Deze samenvatting is geschreven in collegejaar 2012-2013.

HC 1: Energiebalans en basaal metabolisme

Energie inname= energieverbruik : energie balans

Energie inname > energieverbruik : gewichtstoename

Energie inname < energieverbruik: gewichtsverlies

1 kg vet is 7500 kcal.

Meten energieverbruik:

-          direct calorimetrie (lastig meten): warmteproductie en warmteafgifte

-          indirect calorimetrie: O2 verbruik en CO2 afgifte ( + N in urine)

-          double labelled water methode (2H2-18O2), verdunning afhankelijk van hoeveel 18O2 in urine

Hoeveelheid calorie inname neemt af na 18 jaar, omdat hoeveelheid spieren afneemt en vet toeneemt waardoor behoefte aan calorieën afneemt. Basaal metabolisme is grootste energieverbruiker en zorgt voor functioneren hart, lever, nieren. Lichamelijke activiteit (spieren) verbruiken ook energie maar in mindere mate. Belangrijke componenten van basaal metabolisme: vetvrije massa (spieren, hersenen en lever). Basaal- of rustmetabolisme (BMR): energieverbruik nodig voor body maintenance in rust en 12h na maaltijd dient voor:

-          hartfunctie, ademhaling en bloedcirculatie

-          voortgeleiding zenuwimpulsen en hersenfunctie

-          reabsorptieprocessen in nier

-          groei en weefselregeneratie

-          eiwit- en RNA synthese, iontransport, thermogenese (futiele cycli, katabole en anabole reacties tegelijk)

Ziekte, ondervoeding, infectie, schildklierafwijking, koorts en stress zorgen voor verandering in BMR. Basaal metabolisme bij gezonde mensen is afhankelijk van: gewicht (W, kg), lengte (H, cm) en leeftijd (A, jaren).

BMR (m)= 66.5 + 13.7W + 5.0H - 6.7A (kcal/d)

BMR (V)= 655.1 + 9.5W + 1.8H – 4.7A (kcal/d)

Gemiddeld volwassen man (1600kcal/d) en vrouw (1350kcal/d)

Specifiek Dynamische Werking (SDA) / Diet-Induced Thermogenesis (DIT) / Thermal Effect of Food (TEF) = deel van metabool beschikbare energie die verloren gaat door opname, transport, metabolisme en opslag.

-          Koolhydraat: 5-6%

-          Eiwit: 20-30%

-          Vet: 2-3%

-           

Gewichtsverlies bij vermageringsdieet (theorie):

Persoon met gemiddeld overgewicht neemt 2 weken lang 500kcal per dag. Dagelijkse totaal energiebehoefte is 2300kcal/d. Energie mismatch is= 2300-500= 1800kcal/d = 25200kcal/14d

-          Glucose voorziening voor hersenen en erytrocyten is centraal (90mg/min = 130g/d nodig)

-          Suiker in voeding levert rechtstreeks glucose (500 kcal dieet, 200kcal suiker = 50g/d glucose)

-          Voedingseiwit kan deels omgezet worden in glucose (500kcal dieet, 100kcal eiwit= 20g/d glucose)

-          Vet kan niet in glucose omgezet worden, maar glycerol wel (2000kcal uit vet = 210g dus 20g glycerol is 20g/d glucose)

-          Glucose tekort= 130- (50+20+20) = 40g/d = 560g/14dagen

Samenvatting:

Energiebalans: intake – verbruik = gewichtstoe/afname.

Energie intake= tellen van eiwit, koolhydraat en vet (Atwater factoren) in voeding.

Energieverbruik: eenvoudigst te meten door indirecte calorimetrie, ongeveer 60% door niets te doen = BMR (basaal metabolic rate), fysieke arbeid (bewust en onbewust). DIT: eiwit>KH> vet, warm krijgen door eten.

BMR hangt voornamelijk af van vetvrije massa (spiermassa). Regulatie lichaamssamenstelling: Het valt niet mee om aan te komen, en niet mee om af te vallen.

HC 2: Concepten lichaamssamenstelling

Er zijn 5 levels waarop er naar lichaamssamenstelling kan worden gekeken:

-          Atoom

-          Moleculair

-          Cellulair

-          Weefsels

-          Gehele lichaam (totalitair)

Level 1, atoom

Het lichaam bestaat uit 50 atomen. 5 belangrijkste atomen bepalen 98% van het lichaamsgewicht à zuurstof, koolstof, waterstof, calcium, stikstof.

Level 2, moleculair

Atomen vormen moleculen à 100.000 verschillende moleculen die sterk variëren in complexiteit (bijv. DNA) en moleculair gewicht.

De 5 belangrijkste:

-          15% eiwit

-          Koolhydraat

-          Lipiden: niet-essentieel à vetweefsel

  Essentieel        à nodig voor normaal functioneren van het lichaam,     celmembranen en structuur van organen

-          5% mineralen

-          34% intracellulair

Level 3, cellulair

Cellen zijn het meest essentieel. Het aantal cellen verandert continue (aanmaak+afbraak).

-          Body cell mass

-          Vetcellen

-          ICF à intracellulair fluid

-          ECF à extracellulair fluid (gasuitwisseling, transfer nutriënten, excretie metabolische eindproducten, )

-          ECS à extracellulair solids à organisch + anorganisch à 3 typen vezels: collageen, reticulair en elastisch.

Level 4, weefsel

Cellen vormen weefsels en hebben een gemeenschappelijke embryonale oorsprong en functie à spier, vet (subcutaan en visceraal), bot, zenuw, bloed.

Het lichaamsgewicht wordt gevormd door het opgeslagen vet en de Lean Body Mass. Tussen de man en vrouw is een duidelijk verschil in vet- en spiermassa.

Vetpercentage vrouw:

-          20-30% van het lichaamsgewicht

-          Atleten: 15-20%

-          Toename van 32-35% leidt tot gezondheidsproblemen

Vetpercentage man:

-          12-20% van het lichaamsgewicht

-          Atleten: 5-10%

-          Toename van 22-25% leidt tot gezondheidsproblemen

Lichaamssamenstelling man:

45% spieren, 3% essentieel vet, 12% niet essentieel vet, 15% bot, 25% ander weefsel.

Lichaamssamenstelling vrouw:

 36% spieren, 12% essentieel vet, 15% niet essentieel vet, 12% bot, 25% ander weefsel.

Essentiële vetten:

Het essentiële vet is van belang voor het normaal functioneren van het lichaam. Niet essentieel vet wordt opgeslagen in de vorm van TG.

Essentieel vet komt voor in: beenmerg, spieren, zenuwstelsel, grote organen (zoals het hart). Een man heeft 3-5% essentieel vet en een vrouw heeft 8-12% essentieel vet (voor baring en door hormonen)

Niet-essentiële vetten

Ook bij niet essentieel vet (opslagvet) is er een verschil tussen man en vrouw.

Een man heeft 12% van dit vet en een vrouw 15%.

Het stapelt zich op in vetweefsel en vormt de grootste calorie reserve (76%), het subcutane vet zorgt voor volume en het viscerale vet beschermt organen.

Opslagvet komt ook onder de huid voor (subcutaan vet), het komt dan vaak voor bij de triceps, subscapulair, heupen, mid-abdomen en bovenste dijen.

Bij mannen ontwikkelt zich meestal een bierbuik en vrouwen slaan het vet vooral op in buik, billen, borsten en triceps.

2 compartimenten model:

Lichaamsgewicht bestaat uit: Vetvrije massa (FFM) + vetmassa (FM)

De FFM (Fat-Free Body Mass) bestaat uit bot, water en andere voorbeelden van niet-vette massa’s.

FFM= lichaamsmassa – vetmassa (à lichaamsmassa * percentage lichaamsvet)

Belang lichaamssamenstelling bij risico overgewicht:

Meer kans op: hart- en vaatziekten, hypertensie, hypercholestrolemie, kanker, diabetes.

Overgewicht is te meten via:

BMI = gewicht (kg) / ( lengte (m)) ² = kg/m²

18.5 = ondergewicht

18.5-24.9 = normaal

25- 25.9 = overgewicht

30-39.9 = obesitas

> 40= morbide

BMI:

-          Niet leeftijdsafhankelijk

-          Zelfde voor beide geslachten

-          Niet hetzelfde voor verschillende etniciteiten

-          Is alleen echt functioneel in combinatie met een andere metingsvorm

-          Afgetrainde atleten kunnen onterecht tot risicogroep worden geclassificeerd.

-          BMI wordt ook beïnvloedt door andere factoren dan vet à bot, plasma volume, spiermassa

Huidplooidiktemeting

-          70-90% van het vet ligt onderhuids: redelijk beeld over totale hoeveelheid lichaamsvet

-          Afhankelijk van persoon die meet (nadeel), geeft geen info over hoeveelheid vet in buik (visceraal).

-          Goede info over vetmassa in tijd

Omtrek

-          Heup-taille ratio (mannen hoger dan 0,95 en vrouwen hoger dan 0,89 à groot risico op verschillende aandoeningen)

-          Voorspelt beter dan andere metingen het gezondheidsrisico van het individu

-          Gerelateerde slechte levensverwachting à DM, CVA

-          Ratio neemt toe naarmate men ouder wordt

-          Nadeel: er wordt geen rekening gehouden met subcutaan vet ter hoogte van de buik.

-          ‘appelvorm’ (bij mannen), grote risico dan ‘peervorm’ (bij vrouwen) doordat het midden in het lichaam het ‘vetst’ is doordat vet zich rond organen vormt.

Bio impendantie meting

-          Gebasseerd op meten van weerstand via een stroompje

-          Geeft een indruk over het vetpercentage door middel van de weerstand die het stroompje ondervindt à hoe meer lichaamsvet, hoe hoger de weerstand. Doordat het stroompje ook via water en elektrolyten loop ontstaat er ook een indruk van de vetvrije massa

-          Bij uitdroging à elektrolytenconcentratie in water hoger à betere geleiding à lijkt alsof er minder weerstand is à onderschatting lichaamsvet

-          Simpele, niet-invasieve en goedkope methode om lichaamssamenstelling te meten

Afbeeldende technieken, CT, MRI, DEXA

-          Betrouwbaar

-          Hoge kosten, dus weinig gebruikt

-          DEXA à straling opgevangen waardoor vet wordt gemeten. Geeft geen info over Lean Body Mass en vetvrije massa. Nadeel: kan geen onderscheid maken tussen subutaan en visceraal vet.

-          CT en MRI de beste methodes om lichaamssamenstelling te meten

Groeihormoon

Dit is een eiwit-hormoon

-          Het menselijk groeihormoon wordt aangemaakt door de hypofysevoorkwab (klein erwtje)

-          De belangrijkste functie is het stimuleren van de productie en afgifte van groeifactoren. Het groeihormoon beïnvloedt slechts enkele soorten cellen à directe werking op cellen in de weefsels

-          Groeihormoon wordt in pieken afgegeven (meeste in de nacht)

-          De productie vindt plaats bij lichaamsbeweging, stress en ongeveer twee uur na het inslapen

-          De afgifte in de hersenen wordt geregeld door twee stoffen: somatostatine en growth hormone ereleasing factor

-          Alle organen hebben een wisselende gevoeligheid voor groeihormoon

o       Zorgt voor Ca-retentie à verbeterde botaangroei

o       Zorgt voor meer spiermassa

o       Vermindert de opname van glucose in de lever

o       Verbetert de gluconeogenese in de lever

Insuline

Heeft een eigen receptor à insuline receptor

-          Werkt in op GLUT-4

o        Glucose wordt omgezet in glycogeen en kan worden omgezet in vet.

