is vrij stabiel, maar de hoogte van de pieken varieert sterk. De hoogste piek wordt gewoonlijk gezien in de eerste uren na het begin van de slaap. Een GH-piek treedt op als de GHIF-tonus (GH-inhibiting factor, somatostatine) laag is en als er tegelijkertijd een GHRH-piek optreedt. GH is voor 50% gebonden aan 2 GH-bindende eiwitten (GHBP’s).

Somatomedine-hypothese: GH heeft een direct (insuline-antagonistisch) effect op het koolhydraatmetabolisme (diabetogeen) en op het vetweefsel (lipolyse), maar het (insulineachtige) groeibevorderde effect van GH verloopt niet direct, maar via GH-afhankelijke serumfactoren (IGF’s). IGF-I is hiervan het meest GH-afhankelijk. IGF’s worden in vrijwel alle cellen geproduceerd, maar de lever lijkt de belangrijkste bijdrage te leveren aan het aanwezige circulerende IGF-I. De structuur van IGF-I en IGF-II lijkt sterk op die van pro-insuline. Beide IGF’s stimuleren, zowel op endo-, para- als autocriene wijze, de DNA-synthese en celprofileratie in cellen van vrijwel alle weefsels. De verschillende effecten van IGF’s staan hieronder weergegeven:

• Insulineachtig: glucosetransport↑, lipolyse↑, glycogeenstapeling en eiwitsynthese.

• Stimulatie celdeling: progressiefactor, ze zijn samen met EGF (epidermal growth factor) noodzakelijk om cellen van stadium G0 in stadium G1 te brengen.

• Differentiatie van fibroblasten, spiercellen, chondrocyten en andere soorten cellen.

In de klinische praktijk worden IGF-I-plasmaspiegels bepaald bij de diagnostiek van groeistoornissen. Een GH-deficiëntie wordt hierbij gekenmerkt door lage spiegels van deze stoffen en in het bloed zijn de 2 vormen IGF vrijwel geheel gebonden aan IGF-bindende eiwitten (IGFBP’s). IGFBP-3 is (evenals IGF-I) zowel GH-afhankelijk als leeftijdsafhankelijk en wordt ook gebruikt voor de diagnostiek van GH-deficiëntie.

Prenataal hebben de schildklierhormonen (T4 en T3) geen invloed op de groei, maar wel op de botrijping en de ontwikkeling van de zenuwcellen in de hersenen. De hormonen hebben met name effect op de myelinisatie en synapsvorming van de zenuwcellen, waarvan de ‘kritische periode’ loopt van het laatste deel van de zwangerschap tot enige maanden postnataal. Postnataal zijn deze hormonen van groot belang voor de lichaamsgroei, maar ook voor de botrijping. Het effect kan deels verklaard worden door een direct effect van thyroxine op de groeischijf (een verminderde IGF-gevoeligheid en een vertraagde chondrocytendifferentiatie) en deels door een indirect effect via een verlaagde GH-secretie.

Prenataal speelt insuline, naast zijn primaire rol als regulator van de koolhydraatstofwisseling, ook een belangrijke rol in de regulatie van de groei. Ook postnataal heeft insuline effect op de groei, maar omdat primaire insulinedeficiënties altijd geassocieerd zijn met andere problemen, kan het directe effect op de groei niet goed geëvalueerd worden. Het effect van insuline op de groei wordt waarschijnlijk niet alleen gemedieerd door de insulinereceptor en de IGF-I-receptor, maar ook via een verlaging van de concentratie aan de bindende eiwitten IGFBP-I en -II.

Een overmaat aan glucocorticoïden, zoals voorkomend bij het syndroom van Cushing of door een iatrogene toediening, veroorzaakt een groei- en maturatievertraging en tevens een toename van de vetmassa. De groeiremming is vooral te wijten aan een direct effect op de chondrocyten in de groeischijf. Een deficiëntie heeft geen effect op de groei en maturatie.

Androgenen versnellen de lengtegroei en de gewichtstoename (vooral van de vetvrije massa). Als bij prepubertaire kinderen androgenen worden geproduceerd of exogeen worden toegediend, wordt de lengtegroei gestimuleerd, maar de botrijping nog meer. Hierdoor wordt een lagere eindlengte bereikt. Het effect treedt vooral via de indirecte wijze op, namelijk via de stimulatie van de GH-secretie en via omzetting in oestradiol. Bij androgeendeficiëntie (in de puberteit) wordt geen groeispurt gezien. Doordat de groeischijven niet zullen sluiten, blijven de benen en armen echter langer doorgroeien.

