Deze samenvatting is geschreven in collegejaar 2012-2013.

Verplichte stof week 4 & 5

Deel 1: Farmacologie

I. Kwantitatieve farmacokinetiek

Integratie van snelheidsprocessen

Bij het toedienen van een geneesmiddel oogt men op een therapeutisch effect. De werking van het geneesmiddel hangt vaak af van de toegediende dosis, er moet een bepaalde drempelwaarde overschrijden worden. Door bij verschillende concentraties het effect te meten, kan de dosis-werkingsrelatie worden vastgesteld. Deze relatie kan per persoon verschillen, door variatie in farmacokinetiek (gelijke dosis leidt tot een verschillende bloedconcentratie) of door variatie in de farmacodynamiek (gelijke dosis leidt tot een verschillend effect). De farmacogenetica houdt zich bezig met de individuele verschillen door te kijken naar enzymactiviteit.

Dosis-effect curve

Bij verhoging van de concentratie wordt de toename van het effect steeds minder. De concentratie waarbij er een maximaal effect optreedt is daarom moeilijk te meten. Het is wel mogelijk om de concentratie te bepalen waarbij de helft van het maximale effect wordt bereikt (EC50). De EC50 ligt op het keerpunt van de sigmoïd in de logaritmische concentratie-effect curve.

Concentratie bindingscurve

Moleculen van een farmaca moeten aan cellen van het doelorgaan binden om effect te kunnen hebben. Deze binding is vaak specifiek voor een bepaalde receptor. In onderzoeken naar binding kan de affiniteit voor bepaalde bindingsplaatsen bepaald worden. Aan een membraansuspensie wordt de gelabelde werkzame stof toegevoegd. Vervolgens kan de concentratie werkzame stof die is gebonden worden gemeten. In eerste instantie stijgt de binding in verhouding tot de toenemende concentratie, zolang er genoeg vrije bindingsplaatsen aanwezig zijn. Wanneer de verzadiging van de bindingsplaatsen toeneemt, zal uiteindelijk de verhoging van concentratie niet meer leiden tot eenzelfde verhoging in binding.

II. Binding van het geneesmiddel aan de receptor

Soorten bindingen

Voordat een geneesmiddel kan gaan werken moet het eerst een interactie aangaan met een lichaamseigen structuur. Er zijn verschillende bindingsvormen waardoor deze interactie plaats kan vinden:

1. Covalente binding: wanneer twee atomen allebei minstens één elektron aan een gemeenschappelijke elektronenwolk bijdragen. Deze binding komt niet vaak voor tussen een farmacon en lichaamseigen structuur. De binding blijft lang bestaan, dus de therapie is moeilijk te beïnvloeden.

2. Niet-covalente binding: er wordt geen gemeenschappelijke elektronen wolk gevormd. Veel farmaca binden op deze manier. De binding is reversibel. Er zijn verschillende vormen van niet-covalente bindingen:

   1. Elektrostatische aantrekking: Positieve ionen (kation) en negatieve ionen (anion) trekken elkaar aan. De aantrekkingskracht heeft een groot bereik en is vaak de eerste kracht die de binding tot stand brengt. De binding heeft een relatief hoge vastheid.

   2. Van der Waals-binding: Een van der Waals-binding ontstaat tussen apolaire delen van moleculen die naast elkaar zijn komen te liggen. Dit is ook een vorm van elektrostatische aantrekking, maar de krachten zijn gering.

   3. Hydrofobe interactie: Waterdipolen hebben onderling een grote aantrekkingskracht waardoor apolaire, ongeladen deeltjes zich er nauwelijks tussen kunnen verplaatsen. -> Apolaire deeltjes kunnen binden aan de apolaire delen van een receptor.

Agonisten en antagonisten

Een agonist is een stof met een bepaalde affiniteit voor een receptor en beïnvloedt het receptoreiwit op zo’n manier dat de functie van de cel verandert (intrinsieke activiteit). De agonist bindt aan een inactieve receptor en brengt een conformatie verandering teweeg, waardoor de receptor in een actieve toestand terecht komt. Sommige agonisten kunnen hun maximale effect al bereiken wanneer pas een deel van de beschikbare receptoren bezet zijn. Andere agonisten met dezelfde affiniteit voor een bepaalde receptor kunnen zelfs bij het bezetten van alle receptoren een lager maximaal effect bewerkstelligen (geringere effectiviteit). Dit noemen we een partiële agonist.

Hoe werkzaam een bepaalde agonist is, is aan te geven met de EC₅₀. De EC₅₀ geeft aan bij welke concentratie de helft van het maximale effect wordt bereikt.

Antagonisten werken anti-agonistisch. Ze verzwakken het effect van een agonist. Antagonisten zijn te verdelen in competitieve antagonisten en niet-competitieve antagonisten. Competitieve antagonisten binden op dezelfde plaats van een receptor als agonisten. Deze binding leidt echter niet tot een verandering van de functie van de cel, er is dus geen intrinsieke activiteit. Of een agonist of een antagonist bindt hangt af van de affiniteit voor de receptor en de concentratie waarin ze aanwezig zijn. Door de concentratie van de agonist te verhogen kan in aanwezigheid van de antagonist uiteindelijk weer hetzelfde effect worden bereikt.

Allosterisch antagonisme: de antagonist bindt niet aan dezelfde plaats op de receptor als de agonist, maar op een andere plaats. Als gevolg van deze binding neemt de affiniteit van de agonist af.

Functioneel antagonisme: twee agonisten hebben een tegengesteld effect op een orgaan via verschillende receptoren.

Receptoren

Er zijn verschillende receptoren waar farmaca aan kunnen binden:

• GPCRs (G-proteinegekoppelde receptoren): Wanneer een agonist bindt vindt er een conformatie verandering van het receptoreiwit plaats, waardoor een G-eiwit geactiveerd wordt. Het G-eiwit beïnvloedt op zijn beurt een eiwit (enzym/ionkanaal).

• Ligandgestuurd ionenkanaal: De receptor is tegelijkertijd ook een ionkanaal. Als er een agonist bindt aan de receptor gaat het ionkanaal open.

• Ligandgestuurd enzym: een katalytische receptor. Als het ligand bindt wordt intracellulair een tyrosine-kinase activiteit gestart.

• Eiwitsyntheseregulerende receptor: De receptoreiwitten liggen intracellulair (in het cytosol of in de celkern). Als de agonist aan de receptor bindt, wordt er een domein van de receptor vrijgemaakt dat normaal in inactieve vorm is. Dit deel kan binden aan DNA-nucleotidesequenties, die de transcriptie van bepaalde genen beïnvloeden.

GPCRs

Als een agonist bindt aan een GPCR, verandert de conformatie van het receptoreiwit. Als gevolg hiervan ruilt het α-subunit van het G-eiwit GDP om voor GTP. De α-subunit maakt zich los van de andere twee subunits (β en γ) en maakt contact met een effectoreiwit. Het effectoreiwit wordt in een actieve toestand gebracht. Ook de β en γ subunits kunnen in principe effectoreiwitten activeren.

Het α-subunit kan GTP langzaam gehydrolyseerd tot GDP waarna het α-subunit weer met de andere subunits en de receptor bindt.

Voorbeelden van effectoreiwitten zijn in de figuur hierboven aangegeven:

• Adenylcyclase (ATP wordt omgezet tot cAMP). Bij een verhoging van de cAMP concentratie wordt de proteïnekinase A activiteit verhoogd. Hierdoor neemt onder andere de tonus van gladde spiercellen af, de contractiekracht van de hartspier neemt toe en de glycogenolyse en lipolyse worden verhoogd. cAMP wordt geïnactiveerd door fosfodiësterase. Fosfodiësterase-remmers houden de cAMP concentratie hoog, waardoor ze effecten teweegbrengen die op het effect van adrenaline lijken.

• Fosfolipase C (fosfatidylinositol wordt omgezet tot IP₃ en DAG). Wanneer IP₃ verhoogd aanwezig is wordt de vrijmaking van Ca²⁺ uit opslagplaatsen verhoogd. Hierdoor wordt de contractie van gladde spiercellen, de glycogeenafbraak of een exocytose op gang gebracht.

• Bepaalde kanaaleiwitten: Bepaalde kanaaleiwitten worden geactiveerd door G-eiwitten, waardoor ze open gaan staan.

Deel 2: Fysiologie

III. De bloedstroom door de spier

Opbouw van de bloedvaten van een spier

Aanvoerende arteriën vervoeren het bloed naar de spieren en bepalen een groot deel van de totale weerstand. Het netwerk arteriolen begint wanneer de aanvoerende arterie de spier ingaat en vertakt uiteindelijk tot terminale arteriolen, de kleinste arteriën die de bloedtoevoer kunnen regelen door middel van gladspierweefsel. Een microvasculaire unit bestaat uit de capillairen voorzien door één terminale arteriole en komt uit op een verzamelende venule. Veel microvasculaire units voorzien één spiervezel. Wanneer de spier samentrekt moet de bloedflow toenemen, zodat er meer O₂ wordt aangevoerd en metabolieten worden afgevoerd.

Bloedvatverwijding tijdens inspanning

Wanneer de skeletspier in rust is, is de vasculaire weerstand hoog en de bloedstroom laag. Wanneer spieren inspanning gaan leveren, verwijden de terminale arteriolen, wat de weerstand verlaagd, bloedaanvoer vergroot en extra capillairen opent. De spieren zullen tijdens inspanning meer zuurstof gaan verbruiken, waardoor de O₂-extractie ratio wordt verhoogd, daarnaast neemt het aantal metabolieten toe. Als reactie hierop zullen de terminale arteriolen, meer proximaal gelegen arteriolaire takken en aanvoerende arterien verder open gaan. De belangrijkste stimuli voor vasodilatatie zijn de vasodilaterende stoffen (adenosine, CO₂, en K⁺), die door actieve spiervezels worden afgeven. Deze grijpen lokaal aan op de vasculaire gladde spiercellen.
Wanneer spievezels samentrekken wordt er K+ vrijgegeven. Deze vrije K+ kan aangrenzende gladdespiercellen hyperpolariseren. Dit signaal verspreidt zich vervolgens van cel tot cel. Dus de hyperemie ontstaat snel, omdat het elektrische signaal dat de spieren laat inspannen over de cellen van de bloedvaten geleid wordt, zodat die achtereenvolgens ontspannen.

Bloedtoevoer naar actieve spieren

Sympathische aansturing (via noradrenaline) en een toename van de transmurale druk zorgen voor vasoconstrictie. Aan de andere kant zorgt een hogere shearstress van de bloedstroom voor het vrijgeven van NO, waardoor het bloedvat vasodilateert Deze processen bepalen de intrinsieke basisspanning van de gladde spiercellen van de bloedvaten.

De basale vuurfrequentie van de sympathische zenuwen naar spieren heeft normaal geen groot effect, maar wanneer hoge-druk baroreceptoren een bloeddrukdaling bemerken, neemt de vuurfrequentie sterk toe. Tijdens inspanning neemt de hoeveelheid van het hartminuutvolume dat door skeletspieren stroomt toe omdat er vasoconstrictie van de vaten van de milt, nieren en inactieve skeletspieren optreedt. In actieve spieren wordt deze constrictie door lokale metabolieten opgeheven, waardoor daar juist vasodilatatie optreedt. Wanneer meerdere groepen spieren actief zijn, krijgt iedere groep minder bloed dan wanneer die groep als enige actief zou zijn. De ritmische bewegingen van spieren tijdens inspanning zorgen voor een betere doorbloeding door het wegduwen van bloed via de venen en het aanzuigen van bloed de arteriën in.

Behandeling van angina pectoris

Angina pectoris ontstaat wanneer de bloedtoevoer naar het hart zo erg verminderd is, dat er niet genoeg zuurstof en brandstoffen aangevoerd kunnen worden. Dit kan medicamenteus behandeld worden met nitraten, β-blokkers of calciumkanaalblokkers. Wanneer dit niet voldoende helpt, kan men met een operatie de bloedtoevoer herstellen, door een percutane coronaire interventie of door het maken van een bypass.

IV. Het cardiovasculaire systeem tijdens inspanning

Reactie van het cardiovasculaire systeem op inspanning

De reactie van het cardiovasculaire systeem op inspanning heeft vroege en late componenten en als belangrijkste effect een verhoging van het hartminuutvolume (HMV). Het HMV neemt toe door een toename van de hartfrequentie (hf) en het slagvolume (SV). Contractie van skeletspieren is belangrijk voor de late cardiovasculaire responsen. Dit gaat via twee wegen:

• Een mechanische respons die de veneuze return vergroot.
  hierdoor wordt de atriale druk, ventriculaire eind-diastolische druk en het eind-diastolisch volume vergroot. Dit leidt tot een groter slagvolume.

• Een chemische respons die die de vaten in actieve spieren dilateert.
  Door de contractie van spieren, verlaagd PO₂ en pH en stijgen metabolieten. De veranderde chemische omstandigheden leiden tot vasodilatatie. Wanneer dit leidt tot hypotensie zorgt de baro-respons voor toename van HMV, contractiliteit en vasoconstrictie in niet-actieve spieren en het maagdarmstelsel.

Vroege componenten: centrale aansturing

Een centraal commandocentrum, bestaand uit de mediale prefrontale cortex en corticale delen van het limbisch systeem, controleert de parallelle activering van de motorcortex en cardiovasculaire centra en zorgt voor de vroege respons op inspanning. Deze aanpassingen bereiden het lichaam voor op inspanning. Verhoogde sympathische stimulatie van het hart zorgt voor tachycardie en verhoogt de contractiliteit. Hierdoor neemt het hartminuutvolume toe. Sympathische stimulatie zorgt ook voor vasoconstrictie bij nier-, milt- en cutaneuze circulatie zodat de fractionele bloedtoevoer afneemt, maar dankzij het verhoogde HMV blijft de absolute bloedtoevoer bijna gelijk. De bloedtoevoer naar de huid neemt later weer toe voor de thermoregulatie.

Late componenten

Contractie van actieve spieren stimuleert rekreceptoren in de spier, waardoor de inspanningsdrukreflex wordt geactiveerd, wat er voor zorgt dat de centrale aansturing de sympathische activering in stand houdt. De centrale aansturing past de gevoeligheid van de arteriële baroreflex zo aan, dat hij pas bij hogere arteriële druk de hf verlaagt. De bij inspanning hoge bloeddruk wordt daardoor niet direct gecorrigeerd. De ontstane metabolieten zorgen voor dilatatie van de weerstandsvaten en opening van extra capillairen in de spieren, dit effect is sterker dan de vasoconstrictoractiviteit van de centrale aansturing. De spierpomp verhoogt de veneuze return, waardoor het SV toeneemt. Cellen dicht bij arteriolen geven histamine (een vasodilator) af wanneer de activiteit van de sympathicus afneemt. Tijdens inspanning wordt ook de afgifte van adrenaline gestimuleerd, waardoor het HMV toeneemt (via β1) en vasodilatatie in skeletspieren en het hart optreedt (via β2). Door de inspanning neemt ook de kerntemperatuur van het lichaam toe, waardoor thermosensoren worden geactiveerd. Via de hypothalamus wordt de sympatische invloed op de huid vermindert, waardoor daar vasodilatatie optreedt voor warmteafgifte. Daarnaast worden zweetklieren gestimuleerd via sympathische cholinerge neuronen.

V. Factoren die de Hb-O₂-binding beïnvloeden

Invloed van inspanning op de affiniteit van Hb voor O₂

Metabolisch actieve spieren hebben veel O₂ nodig, zijn warm, produceren veel CO₂ en zijn zuur.

• Verhoging van de temperatuur verschuift de Hb-O₂ dissociatiecurve naar rechts want het vermindert de affiniteit van Hb voor O₂, waardoor Hb makkelijker O₂ afgeeft. Verlaging van de temperatuur heeft het tegenovergestelde effect.

• Respiratoire acidose, een afname van de pH en toename van de P_CO2, verschuift de Hb-O₂ dissociatiecurve naar rechts (het Bohr effect). Het grootste deel van het Bohr effect komt door de verzuring (het pH-Bohr effect). Hb is een zuur-buffer: H⁺ + Hb ↔ Hb-H⁺, hierdoor verdringt H⁺ zuurstof van Hb.
  De hypercapnie is een klein deel van het Bohr-effect (het CO₂-Bohr effect). Een toegenomen hoeveelheid PCO₂ zorgt ervoor dat Hb zuurstof los laat. Andersom zorgt een hoge PO₂ ervoor dat Hb CO₂ loslaat.

• 2,3-difosfoglyceraat (2,3-DPG) is een metaboliet van de glycolyse en destabiliseert de interactie tussen Hb en O₂, waardoor O₂ gemakkelijker vrijkomt. Een afname van de P_O2 zorgt voor een toename van de glycolyse en dus van de hoeveelheid 2,3-DPG, waardoor Hb makkelijker O₂ afgeeft.

Gevolgen van veranderde O₂-affiniteit van Hb

Feutaal Hb (HbF) heeft een grotere affiniteit voor O₂ dan volwassen Hb (HbA), waardoor HbF O₂ van het HbA van de moeder over kan nemen. Dit komt doordat HbF 2,3-DPG minder graag bindt dan HbA. Bij koolstofmono-oxidevergiftiging bindt CO met een heel grote affiniteit aan Hb, waarbij het de affiniteit van Hb voor O₂ heel sterk vergroot en het Hb geen O₂ meer af kan geven.

Meting van de O₂-saturatie

Hb met en zonder O₂ verschillen in de lichtabsorptie. Een pulse-oxymeter schijnt aan de ene kant van een vasculair bed licht, waarna het aan de andere kant de lichttransmissie meet. Het verschil tussen de totale en niet-pulsatiele absorptie is de pulsatiele absorptie, die het arteriële bloed (met O₂) weergeeft. De pulse oximeter kan de zuurstofsaturatie vervolgens berekenen.

VI. Spieren en inspanning

Motor units

Een motor unit bestaat uit een motorneuron en alle spiervezels die hij innerveert. De gerichtheid van de controle hangt af van de innervatieratio, het aantal spiervezels per neuron. De kracht van een spier hangt af van het aantal motor units dat meewerkt en de vuurfrequentie van de actieve motorneuronen. Volgens het grootte-principe worden eerst de kleinere motorunits en vervolgens steeds grotere motorunits geactiveerd. Dit komt omdat neuronen met kleinere cellichamen sneller tot de drempelwaarde depolariseren. Kleine motorunits innerveren vaak een klein aantal “slow-twitch” (type I) spiervezels. Neuronen met grote cellichamen innerveren juist een groot aantal fast-twitch (type II) spiervezels. Deze grotere moterunints worden gebruikt voor snelle periode van grote activiteit De kracht die iedere individuele motor unit ontwikkelt, integreert tot een gladde contractie. Krachtverandering komt door veranderingen van het aantal actieve motorunits en de vuurfrequentie van de actieve motorunits. De hersenen sturen het gebruik van de motorneuronen aan met neuromodulatoire neutotransmitters (noradrenaline en serotonine).

Typen spiervezels

Één motor unit bevat spiervezels van één type, type I, IIa of IIb. “slow-twitch” motor units zijn langzaam, “fast-twitch” motor units zijn sneller. Hierdoor zijn de fast-twitch motor-units in staat om in een hogere frequentie te vuren. De maximale kracht die een motor unit kan produceren is rechtevenredig met het aantal en de diameter van de spiervezels in de motorunit, type I motor units leveren minder kracht dan type II motor units. Type I motor units hebben veel mitochondria en worden goed gevasculariseerd, waardoor ze lang kunnen werken zonder uitgeput te raken. Type II motor units zijn sterker afhankelijk van korte-termijn energievoorraden en worden gebruikt voor explosieve activitiet. Type IIa motor units (“fast fatigue-resistant units”) houden het langer vol dan type IIb motor units (“fast fatigable units”), omdat type IIa meer mitochondriën, meer mogelijkheden voor aëroob energiemetabolisme en een grotere O₂-voorziening heeft, terwijl type IIb een grotere capaciteit voor anaërobe glycolyse heeft.

Krachten door spieren

Wanneer sarcomeren samentrekken werkt een deel van de kracht via “series elastic elements” op het bot. Het uitrekken van een rustende spier veroorzaakt een passieve spanning, waardoor de spier stijver wordt. Tijdens een isometrische contractie zijn de sarcomeren verkort en de “series elastic elements” uitgerekt. Tijdens cyclische activiteit (bijvoorbeeld rennen) neemt de totale spanning toe, terwijl de actieve spanning afneemt. Dit wordt veroorzaakt door de hoger wordende passieve spanning in de spier. Bij concentrische contracties (bijvoorbeeld trap oplopen) verkorten de sarcomeren. Er wordt een positieve arbeid uitgevoerd en hij produceert energie. Tijdens een eccentrische contractie (trap aflopen) voert de spier negatieve arbeid uiten werkt hij als een soort rem.
 

De hoek tussen de richting van de vezels en de as van de kracht bepaalt de kracht die een spier kan ontwikkelen en de tijd die dit kost. Spieren met een klein aantal lange vezels parallel aan de as van de verkorting verkorten sneller omdat er meer sarcomeren in serie liggen. Spieren met veel korte vezels die onder een hoek aan de as van de kracht zitten ontwikkelen meer kracht, omdat er meer sarcomeren parallel aan elkaar liggen en de “cross-sectional area” voor het ontwikkelen van kracht groter is. Het moment dat de spier ontwikkelt op het gewricht is de loodrechte kracht op het bot maal de afstand van de bevestiging tot het gewricht.

Om een actie uit te voeren moeten de juiste motorunits in de juiste patronen geactiveerd worden. Tijdens leren worden deze patronen bepaald en vastgelegd. Het vuurpatroon van het motorneuron bepaalt de eigenschappen van de spiervezels van de motor unit. De effecten van lichamelijke inspanning hangen af van de intensiteit en duur van de training. Bij conditietraining krijgen de spiervezels een grotere oxidatieve capaciteit, waardoor de spier minder gevoelig voor uitputting wordt. Bij krachttraining kunnen de spiervezels sneller en meer kracht leveren door toename van de hoeveelheid contractiel eiwit.