-          Insuline is een anti-groeihormoon

o        AZ worden opgenomen

o        K+ wordt opgenomen

o        Meer synthese van FFA

IGF-1

Lijkt op insuline

-          Wordt geproduceerd door de lever als een endocrien hormoon in het paracriene stelsel

-          Boodschapper van GH als het gaat om anabolie (= opbouw van weefsels)

-          Ongeveer 98% is gebonden aan 6 proteïnes (IGF-BP)

IGF-BP1

-          Bindt zowel IGF’s I en II en circuleert in het plasma

Het IGF-1 en het insuline hebben beide hun receptoren. IGF-1 kan op de insuline receptor inwerken, maar de binding is 100 keer zwakker. Je hebt 4000 keer meer IGF-1 in je bloed dan insuline, dus heb je 40 keer meer hypoglycemische capaciteit in je bloed (insuline verlaagt de suikerspiegel). We gaan niet dood aan de hoge concentratie van IGF-1, omdat het gebonden is aan IGF-BP’s en insuline is vrij.

Insuline moet dus een bepaalde controle hebben over de IGF-BP’s!!!               

HC 4: verwerking van voedingscomponenten na maaltijd

Alles is erop gericht om de bloedsuiker spiegel te handhaven.

Energiebron van hersenen en erythrocyten’s is glucose, daarom is handhaving van suikerspiegel belangrijk.

De vertering in het darmkanaal leidt tot toevoegen van bepaalde stoffen aan de bloedbaan.

·         Via vena porta gelijk naar de lever

·         De rest naar andere organen

Het vet is niet wateroplosbaar en wordt in de enterocyt opgenomen als FFA en 2-MG à in de cel wordt het weer een TG à uitgescheiden in het lymfesysteem en komt zo in de bloedbaan. De chylomicronen kunnen de capillairen niet passeren (ze zijn te groot). Vet gaat dus rechtstreeks naar het vetweefsel.

Intermediar metabolisme

Vetzuren kunnen we niet omzetten in glucose.

Tijdens vasten à hersenen moet het glucose ergens anders vandaan halen.

Metabole paden die betrokken bij de verwerking van koolhydraat, vet en aminozuren zijn :             - glycolyse                                            - gluconeogenese         

                        - glycogenolyse                        - glycogenese

- vetzuuroxydatie                                  - lipogenese

                        - lipolyse                                              - TG synthese 

                        - ketonlichaamoxydatie              - ketogenese 

                        - eiwitafbraak                            - eiwitsynthese

- aminozuurafbraak                    - aminozuur-synthese

                        + ureumsynthese

Als beide processen tegelijkertijd actief zijn kost dat energie, dus is er een regulatiemechanisme.

De bloedsuikerspiegel blijft gedurende de dag gehandhaafd binnen bepaalde grenzen. Dit gebeurt ook bij vasten in de nacht. Een hoog of laag insuline gehalte bepaalt wat er gebeurt met je bloedsuiker:

·         laag: glucose in bloedbaan

·         hoog: glucose niet in bloedbaan

Na een maaltijd stijgt de insuline enorm, waardoor verhoging wordt voorkomen.

Lever glycogeen is de eerste buffer voor de bloedsuikerspiegel à te hoog à meer glycogeen, te laag à glycogenolyse.

Voedingstoestanden

-          early-refed (maaltijd na periode van vasten)

-          well-fed (goed-gevoed)

-          post-absorptive (overnacht vasten: 4-12 h) à leverglycogeen zorgt voor handhaving van bloedsuikerspiegel

-          early fasting (vasten: 12-36 h) à gluconeogenese (vanuit AZ aminozuren glucose maken)

-          fasting (langdurig vasten: > 36 h) à lever gaat ketonlichamen aanmaken zodat de hersenen dit kunnen gebruiken!

 Voedingstoestand vertaald naar het metabolisme

Storage mode

-          glycogenese

-          lipogenese en TG synthese

-          netto eiwitsynthese

-          (meer glycolyse,minder vetzuuroxydatie)

Production mode

-           glycogenolyse

-          gluconeogenese

-          lipolyse (= intracellulair TG afbraak)

-          netto eiwitafbraak

-          (minder glycolyse,meer vetzuuroxydatie)

Bron: collegesheets HC5

thema 1.c.2

Richting en flux bij hormoonregulatie wordt bepaald door:

·         Hormonen (o.a. insuline, glucagon) via

            (de)fosforylering

            allosterie                                              è van sleutelenzymen

            inductie/repressie

            rekrutering transporteiwit

            substraataanbod 

Samenhang

Er bestaat een bepaalde samenhang tussen alle organen!

In de Well-fed state: glucose via poortader binnen à doorstromen naar hersenen (energie) en voor vetweefsel (vetopslag) en spier (neerslaan van glycogeen).

AZ à lever zelf (EW-synthese), spieren (EW-synthese) en vetweefsel (vetopbouw).

Vet (chylomicronen) à na de maaltijd eerst bij het vetweefsel terecht à dan naar de spieren.

-          glucose homeostase/bloedsuikerhandhaving overheersend, tbv energievoorziening hersenen

-          lichaamsvoorraad KH (lever glycogeen) slechts voor 1 dag

-          vetzuren in de vorm van TG is lange termijn opslag  

-          uit vetzuren kan geen glucose gemaakt worden

-          netto eiwitafbraak (=negatieve stikstofbalans) is levensbedreigend

-          hersenen (en ery’s) kunnen geen vetzuren verbranden.

-          eiwit is geen energie-opslag, en netto eiwitafbraak is omdat aminozuren wel in glucose kunnen worden omgezet

Glucose metabolisme in de lever

De lever verpakt de VZ in TG à krijg je een VLDL-deeltje à wordt door de lever uitgescheiden, om het vet dat gevormd is uit glucose op te slaan in het vetweefsel à storage mode.

Production mode àlever haalt pyruvaat uit lactaat. Vertrekt vanuit glycogeen. Wordt allemaal geregeld door hormonen.

Early-refed state à er wordt glucose aan de bloedsuikerspiegel aan geboden à glucose wordt voor een groot deel door de lever heen getransporteerd (de vrije glucoseconcentratie in de lever is nog erg hoog). Deze doorgestroomde glucose is nuttig voor de spieren. Het spierglycogeen wordt opgebouwd en als intracellulair de glucosespiegel in de lever is gedaald à glycogeen ook hier opgenomen.

Het leverglycogeen herstelt zich dmv lactaat dat wordt gevormd tot glycogeen.

Glucosemetabolisme in spier

Insuline zorgt dat glucose in de spier wordt opgenomen à glycogeen opgestapeld in de spier. Het glycogeen in de spier is niet bedoeld om de bloedsuikerspiegel hand te haven. Enkel als er arbeid is (en de spier dus contraheert, of door adrenaline) wordt glycogeen afgebroken en wordt er vrij glucose gevormd en aan de bloedbaan afgegeven.

Aminozuur verwerking

Eiwit is geen energievoorraad, we zijn continu bezig met de turn-over. De aminozuren die binnenkomen moet je ook uitscheiden. Krijg je veel dieet-eiwitten binnen à deel van de eiwitten wordt verbrand à ureum vorming. Een deel zal netto in eiwitten worden opgebouwd è extra eiwit-aanvoer leidt dus tot netto eiwit-synthese.

Als je gaat vasten komt er niks meer binnen vanuit het darmkanaal à netto eiwit-afbraak. Het eiwit dat in het lichaam zit wordt afgebroken om glucose of ketonlichamen aan te maken.

Voedingsvet verwerking

2-MG en FFA worden omgezet tot TAG à chylomicronen in het lymfevatensysteem. Cholesterol wordt veresterd en komt zo in de chylomicronen.

Het lipoproteïne lipase zorgt ervoor dat het TG wordt “leeg getankt” in het vetweefsel à cholesterol ester blijft achter. Je houdt een restdeeltje over met weinig TG en al het voedingscholesterol. Dit deeltje (remnant)wordt vervolgens in de hepatocyt opgenomen en kan de sinusoïde dus passeren.

Het LPL(lipoproteïne lipase) zit op het endotheel à chylomicronen worden “ingevangen” in de draden à deeltje komt nauw in contact met LPL. De vrije VZ kunnen dwars door de endotheel cel à komen in het vetweefsel terecht. In de storage mode heb je veel LPL, dus veel VZ eindigen in de vetcel! Ze worden opgestapeld in de vorm van TG.

Samenvatting:

Glucose homeostase/ bloedsuikerhandhaving is belangrijk ten behoeve van energievoorziening van de hersenen, omdat hersenen en ery’s geen vetzuren kunnen verbranden dus glucose is enige brandstof. Lichaamsvoorraad KH (lever glycogeen) is voldoende voor 1 dag, voordat lichaam overschakelt op andere energiebron (vet/eiwit) indien er gevast wordt. Opslag van vetzuren voor lange termijn in de vorm van triglyceride, uit vetzuren kan geen glucose gemaakt worden. Eiwit dient in eerste instantie niet voor energievoorziening, maar aminozuren kunnen wel in glucose omgezet worden als er geen glucose isà netto eiwitafbraak is levensbedreigen.

HC 5: stress en ondervoeding

Anabole fase

è     Metabole reactie die brokken zijn bij biosynthese van grote moleculen die betrokken zijn bij het instandhouden van weefselstructuren

-         Brandstof uit de voeding

-         Meer insuline minder glucagon

-         Processen:       glycogeensynthese (glycogenese)

Triglyceride (TG) synthese

Eiwitsynthese

Katabole fase

è     Afreken van moleculen die beroep doen op de opslagdepots van het lichaam

-         Brandstof: opslag depots

-         Minder insuline meer glucagon

-         Processen:       glycogenolyse

Lipolyse

Proteolyse

Ketogenese

Gluconeogenese

Een balans tussen deze 2 fasen veranderen het lichaamsgewicht niet.

Insuline effecten

Remming:

-         Glucogenolyse

-         Gluconeogenese

-         Lipolyse

-         Proteolyse

-         Ketogenese

Stimulatie:

-         Glycogenese

-         Glycolyse

-         Glucose opname in spiercellen en vetweefsel via GLUT-4

-         Eiwit synthese

-         Opnemen van ionen

-         Lipogenese

Hormonen met functie in energie verbruik:

-         Adrenaline (lipolyse, glycogenolyse, glucogenolyse, insuline antagonist)

-         Glucagon (gluconeogenese, glycogenolyse)

-         Cortisol (proteolyse, gluconeogenese, insuline antagonist)

-         Groeihormoon (lipolyse, insuline antagonist)

-         TSH (lipolyse)

Bijnieren:

-         Medulla à adrenaline, noradrenaline

-         Cortex à          zona glomerulosa à mineralcorticoïden

Zona fasciculata à glucocorticoïden

Zona recticularis à androgenen en oestrogenen

Door stress en dag- en nachtritme à hypothalamus afgifte CRH à hypofyse maakt ACTH à stimuleert bijnieren tot afgifte cortisol. Plasma cortisol waarde (geeft negatief feedback signaal) is het laagst om 12 uur ’s nachts ’s morgens vroeg is deze het hoogst. Stress zorgt voor meer ACTH en daardoor meer cortisol.

Effecten cortisol:

-         Blokkeert werking insuline

-         Gluconeogenese

-         Lipolyse in vetweefsel

-         Verhoogde vetzuuroxidatie in alle weefsels

-         Proteolyse in spieren

Adrenaline effecten

-         Stimulatie glucose productie en remming glucose gebruik (blokkeert glucose opname door spieren en vet)

-         Remming insuline afgifte door pancreas

-         Stimuleert glucagon afgifte door pancreas

-         Glycogenolyse in lever en spieren

-         Lipolyse à vetzuren à ketogenese

Homeostase is de regulatie en handhaving van  een evenwicht, opdat de toestand van het  interne milieu in het lichaam  (bloed en weefselvloeistof) stabiel blijft. Zodra een bepaalde waarde (bijvoorbeeld  bloedglucosespiegel of lichaamstemperatuur)

afwijkt van de norm, komt het lichaam in actie.

Stress

è     Elke situatie die homeostase dreigt te verstoren.

Voorbeelden: trauma, infectie, chirurgie, sepsis, neoplasie, necrose bestraling enz.

Lokale reactie: meer fibroblasen, macrofagen enz. kortom een reactie tegen de stimulus.

Mediatoren zijn cytokines.

Secundaire systemische reacties:

-         Stijging serum glucocorticoïden

-         Daling serum ijzer en zink

-         Complement activatie

-         Veranderde synthese van acute fase eiwitten

-         Koorts en leukocytose

In deze gevallen waarbij homeostase door een stress uitlokkende factor wordt aangevallen speelt de hypofyse-bijnier-as een grote rol.

