Een verlaagd ECV activeert het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS). Renine wordt afgegeven door het juxtaglomerulaire apparaat wanneer er een verlaagde systemische bloeddruk is, een verlaagde NaCl-concentratie wordt waargenomen in de macula densa of als er een verlaagde renale perfusie is. Verder hebben ook prostaglandines, calcium en endotheline invloed.
Renine katalyseert de omzetting van angiotensinogeen naar angiotensine-1. Angiotensine-converting enzym (ACE) zet dit om in het actieve angiotensine-2. Ang2 stimuleert aldosteronafgifte van de glomerulosacellen in de bijnierschors, vasoconstrictie, tubuloglomerulaire feedback, Na/H-uitwisseling, hypertrofie van de nieren, dorst en AVP-afgifte.
Afferente neuronen zorgen via de hersenstam voor activatie van het sympathische zenuwstelsel waardoor renale natriumexcretie vermindert. Hierdoor vergroot de renale vasculaire weerstand en is meer renine afgifte en tubulaire resorptie van natrium. Natrium wordt dus vastgehouden en GFR vermindert, waardoor het ECV vergroot.
De posteriore hypofyse zorgt voor meer AVP-afgifte waardoor water wordt vastgehouden. AVP wordt voornamelijk afgegeven als reactie op verhoogde osmolaliteit, maar ook als reactie op verminderde ECV. Het zorgt dat de permeabiliteit van de distale nefronen wordt vergoot, waardoor meer water wordt vastgehouden.
Meer Atrial Natriuretisch Peptide (ANP) wordt afgegeven, waardoor natriumexcretie vermindert. Activatie van de andere systemen zorgt allemaal voor natriumretentie. ANP zorgt juist voor natriumexcretie. Het effect is vooral hemodynamisch: het zorgt voor renale vasodilatatie en meer bloedflow naar de nieren. Meer flow in het distale nefron zorgt voor meer natriumexcretie.
Het endocriene systeem coördineert de functie van organen door hormonen die worden afgegeven door endocriene weefsels of klieren aan de extracellulaire vloeistof. Hierna kunnen ze door receptoren herkend worden bij hun doelweefsel, waar vervolgens de signaaltransductie kan plaatsvinden.
Hormonen kunnen functioneren op endocriene, paracriene of autocriene wijze. Endocriene hormonen worden geproduceerd in de hypofyse, de schildklier, de bijschildklieren, de testes, de eierstokken, de bijnieren (cortex en medulla) of de endocriene pancreas. Interleukinen, lymfokinen en groeifactoren behoren tot de paracriene hormonen.
Hormonen worden ingedeeld in drie categorieën: peptide hormonen, catecholamines (gemaakt van tyrosine) en steroïde hormonen (gemaakt van cholesterol).
Hormonen kunnen vrij circuleren in het bloed of gebonden zijn aan eiwitten. Deze binding aan eiwitten heeft als voordeel dat deze hormonen kunnen dienen als buffer en hebben een langere halfwaardetijd.
Hormonen kunnen complementair zijn, waarbij ze elkaars functie versterken maar ook antagonisten waarbij het functioneren van het orgaan afhankelijk is van de balans tussen verschillende hormonen.
Regulatie van hormoonsystemen wordt gedaan met behulp van feedback mechanismen. Feedback kan hiërarchisch en kan plaatsvinden via het centraal zenuwstelsel of via het endocriene systeem.
De anterieure hypofyse scheidt zes peptide hormonen uit: GH, TSH, ACTH, LH, FSH en PRL. Waarvan TSH, ACTH, LH en FSH de secretie van andere hormonen stimuleren. Deze zes hormonen reguleren reproductie, groei, energie metabolisme en de stressreactie. Secretie van deze hormonen wordt gecontroleerd door de hypothalamus.
De posterieure hypofyse scheidt vasopressine (AVP) en oxytocine uit, wat beiden neuropeptiden zijn. Dit wordt ook gecontroleerd door de hypothalamus. Deze hormonen kunnen de bloed-hersenbarrière passeren. AVP wordt ook wel antidiuretisch hormoon (ADH) genoemd en is betrokken bij waterreabsorptie in de nieren. Oxytocine zorgt voor samentrekking van spieren in de baarmoeder tijdens de bevalling en bij het produceren van melk in de borstklier.