Energievoorziening van spieren

Wanneer spieren inspanning gaan leveren, hebben ze meer energie nodig en het lichaam zorgt hiervoor door het vrijmaken van spierglycogeen, leverglycogeen en triacylglycerol uit vetweefsel. Ook zorgt het lichaam ervoor dat uiteindelijk voldoende zuurstof bij de spieren kan. Hierdoor kan er in de spier voldoende ATP worden bijgemaakt.

De spier reguleert precies de mate van ATP omzetting tot ADP. De spier heeft 3 energiesystemen.

• De eerste paar seconden kan de spier zijn energie halen uit al aanwezig ATP en uit PCr en ADP, wat door creatine kinase omgezet wordt in creatine en ATP. Deze energievoorraden zorgen voor een kortdurende bron van snelle energie. Adenylaatkinase kan uit twee ADP ATP en AMP maken. Producten van ATP hydrolyse zijn sterke signalen voor het stimuleren van andere metabole wegen.

• Wanneer dit al aanwezige ATP uitgeput is, kan de spier ongeveer een minuut actief blijven dankzij de snelle anaërobe afbraak van spierglycogeen tot glucose en vervolgens tot lactaat, maar dit levert weinig ATP op. Door deze vorm van verbranding kan er extra energie worden geleverd, nog voordat de O₂ toevoer naar de spier is gestegen. De sympathicus stimuleert tijdens inspanning de afbraak van spierglycogeen. Bij anaerobe verbranding kan lactaat ontstaan, waarna de spieren verzuren en vermoeid raken.

• Bij activiteiten die langer dan 2 minuten duren, maar met lage energiebehoefte, kunnen glucose en vetten uit de circulatie worden opgenomen. De spier gaat ATP produceren via het oxidatieve metabolisme van (meestal van de lever afkomstig) glucose in de mitochondria (type I en type IIa-spiervezels), hierbij ontstaat meer energie dan bij de anaërobe verbranding. De lever geeft meer glucose af door toename van de hoeveelheid glucagon en adrenaline en afname van de hoeveelheid insuline. Activiteit zorgt er ook voor dat spieren meer glucose op kunnen nemen. Wanneer de zuurstoftoevoer voldoende toegenomen is, kan de spier het gevormde lactaat weer omzetten naar pyruvaat en verder verbranden. Type IIb spiervezels kunnen lactaat afgeven, wat een link vormt tussen anaërobe en aërobe cellen. Wanneer de glycogeenvoorraden van de lever uitgeput raken, maakt hij van lactaat en alanine nieuw glucose, de aanvoer van de substraten gaat via de Cori cyclus en de glucose-alanine cyclus.

Vetverbranding

Na een inspanning van 30-40 minuten, zorgt de afgifte van groeihormoon ervoor dat vetten vrijgemaakt worden, waardoor de vetzuren spieren in kunnen. Spieren hebben zelf ook een intracellulaire vetvoorraad. Wanneer voldoende O₂ aangevoerd wordt (tijdens lichte tot gemiddelde inspanning en herstel), kunnen vetten een groot deel van de ATP-productie uitmaken. Verbranding van vet levert veel ATP. Wanneer inspanning langer duurt, is vet de belangrijkste brandstof, wanneer inspanning intensiever is, is glucose de belangrijkste brandstof. Conditietraining zorgt ervoor dat spieren beter vet kunnen verbranden.

Vermoeidheid

Spiermoeheid is het onvermogen een gewenste kracht vol te houden, waarbij de verkortingssnelheid en voornamelijk de kracht afnemen door vermindering van het aantal actieve kruisbruggen en de geproduceerde kracht per kruisbrug. Spiermoeheid is reversibel door rust te nemen. Motivatie, fysieke fitheid, voedingsstatus en de typen actieve motor units zijn van belang bij het ontstaan van spiermoeheid.

Centrale vermoeidheid ontstaat door veranderingen in de aansturing door het CZS. Deze veranderingen hebben betrekking tot de sensorische input van de spier of verminderde prikkelde input naar motorneuronen.

Perifere vermoeidheid ontstaat door gebeurtenissen bij de spiervezel. Dit kan worden veroorzaakt door beperking van de initiatie van de spier, de verandering van intracellulair Ca voor cross-bridge activatie, het uitputten van energiebronnen (ATP en glycogeen) en de stapeling van metabolieten (lactaat).

Hoge-frequentiemoeheid, meer moeite hebben om een actiepotentiaal te starten en voort te geleiden, komt vooral voor bij type II moor units. Hierbij is de membraanprikkelbaarheid verlaagd, omdat spanningsafhankelijke ionkanalen niet kunnen her-activeren, Herstel treedt vrij snel op. Lage-frequentiemoeheid, waarbij de veranderingen in [Ca²⁺]_i afvlakken, komen vooral voor bij type I motor units.

O₂-voorziening

De hoeveelheid O₂ die de spieren bereikt hangt af van de opname door de longen, het transport naar spieren en de opname door spieren. Bij inspanning wordt in eerste instantie het aanwezige zuurstof verbruikt. Wanneer de activiteit doorgaat, moet het lichaam constant O₂ transporteren naar de spieren. Deze toename van het O₂ transport wordt veroorzaakt door toegenomen alveolaire ventilatie en een toegenomen cardiac output. Bij lichte tot gemiddelde inspanning kunnen het cardiovasculaire en pulmonale systeem nog voldoende zuurstof aanvoeren, maar wanneer de inspanning toeneemt, kunnen ze dit niet. De maximale O₂opname door de longen (V_O2 met een puntje erboven) is te bepalen met een inspanningstest. Het lichaam voorziet de spieren van het extra benodigde O₂ door de alveolaire ventilatie en het hartminuutvolume in verhouding tot de hoeveelheid extra benodigde zuurstof te verhogen. De aanvoersnelheid van O₂ is het product van het hartminuutvolume en de arteriële zuurstofhoeveelheid. De snelheid van de zuurstofopname door de spieren hangt af van de zuurstofaanvoer en de extractie van zuurstof door de spier, dit is het product van de spierbloedflow (F) en het verschil in hoeveelheid zuurstof tussen arterieel en veneus bloed (a-v). De opname door spieren hangt af van het zuurstofverbruik.

De opname van O₂ kan beperkt worden door de longen, omdat bij een te hoog hartminuutvolume een ventilatie-perfusiemismatch ontstaat. Het vervoer van O₂ kan beperkt worden door het maximale hartminuutvolume. De opname van O₂ kan beperkt worden door de diffusie van Hb naar de mitochondriën van de spier.

Tijdens inspanning moeten we ook bloed naar de huid voeren om hitte kwijt te kunnen krijgen. De kerntemperatuur moet binnen aanvaardbare grenzen gehouden worden.

Behoud van het effectief circulerend volume

Het behoud van een goed effectief circulerend volume is belangrijk voor het behouden van een goede arteriële bloeddruk en lichaamskerntemperatuur. Het effectief circulerend volume hangt af van het totale bloedvolume, wat afhangt van het volume van de extracellulaire vloeistof en de vaattonus. Het effectief circulerend volume daalt tijdens inspanning, door een verplaatsing van het water van de intravasculaire naar interstitiële en intracellulaire ruimte, zweten en verplaatsing van het bloedvolume naar de huid door het thermoregulatoire systeem. Lage druk-baroreceptoren zorgen voor compensatoire reacties om de totale vaatweerstand te verhogen: ze verhogen de vaatweerstand van de milt en verminderen de vasodilatoire stimulatie naar de huid en actieve spieren enigszins.

Zweten

Zweetklieren zijn exocriene klieren in de huid. Er zijn apocriene en eccriene zweetklieren. Apocriene klieren zijn relatief groot, kome relatief weinig voor en eindigen in de haarfollikels. Deze klieren scheiden vooral veel lipiden uit en spelen geen rol bij de thermoregulatie. Eccriene zweetklieren zijn belangrijk voor de thermoregulatie. Ze zijn in grote aantallen overal op het lichaam aanwezig en functioneren binnen een paar maanden na de geboorte.

Een eccriene zweetklier bestaat uit een opgefrommelde klier en buis van simpel tubulair epitheel met hier omheen een microvasculair netwerk. De opgefrommelde klier begint blind en wordt geïnnerveerd door cholinerge sympathische zenuwen. Het vrij geven van acetylcholine activeert de zweetklieren via muscarine-receptoren waarna de cellen een vloeistof (proteïne vrij plasma) in het lumen uitscheiden. Dit primaire secreet stroomt door de lange buis, waar cellen zout en water reabsorberen. Uiteindelijk bereikt de vloeistof de epidermis via een zweetporie. Om de secreetcellen liggen gladde spiercellen zodat de vloeistof pulsatief naar het oppervlak kan worden gebracht.

Als de secretie-cellen zijn geactiveerd scheiden zij via transporters verschillende zouten uit. NaCl, urea en lactaat zorgen vervolgens voor een osmotsiche gradiënt, die de secretie van water stimuleren. Uiteindelijk is het secreet net zo isotoon als plasma. De stroom van water in het lumen verhoogd de hydrostatische druk en zorgt daardoor voor de drijvende kracht om de vloeistof door het buisje te transporteren. In het buisje wordt Na en Cl weer gereabsorbeerd, terwijl de waterpermeabiliteit in het buisje laag is. Dit resulteert in hypotoon zweet, waardoor tijdens zweten meer water dan zout wordt verloren. Hierdoor neemt het volume van de intracellulaire vloeistof afen de intracellulaire osmolaliteit toe.

Wanneer de zweetklieren licht gestimuleerd worden, gaat het beetje vloeistof langzaam door de buis, waardoor veel zout geresorbeerd kan worden. Wanneer zweetklieren sterk gestimuleerd worden, gaat veel vloeistof snel door de buis, waardoor meer Na⁺ en Cl^- uitgescheiden wordt.

Bij cystic fibrosis bevat het zweet veel NaCl, omdat het Cl^--kanaal niet goed werkt. Iemand kan door te zweten veel water en zout kwijtraken, wat het beste aangevuld kan worden door NaCl en water in te nemen, omdat de zoutafhankelijke dorst blijft en stimulatie van urineproductie verlaagt wordt.

Het lichaam past zich onder invloed van aldosteron aan hoge zweetproductie aan, waardoor meer NaCl geresorbeerd kan worden. Training verhoogt de gevoeligheid van de hypothalamus voor verhoging van de kerntemperatuur, waardoor zweten door inspanning bij een lagere huidtemperatuur begint dan zweten door een warme omgeving.

Trainen

Om effect te hebben moet training qua intensiteit en duur boven een bepaalde drempel zitten, herhaald worden en afgewisseld worden met perioden van rust. Aërobe training verhoogt de mogelijkheid O₂ op te nemen met de longen, te vervoeren en op te nemen met de spieren en de mogelijkheid warmte af te geven. Het lichaam heeft in theorie een aantal manieren om de maximale hoeveelheid O₂ in het bloed te vergroten, maar dit treedt niet op bij training.

Het grootste deel van het vergrote O₂-opnamevermogen door training komt door vergroting van het hartminuutvolume door het vergroten van het slagvolume. Dit gebeurt door vergroting van het plasmadeel van het bloed door albumine, waardoor de preload vergroot en het hart hypertrofiëert. De toename van het plasma zorgt ervoor dat de Hb-concentratie van het bloed afneemt (sportanemie). Ook vergroot de opname van O₂ door spieren door proliferatie van capillairen en een vergroting van het aantal mitochondria in spieren, waardoor spieren beter O₂ op kunnen nemen en beter metabolieten af kunnen geven.

VII. de anatomie van het bekken

De botstructuren van het bekken vervullen verschillende functies:

• Ondersteunen het gewicht van het bovenlichaam.

• Aanhechtingsplaatsen bieden voor interne structuren in het bekken.

• Geboortekanaal vormen

De uterus bestaat voornamelijk uit glad spierweefsel. Tijdens zwangerschap vindt hier hypertrofie plaats. De uterus vormt een beschermt innestelingsgebied voor het eitje, het ondersteund de groeiende foetus en het helpt uiteindelijk bij de geboorte. De uterus wordt zowel sympathische als parasympatisch geactiveerd. Het baarmoederslijmvlies (endometrium) bestaat uit een epitheliale laag, waarvan de buitenste laag bestaat uit cellen met cilia en met instulpingen van mucus-klieren. Er zijn twee lagen:

• De buitenste laag wordt elke maand af gestoten en weer opnieuw opgebouwd.

• De basale laag, waarvandaan steeds een nieuwe laag wordt opgebouwd.

De buitenkant van de uterus is compleet bedekt met peritoneum.

De cervix verbindt de vagina met de uterus. Deze wordt meer gevasculariseerd tijdens de vroege zwangerschap. Mucus secretie door de endovasculaire klieren vormt een mechanische barrière tegen opstijgende infecties.

De frequentere mictie wordt veroorzaakt door dilatatie van de ureters, door het relaxerende effect van progesteron. Het urinaire systeem is hierdoor ook vatbaarder voor infecties.

Het perineum is het huidgebied tussen vagina en anus. De vulva verwijst naar alle externe vrouwlijke geslachtsorganen: de mons pubis, labia majora, labia minora, clitoris en vestibulum vaginae. De vagina verbindt de externe en interne geslachtsorganen.

VIII. De normale menstruatiecyclus

De menstruatiecyclus kan beschreven worden in aansluiting op de uterus of op de eierstok. De endometriale cyclus resulteert uit de groei en afbraak van het endometrium. Aan het eind van de menstruatie wordt het endometrium weer dikker (proliferatie fase). Na de ovulatie stopt de groei van het endometrium en de klieren worden actief (secretie fase). Deze veranderingen worden gecontroleerd door de ovulatiecyclus. De gemiddelde duur van de ovulatiecylcus is 28 dagen en bestaat uit:

1. Een folliculaire fase

2. Ovulatie

3. Postovulatie fase (14 dagen)

De folliculaire fase kan in lengte verschillen. De postovulatie fase duurt echter altijd 14 dagen.

Folliculaire maturatie en ovulatie worden gereguleerd door de hypothalamus-hypofyse-ovaria as. De hypothalamus reguleert de cyclus, maar kan worden beïnvloed door hogere centra in het brein (angst of stress). De hypothalamus scheidt GnRH (gonadotrophine-releasing hormone) uit. GnRH bereikt via de bloedvaten van het hypofyse poortsysteem de adenohypofyse. Hier stimuleert het de afgifte van FSH (follicle-stimulating hormone) en LH (luteinizing hormone), dit zijn gonadotrophines.

FSH stimuleert de groei van de follikels tijdens de folliculaire fase. Ook stimuleert het de afgifte van geslachtshormonen (oestradiol).

LH stimuleert ook de afgifte van geslachtshormonen (testosteron), zorgt het voor het loskomen van de mature follikel, waardoor de oöcyt vrijkomt en reguleert de postovulatoire productie van progesteron.

De ovulatiecyclus

Folliculaire fase (dag 1 – 8): Tijdens de menstruatie dalen de concentratie van oestrogeen en progesteron, waardoor FSH en LH stijgen. Dit stimuleert de ontwikkeling van 10 tot 20 follikels. De follikel die het meest gevoelig is voor FSH wordt de ‘dominante follikel’ genoemd. De dominante follikel is degene die volledig matureerd en ovuleerd. Met de groei van de dominante follikel stijgen de oestrogeen levels.

Folliculaire fase (dag 9 – 14): Terwijl de follikel groeit gaan er vloeistoffen zitten om de granulosa cellen en gaan deze samenvloeien, waardoor het antrum ontstaat → de primaire follikel wordt een Graafian follikel waarin de öocyt centraal staat, omgeven door twee of drie lagen granulose cellen (cumulus oophorus). Als de follikel matureert neemt de productie oestrogeen toe, waardoor de afgifte van gonadotrophines wordt geremd (negatieve feedback). Hierdoor kan er geen hyperstimulatie van de eierstok optreden of maturatie van meerdere follikels.

Ovulatie (dag 14): Ovulatie wordt geassocieerd met een snelle groei van de follikel, waarna de oöcyt en cumulus oophuros vrijkomt.

Postovulatie fase (dag 15 – 28): Het overblijfsel van de Graafian follikel dat is achtergebleven in de eierstok wordt binnen gedrongen door capillairen en fibroblasten. De granulosa cellen luteïniseren en deze structuren vormen het corpus luteum. Hierdoor neemt de progesteron secretie toe en er ontstaat een tweede piek in oestradiol levels.

De baarmoeder cyclus

De cyclische productie van geslachtshormonen veroorzaakt veranderingen in de baarmoeder. Na de menstruatie zorgt het uitscheiden van oestradiol door de eierstokken voor herstel en regeneratie van het endometrium (proliferatie fase). Na de ovulatie zorgt progesteron er voor dat het endometrium klaar wordt gestoomd voor implantatie (secretie fase). De postovulatie fase duurt 14 dagen, waarvan aan het eind regressie van het corpus luteum is geassocieerd met een afname van oestrogeen en progesteronproductie door de eierstokken. Vervolgens gaan de endometriale arteriolen spastisch samentrekken, waardoor er necrose optreedt en de bovenste laag van het endometrium wordt afgestoten en gaat bloeden.

De hormonen die worden geproduceerd door de eierstokken kunnen naast het voortplantingsstelsel ook andere organen beïnvloeden.

IX. Het uitblijven van de menstruatie

Amenorrhoea = het uitblijven van de menstruatie op de verwachte tijd. We onderscheiden twee categoriën:

Primaire amenorrhoea: menstruatie is nog nooit opgetreden

Secundaire amenorrhoea: menstruatie is eerder opgetreden, maar blijft nu uit voor 6 maanden of meer (de vrouw is niet zwanger)

Primaire amenorrhoea

Wanneer je op je 16^de nog niet menstrueert wordt dit primaire amenorrhoea genoemd. Wanneer de secundaire geslachtskenmerken absent zijn is er waarschijnlijk sprake van een verlate puberteit. Wanneer deze wel aanwezig zijn kan er een anatomische oorzaak aan ten grondslag liggen:

• Congenitale afwezigheid van de baarmoeder

• Hymen imperforatus: het menstruele bloed blijft achter in de vagina omdat deze is afgesloten door een ondoordringbaar maagdenvlies

Een verlate menstruatie kan ook fysiologisch zijn. Vaak is dit dan familiair, en is de moeder ook pas laat gaan menstrueren. Een laag lichaamsgewicht en veel sporten worden ook geassocieerd met primaire amenorrhoea.

Secundaire amenorrhoea

De meest voorkomende oorzaken voor secundaire amenorrhoea zijn gewichtsverlies, PCOS (polycystic ovary syndrome) en hyperprolactinemie.

Secundaire amenorrhoea kan fysiologisch zijn bij zwangerschap of melkafscheiding. Zwangerschap moet dus als eerst uitgesloten worden bij seksueel actieve vrouwen. Ook kan postpartum een hoog level prolactine in combinatie met borstvoeding amenorrhoea veroorzaken.

Hypothalamische amenorrhoea wordt vaak geassocieerd met stress. In zulke gevallen zal het meestal vanzelf overgaan. Fysieke stress, zoals sporten kan ook resulteren in onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-ovaria as. Wanneer hypothalamische amenorrhoea niet gerelateerd is aan een laag lichaamsgewicht, hangt de behandeling af van of de vrouw wel of niet zwanger wil worden. Wanneer de vrouw zwanger wil worden kan de ovulatie geïnduceerd worden door GnRH therapie of exogene gonadotrophines. Wanneer het uitblijven van de menstruatie wel is gerelateerd aan lichaamsgewicht moet anorexia nervosa overwogen worden. Bij het toenemen van het lichaamsgewicht zal ook de menstruatie terugkeren. Het wordt niet aangeraden om de ovulatie te induceren, omdat er een verhoogde kans is op perinatale dood en een groei beperking van de foetus.

Hoge prolactine spiegels kunnen fysiologisch zijn (tijdens het geven van borstvoeding) of pathologisch (adenoma). Als gevolg hiervan wordt de activiteit van de eierstok onderdrukt doordat prolactine interfereert met de secretie van genadotrophines. De behandeling is vaak met een dopamine agonist, die de prolactine spiegel onderdrukt.

De menopauze begint meestal op ongeveer 50 jarige leeftijd. Wanneer het voor het 40^ste levensjaar optreedt noemen we dit premature ovarian failure. Meestal wordt dit veroorzaakt door het uitdunnen van premordiale follikels in de eierstokken.

PCOS wordt gekarakteriseerd door de aanwezigheid van tenminste twee van de drie volgende criteria:

• Oligo- of amenorrhoea

• De aanwezigheid van groot-volume eierstokken en/of meerdere kleine follikels bij ultrasound.

• Klinisch bewijs voor een overmaat aan androgenen (acne, hirsutimse) of biochemisch bewijs (verhoogd testosteron).

Recent onderzoek suggereert dat de onderliggende oorzaak een insuline resistentie is. De grote hoeveelheid insuline stimuleert de productie van androgenen door de eierstokken.

Andere endocriene oorzaken zijn zeldzaam.

X. Anticonceptie en sterilisatie

Gecombineerde anticonceptiepillen bevatten ethinylestradiol (EE) en een progestogeen (een synthetische progesteron). De progestogenen bestaan uit een tweede generatie, derde generatie en vierde generatie.

De anticonceptiepil werkt hoofdzakelijk door de ovulatie te inhiberen, maar zorgt er ook voor dat de cervicale mucus moeilijker wordt binnengedrongen door sperma en het endometrium meer atrofisch is.

Gecombineerde anticonceptiepil

De één-fasepil bevat 30 tot 35 microgram EE en een progestogeen. Het slikken van deze pillen brengt een minder groot risico op trombose met zich mee. Er kan gestart worden met een anticonceptiepil gedurende de eerste vijf dagen van de menstruatie. De pil beschermt dan meteen tegen zwangerschap. Wordt er na deze tijd gestart wordt er geadviseerd de komende zeven dagen geslachtsgemeenschap te hebben met een condoom. De meeste anticonceptiepillen bevatten 21 pillen. Elke dag wordt er één pil geslikt gedurende 21 aaneensluitende dagen op ongeveer hetzelfde tijdstip. Hierna volgt een interval van zeven pilvrije dagen. Meestal vindt er dan een onttrekkingsbloeding plaats.

