Samenvatting literatuur bij Sturing en stofwisseling (Thema 4 + 5: Stofwisseling + Regeling van de schildklier en bijnier) - Geneeskunde UL - 2019-2020

Thema 4: Stofwisseling

Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approach - Boron, Boulpaep - 2e druk

*** Inmiddels is de 3e druk verschenen, herzien met recent onderzoek en huidige klinische praktijken. Maar de indeling is vergelijkbaar met de 2e druk

Medische Fysiologie - De pancreas als endocrien orgaan - BulletPoints - Chapter 51

• De pancreas heeft twee typen klierweefsel. Het exocriene weefsel, dat verteringsenzymen in het duodenum uitscheidt en het endocriene weefsel, ook wel de eilandjes van Langerhans genoemd. Van deze eilandjes zijn er zo’n 500.000 tot enkele miljoenen en ze bestaan voornamelijk uit de volgende vier typen cellen. De α-cellen secreteren glucagon, de β-cellen zijn het meest talrijk en produceren voornamelijk insuline, de δ-cellen produceren somatostatine en de F-cellen produceren polipeptiden.

• De afgifte van deze hormonen wordt door drie verschillende processen bepaald. De humorale communicatie tussen de hormonen wordt veroorzaakt door de manier waarop de verschillende cellen over de eilandjes verspreid liggen (sommige meer centraal, andere meer perifeer). De concentratie van bepaalde hormonen heeft invloed op de afgifte van andere hormonen, vanwege de richting van de bloedstroom. Er is tevens sprake van intercellulaire communicatie, middels gap junctions en tight junctions. Tot slot is er neurale communicatie, dat via de sympathische en parasympatische zenuwen van het autonome zenuwstelsel verloopt.

• De ontdekking van insuline heeft veel betekend voor de geneeskunde. Eind 19e eeuw werd de invloed van insuline op de suikerspiegel ontdekt. Daarvóór waren mensen met suikerziekte (diabetes mellitus - DM) ten dode opgeschreven, maar door deze ontdekking kon er vanaf de 20e eeuw aan een behandeling gewerkt worden. Insuline is daarna een van de meest onderzochte lichaamsstoffen geworden, maar toch is er nog veel onbegrepen.

• De werking van insuline heeft voornamelijk te maken met het brandstofgebruik tijdens het metabolisme. De voedingsstoffen zitten enerzijds in het bloed voor direct gebruik en anderzijds in de verschillende weefsels ter opslag. In het geval van een periode van vasten zorgt insuline ervoor dat het dreigende tekort aan beschikbare voedingsstoffen wordt gecompenseerd. Dat houdt in dat er voedingsstoffen worden opgenomen in het bloed vanuit de weefsels. In een periode van consumptie werkt het precies de andere kant uit, dan worden er juist voedingsstoffen opgenomen in de weefsels en aldaar opgeslagen voor later. Tevens wordt de productie van onder andere ketonen verminderd.

• Voor een goede brandstofbalans zorgt insuline voor een juiste concentratie van glucose in het bloed. Als er te weinig glucose in het bloed zit heet dit hypoglykemie, waarbij mensen flauw kunnen vallen en in coma kunnen raken. Bij een te hoge bloedsuikerspiegel, hyperglykemie, kunnen mensen ernstig uitgedroogd raken. Diabetes Mellitus is een overkoepelende naam voor verschillende ziektes waarbij de bloedsuikerspiegel ontregeld is. Dit geeft een sterk verhoogde kans op schade van bloedvaten, wat onder andere kan leiden tot hart- en vaatziekten, nierfalen en blindheid. Bij Diabetes Mellitus type I is er een autodestructief proces dat de β-cellen vernietigt, waardoor er nauwelijks insulineproductie is. Hierdoor komt er een overschot aan glucose en ketonen in het bloed. Door deze ketonzuren kan er diabetische metabole acidose (verzuring) ontstaan, wat erg schadelijk is voor verschillende organen. De bloedsuikerspiegel van mensen met type I diabetes kan door toediening van insuline goed gereguleerd worden. Dit type heet daarom ook wel insulineafhankelijke diabetes.

• Bij type II is de pathogenese die tot hyperglykemie leidt complexer en niet zomaar te behandelen met het toedienen van insuline. Er zijn twee voorname defecten. Enerzijds zijn de β-cellen wel in staat tot het produceren van insuline, maar zijn ze ongevoelig voor glucoseconcentraties in het bloed. Anderzijds zijn de andere weefsels ongevoelig voor insuline. Deze ongevoeligheid gaat vaak samen met hypertensie, obesitas en een verhoogde hoeveelheid vetzuren in het bloed. Deze combinatie van symptomen wordt ook wel het metabool syndroom genoemd. De complicaties van diabetes kunnen zoveel mogelijk voorkomen worden door de glucosespiegel gedurende het leven strak te reguleren. Bij type II gaat dit minder goed met insuline, vanwege de ongevoeligheid hiervoor, maar helpt sulfonylurea wel. Deze stof kan oraal toegediend worden.

• De insulinesynthese vindt plaats in de β-cellen en bestaat uit meerdere stappen. Eerst wordt er preproinsuline wordt geproduceerd, dat wordt omgezet in proinsuline. Dit wordt voor een fors gedeelte omgezet in insuline. Bij dit proces ontstaat ook het, verder onwerkzame, C-peptide. Deze drie stoffen worden uiteindelijk gesecreteerd. Veel insuline wordt de eerste keer dat het door de lever komt gemetaboliseerd en daardoor is het moeilijk de insulineproductie rechtstreeks te meten. C-peptide ontstaat in dezelfde molaire verhouding maar wordt niet door de lever afgebroken en is daardoor geschikt als indicatie van de insulineproductie. Overigens is de productie van insuline een ingewikkeld proces. Na veel onderzoek is bekend geworden dat de twee ketens van het insulinemolecuul (A- en B-ketens) bij bijna iedere patiënt hetzelfde zijn, maar bij zeldzame diabetespatiënten kunnen afwijken.

• Logischerwijs heeft glucose een grote invloed op de insulinesecretie. Na een nacht slapen (zonder eten) is de concentratie glucose tussen de 4 en 5 mM (mmol per liter), na een forse maaltijd is deze hoger, maar het komt in principe niet boven de 10 mM uit. Dit komt door een toename van insulineproductie bij een glucosestijging in het bloed. Bij een intraveneuze toediening van glucose is de respons sneller dan bij een orale toediening van dezelfde hoeveelheid glucose. De totale insulinerespons is echter bij intraveneus minder groot dan bij oraal. Dit laatste wordt het incretine-effect genoemd.

• Als we op cellulair niveau naar de insulinesecretie kijken, zien we dat de belangrijkste factoren de ATP-afhankelijke K+-kanalen en de voltageafhankelijke Ca2+-kanalen zijn. De productie wordt slechts door enkele suikergroepen beïnvloed, namelijk door glucose, galactose en mannose. Er is veel neurale innervatie vanuit het autonome zenuwstelsel van de β-cellen. De β-adrenerge en parasympatische stimulatie zorgen voor een toename van insulinesecretie. De α-adrenerge en sympathische stimulatie zorgen voor een afname van insulinesecretie. Deze afname van secretie is vooral belangrijk tijdens inspanning. Om te voorkomen dat de suikerspiegel te ver zou kunnen dalen en dus hypoglykemie te voorkomen, wordt de secretie van insuline afgeremd door α-adrenerge stimulatie. Tijdens voeding spelen andere mechanismen een voorname rol. Als glucose via orale voeding binnen komt, zijn er een aantal stoffen, geproduceerd in het spijsverteringskanaal, die een extra stimulatie van insulinesecretie teweeg brengt. Deze stoffen heten de incretines.

• De receptor voor insuline is van het type thyroxine-kinase-receptor. Deze receptor bestaat uit twee α-ketens (geheel buiten de cel gelegen) en uit twee β-ketens (deels buiten en deels binnen de cel gelegen). Een glucosemolecuul bindt aan de buitenkant, de binnenkant geeft verhoogde thyroxine-kinase-activiteit aan de cel door, door verschillende substraten te fosforyleren. Deze activiteit bestaat uit drie pathways, met elk hun eigen functie. Het effect dat insuline op de doelcellen heeft, is afhankelijk van drie zaken, namelijk het aantal receptoren, de affiniteit van de receptoren met insuline en het vermogen van de receptoren om de signalen naar de cel over te brengen. Structurele afwijkingen aan de receptoren zelf komen voor en kunnen verschillende ziekten veroorzaken, maar zijn meestal niet de oorzaak van diabetes.

• Het aantal insulinereceptoren op het celmembraan is van drie factoren afhankelijk, ten eerste de synthese van receptoren, ten tweede het gedeelte receptoren dat endocytose ondervindt en gerecycled wordt en tot slot het gedeelte receptoren dat endocytose ondervindt en afgebroken wordt. Als cellen voortdurend aan een hoge concentratie insuline blootgesteld worden, leidt dit tot een vermindering van het aantal receptoren via deze processen. Dit het downregulatie. Bij mensen met diabetes type II zitten er minder receptoren op het membraan. Bovendien moet er van die receptoren ook nog een groter percentage bezet zijn door insuline om dezelfde werking te hebben. Het grootste probleem bij diabetes type II zit hem echter in het feit dat de activiteit van thyroxine-molecuul naar de cel sterk verminderd is. Samen geeft dit insulineresistentie.

• Insuline heeft effect op voornamelijk drie typen weefsel: lever, spierweefsel en vetweefsel. De lever is op twee manieren belangrijk, deels omdat insuline aangrijpt op de lever en deels omdat de lever een groot gedeelte van de insuline afbreekt. In de lever is er een viertal voedingsstof gerelateerde processen dat door insuline beïnvloed wordt.

• Zo wordt de synthese van glycogeen, de belangrijkste opslagvorm van glucose in de lever en in spierweefsel, gestimuleerd. Er zijn twee verschillende enzymen actief, met tegengesteld effect op de opslag van glycogeen. Insuline heeft effect op beide, met als netto resultaat dat er glucose wordt opgeslagen als glycogeen.

• Het tweede effect is op de glycolyse en gluconeogenese. Insuline promoot deze processen, door aan te grijpen op verschillende stappen van het productieproces. Overigens heeft insuline op een aantal stappen ook een inhiberend effect, maar dit wordt netto overschaduwd door de stimulerende actie van insuline.

• Het derde effect is de productie van vet (lipogenese). Insuline zorgt ervoor dat vet opgenomen wordt in de weefsels en inhibeert tevens de verbranding van vetzuren. Via verschillende factoren heeft dit een verhoogde synthese van triglyceriden tot gevolg. Hierdoor komen er vetdeeltjes vrij, die opgeslagen worden in de lever en elders in het lichaam.