Direct gevolg van verhoogde secretie bijnieren à verhoogde cortisol en adrenaline in het bloed geïnduceerd à hoger stofwisselingsniveau (katabole toestand) à cortisol en adrenaline zorgen ook voor negatief feedback mechanisme: remmen cytokine productie à geen overresponse.

Deze effecten zorgen voor mobilisatie van extra glucose tijdens stress en handhaving van bloedglucose spiegel tijdens vasten. Een nadelig effect hiervan is dat de vetmassa en eiwitten afnemen. Bij bijvoorbeeld langdurige ziekte kan dit dus lichaam beschadigen doordat het kan leiden tot ernstig katabolisme.

Ook langdurig vasten zorgt voor stress. Hierdoor verhogen de volgende hormonen in het bloed: glucagon, adrenaline, cortisol en groeihormoon.

Effecten:

-         Handhaving bloedsuiker

-         Daling insulinespiegel

-         Stijging glucagonspiegel

-         Meer vrije vetzuren

-         Uitputting leverglycogeen

-         Meer ketonlichamen

-         Lichaam gaat zichzelf beschermen door minder eiwitafbraak en daling ureum excretie

Gedurende de early refed en well-fed state gaat er direct glucose naar de hersenen en rode bloedcellen. De rode bloedcellen zetten dit om in lactaat, wat teruggaat naar de lever. Vervolgens zorgt de glycogenolyse in de lever (alleen daar is het laatste enzym glucose-6-fosfatase aanwezig) voor genoeg glucose. Als het glycogeen op is moet er wat anders gebeuren om de glucosespiegel op peil te houden. Tijdens deze laatste twee (post-absorptive en early fasting) fases wordt de vetzuuroxidatie al aangesproken.

Na 6-18h raakt leverglycogeen op en moet lichaam overschakelen op aminozuren, glycerol en lactaat. Dit proces gebeurt alleen in de lever, omdat alleen daar de benodigde enzymen aanwezig zijn (G-6-Pase en glycerolkinase). Het ATP nodig voor de gluconeogenese is afkomstig uit de vetzuuroxidatie (gluconeogenese uit glycogeen is het enige proces mét energiewinst), de snelheidsbepalende stap is die van het pyruvaatcarboxylase.  De citroenzuurcyclus staat centraal bij verwerking van aminozuren. Glucogene aminozuren kunnen worden afgebroken tot pyruvaat of oxaalacetaat, waaruit glucose gevormd kan worden: asparagine, aspartaat, valine, methionine, threonine, glutamaat, glutamine, histidine. Ketogene aminozuren zijn: tryptofaan, leucine, lysine. Glucogene en ketogene aminozuren zijn: tyrosine, fenylalanine, isoleucine. Ketogene aminozuren worden alleen in de spier verbrandt. De aminogroepen worden aan glutamine en alanine gehangen, die naar de lever gaan. De aminogroepen die vrijkomen bij het ombouwen tot suikers worden aan het ureum gehangen, dat met de urine wordt uitgescheiden. Als deze groepen ammoniak zouden vormen zou dat namelijk erg giftig zijn.

De vetzuuroxidatie wordt gereguleerd in de vetcellen. Door counter regulatory hormones (het meest: adrenaline) wordt het hormone stimulated lipase actief. Dit zorgt ervoor dat triacylglycerol wordt omgezet in glycerol en vrij vetzuren. Om de vetzuren te oxideren moeten ze eerst geactiveerd worden tot palmitaat CoA. Het CoA dat hiervoor nodig is, is echter omgevormd tot acetylCoA voor de citroenzuurcycli. Er moet dus nieuw CoA gevormd worden. Dit gebeurd door ketonvorming, de partiële oxidatie tot vetzuren. Hierbij komt coenzym A vrij. Als bijkomend voordeel heeft deze reactie dat ketonlichamen door de hersenen erythrocyten verbrandt kunnen worden.

Fragment I

De wetenschapper Santurio deed een experiment waarbij hij verbleef op een immense weegschaal, waarop hij zichzelf, alle maaltijden die hij nam en de ontlasting met de urine woog. Het bleek dat hij gewicht verloor en hij noemde dit insensible loss: vochtverlies via de ademhaling en via de huis. Daarnaast gaat massa verloren als energie in de vorm van warmte en je ademt verder nog H₂O en CO₂ uit. Je neemt zuurstof op om vervolgens vetten, koolhydraten en eiwitten te oxideren (verbranden)

Fragment II

Er wordt een met vloeibaar zuurstof verzadigd cakeje met een vlam volledig verbrand. Drie producten van deze verbranding zijn warmte, water en CO₂. Je kunt de exacte hoeveelheid verbrandingswarmte bepalen in een bomcalorimeter. Je maalt het voedsel fijn en in de bomcalorimeter doe je er zuurstof bij. Bij de verbranding gaat de druk en de temperatuur omhoog. In voedsel zit eiwit, vet, koolhydraat, voedingsvezel en water. Alles behalve het water draagt bij aan de warmteproductie. Voedingsvezel wordt door darmbacteriën afgebroken en dit levert ook gedeeltelijk energie op (maar deze wordt vooral door het organisme zelf verbruikt). De Atwater factoren is de hoeveelheid kcal die in een gram van een stof zitten. Voor koolhydraten en eiwitten is deze vier kcal/g, voor vet is deze 9 kcal/g en voor alcohol is deze 7 kcal/g.

De volledige verbranding van glucose verloopt als volgt:
C₆H₁₂O₆ + 6 O₂ à 6 CO₂ + 6 H₂O + warmte/energie

Je kunt de hoeveelheid verbrande glucose meten aan de hand van het zuurstofverbruik of de warmteproductie.

Fragment V:

Energieverbruik:

-         Rustmetabolisme (basaalmetabolisme), 1300 kcal bij vrouwen, bij mannen 1600 kcal

·         Circulatie, hartfunctie en ademhaling

·         Hersenfunctie, voorgeleiding zenuwimpulsen

·         Reabsorptieprocessen in de nier

·         Groei en weefselgeneratie

·         Eiwit- en RNA synthese, iontransport, thermogenese

è    Verandering treden op bij ondervoeding, infectie, schildklierafwijkingen, koorts, ernstige verwondingen en stress

-         Inspanningsgerelateerd

-         Koude geïnduceerde thermogenese

·         Shivering: het aanspannen van spieren, waardoor je warmte gaat produceren

·         Non-shivering. Door het ontkoppelen van de mitochondriale binnenmembraan, kunnen protonen over de membraan gaan zonder daarbij ATP te hoeven produceren. Op deze manier worden NADH en FADH₂ direct geoxideerd en gaat alle energie verloren als warmte. Dit ontkoppelen gebeurt door ontkoppelingsenzymen in bruin vetweefsel.

-         Dieet geïnduceerde thermogenese

·         Warmte produceren door verteren van voedsel. Om koolhydraat op te slaan is 5-6% van totale energie nodig, bij eiwit is dit 20-30% en bij vet 3-4%.

Meten van energieverbruik:

-         Bomb caloriemeter, meten van warmteproductie; directe meting.

-         Indirect via zuurstofverbruik, of koolstofdioxide afgifte. Zuurstofverbruik is het meest logisch om te meten omdat verbruik ongeveer gelijk bij koolhydraten, vet en eiwit. De CO₂ productie verandert wel sterk bij de verbranding van een soort voedingsstof.

Fragment VII:

Vetopslag is de langdurige opslag, koolhydraatopslag is slechts voor 1 dag. Je slaat het op in vet omdat je veel water nodig hebt om energie op te slaan in koolhydraten terwijl bij vet juist heel weinig extra water nodig is. Daarnaast geeft 1 kilo vet meer energie dan 1 kilo koolhydraten, en het is een goede isolatie. Kortom, vet is een veel energiedichter materiaal. Het vetpercentage meet je met behulp van de bioimpendatie meter (eigenlijk meet je de vetvrije massa, daarom moet je gewicht weten om de gevonden waarden daarvan af te trekken zodat je vetmassa krijgt). Je meet hierbij de geleiding/ stroom door het lichaam.

Fragment IX:

Glucose is een parameter die honger bepaald, dit doet het samen met vetzuren en aminozuren. Andere stoffen zijn orexigene en anorexigene stoffen, dit zijn eiwitten. Deze komen in de hypothalamus via een zenuw maar ook door receptoren in de hypothalamus. Op deze plekken is geen bloed-hersenbarriere, anders kunnen de stoffen er niet komen.

De hypothalamus reguleert niet alleen verzadiging en hongergevoel maar ook temperatuurregulatie, dag- en nachtritme, voortplanting en hartritme en bloeddruk. Dit zijn allemaal autonome functies (dus honger is ook autonoom).

Fragment X:

Insulineresistentie kan genetisch bepaald zijn. Insulineresistentie was vroeger handig want ook de lever is resistent en zo kan er meer opslag vinden in de periferie en minder verbruik in de lever, nu leidt het juist tot snelle opslag en dus overgewicht. In het filmpje zie je de PIMA indianen, die in hun originele omgeving een normaal gewicht hebben, maar tussen de Amerikaanse bevolking obees worden (dus omgevingsfactoren spelen een rol). Je ziet ook dat de indianen dikker worden dan de Amerikanen (dus genetische factoren spelen een rol).

Fragment XII:

Normaal kunnen je hersenen niet functioneren met een bloedglucose waarde onder de 1, maar wanneer er een geleidelijke afname is van de bloedsuikerspiegel kan er aanpassing plaatsvinden: de hersenen blijven voorzien van energie door ketonlichamen (echter zal al snel ketoacidose ontstaan). Na heel lang minder te hebben gegeten zal leptine ervoor zorgen dat nadat je op oude lichaamsgewicht bent gekomen niet meer gaat eten waardoor je zwaarder wordt dan voorheen.

Fragment; het ob-gen; leptine en eetlustregulatie; leptine en energieverbruik

Leptine onderdrukt het hongersignaal en het bevordert het verzadigingssignaal. Leptine monitort de vetmassa en leptine verhoogt energieverbruik. Toch hebben obese mensen een hoge plasma leptine maar blijven ze eten, dit komt doordat ze leptineresistent zijn. Leptine is ook een van de oorzaken waardoor blijvend afvallen zo moeilijk is omdat tijdens afvallen leptine daalt en dus het hongergevoel stijgt. Ook liposuctie is geen goed alternatief omdat er dan vetmassa wordt verwijdert en dus de leptine stimulatie daalt. Leptine zou wel kunnen werken bij mensen die veel afgevallen zijn en dan ter ondersteuning om vervolgens niet opnieuw aan te komen.

De meest effectieve manier om af te vallen is een bijpass of een maagverkleining doordat er dan snellere verzadiging is.

Leptine leidt dus ook tot een verhoogd energieverbruik dit ontstaat doordat leptine zorgt dat je meer gaat bewegen. Daarnaast stijgt de concentratie schildklierhormoon waardoor je lichaamstemperatuur ligt stijgt.

Het programma waarmee tijdens dit VO is gewerkt is terug te vinden via: www2.eur.nl/fgg/ow/coo/bioch

De koolhydraten, eiwitten en vetten uit het voedsel worden in het maagdarmkanaal verteerd tot enkelvoudige suikers, aminozuren en vetzuren, welke vervolgens worden opgenomen door de darmcel. Vandaar worden deze componenten ieder via een eigen route geëxporteerd naar de rest van de lichaamscellen, waar ze of direct geoxydeerd worden ten behoeve van de energiehuishouding, of worden opgeslagen in een depot voor later gebruik. Suikers en aminozuren worden rechtstreeks via de poortader naar de lever vervoerd; een deel ervan passeert de lever en komt via de bloedbaan terecht bij de andere weefsels en organen. Suikers worden in de lever en spierweefsel opgeslagen als glycogeen. Aminozuren worden in lever en spierweefsel deels afgebroken en deels gebruikt voor de eiwitsynthese. De meeste vetzuren (>C8) worden in de darmcel verpakt in chylomicronen, welke vervolgens worden uitgescheiden naar de lymfe. Vanuit het lymfesysteem komen de chylomicronen vervolgens in de bloedbaan terecht. Hierdoor worden de meeste vetzuren niet aan de lever, maar vooral aan het vet- en spierweefsel afgegeven. In het vetweefsel worden de vetzuren in de vorm van triglyceriden gestapeld. Onder normale omstandigheden worden slechts geringe hoeveelheden triglyceriden in de lever of spier gestapeld. Direct na de maaltijd is de hormonale toestand (insuline hoog; glucagon en andere counterregulatoire hormonen laag) zodanig dat de vorming van glycogeen uit suikers, en van triglyceriden uit vetzuren, optimaal verloopt, en er netto synthese van eiwit uit aminozuren plaatsvindt.