Medicijnen die de leverenzymen induceren zorgen voor een snellere afbraak en daarmee voor een verminderd effect van de anticonceptiepil. Een optie is om twee pillen per dag te slikken en de dosis te verhogen naar 50 – 60 microgram per dag. Ook wordt er aangeraden om het pilvrije interval te verminderen en condooms te gebruiken. Een alternatief is een anticonceptiemiddel dat niet wordt afgebroken door leverenzymen.

De meeste vrouwen komen elke drie maanden terug om de anticonceptiepil te halen voor de komende drie maanden. Op deze manier kunnen problemen in de gaten gehouden worden en kunnen vrouwen opnieuw geïnstrueerd worden als dat nodig is.

Minipil

De minipil bevat alleen progestogeen, waardoor de bijwerkingen van oestrogeen vermeden kunnen worden. De minipil kan echter geassocieerd worden met een verstoring van het bloedingspatroon, waardoor er vaak toch mee gestopt wordt. De minipil wordt vaak gebruikt door vrouwen voor wie de gecombineerde anticonceptiepil gecontra-indiceerd is (borstvoeding, hypertensie, etc.).

De minipil veroorzaakt een verdikking van het cervicale mucus waardoor sperma penetratie niet plaats kan vinden.

De minipil moet elke dag op ongeveer dezelfde tijd ingenomen worden, zonder pilvrij interval. Er kan begonnen worden met de minipil tot vijf dagen na het begin van de menstruatie. Als later begonnen wordt, moet de eerste 48 uur een condoom gebruikt worden.

De minipil kan om de twaalf weken toegediend worden in de vorm van een prikpil.

Niet-hormonale anticonceptie

Koper is toxisch voor eicellen en sperma. Een Cu-IUD (spiraaltje) werkt hoofdzakelijk door de bevruchting te inhiberen. Ook treedt er een ontstekingsreactie op in het endometrium waardoor er een anti-implantatie effect ontstaat. Daarnaast zorgen veranderingen in de cervicale mucus ervoor dat er geen spermapenetratie plaats kan vinden. Een spiraaltje kan gebruikt worden voor meer dan tien jaar. Nadat het verwijderd wordt is er geen verlating in het terugkeren van de vruchtbaarheid. Er zijn weinig contra-indicaties voor het plaatsen van een spiraaltje.

Het spiraaltje moet geplaatst worden door een arts. Soms wordt het uitgestoten (1 op de 20), meestal binnen drie maanden nadat het geplaatst is. Bij 2 op de 1000 plaatsingen vindt er baarmoeder perforatie plaats.

In de eerste 20 dagen na plaatsing is er een verhoogd risico op een infectie van het kleine bekken. Na 20 dagen hebben vrouwen met een spiraaltje even veel kans als vrouwen zonder.

Zwanger worden ondanks een spiraaltje is zeldzaam, maar als het voorkomt is er een grotere kans op een buitenbaarmoederlijke zwangerschap. Ook is er een verhoogd risico op een spontane miskraam of een vervroegde zwangerschap.

Methodes die een barrière vormen

Mannencondooms zijn voor 98% effectief, vrouwencondooms voor 95%. Condooms worden meestal gebruikt om de overdracht van SOA’s te voorkomen, maar zelfs bij correct gebruik kan transmissie plaatsvinden.

Een pessarium of portio-kapje faalt ongeveer even vaak als een mannencondoom.

Spermiciden

Spermiciden worden meestal gebruikt in combinatie met een pessarium of portio-kapje. Wanneer spermiciden alleen worden gebruikt zijn ze niet effectief in het voorkomen van zwangerschap.

XI. Abortus

Omstandigheden waaronder een abortus uitgevoerd mag worden volgens de Abortion Act 1967:

• Het voortzetten van de zwangerschap brengt een groter risico met zich mee voor het leven van de zwangere vrouw, dan wanneer de zwangerschap beëindigt zal worden.

• De beëindiging is noodzakelijk om ernstige, permanente schade aan de fysieke of mentale gezondheid van de zwangere vrouw te voorkomen.

• De zwangerschap is nog niet voorbij de 24^ste week en het voortzetten van de zwangerschap brengt een groter risico met zich mee ernstige, permanente schade toe te brengen aan de fysieke of mentale gezondheid van de zwangere vrouw, dan wanneer de zwangerschap beëindigd zal worden.

• De zwangerschap is nog niet voorbij de 24^ste week en het voortzetten van de zwangerschap brengt een groter risico met zich mee ernstige, permanente schade toe te brengen aan de fysieke of mentale gezondheid van de bestaande kind(eren) van de familie van de zwangere vrouw, dan wanneer de zwangerschap beëindigd zal worden.

• Er is een aanzienlijke kans dat als het kind geboren zou worden, het zou lijden aan zulke fysieke of mentale abnormaliteiten dat het zwaar gehandicapt zou zijn.

Methoden om abortus te plegen

1. Medische abortus: mifepristone is een steroid dat de biologische activiteit van progesteron blokkeert door te binden aan de receptor. Het wordt oraal toegediend onder toezicht van een dokter of verpleegster. De vrouw kan vervolgens naar huis en komt binnen 24-72 uur terug. Ze wordt dan opgenomen voor het toedienen van een prostaglandine (meestal vaginaal). Binnen een paar uur begint het bloeden en gaat de baarmoeder samentrekken waardoor de foetus en placenta worden uitgestoten.

2. Chirurgische abortus

XII. Het mannelijke voortplantingssysteem

Het mannelijk voortplantingssysteem bestaat uit twee essentiële elementen: de gonaden (testis) en het complexe gebied van klieren en buizen die de geslachtsdelen vormen. De gesltachtsklieren zijn de testikels. Deze produceren gameten (haploïde cellen), maar ook geslachtshormonen. Overige buizen en klieren, die bij het mannelijke geslachtsorgaan horen zijn: epididymis (bijballen), zaadleiders en zaadblaasjes. De testis bestaat met name uit tubuli seminifirens en interstitiële cellen van Leydig, die tussen de ruimtes tussen de tubuli liggen. De tubuli seminiferens rusten op het binnenste oppervlak van een basement membrane die wordt gesteund door een dunne lamina propria externa.

Puberteit

In de foetus dalen de testis in het scrotum via het lieskanaal. Deze indaling is van belang voor de temperatuurregulering, zodat de testis optimaal kan werken. De puberteit is de overgang tussen de jeugd en de volwassenheid, waarbij het individu secundaire geslachtskenmerken ontwikkelt, de groeispurt doormaakt en de mogelijkheid tot voortplanten ontwikkelt. De mannelijke pubertijd begint rond de 9 tot 14 jaar en eindigt binnen 2 tot 4,5 jaar daarna. Testiculaire groei is met name het resultaat van de groei van de tubuli seminiferens, maar ook vergroting van de cellen van Leydig speelt een rol. Androgenen uit de testes zijn de drijvende kracht achter de secundaire seksuele ontwikkeling.

De Tanner methode geeft mogelijk tot het toekennen van stages aan de seksuele ontwikkeling. De testiculaire volume index wordt gedefinieerd als de som van de lengte maal de breedt van de linker en rechter testikels. Spemarchy is de eerste zichtbaarheid van spermatozoa in de ochtendurine. De puberteitsspurt is gedeeltelijk het resultaat van toegenomen groeihormoon secretie en testosteron secretie. Mannen hebben 150% meer skeletmassa en magervlees massa dan vrouwen, twee keer zoveel spiercellen en 1,5 keer de spiermassa. Vrouwen hebben 200% vet tov mannen.

Androgenen zijn de mannelijke gelschtshormonen en stimuleren de volwassen rijping van de externe genitalia en seksuele organen zoals penis, scrotum, prostaat en vesiculae seminales, ook bepalen ze de mannelijke secundaire seksuele kenmerken zoals een lage stem etc.

Andorgenen hebben twee typen effecten:

• Androgenisch: relateren aan de groei van de mannelijke voortplantingsorganen en secundaire geslachtskenmerken.

• Anabolisch: groei-stimulerende effect op somatisch weefsel.

Het mannelijk hypothalamisch-hypofyse-gonadale systeem

Het mannelijk hypothalamisch-hypofyse-gonadale system reguleert twee primaire functies:

• De productie van mannelijke gameten (spermatogenese) in de tubuli seminiferens.

• Androgene biosynthese in de cellen van Leydig in de testes.

De hypothalamus produceert GnRH, dat de gonadotropine-afgevende cellen in de voorste hypofysekwab stimuleert om LH en FSH af te geven (grijpen respectievelijk aan op de cellen van Leydig en Sertoli).

De neuronen die GnRH synthetiseren, opslaan en afgeven zijn verspreid over de hele hypothalamus en deze bereiken via het portale systeem de hypofyse. GnRH is een decapeptide hormoon dat via de secretoire pathway wordt geproduceerd, het wordt gesynthetiseerd als een prohormoon. Het celmembraan van de hypofyse bevat veel hoge-affiniteits membraanreceptoren voor GnRH, deze zijn gekoppeld aan G_α1 wat fosfolipase C activeert activatie IP₃ en DAG  Ca²⁺ afgifte uit intracellulaire opslagplaatsen en Kinase C activatie  afgifte GnRH (in pulsen). Omdat de GnRH in pulsen wordt afgegeven is de afgifte van LH en FSH ook in pulsen. De FSH concentraties zijn minder episodisch dan die van LH door de lange halfwaardetijd en een lagere amplitude. Een pulsatiele afgifte van GnRH leidt tot afgifte van FSH en LH, maar een continue afgifte leidt juist tot een onderdrukking van de afgifte van deze hormonen. Producten van de testis, vooral steroïde geslachtshormonen, ebben een negatieve feedback loop op de hypothalamus en hypofyse.

LH en FSH worden afgegeven door de gonadotrope cellen van de anterieure hypofyse en zijn de primaire regulatoren van de testiculaire functie en leden van dezelfde familie als hCG en TSH. Al deze glycoproteïne hormonen bestaan uit een twee polypeptide keten bestaande uit α en β. De α-subuntis van LH en FSH zijn identiek, evenals die van hCG en TSH. De β subunits verschillen tussen deze vier hormonen. De hoeveelheid van de gonadotrofinen die worden afgegeven hangen af van de ontwikkelende leeftijd en het bestaande hormonale milieu. Afgifte van FSH is groter dan dat van LH tijdens de prepuberteit, maar dit keert om na de puberteit. GnRH heeft de voorkeur om LH afgifte te stimuleren in mannen, die rijping van de testes stimuleren. Hierdoor wordt er inhibine geproduceerd, dat de FSH secretie remt.

LH stimuleert de cellen van Leydig om testosteron te synthetiseren. Bij mannen werd LH eerst ICSH genoemd. Leydig cellen synthetiseren androgenen uit cholesterol. Als LH bindt aan de receptor op leydig cellen, waardoor adenyl cyclase wordt geactiveerd. Hierdoor stijgt de intracellulaire cAMP concentrate en wordt kinasa A geactiveerd. Kinasa A moduleert de gentranscriptie van SCP-2 en StAR of STARD1 en verhoogd de synthese van enzymen die nodig zijn voor de productie van testosteron. SCP is betrokken in het transport van cholesterol van het plasmamembraan of organelmembranen naar andere organelmembranen, waaronder het buitenste mitochondriale membraan. StAR bevat een START domein dat betrokken is in lipide transport en metabolisme. Het pro-StAR eiwit brengt cholesterol van het ER naar het buitenste mitochondriale membraan en het mature StAR eiwit zit in de intermitochondriale ruimte en brengt cholesterol van het mitochondriale buitenste membraan naar het binnenste membraan waar het P-450_SCC gelokaliseerd is. Dit zet cholesterol om in pregnolone en dat is de snelheidsbepalende stap van de steroïdsynthese.

Het binden van FSH aan de sertoli cellen heeft eenzelfde effect als LH aan zijn receptor: G eiwit →AdenylCyclase → cAMP verhoging→ Kinasa A activering → transcriptie van bepaalde genen en verhoogde eiwitsynthese:

• FSH leidt tot de synthese van androgeen-bindende eiwitten (ABP), dit helpt om de lokale testosteron niveaus in de tubuli seminiferens hoog te houden.

• FSH veroorzaakt de synthese van P-450 aromatase → zet testosteron van cellen van Leydig om in estradiol.

• FSH leidt tot de productie van groeifactoren en andere producten die de sertoli-cellen afgegeven die de spermacellen en spermatogenese ondersteunen. Ook kan FSH het vruchtbaarheidspotentieel van sperma verhogen: dit doet het door de motiliteit te stimuleren.

• FSH zorgt ervoor dat de sertoli-cellen inhibinen gaan synthetiseren. Dit is een lid van de TGF-β familie waar ook de activines en AMH onder vallen. De inhibines worden afgegeven in de vloeistof van de tubuli seminiferens en in de interstitiële vloeistof van het testikel, inhibines hebben zowel een paracriene en endocriene acties. Inhibines hebben een belangrijke feedback rol in de hypothalamische-hypofyse-testiculaire as. De cellen van Leydig en de Sertoli cellen hebben crosstalk. Voor optimale spermatogenese zijn twee testiculaire cltypen nodig (Leydig en sertoli) en twee gonadotrofinen (LH en FSH) en een androgeen. FSH en sertolicellen zijn belangrijk voor verzorging van de spermacellen en voor de productie van inhibine en groeifactoren die invloed hebben op de cellen van Leydig. Dus, FSH speelt een primaire rol in de regulatie van de ontwikkeling van het geschikte aantal cellen van Leydig zodat adequate testosteron niveaus beschikbaar zijn voor spermatogenese.

Normaal circulerende niveaus van testoseron en estradiol hebben inhibitoire effecten op LH secretie in mannen (via de hypothalamus). FSH stimuleert specifiek de sertoli cellen op inhibine te produceren en inhibine remt de FSH secretie. De remming van de FSH secretie gaat op niveau van de anterieure hypofyse.

Testosteron

De cellen van Leydig synthetiseren en secreneren testoseron. Ze kunnen cholesterol maken uit acetyl coenzym A of kunnen het opnemen als LDL via receptor-gemedieerde endocytose. Het 3β-HSD dat een rol speelt in de synthese van testosteron kan de A ring van vier intermediairen oxideren, hierdoor kan de testosteron synthese in vier stappen verlopen, dit is de meest voorkomende:

• P-450_SCC zet cholesterol om in pregnolone. LH stimuleert dit proces door de affiniteit van het enzym voor cholesterol te vergroten en de synthese van het enzym te vergroten (lange termijn actie vergroten).

• P­-450_c17 voegt een OH-groep toe aan pregnolone → 17α-hydroxypregnolone.

• In het SER zorgt ditzelfde enzym ervoor dat er een zijketen verplaatst wordt → dehydroepiandrosteron (DHEA).

• In het SER zet 17β-HSD DHEA om in androstenediol.

• Dit wordt door 3β-HSD omgezet in testosteron.

5α-reductase kan vervolgens testosteron omzetten in DHT, dit gebeurd echter met name in extratesticulair weefsel. Hoewel testosteron het meeste wordt afgegeven door de testes, geeft de testis ook andere hormonen af: pregnolone, progesteron, 17-hydroxyprogesteron, adrostenedion, androsteron en DHT.

Sommige weefsel naast de testes (vetweefsel, hersenen, spieren, huid en de bijniercortex) produceren testosteron en andere androgenen de novo of via perifere omzetting van precursors. Een potent hormoon zoals testosteron kan dienen als een precursor voor zwakkere hormonen (anrostenedion, reactie gaat terugwaarts), een hormoon met andere activiteiten (estradiol) of een meer potent hormoon met dezelfde activiteiten (DHT). De bijnieren synthetiseren naast testosteron ook DHEA, geconjugeerde DHEA sulfaat en androstenedion. Hoewel de bijnier een significante bijdrage levert aan het totale androgeen milieu in mannen, lijkt het geen significant effect te hebben op de stimulatie van groei van de mannelijke voortplantingsorganen.

Het meeste testosteron in de circulatie is gebonden aan SHBG, albumine of CBG. Wanneer testosteron eenmaal de cel in diffundeert bindt het aan de hoge-affiniteit androgeenreceptor in de nucleus of wordt omgezet in DHT wat ook aan de androgeen receptor bindt. De receptor behoort tot de familie van nucleaire receptoren (horen ook de receptoren voor glucocorticoïden, mineralocorticoïden, progestines, oestrogenen, vitD, TSH etc bij). Het gen dat voor de receptor codeert ligt op het X-chromosoom. Interactie tussen de androgeen-AR complexen (gebonden receptor) en nucleair chromatine veroorzaakt een opmerkelijke verhoging in transcriptie wat leidt tot de synthese van specifieke eiwitten. Of de actieve substantie testosteron of DHT is hangt af van de aanwezigheid van 5α-reductase in het weefsel. Sommige weefsels, waaronder de hersenen, aromatiseren testosteron tot estradiol → functie via oestrogeenreceptor. Sommige effecten van de androgenen zijn nongenomisch (stimuleren hepatische microsomale eiwitsynthese zonder binding aan androgeenreceptor bv).

Testosteron en andere andorgenen worden in de lever omgezet tot 17-ketosteroïden en in de prostaat naar DHT. Vervolgens wordt het dan in de urine uitgescheiden als wateroplosbaar conjugaat van zwavelzuur of glucuronzuur, deze conjugaten worden ook uitgescheiden in de feces.

XIII. Het vrouwelijk voortplantingssysteem

Reproductie

De reproductieve functie van vrouwen wordt gereguleerd via hormonen van de hypothalamus-hypofyse-gonadale as. De ovulatie is de dominante gebeurtenis van de menstruele cyclus en wordt gereguleerd door cyclische functionele interacties tussen signalen van de hypothalamus, hypofyse en ovaria. Veranderingen in cervicale en baarmoederfunctie worden gereguleerd door veranderingen in de circulerende concentraties van ovariumhormonen (oestrogenen en progestagenen). Al de cyclische fysiologische veranderingen bereiden de vrouwelijke voortplantingsorganen voor op sperma en eiceltransport, bevruchting, implantatie en zwangerschap.

De ovaria bestaan uit een cortex, medulla en hilus. De cortex omgeeft de medulla (behalve bij de hilus), de medulla bestaat uit grote bloedvaten en andere stromale elementen. De vrouwelijke voortplantingsorganen bevatten de eileiders, de uterus, de vagina en de externe genitalia. De eileiders vormen een weg voor transport van de eicel naar de baarmoeder. De activiteit van de cilia en de contracties van de wand dragen hieraan bij. De uterus mondt uit in de cervix die vervolgens weer uitmondt in de vagina. De uterus is aan de binnenkant bekleed met endometrium, een complex klierweefsel en stroma. De cervicale klieren die de baarmoederhals bekleden produceren een suikerrijke secretie waarvan de viscositeit bepaald wordt door oestrogeen en progesteron. De vagina wordt na de geboorte afgesloten door een membraneus hymen. De externe genitalia zijn de clitoris, de labia majora en de labia minora, ook de secretoire klieren behoren hierto (klieren van Bartholin). De clitoris is een erectiel orgaan, homoloog aan de penis.

Puberteit

De puberteit is de overgang van een niet-cyclische reproductief endocrien systeem naar een toestand van cyclische reproductieve functie. Tijdens deze overgang verschijnen secundaire geslachtskenmerken, treedt de groeispurt op en ontstaat er vermogen om voort te planten. Het begin van de puberteit bij meisjes wordt gekenmerkt door het begin van de menstruele cyclus (menarche) het krijgen van borsten (thelarche) en een verhoging in de bijnier androgeen secretie (adrenarche). Tegenwoordig worden meisjes steeds vroeger voor het eerst ongesteld, dit kan te maken hebben met de verbeterde voedingstoestand. Ernstig overgewicht en heftige inspanning kunnen de puberteit vertragen.

Tijdens de kindertijd zijn de concentraties van gonadotropine laag. Dit wordt veroorzaakt door een hoge sensitiviteit voor feedback inhibitie van het hypothalamische-hypofyse systeem door deze steroïden.

Tijdens de puberteit wordt de GnRH secretie pulsatief. Dit wordt geassocieerd met een verminderde gevoeligheid voor het hypothalamus-hypofyse systeem. Bij kinderen kunnen lage concentraties seks steroïden de afgifte van gonadotropine al blokkeren. Deze blokkering wordt in de puberteit dus vermindert. Hierdoor neemt de gonadotropine afgifte en ook de seks steroïde concentratie toe. Uiteindelijk reguleren de schommelingen in seks steroïden de feedback op gonadotropine afgifte. Dus Tijdens de maturatie neemt de sensitiviteit van de hypothalamische-hypofyse as voor inhibitie door geslachtssteroïden af naar een niveau dat karakteristiek is voor een volwassene. Ook kan er positieve feedback plaatsvinden tijdens het middenpunt van de menstruele cyclus.

Het hypothalamisch-hypofyse-gonadale systeem

De menstruele cyclus bevat cyclische veranderingen in twee organen: de ovaria en de uterus. De ovariële cyclus bevat de folliculaire fase en de luteale fase, gescheiden van elkaar door ovulatie. De endometriale cyclus bevat de menstruele, proliferatieve en secretoire fasen. De eerste fase van de ovariële cylcus is de folliculaire fase waarin folliculogenese plaatsvindt (FSH stimuleert het follikel om zijn ontwikkeling af te maken). Tijdens deze folliculogenese verhogen de granulosacellen van de follikels de productie van het oestrogeen oestradiol wat het endometrium stimuleert om snelle en contine groei en maturatie door te maken. Deze periode is de proliferatieve fase van de endometriële cyclus. Een snelle toename in de ovariële oestradiol secretie veroorzaakt uiteindelijk een golf in LH wat de ovulatie veroorzaakt. Nadat de eicel is afgegeven transformeert het follikel in het corpus luteum (luteale fase van de ovariële cyclus), deze cellen produceren progesteron en oestrogeen die verdere endometriale groei en ontwikkeling stimuleren. Deze periode is de secretoire fase van de endomteriale cyclus. Tijdens de menstruele cyclus van de endometriale cyclus is het corpus luteum opeens gedegenereerd.