• Tot slot heeft insuline invloed op de het eiwitmetabolisme. Van het bijbehorende mechanisme wordt veel minder begrepen dan van dat van de koolhydraten en vetten, maar de kern is dat insuline ervoor zorgt dat er meer eiwitten worden geproduceerd en er minder eiwit wordt afgebroken. Dit betekent dat de lever, net als de rest van het lichaam, eerst koolhydraten verbrandt en vervolgens pas eiwitten als brandstof gaat gebruiken.

• In spierweefsel heeft insuline ook een aantal belangrijke effecten. De spier heeft, in tegenstelling tot de lever, insulinegevoelige glucosetransporters. Insuline zorgt voor een verhoogde activiteit van die transporters en daarmee voor een verhoogde opname van glucose. Daarnaast zorgt insuline ervoor dat glucose wordt omgezet in glycogeen en dat glucose meer wordt afgebroken en geoxideerd. Tot slot wordt er meer eiwit gemaakt en minder eiwit afgebroken. Het resultaat is een grotere spiermassa en opslag van nuttige brandstoffen voor later.

• In vetweefsel oefent insuline ook invloed uit op meerdere gebieden. Er is een vergelijkbare glucosetransporter als in spierweefsel, die ook gestimuleerd wordt door insuline. Ten tweede stimuleert insuline de omzetting van glucose naar metabolieten die geschikt zijn voor triglyceridenproductie. Ook via een ander pad wordt er door insuline extra triglyceride geproduceerd. Tot slot stimuleert insuline de productie van het enzym lipoproteïne lipase. Dit hormoon grijpt aan op vetdeeltjes die in het bloed zitten en vervolgens kunnen hechten aan het endotheel van bloedvaten. Deze deeltjes worden zó door dit enzym bewerkt dat ze weer opgenomen worden in het vetweefsel en niet aan de bloedvaten blijven kleven.

• Glucagon is een ander belangrijk hormoon van de pancreaseilandjes en wordt geproduceerd in de α-cellen. Glucagonproductie wordt voornamelijk gestimuleerd door eiwit, hoewel het er wel sterk op lijkt dat er ook andere factoren een (kleine) rol spelen. Glucose inhibeert glucagonproductie. In de darmen zit speciaal zenuwweefsel met een eigen vorm van glucagonproductie. Er worden daar twee stoffen gemaakt, waarvan de ene (GLP-1) vergelijkbare werking heeft en de ander (GLP-2) weinig bekende werking heeft.

• In de lever, net als in de rest van het lichaam, heeft glucagon ten opzichte van insuline over het algemeen een tegengesteld effect. Glucagon zorgt er voor dat er minder glycogeensynthese plaatsvindt, minder glycolyse plaatsvindt en minder vet wordt opgeslagen. Dit heeft als effect dat de lever, overigens via het enzym cAMP, zorgt voor een verhoogde glucosesynthese en een verminderde opslag van glycogeen. Door al deze tegengestelde effecten van glucagon en insuline is het lichaam in staat een evenwicht te bewaren. Zo raakt het lichaam bijvoorbeeld niet uit balans van een koolhydraatarme maaltijd (insulineproductie, maar geen glucosetoevoer), vanwege glucoseproductie die onder invloed van glucagon altijd plaatsvindt. Glucagon zorgt tevens voor verhoogde oxidatie van vetzuren, waarbij ook ketonzuren kunnen ontstaan. Onder invloed van glucagon kan er ook vetzuur worden omgezet tot ketonzuren. Dit is nodig voor het centrale zenuwstelsel, dat wel ketonzuren kan verbranden maar geen vetzuren. Beide kunnen leiden tot een ophoping van ketonzuren en daarmee de eerder genoemde ketoacidose. Daarnaast zorgt glucagon in vet- en spierweefsel voor afbraak van vetten.

• Somatostatine wordt gemaakt in de δ-cellen van de eilandjes, maar ook in speciale cellen van het maagdarmkanaal en in de hypothalamus. Somatostatine onderdrukt de hormoonproductie van verschillende weefsels, zoals insuline, glucagon en groeihormoon (hypothalamus). Dit geeft therapeutische mogelijkheden voor de behandeling van onder andere hormoonafhankelijke tumoren. Doordat de δ-cellen downstream liggen van de β-cellen is de invloed op de insulineproductie beperkt. Er worden nog meer stoffen gemaakt in de eilandcellen, zoals onder andere in de F-cellen, maar daarvan is er weinig bekend over het effect op het metabolisme.

Medische Fysiologie - Metabolisme - BulletPoints - Chapter 58

• Katabole processen zorgen voor afbraak, anabole processen zorgen voor de formatie van substraten. De Resting Metabolic Rate (RMR) is het aantal calorieën dat een persoon in rust nodig heeft per dag, gebaseerd op lichaamsgewicht. De calorische behoefte stijgt bij inspanning, kou, ziekte en stress. De Basal Metabolic Rate (BMR) is de maat voor metabolisme dat we meten onder gestandaardiseerde condities. Deze wordt uitgedrukt in kcal per uur en per vierkante meter lichaamsoppervlak. Het BMR is lager dan het RMR, eerstgenoemde daalt tevens met de leeftijd.

• Insuline is het hormoon dat voornamelijk de energiehuishouding reguleert. Glucagon, catecholamines, cortisol en groeihormonen spelen ook een grote rol bij de regulatie. De organen die hierbij betrokken zijn, zijn de lever (glucoseproductie), spier- en vetweefsel (als reactie op insuline, energie opslaan als glycogeen en vet) en de hersenen (veel glucoseconsumptie).

• De meeste energie komt van afbraak van koolstofverbindingen, die gevormd worden door fotosynthese in planten. We krijgen energie binnen via monosacchariden (glucose, fructose en galactose) uit koolhydraten, aminozuren uit proteïnen en vetzuren uit lipiden. Glucose wordt opgeslagen als glycogeen in cytoplasmagranulen van bijna alle lichaamsweefsels, maar met name in lever en spieren. Het meeste bevindt zich in de spieren, maar belangrijker is het glycogeen in de lever, dat snel is af te breken door middel van glycogenolyse naar glucose, om de hersenen te voorzien van glucose in het geval van hypoglykemie.

• Eiwitten zorgen voor een veel grotere energievoorraad, maar zijn niet de primaire voorziening. Wel hebben ze een structurele en functionele functie. Structurele eiwitten vormen huid, collageen, ligamenten en pezen. De functionele eiwitten zijn onder andere enzymen, spierfilamenten en hormonen. In rust zorgen eiwitten voor slechts 5% van de energiebehoefte, maar tijdens vasten kan dit oplopen tot 15% wanneer de koolhydraten op raken. De aminozuren uit eiwitten die niet direct nodig zijn, worden afgebroken tot CO2 en dan omgezet in glycogeen of in triacylglycerol (TAG).

• Lipiden bevatten de meeste energie, ze komen meestal voor als TAG’s die door het darmkanaal worden afgebroken tot gesatureerde of ongesatureerde vetzuren. Omdat vetten zonder water worden opgeslagen, zijn ze geconcentreerder en is er meer energie uit te halen. De meeste opslag is in subcutaan vet, een kleinere hoeveelheid in spieren en viscerale weefsels.

• De wet van behoud van energie is ook op het lichaam van toepassing. Intake staat dus gelijk aan output en opslag. Ook worden bij de afbraak van voedingsstoffen warmte en afvalproducten geproduceerd, dit moet ook meegenomen worden. Wanneer de balans positief is, kom je aan in gewicht. De nitrogeenbalans is de som van afbraak en synthese van eiwitten. Het kan berekend worden aan de hand van eiwitten in het dieet en de hoeveelheid nitrogeen (ureum) in de urine. Tijdens groei is deze balans positief, omdat de aminozuren worden opgeslagen als eiwitten. Bij spierverlies of afbraak is de balans negatief. Chemische omzettingen kosten altijd energie, ze zijn nooit 100% efficiënt. Deze verspilling is in de vorm van warmte. Vrije energie wordt bewaard in de vorm van ATP. ATP kan energie opslaan of vrijgeven en verschaft de energie voor cellulaire processen.

• Bij de glycolyse wordt een glucosemolecuul van zes koolstofatomen omgezet in twee pyruvaatmoleculen, die elk drie koolstofatomen bevatten. Wanneer zuurstof aanwezig is, is dit aerobe glycolyse. Wanneer het afwezig is, is het anaeroob. Met de energie die hierbij vrijkomt, kan per mol glucose 2 ATP vastgehouden worden. Onder aerobe omstandigheden kunnen drie tot vijf extra ATP moleculen gemaakt worden. Cellen met weinig of geen mitochondriën zijn volledig afhankelijk van anaerobe glycolyse voor hun energie. Bij de anaerobe omzetting van pyruvaat naar lactaat komt melkzuur vrij. Constante spieractiviteit zou dan zorgen voor verzuring. Daarom is in dit geval ook aeroob metabolisme nodig.

• Anaerobe weefsels, zoals bloedproducten, beenmerg en niermerg, maar ook de hersenen zijn afhankelijk van glucose als primaire energiebron. Bij gluconeogenese wordt een glucosemolecuul met zes koolstofatomen gecreëerd. De producten die hiervoor gebruikt kunnen worden, zijn onder andere lactaat en pyruvaat, aminozuren, onderdelen van de citroenzuurcyclus en glycerol. De pathways gaan via oxaloacetaat. Dit proces vindt vooral in de lever en ook in de nierschors plaats. Ondanks dat gluconeogenese het omgekeerde proces is van glycolyse, is de omzetting niet precies hetzelfde. Gluconeogenese gebruikt in tegenstelling tot glycolyse vier ATP, twee GTP en twee NADH moleculen per gevormd glucosemolecuul. De enzymen voor glycolyse bevinden zich in het cytosol, de enzymen voor gluconeogenese in de mitochondriën en het endoplasmatisch reticulum. Om te voorkomen dat er onnodig energie verloren gaat (neogenese kost meer energie dan afbraak van glycolyse oplevert), zorgt de lever dat de beide processen niet tegelijkertijd plaatsvinden.

• Cellen van met name de lever kunnen glucose of aminozuren omzetten in vetzuren. Vetzuren worden opgebouwd uit en afgebroken naar CoA. Vetzuren worden veresterd tot glycerol om TAG’s te maken, welke als VLDL’s aan het bloed afgegeven worden. Het lichaam hanteert een hiërarchie voor energieomzettingen; niet alle omzettingen kunnen plaatsvinden. Aminozuren kunnen omgezet worden in glucose en vet, glucose kan omgezet worden in vet of aminozuren. Vetten kunnen echter niet omgezet worden in glucose of aminozuren, ze kunnen alleen opgeslagen of geoxideerd worden.