Verwerking van glucose vanuit de darmwand

De glucose bereikt via de poortader vanuit de darmcel de lever. Door de insuline-onafhankelijke glucose transporter (GLUT2) wordt er relatief veel glucose opgenomen in de lever. De opgenomen glucose wordt omgezet tot glycogeen of tot vrije vetzuren. De vetzuursynthese is op dat moment actief doordat het acetyl CoA carboxylase in de lever geactiveerd wordt door insuline. Glucose wordt afgegeven aan het bloed en komt via de insuline-afhankelijke glucose transporter GLUT4 in de spiercellen en adipocyten terecht. In deze cellen liggen vesicels klaar met GLUT4 transporters, die versmelten met de plasmamembraan onder invloed van insuline. In de spiercel wordt de opgenomen glucose omgezet tot glycogeen en in de vetcel tot triacylglycerol.

Verwerking van vetzuren vanuit de darmcel

In de darmcellen worden vrije vetzuren (FFA, free fatty acids) opgenomen, samen met glycerol. In de enterocyt worden triglyceriden gevormd en samen met apolipoproteïnen worden chylomicronen gevormd. Deze worden aan de lymfe afgegeven en komen zo in het bloed terecht. Op het endotheel zit het enzym lypoproteïne lipase (LPL) wat de triglyceriden hydroliseert. De vrijgekomen vetzuren worden opgenomen in de weefsels. In de weefsels worden er weer triglyceriden gevormd. Insuline versterkt het LPL, versterkt de glucose opname die nodig is voor de vorming van glycerol en remt de hydrolyse van vetten. Via het bloed kunnen vetzuren de lever bereiken. De overgebleven chylomicronen bereiken de lever en worden hier afgebroken. Uit de trigliceriden worden VLDL gevormd: very low density lipoproteïnen. Deze gaan naar de periferie toe.

Verwerking van aminozuren vanuit de darmcel

Via de vena porta bereiken aminozuren, waar ze worden opgenomen door de hepatocyten. Daar worden ze omgevormd of worden ze eiwitten. Via het bloed kunnen de aminozuren de spiercellen bereiken, waar er ook eiwitten gesynthetiseerd worden.

Verwerking van glucose tijdens vasten

Door de afbraak van glycogeen in de lever en door het afbreken van vetzuren uit vetweefsel wordt de bloedsuikerspiegel constant gehouden op 4-6 mmol/L tijdens het vasten. De lever gebruikt de gevormde glucose niet direct zelf, omdat de lever in staat is vet te verbranden voor de energie. De gevormde glucose uit gluconeogenese en glycogenolyse wordt aan het bloed afgegeven, omdat weefsels als de hersenen en de erytrocyten alleen glucose als brandstof kunnen gebruiken. De hersenen hebben een nauwe bloed-brein-barrière, waarover beperkt transport mogelijk is. Glucose passeert de barrière en in extreme omstandigheden en bij een hoge concentratie kunnen ketonlichamen de barrière ook passeren. Een erytrocyt bevat geen mitochondriën en kan alleen aan glycolyse doen voor de energievoorziening. De afgegeven glucose wordt nauwelijks door vetweefsel en spierweefsel opgenomen, omdat hier insuline-afhankelijke transporters zitten. Bij een laag glucose gehalte zullen zij dus geen glucose opnemen.

Verwerking van vetzuren tijdens vasten

Tijdens het vasten komt glucagon de bloedbaan in en deze activeert adipocyten. Via cAMP en PKA wordt het hormoon-gevoelige lipase (HSL) geactiveerd. Deze breekt triglyceriden af tot vrije vetzuren en glycerol, waarna ze aan het bloed worden afgegeven. In de lever aangekomen gaan ze de beta-oxidatie in of worden ze ketonlichamen. De energie wordt gebruikt om gluconeogenese te laten verlopen. Ze kunnen niet zelf in glucose worden omgezet. Tijdens het vasten bereiken vetzuren de spiercellen als vrije vetzuren in het bloed en via VLDL uit de lever. In de spiercel worden de vetzuren afgebroken via de beta-oxidatie. Glycerol wat uit de vetcel komt, wordt pas in de lever verwerkt, omdat alleen de lever dit enzym heeft. Het wordt verwerkt via de omgekeerde glycolyse.

Verwerking van aminozuren tijdens vasten

Eiwitten in spiercellen worden afgebroken in de periferie en de aminogroepen worden afgedragen aan alanine of glutamine. Ze komen zo het bloed in en naar de lever. In de lever vindt er gluconeogenese plaats en wordt de stikstof tot ureum gevormd in de ureum-cyclus.

Verwerking van glucose vanuit de darmcel in de early refed state

Glucose wordt insuline-onafhankelijk opgenomen in de levercel. Het enzym dat glucose omzet in glucose-6-fosfaat (glucokinase) is wel insulineafhankelijk. Aanvankelijk wordt er relatief weinig glucose opgenomen in de lever omdat dan de insulineconcentratie nog laag is. De glucose bereikt via het bloed de spieren, waar het opgenomen wordt. Ondanks de kleine glucose aanvoer, vindt er wel glycogenese plaats. De lactaat die gevormd is en in de lever beland is, wordt gebruikt om omgezet te worden in glycogeen. In de spiercel wordt de glucose omgezet tot glycogeen of verbrand in de citroenzuurcyclus.

Verwerking van vetzuren vanuit de darmwand

De vetvertering verloopt het zelfde als in de well-fed state. Dit komt omdat het vet eerst naar de periferie komt, in plaats van via de poortader eerst naar de lever.

Verwerking van aminozuren vanuit de darmwand

De aminozuren worden vooral omgezet in eiwitten, omdat er na een periode van vasten vooral eiwitten zijn afgebroken.

Energie voor arbeid en onderhoud is afkomstig van de verbranding van voedingsbronnen, die we via onze voeding binnen krijgen. Tijdens de maaltijd eten we meer dan we op dat moment verbranden, en we verrichten arbeid op momenten dat we niet eten. In de postprandiale fase slaan we energie op die we dat moment nog niet nodig hebben, zodat we het weer vrij kunnen maken als we de energie nodig hebben. We zetten glucose om in glycogeen en vetzuren tijdens de postprandiale fase, terwijl we in de gevaste fase glycogeen en aminozuren omzetten in glucose en vetzuren in ketonlichamen. Als we glucose, vetzuren en ketonlichamen verbranden krijgen we de ATP die nodig is voor arbeid en onderhoud. Het leverglycogeen heeft in tegenstelling tot spierglycogeen geen rol in de vorming van ATP in de lever zelf, maar zorgt vooral voor de handhaving van de bloedsuikerspiegel.

Glycogenese en glycogenolyse in de lever

Glycogenese is het opslaan van glucose in de vorm van glycogeen in de levercel. Als je gegeten hebt, heb je een overmaat van glucose in je lichaam. De GLUT-2, een transporter, brengt de glucose in de levercel. Hier wordt de glucose onder invloed van het enzym glucokinase uit het cytosol, omgezet in glucose-6-fosfaat. Hierbij wordt er ATP gebruikt, waardoor er ADP ontstaat. Vervolgens wordt deze glucose-6-fosfaat omgezet in UDPglucose. Bij dit proces komen UTP en PPi vrij. PPi wordt door middel van pyrofosfatase onmiddellijk omgezet in 2 Pi. De laatste stap staat onder invloed van glycogeen synthase. Dit enzym zorgt ervoor dat UDPglucose bindt aan het al bestaande glycogeen. Hierbij komt UDP vrij, en het glycogeen molecuul wordt dus wat groter. Voor de glycogenese is 2 ATP nodig. Deze ATP komt uit de (aerobe) glycolyse, naast glycogenese gaat een belangrijk deel van glucose-6-fosfaat ook de glycolyse in. Glycogeen is een vertakt molecuul, de vertakkingsgraad is 1:8. Hierbij is 1 van de 8 bindingen een α1,6-binding. Glycogeen synthase kan de α1,4 bindingen wel maken, maar niet de α1,6-binding. Het kan zelf het glycogeen dus niet vormen. Dit wordt gedaan door het enzym branching enzyme.

Glycogenolyse is het weer vrijmaken van de glucose uit glycogeen. Het wordt door het enzym glycogeen fosforylase omgezet tot glucose-1-fosfaat. Bij deze reactie wordt Pi gebruikt. Deze glucose-1-fosfaat wordt omgezet in glucose-6-fosfaat, dit is een evenwichtsreactie. Onder invloed van het enzym glucose-6-fosfatase uit het endoplasmatisch reticulum, wordt vervolgens weer glucose gevormd wat weer door GLUT-2 buiten de levercel wordt gebracht. Bij de omzetting van glucose-6-fosfaat naar glucose wordt H₂O gebruikt en komt er Pi vrij. Er is geen ATP nodig voor de glycogenolyse. Zoals bij de glycogenese het branching enzyme te pas moet komen om glycogeen te maken, heeft de glycogenolyse het enzym debranching enzyme nodig om glycogeen volledig af te breken. Het enzym glycogeen fosforylase verbreekt een deel van de bindingen: alleen de α1,4-binding Het debranching enzyme verbreekt de α1,6-binding. Hierbij wordt er geen glucose-1-fosfaat gevormd, maar rechtstreeks glucose. Dit gebeurt dus bij 1 op de 8 glucose moleculen die vrij gemaakt worden.

Glycolyse en gluconeogenese in de lever

Bij glycolyse wordt glucose opgenomen. Het glucokinase splitst ATP zodat er ADP ontstaat. Er wordt dan G-6-P gevormd. Dit wordt omgezet int F-6-P wat onder invloed van het enzym fosfofructokinase-1 omgezet wordt tot F-1,6-P₂. Ook hierbij wordt ATP gebruikt. Aldolase zorgt ervoor dat er GA-3-P wordt gevormd wat weer door GA3P dehydrogenase omgezet wordt in 1,3-BPG. Hierbij wordt Pi en NAD⁺ gebruikt en NADH gevormd. Van 1,3-BPG wordt 3-PG gemaakt, waarbij het enzym fosfoglyceraat kinase een rol speelt. Het substraat is hier ADP en het product is ATP. Via 2-PG wordt 3-PG PEP. Dit wordt onder invloed van het enzym pyruvaat kinase pyruvaat, waarbij ADP omgezet wordt in ATP. Vanaf hier kan het twee richtingen op: het mitochondrium in of er kan lactaat van gevormd worden. Dit gebeurt door het enzym lactaat dehydrogenase waarbij NADH omgezet wordt in NAD⁺. Volgens de Cori-cyclus wordt het lactaat dat in de erytrocyt gevormd is uit glucose, in de lever weer omgezet in glucose. Uit dit lactaat kan echter ook weer pyruvaat worden gevormd, door hetzelfde enzym: lactaat dehydrogenase. Dan wordt NAD⁺ echter omgezet in NADH.

Voor de aerobe glycolyse, en wanneer acetyl-CoA gebruikt wordt voor de synthese van vetzuren, moet het in de cytosol gevormde NADH weer worden gereoxideerd.

Het pyruvaat kan via een pyruvaat carrier in het mitochondrion gebracht worden. Daar wordt het onder invloed van pyruvaat dehydrogenase omgezet tot acetyl-CoA. Substraten hierbij zijn CoA-SH en NAD⁺, product is NADH en CO₂. Citraat synthase zorgt er vervolgens voor dat de citroenzuur cyclus in gang wordt gezet. Hierbij wordt oxaal-acetaat omgezet in CoA-SH.