Bij toediening van een lage dosis oestrogenen bij meisjes met hypogonadisme treedt er enige groeiversnelling en een vergelijkbaar effect op de botrijping op. Een vroege endogene secretie of toediening van een hogere dosis oestrogenen geeft ook enige groeiversnelling (waarschijnlijk vooral via een verhoogde GH-secretie), maar veel meer versnelling van de botrijping (een direct effect op de groeischijven). De eindlengte is dan ook verlaagd. Een oestrogeendeficiëntie of –resistentie leidt tot een normale groei prepubertair, het ontbreken van een groeispurt en het niet kunnen sluiten van de groeischijven, zodat een zeer grote lengte kan worden bereikt.

Bij meisjes is de mammaontwikkeling, in de vorm van ‘budding’ van de tepelhof, het eerste uitwendige kenmerk van de toegenomen oestrogenenproductie in de puberteit. Dit treedt op bij een gemiddelde leeftijd van 10,5 jaar en geeft direct aanleiding tot een groeiversnelling. Androgenen, vooral afkomstig van de bijnier, resulteren in de groei van de labia minora, clitoris en het tot ontwikkeling komen van pubes- en okselbeharing.

Mammaontwikkeling (puberteitsontwikkeling):

• M1: prepubertair, alleen de tepel is verheven boven het vlak van de borst, zoals bij het jonge kind.

• M2: ‘budding’-stadium, knopvormige verheffing van de areola en vergroting van de diameter van de areola. Bij palpatie is een vrij harde ‘knoop’ voelbaar, die schijf- of kersvormig aanvoelt. Er is tevens sprake van een lichte welving van de omgeving van de areola (kan eenzijdig beginnen).

• M3: verdere welving van de mamma, voorgezette vergroting van de diameter van de areola en de aanwezigheid van de eerste duidelijke vrouwelijke mammavorm.

• M4: toenemende vetafzetting, de areola vormt een secundaire verheffing boven het niveau van de borst. De verheffing zou bij ongeveer de helft van de meisjes voorkomen en soms blijven bestaan in de volwassenheid.

• M5: volwassen stadium, areola valt (meestal) terug in het niveau van de borst en is sterk gepigmenteerd.

Pubesbeharing ((bijnier)androgenen):

• P1: geen beharing

• P2: eerste, nog weinig gepigmenteerde beharing, voornamelijk langs de labia gelokaliseerd.

• P3: eerste donkere, duidelijk gepigmenteerde en gekrulde pubesharen op de labia.

• P4: volwassen type beharing, maar het oppervlakte, dat hierdoor wordt bedekt is kleiner.

• P5: spreiding in de breedte, type en oppervlakte van de beharing zijn als bij volwassenen.

• P6: verdere spreiding in breedte en/of omhoog (dit komt slechts bij ongeveer 10% van de vrouwen voor)

In de puberteit begint het ovarium onder invloed van de eerste LH-secretie oestrogenen te produceren. Met het vorderen van de puberteit wordt de oestrogeenproductie ten gevolge van de rijpende en weer atretisch wordende follikels cyclisch. Door dit cyclische patroon ontstaat op een gegeven moment de eerste vaginale bloeding (de menarche), die vrijwel altijd een anovulatoire oestrogeenonttrekkingsbloeding is. De menarche treedt 2 à 3 jaar na de eerste mammaontwikkeling op, meestal in het stadium M4. Het wisselende patroon van oestrogeenproductie wordt in de loop van de tijd en de ontwikkeling steeds sterker, totdat de oestrogeenstijging een LH-piek induceert, waarna de eerste ovulatie ontstaat. Het corpus luteum produceert vervolgens progesteron, aanvankelijk nog in lage spiegels. Pas na enkele ovulaties is de cyclus geheel normaal.

Oestrogenen stimuleren de accumulatie van vet en een verandering in de vetverdeling, zodat in de puberteit het gewicht meer toeneemt dan tevoren, met relatief meer vetweefsel op de heupen. Onder invloed van oestrogenen groeit tevens de uterus. De cervix produceert in toenemende mate cervixslijm. Ook de vaginale afscheiding neemt toe, door een toenemende transsudatie en oppervlakkige desquamatie.

Bij jongens is het eerste kenmerk van de puberteitsontwikkeling de groei van de testes. Dit wordt vooral veroorzaakt door een toename van het aantal Sertoli-cellen en door de ontwikkeling van de tubuli seminiferi. De groei wordt dus maar nauwelijks veroorzaakt door toename van de Leydig-cellen. Als het volume meer dan 4 ml bedraagt, dan is de puberteit begonnen. Kort daarna, wanneer voldoende androgenen worden geproduceerd, treden penisgroei en pubesbeharing op bij een testisvolume van ongeveer 10 ml. Dit gaat dan samen met een groeiversnelling, die dus met name in de 2^e helft van de puberteit plaatsvindt. Baardgroei (vanaf het 15^e jaar) en het bereiken van het volwassen lichaamsbeharingspatroon behoren tot de puberteitsverandering die zich als laatste voltooien.