• Wanneer meer energie wordt ingenomen dan dat er wordt geoxideerd, wordt het opgeslagen als glycogeen of vet. Deze omzettingen kosten wel een hoop energie. Na een koolhydraatrijke maaltijd wordt een deel van de glucose verbrand en de rest wordt opgeslagen als glycogeen of TAG’s. Om te zorgen dat er geen hyperglykemie ontstaat, zorgt de lever dat er geen glucose meer wordt geproduceerd. Tevens gaat de lever meer glucose opnemen en als glycogeen opslaan. Daarnaast slaan perifere weefsels ook glucose op. Het glucose in het eten zorgt voor insulineafgifte door de pancreas, wat het glucosemetabolisme coördineert. Een koolhydraatrijk dieet, hyperglykemie en insuline zorgen in de lever voor een directe pathway van glycogeenproductie uit exogene glucose. Lage glucoselevels, glucagonverhoging en een verminderde koolhydraatintake stimuleren de indirecte pathway van glycogeenproductie uit gluconeogenese. De opname van glucose in spieren en in vet worden geregeld door insuline.

• De eerste stap van het katabolisme is de afbraak van glycogeen of TAG’s naar kleinere bestanddelen, meestal gebruiken de pathways hiervoor cAMP. De afbraak van glycogeen in spierweefsel wordt getriggerd door epinefrine, in de lever is dit door glucagon. Na de afbraak van koolhydraten tot glycogeen, vindt glycolyse plaats. Het vrijgemaakte glucose uit de lever is niet alleen lokaal werkzaam, maar vervult de energiebehoefte van het hele lichaam via het bloed. Het wordt dan met name door het centrale zenuwstelsel gebruikt.

• Lipolyse van vetcellen, waardoor TAG’s worden afgebroken, wordt gestimuleerd door epinefrine en groeihormonen. De slecht oplosbare vetzuren binden aan albumine, dat ze naar energiebehoeftige gebieden transporteert. De vetzuren worden vervolgens in de mitochondriën geoxideerd. het is dus niet mogelijk, zoals bij glucoseafbraak, dat ATP vrijkomt door glycolyse zonder de aanwezigheid van O2. De laatste stap in de oxidatie van zowel koolhydraten, TAG’s als eiwitten naar CO2 is de citroenzuurcyclus en oxidatieve fosforylering. Bij langdurig vasten, een caloriearm dieet of een slecht gereguleerde diabetes ontstaat meer CoA dan gebruikt wordt door de onvolledige vetzuuroxidatie. De ontstane ketonen (waaronder aceton) zorgen voor een metabole acidose, wat goed te ruiken is in de adem.

• Gesatureerde vetten zorgen voor de grootste energieproductie, maar gebruiken ook de meeste zuurstof. Per gebruikt zuurstofmolecuul zorgt oxidatie van de verschillende brandstoffen wel voor een gelijke hoeveelheid energie. Koolhydraten hebben wel een iets grotere energieopbrengst, waardoor ze de voorkeur hebben wanneer weinig zuurstof beschikbaar is. Wanneer de inspanning lang duurt en er genoeg zuurstof en brandstoffen zijn, heeft vet de voorkeur. Anaerobe glycolyse is veel minder efficiënt dan aerobe. Het produceert slechts twee moleculen ATP per molecuul glucose, terwijl aerobe glycolyse wel 30-32 moleculen ATP oplevert. Wel is het proces veel sneller. Vetten bevatten veel minder zuurstofmoleculen dan koolhydraten, waardoor meer externe zuurstof nodig is. Het respiratoire quotiënt geeft de ratio aan van het aantal mol CO2 productie per gebruikte mol O2.

• De hersenen slaan zelf weinig energie op als vet of TAG’s, maar zijn afhankelijk van de lever en nieren voor glucose en ketonlichamen. Tijdens het eten en aan het begin van vasten komt bijna alle energie van oxidatie van glucose, omdat ketonlichamen niet beschikbaar zijn en de bloed-hersenbarrière impermeabel is voor vetzuren. De andere weefsels verkrijgen energie door het oxideren van vetzuren. Wanneer er meer dan twee dagen gevast wordt, breekt de lever vetzuren af om meer ketonlichamen vrij te maken zodat de hersenen genoeg brandstof krijgen. De hoogste prioriteit is het voorzien van de hersenen, daarna het op peil houden van de eiwitreserves. De energieopslag is na energievoorziening ook belangrijk. De eerste prioriteit is het aanvullen van de glycogeenreserves na een maaltijd. Nadat de reserve aangevuld is, wordt overblijvende energie uit koolhydraten en eiwitten omgezet naar vet door de lever en spieren. Tijdens de slaap zorgen glycogenolyse en gluconeogenese er voor dat de plasma glucose concentratie op peil blijft. Vier tot vijf uur na een maaltijd zorgt de concentratiedaling van insuline en concentratiestijging van glucagon er voor dat de lever glycogeenreserves gaat afbreken naar glucose. Ook produceren lever en nieren glucose via gluconeogenese. De glycogenolyse en de gluconeogenese zorgen beide voor ongeveer de helft van de glucoseproductie.

• De Cori cyclus is ook erg belangrijk: anaerobe weefsels breken glucose af tot lactaat en pyruvaat, welke door de lever gebruikt worden voor gluconeogenese. Dit kost energie. De glucose wordt door de lever weer afgegeven aan dezelfde anaerobe weefsels.

• Daarnaast is er ook nog de Glucose-Alanine cyclus: spieren en orgaanweefsel breken eiwitten af en geven aminozuren, voornamelijk alanine en glutamine, af aan het bloed. De darmen gebruiken een deel van het glutamine als brandstof en geven de aminoketens af aan het portale bloed in de vorm van alanine of ammonia. De aminozuren leveren in de lever de koolstof voor gluconeogenese. Na een nacht niet eten heeft het lichaam een negatieve stikstofbalans. Deze cyclus zorgt er naast glucoseproductie ook voor dat er geen toxisch ammonia in de lever terecht komt. De lever kan van het alanine ureum maken, dat vervolgens door de nieren wordt uitgescheiden. Glutamine, dat ook een van de aminozuren is in het stikstofmetabolisme, wordt door de spier afgegeven aan darm, lever en nieren. De nieren kunnen dit gebruiken voor gluconeogenese en de aminegroepen omzetten in ammonia, om dit vervolgens direct uit te scheiden. Deze uitscheiding is belangrijk voor de zuur/basebalans tijdens vasten.

• Beide cycli hergebruiken de koolstofketens, om energie tussen vet en spier over te brengen. De energie voor glucosesynthese in de lever wordt geleverd door vetverbranding in de lever. De daling van insulineconcentraties na de slaap zorgt er voor dat vetzuren en glycerol worden vrijgemaakt uit vet. De lipolyse zorgt voor voldoende energie voor niet-cerebrale weefsels en voor genoeg glycerol voor gluconeogenese in de lever. Het is echter niet genoeg voor de omzetting van vetzuren naar ketonlichamen in de lever.

• Langer vasten dan een nacht zorgt voor meer gluconeogenese dan lipolyse. De neogenese wordt efficiënter; er zijn immers niet méér bouwstoffen aanwezig, maar juist minder. Dit wordt gedaan door de upregulatie van enzymen. Vetzuren zorgen voor minder glucoseconsumptie en meer beschikbaarheid van de vetzuren, door verbranding door spierweefsel. Hierdoor is meer glucose beschikbaar voor andere weefsels. Langdurig vasten zorgt voor minder eiwitafbraak, minder gluconeogenese in lever, verhoogde gluconeogenese in nieren en een versnelde lipolyse, waardoor ketonlichamen vrij komen. Iemand komt pas te overlijden wanneer de vetreserves helemaal op zijn, er niet genoeg water beschikbaar is en eiwitverspilling er voor zorgt dat de ademhalingsspieren falen. Door dit falen ontstaat atelectase en vervolgens een terminale pneumonie.

Clinical Medicine - Kumar, Clark - 9e druk

Wat is er bekend over effecten van voeding in de klinische geneeskunde? - Chapter 10

Er is sprake van obesitas bij een Body Mass Index (BMI) van meer dan 30 kg/m2. Dit getal suggereert een te hoge vetopslag bij de patiënt. De World Health Organization erkent obesitas als een wereldwijd probleem (dus niet alleen in ontwikkelde landen). Hierbij betreft het meestal primaire ofwel de ’gewone’ obesitas, maar soms is obesitas geassocieerd met een syndroom, een ziekte of het gebruik van medicijnen. Een obese persoon eet over het algemeen niet meer dan een gemiddeld persoon, maar er wordt meer geconsumeerd dan nodig is. Er zijn meerdere mogelijke mechanismen rondom obesitas:

• Genetische invloeden zijn lastig te scheiden van omgevingsfactoren, maar het wordt steeds duidelijker dat obesitas eerder veroorzaakt wordt door veranderingen in levensstijl dan door snelle verandering in genetische variatie.

• Verhoogde productie van het eiwit leptine is in zeldzame gevallen van genetische invloed.

• Voedselinname wordt sterk beïnvloed door de omgeving thuis (beschikbaarheid en inkomen).

• Het basale metabolisme bij obese personen ligt hoger dan bij slanke personen. Obese personen verbranden meer calorieën tijdens beweging (door het grotere gewicht wat ze mee moeten dragen), maar verminderen hun beweging juist sterk, omdat het lastiger wordt om te bewegen.

• Tien procent van de ingenomen energie aan voedsel wordt gebruikt om hitte te genereren/behouden, ofwel thermogenese. Echter is het verminderde effect bij obese volwassenen minimaal.

Morbiditeit en mortaliteit

Obese personen hebben een verhoogd risico op Diabetes Mellitus, coronaire ziekten en cerebrovasculaire ziekten. Hoe ernstiger de obesitas, hoe hoger de morbiditeit en mortaliteit. Gewichtsafname vermindert de mortaliteit en moet altijd sterk worden aanbevolen. De meeste patiënten zijn zich wel bewust van hun probleem, maar weten meestal niet door welk veelgebruikt voedsel de obesitas veroorzaakt wordt. Veel symptomen zijn gerelateerd aan psychologische problemen en sociale druk.

Indeling van de risico’s naar BMI:

• 25-30: Licht toegenomen

• >30: Obesitas

• 30-35: Matig verhoogd

• 35-40: Ernstig

• >40: Zeer ernstig/Morbide

Een centrale verdeling van vet wordt geassocieerd met een hoger risico op morbiditeit en mortaliteit dan een meer perifere verdeling van vet (typische peervorm bij vrouwen). Dit komt doordat centraal gelokaliseerd vet, vooral in het abdomen, gevoeliger is voor lipolytische stimuli, met als gevolg dat abnormaliteiten in circulerende lipiden ernstiger zijn. Er bestaat een complexe samenhang tussen obesitas, cardiovasculaire ziekten, hyperlipidemie, roken en fysieke activiteit. Een inschatting van de mortaliteit is moeilijk te maken, aangezien meer factoren van invloed zijn. Hierbij geldt als uitzondering dat stoppen met roken goed is voor de gezondheid, ondanks gewichtstoename.