Neuronen in de hypothalamus synthetiseren GnRH, slaan het op en geven het af. De lange portale vaten vervoeren GnRH naar de anterieure hypofase waar het bindt aan receptoren op het oppervlak van gonadotrofen. Het resultaat is de synthese en afgifte van FSH en LH. Deze hormonen stimuleren het ovarium om oestrogenen en progestagenen te synthetiseren en af te geven. Ook produceren de ovaria inhibines en activines. Samen hebben deze hormonen zowel positieve als negatieve feedback op de hypothalamus en hypofyse. De menstruatie reflecteert de cyclische veranderingen in de hormoonsecretie.

Axonen van de GnRH neuronen projecteren direct in de median eminence, het extreem basale gedeelte van de hypothalamus en eindigen naast portale vaten. GnRH ontstaat uit een preprohormoon → prohormoon → decapeptide GnRH, GAP en drie aminozuren die deze twee bij elkaar houden. De functie van GAP is niet bekend, hoewel er gedacht wordt dat het de prolactine productie remt. GnRH wordt pulsatiel afgegeven. Dit leidt tot grote schommelingen in de GnRH concentratie. De mechanismen die hiervoor zorgen zijn niet bekend, maar de nucleus arcuatus speelt een rol (mediale basala hypothalamus). De frequentie heeft invloed op de gevoeligheid voor GnRH van de hypofyse. Een lage frequentie (per 60 tot 90 minuten) zorgt voor een upregulatie van de GnRH receptoren op de gonadotrofen, een continue afgifte zorgt juist voor downregulatie. De neuronen van het preoptisch gebied produceren de midcyclisch LH-piek waardoor een ovulatie tot stand komt. Deze neuronen hebben GABA receptoren in plaats van opioide receptoren die de neuronen van de nucleus arcuatus heeft.

De ovaria produceren ook peptide hormonen: inhibines (remmen de FSH secretie) en activines (activeren de FSH secretie). Deze stoffen behoren tot de TGF-β superfamilie, net als TGFβ en AMH. De inhibines en activines zijn dimeren gevormd uit, in het geval van inhibines, een α en een β subunit (β_A of β_B leidt respectievelijk tot inhibine A en inhibine B) en in het geval van activines uit twee β eenheden (3 mogelijkheden). De inhibines worden geproduceerd door de granulosa cellen van het follikel, maar ook in andere weefsels zoals de hypofyse, de hersenen, de bijnier, de nier, het beenmerg, het corpus luteum en de placenta. LH kan ook de productie van inhibines stimuleren net na de ovulatie (meer LH-receptoren). De activines worden gevormd in dezelfde weefsels als de inhibines, maar ze stimuleren de FSH afgifte ipv deze te remmen.

Zowel de ovariële steroïden (oestrogenen en progestagenen) en peptiden (inhibines en activines) hebben een bepaalde feedback op de hypothalamische-hypofyse as.

• Negatieve feedback door ovariële steroïden. Het netto effect is het reduceren van zowel de LH als FSH afgifte. De oestrogenen kunnen dit effect bewerktstelligen bij zowel lage als hoge concentraties, de progestagenen kunnen dit alleen bij hoge concentraties. De oestrogenen stimuleren interneuronen die de GnRH neuronen inhiberen, dit doen ze in de nucleus arcuatus via opiaten en in het preoptisch gebied via GABA.

• Positieve feedback door de ovariële steroïden. Wanneer de niveaus van oestrogeen oestradiol stijgen (met name tijdens de tweede helft van de menstruele cyclus), gaan ze een positieve feedback leveren op de as. Ze verhogen de sensitiviteit van de gonadotrofen in de anterieure hypofyse voor GnRH → zorgt voor de LH-piek/golf. Wanneer de hoge niveaus van oestrogenen deze respons op gang hebben gebracht zorgen de stijgende niveaus van progestagenen ervoor dat deze in stand wordt gehouden.

• Negatieve feedback door de inhibines. Grijpen aan op mRNA van α_LH/FSH en β_FSH → remming van de FSH secretie. Ook hebben ze een intraovariëel effect: het verlagen van de androgeenproductie, wat secundaire gevolgen kan hebben voor de intrafollikulaire oestrogeen productie.

• Positieve feedback door de activines. Deze zorgen voor een verhoging van het β_FSH mRNA en FSH afgifte. Ook hebben ze een intraovariële actie om de synthese van oestrogenen te stimuleren. Door hun acties op de gonadotrofen en de ovaria reguleren de activines en de inhibines de activiteit van de follikulaire cellen tijdens de menstruele cyclus.

De folliculaire fase wordt gekenmerkt door relatief hoge frequenties van GnRH en dus LH pulsen. In het begin neemt de amplitude van de LH pulsen steeds meer toe, hoe verder in de cyclus hoe meer invloed de oestrogenen hebben op de frequentie en amplitude van de LH pulsen (nemen toe). De LH golf is een abrupte en dramatische stijging in het LH niveau, hierbij zijn positieve feedback van oestrogenen, progestines en activines betrokken. De primaire trigger is de stijging is oestradiol, dit heeft twee effecten:

• Dit maakt de gonadotrofen in de anterieure hypofyse gevoeliger voor GnRH pulsen.

• Dit moduleert de hypothalamisch neuronale activiteit en vergroot de GnRH golf, waarschijnlijk via het preoptisch gebied. De krachtige positieve feedback actie van oestradiol vergroot de midcyclische LH piek en, wel minder, FSH.

Verhoogde niveaus van LH zorgen ervoor dat de secretie van progesteron toeneemt, dit heeft een positief feedback effect op de as gelijk aan die van de oestrogenen. Hoewel progesteron dus niet de primaire trigger is voor de LH golf, versterkt het wel het effect van oestradiol.

Luteinisatie is het proces dat de granulosa cellen van het follikel progesteron gaan produceren i.p.v. oestradiol. De granulosa en thecacellen ondergaan structurele veranderingen waardoor ze luteale cellen worden. Wanneer de luteale fase begint, nemen de niveaus van LH en FSH snel af, dit is het gevolg van negatieve feedback van drie ovariële hormonen: oestradiol, progesteron en inhibine. Meteen na de ovulatie zien we geleidelijk aan een daling in de niveaus van zowel gonadotrofines als ovariële hormonen. Later tijdens de luteale fase, verhogen de luteale cellen hun synthese van oestradiol, progesteron en inhibine. Dit zorgt ervoor dat de gehaltes FSH en LH nog verder dalen. Progesteron stimuleert inhiberende opioidergische interneuronen in de hypothalamus → remmen van de GnRH neuronen. Tijdens de late luteale fase leidt een degeneratie van het corpus luteum tot een daling in de niveaus van progesteron, oestradiol en inhibine.

Steroiden

Oestrogenen worden in de ovaria gevormd uit cholesterol dat de novo gesynthetiseerd kan worden maar ook in de cel kan worden opgenomen in de vorm van LDL via de LDL receptor. De omzetting gaat in een aantal stappen:

• Omzetting van cholesterol naar pregnolone m.b.v P-450_SCC. Dit is de snelheidsbepalende stap.

• Omzetting van pregnolone in DHEA en androstenedione (net als bij de man).

• Vorming van esteron, dit kan worden omgezet in oestradiol via 17β-HSD. De lever kan deze twee stoffen omzetten tot het zwakke oestrogeen esteriol.

De twee belangrijke progestines, progesteron en 17α-hydroxyprogesteron, worden eerder in de biosynthetische pathway gevormd dan de adrenerge androgenen.

Een uniek aspect van de oestradiolsynthese is dat het twee type cellen nodig heeft: de teca cellen en de granulosacellen. De oppervlakkige tecacellen produceren adrenerge androgenen maar ze hebben geen aromatase enzym dat nodig is voor de oestrogeen productie, de dieper gelegen granulosacellen hebben dit wel. Granulosacellen hebben op hun beurt juist weer geen 17α-hydroxylase dat nodig is voor de aanmak van androgenen. Een ander verschil is dat de bloedvoorziening naar de tecacellen heel sterk is: veel aanvoer van LDL cholesterol, en naar de granulosacellen juist maar klein. Dus, in de folliculaire fase, verkrijgen de granulosacellen het grootste gedeelte van hun cholesterol via de novo synthese. Een ander verschil is dat teca cellen alleen LH receptoren hebben, en granulosacellen zowel LH- als FSH-receptoren. Volgens de twee-cellen, twee-gonadotrofine hypothese gaat de oestrogeensynthese als volgt:

• LH stimuleert de theca cel via de AC-pathway om de synthese van LDL-receptoren en P-450_SCC te vergroten.

• De thecacel vergroot de synthese van androstenedione.

• Androstenedione diffundeert vrij naar de granulosa cellen.

• FSH, ook via de AC-pathway, stimuleert de granulosa cellen om aromatase te produceren.

• Aromatase zet androstenedione om in estrone. 17β-HSD zet dit vervolgens om in oestradiol. Een alternatieve manier is dat 17β-HSD androstenedione eerst omzet in testosteron en dat aromatase het vervolgens omzet in oestradiol.

• De oestradiol diffundeert naar de bloedvaten.

Bij hoge concentraties androgenen worden de androgenen door 5α-reductase omgezet tot DHT. Het netto effect van een hoge androgeen omgeving in de follikel is de verlaging van de oestrogeenproductie. De androgenen inhiberen ook de vorming van de LH receptor op folliculaire cellen. In het corpus luteum veranderen een paar zaken, bloedtoevoer naar de granulosacellen wordt bijvoorbeeld groter. LH stimuleert dus nu ook deze cellen tot cholesterolopname. Het netto effect is de verhoogde progesteron biosynthese die kenmerkend is voor de midluteale fase. De belangrijkste producten van het corpus luteum zijn progesteron en 17α-hydroxyprogesteron. 17α-hydroxyprogesteronsynthese behoeft overigens wel dat progesteron eerst naar de theca-luteïne cellen verplaatst omdat daar het benodigde enzym aanwezig is.

De meeste oestrogenen worden gebonden aan plasma-eiwitten door het bloed vervoerd, vooral gebonden aan albumine en SHBG. Oestrogenen (pil) stimuleert de synthese van SHBG. De oestrogeen receptor functioneert als een homodimeer, het oestrogeen-oestrogeenreceptor complex gaat een interactie aan met steroïde respons elementen op het chromatine en verhoogt daarmee de transcriptie van bepaalde genen om mRNA te produceren. Oestrogenen hebben met name effect op bepaalde target geslachtsorganen zoals de baarmoeder en de borsten.

De progestines, met name progesteron, stimuleren de glandulaire secretie. Via binding aan de progesteron receptor wat een verhoging van de secretoire veranderingen in het endometrium tot gevolg heeft. In de laatste helft van de menstruele cyclus zorgt progesteron van uiteindelijke maturatie van het uterine endometrium voor receptie en implantatie van de bevruchte eicel.

Ovulatie

De primordiale kiemcellen migreren van de primitieve darm naar gonadale rand. Deze ontwikkelen zich tot oogonia die zich delen dmv mitose. Ze kunnen op een gegeven moment de profase van de meiose ingaan en primaire oöcyten vormen. Wanneer er een groot aantal van deze kiemcellen zijn, begint de meiotische deling die tot rust komt in de profase I. Deze verlengde staat van meiotische rust wordt dictyotene fase genoemd. De paar primaire oocyten die overleven zijn die die omgeven worden door pregranulosacellen die omgeven worden door een basement lamina. De primaire oocyt met de omgevende laag van pregranulosa cellen wordt nu een primordiale follikel genoemd. De eerste stap in de ontwikkeling is dat deze primordiale follikel een primaire follikel wordt. Deze bevat een grotere primaire oocyt (is gegroeid) en een enkele laag van cuboïdale granulosacellen (zijn cuboïdaal geworden). De secundaire follikel bevat een primaire oocyt die omgeven wordt door meerdere lagen van cuboïdale granulosacellen. Deze prolifereren en stromale cellen differentiëren en omgeven de follikel → worden theca cellen (liggen buiten het basement membrane). De granulosacellen geven vloeistof af in het centrum van het follikel, dit vormt het antrum. Het follikel is nu een tertiair follikel. De stages hiervoor worden ook wel preantrale follikels genoemd. In tertiaire follikels zijn de granulosa cellen en thecacellen met elkaar verbonden via gap junctions, ook tussen de granulosacellen en de eicel kunnen gap junctions voorkomen. Tussen de cellen zelf zitten tight junctions en desmosomen. De granulosa cellen die het dichtst bij de oocyt liggen geven mucopolysacharides af  zona pellucida. Het antrum groeit tot het laatste stadium bereikt wordt: de graafse follikel. Deze heeft drie soorten granulosacellen:

• Murale granulosa cellen, het verst van het centrum verwijdert, veel LH receptoren.

• Cumulus granulosa cellen, worden samen met de oocyt afgestoten tijdens ovulatie. Deze bevatten geen P-450_SCC of aromatase en kunnen dus geen oestrogenen synthetiseren.

• Antrale granulosacellen, omgeven het antrum. Deze vormen de granulosa luteïne cellen van het corpus luteum.

Ook in het foetale leven en tijdens de kinderjaren kunnen sommige primordiale follikels tot de antrale fase ontwikkelen, deze gaan echter in atresie. Primordiale follikels kunnen heel lang in de rusttoestand blijven door de zich ontwikkelen tot primaire follikels. Slechts één van de groep primaire follikels ontwikkelt zich ook tot een graafse follikel.

• Primaire follikels. Voor de ontwikkeling van deze follikel zijn de hormonen FSH, oestradiol en LH nodig. Verwijdering van de gonadotrofines, gonadotrofinereceptoren of oestrogenen stopt de folliculaire groei.

• Secundaire follikels. De thecacellen krijgen LH-receptoren en de granulosacellen FSH, androgenen en oestrogenen receptoren. Wanneer ze FSH receptoren krijgen worden ze steroïd producerende eenheden.

• Tertiaire follikels. FSH zorgt voor de proliferatie van granulosacellen na de ontwikkeling van het antrum, hierdoor vergroot het aantal FSH receptoren.

• Graafse follikel. FSH en oestradiol zijn nodig voor de mitose in granulosacellen. FSH, LH en oestradiol zijn nodig voor een maximale progesteron productie. Premature expositie van ontwikkelende follikels aan LH remt mitose en steroïdgenese. Het follikel moet worden blootgesteld aan de geschikte volgorde van hormonen (FSH gevolgd door oestradiol en dan LH) voor geschikte maturationele en functionele ontwikkeling.

Elke maand komen er een aantal follikels vrij waarvan slechts één dominantie bereikt. Er wordt gedacht dat FSH op zijn minst een beetje verantwoordelijk is voor de continue ontwikkeling van een groep follikels elke cyclus. De selectie is niet compleet begrepen, er wordt gedacht dat deze oestrogeen-geïnduceerd is binnen de follikels. Piek inhibine concentratie correleren met het aantal follikels dat aanwezig is en nemen parallel toe met de circulerende oestradiol concentratie. Verlaagde niveaus van FSH zorgen voor een daling in de FSH-aromatase activiteit in granulosa cellen. Het gevolg is dat in de minder mature cellen de oestrogeenproductie stil komt te liggen en ze alleen nog maar androgenen produceren die uiteindelijk atresie stimuleren. De meer mature cellen vergroten de effectiviteit van FSH door meer receptoren op hun membraan te zetten. Deze produceren daardoor oestrogenen en inhibines waardoor hij meer prominent wordt. Ook de vasculatuur kan in deze follikel beter worden aangelegd (immers, de rest gaat in atresie). Ook dit verhoogt weer de FSH aanvoer waardoor de dominantie kan worden behouden.

Oestradiolsecretie door de dominante follikel stijgt snel tegen het einde van de late folliculaire fase. Deze stijging leidt tot een positieve feedback waardoor GnRH wordt afgegeven  LH golf. Het lijkt dus alsof de dominante follikel, door zijn verhoogde oestadiolafgifte, signalen stuur naar de hypothalamus waarmee hij aangeeft dat de maturatie compleet is en dat de as een bolus van gonadotrofine af kan geven om ovulatie te induceren. De LH golf stopt als gevolg van verhoogde niveaus van progesteron, negatieve feedback, verlies van de positieve feedback van oestradiol en depletie van de gonadotrofinevoorraden. Tijdens de LH-golf wordt de eerste meiose afgemaakt  een eerste polairlichaampjes een secundaire oocyt. Deze laatste begint een tweede meiose maar blijft hangen in de metafase. De secundaire oocyt wordt omgeven door een zona pellucida en een of meer lagen granulosacellen, de corona radiata. Voor de ovulatie zorgt LH ervoor dat het cumulus oophorus uitzet. Ovulatie wordt waarschijnlijk geïnduceerd door LH en progesteron die verdunning en verzwakking van de folliculaire wand als gevolg hebben, ook vergroten ze de activiteit van proteolytische enzymen. Er vormt zich een stigma, wanneer deze opbolt en scheurt wordt de oocyt uitgestoten. Een verhoogde intrafolliculaire druk en contractie van het gladde spierweefsel in de theca is het resultaat van stimulatie door prostaglandines. De eicel blijft even in de ampulla waar bevruchting plaatsvindt en kan dan wel 2 tot 3 dagen in de uterus ronddrijven voordat er implantatie plaatsvindt.

Na de ovulatie vormen de granulosa en theca cellen het corpus luteum. Bloed hoopt zich op in de vroegere antrale ruimte. Theca-luteïne cellen zijn kleine, granulosa-luteïne cellen zijn groot. Hoe luteolyse precies tot stand komt is niet bekend. Oestrogenen en progestines (afgegeven door corpus luteum) inhiberen folliculogenese.

Hoewel het corpus luteum zowel oestrogeen als progesteron produceert, wordt de luteale fase vooral gedomineerd door progesteron secretie. Progesteron remt de folliculaire groei en remt gonadotrofinesecretie, ook heeft het een antioestrogene werking (down reguleert de ERs). Oestradiol concentraties nemen ook toe tijdens de luteale fase en gaan de werking van progesteron op het endometrium tegen. Progesteron niveaus zullen dalen tegen het einde van de menstruele cyclus tenzij er bevruchting heeft plaatsgevonden. De vrucht produceert hCG en deze houdt de steroïdgenische functie van het corpus luteum in stand totdat de functie van de placenta zich goed heeft ontwikkeld. Als er geen bevruchting of zwangerschap heeft plaatsgevonden degenereert het corpus luteum  corpus albicans.

Endometriale cyclus

De drie fasen in de endometriale cyclus zijn de volgende:

• De menstruele fase. Een plotselinge vermindering in oestrogeen en progesteron vindt plaats wanneer de eicel niet bevrucht wordt. De vasculariteit en de glandulaire integriteit van het endomtrium neemt af, het weefsel breekt af en de menstruele bloeding begint. Na de menstruatie blijft alleen een laag nonepitheliale stromale cellen achter en een aantal klieren. Een aantal epitheelcellen blijft echter gespaard in de lagere baarmoedersegmenten en vlakbij de tubia.

• De proliferatieve fase. Na de menstruatie herstel het endometrium zich door proliferatie van de basale stromale cellen (zona basalis) en proliferatie van de epitheliale cellen. Cellulaire hyperplasie en verhoogde ECM leidt tot verdikking van het endometrium tijdens de late proliferatieve fase. Proliferatie en differentiatie worden gestimuleerd door oestrogeen dat wordt afgegeven door de zich ontwikkelende follikels. ER niveaus nemen ook toe, ze zijn het hoogst zijn d proliferatieve fase en nemen af na de ovulatie als reactie op veranderende niveaus progesteron. Oestrogeen heeft effect op proto-oncogenen, oestrogenen stimuleren de synthese van groeifactoren zoals somatomedines, TGFs en EGFs. Ook zorgt oestrogeen ervoor dat de stromale delen van het endometrium zich sterk ontwikkelen. Progesteron werkt de werking van oestrogenen op het endometrium juist tegen (antioestrogeen). Het bevordert de proliferatie van het stroma, maar remt de proliferatie van epitheliale cellen. Deze effecten worden met name bewerkstelligt door het stimuleren van 17β-HSD en sulfotransferase (zetten oestradiol om in zwakkere verbindingen, esterone en sulfaat of oestradiol-3-sulfaat).

• De secretoire fase. Tijdens de vroege luteale fase stimuleert progesteron steeds meer 17β-HSD en sulfation reacties. Deze antioestrogene effecten stoppen de proliferatieve fase. Ook stimuleert progesteron glandulaire componenten. De vroege secretoire fase wordt gekarakteriseerd door de ontwikkeling van het nucleolar channel system. Dit systeem verzorgt een route van transport voor mRNA naar het cytoplasma. Tijdens de middelste en late secretoire fase wordt de capaciteit van de klieren steeds duidelijker, ook de vascularisatie neemt toe en de glycogeen inhoud neemt toe. De klieren zijn niet langer recht maar worden kronkelig. De stromale cellen die de arteriën omgeven worden groter en ontwikkelen een eosinofielisch cytoplasma, met een prominent golgi en ER, dit proces wordt predicidualisatie genoemd en de cellen die gevormd worden diciduale cellen. Een aantal van deze cellen verspreiden zich over de bovenste laag van het endometrium en vormen een dichte laag die de zona compacta wordt genoemd. Daaronder ligt nog een laag – de zona spongiosa – waar de endometriale klieren meer prominent zijn. Samen vormen deze twee lagen de functionele laag van het endometrium. Deze regio deelt vroeg in de maandelijkse endometriale cyclus. De onderste laag – de zona basalis – is de laag die achterblijft na elke menstruatie en weer prolifereren om de volgende endometriale cyclus in gang te zetten. Tijdens de late luteale fase gaan de spirale arteriën ritmisch in spasme en in ontspanning, deze periode wordt ook wel de ischemische fase genoemd. Hydrolases afkomstig van lysosomen veroorzaken verdere afbraak, prostaglandineproductie wordt vergroot door de fosfolipases die vrijkomen uit lysosomen. Necrose van vasculaire cellen leidt tot microhemorrhage. Het menstruele bloed klontert niet omdat er fibrolysines inzitten, afgegeven door het necrotische endometriale weefsel.

De effectieve implantatie periode is 3 tot 4 dagen. Het endometrium verandert zodanig dat een implantatie soepeler kan verlopen: microvilli, pinopodes tijdens de midluteale fase en de secretie van een ECM bestaande uit glycoproteïnen, laminin en fibronectine vergemakkelijkt de binding van het embryo aan het oppervlak van het endometrium.