Ontwikkeling van de genitalia:

• G1: testis, scrotum en penis hebben dezelfde grootte en vorm als bij het jonge kind.

• G2: vergroting van scrotum en testis, de scrotumhuid wordt roder, dunner en gerimpeld, de penis toont nog geen of slechts weinig vergroting.

• G3: vergroting van de penis, vooral in de lengte, verdere groei van de testes en uitzakken van het scrotum.

• G4: toenemende vergroting van de penis en het zichtbaar worden van de contouren van de glans, toenemende pigmentatie van het scrotum (soms is dit stadium het gemakkelijkst te omschrijven als ‘nog net niet volwassen’).

• G5: volwassen stadium van penis en scrotum.

Pubesbeharing:

• P1: geen beharing, dat wil zeggen: in de pubesstreek niet anders dan op de rest van de buikwand.

• P2: weinig gepigmenteerde, langere, niet-gekrulde beharing, vaak nog donzig, meestal aan de basis van de penis en soms op het scrotum gelokaliseerd.

• P3: donkere, duidelijk gepigmenteerde en gekrulde pubesbeharing rond de basis van de penis.

• P4: type beharing duidelijk volwassen, maar de overspannen oppervlakte is nog niet gelijk aan dat van volwassenen, met name de liesplooi is nog niet overschreden.

• P5: spreiding in de breedte, tot op de dijen, maar geen spreiding in de mediaanlijn.

• P6: beharing stijgt op in de linea alba. Dit zou bij 80% van de mannen voorkomen.

De puberteit wordt in gang gezet door activatie van de hypothalame-hypofysaire-gonadale as. De activatie volgt op een lange periode (vanaf de 24^e zwangerschapsweek) waarin de gonadotronfinensecretie afneemt na een initiële activatiefase in het 2^e trimester van de zwangerschap. De factoren die verantwoordelijk zijn voor deze onderdrukking van het GnRH-systeem zijn centraal gelegen, maar hun precieze aard is nog onduidelijk. GnRH wordt ‘pulsatiel’ in het portale systeem afgegeven. In het begin wordt alleen ’s nachts een LH-verhoging gezien, maar dit is op volwassen leeftijd verdwenen. De LH-spiegels in het bloed laten een piekvormig patroon zien als een reflectie van de pulsatiele GnRH-stimulatie. Voor FSH is dit minder duidelijk en dat wordt waarschijnlijk door de langere halfwaardetijd van dit hormoon veroorzaakt. De pulsfrequentie en pulsamplitude van het GnRH neemt uiteindelijk tot een frequentie van 1 stimulus per 90-120 minuten toe.

In de puberteit neemt door een toegenomen activiteit van de gonadotrofe cel ook de reactie op een eenmalige GnRH-dosis toe. Deze reactie hangt namelijk sterk af van de voorafgaande stimulatie.

Als reactie op de aanwezigheid van GnRH is de FSH-afgifte op zeer jonge leeftijd (1-2 jaar) en in het eerste stadium van de puberteit bij meisjes zeer hoog, terwijl er bij jongens nauwelijks toename wordt waargenomen.

Parallel aan de gonadotrofinespiegels neemt de oestrogeenproductie bij het meisje en de androgeenproductie bij de jongen toe. Deze hormonen zijn voor meer dan 97% aan sekshormoonbindend globuline (SHBG) gebonden. Androgenen verminderen en oestrogenen stimuleren de SHBG-productie.

V Endocrinologie en stoornissen van het metabolisme

De ADH-secretie reageert het sterkste op veranderingen in de osmolaliteit van het serum. Uitval of het onwerkzaam zijn van dit hormoon resulteert in de productie van grote hoeveelheden hypotone urine, ondanks toenemende hypertoniciteit van het plasma. Men spreekt dan van diabetes insipidus. Bij het syndroom van ‘inappropriate’-ADH-secretie (SIADH) bestaat er een oligurie zonder hypovolemie.