Metabool syndroom

Metabool syndroom is een combinatie van risicofactoren (buikomtrek, triglyceriden, HDL-cholesterol, bloeddruk en/of nuchter hoog glucosegehalte). Voor het vaststellen van het metabole syndroom bestaan meerdere classificatiesystemen.

Behandeling

• Dieetcontrole door reductie in calorie-inname. Patiënten moeten zich realiseren dat diëten in de verre toekomst (niet kortdurend) nodig is om grote hoeveelheden vet te verliezen. Daarnaast moet, wanneer het streefgewicht is bereikt is, een permanente verandering in eetgewoonte plaatsvinden, om het behaalde gewicht te behouden. De eerste paar weken van diëten zal veel gewicht verloren worden door het vele vocht wat men verliest, maar na drie tot vier weken gaat gewichtsafname langzaam omdat er dan pas vet begint af te breken. De beste resultaten worden behaald door goed opgeleide en zeer gemotiveerde personen.

• Beweging is zeer belangrijk.

• Gedragsaanpassing met betrekking tot de leefstijl (dieetgewoontes en fysieke activiteit). Eventuele aanvullingen zijn familietherapie en cognitieve gedragstherapie, hoewel deze prijzig en zeer tijdrovend zijn.

• Medicatie kan worden ingezet in de eerste drie maanden als supplement van een dieet, maar kan een streng dieet nooit vervangen. De medicatie die bestaat, kent vele bijwerkingen en contra-indicaties.

• Chirurgische behandeling wordt toegepast bij morbide obesitas of bij patiënten met een BMI van boven de 35 met obesitasgerelateerde complicaties, en altijd pas nadat conventionele medicinale behandeling niet heeft gewerkt. Deze vorm van behandeling levert significant meer gewichtsverlies op dan andere non-chirurgische behandeling (23-37 kilogram). Chirurgische behandeling kan worden ingedeeld in twee groepen:

  • Restrictief, mogelijkheid tot eten wordt verminderd: Roux-en-Y maag bypass en een laparoscopisch aan te passen maagband

  • Malabsorptie, mogelijkheid tot opnemen van nutriënten wordt verminderd: Roux-en-Y maag bypass en bilio-pancreatic diversion

• Liposuctie is ook een vorm van gewichtsvermindering maar heeft vaak opnieuw aankomen van gewicht tot gevolg.

Preventie

Obese personen vinden het lastig om gewicht te verliezen en dit gewichtsverlies dan ook te behouden. Daarom moeten vooral leefstijlveranderingen aangemoedigd worden, zowel bij obese personen als bij niet-obese personen.

Pathophysiology of Disease - McPhee - 7e druk

Wat is de pathofysiologie van diabetes? - Chapter 18

Diabetes mellitus is een heterogene aandoening die wordt gekenmerkt door hyperglykemie. Dit wordt in alle gevallen veroorzaakt door een functionele inefficiëntie van insuline. Dit kan komen doordat er te weinig wordt aangemaakt door de β-cellen van de pancreas, er minder reactie op insuline is in de target cells (insulineresistentie) of omdat de tegenhangers van insuline te veel worden aangemaakt. Bij type I zijn de cellen van de pancreataire β-cellen door een auto-immuunreactie vernietigd. Deze ziekte komt meestal vóór het dertigste levensjaar op, vooral tussen 5-7 jaar en in de puberteit. De vernietiging van de cellen is niet acuut, het opkomen van de symptomen (polyurie, dorst, gewichtsverlies) wel. Ook zijn er veel ketonlichamen aanwezig, waardoor ketoacidose kan ontstaan.

De meeste gevallen van diabetes zijn type II, dit is komt vooral op oudere leeftijd voor. Meestal wordt deze ziekte veroorzaakt door zowel insulineresistentie als een verminderde secretie van insuline. In 85% van de gevallen is obesitas een oorzaak van de resistentie. De ziekte is vaak asymptomatisch en wordt daardoor vaak niet (meteen) gevonden. Vaak is de behandeling een dieet, eventueel met medicatie. Meestal zijn injecties met insuline niet nodig. Buiten de westerse landen is er sprake van een epidemie van diabetes type II. Dit komt onder andere doordat de prevalentie van obesitas toeneemt. Naast type I en II diabetes bestaan er ook zeldzamere gevallen. Dit kunnen vernietiging van de β-cellen door pancreatitis, genetische β-celdefecten (MODY), geïnduceerde insulineresistentie of toename van de tegenwerkende hormonen van insuline (syndroom van Cushing) zijn. Zwangerschapsdiabetes komt bij 3-8% van de zwangere vrouwen voor en kan terugkomen bij volgende zwangerschappen. Meestal verdwijnt het bij de bevalling, maar 50% van de vrouwen met zwangerschapsdiabetes krijgt later in haar leven DM II. Meestal komt de zwangerschapsdiabetes op in de tweede helft van de zwangerschap, als de hormoonlevels van hormonen zoals cortisol, die een tegenwerkend effect van insuline hebben, erg hoog zijn.

Type I diabetes (DM I)

Type I diabetes wordt veroorzaakt doordat T-lymfocyten β-cellen van de pancreas als lichaamsvreemd zien en vernietigen. Dit komt doordat de antigenen op de T-lymfocyten niet goed zijn. De cellen worden in kleine stapjes vernietigd; de symptomen komen op als de rest van de β-cellen niet meer kan compenseren. De eilandjes van Langerhans die β-cellen bevatten, zijn bij de diagnose zwaar geïnfecteerd. Hierdoor kunnen type I en type II diabetes van elkaar worden onderscheiden. Islet cell antibodies (ICA) en insuline antibodies (IAA) zijn beide in 50% van de nieuw gediagnosticeerde diabetici aanwezig en voorspellen het ontstaan van de ziekte in eerstelijns familieleden. De meeste soorten DM I zijn gekoppeld aan het MHC, dat codeert voor de HLA-typen. Naast genetische factoren spelen ook omgevingsfactoren, zoals virale infecties, een rol in het ontwikkelen van DM I.

Type II diabetes (DM II)

Bij de ontwikkeling van DM II spelen omgevingsfactoren een grote rol. Toch is de genetische invloed duidelijker aanwezig dan bij DM I. Het is onbekend of de verhoogde insulineresistentie of de juist de verminderde aanmaak van insuline de grootste rol speelt bij deze ziekte. Waarschijnlijk raakt de pancreas uitgeput door de insulineresistentie, waardoor deze uiteindelijk ook minder kan produceren. Obesitas versterkt insulineresistentie op twee manieren. Het laat de insulinegevoeligheid van spieren dalen, doordat er meer vrij vetzuren aanwezig zijn en het remt de secretie van cytokines zoals leptine, die insulinegevoeligheid stimuleren. Gewichtsverlies is vaak de remedie van DM II. Maar niet alle mensen met obesitas ontwikkelen DM II. Hiervoor is ook een defect in de β-cellen van de pancreas nodig. Bij normale mensen neemt de hoeveelheid β-cellen toe naarmate het gewicht toeneemt, maar bij β-celdefecten gebeurt dit niet. Chronische hyperglykemie en blootstelling aan veel vrije vetzuren zorgt ook voor β-celdefecten. Een monogenetische vorm van DM II is MODY. Dit wordt gekenmerkt door een milde vorm van diabetes die voor het 25ste levensjaar opkomt. Het wordt veroorzaakt door een defect in een pancreasgen.

Pathologie en pathogenese

Bij alle typen diabetes is er te weinig insuline. Bij DM II kan er ook nog teveel glucagon aanwezig zijn. Bij milde diabetes zullen alleen de organen die erg gevoelig zijn voor insuline aangedaan zijn. Hierdoor merk je de diabetes wel bij een orale test (tijdens eten), maar niet tijdens vasten. Er is immers nog genoeg insuline om het glucagon te compenseren. Als de hoeveelheid insuline verder afneemt, spreken we van vastingsdiabetes. Aangezien bij DM I totaal geen insuline meer wordt gemaakt, is dit de ergste vorm. Doordat er in tijden van vasten geen glucose beschikbaar is, maken DM I-patiënten ketonlichamen aan om de hersenen toch van energie te voorzien. Hierdoor kan een ketoacidose ontstaan. Omdat insuline ook voor de klaring van VLDL's zorgt, zal de hoeveelheid VLDL's in het bloed bij diabetes patiënten stijgen. Ook worden aminozuren minder goed opgenomen door de spieren bij een tekort aan insuline. Er zijn meerdere acute complicaties van diabetes mellitus:

• Hyperglykemie: een patiënt met hyperglykemie heeft last van polyurie en nocturie. Hierdoor ontstaat uitdroging en gewichtsverlies.

• Ketoacidose: doordat er te weinig insuline aanwezig is, worden vetzuren in ketonlichamen omgezet. Dit komt vooral bij DM I voor. Door de verhoogde osmolaliteit neemt de hoeveelheid extracellulair vocht toe en de hoeveelheid intracellulair vocht af. Het leidt tot braken, waardoor er nog minder vocht in het lichaam aanwezig is. Hierdoor voeren de nieren minder vocht af, en wordt er ook minder glucose uitgescheiden. De hyperglykemie wordt zo in stand gehouden. 10% van de patiënten met ketoacidose raakt in coma. Tijdens een ketoacidose worden de kaliumlevels van het bloed normaal gehouden. Als de ketoacidose voorbij is, is er kans dat deze snel dalen. Het is dus van belang genoeg kalium toe te dienen. Verdere behandeling bestaat uit het toedienen van water, elektrolyten en insuline.

• Hyperosmolair coma: bij DM II kan een hyperosmolair coma voorkomen. Dit komt door een te lage vochtinname. De mechanismes erachter werken hetzelfde als bij de ketoacidose. Omdat er nog wel een beetje insuline aanwezig is, worden er geen ketonlichamen aangemaakt. Deze aandoening is dus minder erg, maar wordt ook minder snel ontdekt.