Menopauze

De menopauze wordt ook wel het kritieke levensjaar genoemd. Slechts een klein aantal functionerende follikels blijven over in de ovaria van een vrouw in de menopauze. Er wordt geschat dat meer dan 400 eicellen geovuleerd worden tijdens het voortplantingsleven van een vrouw. Dat er zoveel verloren gaan is het resultaat van het snelle, continue proces van atresie tijdens het voortplantingsleven. De meeste primordiale en primaire ovariële follikels worden verloren als resultaat van atresie tijdens het voortplantingsleven van een individu.

Tijdens de menopauze dalen de niveaus van oestrogenen en progesteron omdat er een daling plaatsvindt in het aantal follikels (en deze produceren deze hormonen). Hierdoor valt de negatieve feedback weg op de hypothalamische-hypofyse as en vindt er een stijging plaats in de FSH en LH afgifte. Ook de inhibine productie neemt af. FSH en LH proberen tevergeefs follikels te stimuleren. De hypofyse kan ook door exogeen GnRH worden gestimuleerd.

Aantekeningen Thema 5

Hoorcollege 5 Farmacodynamiek

Farmacodynamiek gaat om de vraag: wat doet het geneesmiddel met het lichaam?

Farmacodynamiek gaat over de concentratie van het geneesmiddel die je moet bereiken in bepaald weefsel om het gewenste effect te verkrijgen. In de farmacodynamiek spelen dus de dosis-effect relaties een belangrijke rol. Het doel is vooral het vinden van een optimale dosis van het geneesmiddel.

Belangrijke eigenschappen van het geneesmiddel zijn:

• Het aangrijpingspunt - Er bestaan verschillende aangrijpingspunten voor geneesmiddelen, bijvoorbeeld receptoren of enzymen. Deze aangrijpingspunten worden drug targets genoemd.

• Potency – hoeveel van het geneesmiddel je moet gebruiken om een effect te bereiken.

• Efficacy (= intrinsieke activiteit) - Dit geeft het maximale effect weer.

Een geneesmiddel heeft pas effect, wanneer er een bepaalde concentratie in het bloed aanwezig is. Bij de therapie met dit geneesmiddel moet de dosis dan ook zodanig zijn, dat de concentratie in het bloed na opname boven deze minimale effectieve concentratie(MEC) uitkomt. De concentratie in het bloed mag echter ook niet te hoog worden. Vanaf een bepaalde concentratie ontstaan namelijk bijwerkingen. Deze concentratie wordt de minimale toxische concentratie (MTC) genoemd.

Geneesmiddelen kunnen onder andere werken op receptoren, ion kanalen, enzymen en DNA. De meeste geneesmiddelen werken op receptoren. Verschillende typen receptoren zijn:

• Ionotrope receptoren: Deze soort receptor bestaat uit een ion kanaal met een bindingsplaats voor een endogene ligand. Een endogene ligand is een stof, geproduceerd door het lichaam, die in staat is deze receptor te binden. Bij binding van de endogene ligand zal het ion kanaal een conformatie verandering ondergaan. Het effect treedt binnen milliseconden op. Deze bindingsplaats kan echter ook gebruikt worden door een exogene ligand, een farmacon. Wanneer een dergelijk geneesmiddel aan deze bindingsplaats bindt, kan het de receptor activeren (agonist) of blokkeren (antagonist). Een voorbeeld van een dergelijke receptor is de GABA-receptor.

• G-eiwit gekoppelde receptoren: Deze soort receptoren vormen verreweg de grootste klasse. Dit is dan ook een belangrijk drug target voor verschillende soorten geneesmiddelen. Ze bevinden zich op het oppervlak van het membraan. Vanaf daar kunnen zij allerlei processen aansturen. Ze zijn gevoelig voor veel verschillende liganden, ook voor geur, licht en smaak. Na stimulatie van de receptor kunnen zowel het deel als het -complex actief zijn. Het effect treedt op binnen seconden.

• Kinase gerelateerde receptoren: Deze soort receptoren worden na binding van een ligand geactiveerd door fosforylering. Het effect treedt op na minuten. Een voorbeeld is de insuline receptor.

• Nucleaire receptoren: Deze soort receptoren zitten in de cel. Na binding met een ligand, kan het zich verplaatsen naar de kern om daar de transcriptie te beïnvloeden. Het effect treedt op na uren. Een voorbeeld is een steroïde receptor.

Wanneer er een endogene of exogene ligand in het bloed aanwezig is, zal zich een evenwicht instellen tussen de concentratie agonist en receptor in het bloed en de concentratie agonist gebonden aan de receptor. In de gebonden vorm wordt een effect tot stand gebracht. Dit receptorconcept wordt als volgt is een formule weergeven:

[L] + [R] ↔ [LR]*

[L] = concentratie agonist (deze waarde kan gevarieerd worden)

[R] = concentratie receptor (dit is een constante waarde in het lichaam)

[LR]* = concentratie agonist gebonden aan receptor, waardoor hij geactiveerd is.

Wat is affiniteit?

Hoe meer van de agonist wordt toegediend, hoe meer receptoren er bezet zullen zijn. Bij een bepaalde concentratie geneesmiddel, zal de helft van de receptoren bezet zijn. Deze waarde is de Kd waarde. De Kd waarde is dus de concentratie van de ligand, waarbij de helft van de receptoren bezet is. De Kd waarde, ook wel het dissociatieconstante, is een maat om de affiniteit van een bepaalde stof aan te geven.

De Kd waarde kan als volgt berekend worden:

K₁ en K_-1 zijn snelheidsconstanten. K₁ geeft de snelheid aan waarmee het ligand en de receptor een complex vormen. K_-1 geeft de snelheid aan waarmee het ligand receptor complex van elkaar losraken. De affiniteit van een geneesmiddel is groot, wanneer de K₁ relatief groot is en de K_-1 relatief klein is. Er is namelijk veel van het receptor ligand complex. Het evenwicht licht verder naar rechts. Dit betekent dat een lage Kd waarde aangeeft dat het ligand een hoge affiniteit heeft.

Wanneer een ligand aan een receptor bindt, spelen er verschillende intermoleculaire krachten een rol, zoals waterstofbruggen, elektrostatische krachten, vanderwaalskrachten en hydrofobe verbindingen. De energie die vrijkomt bij binding tussen receptor en ligand bepaalt hoe graag het ligand wil binden. Dit bepaalt dus de affiniteit van het farmacon. Een verlies van 20-30 kJ/mol zorgt voor een 1000x slechtere affiniteit.

Affiniteit beschrijft hoe graag een geneesmiddel aan een drug target bindt. Wanneer een geneesmiddel aan een drug target bindt kan het een effect tot stand brengen. De affiniteit heeft dus een relatie met de potency van een geneesmiddel. De affiniteit is heel bepalend voor de concentratie die je in het lichaam wil krijgen bij een drug target.

Om de affiniteit te berekenen wil je een formule krijgen die [L] tegen [RL] uitzet. Zo kun je bepalen hoeveel ligand er nodig is om genoeg ligand-receptor bindingen te verkrijgen.

L50 is de concentratie van het ligand, waarna de helft van de receptoren bezet zijn. Het is van belang dit punt te vinden om te bepalen hoeveel geneesmiddel aan de patiënt gegeven moet worden.

Alle aanwezige receptoren = [Rtot] = [RL] + [R] = B_max (maximale binding, dus alle receptoren)

Bij de L50 waarde geldt dan: R = RL = ½ Rt = ½ Bmax

Met behulp van dit gegeven en de formule voor K_D kun je uiteindelijk de volgende formule afleiden:

[RL] = (B_max [L]) / ([L] + K_D)

Deze formule kun je zoals hieronder omschrijven

½ B_max = (B_max [L₅₀]) / ([L₅₀] + K_D)

½ = [L₅₀] / ([L₅₀] + K_D)

Hieruit volgt dat K_D gelijk moet zijn aan [L₅₀]

Werking van een geneesmiddel

In een dosis-respons curve kun je afleiden bij welke dosis een bepaald effect wordt bereikt. Een waarde die uit deze grafiek kan worde afgeleid is de EC₅₀ waarde. Dit is de concentratie waarbij de helft van het maximale effect bereikt wordt. In plaats van EC₅₀ wordt soms ook wel pD₂ gebruikt. pD₂ is de -¹⁰log van EC₅₀. Bij hoge pD₂ is de EC₅₀ laag. EC₅₀ zegt iets over de potency. Wanneer de EC₅₀ laag is, betekent dit dat er al met een lage concentratie van het geneesmiddel effect wordt bereikt. De potency is hoog.

De Emax is het maximale effect. Het zegt dus iets over de effecancy.

Wanneer de agonist-receptor bezetting evenredig is met het effect kun je de formule:

[RL] = (B_max [L]) / ([L] + K_D) ook weergeven als: E = (E_max x [Agonist]) / ([Agonist] +EC₅₀)

Wanneer het effect direct evenredig is met de concentratie van de bezette receptoren geldt:

E = α [AR]

α = intrinsieke activiteit (efficacy). Niet alle geneesmiddelen zijn in staat om alle receptoren te activeren. Aan de hand van de intrinsieke activiteit wordt bepaald of een geneesmiddel een volle agonist, een partiële agonist of een antagonist is.

• α = 1: volle agonist  Het is in staat om alle receptoren in de actieve conformatie te dwingen. Er kan dus een maximaal effect bereikt worden.

• α = 0: antagonist  Dit geneesmiddel is niet in staat de receptoren in de actieve staat te dwingen. Hoeveel receptoren je ook bindt, er zal nooit een effect zijn.

• 0< α <1: partiële agonist  Geen maximaal effect.

Efficacy en potency

In een dosis effect curve kun je de intrinsieke activiteit en de potentie van meerdere geneesmiddelen ten opzichte van elkaar bepalen. Als voorbeeld zie de onderstaand afbeelding.

De intrinsieke activiteit (efficacy) lees je af op de Y-as. Zowel geneesmiddel A als geneesmiddel C hebben een maximale efficacy. Zij kunnen een effect van 100% bereiken. De intrinsieke activiteit van deze geneesmiddelen is 1. Het zijn dus volle agonisten. Geneesmiddel B en geneesmiddel D kunnen slechts een effect van 50% bereiken. De efficacy van deze geneesmiddelen is dus lager. De intrinsieke activiteit van deze geneesmiddelen zal tussen de 1 en 0 liggen. Het zijn dus partiële agonisten.

De potentie (potency) kun je bepalen door te kijken naar de concentratie waarbij de helft van het maximale effect wordt bereikt. In de grafiek is te zien dat geneesmiddel A en B dezelfde potentie hebben. Zij bereiken bij dezelfde concentratie de helft van hun maximale effect. Ook geneesmiddel C en D hebben dezelfde potentie. Deze is echter wel lager dan van geneesmiddel A en B.

Affiniteit en selectiviteit

De affiniteit en intrinsieke activiteit hebben ook een relatie met de selectiviteit. Als je een geneesmiddel hebt met een lage intrinsieke activiteit of affiniteit voor de drug target, zul je daar veel van moeten geven. De kans dat het geneesmiddel op andere drug targets zal werken, neemt dan toe. Hierdoor ontstaan er ongewenste effecten: bijwerkingen.

EC50 en affiniteit

EC50 is niet per definitie gelijk aan de affiniteit. Dit kan verklaard worden door het verschijnsel receptor reserve en reserve drempel.

Receptor reserve wil zeggen dat er al een volledige respons is, terwijl er nog receptoren niet bezet zijn met agonist. Dit maakt het systeem gevoeliger voor agonisten. Al bij lage concentratie geneesmiddel kun je een maximaal effect bewerkstelligen.

De receptor drempel geeft aan dat er nog geen respons is, terwijl er al wel receptoren bezet zijn met agonist. Dit maakt het systeem ongevoeliger voor agonisten.

Antagonisme

Een antagonist is een ligand die aan de receptor bindt en verhindert dat de agonist de receptor kan activeren. Met een antagonist wil je het effect blokkeren van een endogene agonist. De antagonist gaat als het ware competeren met de endogene agonist.

De competitiecurve geeft het effect weer van een oplopende concentratie van de antagonist bij een vaste concentratie agonist. In deze curve kan de IC₅₀ waarde bepaald worden. De IC₅₀ geeft de concentratie antagonist aan, waarbij de helft van het maximale effect geblokkeerd wordt. IC staat voor inhiberende concentratie.

Je kunt ook een competitie curve maken met een vaste concentratie antagonist en een oplopende concentratie agonist. Hoe hoger de vaste concentratie antagonist die je gebruikt bij het maken van deze curve, hoe meer er een rechstverschuiving zal optreden van de grafiek. Er geldt: hoe hoger de concentratie antagonist, hoe meer agonist je nodig hebt om het maximale effect te bereiken. Een voorbeeld van een dergelijke rechtsverschuiving is waar te nemen in de onderstaande afbeelding.

Je kunt ook een dosis-response curve maken met een vaste hoeveelheid antagonist en een wisselende hoeveelheid agonist. Bij aanwezigheid van een competitieve antagonist verschuift de curve van de agonist naar rechts in vergelijking met de curve van een agonist in afwezigheid van een antagonist. Hieruit kun je concluderen dat bij aanwezigheid van een antagonist er meer agonist nodig is om een maximaal effect te bereiken. De efficacy blijft gelijk, de affiniteit verschuift. Hoe meer de rechtsverschuiving van de effect-dosis curve, hoe sterker de werking en hoe hoger de affiniteit.

Om de sterkte van een competitieve antagonist aan te geven bepaal je de pA₂ waarde. Dit is die concentratie van de antagonist, waarbij je precies twee keer zoveel van de agonist moet geven om weer eenzelfde respons te krijgen. Om deze waarde te bepalen, bepaal je eerst de [A₅₀] en de [A_50,ant]. Je bepaalt dus de concentratie van de agonist die 50% effect geeft, in aanwezigheid en afwezigheid van de antagonist. Vervolgens zoek je de concentratie van de antagonist waarbij geldt:

[A_50,ant] = 2 x [A₅₀]

Allostere liganden

Allostere liganden binden op een andere plaats dan de endogene agonist op dezelfde receptor. Het kan de werking van de receptor blokkeren, maar ook versterken.

Een allostere ligand kan voorkomen dat een agonist een effect heeft. De agonist kan wel aan de receptor binden, maar de receptor wordt niet geactiveerd. In dit verband spreken we van een niet-competitieve antagonist. Niet-competitieve antagonisten zijn stoffen die binden aan de receptor en zorgen dat het maximale effect dat je kunt bereiken met een agonist verminderd wordt. De niet-competitieve antagonist heeft een effect op de efficacy en niet op de potency.

Daarnaast kan een gebonden allostere ligand zorgen dat binding met een endogene agonist het effect van de receptor versterkt. Dit heet een allosterend agonist.

Voorbeeld: GABA-receptor heeft naast een GABA bindingsplaats ook bindingsplaatsen voor barbituraten en benzodiazepinen. Deze allostere liganden verhogen bij binding van GABA aan de receptor de Cl- permeabiliteit. Dit is therapeutisch gunstig, aangezien je de normale reactie van het lichaam intact laat en hem alleen versterkt. De efficancy gaat omhoog.

Functioneel antagonisme

Er zijn twee agonisten met tegengesteld effect via verschillende receptoren op hetzelfde orgaan. De ene agonist heeft een positief effect op het orgaan. De andere agonist heeft een negatief effect op het orgaan.

Inverse agonisten

Inverse agonisten hebben een intrinsieke activiteit α<0.

In het lichaam is er altijd sprake van constitutieve receptor activiteit. Dit is de spontane activering van een receptor in afwezigheid van een agonist. Een inverse agonist zorgt ervoor dat de spontane activering verhinderd wordt en hierdoor niet optreedt. De receptoractiviteit is dan minder dan normaal.

Herhaalde toediening agonist

Bij continue of herhaalde toediening van een agonist treedt er vaak tolerantie (desensitisatie) op. Dit kan gebeuren door een verandering in de receptor (verlaagde affiniteit door fosforylering) of door verandering in het aantal receptoren (downregulatie).

Receptoren kunnen aan de binnenkant van het membraan gefosforyleerd worden door kinases, waarna ze gedesensitiseerd raken. Er vindt binding met bèta arrestine plaats, waarna internalisatie van de receptor optreedt. Hierop volgt recycling of afbraak met downregulatie van receptoren als gevolg.

Dit gebeurt bij bijvoorbeeld bèta-adrenoreceptor agonisten en hormonen.

Het nadeel hiervan is onwerkzaamheid, waardoor steeds hogere doseringen nodig zijn. Als gevolg van de hogere doseringen ontstaan bijwerkingen, omdat receptoren waarvoor het farmacon niet is bedoeld door de hoge concentratie farmacon toch geactiveerd worden.

Herhaalde toediening antagonist

Bij continue of herhaalde toediening van een antagonist of inverse agonist treedt het tegenovergestelde op: sensitisatie. Er is sprake van een verhoging in het aantal receptoren. Bij spontane receptor activatie vindt vaak ook desensitisatie plaats. Antagonisten en inverse agonisten remmen deze spontane activatie, waardoor er minder desensitisatie plaatsvindt. Er vindt nog wel nieuwe aanmaak plaats, met upregulatie van receptoren als gevolg.

Voorbeelden van antagonisten zijn: bètablokkers, HMG-CoA reductase remmers ('statines, cholesterolverlagende middelen) en antidepressiva.

Bij acuut staken van de therapie krijg je een rebound (oorspronkelijke klachten komen versterkt terug). Dit is te verklaren door een sterkere gevoeligheid voor de endogene agonist doordat er meer receptoren aanwezig zijn dan voor de therapie. Om dit te voorkomen moet de behandeling langzaam afgebouwd worden.

Zelfstudie

β-adrenoceptorantagonisten

β-adrenoceptorantagonisten worden onder andere gebruikt ter behandeling van hypertensie, angina pectoris en hartfalen. Zij grijpen aan op de β₁ en β₂ receptoren. β₁ receptoren bevinden zich op het hart. Door het blokkeren van deze receptor wordt het hart beschermd tegen de zuurstof verbruikende effecten van een prikkeling van de sympathicus. Hierdoor is een verhoogde activiteit van het hart niet meer mogelijk. Dit resulteert in een verlaagde hartslag, contractiekracht en bloeddruk. β₂ receptoren bevinden zich op de bronchiolen. Door blokkering van deze receptoren vindt er bronchoconstrictie plaats. Dit kan voornamelijk bij astma en COPD patiënten leiden tot benauwdheid. Daarnaast onderdrukt het de signalen bij hypoglycaemie. Dit kan gevaarlijk zijn bij diabetici. Blokkering van vasculaire β₂ receptoren leidt tot vasoconstrictie. Dit kan leiden tot doorbloedingsstoornissen.

Bij hypertensie is voornamelijk het blokkeren van de β₁ receptoren van belang. Door het blokkeren treedt er een verlaging van de hartslag en contractiekracht op. Als gevolg hiervan zal ook de bloeddruk verlaagd worden.

Het bestrijden van de symptomen van angina pectoris (pijn op de borst) door β-blokkers is gebaseerd op het onderdrukken van de activiteit van het hart. Er is hierdoor mindere zuurstof en bloedtoevoer nodig.

Als gevolg van een onderhoudstherapie met β-blokkers zal er upregulatie van β-receptoren zijn. De mate van β-receptoren op de cellen wordt dus verhoogd.

Wanneer een patiënt langdurig β-blokkers heeft gebruikt en plotseling met deze therapie zal stoppen, kan een over-effect ontstaan. Bij deze patiënt heeft ook upregulatie van de β-receptoren plaatsgevonden. Zonder gebruik van de β-blokkers zullen al deze receptoren weer vrij beschikbaar zijn. Stimulatie door de sympathicus zal hierdoor een veel groter effect hebben.

Om dit te voorkomen mag een chronische behandeling met β-blokkers niet plotseling gestopt worden. Dit moet in 1 a 2 weken worden verminderd. Op deze manier kunnen de receptoren weer down gereguleerd worden, zodat verergering van de angina pectoris wordt voorkomen.

ACE-remmers

Ook ACE remmers worden voorgeschreven bij hypertensie en hartfalen. De ACE-remmers blokkeren het actieve centrum van het ACE-enzym, waardoor het angiotensine I niet meer om kan zetten in angiotensine II. Hierdoor wordt het optreden van vasoconstrictie en de productie van aldosteron tegengegaan. Er is dus minder renale terugresorptie van water en vasodilatatie. Als gevolg hiervan is er een verlaagde bloeddruk.

Een vervelende bijwerking van het gebruik van ACE remmers is prikkelhoest. Dit wordt veroorzaakt door de verminderde kinine-inactivering in het bronchusslijmvlies.

Als alternatief van ACE remmers kunnen er angiotensine-II antagonisten worden ingezet.

De ACE remmers zorgen voor een vermindering van de perifere weerstand. Hierdoor is ook de uitstroomweerstand verminderd. Het hart hoeft minder kracht te leveren om het bloed rond te pompen. Dit is het gewenste effect bij de behandeling van chronisch hartfalen. Hierdoor hebben ACE-remmers een gunstig effect op de overleving na een myocardinfarct/hartfalen.

β-sympathicomimetica

β-sympathicomimetica worden toegepast bij astma bronchiale of andere chronische obstructieve longaandoeningen. β-sympathicomimetica grijpen aan op de β₂ receptoren in de bronchiolen. Deze worden hierdoor gestimuleerd, waardoor er bronchodilatatie optreedt. Hierdoor krijgt de patiënt meer lucht en zal minder benauwd zijn. De selectiviteit van deze stoffen is erg groot door de manier van toediening. De β-sympathicomimetica worden geïnhaleerd, waardoor zij heel specifiek in de longen terecht komen waar zij aangrijpen op de β₂ receptoren die hier aanwezig zijn.

Door langdurig expositie aan β-sympathicomimetica, zal er down regulatie van de β₂ receptoren op de cellen plaatsvinden. Het effect van de medicijnen wordt hierdoor minder.

