HC13: Contractiemechanismen

Algemene informatie

• Welke onderwerpen worden behandeld in het hoorcollege?
  • In dit college wordt besproken hoe spiercontractie werkt en welke structuren hier een rol bij spelen
• Welke onderwerpen worden besproken die niet worden behandeld in de literatuur?
  • Alle onderwerpen in dit college worden ook behandeld in de literatuur
• Welke recente ontwikkelingen in het vakgebied worden besproken?
  • Er zijn geen recente ontwikkelingen besproken
• Welke opmerkingen worden er tijdens het college gedaan door de docent met betrekking tot het tentamen?
  • Er zijn geen opmerkingen over het tentamen gemaakt
• Welke vragen worden behandeld die gesteld kunnen worden op het tentamen?
  • Er zijn geen mogelijke vragen behandeld

Determinanten voor spiercontractie

Er zijn meerdere determinanten die invloed hebben op de cardiale functie (pompfunctie van het hart):

• Neurohormonale systemen
• Elektrische activatie
• Excitatie-contractie
• Cardiovasculaire interacties
• Anatomie
• Geometrie
• Contractie mechanismen

Verschillende onderdelen helpen bij de spiercontractie. Van klein naar groot zijn deze:

• Myofilamenten: eiwitten (actine en myosine) die samentrekken
  • 10 nm groot
• Sarcomeren: units die samentrekken
  • Actine en myosinefilamenten die langs elkaar kunnen schuiven
  • 2 mm groot
• Myofibrillen: contractiele eenheden (bundeltjes)
  • Hieromheen zit het sarcoplasmatisch reticulum
    • Hierin zit een hoge concentratie calcium
• Myocyten: de spiercel
  • Cellen die zich aan de randen van spiervezels bevinden (20 bij 100 micrometer)
  • Verschillende myocyten worden door intercalated disks mechanisch en elektrisch gekoppeld
  • Hebben veel mitochondriën (30-40% van het volume)
  • Het sarcolemma is het celmembraan: vormt kanaaltjes naar de T-tubuli
  • T-tubuli: zorgen ervoor dat het binnenste deel van de cel in contact kan staan met de intracellulaire ruimte
• Myovezel of spiervezel: een vertakte structuur
  • Cellen zitten door dwarsverbindingen in lengte- en zijwaartse richting aan elkaar vast
  • Cellen zijn op een specifieke manier geordend zodat het hart goed kan samentrekken
  • Cellen bevatten één of twee kernen
• Myocardium: het hartspierweefsel (het samentrekkende hart)
  • 10 cm

Contractiele eiwitten

Actine en myosine zijn de contractiele eiwitten. Myosine is dikker dan actine. Een contractiele eenheid bestaat uit:

• 2 Z-lijnen: de grens van het sarcomeer, het midden van de actine
• A-band: de lengte van het myosinefilament
  • De donkere band
• H-zone: het midden van het myosine, waar geen overlapping van actine is
  • Een lichtere band
• I-band: het deel tussen de uiteindes van twee myosinefilamenten, waar alleen actine is
  • Een lichtere band
• M-lijn: het midden van de myosine

Myosine:

Myosine eiwitten zijn ATP afhankelijke motoreiwitten. Ze maken onder andere transport mogelijk. Hierdoor wordt myosine ook gebruikt om binnen de cel moleculen te transporteren. Een myosinefilament bestaat uit 300-400 myosine-2 moleculen. Deze bestaan uit twee identieke myosine-1, dat bestaat uit:

• Myosin heavy chain
  • 2000 aminozuren, 200 kilodalton
  • Bestaat uit:
    • De staart: hier zitten verschillende myosinemoleculen aan elkaar
      • Wordt gevormd door een ahelix
    • Het scharniergebied: maakt beweging van het molecuul mogelijk
    • De kop: zorgt ervoor dat het myosine kan binden aan actinemoleculen
      • Er zijn twee bindingsplekken: één voor actine, één voor ATP
      • Maken een hoek van 60 graden → er kan contact gemaakt worden met alle 6 de actinefilamenten rondom het myosinefilament
      • Heet ook wel het motordomain
  • 2 myosin light chain
    • Structurele (stabiliserende) en regulatiefunctie
    • Fosforylering van MLC-2
    • Stimuleert de cross-bridge interactie

Actine:

De actinefilamenten zijn gerangschikt in een zeshoekige honingraad structuur:

• 1 myosinefilament kan contact maken met 6 actinefilamenten → 6 actinefilamentn zijn gerangschikt om 1 myosinefilament
• De actinefilamenten maken contact met 3 myosinefilamenten

Een actinemolecuul bestaat uit:

• Globulaire eiwitten: zitten in twee strengen om elkaar heen
• Witte bolletjes op de strengen: bindingsplekken voor de myosinefilamenten

Titine:

Titine zorgt ervoor dat het eiwit niet oneindig uitgerekt kan worden

• Zit tussen het uiteinde van het myosinefilament en de Z-lijn
• Een zeer stijf molecuul → wanneer het sarcomeer verder wordt uitgerekt, wordt er uiteindelijk aan het titine getrokken waardoor de uitrekking wordt gestopt
• De "restoring force" zorgt ervoor dat het sarcomeer wordt verkort
• Een heel groot eiwit (25.000 aminozuren)
  • Gaat van de Z-lijn tot aan de M-lijn
    • Dus over de helft van het sarcomeer
• Houdt myosine in het sarcomeer

Overig:

Hiernaast zijn er in het sarcomeer een aantal andere belangrijke eiwitten:

• Tropomyosine: belangrijk voor de interactie tussen myosine en actine
• Troponine complex: bestaat uit troponine T, C en I (TnT, TnC, TnI)
  • Troponine C: het deel van de structuur waar de calciumionen aan kunnen binden
  • Troponine I: voor inhibitie van de actine-myosine binding → blokkeert de bindingsplaats
  • Troponine T: voor stabiliteit → verbindt met tropomyosine

Crossbridge-cycling

Op een myosinefilament zitten uitsteeksels die met de actinefilamenten contact kunnen maken:

1. De uitsteeksels klappen m.b.v. een bepaalde structuur uit
   • Zijn 60 graden gedraaid
2. Het actinefilament wordt verplaatst
3. De filamenten schuiven in elkaar

Dit proces heet de power stroke. Deze cyclus wordt bij een actiepotentiaal 5 tot 10 keer doorlopen, totdat de filamenten helemaal in elkaar zijn geschoven.

Spiercontractie verloopt als volgt:

1. De myosinekop wil binden aan de bindingsplaats van de actine
   • Troponine zorgt ervoor dat deze bindingsplaats is afgeschermd → er kan geen interactie plaatsvinden
2. Calciumionen binden aan het troponine C → er treedt vormverandering op
3. Tropomyosine schuift van de bindingsplaatsen af → verplaatst naar de groef van de om elkaar gewikkelde eiwitten
4. De myosinekop bindt aan de actine
   • Deze cyclus kan dus alleen verlopen als er voldoende calciumionen aanwezig zijn
5. ATP bindt aan de bindingsplaats op de myosinekop → de binding tussen de myosinekop en actine laat los
   • Dit heet de attached state: ATP zit aan de myosinekop vast
   • Als er geen ATP is, is de binding tussen de myosinekop en het actine hecht
   • Het energievragende element van de cyclus is dus het loslaten van de myosinekop
6. ATP wordt gehydrolyseerd: ATP → ADP + P
   • Dit heet de released state
7. Het ADP en de fosfaat blijven gekoppeld aan de myosinekop → de cross bridge van myosine krijgt een gestrekte vorm
   • De cocked state: de kop is klaar om opnieuw te binden
8. Het myosinefilament bindt verderop opnieuw aan de actine
   • De cross-bridge state
9. De cross-bridge maakt een knikkende beweging
   • De power-stroke state wordt gevormd
10. Het ADP dissocieert → de myosinekop is gebonden aan de actine
    • De post power stroke state
    • Dit is dus weer de eerste situatie
    • Dit heet rigor mortis
      • Een zeer stijve verbinding
      • Hier is geen ATP voor nodig → veroorzaakt de stijfheid

Tijdens de gerelaxeerde toestand is de calciumconcentratie dus laag, als er een actiepotentiaal is wordt deze hoger. Iedere cyclus gebruikt 1 ATP. Deze cyclus blijft lopen zolang er voldoende calciumionen en ATP-moleculen aanwezig zijn:

• Bij depolarisatie gaat calcium de cel in
• Bij repolarisatie gaat calcium de cel uit
  • Tropomyosine schuift weer over de bindingsplaatsen op de actine
  • Als het heeft losgelaten kan myosine niet opnieuw binden

Bij contractie van een sarcomeer gebeuren er een aantal dingen:

• Het sarcomeer wordt korter → de Z-lijnen gaan naar elkaar toe
• Het actinefilament schuift in het myosinefilament → de I-band wordt korter
• Actinefilamenten schuiven naar elkaar → de H-zone wordt korter
• De myosinefilamenten worden niet korter → de A-band behoudt zijn lengte
• Het titine-eiwit wordt opgerekt

De interacterende myofilamenten heten ook wel de "sliding filaments".