• Hypoglykemie komt zowel bij type I als bij type II diabetes mellitus voor. Het wordt veroorzaakt door extreem sporten of vasten. Doordat er te weinig insuline aanwezig is, is er niet genoeg energie opgeslagen. De tegenwerkende hormonen van insuline worden bij hypoglykemie sterk aangemaakt, wat eerst tot schudden en zweten leidt maar ook tot een coma kan leidden. Bij DM I is er onvoldoende respons van glucagon op een hypoglykemie, waardoor de reserves niet (genoeg) worden aangesproken. Therapie is snelle inname van glucose, al kan dit door de verhoogde spiegels van de tegenwerkende hormonen weer leiden tot hyperglykemie

Thema 5: Regeling van de schildklier en bijnier

Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approach - Boron, Boulpaep - 2e druk

*** Inmiddels is de 3e druk verschenen, herzien met recent onderzoek en huidige klinische praktijken. Maar de indeling is vergelijkbaar met de 2e druk

Medische Fysiologie - Werking van de schildklier - BulletPoints - Chapter 49

• Schildklierhormonen zorgen voor een stimulatie van het basale metabolisme, het adrenerge systeem, groei en differentiatie van het skelet en hersenontwikkeling in de foetus. TRH (thyrotropin releasing hormone) uit de hypothalamus bindt aan receptoren op de hypofyse voorkwab, waar onder invloed van cAMP, TSH (thyroid stimulating hormone) wordt afgegeven. TSH zorgt na binding aan de schildkliercel (ook via cAMP) dat het T3 en T4 gaat produceren. Deze zorgen via negatieve terugkoppeling voor een vermindering van TSH-afgifte. T4 wordt door de lever omgezet in T3, dat drie keer krachtiger is dan T4.

• Jodium wordt actief via de NIS (natrium/jodide-symporter) het epitheel van de schildklier in getransporteerd en verlaat het via de I-/Cl--transporter pendrine naar het lumen. Het colloïd van de follikels bestaat uit thyroglobuline (TG), wat onder invloed van thyroïdperoxidase (TPO) wordt gejodeerd. Dejodases zorgen ervoor dat thyroxine (T4) en tri-joodthyronine (T3) vrijkomen, die vervolgens worden opgenomen in de bloedbaan. 99,5% is gebonden aan thyroïd bindend globuline (TBG, 70%), transthyrenine (10-15%) of albumine (15-20%). Alleen het vrije T4 (0.03%) en T3 (0.3%) zijn biologisch actief. Wanneer er een jodiumtekort is, wordt een hoger percentage opgenomen door de schildklier. Er wordt ook meer T3 dan T4 gevormd om jodium te sparen. Bij een overschot wordt juist minder opgenomen.

• TSH zorgt op verschillende manieren voor verhoogde schildklierhormoonproductie, onder andere door activatie van NIS en pendrine waardoor er meer jodium de schildklier in komt, meer TG, meer TPO en meer afgifte van T3/T4. De schildklier kan anatomisch aangedaan zijn of de functie kan aangedaan zijn.

• De schildklierhormonen zijn de enige die afhankelijk zijn van een extern product, namelijk iodine. Het feit dat het hormoon opgeslagen wordt om het eiwitrijke colloïde is tevens kenmerkend. Het colloïde bestaat voornamelijk uit thyroglobuline, dat T4 en T3 bevat. Net als de steroïde hormonen, binden schildklierhormonen aan nucleaire receptoren. Naast het schildklierhormoon, maakt de schildklier in parafolliculaire C-cellen ook calcitonine aan. Calcitonine is belangrijk voor de calcium- en fosfaathuishouding.

• T3 is veel actiever dan T4. Reverse-T3 heeft helemaal geen activiteit. De eerste stap in de productie is iodineopname. De darm is erg permeabel voor jodium, waarna het actief via een natrium/jodide-symporter (NIS) wordt opgenomen in de folliculaire epitheelcel aan de basolaterale zijde. Apicaal zorgt pendrine dat het jodide naar het lumen wordt getransporteerd. Parallel hieraan wordt ook thyroglobuline uitgescheiden naar het lumen in secretoire blaasjes, welke ook thyroid peroxidase (TPO) bevatten. Schildklierhormoon wordt gemaakt door de jodering van thyroxine residuen van thyroglobuline. Ze worden opgeslagen als onderdeel van de thyroglobulinemoleculen in de follikels.

• Folliculaire cellen nemen het gejodeerde thyroglobuline via endocytose terug op, hydrolyseren het en geven daarna de T4 (90%) en T3 (10%) af aan het bloed. Perifeer wordt T4 omgezet in T3 en rT3, met name in lever en nieren. In het bloed zijn de schildklierhormonen grotendeels (>99%) gekoppeld aan thyroïd-binding globuline (TBG), albumine en transthyrenine (TTR). Een kleine hoeveelheid vrije, ongebonden schildklierhormoon is ook daadwerkelijk werkzaam. Klinisch moet dus, na meting van totaal schildklierhormoon, ook altijd de hoeveelheid vrij hormoon bepaald worden. Perifere weefsels dejoderen T4 om T3 (en rT3) te maken, welke verder afgebroken kunnen worden tot de niet-biologisch actieve DIT (2 jodiden) en MIT (1 jodide). T0 is thyroxine. Bij een laagcalorisch dieet of tijdens stress, wordt een van de twee dejodase-processen geremd, waardoor er minder T4 wordt omgezet naar T3 en het metabolisme wordt vertraagd. Omdat het tweede mechanisme, dat vooral aanwezig is in de hypofyse en het centraal zenuwstelsel, niet geremd wordt, wordt stijging van de TSH-niveaus ook geremd.

• Thyroïd hormonen werken op verschillende weefsels en hebben zowel metabole uitwerkingen als ontwikkelingseffecten. Ze binden op nucleaire receptoren om deze te activeren. Deze receptoren zijn gebonden aan chromatine en kunnen transcriptie beïnvloeden. Ook zijn er een aantal kleinere pathways, hierdoor kan het schildklierhormoon werken zonder aan een celkern te binden. Het versterkt zo de mitochondriële oxidatieve fosforylatie. Ook lijkt het direct te werken op ionkanalen, second messengers en proteïne kinasen. T3 is biologisch actiever dan T4 doordat:

  • Het minder sterk gebonden is aan TBG. 0,5% is vrij, bij T4 is dat 0,02%

  • T3 en T4 concentratie is gelijk in doelcellen, omdat T4 hierin wordt omgezet naar T3

  • De thyroïdreceptor in de celkernen heeft tien keer meer affiniteit voor T3 dan voor T4, waardoor 90% van de receptoren wordt bezet door T3.

• De schildklierhormonen zorgen voor een verhoging van de Basal Metabolic Rate.

  • Koolhydraten: glucoseproductie in de lever wordt verhoogd via gluconeogenese. De pancreas gaat echter meer insuline produceren, waardoor de glucoseconcentratie in het plasma niet stijgt.

  • Eiwitmetabolisme: Meer proteolyse moet plaatsvinden om de aminozuren te leveren voor de hepatische gluconeogenese, met name in spieren. Het schildklierhormoon zorgt ook voor eiwitsynthese, maar netto is er een verlies aan spiereiwit.

  • Vetmetabolisme: Er moeten meer triglyceriden afgebroken worden om de hepatische gluconeogenese mogelijk te maken. De schildklierhormonen zorgen tegelijkertijd ook wel voor een verhoogde aanmaak (lipogenese).

Om deze processen mogelijk te maken, is energie nodig. Hierdoor wordt meer zuurstof verbruikt.

• De hypofyse reguleert de synthese en afgifte van thyroïdhormonen door middel van de afgifte van thyrotropin (= thyroid stimulating hormone, TSH). TSH-afgifte wordt door thyrotropin releasing hormone (TRH) gestimuleerd. Circulerend thyroïdhormoon zorgt voor negatieve feedback naar beide processen.

• In gebieden waar een sterk jodiumtekort is, ontstaat cretinisme. Zeewater en zeevruchten bevatten veel jodium, dus deze aandoening komt vaker voor in de binnenlanden. Bij een jodiumtekort wordt meer TSH vrijgegeven om opname van jodide in de schildklier te bevorderen. Ook wordt de schildklier hierom vergroot. Dit is een struma. Cretinisme gaat gepaard met mentale retardatie, een kleine lengte, vertraagde motorische ontwikkeling, ruw haar en een uitpuilende buik. Zuigelingen worden binnen enkele dagen gecontroleerd op Hypothyreoïdie, om deze gevolgen te voorkomen. Groeivertraging kan vaak nog gecompenseerd worden na start van de behandeling, bij mentale retardatie is dat moeilijker.

• B-lymfocyten kunnen immunoglobulinen produceren die binden aan de TSH-receptor en deze activeren. Alle effecten van TSH worden bereikt, maar het is geen gereguleerd proces. Hierdoor wordt er meer jodide vastgehouden, meer thyroïdhormoon gesecreteerd en ontstaat er een struma. De hyperthyreoïdie uit zich met een verhoogde basaal metabolisme, gewichtsverlies, zweten, verhoogde hartslag, spierafbraak, tremors, concentratieproblemen en veranderingen in haar- en huidstructuur. Omdat TSH de gehele schildklier stimuleert, is de vergroting ook symmetrisch. Deze symptomen en de aanwezigheid van het immunoglobuline (thyroid stimulating immunoglobuline, TSI) worden samen de Ziekte van Graves genoemd. De antilichamen kunnen ook spier rond de ogen en dermis verdikken. De infiltratieve oftalmopathie zorgt voor dubbelzien en uitpuilende ogen (exopthalmus). De verdikte dermis kan op de benen zorgen voor pretibiaal myxoedeem.

• Eén tot twee procent van de volwassenen maakt een episode van hypothyreoïdie door, meer vrouwen dan mannen. Jodiumtekort is wereldwijd de meest voorkomende oorzaak een. In de Westerse wereld is de oorzaak vaak Hashimoto thyreoïditis. Hashimoto’s zorgt net als Graves’ voor een abnormale immuunrespons, maar dan tegen folliculaire cellen, microsomen en TSH-receptoren. Ze stimuleren de receptoren niet, maar blokkeren deze juist waardoor schildklierfunctie wordt verminderd. De ziekte ontwikkelt zich langzaam en wordt vaak al vroeg ontdekt door verhoogde TSH-niveaus bij normale T3- en T4-concentraties. Het toedienen van thyroïdhormoon kan voorkomen dat er zich symptomen ontwikkelen zoals struma, huidveranderingen, perifeer oedeem, obstipatie, hoofdpijn, gewrichtspijnen, moeheid en anovulatie. Op een gegeven moment ontwikkelen zich ook andere auto-immuun ziekten, zoals pernicieuze anemie, MG (Myasthenia Gravis), Ziekte van Addison, Diabetes en ovarium falen. De ernstige variant is het myxoedemateuze coma, dit is zeldzaam maar dodelijk.

Medische Fysiologie - Het functioneren van bijnieren - BulletPoints - Chapter 50

• De bijnieren van de mens wegen elk ongeveer vier gram en zijn gelokaliseerd bovenop beide nieren in de retroperitoneale ruimte. Ze produceren vier hormonen: cortisol, aldosteron, epinefrine (adrenaline) en norepinefrine. Elke bijnier bestaat uit een binnenste gedeelte, de medulla (embryologisch gezien afkomstig van neurale lijstcellen) en een buitenste gedeelte, de cortex (embryologisch gezien afkomstig van mesoderm). De cortex produceert cortisol en aldosteron (steroïden) en de medulla produceert epinefrine (adrenaline) en norepinefrine (precursor epinefrine). De cortex van de bijnier kan als volgt worden ingedeeld:

• Glomerulosalaag: De buitenste laag. Hier wordt aldosteron gemaakt, het belangrijkste mineralocorticoïde.