Als het pyruvaat in het mitochondrion zit, kan er ook oxaalacetaat van gemaakt worden. Dit gebeurt onder invloed van het enzym pyruvaat carboxylase. Hierbij worden CO₂ en ATP gebruikt en ADP en Pi gevormd. Het oxaalacetaat kan door malaat dehydrogenase omgezet worden tot malaat wat weer uit het mitochondrion gaat. Bij deze omzetting wordt NADH omgezet in NAD⁺. Buiten het mitochondrion kan deze hele reactie weer ongedaan worden met hetzelfde enzym. Het oxaalacetaat dat er dan weer is kan omgezet worden in PEP door het enzym PEP-carboxykinase, waarbij GTP gebruikt wordt en GDP en CO₂ gevormd worden. Uit het PEP wordt via 2-PG weer 3-PG gevormd. Dit wordt door middel van fosfoglyceraat kinase omgezet in 1,3-BPG, waarbij ATP het substraat is en ADP het product. 1,3-BPG wordt omgezet door GA3P dehydrogenase in GA-3-P, met als substraat NADH en als product NAD⁺ en Pi. Via het aldolase wordt er uit het GA-3-P weer F-1,6-P₂ gevormd, wat weer omgevormd wordt tot F-6-P door het enzym fructose-1,6-bifosfatase, waarbij ook Pi vrijkomt. Via G-6-P wordt er uiteindelijk onder invloed van het enzym Glucose-6-fosfatase weer glucose gevormd. En ook bij deze laatste stap komt er Pi vrij.

In de gevoede toestand wordt door het enzym fosfofructokinase-2 (PFK2) een beetje fuctrose-2,6-bifosfaat gevormd. In de gevaste toestand wordt fuctose-2,6-bifosfaat door dit enzym juist afgebroken. Het fructose-2-6-bifosfaat is de belangrijkste allosterische activator van enzym fosfofructokinase-1 en een allosterische remmer van enzym fructose-1,6-bifosfatase.

Bij de vorming van lactaat uit glucose komt in totaal 2 ATP vrij.

Bij de vorming van glucose uit lactaat is 6 ATP nodig.

Er is 4 ATP nodig om glucose om te zetten in glucose via de Cori-cyclus. Deze komt dan van de vetzuuroxidatie.

Voor de aerobe glycolyse, en wanneer acetyl-CoA gebruikt wordt voor de synthese van vetzuren, moet het in de cytosol gevormde NADH weer worden gereoxideerd. Dit gebeurt via de malaat-aspartaat shuttle.

Bij de gluconeogenese uitgaande van lactaat en van alanine is in de cytosol NADH nodig. Bij alanine komt het NADH samen met malaat uit het mitochondrion, het is dus uiteindelijk afkomstig van de vetzuuroxidatie. Bij het lactaat komt het NADH via LDH in het cytosol, in dat geval wordt oxaalacetaat niet als malaat over de mitochondriale binnenmembraan vervoerd maar in de vorm van aspartaat.

De omzetting van lactaat naar pyruvaat m.b.v. lactaat dehydrogenase en de omzetting van malaat naar oxaalacetaat m.b.v. malaat dehydrogenase is een redoxreactie, waarbij de elektronendonor/acceptor NAD⁺ en NADH zijn. Bij de overdracht van een aminozuur zijn er twee reacties in de lever: de omzetting van pyruvaat naar alanine met alanine aminotransferase (ASAT) en de omzetting van oxaalacetaat naar aspartaat met aspartaat aminotransferase (ASAT). Hierbij wordt α-ketoglutaraat omgezet in glutamaat en andersom. Glutamine wordt in glutamaat omgezet door glutaminase (exotherme reactie) en andersom gebeurt dit met toevoeging van ATP en m.b.v. glutamine synthetase. 

Glycerol, aangevoerd uit vetweefsel, wordt omgezet in glycerol-3-fosfaat door het enzym glycerokinase. Dit is een fosforylering en een ATP wordt dus omgezet in ADP. Glycerol-3-fosfaat wordt vervolgens omgezet in DHAP o.i.v. glycerol-3-fosfaat dehyrogenase, wat NADH reduceert tot NAD⁺. De DHAP kan vervolgens de glycolyse in. Het kost twee ATP om glycerol te fosforyleren en het levert 5 ATP op via de twee NADH.

Inleiding

Bij zeer intense, kortdurende inspanning levert het creatinefosfaat (CP) in je spieren de benodigde energie. Als het CP opraakt haal je de energie uit anaërobe glycogenolyse, die ook beperkt is ten gevolge van de optredende verzuring. Na afloop van de inspanning wordt het opgehoopt melkzuur weer verwijderd door verbranding in spieren en andere organen (bijvoorbeeld hart en lever). De O₂-schuld is de extra O₂ opname in de herstelperiode na een inspanning. Deze wordt bepaald door het herstel van het ATP en CP niveau en de heropname van O₂ door het myoglobine. Minder intense fysieke inspanning drijft in het begin voornamelijk op de aerobe glycogenolyse, later worden er ook (plasma)vetzuren uit vetweefsel in de spieren verbrand. Koolhydraatrijke voeding voorafgaand aan de prestatie kan positieve uitwerking hebben op het uithoudingsvermogen. De melkzuurconcentratie in het bloed stijgt niet evenredig met het niveau van inspanning ofwel maximale O₂ opname (VO₂ max). Er is een lactaatdrempel: de VO₂ waarbij de concentratie van lactaat in bloed voor het eerst sterk stijgt. Deze drempel kan door trainen opgeschoven worden naar een hogere Vmax. Het wordt bepaald door onder andere hoe snel zich hypoxie ontwikkelt in de gebruikte spieren en de snelheid waarmee het lactaat wordt geoxideerd in andere weefsels.

Wij hebben verschillende types skeletspieren die zich onderscheiden door metabole en contractiele eigenschappen. Type I spiervezels, de rode spiervezels, zijn vooral bestemd voor langdurige, minder intense arbeid, de getalenteerde duurlopers. Type II spiervezels, de witte spiervezels, zijn voor kortstondige explosieve arbeid, en zijn op te delen in type IIa en IIb. Type IIa is voornamelijk voor de getalenteerde duurlopers en type IIb voor de getalenteerde sprinters. Elk type spiervezel wordt in principe geactiveerd wanneer een persoon zich op bijna maximaal aëroob of anaëroob niveau inspant. Progressie bij krachttraining berust met name op een vergroting van de massa van type IIb spiervezels. Progressie bij duurtraining berust niet alleen op vergroting van de massa van type I vezels, maar ook op ene betere doorbloeding van de spier waardoor uit de aanwezige energiebronnen meer energie kan worden vrijgemaakt. Er zijn aanwijzingen dat bij training ook enige conversie van het ene naar het andere spiertype optreedt.

Energieverbruik bij inspanning

Als je vanuit rust lichte inspanning gaat verrichten, verkrijg je de energie daarvoor uit vier verschillende processen. Eerst is er de ATP daling, die maar van korte duur is. Vervolgens is er een creatinefosfokinase reactie die gevolgd wordt door de anaërobe glycolyse. Als laatste ga je over op de aërobe glycolyse en vetverbranding. Deze processen overlappen elkaar wel wat. Creatine-fosfaat en glycogeen (via anaërobe afbraak) leveren het snelst ATP aan en verbruiken geen O₂. Daarom zijn deze processen het meest geschikt voor felle, krachtige vormen van sportbeoefening. Bij anaërobe glucose verbranding zal vermoeid al optreden voordat alle glucose voorraad is verbruikt. Dit komt vanwege er door de lactaatproductie verzuring van de spier optreedt. De snelheid waarmee ATP wordt gevormd ligt bij de anaërobe verbranding wel hoger dan bij de aërobe verbranding. De totale spiercapaciteit voor anaërobe ATP vorming is beperkt. Dit komt door de beperkte voorraad van creatine-fosfaat. De anaërobe glycogenolyse stopt vanwege remming van fosfofructokinase door de lage pH. Bij felle en krachtige sportbeoefeningen treedt snel verzuring op van de spier. Dit komt door lactaat productie en ATP daling. Na beëindiging van extensieve, anaërobe arbeid moet de ontstane O₂-schuld worden ‘terugbetaald’. Herstel van ATP (vanuit ADP en AMP) en CrP (uit Cr) en het herstel van de intramusculaire O₂ voorraad (opladen van myoglobine) zijn de processen die verantwoordelijk zijn voor de verhoogde O₂-behoefte na beëindiging van de arbeid. Oxydatie van opgehoopt melkzuur is een minder waarschijnlijke reden, want dat gaat in principe samen met verminderde oxydatie van andere substraten, waardoor er geen extra O₂ verbruikt wordt. Ook de omzetting van lactaat naar glucose is niet de reden voor de verhoogde O₂-behoefte. Dit is namelijk alleen mogelijk in de lever na langere tijd vasten.

Bij verbranding van glycogeen (via aërobe afbraak) en vetzuren is de substraat aanvoer voor lange duur gegarandeerd en de O₂ toevoer kan aan de vraag voldoen. Deze processen zijn het meest geschikt voor de duursporten. Beperkende factor hier is de O₂ toevoer.

Loopsnelheid in relatie tot energieverbruik

Bij verschillende loopsnelheden gebruik je verschillende processen om aan je energie te komen. Bij een rustige duurloop gebruiken de spieren naast glycogeen ook plasma vrije vetzuren. Hiervan bestaat ene grote voorraad in het lichaam, waardoor het substraat maar zelden uitgeput raakt. Training, en vooral training gericht op een speciale prestatie, kan veel bijdragen in de snelheid, los van erfelijke factoren. Het optimaliseren van het gebruik van de aanwezige brandstoffen is hiervan een voorbeeld, naast inductie van nieuwe capillairen in de spier. Bij een gerichte training is er in zekere mate conversie van type spiervezels mogelijk. Zo geeft anaërobe training een toename van type IIb vezels en een afname van type I vezels, aërobe training geeft juist een toename van type I en type IIa vezels.

Onderscheid tussen spiervezel type I, IIa, IIb

Een humane skeletspier is een gemengde spier, met verschillende types spiervezel. Aankleuring van acto-myosine ATPase en NADH oxydatie kunnen helpen de typen van elkaar te onderscheiden. Spiervezels worden op grond van contractiele eigenschappen onderverdeeld in type I en type II. Op grond van metabole eigenschappen worden spiervezels onderverdeeld in rode en witte vezels. Type IIa is een ‘fast-twitch’ vezel, omdat ze acto-myosine ATPase (nodig voor krachtontwikkeling) bezitten. Type IIa is een rode vezel, omdat er donkerkleuring is door de hoge mitochondriale NADH oxydatie activiteit.

Er zijn verschillende oorzaken voor de rode kleur van biefstuk, met verschillende consequenties voor de energiehuishouding van dit spierweefsel. Een extracellulaire oorzaak voor de rode kleur is de hemoglobine uit rode bloedcellen. Consequentie hiervan is de goede O₂ voorziening. Intracellulair zorgen myoglobine en de mitochondriën voor de rode kleur. Consequentie van de myoglobine is de grotere O₂ voorraad, en van de mitochondriën het aërobe metabolisme.

Type I heeft veel mitochondriën, een lage contractiekracht, zorgt dat energievoorziening meer aëroob dan anaëroob verloopt en zorgt voor een groot uithoudingsvermogen.

Type IIa heeft veel mitochondriën, een grote contractiekracht, zorgt dat energievoorziening meer aëroob dan anaëroob verloopt en zorgt voor een intermediair uithoudingsvermogen.

Type IIb heeft weinig mitochondriën, een grote contractiekracht, zorgt dat energievoorziening meer anaëroob dan aëroob verloopt en zorgt voor een laag uithoudingsvermogen.