De lengtegroei is de beste index voor de gezondheidstoestand van kinderen. Een scherpe omschrijving van het begrip groeistoornis is echter wel bijzonder moeilijk. In de praktijk wordt een lengte onder het 3^e percentiel als verdacht beschouwd. Enkele factoren, die een rol spelen bij de afweging of er sprake is van een groeistoornis, staan hieronder uitgewerkt:

• Correlatiecoëfficiënt van de relatie tussen de lengte van een kind en de gemiddelde lengte van de ouders bedraagt 0,71. Deze regel gaat niet op vóór de leeftijd van 3-5 jaar, omdat geboortelengte en –gewicht meer afhankelijk zijn van intra-uteriene omstandigheden.

• Aan de hand van het groeibeloop vanaf de kleuterleeftijd kan een goed beeld verkregen worden van het groeipatroon. Essentieel is of de groeicurve evenwijdig aan de percentiellijn verloopt of hiervan afbuigt.

Het bepalen van de skeletleeftijd en het geven van een prognose over de eindlengte zijn de belangrijkste determinanten bij het klinisch handelen. De skeletleeftijd kan bepaald worden met behulp van de atlas van Greulich en Pyle of volgens de methode van Tanner en Whitehouse. Bij kinderen met een constitutioneel lange lengte loopt de skeletleeftijd veelal iets voor op de kalenderleeftijd. De bepaling van de skeletleeftijd is belangrijk omdat met behulp hiervan een voorspelling van de volwassen eindlengte kan worden opgesteld.

Primaire stoornissen zijn het gevolg van een intrinsiek defect van het bot en/of de steunweefsels ten gevolge van een genetisch defect of opgetreden prenatale schade. Secundaire groeistoornissen treden na de geboorte op en zijn over het algemeen het gevolg van verschillende factoren van buitenaf, die de normale groei remmen.

Er is sprake van een idiopathisch klein gestalte wanneer de lengte minder dan -1,3 SDS en minder dan het 10^e percentiel bedraagt, maar het kind verder wel normaal is. Verschillende groepen van een klein gestalte die zijn te onderscheiden, staan hieronder opgesomd:

• Familiair klein gestalte

• Constitutionele vertraging van de groei en puberteitsontwikkeling.

• Combinatie van een familiair klein gestalte en constitutionele vertraging van de groei en puberteitsontwikkeling.

• Restgroep

Er kan onderscheid worden gemaakt tussen primaire en secundaire groeistoornissen. Onder de primaire groeistoornissen vallen de volgende aandoeningen:

• Skeletdysplasieën zoals achondroplasie, hypochondroplasie en osteogenesis imperfecta. Bij deze aandoening bestaat er een afwijkende verhouding tussen romp- en beenlengte en tevens een abnormale ratio tussen het proximale en distale deel van de extremiteiten.

• Stoornissen in het botmetabolisme zoals het geval bij mucopolysaccharidose en mucolipidosen.

• Syndromen (met of zonder numerieke chromosomale afwijkingen) zoals bij het syndroom van Turner, syndroom van Down en het Prader-Willi syndroom.

• Intra-uteriene groeivertraging met een persisterend klein gestalte. Ongeveer 15% van de kinderen met een te kleine geboortelengte vertoont geen inhaalgroei en blijft dus te klein.

Secundaire groeistoornissen omvatten de volgende groepen aandoeningen:

• Systeemafwijkingen met aandoeningen aan het hart, long, lever, darm en nieren.

• Endocriene afwijkingen zoals een GH-deficiëntie, GH-resistentie, hypothyreoïdie, hypercortisolisme en diabetes mellitus.

• Metabole ziekten zoals stoornissen in het vet-, aminozuur of calcium- en fosfaatmetabolisme.

• Psychogeen klein gestalte zoals kan optreden in het geval van een psychosociale deprivatie en anorexia nervosa.

Bij veel kinderen met een klein gestalte zullen echter geen stoornissen gevonden kunnen worden, die hiervoor de oorzaak zijn. Zeker wanneer er sprake was van een normaal gewicht en lengte bij de geboorte, er geen organische, psychiatrische of emotionele aandoeningen bestaan en de voedselinname normaal is, zal er bij de meeste kinderen geen oorzaak worden gevonden. Het is van essentieel belang om een goede anamnese af te leggen en gedegen lichamelijk onderzoek te verrichten. Het is belangrijk dat voorgaande groeigegevens in kaart worden gebracht. Er wordt screenend onderzoek verricht naar de volgende parameters:

• Algemeen bloedbeeld ter uitsluiting van anemie, infecties, coeliakie, lever- en nieraandoeningen en hypothyreoïdie.