• Fasciculatalaag: De middelste laag. Hier wordt cortisol gemaakt, het belangrijkste glucocorticoïd, net als in de reticularislaag.

• Reticularislaag: De binnenste laag. Hier wordt cortisol gemaakt, het belangrijkste glucocorticoïd, net als in de fasciculatalaag.

• Aldosteron bevordert zout- en waterretentie door de nieren. Natrium in het extracellulaire volume bevordert waterretentie naar diezelfde ruimte. Door dit principe speelt aldosteron een zeer belangrijke rol in het behouden van de bloeddruk. Cortisol verhoogt de plasmaglucose door aminozuren uit eiwitten te mobiliseren en vervolgens de lever aan te zetten tot het omzetten van deze aminozuren in glucose en glycogeen door middel van gluconeogenese. Cortisoldeficiëntie kan daarom leiden tot hypoglykemie. Wat betreft structuur lijken aldosteron en cortisol heel erg veel op elkaar. Het enige verschil is dat aldosteron één OH-groep minder en één aldehydegroep meer bevat. Synthese van alle steroïden begint met cholesterol. De bijnieren hebben twee bronnen van cholesterol:

  • Importeren van cholesterol vanuit circulerende low-density lipoproteïnen (die cholesterol bevatten), LDL-receptor-mediated endocytose. (Verreweg het belangrijkst)

  • Synthetiseren van cholesterol de novo vanuit acetaat.

• Acties van cortisol, naast toename van glucose in de lever en glycogeensynthese:

  • Lever: Cortisol induceert de synthese van enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van aminozuren, wat conversie naar koolhydraten door gluconeogenese makkelijker maakt.

  • Spier: Cortisol stimuleert het afbreken van spiereiwit, en zorgt hierdoor voor meer aminozuursubstraat in de circulatie en voornamelijk voor de lever.

  • Vetweefsel: Cortisol zet aan tot mobilisatie van vet uit subcutaan vetweefsel. Dit omdat vetzuren in de circulatie dienen als een alternatieve energiebron van glucose. Zo neemt de beschikbaarheid van glucose in de circulatie toe.

  • Immunosuppressieve functie

  • Anti-inflammatoire functie

  • Psychologische effecten

• Productie van cortisol: Corticotropine-releasing hormoon (CRH) uit de hypothalamus stimuleert de voorkwab van de hypofyse om ACTH, ook wel corticotropine genoemd, te produceren. Dat zorgt weer voor directe stimulatie van de fasciculata- en reticularislaag in de bijnieren, evenals voor productie en secretie van cortisol. Circulerend cortisol heeft vervolgens weer een negatieve feedback op de secretie van CRH en ACTH. CRH wordt ófwel geproduceerd in een normaal dagelijks circadiaan ritme, ófwel gedreven door centrale stress.

• Syndroom/ziekte van Cushing: Overmatige glucocorticoïd-secretie, met als symptomen Vollemaansgezicht, Buffalo hump, striae, dikke buik en zeer dunne ledematen, hypertensie, hyperglykemie en spierzwakte. Dit kan veroorzaakt worden door dan wel een primaire cortisolproducerende bijniertumor, dan wel een secundaire ACTH-producerende hypofysetumor.

• Ziekte van Addison: Glucocorticoïd-deficiëntie (bijnierdeficiëntie) leidt tot een zeer hoge concentratie van circulerend ACTH. Hierdoor ontstaan hyperpigmentatie van de huid, hypoglykemie, hypotensie en hyperkaliëmie. Het effect van aldosteron op het extracellulaire volume mag niet verward worden met de functie van het hormoon arginine vasopressine/antidiuretisch hormone (AVP of ook wel ADH). Aldosteron kan gezien worden als primaire regulator van het extracellulaire volume (door renale Natrium-reabsorptie) en AVP kan gezien worden als primaire regulator van plasmaosmolaliteit (door effect op de ‘vrije water’-balans).

• In tegenstelling tot bij cortisol, is er géén voorraad van (al van tevoren gesynthetiseerd) aldosteron aanwezig in de glomerulosacellen voor snelle secretie. Secretie van aldosteron door de bijnieren wordt dus gelimiteerd door de snelheid waarmee de glomerulosacellen aldosteron kunnen produceren. Secretie stimulerend op de aldosteronproductie zijn:

  • Toename van Angiotensine II (door toename van renine-angiotensine), de allerbelangrijkste van deze drie.

  • Toename van extracellulair kalium (hyperkaliaemie leidt tot aldosteronsecretie, wat kaliumexcretie tot gevolg heeft). Dit mechanisme speelt waarschijnlijk een zeer belangrijke rol bij het voorkomen van grote variaties in de plasmaconcentratie van kalium, als antwoord op de incidentele inname van grote hoeveelheden kalium (door inname van voedsel).

  • ACTH vanuit de hypofyse (speelt een erg kleine rol).

• De voornaamste functie van aldosteron is het stimuleren van natrium- en waterreabsorptie en kaliumexcretie door de niertubuli. Daarnaast heeft aldosteron dezelfde effecten op zout- en watertransport in het colon en in de speeksel- en de zweetklieren.

• Toelichting Angiotensine II: Angiotensinogeen is een zeer groot eiwit dat door de lever wordt gesynthetiseerd. Het wordt gesplitst door het enzym renine (gesynthetiseerd door de granulaire cellen in het juxtaglomerulaire apparaat in de nieren), waardoor Angiotensine I ontstaat. Reninesecretie, vanuit het juxtaglomerulaire apparaat, wordt op twee manieren gestimuleerd:

• Een afgenomen systemische arteriële bloeddruk stimuleert de baroreceptorreflex, wat medullaire controleplekken aanzet tot sympathische stimulatie van het juxtaglomerulaire apparaat. Zowel α- als β-stimulatie zet aan tot reninesecretie.

• Renale baroreceptoren in de afferente arteriolen reageren op een afname van de druk binnen de afferente arteriole zelf; er komt minder druk te staan op de arteriolaire wand. Vervolgens splitst het angiotensine-converting enzym (ACE) Angiotensine I op daaraan Angiotensine II over te houden. ANG II (‘leeft’ slechts maximaal 1 minuut omdat het daarna wordt gesplitst tot ANG III) heeft een sterke vasoconstrictieve actie op vasculair glad spierweefsel tot gevolg.

• Aldosteron oefent een indirecte negatieve feedback uit op de renine-angiotensine-as door:

  • Het effectief circulerende volume te doen toenemen

  • De plasmaconcentratie van kalium te doen dalen.

• Hyperaldosteronisme/syndroom van Conn: spontane toename van aldosteronsynthese door aanwezigheid van een tumor in de glomerulosacellen. Deze ziekte wordt gekenmerkt door hypertensie en hypokaliaemie. Bij deze vorm van hypertensie is renine vaak onderdrukt.

• De renine-angiotensine-as speelt een belangrijke rol bij het behouden van extracellulair volume en arteriële bloeddruk. Daarom is er een medicijn bedacht om deze as te doorbreken als behandeling tegen hypertensie. Spironolacton (ACE-remmer) is een diureticum dat het effect van aldosteron op de renale tubuli direct remt. Het is geen sterk diureticum maar is vooral belangrijk bij behandeling van patiënten met ascites (vrij vocht in de buik). Ook wordt het gegeven aan patiënten met congestief hartfalen en/of hypertensie als toevoeging aan een thiazidediureticum. Dit met het doel kaliumverlies te voorkomen.

• In de medulla van de bijnier produceren chromaffinecellen epinefrine (vooral) en norepinefrine (voorloper van epinefrine, een klein beetje). Adrenaline is een catecholamine, dat wordt gesynthetiseerd uit het aminozuur thyroxine. Chromaffinecellen zijn de structurele en functionele equivalenten van postganglionaire neuronen in het sympathische zenuwstelsel. De preganglionaire sympathische vezels van de splanchische zenuwen, die acetylcholine (Ach) vrijlaten, zijn de voornaamste regulatoren van de adrenomedullaire hormoonsecretie. Deze chromaffinecellen, gelegen in de medulla van de bijnieren, zijn de enige cellen in het menselijk lichaam die over het enzym beschikken om epinefrine te synthetiseren. De vasculaire bloedtoevoer naar de medulla van de bijnieren is ongewoon; het bloed komt uit vezels die beginnen in de subcapsulaire plexus van de bijniercortex. Vervolgens vertakken deze vaten over de cortex en daarna vertakken ze pas in een secundair netwerk dat naar de medulla leidt. Deze portale bloedtoevoer stelt de medulla van de bijnier dus bloot aan de hoogste concentraties van glucocorticoïden en mineralocorticoïden.

• De synthese van epinefrine wordt gecontroleerd door de CRH-ACTH-cortisol-as op twee manieren:

• ACTH stimuleert de synthese van dopamine en norepinefrine

• Cortisol, dat door de portale circulatie (hierboven beschreven) wordt getransporteerd van de bijniercortex naar de medulla van de bijnier, zorgt dat chromaffinecellen worden geactiveerd.

Dit heeft synergie tussen de CRH-ACTH-cortisol-as en de nervus sympathicus-epinefrine-as als resultaat. Het vrijkomen van Ach wordt geregeld door het centrale zenuwstelsel. Postganglionaire chromaffinecellen worden gedepolariseerd, wat (via een aantal wegen) exocytose van epinefrine tot gevolg heeft.

• Functies van epinefrine bij beweging:

  • De bloedstroom naar spieren wordt gestimuleerd (meer zuurstof naar de spieren). Tevens ontspant het bronchiaal gladde spierweefsel onder invloed van epinefrine, dit om te kunnen voldoen aan de grotere vraag naar ventilatie.

  • Activatie van lipolyse in vetweefsel voor aminozuren als energiebron.

  • In de lever stimuleert epinefrine glycogenolyse, om de concentratie van glucose in het bloed stabiel te houden.

  • Circulerend epinefrine stimuleert de secretie van insuline.

Histology: A Text and Atlas - Ross & Pawlina - 6e druk

Wat is de histologie van de endocriene organen? - Chapter 21

Het endocriene systeem produceert stoffen die activiteiten van cellen, weefsels en organen reguleren (hormonen). De belangrijkste functies zijn net als die van het zenuwstelsel het in stand houden van de homeostase en het coördineren van de groei. De signalen van het endocriene systeem zijn langzamer dan die van het zenuwstelsel, maar ze blijven wel langer actief. De bestemming van hormonen noemen we 'target cells'. Als dit doel via het vasculaire systeem wordt bereikt, noemen we het hormoon endocrien. Als het doel nabijgelegen is en via bindweefsel wordt bereikt, noemen we het hormoon paracrien. Sommige hormonen hebben effect op de producerende cel, dit noemen we autocriene hormonen.