Peptidehormonen worden uitgescheiden via de gereguleerde pathway of de constitutieve pathway. De gereguleerde pathway kan veel grotere hoeveelheden hormoon uitscheiden dan de constitutieve pathway. De gereguleerde pathway is in staat nauwkeuriger te reageren op stimuli dan de constitutieve pathway. De receptoren voor peptidehormonen bevinden zich op de celmembraan. Dit zijn intrinsieke membraan eiwitten met een hoge affiniteit voor de hormonen.
G-eiwitten gekoppeld aan adenylaat cyclase functioneren als volgt:
Hormonen kunnen ook binden aan guanylaat cyclase die GTP omzet in cGMP, waardoor cGMP, cGMP-afhankelijke kinasen, fosfatasen of ion kanalen geactiveerd kunnen worden.
Daarnaast zijn er receptoren die tyrosine kinase activiteit bezitten, de receptor tyrosine kinasen. Hierbij autofosforyleert de kinase tyrosines in de hormoonreceptoren en substraten in het cytosol, waardoor een cascade van fosforylatiereacties ontstaat. Ook zijn er peptidehormonen die een cytoplasmatisch tyrosine kinase kunnen activeren. Waarna het functioneren gelijk is aan dat van de receptor tyrosine kinasen.
Tot de aminehormonen behoren epinefrine en norepinefrine, die in de medulla van de bijnier gemaakt worden van tyrosine, de neurotransmitter DA die ook gemaakt is van tyrosine en serotonine dat gemaakt is van tryptofaan in de mucosa van de darmen. Afgifte van deze hormonen staat onder controle van het zenuwstelsel. Feedback vindt niet plaats op basis van concentraties maar op basis van effecten in het lichaam. Aminehormonen binden aan adrenerge receptoren of adrenoceptoren op de membranen van doelcellen. Dit zijn G-eiwit gekoppelde receptoren.
Steroïde hormonen worden gemaakt van cholesterol. De cortex van de bijnier maakt cortisol, aldosteron en androgeen. De gonaden maken estrogeen en progesteron of testosteron. Afgifte van deze hormonen wordt gereguleerd door de hypofyse. Aldosteron afgifte wordt daarnaast ook gereguleerd door het renine-angiotensine systeem.
Cholesterol kan worden gemaakt uit LDL of kan de novo worden gesynthetiseerd. De precursor van alle steroïde hormonen is pregnenolone. Steroïde hormonen worden gemaakt op het moment dat ze nodig zijn en dus niet opgeslagen in vesicles. In de bloedbaan worden deze hormonen gebonden aan eiwitten.
De receptoren van steroïde hormonen bevinden zich intracellulair, in de kern of het cytosol. Het receptor hormoon-complex kan binden aan een DNA sequentie (SRE), waarmee transcriptie gereguleerd wordt.
Schildklierhormonen zijn T3 en T4, welke een intracellulaire receptor hebben in het cytosol of de kern. Deze receptoren werken hetzelfde als bij de steroïde hormonen. Deze hormonen zijn vooral betrokken bij het metabolisme. Steroïde en schildklierhormonen kunnen naast hun functie op het genoom ook een functie hebben die niet betrokken is bij het genoom en dus veel sneller plaats kan vinden.
B-lymfocyten kunnen immunoglobulinen produceren die binden aan de TSH-receptor en deze activeren. Alle effecten van TSH worden bereikt, maar het is geen gereguleerd proces. Hierdoor wordt er meer jodide vastgehouden, meer thyroïdhormoon gesecreteerd en ontstaat er een struma. De hyperthyreoïdie uit zich met een verhoogde basaal metabolisme, gewichtsverlies, zweten, verhoogde hartslag, spierafbraak, tremors, concentratieproblemen en veranderingen in haar- en huidstructuur. Omdat TSH de gehele schildklier stimuleert, is de vergroting ook symmetrisch. Deze symptomen en de aanwezigheid van het immunoglobuline (thyroid stimulating immunoglobuline, TSI) worden samen de Ziekte van Graves genoemd. De antilichamen kunnen ook spier rond de ogen en dermis verdikken. De infiltratieve oftalmopathie zorgt voor dubbelzien en uitpuilende ogen (exopthalmus). De verdikte dermis kan op de benen zorgen voor pretibiaal myxoedeem.