• IgA en IgG antigliadine-antilichamen

• Vrije T4- en TSH-bepaling

• Urineonderzoek

Bij meisjes jonger dan 1 jaar en ouder dan 9 jaar wijst een verhoogde FSH-spiegel op gonadale dysfunctie passend bij het syndroom van Turner. Tenslotte wordt aan de hand van een röntgenfoto van de linkerhand de botleeftijd bepaald. Een IGF-I-bepaling hoger dan de p50, gecorrigeerd voor de botleeftijd, maakt de diagnose GHD onwaarschijnlijk.

Aanvullend onderzoek bestaat onder andere uit chromosomenonderzoek naar de aanwezigheid van het syndroom van Turner, het verrichten van röntgenfoto’s van het gehele skelet in verband met skeletdysplasie als mogelijke oorzaak en het uitvoeren van een zweettest en DNA-onderzoek naar CF.

IGF-I- en IGFBP-3-serumspiegels zijn afhankelijk van de GH-status en correleren redelijk tot goed met de spontane GH-secretie. De gestimuleerde maximale GH-afgifte blijkt niet altijd een juiste afspiegeling te zijn van de spontane GH-secretie.

Bij een idiopathisch klein gestalte en primaire groeistoornissen is in veel gevallen geen specifieke behandeling mogelijk. GH-behandeling wordt aanbevolen in het geval van GH-deficiëntie en bij kinderen met ernstige groeivertraging op basis van chronische nierinsufficiëntie.

Een grote lengte kan onderdeel uitmaken van een aantal ziektebeelden of syndromen. Daarom is het van belang om tijdig pathologie te herkennen aan de hand van een nauwgezette anamnese en lichamelijk onderzoek, inclusief het vastleggen van het puberteitsstadium en constructie van de groeicurve, waar nodig aangevuld met laboratoriumonderzoek en beeldvormende diagnostiek. Een grote lengte kan een variant van de normale ontwikkeling omvatten, maar ook onderdeel zijn van een primaire of secundaire stoornis. Verschillende mogelijke primaire stoornissen zijn:

• Geslachtschromosomale afwijkingen zoals Klinefelter, XXX, XYY en het fragiele-X-syndroom.

• Syndromen zoals Marfan.

Secundaire stoornissen kunnen de volgende aandoeningen en groepen van aandoeningen omvatten:

• GH-overproductie zoals bij een hypofyse-adenoma en een GHRH-producerende tumor.

  • Hierbij is er sprake van een langdurige en verhoogde groeisnelheid (doorkruising precentiellijnen), acromegalie, soms gehele of gedeeltelijke uitval van andere hypofysaire hormonen of visusstoornissen.

  • De klinische diagnose wordt bevestigd door het aantonen van verhoogde plasmawaarden aan IGF-I. Bij orale glucosebelasting treedt er daarnaast onvoldoende suppressie van de GH-concentratie op.

• Vroege (pseudo)puberteit zoals het geval bij pubertas praecox vera, gonadale overproductie van geslachtshormonen en het adrenogenitaal syndroom (enzymdeficiëntie).

Bij een voorspelling boven de 200-205cm lengte bij jongens en boven de 180-185cm lengte bij meisjes kan een groeiremmingsbehandeling overwogen worden. Dit bestaat uit het geven van geslachtshormonen in een hoge dosering. Er treedt dan aanvankelijk een groeiversnelling op, maar er wordt tevens een versnelling van de skeletrijping en sluiting van de epifysairschijven bereikt, waardoor de groei op een jongere leeftijd ten einde komt.

Van pubertas praecox spreken we als zich bij meisjes voor het 8^e levensjaar en bij jongens voor het 9^e jaar tekenen van puberteitsontwikkeling voordoen. De groei is versneld, maar meestal loopt ook de botmaturatie vooruit. Mogelijke oorzaken hiervoor zijn:

• Echte of centrale pubertas praecox, waarbij de hypofyse voortijdig geactiveerd raakt.

  • Idiopathisch

  • Cerebraal-organische afwijkingen zoals tumoren, congenitale anomalieën, postinfectieus, posttraumatisch, postchirurgisch, na radio- of chemotherapie, hydrocefalus of neurofibromatosis.

  • Gonadotrofine secernerende tumoren zoals een teratoma en hepatoblastoma.

• Pseudo-pubertas praecox, waarbij de hypofyse niet voortijdig geactiveerd raakt.

• Gonadale tumoren en cysten

• Bijnierafwijkingen bij het adrenogenitaal syndroom of bijniertumoren.

• Gonadotrofine-onafhankelijk met een permanente activering van de geslachtshormoon producerende cel bij het McCune-Albright-syndroom of testotoxicosis.