Anti-lipaemica

Lipide verlagende middelen (cholesterol verlagende middelen) kunnen een verhoogd lipide gehalte in het bloed verlagen. Het cholesterol gehalte kan via drie principes worden verlaagd:

• Remmen van novo-synthese van cholesterol

• Stimuleren van het gebruik van cholerstrol voor de galzuursynthese

• Remmen van de cholesterol resoptie

Statinen remmen HMG-CoA-reductase. Dit enzyme is noodzakelijk voor de novo-synthese van cholesterol. Er wordt dus geen nieuw cholesterol meer gevormd.

Benzodiazepinen

Benzodiazepinen hebben een breed werkingsspectrum. Zij worde ingezet als anxiolyticum, slaapmiddel en anticonsulsivum. Benzodiazepinen grijpen aan op GABA-receptoren. Aan deze GABA-receptoren bindt GABA, waardoor een chloride-ion porie wordt geopend. Dit leidt tot een hyperpolarisatie en daarmee tot een afname van de prikkelbaarheid van doelcellen. De GABA receptoren hebben ook een bindingsplaats voor benzodiazepinen. Door binding van benzodiazepinen aan de GABA-receptor, wordt de affiniteit voor GABA verhoogd en de werking van GABA versterkt.

GABA-receptoren zijn aanwezig in het centraal zenuwstelsel, waardoor zij op veel processen invloed hebben. Ook kunnen zij hierdoor bijwerkingen als sufheid, slaperigheid, verminderd reactievermogen en spierzwakte tot gevolg hebben.

Bij regelmatige inname kan afhankelijkheid ontstaan. Wanneer het medicijn niet meer wordt ingenomen kan rusteloosheid, geprikkeldheid, nervositeit en angstigheid optreden.

Zelfstudie Interactief college

Receptorbinding (in vitro)

Er bestaan verschillende typen cholinerge receptoren. Deze receptoren worden onder

fysiologische omstandigheden allen geactiveerd door de natuurlijke endogene agonist

acetylcholine (ACh), maar kunnen farmacologisch onderscheiden worden in twee verschillende subtypes, de muscarine receptoren (M-receptoren) en de nicotine receptoren (N-receptoren). Om receptoraffiniteit te bepalen worden een aantal aselectieve liganden voor muscarine receptoren gebruikt zoals quinuclidinyl benzilaat (QNB) en atropine; aselectief wil in dit verband zeggen dat de affiniteit van de farmaca voor de verschillende subtypen van de muscarine receptor (M1, M2 of M3) vergelijkbaar is. Deze liganden zijn wel selectief in die zin, dat ze niet (of met veel lagere affiniteit) binden aan nicotine-receptoren.

Teneinde het voorkomen van M-receptoren in de menselijke long te onderzoeken zijn

receptor-bindingsstudies uitgevoerd met [3H]-QNB als ligand in een homogenaat van

longweefsel. De reden dat voor bindingstudies een radioligand (in dit geval het radioactieve [3H]-QNB) wordt gebruikt, is dat zeer kleine hoeveelheden receptor-gebonden radioligand, gemeten kunnen worden. Het longweefsel bestond uit de macroscopisch normale delen van longweefsel, dat operatief verwijderd was in verband met de aanwezigheid van longtumoren. De binding van [3H]-QNB bij verschillende concentraties [3H]-QNB (0,03 - 100 nM) is bepaald in afwezigheid van de antagonist atropine (totale binding) en in aanwezigheid van 1 µM atropine (pA2=9). Met toevoeging van atropine meet men de aspecifieke binding van [3H]-QNB

In aanwezigheid van 1 µM atropine, zal het radioligand geen specifieke bindingsplaatsen (muscarine receptoren) meer bezetten en alleen nog aspecifiek binden. Het atropine zal namelijk aan de bindingsplaatsen voor het radioligand op de muscarine receptoren binden, waardoor het radioligand niet meer kan binden. Hierdoor blijft de concentratie radioligand in het plasma hoog en kan het ook binden aan de nicotine receptoren.

De volgende gegevens werden gevonden (specifieke binding is het verschil tussen totale en aspecifieke binding;

Hieronder zijn de gegevens uit de tabel verwerkt in een concentratie-bindingsgrafiek. Totale binding, de specifieke binding en de aspecifieke binding van [3H]-QNB staan hier als als functie van de QNB-concentratie in een grafiek.

Uit de gegevens van de specifieke binding kun je (grafisch) afleiden wat het aantal M-receptoren in het longweefsel (Bmax in fmol/mg) is en wat de Kd is voor de QNB-binding. Dit gaat als volgt:

Bmax bepalen: Bmax is de maximale hoeveelheid receptoren die kunnen binden. Deze waarde kun je aflezen/schatten uit de grafiek van specifieke binding, wanneer de lijn horizontaal loopt. Dit betekent dat, ondanks dat de concentratie verhoogd wordt, er geen extra binding aan receptoren meer optreedt. De receptoren zijn op dat punt maximaal gebonden. Bmax lees je af op de Y-as. In de bovenste grafiek is de Bmax ongeveer 38 fmol/mg.

Kd bepalen: de Kd waarde is de concentratie van het geneesmiddel waarbij de helft van de receptoren bezet zijn. Om de Kd waarde te kunnen bepalen, moet je dus eerst de Bmax weten. Door de Bmax te halveren, weet je de helft van de receptoren. In het geval van de bovenstaande grafiek was de Bmax ongeveer 38 fmol/mg. De helft van de receptoren zijn is dus 19 fmol/mg. Nu kun je de concentratie waarna een receptor bezetting van 19 fmol/mg bereikt is, aflezen op de x-as van de grafiek. In bovenstaande grafiek is dit ongeveer 0.2 nM.

Atropine is een antagonist voor muscarine receptoren en bindt met een affiniteit van 1 nM. Stel dat we het boven beschreven experiment herhalen in aanwezigheid van 1 nM atropine. Er zal een parallelle rechts verschuiving van de oorspronkelijke grafiek (zonder atropine) optreden. De Kd wordt groter, maar de Bmax blijft hetzelfde. Je moet dus meer van het radioactieve ligand geven om dezelfde receptorbezetting te krijgen als in afwezigheid van de antagonist, maar uiteindelijk, bij een concentratie die hoog genoeg is, kunnen allee receptoren bezet worden. In de onderstaande afbeelding staat weergeven hoe de grafiek er ongeveer uit zal zien.

d. leg uit dat homeopathie, en in het bijzonder “potentiering” (p 82/83 van FTK) strijdig is met de farmacon-receptor theorie.

Potentiering is de mate waarin een bepaald farmacon in staat is om het effect van een andere stof te vergroten. Dit is tegenstrijdig met de farmacon-receptor theorie. Bij deze theorie wordt en namelijk vanuit gegaan dat de mate van bezetting van de receptor in verband staat met het effect. Bij potentiering is het effect ook nog afhankelijk van de aanwezigheid van andere stoffen, die het effect kunnen versterken.

Concentratie werkingscurven: agonisme

Een artsenbezoeker van een farmaceutisch bedrijf laat u onderstaande grafiek zien waarbij de groene curve de concentratie-werkingscurve van salbutamol is. De rode curve is de

concentratiewerkingscurve van een nieuwe stof die de artsenbezoeker aanprijst omdat het veel potenter is op het activeren van de beta-2 adrenoceptor (mate van activatie is gemeten aan de hoeveelheid cAMP dat gevormd werd na toevoeging van de agonist). De resultaten zijn weergeven in de onderstaande grafiek.

De pD2 waarde van een farmacon refereert naar de concentratie waarbij de helft van het

maximale effect van dat farmacon verkregen wordt. pD2 = -10log[EC50].

Uit de bovenstaande grafie kan de pD2 waarde van salbutamol en van het nieuwe farmacon bepaalt worden. Eerst moet van beide geneesmiddel het maximaal mogelijk effect worden bepaald. Voor salbutamol is dit 0.9 en voor het nieuwe geneesmiddel is dit 0.6. Om de pD2 waarde te bepalen moet je de concentratie bij de helft van het maximale effect aflezen. Voor salbutamol lees je af bij y=0.45. De waarde van pD2 is dan voor salbutamol 8.0. Voor het nieuwe geneesmiddel lees je af bij y=0.3. De waarde van de pD2 is dan voor het nieuwe geneesmiddel 9.0. Vervolgens kun je met de formule [EC50] = 10^-pD2 de EC50 waarde bereken. Voor salbutamol is de EC50 waarde 10 nM. Voor het nieuwe geneesmiddel is de EC50 1 nM.

Het nieuwe geneesmiddel is inderdaad potenter, maar dat betekent niet dat het een beter geneesmiddel is dan salbutamol. Het nieuwe geneesmiddel kan namelijk een minder groot maximaal effect bereiken.

Concentratie werkingscurve: antagonisme

Een antagonist zal de dosis respons curve van een agonist veranderen. De sterkte van een

antagonist wordt weergegeven met de zogenaamde pA2 waarde. In deze opgave leert U werken met pA2 waarde.

Een artsenbezoeker maakt een afspraak voor een bezoek omdat hij een nieuw geneesmiddel Y wil aanprijzen. Dit nieuwe geneesmiddel is beter voor de behandeling van angina pectoris dan metoprolol. De artsenbezoeker geeft aan dat de dosis van Y tot 10 maal lager kan zijn dan bij metoprolol en dat er daarom minder bijwerkingen zullen optreden, met name bij patiënten die ook astma hebben. De gegevens van beide geneesmiddelen kunt u vinden in onderstaande tabel.

Wanneer naar deze gegevens gekeken wordt, moet je opvallen dat het verhaal van de artsenbezoeker niet klopt. Het is inderdaad zo, dat het geneesmiddel al bij een lagere concentratie zal werken. Het is echter niet zo dat hierdoor minder bijwerkingen zullen optreden. Geneesmiddel Y heeft namelijk ook een hoge pA2 waarde voor de bèta 2 adrenoceptor. Dit wil zeggen dat het geneesmiddel ook voor de receptor een hoge affiniteit heeft. Ook bij een lage dosis, zal het geneesmiddel deze receptoren activeren, waardoor wel bijwerkingen zullen ontstaan.

Hieronder staan dosis-effect relaties weergegeven van een agonist waarbij er een steeds hogere vaste concentratie van een competitieve antagonist aanwezig is.

Uit de grafiek kun je de EC50 waarde van agonist A bepalen. Eerst schat het effect wat de agonist maximaal kan bereiken (Emax). Voor agonist a is dit 1.0. De EC50 waarde lees je dan af op de x-as bij y=0.5. De EC50 waarde van agonist A is dus 10^-9.0= 1nM.

Ook kun je de pA2 waarde van antagonist B berekenen met onderstaande formule

De EC50 is de waarde die gevonden wordt in afwezigheid van de antagonist. De EC50B

is de EC50 waarde die gevonden wordt in aanwezigheid van antagonist B. [B] is de concentratie van de antagonist die wordt toegevoegd. Kb is de concentratie van de antagonist waarbij precies de helft van het totaal aantal receptoren bezet is met antagonist (de affiniteit van antagonist B). De pA2 waarde is gelijk aan de -10log van de Kb van de antagonist. De pA2 waarde van de antagonist, is die concentratie van de antagonist waarbij precies 2x zo veel agonist gegeven moet worden om een gelijk effect te bewerkstelligen als in afwezigheid van antagonist.

De [EC50] waarde van antagonist A was 1 nM. Ook de [B] en de bijbehorende [EC50,B] kan uit de grafiek bepaald worden. Bij een concentratie van antagonist B van 10 nM is de [EC50,B] 10^-8.7 = 2 nM.

Concentratie-werkingscurven: bepaling van type (ant)agonisme

Als een farmacon bindt aan een receptor kan dat, in zeldzame gevallen, gaan via een covalente binding. Deze binding is irreversibel en leidt tot een permanente verandering van de receptor structuur. Een niet-competitieve antagonist kan op deze wijze de receptor ontoegankelijk maken voor de endogene agonist. Er zijn dan minder receptoren op cellen beschikbaar voor de agonist waardoor de respons daalt.

Doordat een deel van de receptoren voor de agonist niet meer toegankelijk is, zal het maximale effect van de agonist afnemen. De agonist kan namelijk nooit meer alle receptoren binden, omdat er sprake is van een niet competitieve antagonist. Het EC50 van de agonist zal hierdoor naar rechts verschuiven. Er is namelijk een hogere concentratie agonist nodig om de helft van het effect te bereiken ten opzichte van een staat zonder niet-competitieve antagonist.

De meeste farmaca binden echter reversibel aan een bindingsplaats die overlapt met de

bindingsplaats voor de endogene agonist. Hieronder zijn enkele farmacodynamische

eigenschappen weergegeven van stof X.

Met behulp van deze eigenschappen kun je afleiden of stof X een agonist (volle, partiële of inverse) of een antagonist is.

Figuur A (concentratie-bindingscurven) geeft aan dat stof X in staat is een radioligand te

verdringen van de receptor waar ook het hormoon (de endogene agonist) op werkt. Immers

verhoging van de concentratie van hormoon of stof X geeft minder binding van gebonden (bound) radioligand. Er is hier sprake van competitie voor binding aan receptoren aanwezig in het preparaat waarin de binding werd gemeten.

Uit deze grafiek is af te leiden dat stof X een hogere affiniteit heeft dan het hormoon. Stof X verdringt namelijk al bij een lagere concentratie het radioactieve ligand van de receptoren.

Figuur B geeft een cwc (concentratie-werkings-curve) weer van hormoon (de endogene

agonist). Hoe hoger de concentratie hormoon, hoe hoger de respons (effect). Aanwezigheid van 20 nM van stof X verschuift de concentratie-werkings-curve van het hormoon naar rechts. Dit betekent dat er meer hormoon moet worden gegeven in aanwezigheid van stof X om een even grote respons te bereiken als in afwezigheid van stof X. Stof X lijkt het hormoon te antagoneren.

Figuur C (concentratie-werkingscurve) geeft aan wat de respons is van stof X t.o.v. het hormoon. Je ziet dat het maximale effect wat het hormoon kan bereiken veel hoger is dan het maximale effect dat stof X kan bereiken. Stof X heeft dus een partieel intrinsieke activiteit. Een partiële agonist kan in vivo als antagonist werken. De efficacy van stof X is dus lager dan die van het hormoon. Je ziet echter wel dat de EC50 waarde van stof X lager is dan de EC50 waarde van het hormoon. De potency van stof X is dus hoger.

Een voorbeeld van een stof die werkt als stof X is celiprolol. Celiprolol wordt voorgeschreven bij angina pectoris (zie hiervoor het Farmacotherapeutisch Kompas). In vergelijking met andere bètablokkers (zoals esmolol) wordt men minder snel moe bij het gebruik van celiprolol. Celiprolol is een partieel agonist. Bij activatie van de sympathicus is er nog enige bèta activatie van het hart. Hierdoor is de hartslag en kracht bij inspanning iets hoger dan bij een andere bèta blokker. Hierdoor wordt men minder snel moe.

Relatie tussen Kd en EC50

Er is meestal geen lineair verband tussen receptor bezetting (r) en effect (f). Hiervoor zijn de

volgende redenen:

1. er moet minimaal een bepaald aantal receptoren bezet zijn voordat een respons optreedt. Men spreekt dan van receptordrempel (s)

2. niet alle receptoren hoeven bezet te zijn met agonist om al een maximaal effect te verkrijgen. Men spreekt dan van receptorreserve (p)

3. de intrinsieke activiteit tussen verschillende agonisten kan verschillen. Een partieel agonist is niet in staat (ook niet bij hoge ligand concentratie en dus volledige receptorbezetting) de receptor in een conformatie te dwingen die het effectormechanisme dat achter die receptor ligt maximaal te stimuleren, zoals een volle agonist dat doet. De efficacy van een partieel agonist is <1. De efficacy van een volle agonist = 1.

Schematisch kan dit als volgt worden weergegeven:

De parameter affiniteit is onafhankelijk van het weefsel en wordt alleen beïnvloed door farmacon en receptor. De potency wordt beïnvloed door het aantal receptoren dat een orgaan heeft. De efficacy wordt beïnvloedt door de signaaltransductie achter de receptor.’

Dosis-werkingscurve

In de onderstaande figuur is weergegeven hoe de bloeddruk (in rood) en hartfrequentie (in blauw)veranderen na intraveneuze toediening van noradrenaline en adrenaline.

Wanneer men noradrenaline toedient, zal eerst de bloeddruk stijgen en pas bij een hogere concentratie ook de hartfrequentie. Dit komt omdat noradrenaline vooral aangrijpt op de α_-receptoren op de vaten, die de perifere weerstand bepalen en dus de bloeddruk beïnvloeden. Pas bij hoge concentraties zal noradrenaline ook de β-receptoren op het hart beïnvloeden en daarmee de hartfrequentie verhogen.

Adrenaline is niet specifiek voor α en β-receptoren, dus zal op zowel de bloeddruk als hartfrequentie direct effect hebben.

Adrenaline is potenter voor de β-receptoren dan noradrenaline.

Door adrenaline zal de bloeddruk in eerste instantie sterk toenemen, maar daarna zal de receptor signalering afnemen en de bloeddruk weer dalen. Door binding aan de bèta-2-receptoren zal vasodilatatie optreden, waardoor er nog een kleine bloeddruk daling plaatsvindt.

Door toediening van adrenaline zal de hartslag stijgen en daardoor de bloeddruk stijgen. Na de bloeddruk stijging zal een klein dipje in de bloeddruk ontstaan, door relaxatie van de β-vaten.

Wanneer men vóór toediening van adrenaline een selectieve α-adrenoceptor antagonist toedient, zal de hartfrequentie (β-receptor) wel omhoog gaan, maar de bloeddruk α-receptor) in eerste instantie niet.

Werkgroep 7

Medicatie en compensatiemechanismen bij hartfalen

Patiënt A. Pectoris heeft ten gevolge van (chronisch) hartfalen een verlaagde CO. Hierdoor daalt zijn bloeddruk. De baroreceptoren registreren de lage bloeddruk en activeren de sympathicus. Hierdoor wordt de sympathische invloed op hart (via β1 op AV-knoop, SA-knoop en ventrikel) en op de vaten (via α1 op vasculaire gladde spiercellen) vergroot, waardoor tachycardie, grotere contractiliteit, een grotere CO en vasoconstrictie ontstaat. Dit zorgt op korte termijn voor bloeddrukverhoging.
De lage bloeddruk wordt ook geregistreerd in de nier (macula densa /juxtaglomerulaire apparaat). Als reactie hierop wordt het RAA-systeem geactiveerd. waardoor renine wordt afgeven. Renine klieft angiotensinogeen, waardoor ANG I ontstaat. Dit wordt direct omgezet in ANG II door ACE. ANG II zorgt zelf voor vasoconstrictie van vooral de efferente renale arteriolen. Daarnaast heeft het invloed op de ANGII-receptoren op de proximale tubuli waardoor er meer Na geresorbeerd wordt. Daarnaast stimuleert ANG II de afgifte van aldosteron, dat stimuleert Na-reabsorptie in de distale tubuli.
De activering van deze twee compensatoire regelmechanisme zijn op korte termijn gunstig. Doordat zij de afname van de CO compenseren, zorgen zij er voor dat er voldoende weefselperfusie blijft.

Op langer termijn zullen deze compensatoire mechanismen echter nadelige gevolgen kunnen hebben voor het cardiovasculaire systeem. Door retentie van natrium zal de preload verhogen en door perifere vasoconstrictie zal de afterload verhogen. Het hart moet nu dus meer kracht leveren om bloed rond te pompen. Dit resulteert in hypertrofie. Het aantal cellen dat zuurstof vraagt neemt toe. Er treedt hierdoor sneller ischemie op.

Er ontstaat een vicieuze cirkel. Om deze cirkel te doorbreken kan een arts β-blokkers, ACE remmers of angiotensine receptor antagonisten voorschrijven.
 

B-blokkers blokkeren de β1 adrenoceptoren op het hart. Hierdoor wordt het hart beschermt tegen sympathische stimulering. Een verhoging van de hartactiviteit is niet meer mogelijk. De hartfrequentie, contractiekracht en bloeddruk wordt verlaagd.
Voorbeelden: metoprolol, propranolol, enz.
ACEremmers blokkeren het ACE-enzym, waardoor omzetting van ANG I in ANG II wordt geremd. Hierdoor wordt geen ANG II gevormd. Als gevolg is er minder renale terugresorptie van water en vasodilatatie. Waardoor de bloeddruk dus wordt verlaagd.
Voorbeelden: captopril, enalaprilaat, enz.
Angiotensine receptor antagonist voorkomen binding van ANG II aan de receptor door de receptor te blokkeren. De receptor kan dus niet geactiveerd worden. Er is dus minder renale terugresorptie van water en vasodilatatie, waardoor de bloeddruk wordt verlaagd.
Voorbeelden: losartan, candesartan, enz.
 

β-blokkers waren in eerste instantie gecontra-indiceerd bij hartfalen omdat zij een negatief inotrope effect hebben op het hart. Dit wil zeggen dat de contractiekracht van de hartspier afneemt, hierdoor wordt de CO nog meer verslechterd. Bij hartfalen is de CO al verlaagd. In combinatie met hartfalen leidt gebruik van β-blokkers dus tot nog slechtere weefselperfusie. Later bleek uit onderzoek dat het gebruik van β-blokkers in eerste instantie wel zorgt voor een verdere daling van de CO, maar dat de verdere daling heel geleidelijk gaat. Wanneer er niet wordt behandeld met β-blokkers neemt de CO in dezelfde tijd veel verder af.

Een behandeling met β-blokkers mag niet abrupt gestopt worden. Β-blokkers zijn antagonisten. Zij blokkeren de receptoren. Hierdoor worden de receptoren niet meer geïnternaliseerd, terwijl de cel nog wel nieuwe receptoren aanmaakt. Er is dus een up-regulatie van het aantal receptoren op het celmembraan. Wanneer gestopt zou worden met de behandeling, zouden al deze receptoren weer beschikbaar komen. De endogene agonist kun nu aangrijpen op veel meer receptoren, waardoor zijn effect groter zal zijn. Hierdoor zal een rebound van de verschijnselen optreden. Om dit te voorkomen is het van belang dat de behandeling langzaam wordt afgebouwd, zodat de cellen de kans krijgen het aantal receptoren op het celoppervlak te normaliseren.