Er zijn meer dan honderd hormonen, opgedeeld in drie klassen:

• Steroïden bevatten cholesterol en worden door de testes, ovaria en bijnierschors gemaakt. Deze hormonen worden respectievelijk gonadale en adrenocorticale steroïden genoemd. Ze binden aan speciale dragereiwitten, die loslaten als het hormoon actief wordt.

• Kleine peptiden, polypeptiden en eiwitten worden door de hypothalamus, hypofyse, (bij)schildklier, pancreas en entero-endocriene klieren gemaakt. Deze groep hormonen bevat onder andere insuline, glucagon, GH, FSH, LH en ADH en lost makkelijk op in het bloed. De meeste hebben een speciaal dragereiwit.

• Aminozuren, analogen van arachidonzuur en hun afgeleiden (zoals catecholamines) worden door het zenuwstelsel en de medulla van de bijnier geproduceerd. Ook schildklierhormonen horen bij deze groep. De catecholamines lossen direct op in het bloed. Schildklierhormonen hebben hiervoor een speciaal bindingseiwit.

Het hormoon hecht aan de targetcel door middel van een specifieke receptor. Hormonen kunnen met het oppervlak van de cel, het cytoplasma of de kern reageren.

• Peptide hormonen en catecholamines reageren met het celoppervlak. Dit leidt tot de activatie van intercellulaire 'second messengers', zoals cAMP (cyclisch adenosinemonofosfaat). Deze second messenger zorgt voor veranderingen in het metabolisme van de cel.

• Steroïden en schildklierhormonen maken gebruik van intracellulaire receptoren. Deze hormonen passeren het cel- en kernmembraan gemakkelijk. Als ze aan de receptoren binden, wordt RNA-polymerase geactiveerd. Hierdoor vindt transcriptie plaats en wordt vervolgens het celmetabolisme veranderd.

De regulatie van hormonen gaat vaak via (negatieve) feedback. De meeste organen hebben hun eigen endocriene klieren, dus niet alle hormonen worden dus door de endocriene organen geproduceerd.

De hypofyse

De hypofyse en hypothalamus zijn de endocriene en neuronale controlecenters van de andere endocriene klieren. De hypofyse bestaat uit klierepitheel en neuraal secretieweefsel. Het ligt als een zadel op een bot (het sella turcica). Het infundibulum, een korte stengel, verbindt de hypofyse met de hypothalamus. Het anterior deel van de hypofyse, de adenohypofyse, bevat het klierepitheel. Dit deel ontstaat uit het ectoderm van de oropharynx, wat omhoog groeit naar het brein (deze uitstulping heet het zakje van Rathke). Het anterior deel bevat het pars distalis, pars intermedia en pars tuberalis (wat een kolom om het infundibulum heen vormt). Het posteriore deel, de neurohypofyse, bevat het neurale secretieweefsel. Dit deel ontstaat uit het neuroectoderm van het derde hersenventrikel (de diencephalon) dat naar beneden groeit. Het posteriore deel bevat de pars nervosa en het infundibulum. Aan dit infundibulum zit de eminentia mediana vast, die samen met het infundibulum de neuronen van de hypothalamus naar de hypofyse bevatten.

De superieure hypofyseale arteriën komen van de arteria carotis interna en geven bloed aan het pars tuberalis, het infundibulum en de eminentia mediana. De inferior hypofyseale arteriën komen ook van de arteria carotis interna en geven voornamelijk het pars nervosa bloed. Het grootste deel van het anterieure deel heeft dus geen directe bloedvoorziening! Deze krijgen bloed via een poortadersysteem dat vanuit de capillairen van de superieure hypofyseale arteriën komt. Zo kunnen neuro-endocriene signalen van de hypothalamus snel aan het pars distalis worden doorgegeven. Het meeste bloed gaat naar de sinus in het diencephalon en komt zo terug in de systemische circulatie. Een klein deel van het bloed komt eerst weer langs de hypothalamus en kan zo feedback van de hypofyse doorgeven. De zenuwen in het infundibulum behoren tot het posterieure deel van de hypofyse. De zenuwen in het anterieure deel zijn postsynaptische vezels van het autonome zenuwstelsel.

De adenohypofyse

Het grootste deel van de adenohypofyse heeft de typische structuur van een endocriene klier: de cellen liggen in klompjes en draden bij elkaar. Ze reageren op signalen van de hypothalamus en secreteren hormonen. Hormonen met invloed op andere endocriene organen zijn ACTH, TSH, FSH en LH (tropische hormonen). Groeihormoon (GH) en prolactine (PRL) hebben invloed op niet endocriene organen en zijn dus niet-tropisch.

De cellen in het pars distalis zijn erg verschillend. Ze liggen in strengen en nestjes rond de capillairen. De cellen zijn in drie types ingedeeld: basofiel (tien procent), acidofiel (veertig procent) en chromofoob (vijftig procent). In het pars distalis van het parenchym van de adenohypofyse zijn vijf types secreterende cellen te vinden:

• Ongeveer vijftig procent is somatotroop. Deze cellen produceren GH en zijn acidofiel. GHRH stimuleert de aanmaak van GH, terwijl somatostatine dit juist remt. Ghreline uit de maag stimuleert GH ook.

• Vijftien tot twintig procent is lactotroop. Deze cellen produceren prolactine en zijn chromofoob. Dopamine remt de secretie van PRL, terwijl TRH en VIP deze juist stimuleren. Tijdens de zwangerschap ondergaan de lactotrope cellen hypertrofie en hyperplasie.

• Vijftien tot twintig procent is corticotroop. Deze cellen produceren POMC, de voorloper van ACTH, en zijn basofiel. In de cel zelf wordt POMC omgezet in ACTH. CRH uit de hypothalamus, reguleert de secretie van ACTH.

• Tien procent is gonadotroop. Deze cellen produceren FSH en LH en zijn basofiel. GnRH uit de hypothalamus reguleert de secretie van FSH en LH.

• Vijf procent van de parenchymcellen van de adenohypofyse is thyrotroop. Deze cellen produceren TSH en zijn basofiel. TRH uit de hypothalamus reguleert de secretie van TSH.

Naast secreterende cellen zijn er ook folliculo-stellate cellen in de pars distalis. Deze cellen produceren geen hormonen, maar vormen clusters om de hormoonproducerende cellen heen. Ze zijn in staat om via gap junctions signalen van de pars tuberalis door te geven.

In het pars intermedia zijn cystes te vinden, dit is een overblijfsel van het lumen van het zakje van Rathke. Verder bevat de pars intermedia basofiele en chromofobe cellen. De cystes en basofiele cellen verlengen tot in de pars nervosa. De functie van het pars intermedia bij mensen is onduidelijk (wel hormoonproductie bij sommige dieren). Omdat een bijproduct van de ACTH-productie (MSH) soms bij mensen wordt aangetroffen, zijn de cellen waarschijnlijk cortitroop. Het pars tuberalis is een verlenging van de adenohypofyse langs het infundibulum. Hierin liggen de venen van het hypothalamohypofyseale portaalsysteem. De secretie van hormonen door de adenohypofyse wordt door drie factoren geregeld:

• Secretie van releasing hormonen door de hypothalamus. Deze hormonen binden aan de G-eiwit gelinkte receptoren van de secreterende cellen en geven stimulerende of remmende signalen af.

• Paracriene en autocriene secreties van de cellen van de adenohypofyse.

• Feedback van de hormonen in de circulatie. Negatieve feedback komt vooral van de targethormonen van de adenohypofyse. Zo remt thyroïdhormoon (T3/T4) de secretie van TSH (en die van TRH in de hypothalamus).

De neurohypofyse

De neurohypofyse is een verlenging van het centrale zenuwstelsel. Het slaat de producten van de hypothalamus op en secreteert deze. Het bestaat voornamelijk uit het pars nervosa en het infundibulum. Het pars nervosa bevat 100.000 zenuwuiteinden. De axonen van deze zenuwen zijn speciaal, omdat ze niet bij een targetcel, maar juist vlakbij de capillairen van de pars nervosa eindigen. Ook heeft elk onderdeel van de zenuw blaasjes voor opslag. De neurohypofyse is dus geen endocriene klier, maar een opslag voor neurosecreties van de hypothalamus. Andere neuronen secreteren hun hormonen in het infundibulum, in het capillairbed van het hypothalamohypofyseale portaalsysteem.

Er zijn drie soorten blaasjes in de neuronen in het pars nervosa aanwezig:

• tien tot dertig nanometer lange blaasjes liggen dicht bij het uiteinde van het neuron en maken deel uit van de lichaampjes van Herring.

• Dertig nanometer lange blaasjes bevatten acetylcholine (ACh).

• Vijftig tot tachtig nanometer lange blaasjes bevatten ADH of oxytocine en maken ook deel uit van de lichaampjes van Herring.

In de neurohypofyse worden ADH en oxytocine gesecreteerd. ADH is het belangrijkste hormoon in de waterhuishouding en de regulatie van de osmolaliteit. Ze hebben als effect dat er aquaporines in de tubuli van de nier ingebouwd worden. ADH heeft niet veel invloed op de bloeddruk. Oxytocine promoot contractie van glad spierweefsel in de baarmoeder (orgasme, menstruatie en baring) en myo-epitheel in de borst (stimulatie melksecretie).

Naast neuronen bevinden zich ook pituicyten in de neurohypofyse. Deze cellen onderhouden het centrale zenuwstelsel en zijn vergelijkbaar met astrocyten in de rest van het centrale zenuwstelsel.

Er zijn vier soorten endocriene aandoeningen:

• Overproductie van hormonen (bijvoorbeeld de ziekte van Graves/hyperthyroïdie), komt het meest voor doordat het totale aantal secreterende cellen een te grote hoeveelheid hormonen aanmaakt. De aanleiding kan een genetische aandoening of tumor zijn.

• Onderproductie van hormonen kan veroorzaakt worden door een endocrien orgaan dat kapot is, door een ziekte of door een defect in het auto-immuunsysteem. Ook genetische aandoeningen kunnen onderproductie veroorzaken.

• Veranderde reactie op hormonen zoals resistentie wordt veroorzaakt door bijvoorbeeld mutaties in receptoren.

• Tumoren in de endocriene organen leiden niet altijd tot overproductie, maar kunnen wel andere organen vernietigen.

Een veelvoorkomende therapie is de hormoonvervangende therapie, die bijvoorbeeld ingezet wordt als een specifiek orgaan niet is ontwikkeld of niet het gewenste hormoon produceert.