Eén tot twee procent van de volwassenen maakt een episode van hypothyreoïdie door, meer vrouwen dan mannen. Jodiumtekort is wereldwijd de meest voorkomende oorzaak een. In de Westerse wereld is de oorzaak vaak Hashimoto thyreoïditis. Hashimoto’s zorgt net als Graves’ voor een abnormale immuunrespons, maar dan tegen folliculaire cellen, microsomen en TSH-receptoren. Ze stimuleren de receptoren niet, maar blokkeren deze juist waardoor schildklierfunctie wordt verminderd. De ziekte ontwikkelt zich langzaam en wordt vaak al vroeg ontdekt door verhoogde TSH-niveaus bij normale T3- en T4-concentraties. Het toedienen van thyroïdhormoon kan voorkomen dat er zich symptomen ontwikkelen zoals struma, huidveranderingen, perifeer oedeem, obstipatie, hoofdpijn, gewrichtspijnen, moeheid en anovulatie. Op een gegeven moment ontwikkelen zich ook andere auto-immuun ziekten, zoals pernicieuze anemie, MG (Myasthenia Gravis), Ziekte van Addison, Diabetes en ovarium falen. De ernstige variant is het myxoedemateuze coma, dit is zeldzaam maar dodelijk.
De pancreas heeft twee typen klierweefsel. Het exocriene weefsel, dat verteringsenzymen in het duodenum uitscheidt en het endocriene weefsel, ook wel de eilandjes van Langerhans. Van deze eilandjes zijn er zo’n 500.000 tot enkele miljoenen .
De eilandjes van Langerhans worden voornamelijk bewoond door de volgende vier typen cellen. De α-cellen secreteren glucagon, de β-cellen zijn het meest talrijk en produceren voornamelijk insuline, de δ-cellen produceren somatostatine en de F-cellen produceren polipeptiden.
De afgifte van deze hormonen wordt door drie verschillende processen bepaald. De humorale communicatie tussen de hormonen wordt veroorzaakt door de manier waarop de verschillende cellen over de eilandjes verspreid liggen (sommige meer centraal, andere meer perifeer). De concentratie van bepaalde hormonen heeft invloed op de afgifte van andere hormonen, vanwege de richting van de bloedstroom. Er is tevens sprake van intercellulaire communicatie, middels gap junctions en tight junctions. Tot slot is er neurale communicatie, dat via de sympathische en parasympatische zenuwen van het autonome zenuwstelsel verloopt.
Door de ontdekking van insuline en de invloed daarvan op de suikerspiegel werd een behandling voor mensen met suikerzuikte mogelijk. Insuline is één van de meest onderzochte lichaamsstoffen geworden, maar toch is er nog veel onbegrepen.
De werking van insuline heeft voornamelijk te maken met het brandstofgebruik tijdens het metabolisme. De voedingsstoffen zitten enerzijds in het bloed voor direct gebruik en anderzijds in de verschillende weefsels ter opslag. In het geval van een periode van vasten zorgt insuline ervoor dat het dreigende tekort aan beschikbare voedingsstoffen wordt gecompenseerd. Dat houdt in dat er voedingsstoffen worden opgenomen in het bloed vanuit de weefsels. In een periode van consumptie werkt het precies de andere kant uit, dan worden er juist voedingsstoffen opgenomen in de weefsels en aldaar opgeslagen voor later. Tevens wordt de productie van onder andere ketonen verminderd.
Voor een goede brandstofbalans zorgt insuline voor een juiste concentratie van glucose in het bloed.
Bij hypoglykemie zit er te weinig glucose in het bloed waardoor mensen flauw kunnen vallen en comateus kunnen geraken. Een te hoge bloedsuikerspiegel noemen we hyperglykemie, hierdoor kunnen mensen ernstig uitgedroogd raken.