• Variaties in puberteitsontwikkeling. Hierbij zijn de spiegels van de geslachtshormonen niet aantoonbaar verhoogd, is de groeisnelheid normaal en de botmaturatie niet of slechts weinig versneld. Er kan sprake zijn van premature thelarche (geïsoleerd optreden van mammaontwikkeling) en/of een premature pubarche.

• Overige

• Exogene hormoonpreparaten

• Hypothyreoïdie

Naast de behandeling van een eventueel oorzakelijke aandoening is de behandeling gericht op de lengtegroei en op de psychosociale consequenties van de kliniek. Bij kinderen met centrale pubertas praecox (idiopathisch of organisch) kan de gonadotrofineproductie worden geremd door middel van toediening van GnRH-analogen. Na het staken van deze behandeling herstelt de hypothalamische-hypofysaire-gonadale as zich in de loop van 6-12 maanden.

Wanneer bij meisjes op een leeftijd van 13 jaar en bij jongens op een leeftijd van 14 jaar nog volstrekt geen tekenen van puberteitsontwikkeling zijn opgetreden, spreekt men van een vertraagde puberteitsontwikkeling of pubertas tarda. Dit hangt in de meeste gevallen samen met een vertraging van de groei en rijping van het lichaam en skelet. Verschillende mogelijke oorzaken hiervoor zijn:

• Extremen van de normale variatie:

  • Constitutionele vertraging van de puberteitsontwikkeling

  • Chronische ziekten zoals bij nierinsufficiëntie, astma, CF en chronische darmaandoeningen.

  • Ondervoeding en anorexia nervosa.

  • (zeer) intensieve sportbeoefening

  • Endocriene afwijkingen, waarbij men moet denken aan hypothyreoïdie, hypercortisolisme en hyperprolactinemie.

• Hypothalamo-hypofysaire afwijkingen (hypogonadotroop hypogonadisme):

• Congenitaal in het geval van het Kallmannsyndroom, in associatie met congenitale bijnierhypoplasie, septo-optische dysplasie of een aanlegstoornis van de hypofyse.

• Verworven in het geval van tumoren, bestraling, na chirurgie en door hemochromatose.

• Bestraling en/of chemotherapie.

• Gonadale afwijkingen (hypergonadotroop hypogonadisme):

• Meisje:

  • Gonadale dysgenesie bij het syndroom van Turner.

  • Premature menopauze.

• Jongen

• Anorchie na een infectie, torsio testis of een ondergane orchidectomie.

• Dysgenesie in het geval van cryptorchisme.

Gynaecomastie komt tijdens de puberteit vaak bij jongens voor en wordt meestal vanaf een leeftijd van 10-12 jaar gezien. Het kent een piek op de leeftijd van 13-14 jaar, wanneer het Tanner-stadium G3-5 wordt bereikt. Veruit in de meeste gevallen is er sprake van een zogenaamde puberteitsgynaecomastie. Als oorzaak wordt dan aangenomen dat er een tijdelijke verstoring van de balans bestaat tussen androgenen en oestrogenen. Er is evenwel ook een aantal pathologische oorzaken mogelijk:

• Gonadale dysfunctie bij het syndroom van Klinefelter.

• Oestrogeen producerende tumoren in de testis of bijnier.

• Geneesmiddelen zoals fenothiazine en spironolacton.

• Neurofribromen, lipomen, lymfangiomen of dermoïdcysten (vooral eenzijdige gynaecomastie).

Voorop staat een differentiatie van psyedogynaecomastie, waarbij de borstontwikkeling het gevolg is van een ophoping van vetweefsel in plaats van klierweefsel.

Onder het polycysteus-ovariumsyndroom (PCO) wordt verstaan het spectrum van symptomen bij een meisje of jonge vrouw, die het gevolg zijn van verhoogde androgeenspiegels in combinatie met chronische anovulatie en obesitas. De diagnostiek behelst het uitsluiten van androgeen producerende tumoren en testosteron- en cortisolsynthesestoornissen aan de hand van hormoonwaarden voor en na HCG- en ACTH-stimulatietesten, alsmede uit beeldvormende onderzoeken.

De behandeling bestaat uit het voorschrijven van de anticonceptiepil, waaraan eventueel een (lage) dosis van het anti-androgeen cyproteronacetaat wordt toegevoegd.

Systematische onderzoeken naar stoornissen op het niveau van de gonade (aanlegstoornissen, gonadale dygenesie of het androgeen-ongevoeligheidssyndroom) en op het niveau van de hypothalamus en hypofyse (aanlegstoornissen of tumoren) zijn aangewezen bij menstruatiestoornissen.