Koolhydraat intake en sportprestatie

Een sprinter heeft voornamelijk type IIb vezels, een koolhydraatrijke voeding in de dagen voorafgaand aan de wedstrijd heeft nauwelijks effect omdat creatine-fosfaat de belangrijkste energiebron is. Een marathonloper heeft voornamelijk rode vezels (type I en IIa), ene koolhydraatrijke voeding in de dagen voorafgaand aan de wedstrijd heeft hier een verbetering van de prestatie tot gevolg, doordat het glycogeen verhoogd is.

Het drinken van koolhydraatrijke vloeistof tijdens inspanning heeft nauwelijks effect op de prestatie, want glucose moet eerst worden opgenomen en de glycogeenvoorraad is het belangrijkste als glucosebron. Het drinken is wel belangrijk omdat anders uitdroging dreigt vanwege vochtverlies door transpiratie.

Bij een spierbiopsie als onderzoek om veranderingen in CP en glycogeen voor en na loopinspanning in verschillende vezels te meten, zou het ook verstandig zijn om lactaat en glycerol-3-fosfaat te meten, want deze twee geven een indruk van de relatieve anaërobiose. Als je intensieve arbeid gaat verrichten met voornamelijk type IIb vezels treedt er snelle vorming op van lactaat en glycerol-3-fosfaat. Lactaat wordt gevormd uit glycogeen (glucose). Ophoping treedt aanvankelijk intracellulair op, vervolgens extracellulair en lekt dan naar de circulatie. Het voordeel van ophoping is de reoxydatie van NADH, nadeel van ophoping is de verzuring. Tijdens de arbeid hoopt het lactaat op, na arbeid wordt het lactaat in de spier en hart verbrand, en het lactaat dat in de lever aanwezig is wordt verbrand of omgezet naar glucose. Glycerol-3-fosfaat wordt ook gevormd uit glycogeen. Ophoping treedt intercellulair op. Het voordeel van de ophoping is de reoxydatie van NADH, het nadeel van de ophoping is het mindere ATP rendement van de glycogenolyse. Tijdens arbeid vindt er ophoping plaats van glycerol-3-fosfaat, na de arbeid vindt er reoxydatie plaats in dezelfde spiercel.

Training is gericht op de ontwikkeling van meer spierkracht en/of verhoging van het uithoudingsvermogen, hetgeen vooral wil zeggen het uitstellen van het moment van verzuring. Er is nauwelijks conversie van vezeltype door training. Door krachttraining is er een toename van massa van type IIb vezels, ook neemt de massa van doorbloeding van de spier toe en de spiermassa neemt toe. Bij training op uithoudingsvermogen neemt de massa van type I en IIa vezels toe, het aantal mitochondriën per spiervezel neemt toe, het aantal capillairen neemt toe, evenals de massa van de doorbloeding van de spier en de spiermassa zelf.

Samenvatting van eigenschappen van spiervezels:

Specifieke trainingseffecten

Aëroob trainen zorgt voor een toename van het aantal spiercapillairen. Ook zal er toename van activiteit van glycolyische processen, van het aantal mitochondriën en van enzymatische activiteit van de mitochondriën zijn, waardoor er meer vet per tijdseenheid kan worden afgebroken. Verder zorgt aëroob trainen voor een afname van koolhydraat metabolisme, waardoor er een afname is van lactaat productie. Door dit alles neemt het inspanningsniveau V_O2/V_O2max waarop de lactaat productie stijgt, toe. De productie van lactaat door actieve beenspieren kan bij lange afstandsloop een extra energiebron zijn voor andere weefsels zoals lever, nieren en met name de hartspier. Training verhoogt de capaciteit tot lactaatverbruik van laatstgenoemde weefsels. Tijdens duursport kan der hongerklop optreden (bij wielrenners) of komt de sporter de ‘man met de hamer’ tegen (marathonlopers). Dit komt doordat de glycogeen voorraad in type I en IIa opraakt, waardoor er onvoldoende energiebron is in de aerobe spier. Kennelijk is de aanvoer van glucose en vetzuren uit de bloedbaan ontoereikend. Door de dagen voorafgaande aan de wedstrijd je glycogeen voorraad extra te vergroten, en/of tijdens de wedstrijd regelmatig koolhydraat te eten/drinken kan je het voorkomen. Bij extreme inspanning, bijvoorbeeld in de verlenging van een voetbalwedstrijd, kan er spierkramp optreden. De oorzaak hiervan is het ATP gebrek waardoor je geen relaxatie meer krijgt van je spieren. Dat je spierpijn hebt (daags) na inspanning komt niet door een gestegen lactaatgehalte. Waarschijnlijk zijn microscheurtjes in spiervezels en kapsel de oorzaak. Metabole processen als lactaat-accumulatie in de spiervezel geven geen pijnsensaties.

De lactaatdrempel wordt bepaald door factoren als hoe snel zich hypoxie ontwikkeld in de gebruikte spieren (samenhang met de cardiac output en capillarisatie van de spier), de snelheid waarmee het gevormde lactaat wordt gereoxydeerd in andere weefsels en relatieve massa van oxydatieve spiervezels. Bij getrainde atleten verschuift de lactaatdrempel naar rechts, dus de drempel komt bij een hoger percentage van VO₂ max te liggen. Dit komt door een toename van de cardiac output, bloedtoevoer en capillarisatie van de spier. Het gevormde lactaat wordt sneller gereoxydeerd in andere weefsels en er ontstaat relatief meer massa van type I en IIb spiervezels (bij duurtraining). Bij duurtraining stijgt de zuurstofextractie uit het bloed in spieren. Dit komt door een hogere capillaire dichtheid in de getrainde spier die een groter contactoppervlak tussen bloed en spier geeft en een kortere diffusieweg tussen erythrocyt en mitochondrion. Meer mitochondriën en grotere mitochondriale activiteit leidt tot hogere O₂ gradiënt tussen erythrocyt en mitochondrion. Meer myoglobine in de getrainde spier leidt tot meer O₂ bindingscapaciteit in de spier.

Verschillen tussen sprinters en marathonlopers samengevat:

Een normaal vetpercentage ligt bij mannen tussen de 10 en 20% en bij vrouwen tussen de 20 en 30%. Je zit aan de ondergrens als je bijvoorbeeld juist veel spieren hebt, zoals een marathonloper. Bij een volwassene bestaat het lichaam verder uit ongeveer 60% water, 15% uit eiwitten en 5% mineralen.  De vetvrije massa is het lichaamsgewicht - de hoeveelheid vet.

Meten van lichaamsverhoudingen

De BMI bereken je door het gewicht (in kg) te delen door de lengte (in m) in het kwadraat. Door deze te berekenen kun je klinisch een indruk krijgen over de mate van overgewicht. De BMI correleert sterk met de vetmassa van een persoon. Bij een gezonde volwassene is de BMI 18,5-24,9 kg/m². Wanneer de BMI lager is dan 18,5 kg/m² spreken we van ondergewicht, is de BMI tussen de 25 en 29,9 kg/m² dan spreken we van overgewicht. We spreken van obesitas als de BMI meer is dan 30 kg/m². Dit zijn de waarden voor Europeanen, bij Aziaten liggen deze lager. Er is geen verschil tussen normaalwaarden bij mannen en vrouwen en ook zijn de normaalwaarden niet leeftijdsafhankelijk. De spiermassa neemt met de leeftijd af en de vetmassa neemt met de leeftijd toe. Een oudere man met hetzelfde BMI, lengte en gewicht als een jongere man zal dan een grotere vetmassa hebben dan de jongere man, terwijl de jongere man meer spiermassa zal hebben.

Er wordt een verschil gemaakt tussen overgewicht en obesitas vanwege het risico op ziekten, die samenhangen met overmatige vetstapeling. Dit risico neemt toe naarmate het BMI hoger is. Het effect van overgewicht/obesitas op ziekten is leeftijdsafhankelijk. Ongeveer 11% van de volwassen Nederlandse bevolking heeft obesitas. Overgewicht/obesitas verhoogt sterk de kans op het ontstaan van insuline resistentie, type 2 diabetes, hypertensie, hyperlipidemie, hartinfarct, decompensatio cordis, CVA, spataderen, galstenen, arthrosis, colonkanker, prostaatkanker, borstkanker, endometriumkanker, vroegtijdig overlijden en slaapapnoe.

Methoden van diagnosticeren van (abdominale) adipositas

De heup-taille ratio bereken je door de omtrek van de taille, ter hoogte van de navel, te delen door de omtrek van de heup. De normaalwaarden voor de taille/heup ratio is <1,0 bij mannen en <0,8 bij vrouwen. Een verhoogde heup-taille ratio wijst op abdominale adipositas hetgeen gepaard kan gaan met insulineresistentie. Deze combinatie gaat gepaard met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten.

De huidplooidikte meet je met een zogenaamde huidplooimeter. Door de huidplooidikte op 4 plaatsten te meten (biceps, triceps, subscapularis en heup) en deze vier waarden bij elkaar op te tellen kun je ene indruk krijgen over het percentage totaal lichaamsvet. Deze methode is niet erg betrouwbaar.

Bij de bioelektrische impedantie-analyse (BIA) meting wordt een klein wisselstroompje door het lichaam gestuurd. De weerstand die dit stroompje ondervindt is afhankelijk van de verhouding hoeveelheid water en vet in het lichaam. Water geleidt namelijk stroom beter dan vet. Hoe meer vet in het lichaam en hoe minder water, hoe hoger de gemeten weerstand. Uit de gemeten weerstand kan dan met behulp van een formule de hoeveelheid vet berekend worden.        

ZO 4: Vetzuurmetabolisme bij voeden en vasten

Energie voor arbeid en onderhoud is afkomstig van de verbranding van vooral glucose en vetzuren, die we via onze voeding binnen krijgen. Tijdens de maaltijd eten we meer dan we op dat moment verbranden, en we verrichten arbeid op momenten dat we niet eten. In de postprandiale fase leggen we energievoorraden aan. De meest geschikte vorm hiervan is de opslag in vet, omdat vet een hoge calorische dichtheid heeft en vet in tegenstelling tot koolhydraat, kan worden opgeslagen met heel weinig balast-water. In de postprandiale fase zetten we overtollig glucose om in vetzuren, en in de gevaste fase zetten we vetzuren om in ketonlichamen. Verbranding van vetzuren en ketonlichamen levert veel ATP die nodig is voor arbeid en onderhoud.

Vetzuursynthese en vetzuuroxidatie

Bij de vetzuuroxidatie wordt opgeslagen vetzuur verbrand om er energie uit te krijgen. In de levercel wordt vetzuur omgezet door het enzym acetyl-CoA synthetase in C₁₈ acyl-CoA. De substraten van het enzym acetyl-CoA synthetase zijn CoA-SH en ATP, producten zijn AMP en 2 Pi. Het C₁₈ acyl-CoA wordt door carnitine palmitoyl transferase (CPT1 en CPT2) en acylcarnitine translocase het mitochondrion ingebracht. Het C₁₈ acyl-CoA zorgt er samen met het C_n acyl-CoA (hierover later) voor dat C_n+2 acyl-CoA wordt gevormd. Dit C_n+2 acyl-CoA wordt omgezet door het (VLC, LC, MC en SC) Acyl-CoA dehydrogenases in enoyl-CoA. Hierbij wordt FAD ook omgezet in FADH₂. Het enoyl-CoA wordt omgezet in OH-acyl-CoA. Het OH-acyl-CoA wordt door het β-OH-acyl-CoA dehydrogenase omgezet in keto-acyl-CoA. Bij deze omzetting wordt NAD⁺ gebruikt en komt er NADH vrij. Dit keto-acyl-CoA kan worden omgezet in C_n acyl-CoA, waarbij n kan variëren van 4 tot en met 18. Het keto-acyl-CoA kan echter ook worden omgezet in acetyl-CoA door het enzym thiolase, waarbij als extra substraat CoA-SH wordt gebruikt. Het acetyl-CoA gaat de citroenzuurcyclus is door het enzym citraat synthase. Substraat hierbij is oxaal-acetaat, product hierbij is CoA-SH.