Diabetes Mellitus is een overkoepelende naam voor verschillende ziektes waarbij de bloedsuikerspiegel ontregeld is. Dit geeft een sterk verhoogde kans op schade van bloedvaten, wat onder andere kan leiden tot hart- en vaatziekten, nierfalen en blindheid.
Bij Diabetes Mellitus type I is er een autodestructief proces dat de β-cellen vernietigt, waardoor er nauwelijks insulineproductie is. Hierdoor komt er een overschot aan glucose en ketonen in het bloed. Door deze ketonzuren kan er diabetische metabole acidose (verzuring) ontstaan, wat erg schadelijk is voor onder meer de nieren. De bloedsuikerspiegel van mensen met type I diabetes kan door toediening van insuline goed gereguleerd worden. Dit type heet daarom ook wel insulineafhankelijke diabetes.
Bij Diabetes Mellitus type II is de pathogenese die tot hyperglykemie leidt complexer en niet zomaar te behandelen met het toedienen van insuline. Er zijn twee voorname defecten. Enerzijds zijn de β-cellen wel in staat tot het produceren van insuline, maar zijn ze ongevoelig voor glucoseconcentraties in het bloed. Anderzijds zijn de andere weefsels ongevoelig voor insuline.
Ongevoeligheid voor insuline gaat vaak samen met hypertensie, obesitas en een verhoogde hoeveelheid vetzuren in het bloed. Deze combinatie van symptomen wordt ook wel het metabool syndroom genoemd.
Door de glucosespiegel gedurende het leven strak te reguleren kunnen de complicaties van diabetes zoveel mogelijk voorkomen worden. Bij type II gaat dit minder goed met insuline, vanwege de ongevoeligheid hiervoor, maar helpt sulfonylurea wel. Deze stof is per ongeluk ontdekt en kan oraal toegediend worden.
De insulinesynthese vindt plaats in de β-cellen en bestaat uit meerdere stappen. Eerst wordt er preproinsuline wordt geproduceerd, dat wordt omgezet in proinsuline. Dit wordt voor een fors gedeelte omgezet in insuline. Bij dit proces ontstaat ook het, verder onwerkzame, C-peptide. Deze drie stoffen worden uiteindelijk gesecreteerd.
Het is moelijk de insulineproductie rechtstreeks te metend omdat veel insuline de eerste keer dat het door de lever komt gemetaboliseerd wordt. C-peptide ontstaat in dezelfde molaire verhouding maar wordt niet door de lever afgebroken en is daardoor geschikt als indicatie van de insulineproductie. Overigens is de productie van insuline een ingewikkeld proces. Na veel onderzoek is bekend geworden dat de twee ketens van het insulinemolecuul (A- en B-ketens) bij bijna iedere patiënt hetzelfde zijn, maar bij zeldzame diabetespatiënten kunnen afwijken.
Glucose heeft een grote invloed op de insulinesecretie. Na een nacht slapen (zonder eten) is de concentratie glucose tussen de 4 en 5 mM (mmol per liter), na een forse maaltijd is deze hoger, maar het komt in principe niet boven de 10 mM uit. Dit komt door een toename van insulineproductie bij een glucosestijging in het bloed. Bij een intraveneuze toediening van glucose is de respons sneller dan bij een orale toediening van dezelfde hoeveelheid glucose. De totale insulinerespons is echter bij intraveneus minder groot dan bij oraal. Dit laatste heet het incretine-effect (zie verderop).
Op cellulair niveau zijn bij insulinesecretie de ATP-afhankelijke K+-kanalen en de voltageafhankelijke Ca2+-kanalen de belangrijkste factoren. De productie wordt slechts door enkele suikergroepen beïnvloed, namelijk door glucose, galactose en mannose. Er is veel neurale innervatie vanuit het autonome zenuwstelsel van de β-cellen.
De β-adrenerge en parasympatische stimulatie zorgen voor een toename van insulinesecretie.
De α-adrenerge en sympathische stimulatie zorgen voor een afname van insulinesecretie. Deze afname van secretie is vooral belangrijk tijdens inspanning.