Wanneer in een van de enzymen, die betrokken zijn bij de biosynthese van bijnierschorssteroïden, een defect optreedt, dan leidt dit in eerste instantie tot een verlaging van de productie van de steroïden achter dit enzymblok. Alleen als dit (ook) de cortisolproductie betreft, leidt dit tot een verhoogde hypofysaire afgifte van ACTH, waardoor de bijnieren hyperplastisch worden (congenitale bijnierschorshyperplasie). Met de verhoogde ACTH-afgifte lukt het vaak wel om de cortisolproductie op een aanvaardbaar peil te houden, maar dit gaat echter gepaard met het optreden van een overproductie van steroïden vóór het enzymblok. Bij 21-hydroxylase deficiëntie ontstaat er door het enzymdefect bijvoorbeeld een overproductie van androgenen, met als gevolgen een snelle groei op de kinderleeftijd, met de mogelijkheid tot een voortijdige sluiting van groeischijven. Vaak is ook de aldosteronproductie gestoord, omdat de verminderde aanwezigheid door het enzymdefect niet voldoende kan worden gecompenseerd door een verhoogde afgifte van renine en angiotensine.

Indien een hyponatriëmische-hyperkaliëmische dehydratie wordt vastgesteld, spitst de differentiële diagnostiek zich toe op een congenitale bijnierhyperplasie met zoutverlies, ongevoeligheid voor aldosteron of ernstige destructieve nefropathie.

Bij de ziekte van Cushing bestaat de oorzaak van het probleem uit een ACTH-producerend (micro-)adenoom in de hypofyse. Bij het syndroom van Cushing is er sprake van een bijnieradenoom of -carcinoom. Beide zijn echter zeer zeldzaam op de kinderleeftijd en veel vaker komt dan ook de iatrogene vorm van hypercortisolisme voor. Dit wordt veroorzaakt door het langdurige gebruik van farmacologische doseringen glucocorticoïden, zoals prednison. Klinische kenmerken bestaan hierbij uit vetstapeling vooral op de romp, veelal rood-blauwe striae op buik en bovenbenen, een vollemaansgezicht, frequent optreden van blauwe plekken door optredende broosheid van de bloedvaten en hypertensie. Wanneer virilisatie aanwezig is, wordt de kans op een bijniertumor als oorzaak groter. Bij hypercortisolisme zijn de groei en skeletrijping geremd, in tegenstelling tot bij de ‘gewone’ obesitas, waarbij de groei en rijping normaal of juist versneld zijn.

De vroege ontdekking van congenitale hypothyreoïdie (CHT) is van groot belang, omdat een gebrek aan schildklierhormoon ten tijde van de nog snelle hersenontwikkeling juist in de eerste levensmaanden een onherstelbare hersenbeschadiging kan veroorzaken. Symptomen bestaan uit obstipatie, voedingsproblemen, het hebben van een zware en lage stem, sufheid, icterus prolongatus, hypotonie, navelbreuk, grote tong, grote voorste fontanel, achterste fontanel palpabel, zwelling rond de ogen, epicanthus, brede neuswortel, droge huid, opgezette buik en perifere cyanose. Van klinisch belang is dat thyroxinesubstitutiebehandeling pas mag worden gestart wanneer er zekerheid bestaat over het functioneren van de hypothalamische-hypofysaire-bijnieras.

De meest voorkomende oorzaak van een verworven primaire hypothyreoïdie is de auto-immuunthyreoïditis (ziekte van Hashimoto). De ziekte kan heel geleidelijk verlopen, waardoor er een vertraging van de groei en puberteitsontwikkeling optreedt, terwijl overige typische symptomen geheel kunnen ontbreken of mild van aard zijn. Aan de klinische hypothyreoïdie kan vooral bij adolescenten een fase vooraf gaan met symptomen van hyperthyreoïdie. Symptomen bestaan bij deze aandoeningen uit een groeivertraging, gewichtstoename ten opzichte van de lengte, traag gedrag, koude-intolerantie, obstipatie, opgeblazen/expressieloos uiterlijk, bradycardie, myxoedeem, struma, bleke/gelige/dikke koude huid, hypotonie, spierzwakte, trage peesreflexen en de aanwezigheid van een zware/lage stem.

Een verhoogd TSH-gehalte in het serum vormt het bewijs voor het bestaan van een primaire schildklieraandoening. Wanneer er geen schildkliervergroting is en antischildklier-antilichamen niet aantoonbaar zijn, is een scan aangewezen ten einde schildklierdysgenesie uit te sluiten. Wanneer de schildklier vergroot is, maar antilichamen niet aantoonbaar zijn, dient er aan de mogelijkheid van een (gedeeltelijk) schildklierhormoonsynthesedefect te worden gedacht.