Bij vetzuursynthese wordt glucose omgezet in triacylglycerol. Als eerste wordt glucose omgevormd tot pyruvaat en in het mitochondrion opgenomen. Hoe dit gebeurt kun je in ZO1 lezen. Door het enzym pyruvaat dehydrogenase wordt dit pyruvaat omgezet in acetyl-CoA, met als substraten CoA-SH en NAD⁺ en als producten CO₂ en NADH. Het acetyl-CoA gaat de citroenzuurcyclus is door het enzym citraat synthase. Substraat hierbij is oxaal-acetaat, product hierbij is CoA-SH. Uit de citroenzuurcylclus komt citraat. Dit citraat wordt via de tricarboxylaat transporter uit het mitochondrion in de levercel gebracht. Hierbij wordt malaat (cyto) gebruikt, en malaat (mito) geleverd. Het citraat wordt in de hepatocyt door het enzym ATP-citraat lyase omgezet in acetyl-CoA, waarbij CoA-SH en ATP gebruikt worden en oxaal-acetaat, ADP en Pi geleverd worden. Dit acetyl-CoA wordt door het acetyl-CoA carboxylase omgezet in malonyl-CoA. Hierbij worden CO₂ en ATP gebruikt en komen ADP en Pi vrij. Het malonyl-CoA komt samen met C_n acyl-Enz waarbij n kan variëren van 2-14. Op deze twee samen grijpt het fatty acid synthase aan, waarbij hij 2 NADPH gebruikt. Hierbij komen 2CoA-SH en 2 NADP⁺ vrij. Dan komt er C_n+2 acyl-Enz vrij (n = 2-14), wat weer opnieuw gaat als C_n acyl-Enz , totdat er uiteindelijk C₁₆ acyl-Enz is. Dit wordt door thioesterase omgezet in palminaat. Het palminaat wordt door Acyl-CoA synthetase omgezet in C₁₆ acyl-CoA. Hierbij worden CoA-SH en ATP gebruikt en komen AMP en 2 Pi vrij. Het C₁₆ acyl-CoA wordt door elongase omgezet in C₁₈ acyl-CoA, waarbij 2NADPH omgezet wordt in 2NADP⁺. Het C₁₈ acyl-CoA  wordt door acyltransferase omgezet in triacylglycerol. Bij deze laatste stap wordt glycerol-3-P gebruikt en komen 3CoA-SH en Pi vrij.

De vetzuurcyclus is op te delen in drie fasen: activering, β-oxidatie en citroenzuurcyclus. Voor een volledige oxidatie van stearaat (C18:0) zijn 8 cycli nodig, dit levert 9 Acetyl-CoA op. De activering van deze cyclus kost 2 ATP, per cyclus levert een β-oxidatie 4 ATP op, dus in totaal 32 ATP, per citroenzuurcyclus krijg je 10 ATP dus in totaal 90 ATP. Alles bij elkaar is dit 120 ATP.

In de gevaste toestand worden in de lever vetzuren slechts gedeeltelijk verbrand. Het gevormde acetyl-CoA wordt gebruikt voor de synthese van ketonlichamen. De levercel haalt in de gevaste toestand zijn ATP uit de β-oxidatie van vetzuren.

CoA esters kunnen de binnenmembraan van het mitochondrion niet passeren. In de vetzuuroxidatie wordt daarom het vetzuur-CoA eerst omgezet in een vetzuur-carnitine ester door CPT1, vervolgens wordt vetzuur-carnitine uitgewisseld met onveresterd carnitine uit het mitochondrion via de acylcarnitine translocator, en tenslotte wordt in het mitochondrion de vetzuur-groep overgedragen van carnitine op mitochondriaal CoA m.b.v. CPT2. In de vetzuursynthese wordt het opgelost doordat acetyl-CoA met oxaalacetaat uit de citroenzuurcyclus wordt omgezet in citraat, dat de membraan kan passeren, en in het cytosol wordt citraat weer gesplitst in acetyl-CoA en oxaalacetaat. Het laatste gaat weer terug het mitochondrion in na reductie tot malaat, of na omzetting van malaat in pyruvaat door ‘malic enzyme’ in de vorm van pyruvaat. In het mitochondrion wordt het malaat weer geoxideerd naar oxaalacetaat, en het pyruvaat via pyruvaat carboxylase weer omgezet in oxaalacetaat.

In de β-oxidatie worden vetzuren afgebroken tot acetyl-CoA, terwijl in de vetzuursynthese malonyl-CoA wordt gebruikt als opbouw-eenheid. Voor de synthese van stearaat is 1 Acetyl-CoA nodig en 8 moleculen Malonyl-CoA. De carboxylering van acetyl-CoA tot malonyl-CoA in de vetzuursynthese activeert als het ware acetyl-CoA, zodat de vorming van de binding tussen de acylgroep en acetyl-CoA energetisch mogelijk wordt.

In de β-oxidatie wordt bij de oxidatie stappen NAD en FAD gereduceerd tot NADH en FADH₂, terwijl in de vetzuursynthese bij de reductiestappen steeds NADPH wordt gebruikt. NADPH is een gefosforyleerde vorm van NADH. Voor de synthese van stearaat uit acetyl-CoA is 16 NADPH nodig. De NADPH is afkomstig uit oxaalacetaat dat via citraat ook het mitochondrion is uitgetransporteerd en dat via malaat en ‘malic enzyme’ is omgezet naar pyruvaat. Wanneer alle oxaalacetaat via deze route gaat, levert dit hooguit 9 NADPH op van de 16 NADPH die nodig is voor de synthese van stearaat. De rest van het NADPH wordt geleverd door de pentose-fosfaat shunt, waarbij glucose-6-P in twee oxydatiestappen via 6-P gluconaat naar ribulose-5-P wordt omgezet. Het ribulose-5-P wordt vervolgens omgezet naar glucose-6-P. De overall reactie van deze reacties in de pentose fosfaat shunt is: glucose-6P + 12 NADP⁺ à 12 NADPH + 12 H⁺ + 6 CO₂ + Pi.

Vetzuursynthese is alleen mogelijk bij aanwezigheid van veel glucose. Dit vanwege de levering van C-atomen in de vorm van acetyl-CoA, voor de levering van de reductie-equivalenten (NADPH) via de pentose fosfaat shunt en voor de levering van voldoende reductie-equivalenten (NADH) via de glycolyse nodig voor de reductie van het oxaalacetaat tot malaat.

In de lever worden de nieuw gevormde vetzuren onmiddellijk omgezet in triacylglycerol. Het daarvoor benodigde glycerol-3-fosfaat komt als een aftakking uit de glycolyse. Onder normale omstandigheden wordt het triacylglycerol met apoB100 verpakt tot VLDL, en uitgescheiden naar de bloedbaan. Het komt vervolgens in spier- en vetweefsel terecht voor respectievelijk verbranding en opslag.

Ketogenese en ketonverbranding

De ketogenese vindt plaats in het mitochondrion van de lever. Uit de β-oxidatie komt 2 acetyl-CoA. Dit wordt door β-ketothiolase omgezet in acetoacetyl-CoA. Hierbij wordt ook CoA-SH gevormd. Het acetoacetyl-CoA wordt door HMG-CoA synthase omgezet in HMG-CoA, waarbij Acetyl-CoA wordt gebruikt en CoA-SH gevormd. Het HMG-CoA wordt door HMG-CoA lyase onder vorming van Acetyl-CoA omgezet in acetoacetaat. Dit kan de lever al uit, maar ook kan het nog omgezet worden in β-OH-butyraat door het enzym β-OH butyrate dehydrogenase, waarbij NADH wordt omgezet in NAD⁺. Dit kan dan vervolgens de lever uit.

De ketonverbranding kan in alle organen behalve de lever plaatsvinden. Het β-OH-butyraat komt het mitochondrion in het orgaan binnen, waar het door het β-OH butyrate dehydrogenase wordt omezet in acetoacetaat. Dit kan echter zelf ook al het mitochondrion in. Bij de omzetting wordt NAD⁺ omgezet in NADH. Het acetoacetaat wordt door thiophorase omgezet in acetoacetyl-CoA, waarbij succinyl-CoA omgezet wodt in succinaat. Het acetoacetyl-CoA wordt door β-ketothiolase omgezet in 2 acetyl-CoA, waarbij ook CoA-SH wordt gebruikt. Vervolgens verdwijnt het onder invloed van het enzym citraat synthase, en onder gebruik van oxaal-acetaat en vorming van CoA-SH de citroenzuurcyclus in. Hierbij wordt er succinyl-CoA gevormd wat omgezet wordt in succinaat door het enzym succinyl-CoA synthetase, waarbij CoA gebruikt wordt en CoA-SH gevormd wordt.

Ketonlichamen worden bij vasten door de lever gemaakt en uitgescheiden. Ketonlichamen worden door alle andere weefsels geoxideerd, maar toch zijn het vooral de hersenen die van de ketonlichaamproductie door de lever profiteren. Dit doordat er tijdens vasten veel vetzuren circuleren, die door de meeste organen kunnen worden verbrand maar door hersenen niet. De lever kan ketonlichamen niet oxideren doordat het enzym thiophorase mist. De lever kan ze wel produceren en er is veel vetzuur aanbod dus er is veel productie. Dit kan de lever niet zelf oxideren dus scheidt hij het uit.

Bij een gezond persoon is na twee dagen vasten de hoeveelheid ketonlichaam in het bloed verhoogd, waarbij er veel meer β-hydroxybutyraat dan acetoacetaat aanwezig is. Er is tijdens vasten veel vetzuuraanbod in de lever, dus veel β-oxidatie activiteit dus relatief veel NADH. Een hoge NADH concentratie drijft het evenwicht tussen acetoacetaat en β-hydroxybutyraat naar rechts.

De synthese uit acetoacetyl-CoA uit acetyl-CoA kost geen ATP, in tegenstelling tot de omzetting van acetoacetaat naar acetoacetyl-CoA. Om acetoacetaat te activeren naar acetoacetyl-CoA wordt succinyl-CoA omgezet in succinaat. Dit is een reactie uit de citroenzuurcyclus die daar de fosforylering van GDP naar GTP zou geven. Voor elk molecuul succinyl-CoA dat gebruikt wordt om acetoacetyl-CoA te synthetiseren wordt er 1 molecuul GTP minder gevormd in de citroenzuurcyclus. De energie die nodig is om uit 2 acetyl-CoA 1 acetoacetyl-CoA te maken komt uit de verbreking van de esterbinding.

HMG-CoA synthase speelt niet alleen een belangrijke rol in de synthese van ketonlichamen, maar ook van cholesterol. De uit de oxidatie afkomstige acetyl-CoA wordt hoofdzakelijk voor de synthese van ketonlichamen gebruikt. Het acetyl-CoA accumuleert in het mitochondrion. Het HMG-CoA synthase is nodig voor ketonlichaamproductie die zich in het mitochondrion bevindt. Het HMG-CoA synthase dat nodig is voor cholesterolsynthese daarentegen zit in het cytosol. Ten behoeve van de cholesterolsynthese moet acetyl-CoA eerst het mitochondrion uitgetransporteerd worden.

Starvation is het proces van langdurig en volledig vasten, waarbij alleen water ingenomen wordt. Dit kan op vrijwillige basis, zoals bij staking of bij afvallen, maar ook onvrijwillig, zoals bij hongersnood (marasmus), ziekten. P.E.M. (protein energy malnutrition) die frequent gevonden wordt, wordt deels door starvation verklaard. Bij pogingen af te vallen, bij patiënten met obesitas, is gedoseerde, partiële starvation het gekozen mechanisme. In de kliniek en ook thuis, bij allerlei acute en chronische ziekten, gebruiken patiënten, om velerlei redenen, minder voedsel dan nodig is in hun omstandigheden; protein energy malnutrition (P.E.M.) die frequent gevonden wordt, wordt deels door starvation verklaard. De andere component in het ontstaan van P.E.M is de katabole reactie op ziekte, zowel in welvarende landen (P.E.M.) als elders (kwashiorkor). Tijdens starvation ben je volledig aangewezen op de endogene substraten voor energieproductie. Essentieel is dat de brandstoftoevoer naar de hersenen blijft gewaarborgd. Hiervoor is mobilisatie van glucose, vetzuren en ketonlichamen nodig, en bij langdurig vasten ga je ook lichaamseiwit en vet verbruiken. Belangrijk zijn ook de onderlinge interacties tussen het glucosevorming, eiwit en vetafbraak processen. De relatieve bijdrage van elk van de processen varieert, afhankelijk van de duur van vasten. Voor het verkrijgen van inzicht in deze interacties is het noodzakelijk eerst stil te staan bij deelreacties van de verschillende processen.