Om te voorkomen dat de suikerspiegel te ver zou kunnen dalen en dus hypoglykemie te voorkomen, wordt de secretie van insuline afgeremd door α-adrenerge stimulatie. Tijdens voeding spelen andere mechanismen een voorname rol. Als glucose via orale voeding binnen komt, is er een aantal stoffen, geproduceerd in het spijsverteringskanaal, dat een extra stimulatie van insulinesecretie teweeg brengt. Deze stoffen heten de incretines.
De receptor voor insuline is van het type thyroxine-kinase-receptor. Deze receptor bestaat uit twee α-ketens (geheel buiten de cel gelegen) en uit twee β-ketens (deels buiten en deels binnen de cel gelegen).
Een glucosemolecuul bindt aan de buitenkant en de binnenkant geeft verhoogde thyroxine-kinase-activiteit aan de cel door, door verschillende substraten te fosforyleren. Deze activiteit bestaat uit drie pathways, met elk hun eigen functie.
Het effect dat insuline op de doelcellen heeft, is afhankelijk van drie zaken, namelijk het aantal receptoren, de affiniteit van de receptoren met insuline en het vermogen van de receptoren om de signalen naar de cel over te brengen. Structurele afwijkingen aan de receptoren zelf komen voor en kunnen verschillende ziekten veroorzaken, maar zijn meestal niet de oorzaak van diabetes.
Het aantal insulinereceptoren op het celmembraan is van drie factoren afhankelijk:
Glucagon is een ander belangrijk hormoon van de pancreaseilandjes en wordt geproduceerd in de α-cellen.
Glucagonproductie wordt voornamelijk gestimuleerd door eiwit, hoewel het er wel sterk op lijkt dat er ook andere factoren een (kleine) rol spelen. Glucose inhibeert glucagonproductie. Glucagon is, net als de incretines een sterke stimulator voor insulineproductie. De α-cellen liggen echter downstream van de β-cellen (insuline), waardoor dit in de praktijk weinig effect heeft. In de darmen zit speciaal zenuwweefsel met een eigen vorm van glucagonproductie. Er worden daar twee stoffen gemaakt, waarvan de ene (GLP-1) vergelijkbare werking heeft en de ander (GLP-2) weinig bekende werking heeft.
In de lever, net als in de rest van het lichaam, heeft glucagon ten opzichte van insuline over het algemeen een tegengesteld effect. Glucagon zorgt er voor dat er minder glycogeensynthese plaatsvindt, minder glycolyse plaatsvindt en minder vet wordt opgeslagen. Dit heeft als effect dat de lever, overigens via het enzym cAMP, zorgt voor een verhoogde glucosesynthese en een verminderde opslag van glycogeen.
Door al deze tegengestelde effecten van glucagon en insuline is het lichaam in staat een evenwicht te bewaren. Zo raakt het lichaam bijvoorbeeld niet uit balans van een koolhydraatarme maaltijd (insulineproductie, maar geen glucosetoevoer), vanwege glucoseproductie die onder invloed van glucagon altijd plaatsvindt.
Glucagon zorgt ook voor verhoogde oxidatie van vetzuren, waarbij ook ketonzuren kunnen ontstaan. Onder invloed van glucagon kan er ook vetzuur worden omgezet tot ketonzuren. Dit is nodig voor het centrale zenuwstelsel, dat wel ketonzuren kan verbranden maar geen vetzuren. Beide kunnen leiden tot een ophoping van ketonzuren en daarmee de eerder genoemde ketoacidose. Daarnaast zorgt glucagon in vet- en spierweefsel voor afbraak van vetten.
Somatostatine wordt gemaakt in de δ-cellen van de eilandjes, maar ook in speciale cellen van het maagdarmkanaal en in de hypothalamus. Somatostatine onderdrukt de hormoonproductie van verschillende weefsels, zoals insuline, glucagon en groeihormoon (hypothalamus). Dit geeft therapeutische mogelijkheden voor de behandeling van onder andere hormoonafhankelijke tumoren. Doordat de δ-cellen downstream liggen van de β-cellen is de invloed op de insulineproductie beperkt. Er worden nog meer stoffen gemaakt in de eilandcellen, zoals onder andere in de F-cellen, maar daarvan is er weinig bekend over het effect op het metabolisme.
Add new contribution