Calcium is in het plasma voor ongeveer 40% aan eiwit gebonden. Het vrije extracellulaire Ca²⁺-gehalte wordt binnen nauwe grenzen ongeveer constant gehouden op ongeveer 1 mM/l. Dit vindt plaats door middel van een feedback-systeem waarin het substraat (Ca²⁺) terugkoppelt op de verschillende klieren in het lichaam, die de calciotropehormonen produceren. Het gaat hierbij om de volgende klieren:

• Parathormoon (PTH) geproduceerd in de bijschildklieren. Als het extracellulaire Ca²⁺ daalt, neemt de PTH-secretie sterk toe, mits de plasma Mg²⁺-spiegel normaal is. Er ontstaat hierdoor een stimulatie van de botresorptie, verhoging van de calciumterugresorptie in de nier en stimulatie van de activiteit van het enzym 1α-hydroxylase in de nier, waardoor de vorming van 1,25-DHCC toeneemt.

• De actieve vitamine-D-metaboliet 1,25-dihydroxycholecalciferol (1,25-DHCC), dat wordt gevormd in de nier onder invloed van PTH uit zijn voorloper 25-hydroxycholecalciferol. Deze stof stimuleert de resorptie van calcium in de darm en bevordert de mineralisatie van de botmatrix.

• Calcitonine (CT) geproduceerd in parafolliculaire of C-cellen in de schildklier. Het CT vermindert de demineralisatie van het bot.

Hypocalciëmie uit zich klinisch door de aanwezigheid van neuromusculaire overprikkelbaarheid. Als deze situatie langer bestaat, dan kunnen er verschillende problemen optreden zoals een gestoorde dentitie, cataract, haaruitval, mentale retardatie, hoofdpijn, braken, diarree en hartritmestoornissen.

Verschillende oorzaken van hypocalciëmie staan hieronder weergegeven:

• ‘Pseudohypocalciëmie’, dat betekent dat er een laag serumeiwitgehalte of hoge PTH-spiegels aanwezig zijn, maar de eindorganen hier nauwelijks op reageren.

• Onvoldoende aanmaak of werking van parathormoon

  • Passagère PTH-deficiëntie door een ‘onrijpheid’ van de bijschildklieren, onontdekte maternale hyperparathyreoïdie of de (fysiologische) neonatale hypercalcitoninemie.

  • Blijvend bij de pasgeborene. Men moet dan denken aan hypoplasie of de afwezigheid van de bijschildklieren, dat genetisch bepaald kan zijn.

  • Na de neonatale periode. Men moet dan denken aan auto-immuundestructie van de bijschildklieren.

• Onvoldoende aanmaak of werking van 1,25-DHCC, leidend tot rachitis.

• Vitamine D-deficiëntie

• Vitamine D-resistentie

• Secundair aan hypomagnesiëmie of hyperfosfatemie.

De symptomatologie van hypercalciëmie (komt minder vaak voor dan hypocalciëmie) is tamelijk aspecifiek en omvat de volgende symptomen: hypotonie, slecht drinken, spugen, polyurie, dehydratie en obstipatie. Verschillende mogelijke oorzaken zijn:

• Neonatale primaire hyperparathyreoïdie. Dit kan zowel voorbijgaand (onbehandelde (pseudo)hypoparathyreoïdie bij de moeder) of blijvend (fout in de calcium-sensor) zijn.

• Primaire hyperparathyreoïdie na de neonatale leeftijd door een adenoom of hyperplasie.

• Familiaire benigne hypercalciëmie

• Idiopathische infantiele hypercalciëmie bij het Williams-syndroom met grove gelaatstrekken, supravalvulaire aortastenose of andere vitium cordis en groeivertragingen.

• Hypervitaminose D/hypervitaminose A, waarbij het vitamine D in vetweefsel wordt opgeslagen.

• Maligniteiten

• Immobilisatie

Oorzaken van hypoglykemie op de kinderleeftijd omvatten de onderstaande aandoeningen:

• Voorbijgaand neonataal:

  • Verminderde productie en toegenomen verbruik in het geval van een laag geboortegewicht, perinatale asfyxie, infecties en sepsis.

  • Toegenomen verbruik door diabetes mellitus van de moeder tijdens de zwangerschap en erythroblastosis foetalis.

• Neonataal en gedurende het eerste levensjaar:

• Hyperinsulinemie.

• Overproductie IGF.

• Inborn errors in het glucosemetabolisme.

• Inborn errors in het vetzuurmetabolisme en de ketogenese.

• Hormoondeficiënties van het groeihormoon, cortisol en/of glucagon.