Bij patiënten met hartfalen, die worden behandeld met diuretica, is er een grote kans op een sterke hypotensieve reactie op een eerste toediening van ACEremmers. Dit wordt ook wel het first-dose fenomeen genoemd. Diuretica stimuleren de vochtafdrijving door de nieren. De nieren voorkomen een te sterke bloeddrukdaling door renine af te geven. Wanneer aan een patiënt, die diuretica gebruikt, voor de eerste keer een ACEremmer wordt gegeven, zal de werking van renine stopgezet worden. Dit resulteert in een plotseling ernstige bloeddrukdaling.

Astma medicatie en beïnvloeding regulatie systemen

Bij astma bronchiale is er sprake van een chronische ontstekingsreactie en door bronchiale hyperreactiviteit ook van bronchoconstrictie, waardoor de luchtwegweerstand toeneemt. Bij de therapie van astma bronchiale worden daarom vaak corticosteroïden, voor de ontstekingsremming, en bronchodilatoire farmaca voorgeschreven. Een voorbeeld van een bronchodilatoir farmacon is β-sympathicomimetica. β-sympathicomimetica stimuleert de β2-receptor op het gladde spierweefsel van de bronchiën. Hierdoor relaxeren de spieren (bronchodilatatie) en verwijden de luchtwegen.

Er zijn kort- en langwerkende β2-sympathicomimetica. Voorbeeld van langwerkende β2-sympathicomimetica zijn formoterol, salmeterol en indacaterol. Voorbeelden van kortwerkende β2-sympathicomimetica zijn salbutamol en terbutaline. De werkingsduur van de medicijnen wordt bepaald door de affiniteit van het farmacon voor de receptor.

Bij astma komen kortwerkende β2-sympathicomimetica in de eerste plaats in aanmerking bij incidentele bronchospasmen. Verder worden kortwerkende β2-sympathicomimetica gebruikt naast anti-inflammatoire onderhoudstherapie van persisterend astma met inhalatiecorticosteroïden.

Onderhoudstherapie met langwerkende β2-sympathicomimetica (altijd in combinatie met corticosteroïden) komt bij de behandeling van persisterend astma met name in aanmerking, indien ondanks optimaal ingestelde therapie nachtelijke dyspneu optreedt. Bij matig persisterend astma is het toevoegen van een langwerkend sympathicomimeticum een alternatief voor verhoging van de dosis inhalatiecorticosteroïden. Langwerkende β2-sympathicomimetica kunnen bij COPD worden toegepast, indien ondanks continu gebruik van kortwerkende β2-sympathicomimetica de nachtrust door dyspneu wordt verstoord.

Bij langdurig gebruik van β2-sympathicomimetica kan de gevoeligheid van de β-receptoren afnemen ('down regulation') of in aantal verminderen. De cel heeft namelijk een mechanisme ontworpen om zich te beschermen tegen over stimulatie. Wanneer veel receptoren worden gestimuleerd (door bijvoorbeeld de toediening van een sympaticomimetica), zal de geactiveerde receptor van binnenuit gebonden worden door GRK, waardoor de receptor fosforyleert. Deze fosforylering trekt beta-Arr aan. Dit zorgt ervoor dat de receptor via internalisatie naar de kern gaat en daar afgebroken of gerecycled wordt. Hierdoor ontstaan minder receptoren en/of receptoren met een verminderde affiniteit op het membraan. Dus wanneer er nu door sympathische prikkeling adrenaline vrij komt, zal er minder kunnen binden waardoor er minder relaxatie van de bronchiën is en de astma aanvallen dus kunnen toenemen in frequentie en heftigheid. We noemen dit verschijnsel desensitisatie.

Om toch het gewenste effect te bereiken zou de patiënt meer van het geneesmiddel in kunnen gaan nemen. Het gevaar hierbij is dat er hogere concentraties sympathicomimeticum in het bloed ontstaan. Daardoor werkt het medicijn als agonist van de β2-receptoren op de gladde spiercellen in de bronchiën, ook als agonist van de β1-receptoren op het hart. Deze activatie leidt tot een ongewenste verhoging van de hartfrequentie, wat tachycardie tot gevolg kan hebben.

Het is ook gevaarlijk om het gebruik van β2-sympathicomimetica abrupt te stoppen. Door de down regulatie van de receptoren zal de endogene agonist veel minder effect hebben op de bronchiën. Doordat nu ook de exogene agonist afwezig is, bestaat de kans dat de patiënt veel meer benauwdheidsklachten krijgt dan voorheen. Het is dus van belang dat de dosis geleidelijk wordt afgebouwd, zodat het aantal receptoren op het celmembraan kan normaliseren.

De bètareceptor komt voor in een aantal genetische varianten, waarvan één van de bekendste de variatie is op positie 16 van de receptor. Ongeveer 15% van de bevolking is op deze positie homozygoot voor arginine (bij Afrikanen en Aziaten ligt dit nog wat hoger). Ruim 40% is homozygoot voor glycine op deze positie, de rest van de bevolking is heterozygoot. Dit polymorfisme beïnvloedt de werkzaamheid van bronchodilatoren. De β-sympathicomimetica werken minder goed bij de groep die homozygoot is voor glycine op positie 16 van de receptor. De astmapatiënten uit deze groep ontwikkelden de meeste bronchodilator desensitisatie in vergelijking met de andere 2 groepen. Een alternatieve medicatie voor deze groep patiënten is een parasympaticolytica.

Medicatie en de regulatie synthese en transport van cholesterol: een beïnvloeding van receptoren via endogene liganden

Een bekend systeem waarbij geneesmiddelen kunnen ingrijpen in een regulerend en integrerend mechanisme is het cholesterol synthese/transport systeem.

Alle menselijke cellen kunnen cholesterol maken, maar de lever is de grootste producent van cholesterol. Voor het maken van cholesterol is ATP, acetyl-CoA en NADPH nodig. Cholesterol wordt gevormd met een aantal tussenstappen. Voor een van de tussenstappen, waarin HMG-CoA wordt omgezet in mevalonzuur, is HMG-CoA reductase nodig. Dit is het belangrijkste regulerende enzym in de cholesterolsynthese.

Samen met triglyceriden wordt cholesterol vervolgens verpakt in een VLDL-deeltje: very-low-density-lipoprotein. Het wordt aan het bloed afgegeven, waar de deeltjes kleiner worden door de activiteit van het lipoproteïnelipase, dat triglyceriden vrijmaakt uit deze deeltjes. Deze triglyceriden kunnen opgenomen worden door de weefsels. Uiteindelijk ontstaat uit het VLDL-deeltjes LDL, wat voornamelijk cholesterol bevat.

70-80% van het LDL wordt opgenomen in de lever, de bijnieren en de gonaden (de testes en de ovaria). Het LDL dat in de bloedbaan blijft, wordt uiteindelijk opgenomen door zogenaamde schuimcellen. De schuimcellen kunnen zorgen voor vervetting van de vaatwand door zich in de vaatwand te nestelen.

De lever synthetiseert echter ook complexen van bepaalde proteïnes en fosfolipiden, waar verder geen cholesterol inzit. Deze blaasjes, die zich ook in de bloedbaan bevinden, kunnen cholesterol uit cellen halen door middel van een bepaalde transporters op het membraan van cellen. Zo wordt een HDL deeltje gevormd. Het HDL deeltje wordt groter naarmate er meer cholesterol wordt opgepikt, en uiteindelijk keert het terug naar de lever waar het weer uit elkaar wordt gehaald. Dit HDL haalt dus ook het schadelijke cholesterol uit de perifere weefsels en de schuimcellen, waardoor vervetting tegen wordt gegaan.

De primaire rol van de LDL-receptor is om cholesterol dragende lipoproteïneblaasjes de cel in te transporteren. Hierdoor wordt de LDL concentratie in het systeem gereguleerd. Deze receptoren bevinden zich op de hepatocyten in de lever of op perifere cellen. De ligand voor de LDL-receptor is apolipoproteïne B-100 wat zich bevindt in de buitenste laag van het LDL partikel. Dit apolipoproteïne maakt binding met de LDL-receptor mogelijk. Na binding wordt het LDL geïnternaliseerd, waarna het verder kan worden gebruikt door de cel.

Bij een aantal primaire en secundaire vormen van hypercholesterolemie wordt een toename van LDL-cholesterol. Dit is een duidelijke risicofactor voor artherosclerose en daarmee voor hartziekten en beroerte. Een voorbeeld van een ernstige vetstofwisselingsstoornis is familiaire hypercholesterolemie. Bij familiaire hypercholesterolemie is er een hoge concentratie van LDL in de circulatie door mutaties in de LDL-receptor of zijn ligand. Hierdoor kan de binding van LDL aan de receptor niet meer plaatsvinden en wordt LDL niet opgenomen uit de circulatie. De hoge concentratie LDL in het bloed en een lage concentratie in de hepatocyten leidt tot cardiovasculaire aandoeningen.

Mensen die heterozygoot zijn voor familiaire hypercholesterolemie hebben een normaal en een abnormaal LDL-receptor gen. Dit leidt meestal tot voortijdig hart- en vaatlijden. Mensen die homozygoot zijn voor familiaire hypercholesterolemie hebben geen goed-werkende LDL-receptoren. Dit leidt tot hart- en vaatlijden in de kindertijd.

Effectieve geneesmiddelen om de LDL concentratie in het bloed te verlagen zijn statines. Ook bij familiaire hypercholesterolemie hebben zij een zeer gunstige werking. Statines zijn HMG-CoA reductase inhibitoren. HMG-CoA is het belangrijkste regulerende enzym in de cholesterol synthese. Door remming van dit enzym, zal er minder cholesterol worden geproduceerd, waardoor intracellulair de cholesterolconcentratie wordt verlaagd en waardoor er een grotere expressie van LDL-receptoren tot uiting komt. Hierdoor wordt er ook nog eens meer circulerend LDL uit het bloed gehaald. Zo wordt op tweevoudige manier het circulerende LDL-cholesterol verminderd. Een aantal bekende statinen zijn simvastatine, atorvastatine en fluvastatine.

Benzodiazepinen: bijwerkingen en afhankelijkheid

Benzodiazepinen behoren tot de geneesmiddelengroep met sederende en anxiolytische eigenschappen. Bij het gebruik van benzodiazepinen moet men sterk rekening houden met ernstige bijwerkingen, tolerantie en onthoudingsverschijnselen.

Benzodiazepinen versterken selectief de remmende werking van GABA. GABA bindt aan GABA-recepten waardoor de chloride-ionenporie geopend worden. Dit leidt tot een hyperpolarisatie en daarmee tot afname van de prikkelbaarheid van de doelcellen. De receptor, die uit vijf sub eenheden is opgebouwd, heeft naast de GABA-hechtingsplaats ook bindingsplaatsen met hoge affiniteit voor benzodiazepinen(= ω-receptor). Door binding aan deze receptor vergroten benzodiazepinen het effect van GABA.

Benzodiazepinen werken rustgevend, slaapverwekkend en angstopheffend, ze verlagen de tonus van de skeletspieren, onderdrukken de neiging tot krampen en zijn te gebruiken voor de inleiding van een narcose.

Benzodiazepinen zijn allostere agonisten. Dit zijn agonisten die binden aan dezelfde receptor maar op een andere plaats dan de endogene agonist (in dit geval GABA), waarna ze het effect van de agonist versterken.

Alle benzodiazepinen kunnen, met name gedurende de eerste weken tot eerste maand van gebruik, de rijvaardigheid beïnvloeden. Dit komt doordat de stimulatie van GABA-receptoren ook gebeurd op plaatsen waar dit niet de bedoeling is. Dit zorgt voor bijwerkingen zoals sufheid, slaperigheid en vermindering van reactievermogen. Door deze bijwerkingen is autorijden afgeraden. Na de eerste weken tot eerste maand van gebruik treedt desensitisatie op. Hierdoor is het farmacon minder effectief, maar zullen de bijwerkingen ook minder worden.

Ro12-4513 is een farmacon dat werkt als een inverse agonist op de benzodiazepine bindingsplaats op de GABA receptor. Een inverse agonist zorgt ervoor dat de receptoren niet meer spontaan kunnen activeren. De inverse agonist zorgt er dus voor dat er totaal geen activiteit meer is van de GABA receptor, waar het aan heeft gebonden.

Wanneer iemand langdurig benzodiazepinen gebruikt kan er gewenning (tolerantie) ontstaan. Bij gewenning is er een hogere dosis nodig voor het zelfde effect te bereiken. De tolerantie kan veroorzaakt worden door down regulatie van receptoren. Er zijn minder receptoren waar het geneesmiddel aan kan binden, waardoor dezelfde dosis minder effect heeft. Dit mechanisme vindt plaats bij agonisten. Bij antagonisten kan gewenning optreden door up regulatie van receptoren. Een bepaalde concentratie antagonist heeft een steeds minder blokkerend effect, doordat er steeds meer receptoren zijn.

Bij plotseling staken van de therapie bij langdurig (> 6 weken) benzodiazepinen gebruik kunnen abstinentieverschijnselen optreden. Abstinentieverschijnselen zijn ontwenningsverschijnselen. Veel voorkomende verschijnselen zijn: hartkloppingen, slapeloosheid, angst, prikkelbaarheid, gejaagdheid, spierpijn, trillerigheid en transpireren.

Voornamelijk benzodiazepinen met een korte halfwaardetijd leiden tot de rebound- en onttrekkingsverschijnselen. Een verklaring zou kunnen zijn, dat hoe sneller deze producten geëlimineerd worden, hoe sneller ze ook van de benzodiazepinereceptoren verdwijnen.

Maatregelen die je kunt nemen bij het staken van de therapie bij een patiënt, die langdurig benzodiazepinen gebruikt en fysiek afhankelijk is, zijn:

• Langzaam afbouwen, waardoor de concentratie niet plotseling sterk daalt

• Overstappen op een medicijn met een langere halfwaardetijd, waardoor geleidelijk afbouwen makkelijker wordt.

Interactief college 4: MT

Belangrijke formules:

• Vd = Ab/Cp = D / C₀

• Klaring = flow x extractieratio

• Css = fractie dosis / Cl

• Oplaaddosis = Vd x Cmax

• T_1/2 = 0.7 / k_e

• T_1/2 = (0.7 x Vd) / Cl

   

Belangrijke termen zijn de therapeutische marge en de therapeutische breedte. De therapeutische marge heeft betrekking op een concentratie tijd relatie. Het is de marge tussen de minimale effectieve concentratie en de minimale toxische concentratie. De therapeutische marge weergeef je dus in een concentratie. De therapeutische breedte heeft betrekking op de effect dosis relatie. Het is het verschil tussen de ED50 en TD50 waarde. De therapeutische breedte weergeef je dus in een dosis.

Therapeutic drug monitoring (TDM)

Therapeutic drug monitoring is het meten van geneesmiddelconcentraties in plasma/serum/bloed als surrogaat voor de concentratie op de plaats van werking. Het wordt toegepast bij farmaca met een geringe therapeutische breedte. Het wordt gebruikt om toxiciteit te identificeren, interacties op te sporen en noncompliance opsporen. Op basis van de bloedmonstermetingen zoek je per individuele patiënt naar zijn of haar optimale dosering, waarbij de concentratie tussen MEC en MTC zit. Belangrijk bij TDM is het meten op de juiste tijd en met de juiste intervallen. Er is dus voldoende farmacokinetische kennis voor nodig.

TDM wordt toegepaste om de dosis af te stemmen op de plasmaconcentraties, zodat het gewenste effect wordt bereikt en toxiciteit wordt vermeden. TDM kan dus gebruikt worden voor:

• Als diagnose middel (bijwerkingen verklaren door toxiciteit aan te tonen)

• Als controlemiddel om toxiciteit te vermijden

• Als bevestiging van de effectieve concentratie

• Als middel om snel veranderingen in de concentratie op te merken zodat een dosisaanpassing kan plaatsvinden

• Als middel om de adequate oplaaddosis vast te stellen

• Als middel om therapie falen vast te stellen

Geneesmiddelen die voor TDM in aanmerking komen zijn:

• Geneesmiddelen met een grote individuele variatie in dosis-effect, ook wel een geneesmiddel met grote farmacokinetische variabiliteit

• Geneesmiddelen met een geringe therapeutische breedte (MTC-MEC)

• Geneesmiddelen die gevoelig zijn voor variaties binnen individu, zoals bijvoorbeeld in de klaring.

• Geneesmiddelen met een relatie tussen plasmaconcentratie en effect.

• Geneesmiddelen waarvoor de kosten van TDM afwegen tegen de effectiviteit.

Voorbeelden van geneesmiddelen waar TDM van belang is zijn digoxine en lithium.

De bloedmonsters kunnen op verschillende tijdstippen genomen worden. Het is van belang te weten waar in de concentratie tijd curve van het geneesmiddel je zit. Wanneer je de geneesmiddelconcentratie op de steady state wil bepalen, bepaal je deze na 4 tot 5 keer de halfwaardetijd van dit geneesmiddel. Soms is het ook handig om te weten wat de dosis is voor het toedienen van een nieuwe dosis of juist vlak na het toedienen van een dosis. Ook is soms kennis van de piekconcentratie handig. Bij stoffen met een langere halfwaardetijd is de keuze van het tijdstip van het bloedmonster minder kritisch. De schommeling in concentratie gedurende een bepaalde tijd is hierbij namelijk minder groot. Bij stoffen met een langere absorptie of distributiefase is het van belang niet te snel na de dosis te meten.

Digoxine

Bij digoxine wordt veel TDM toegepast. Dit wordt gedaan, omdat digoxine snel een toxische waarde bereikt. Door te plasmaconcentraties vaak te meten, wordt geprobeerd om het bereiken van een toxische concentratie te voorkomen. Ook wordt het gebruikt om aan te tonen dat bepaalde aspecifieke toxische verschijnselen door digoxine worden veroorzaakt. Daarnaast kan TDM worden toegepast wanneer het waarschijnlijk is dat de kinetiek van digoxine beïnvloedt wordt. Dit kan bijvoorbeeld door een veranderde creatine klaring of door interacties. Als laatste kan het worden toegepast wanneer gedacht wordt aan therapeutisch falen of non compliance (neemt patiënt pil wel in?).

Farmacokinetische-farmacodyndamosche koppeling (PK-PD koppeling)

Bij PK-PD koppeling wordt de concentratie-tijd relatie van de farmacokinetiek en de effect-dosis relatie van de farmacodynamiek geïntegreerd tot een effect-tijd model. Uit een PK-PD grafiek kun je vast stellen of de activiteit van een bepaald geneesmiddel afhankelijk is van tijd of concentratie. Is het beter om een concentratie te verhogen om het effect te bereiken of om de tijdsduur te verlengen. Soms is het ook van belang om de AUC te vergroten.

Thema 6: Inspanningsfysiologie: integratie en regulatie onder bijzondere omstandigheden

Hoorcollege 6 Inspanningsfysiologie

Inspanningsfysiologie kijkt naar veranderingen die in het lichaam optreden in een andere situatie dan rust. Tijdens inspanning treden er veranderingen op in de stofwisseling, hart en circulatie. Tegenwoordig kom je deze fysiologie ook veel tegen in de kliniek. Er wordt gekeken naar de fysieke mogelijkheden en hoe deze zouden kunnen worden verbeterd.

O₂-opname en belasting

Inspanningstolerantie lees je af aan het vermogen om zuurstof op te nemen. De zuurstofopname neemt rechtlijnig toe met de belasting die je iemand oplegt. Op gegeven moment kan de belasting nog wel toenemen, maar de zuurstofopname niet meer. Dit punt noemt men de VO_2,max. Vanaf het begin vindt er ook al anaerobe verbranding plaats met melkzuur als product. In het begin neemt de melkzuurproductie langzaam toe. Er wordt bij toenemende belasting meer melkzuur gevormd.

Spieren

Inspanning begint met activiteit van de spieren. Het hart (en circulatie) zal hier op reageren en ook de longen worden ingeschakeld. Om te contraheren hebben de spieren ATP nodig. Atp wordt via drie energiesystemen aangeleverd:

• ATP/CP systeem – Het substraat is CP (creatininefosfaat). Dit ligt opgeslagen in de spieren. Deze energievoorziening is goed voor 6-10 sec inspanning en werkt het snelst. De voorraad is echter beperkt. Er is geen zuurstof voor nodig. Doordat de opslag aan creatine fosfaat beperkt is, is de capaciteit van dit systeem ook beperkt.

• Lactaat systeem – Het substraat is glycogeen, dat wordt omgezet in lactaat. Hiervoor is geen zuurstof nodig. Het is een snel systeem, maar de capaciteit is beperkt.

• Aëroob systeem – De substraten zijn glycogeen, glucose en vetzuren. Deze worden volledig omgezet in koolstofdioxide en water. Voor deze omzetting is zuurstof nodig. Het systeem werkt langzaam en de capaciteit is groot/onbeperkt.

Bij het beginnen van de inspanning zullen alle drie de systemen gaan werken. Aan het begin van de inspanning zal er namelijk nog niet voldoende zuurstof kunnen worden aangevoerd voor een volledige aerobe verbranding. Naarmate de inspanning vordert, zal de zuurstoftoevoer toenemen en zal een steeds groter deel van de energie door het aerobe systeem worden geleverd. Door de beperkte voorraad creatinine fosfaat, zal dit systeem vooral in de begin fase werkzaam zijn.

De ATP-productie wordt gereguleerd door :

• Daling van de ATP/ADP ratio

• Daling van NAD/NADH+H⁺ ratio

• Stijging van intracellulair Ca²⁺. Intracellulair stijgt de concentratie Ca²⁺-ionen door de spiercontracties die plaatsvinden. Ca²⁺ is daarnaast een belangrijke katalysator voor de enzymactiviteit.

• daling van intracellulair pO₂.

Substraten voor de aërobe verbranding zijn koolhydraten en vetten. Eiwitten worden maar minimaal gebruikt bij inspanning. De eiwitten die zouden worden gebruikt voor verbranding zijn namelijk afkomstig van spieren. Dit is niet praktisch, aangezien je de spieren voor de inspanning nodig hebt. Bij hele lange inspanning worden er soms wel eiwitten verbrand. De verbranding van eiwitten kun je opmerken door een ammoniak lucht.