Verklaring enkele begrippen

Wanneer er geen glucose meer wordt aangevoerd vanuit het darmlumen naar de organen zetten alleen de hersenen glucose om naar CO₂ en H₂O. Dit omdat normaal en in bij early fasting de hersenen voor hun energievoorziening volledig afhankelijk zijn van aerobe glycolyse, in early fasting state glucose opname in andere weefsels verwaarloosbaar is door een laag insuline en glucose opname door de hersenen insuline-onafhankelijk is. Voor het verbranden van 1 mol glucose is 6 mol O₂ nodig.

Als je de glucosespiegel bekijkt, telt de glucose in de lichaamscellen niet mee. Dit omdat glucose dat in de bloedcel zit niet direct gefosforyleerd en afgebroken wordt. Er treden stoornissen op in de hersenfunctie als de concentratie glucose in plasma daalt onder 3mM. De overlevingsduur van hersenen is veel langer bij een gebrek aan glucose dan aan O₂, de overlevingsduur van de hersenen komt dus overeen met het opraken van zuurstof. In de postabsorptieve fase wordt als eerste glucosebron het leverglycogeen aangesproken. In de lever is het grootste deel van het lichaamsglycogeen gelokaliseerd, de rest bevindt zich in de spieren. De omzetting van glycogeen naar glucose loopt als volgt: Glycogeen wordt met Pi omgezet tot glucose-1-P onder invloed van fosforylase, glucose-1-P naar glucose-6-P onder invloed van fosfoglucomutase en glucose-6-P naar glucose onder invloed van glucose-6-fosfatase. Het glycogeen is een vertakt molecuul, met zogenaamde binnen- en buitentakken. Het enzym fosforylase kan alleen de buitentakken splitsen. Niettemin wordt glycogeen bij langere tijd vasten in zijn geheel afgebroken. Dit doordat het onttakingsenzym een verkorte tak over brengt op een lange tak zodat fosforylase kan voortgaan. Bij vasten wordt alleen het glycogeen uit de lever afgebroken tot vrij glucose en aan de bloedbaan afgegeven. In de spier komt het glucose-6-fosfatase namelijk niet tot expressie. De voorraad van glycogeen in de spieren dient voor de energievoorziening van de spier. Na 24 uur vasten zullen er geen glycogeenkorrels meer aanwezig zijn in de lever, de glycogeen voorraad in de spier wordt echter niet beïnvloed door 24 uur vasten. Als glycogeenvoorraad in de lever dreigt op te raken, moet de gluconeogenese op gang komen.

Gluconeogenese kan verlopen vanuit alanine en vanuit lactaat. Verschil met alanine ten opzichte van lactaat: de eerste stap alanine naar pyruvaat is anders en de wijze waarmee oxaalacetaat uit de mitochondria wordt getransporteerd via malaat. De omzetting van alanine in pyruvaat en oxaloacetaat in aspartaat berust op een transaminering: aminozuur1 + α-ketozuur1 à α-ketozuur2 + aminozuur2. Pyruvaat omzetting in oxaalacetaat en in PEP verloopt als volgt: pyruvaat à oxaalacetaat onder invloed van pyruvaatcarboxylase (kost 1 ATP) en oxaalacetaat à fosfoenolpruvaat (PEP) onder invloed van PEP carboxykinase (kost 1 GTP). De reactie van pyruvaat naar OAA onder invloed van pyruvaatcarbocylase kan alleen plaatsvinden in mitochondria. Dus in het geval van late fasting, bij gluconeogenese uit alanine, wordt pyruvaat in de lever niet meer in acetylCoA omgezet ten einde verbrand te worden via de citroenzuurcyclus. Integendeel het oxaalacetaat gevormd uit pyruvaat wordt omgezet in malaat. Dit komt vanwege de gestegen NADH/NAD⁺ verhouding die ontstaat ten gevolge van de verhoogde vetzuuroxidatie. Deelreacties van fructose-1,6-P₂ naar PEP en glucose-6-P naar fructose-6-P zijn in feite stappen van de glycolyse die in omgekeerde richting verloopt. De totale omzetting van 1 mol lactaat naar 0,5 mol glucose kost netto 3 ATP. De NADH die nodig is voor de glyceraldehyde-3-fosfaatdehydrogenase reactie in de gluconeogenese wordt bij lactaat als substraat direct in het cytosol gevormd maar bij de gluconeogenese uit alanine aanvankelijk in mitochondriën. Dit doordat bij alanine het oxaalacetaat met NADH wordt omgezet tot malaat, dat getransporteerd wordt naar de cytosol alwaar het met NAD⁺ reageert tot oxaalacetaat. Voor de gluconeogenese uit alanine zijn een hoge ATP spiegel en NADH/NAD⁺ verhouding nodig. De vetzuuroxidatie zorgt hiervoor.

Voor de gluconeogenese in de lever is het noodzakelijk dat substraten worden gemobiliseerd. Onder invloed van veranderde hormoonspiegels worden bij late fasting glycerol uit het vetweefsel, en aminozuren uit spiereiwitten gemobiliseerd. Door een laag insuline en hoog adrenaline wordt hormoon-gevoelig lipase gefosforyleerd en daarmee geactiveerd, waardoor triglyceriden worden gehydrolyseerd in glycerol en vetzuren. Glycerol wordt via glycerol kinase naar glycerol-3-fosfaat omgezet, vervolgens via gylcerol-3-fosfaatdehydrogenase naar DHAP, en verder via de omgekeerde glycolyse naar glucose. De vorming van een halve mol glucose uit 1 mol glycerol kost 1 mol ATP, maar het levert 1 mol NADH (staat ongeveer gelijk aan 2,5 ATP), dus het levert netto 1,5 mol ATP.

Van de aminozuren die uit spiereiwitten worden vrijgemaakt, gebruikt de spier zelf een klein dele voor energievoorziening. Vooral alanine en glutamine worden door de spieren in de circulatie uitgescheiden. Alanine blijkt kwantitatief het belangrijkst. Bij transaminering van aminozuren ten behoeve van gluconeogenese wordt de NH₂ groep bijna altijd overgedragen op α-ketoglutaraat. Hierbij ontstaat glutamaat. De eindbestemming van NH₂ uit het glutamaat is ureum. Glutamaat kan ook een transamineringsreactie aangaan met oxaloacetaat. Dan ontstaat het aminozuur aspartaat dat nodig is voor het draaien (dus NH₂ groep toevoer) van de ureumcyclus waarbij fumaraat (à malaat) wordt teruggevormd ten behoeve van gluconeogenese. Bij de omzetting van een aminozuur komt de –NH₂ groep vrij, om te voorkomen dat zich het schadelijke NH₄⁺ ophoopt, moeten de aminogroepen in de vorm van ureum worden afgevoerd.

Blijkbaar kan spiereiwit bij langdurig vasten ook een bron zijn van glucose voor de hersenen. Toch kun je spiereiwit niet simpel beschouwen als alternatieve bron voor energie zoals glycogeen en vetreserves. Spieren heb je namelijk zelf nodig voor beweging etc. Daarom zal het lichaam hier zuinig mee omspringen.

Alternatieve energie substraten voor de hersenen naast glucose zijn ketonlichamen. Deze worden gevormd in de lever, voorbeelden: acetoazijnzuur en hydroxyboterzuur. De verhoogde lipolyse in vetweefsel geeft vetzuren in de circulatie die in de lever deels worden omgezet tot ketonlichamen. Dus pas na langere tijd vasten zal deze vorming stijgen. Vetten uit vetweefsel worden gemobiliseerd via de afgifte van vetzuren aan de circulatie. In de lever worden zij afgebroken via de zogenaamde β-oxydatie. Hierbij ontstaat uiteindelijk acetylCoA. Bij de omzetting van 1 mol palmitoylCoA ontstaat 8 acetyl-CoA, 7 NADH en 7 FADH2. Het acetylCoA wordt onder deze omstandigheden niet afgebroken via de citroenzuurcyclus. Dit omdat deze cyclus weinig actief is door de hoge NADH/NAD⁺ ratio, waardoor oxaloacetaat in malaat wordt omgezet; dit is gunstig want daardoor wordt alle gevormde oxaalacetaat gebruikt voor de gluconeogenese. Bij de ketonlichaamvorming wordt in de lever netto 1 mol acetoacetaat gevormd uit 2 acetylCoA. Als alle acetylCoA wordt omgezet in ketonlichaam en niet via de citroenzuurcyclus, wordt de benodigde ATP gevormd uit de omzetting van het gevormde NADH naar NAD⁺ en FADH₂ naar FAD via de oxydatieve fosforylering in de mitochondriën. Door de hoge NADH/NAD⁺ ratio in de lever in de late fasting state wordt het grootste deel van het gevormde acetoacetaat in de lever omgezet in β-hydroxybutyraat. De ketonlichamen acetoacetaat en β-hydroxybutyraat gaan naar de circulatie in plaats van omgezet te worden in de lever. Dit doordat het enzym dat nodig is voor de omzetting van acetoacetaat in acetoacetyl-CoA niet tot expressie komt in de lever. In andere organen en de hersenen komen deze enzymen wel tot expressie. De ketonlichaamspiegel is normaal minder dan 0,2 mM en kan tot 3-5 mM stijgen in gevaste personen. De verbranding van β-hydroxybutyraat is als volgt: het wordt eerst geoxydeerd naar acetoacetaat (+1 NADH), wat vervolgens reageert met succinyl-CoA tot acetoacetyl-CoA (-1 GTP), dat vervolgens weer uiteenvalt in 2 acetyl-CoA dat verbrand wordt in de citroenzuurcyclus (+ 2*10 ATP). Totale ATP productie is dus 20+2,5-1 = 21,5 mol/mol β-hydroxybutyraat.

Functie per orgaan

De lever levert glucose via glycogenolyse; verwijderd de stikstof vrijkomend bij alanine via de ureumcyclus; synthetiseert glucose en ketonlichamen.

Het vetweefsel levert gluconeogenetisch substraat glycerol; voorziet via vetzuren in ATP en NADH nodig voor gluconeogenese.

De spier levert gluconeogenetisch substraat alanine.

De hersenen metaboliseren evenals andere niet-lever organen ketonlichamen; zijn niet in staat vetzuren te metaboliseren als energiesubstraat.

Een gezond jong volwassen mens blijkt zo’n 61,6 dagen te kunnen overleven tijdens volledig vasten. Overlijden tijdens volledig vasten treedt op, op het moment dat de vetvoorraad uitgeput lijkt te geraken. Er is dan nog te weinig vet om nog een goed aanbod van vetzuren te garanderen die de bron zijn voor ketonlichamen als alternatief energiesubstraat voor de hersenen en de hoge ATP spiegel en hoge NADH/NAD⁺ verhouding nodig voor verlopen van de gluconeogenese in de lever vanuit aminozuren. Gluconeogenese uit glycerol zal ook wegvallen. In een poging om toch nog gluconeogenese uit aminozuren te krijgen, zullen aminozuren massaal uit spiereiwit worden gemobiliseerd. Volledige starvation zal ook leiden tot tekorten van bepaalde vitamines. Dit kan mede oorzaak zijn van metabole problemen of zelfs overlijden. Voorbeeld is thiamine (vitamine B1), wat nodig is voor het functioneren van pyruvaat dehydrogenase en α-ketoglutaraatdehydrogenase. Deze zijn beide essentieel voor verloop van de aerobe glycolyse, α-ketoglutaraatdehydrogenase is bovendien essentieel voor de verbranding van ketonlichamen. Een hongerstaker met een schotwond zal veel sneller overlijden dan een hongerstaker zonder schotwond omdat hij een verhoogde eiwitafbraak en verhoogde energiebehoefte heeft ten gevolge van verwonding en wondgenezing.