Koolhydraten zitten in de lever en de spieren in de vorm van glycogeen. Ze bevatten water, waardoor ze meer ruimte innemen. Ze leveren meer ATP per liter O₂ dan vetten. De voorraad is beperkt: op is op. Je kunt ongeveer 1,5 uur doen met je voorraad koolhydraten.

De vetten liggen opgeslagen in de spieren en het vetweefsel in de vorm van vetzuren. Ze bevatten geen water, dus de opslag neemt minder ruimte in beslag. De voorraad is veel groter, zelfs onbeperkt (nooit op!). Het nadeel van vetverbranding is dat de verbranding langzamer verloopt en dat de energie productie per liter O₂ minder is.

De keuze tussen vetverbranding of glucoseverbranding wordt bepaald door de intensiteit van bewegen, de getraindheid, het dieet en de gezondheidsstatus. Een indicator om vast te stellen of er koolhydraten of vetten worden verbrand is het RQ (= volume CO₂ productie/ volume O₂ opname). Voor vetten is RC: 0,7, voor eiwitten is RC: 0,8 en voor koolhydraten RC: 1,0. Tijdens beweging ligt de RQ tussen de 0,7 en 1.

Een ongetraind persoon gebruikt voornamelijk koolhydraten (ong. 80%), in tegen stelling tot een getraind persoon die voornamelijk vetten zal gebruiken (80%). Als je te veel koolhydraten hebt verbruikt, raken deze op en kom je ‘de man met de hamer’ tegen. Door training ga je meer vetten gebruiken en spaar je je voorraad koolhydraten.

Spiervezeltypen

Spieren bestaan uit cellen. Deze kunnen verschillende karakteristieken hebben. Er zijn botweg drie spiervezeltypen (spiercellen):

1. type I: gebruik je voor duurinspanning en om een houding aan te houden

2. type II a: gebruik je bij snelle kort durende inspanningen

3. Type II b: gebruik je voor kracht en snelheid

In de onderstaande tabel staan van de drie typen spiervezels de kenmerken aangegeven:

De meeste spieren in het lichaam van de mens zijn van gemengde samenstelling. De samenstelling ligt niet vast per spier. Ook tussen mensen ligt dit niet vast. Dit is deels genetisch bepaald.

Hart

Tijdens inspanning neemt de invloed van de sympathicus op het hart toe en neemt de invloed van de parasympaticus op het hart af, Hierdoor zal de hartfrequentie toenemen. Daarnaast neemt ook de contractiliteit toe. Volgens het Frank-Starling mechanisme zal er dan ook meer bloed terugkomen bij het hart, waardoor het EDV groter wordt en het slagvolume toeneemt. Dit effect is echter gering. Als resultaat is er een grotere cardiac output. De aanzet van de hartactie wordt niet gereguleerd door een daling in het arterieel pO2, een stijging in het arterieel pCO2 en een daling in het pH, Het wordt een beetje gereguleerd door de baroreceptoren, maar het meest door de proprioceptieve en de non-proprioceptieve (metabole) sensoren in de spieren.

De cardiac output gaat echter alleen omhoog, wanneer de veneuze return ook stijgt. De veneuze return stijgt op de volgende manieren:

• Venaconstrictie via alfa-1 adrenoceptoren

• Verhoogde activiteit spierpomp door inspanning

• Verhoogde buikspieractiviteit

• Verhoogde activiteit ademhalingspomp

• Verhoogde atriumcontractie

Bij inspanning neemt de cardiac output toe. De cardiac output (CO) is in rust voor getrainden en ongetrainden ongeveer 5 L/min. Het slagvolume neemt eerst wel toe, maar op ongeveer 40% van de maximale inspanning zal het niet verder meer toenemen, het komt dan in een plateaufase. Bij getrainden ligt de plateaufase een stuk hoger dan bij ongetrainden. Bij getrainden is stijgt het slagvolume dus meer tijdens inspanning. In rust is het slagvolume voor getrainden ook al hoger dan voor ongetrainden.

De hartfrequentie neemt in het begin weinig toe en gaat lineair toenemen op het moment dat het slagvolume niet meer toeneemt. Getrainden hebben in rust een lagere hartfrequentie. Tijdens de inspanning stijgt de hartfrequentie ook maar langzaam. Ongetrainden hebben in rust hogere hartfrequenties, die tijdens inspanning nog sterk stijgen.

De intrinsieke hartfrequentie ligt rond de 100 slagen per minuut. Door de nervus vagus wordt de intrinsieke hartfrequentie onderdrukt tot 70 slagen per minuut. Goed getrainde mensen kunnen een hartfrequentie van 40 slagen per minuut hebben. Dit geeft echter sneller aritmiën, omdat de tijd tussen de hartslagen erg lang is. Hierdoor kunnen ook andere elektrische cellen dan de SA-knoop actiepotentialen in gang zetten.

Circulatie

De spieren zelf hebben bij inspanning meer bloed nodig (factor 10-20 keer toename). Het hartvolume kan echter maar vijf keer toenemen. Het lichaam gaat als oplossing het bloed anders verdelen. In rust zijn niet alle vaten naar de spieren open. Anastomosen leiden het bloed dan rond de spier (niet erdoor). De spieren worden dan niet optimaal doorbloed. Tijdens inspanning stijgt de spierdoorbloeding. De arterio-veneuze anastomosen gaan dicht (α₁en α₂). Ook gaan de pre-capillaire sfincters open staan door lokale factoren in spier (daling van pO₂, stijging K⁺, stijging adenosine, stijging metabolieten en stijging vasodilatoren endotheel) en is er dilatatie door stimulatie van β₂-receptoren. Dit heeft een heel klein effect. De belangrijkste factoren die zorgen voor vasodilatatie zijn de lokale factoren.

Bloeddruk

Bij inspanning neemt de bloeddruk (CO x perifere weerstand) toe. De perifere weerstand gaat omlaag en de CO neemt toe. De diastolische druk blijft ongeveer gelijk, terwijl de systolische druk sterk toeneemt. Bij duurinspanning kan de bloeddruk toenemen tot 200/100 mmHg. Bij isometrische inspanning (bijv. gewichtheffen) kan de bloeddruk oplopen tot 300/150 mmHg. Mensen met hartfalen wordt sterk ontraden om dingen te tillen.

Het hart-vaatcentrum in de medulla zorgt voor de cardio-vasculaire respons. De motorcortex, de hersenstam en chemo-/metabo-/propriocepsis in de spier beïnvloeden dit centrum. Het hart-vaatcentrum kan de parasympathische invloed laten afnemen en de orthosympathische invloed laten toenemen. Bovendien kan het hart-vaatcentrum het setpoint van de arteriële baroreceptor laten stijgen. Dit alles zorgt voor een hogere hartfrequentie, slagvolume en mean arterial pressure (MAP)

Longen

De beperking die op kan treden bij inspanning wordt vrijwel altijd veroorzaakt door beperking van het hart of de spieren, maar niet door de longen.

Het ademminuutvolume (AMV) neemt in eerste instantie lineair toe met het zuurstofverbruik. Daarna neemt het sterker toe dan nodig is, wat betekent dat de ventilatie onbeperkt is. Het moment waarop de afbuiging van de curve plaatsvindt, is de anaërobe drempel waarop de verzuring plaatsvindt. Bij getrainde mensen neemt het ademminuutvolume minder snel toe. Ze hebben een effectievere gaswisseling, waardoor de veneuze zuurstofconcentratie lager is.

Het verhoogde AMV is nodig om de geproduceerde CO₂ af te voeren en extra O₂ op te nemen. Er wordt meer zuurstof afgegeven in de weefsels, door daling van het zuurstofgehalte in de weefsels en de afname van de affiniteit van hemoglobine voor zuurstof in de weefsels (door toename temperatuur in bloed en daling pH in weefsels).

De arteriële zuurstofspanning blijft altijd gelijk (in de venen daalt het wel). Een zuurstofbar helpt dus niet. De arteriële CO₂-spanning neemt wat af door de vergrote ventilatie. In de venen wordt de pCO₂ hoger door de vergrote productie. De pCO₂ speelt tijdens inspanning geen belangrijke rol.

De ventilatie neemt aanvankelijk toe door de aansturing van het ademhalingscentrum door de motorcortex/hersenstam en rekreceptoren in de long. Perifere chemoreceptoren zetten in eerste instantie niet aan tot ventilatie. Je kunt beperkt worden in je ademhaling door beperking door de rekreceptoren.

Thermoregulatie en VO₂

In rust geef je vooral warmte af door middel van straling. Tijdens inspanning geef je veel warmte af door verdamping, maar wordt ook een deel van de warmte opgeslagen waardoor de kerntemperatuur stijgt. Dit is gunstig voor stofwisselingsprocessen die hierdoor sneller verlopen (10% toename bij 1 ⁰C temperatuurstijging). Daarnaast verschuift de zuurstofdissociatiecurve bij een hoge temperatuur, zodat zuurstof een lagere affiniteit heeft met hemoglobine. Zuurstof wordt dan sneller in de weefsels afgegeven.

Verdamping onttrekt warmte aan de huid, waardoor de temperatuur van de huid wat kan dalen.

De warmtebelasting is afhankelijk van het soort beweging (rendement), de intensiteit van bewegen, omgevingstemperatuur en de mogelijkheid tot warmteafgifte.

Het rendement van een beweging is dat deel van de energie die je gebruikt voor de beweging. Bij fietsen is het rendement 20-25%, bij hardlopen 12% en bij rolstoelrijden is dit 8%.

De intensiteit gaat niet over de snelheid van bewegen, maar de mate van getraindheid. De temperatuur zal bij een getraind persoon minder snel stijgen dan bij een ongetraind persoon. Hoe harder je je inspant, hoe meer warmte je produceert.

De mogelijkheid tot warmteafgifte kan bevordert of juist belemmerd worden door het dragen van bepaalde kleding.

De warmteafgifte wordt gereguleerd door de doorbloeding van de huid. Aan het begin van de inspanning gaan de vaten in de huid dicht: vasoconstrictie door stimulatie van de α₁-receptoren. Wanneer de temperatuur vervolgens omhoog gaat (na 10-15 min), wordt dit geregistreerd in de hypothalamus door de temperatuur van het bloed. Er vindt dan activatie van zweetklieren plaats (cholinerg, OS), dilatatie van de huidvaten (Ach lekkage en release lokale vasodilatoren) en er komt een rem op de α₁-adrenerge stimultatie.

Bij maximaal zweten (1,5-2,5 L/uur) zou 2 tot 4% van het lichaamsgewicht afnemen. Het effectief circulerend volume zou dalen en de bloeddruk daarmee ook. Er kan dan dehydratie optreden.

Als gevolg hiervan zal de doorbloeding van de huid en ledematen afnemen. Ook de transpiratie en de warmteafgifte neemt af. Hierdoor stijgt de lichaamstemperatuur.

Getrainde en ongetrainde mensen produceren evenveel warmte. Bij getrainde mensen stijgt de lichaamstemperatuur minder omdat zij:

• een hoge zweetkliersensitiviteit hebben

• zweetklierhypertrofie hebben

• meer zweetklieren hebben

• een groter bloedvolume hebben

• zweet hebben dat minder Na⁺-ionen bevat

Thema 6

Werkgroep 8 Inspanningsfysiologie

Algemeen

Het parasympatisch zenuwstelsel (PS) is in relatie tot sporten en bewegen vooral belangrijk tijdens de herstelfase.

Endocriene veranderingen zijn tijdens inspanning van minder belang dan de sympatische activatie, aangezien het hormonale systeem langzaam op gang komt. Pas later zullen ook endocriene veranderingen een belangrijke rol spelen. Dit is het geval bij langdurige inspanning en tijdens de herstelfase. Endocriene stoffen die worden gebruikt zijn cortisol, insuline en adrenaline. Tijdens herstel neemt de insulinegevoeligheid toe. Daarnaast worden er ook groeihormonen aangemaakt tijdens de inspanning.

Opdrachten

Opdracht A: De spier tijdens inspanning

Een postbode van 30 jaar wordt naar de cardioloog verwezen vanwege een slecht uithoudingsvermogen, spierzwakte en snelle vermoeidheid. De cardioloog vindt niets afwijkends en stuurt hem door naar de neuroloog met vermoedens van myopathie. De neuroloog neemt een spierbiopt van de bovenbeenspier, waarin afwijkingen te zien zijn die duiden op mitochondriële myopathie.

Tijdens inspanning moet er meer ATP geproduceerd worden. Hiervoor zijn er drie energiesystemen: het fosfaatsysteem, het anaërobe glycolyse systeem en het aërobe of zuurstofsysteem.

Bij een 400 m loop (45 sec.) zal eerst het aanwezige fosfaat worden gebruikt (goed voor 10 sec) en verder voor het grootste deel de anaërobe glycolyse worden ingezet. De glycolyse komt al vanaf het begin van de inspanning op gang. Slechts een kleine bijdrage wordt geleverd door de aërobe verbranding.

Bij een 5000 m loop (13 min.) zal ook eerst het fosfaatsysteem en het anaërobe systeem ingeschakeld worden, maar het belangrijkste is de aërobe verbranding.

Met tennissen heeft de postbode geen problemen, wat te maken heeft met het feit dat het daarbij gaat om herhaalde korte bewegingen, waarbij voornamelijk het anaërobe systeem een rol speelt. Er wordt dan minder aanspraak gedaan op de mitochondriën. Inspanningen als fietsen en lopen duren veel langer. Het lichaam zal dan meer gebruik maken van aerobe dissimilatie, wat bij deze man slecht functioneert. Hierbij zijn namelijk de mitochondriën wel van groot belang.

Bij matig intensieve inspanning zullen vooral vetzuren als substraat dienen en bij zware inspanning koolhydraten. Dit komt omdat koolhydraten meer ATP kunnen leveren per liter zuurstof en dit bovendien sneller doen dan vetzuren. Verbranding van koolhydraten zijn dus vooral van belang bij zware inspanningen. Bij een matig intensieve inspanning zal de sporter koolhydraten besparen door vetzuren te verbranden. Vetzuren zijn namelijk een onbeperkte bron van energie.
 

Een marathonloper kan tijdens de laatste 10 km van de marathon ‘de man met de hamer’ tegenkomen. Dit betekent dat er te weinig glucose in het bloed aanwezig is om de zware inspanning te verrichten. Het spierglycogeen is verbruikt en de glucose-aanvoer vanaf de lever is onvoldoende. Er is een te laag glucosegehalte, waardoor er ook geen vetzuurverbranding meer mogelijk is. Deze ‘ontmoeting’ kan worden voorkomen door voor de race veel glucoserijk voedsel in te nemen.
 

Opdracht B: Hart- en circulatie tijdens inspanning

Een 50-jarige man heeft sinds 3 maanden een beklemmende pijn op de borst bij fietsen. Daarbij krijgt hij een loom, zwaar gevoel in de linkerarm. Op het ECG is ST-depressie te zien van 2 mm. Binnen 1 minuut na stoppen met de fietstest is de pijn weg en na 10 minuten is het ECG weer normaal. Deze man heeft angina pectoris (AP).

De oorzaak van angina pectoris is cardiale ischemie, wat betekent dat de hartspier onvoldoende zuurstofaanbod tijdens inspanning krijgt door vernauwing in de coronair arteriën. Bij inspanning vraagt het hart om meer zuurstof. Het aanbod kan niet voldoen aan de vraag.

Het hart heeft de taak om de werkende spieren en de longen van meer bloed te voorzien. Om dit bij inspanning te kunnen blijven doen moet het hartminuutvolume/cardiac output toenemen. Tegelijkertijd zal de verdeling van het bloed over de organen tijdens inspanning veranderen.

De cardiac output neemt toe door toename van het slagvolume en de hartfrequentie. Het slagvolume wordt verhoogt door een toename van de veneuze return. Het neemt toe naarmate de inspanning stijgt tot een bepaald maximum. De hartfrequentie neemt over het gehele traject van inspanning gelijkmatig toe.

Wanneer de patiënt meer getraind is, betekent dit dat de hartslag bij inspanning minder snel zal stijgen. Hij zal meer kunnen met dezelfde cardiac output. Het hart zal bij eenzelfde inspanning minder zuurstof vragen dan voorheen en de perioden waarin het hart van zuurstof kan worden voorzien nemen toe. Tijdens de diastole zijn de coronaire vaten open en wordt het hart van zuurstof voorzien. Door een lagere hartfrequentie is, is de diastole langer en is er dus meer tijd om het hart van zuurstof te voorzien. Een lage hartfrequentie kost daarnaast ook minder energie, waardoor er ook minder zuurstofbehoefte is. Dit zal er voor zorgen dat de pijn op de borst minder snel optreedt.

De lagere hartfrequentie in rust ontstaat door een ander ingestelde parasympaticus bij getrainde mensen. Dit zorgt voor daling van de rusthartfrequentie en daarmee een groter einddiastolisch volume en preload door een langere diastole. Toename van de preload leidt ook tot op zekere hoogte tot toename van de contractiliteit en daarmee ook een toename van het slagvolume. Ook hebben zij een groter hart, wat betekent dat de myocyten zijn verlengd en de contractiliteit ook daardoor toegenomen is.

Opdracht C: Ventilatie tijdens inspanning

Een beginnnende schaatsrijder van 20 jaar krijgt tijdens intensieve inspanning op de kunstijsbaan last van hoestbuien en benauwdheid. In rust heeft hij hier geen last van. Hij heeft nooit eerder last gehad van deze klachten en zijn familie (en hijzelf) heeft geen allergische aandoening. De huisarts constateert inspanningsastma.

Prikkelende factoren voor inspanningsastma zijn:

• Inademing van koude droge lucht waardoor het bronchiale slijmvlies droger wordt en afkoelt.Er kan een vagale reflex optreden waardoor muscarinereceptoren (M3) op de bronchiën worden geactiveerd. Dit resulteert in bronchoconstrictie.

• Toegenomen verdamping van vocht. Er is een toegenomen ademfrequentie. De luchtwegen zijn vochtig. Door het langstromen van lucht zal dit vocht verdampen. Hierdoor wordt de osmolariteit in de cellen hoger, wat de cellen (inclusief de mestcel) aanzet tot het afgeven van mediatoren, zoals prostaglandines, leukotrines etc. Er treedt dan bronchoconstrictie op. De degranulatie van de mestcellen kan de astma verklaren. De gevoeligheid van de mestcellen bepaalt of je al dan niet een degranulatie krijgt.

• Andere allergische prikkels.

De schaatser wordt benauwd en kortademig. Dit wordt veroorzaakt door activatie van de muscarine receptoren. Dit leidt tot constrictie van de bronchiën. Normaal gesproken zouden tijdens inspanning de adrenerge receptoren worden gestimuleerd waardoor, dilatatie optreedt.

De eerste sterke toename in ventilatie is neuraal gereguleerd door activatie van de sympathicus. Later zal de concentratie CO2 in het bloed stijgen en de Ph verlagen. Deze chemische stimulatie zorgt voor een langzame stijging in de curve. Vervolgens wordt een steady state bereikt. De inspanning is hier maximaal. Na stoppen van de inspanning zal de ventilatie eerst sterk afnemen door het wegvallen van de stimulatie van de sympathicus. Daarna neemt het AMV geleidelijk af doordat alle andere (bovengenoemde) systemen zich herstellen en door afname van de chemische regulatie.

Deze schaatsrijder zou een astma-aanval kunnen voorkomen door een warming-up, waarbij de hartfrequentie al omhoog wordt gebracht. Verder kan hij proberen via zijn neus te ademen om de koude, droge lucht te verwarmen en bevochtigen. Als medicatie kan hij β--sympathicomimmetica gebruiken, zoals Salbutamol. Daarnaast zou hij kunnen stoppen met schaatsen en een andere sport gaan beoefenen.

Opdracht D: Thermoregulatie

Een 45-jarig vrouw gaat –na veel trainen- de Nijmeegse 4-daagse lopen. Op de derde dag is het onverwacht warm en is haar drinken op gegeven moment op. Ongeveer 10 km voor de finish gaat het lopen ongecontroleerd en onregelmatig en zakt ze uiteindelijk in elkaar. Ze heeft een temperatuur van 39,3 ^oC, transpireert hevig en de huid is warm. De bloeddruk is laag en de hartfrequentie erg hoog.

Tijdens inspanning wordt er veel warmte geproduceerd die moet worden afgevoerd. Dit gebeurt voornamelijk via het proces van verdamping. Straling levert ook een kleine bijdrage.

Bij een goed functionerend thermo regulerend systeem loopt tijdens de inspanning de kerntemperatuur op. Dit is gunstig omdat stofwisselingsprocessen sneller zullen verlopen, O₂ makkelijker in de periferie wordt afgegeven en vasodilatatie in de spieren plaatsvindt.

Tijdens het begin van inspanning treedt herverdeling van het bloed op. Er moet vooral bloed naar de spieren die arbeid leveren. Organen van het spijsverteringsstelsel ontvangen minder bloed. Ook in de huid vindt in eerste instantie vasoconstrictie plaats, waardoor er weinig warmte wordt afgegeven en de kerntemperatuur stijgt. Pas op het moment dat het lichaam zijn warmte kwijt moet, vindt vasodilatatie in de huid plaats.

De bloeddruk bij mevrouw is zo sterk gedaald omdat ze door de warmte veel vocht en zouten verloren is en weinig gedronken heeft. Vanuit het interstitium gaat vocht de weefsels uit naar de vaten, maar na een tijd is dat op. Er is sprake van dehydratie, waardoor het circulerend volume sterk is gedaald. Als gevolg daalt de bloeddruk. Ter compensatie van deze bloeddrukdaling zal de hartfrequentie omhoog gaan, om er voor te zorgen dat de cardiac output gelijk blijft.

Om mevrouw weer op de been te helpen kan men haar het beste vocht geven met zout. Zo zal er meer vocht worden vastgehouden in het lichaam door ADH (deze gaat omlaag, omdat de osmolariteit daalt). Als je alleen maar water zou geven, zou de osmolariteit dalen en zal het lichaam het water weer uitscheiden.Om het de 4^e dag ook nog vol te kunnen houden, zal ze veel moeten drinken en moeten zorgen dat ze voldoende glucose (snelle suikers) binnen krijgt.