De hypothalamus

De hypothalamus ligt in het midden van de basis van het brein en reguleert de hypofyse en het autonome zenuwstelsel. Naast oxytocine en ADH produceert de hypothalamus neuronale polypeptiden die de activiteit van de adenohypofyse reguleren. Deze worden in het eerste capillairbed van het hypothalamohypofyseale portaalsysteem losgelaten. Fysiologische en psychologische stimuli komen aan in de hypothalamus en worden via het centrale zenuwstelsel aan het lichaam doorgegeven.

Als er te weinig of geen ADH is, ontstaat diabetes insipidus: grote hoeveelheden hypotone urine. Patiënten hebben dan ook erg veel dorst. Als het probleem bij de productie ligt, heet het hypothalamisch. Ligt het in de response van de nier, dan heet het nephrogenisch. Bij SAIDH (syndrome of inappropriate ADH-secretion) is er juist erg veel ADH en hyponatriëmie. Dit kan worden veroorzaakt door ziektes van het centrale zenuwstelsel of van de longen, door tumoren of door medicatie.

De pijnappelklier (epifyse)

De pijnappelklier is een neuro-endocriene klier die het lichaamsritme reguleert. Het bevat pinealocyten en interstitiële gliacellen. Daarnaast is er een deel gecalcificeerd. Dit wordt ook wel breinzand genoemd. Deze deeltjes vormen een handig herkenningspunt op CT-scans. De secretie van de pijnappelklier wordt beïnvloed door lichtintensiteit. Bij lage lichtintensiteit wordt melatonine geproduceerd, waardoor je slaperig wordt.

De schildklier

De schildklier ligt anterieur in de nek, tegen de trachea en oesophagus aan. Het bestaat uit twee lobben en een isthmus in het midden. De schildklier ontstaat uit het endoderm van de primordiale farynx. Hier groeit eerst een kanaal uit; het thyroglossale kanaal. In veertig procent van de mensen is er boven de schildklier nog een overblijfsel van dit kanaal aanwezig. Het thyroïdale follikel is de functionele eenheid van de schildklier en bestaat uit een holte met daaromheen folliculair epitheel. De holte bevat een gelachtige substantie die 'colloïde' heet. Dit bevat voornamelijk thyroglobuline (inactief T3/T4). Het folliculaire epitheel bestaat uit folliculaire en parafolliculaire cellen. De folliculaire cellen produceren T3 en T4 en zijn licht basofiel. De parafolliculaire cellen heten ook wel C-cellen en produceren calcitonine. Calcitonine is betrokken bij het calciummetabolisme: het verhoogt de botvernieuwing waardoor de hoeveelheid calcium in het bloed daalt. Uit de superieure en inferieure arteriën ontstaat een uitgebreid capillairbed in de schildklier. Via de lymfevaten worden ook hormonen afgegeven.

De synthese van T3 en T4 kent meerdere stappen:

• Eerst wordt thyroglobuline gemaakt in de folliculaire epitheelcellen.

• Hierna wordt jodide uit het bloed geresorbeerd, gediffuseerd en geoxideerd.

• Dan wordt het thyroglobuline gejodeerd.

• Door oxidatieve reacties ontstaan T3 en T4.

• Vervolgens vindt resorptie van colloïde plaats. Dit kan via lysosomen (afbraak van het thyroglobuline) of transepitheel (thyroglobuline wordt als geheel verplaatst).

• Als laatste worden T3 en T4 aan de circulatie afgegeven. Het grootste deel hiervan bindt direct aan thyroxine-bindingseiwit of aan prealbumine; slechts vijf procent blijft vrij in de circulatie. T3 is veel actiever dan T4 en wordt door verschillende organen (nieren, hart en lever) gemaakt uit T4.

De thyroïdhormonen zijn essentieel voor de foetale ontwikkeling.

Ziektes van de schildklier zie je het snelst aan een struma, een sterk vergrootte schildklier. Dit kan komen door hyper- en hypothyreoïdie. Hypothyreoïdie kan worden veroorzaakt door een tekort aan iodine of een auto-immuunziekte. Hyperthyreoïdie (ziekte van Graves) leidt tot erg hoge hoeveelheden antilichaampjes. Deze binden aan de TSH-receptoren en zorgen voor een verhoging van de thyroïdhormonen.

De bijschildklieren

De bijschildklieren zijn kleine endocriene organen en liggen in twee paren: de superieure en de inferieure. De inferieure bijschildklieren ontstaan uit het derde kieuwboogzakje en de superieure uit het vierde kieuwboogzakje. Het aantal en de locatie verschillen per persoon. Meestal liggen ze bij de schildklier, maar soms ook bij de thymus. Ze krijgen hun bloed via de inferieure thyroïde arterie, die uitgebreide capillairbedden vormt. In de bijschildklier zitten principal (/chief) cells (PTH secretie) en oxyfiele cellen (functie onbekend). PTH regelt de calcium- en fosfaatniveaus in het bloed. In botten zorgt het voor meer afbraak van bot en dus meer afgifte van calcium aan de circulatie. In de nieren zorgt het voor minder excretie van calcium en in de urinewegen voor meer excretie van fosfaat. Ook wordt in de nieren meer vitamine D3 gemaakt en in de darmen meer calcium opgenomen. PTH werkt veel slomer dan zijn tegenhanger calcitonine.

De bijnieren

In de bijnieren worden in de cortex steroïden en in de medulla catecholamines gesecreteerd. De cortex ontstaat uit mesodermaal mesenchym en de medulla uit neurale lijstcellen (ectoderm). Ondanks de verschillende oorsprong zijn de cortex en medulla functioneel verbonden. De bijnieren worden voorzien door de superieure, mediale en inferieure suprarenale arteriën, die vertakken voor ze de bijnier binnengaan. Ze vormen capsulaire capillairen, corticale sinusoïde capillairen en medullaire arteriolen. De medulla krijgt ook de afvoer van de corticale sinusoïde capillairen. Deze capillairen vormen samen de adrenomedullaire verzamelvenen, die bij elkaar komen in de centrale adrenomedullaire vene welke weer uitkomt op de vena cava inferior (links via de vena renalis). In de capsule en het omliggende bindweefsel bevinden zich de lymfevaten.

In de medulla bevinden zich chromaffiene cellen, ganglioncellen, bindweefsel, veel capillairen en zenuwen. De chromaffiene cellen zijn gemodificeerde neuronen: ze lijken op postsynaptische neuronen, maar hebben geen axonen. Dit komt door de invloed van glucocorticoïden uit de bijnierschors. De chromaffiene cellen secreteren de catecholamines norepinephrine en epinephrine. Glucocorticoïden zorgen voor de omzetting van norepinephrine naar epinephrine. In de blaasjes van de cellen zitten ook chromogranines. Deze binden aan de catecholamines en worden samen gesecreteerd. De catecholamines worden losgelaten bij stresssituaties voor maximale energie en kracht. Ze zorgen onder andere voor meer glucose in het bloed en bloeddrukverhoging.

Een feochromocytoom is een tumor, waardoor er extreem veel catecholamines worden geproduceerd. Omdat catecholamines niet alleen in de bijnier worden geproduceerd, hoeft de tumor niet in de bijnier te zitten. De ziekte kan leiden tot hypertensie, arrythmia en angst.

De bijnierschors kent drie zones:

• De zona glomerulosa is de buitenste vijftien procent en secreteert mineralocorticoïden zoals aldosteron. Deze zona staat onder feedback van het RAAS-systeem.

• De zona fasciculata is de middelste tachtig procent en secreteert glucocorticoïden zoals cortisol. Deze zorgen voor meer glycogeenproductie en reduceren het glucosegebruik. De secretie van cortisol wordt door ACTH uit de adenohypofyse gereguleerd.

• De zona reticularis is de binnenste vijf procent en secreteert glucocorticoïden en androgenen.

De foetale bijnier is relatief groter dan de volwassen bijnier, hij is dan bijna even groot als de nier. Tachtig procent van de foetale bijnier bestaat uit eosinofiele cellen, die samen de foetale zone worden genoemd. De overige twintig procent wordt de permanente cortex genoemd. Dit vormt de latere zona glomerulosa. Deze cellen zijn basofiel en dus als blauw te herkennen. In de foetale bijnier zijn geen arteriën aanwezig. De foetale bijnier krijgt feedback van ACTH en werkt samen met de placenta. Samen worden ze ook wel de foetale-placentale eenheid genoemd.

Cholesterol is de precursor voor vele steroïdhormonen: corticosteroïden, geslachtshormonen, galzuren en vitamine D. Cholesterol wordt via LDL's vervoerd door het lichaam. De steroïdhormonen worden gemaakt van esters van cholesterol.

Microscopie

De hypofyse heeft een duidelijk pars distalis (sterk aangekleurd) en pars nervosa (licht aangekleurd). Het pars nervosa is continu met het infundibulum, het pars distalis met het pars tuberalis. Het pars intermedia ligt tussen het pars distalis en het pars nervosa. Tussen het pars distalis en het pars intermedia zit een dunne opening (een overblijfsel van het zakje van Rathke). In het pars distalis bevinden zich vooral acidofiele en basofiele cellen, waarbij de verdeling verschilt per gebied in het pars distalis. Deze kan je in clusters en strengen zien liggen. Ook zijn er veel chromofobe cellen te vinden. Rond de cellen zie je capillairen. In het pars intermedia kunnen cystes aanwezig zijn. De cellen in de pars intermedia zijn basofiel en chromofoob. In het pars nervosa zijn de pituicyten zichtbaar als kleine puntjes. De lichaampjes van Herring zijn wat grotere, lichtere vlekken (met HE-kleuring) of zwarte vlekken (met PAS-/anilinekleuring).

Om de pijnappelklier zit een erg dunne capsule. Bindweefsel uit deze capsule deelt de pijnappelklier in lobuli. De bloedvaten in de pijnappelklier zijn klein. Hieruit ontspringen de capillairen die de lobuli ingaan. Met HE-kleuring zie je het breinzand als donkere vlekken. Dit breinzand kenmerkt de pijnappelklier. De meest voorkomende cellen in de pijnappelklier zijn de pinealocyten. Ook zijn gliacellen en fibroblasten te herkennen.

Het parenchym van de bijschildklier bestaat uit platen cellen met capillairen en bindweefsel ertussen. Er zijn voornamelijk chief cells te vinden, maar ook oxyfiele cellen. De oxyfiele cellen zijn veel groter maar hebben een kleinere kern. Ze liggen in kleine groepen tussen de massa chief cells. Hoe ouder de persoon, hoe meer oxyfiele cellen er aanwezig zijn. In de schildklier zie je de colloïdholtes (follikels) met daaromheen de folliculaire en parafolliculaire cellen. Het lijkt alsof deze een ring om de follikel vormen.

De bijnierschors is veel donkerder dan de medulla. Vaak is buiten de schors wat adipeus weefsel te vinden. In de medulla zijn relatief grote bloedvaten te vinden. De zona glomerulosa is de buitenste laag van de schors. Hierin liggen de relatief kleinere cellen. De zona fasciculata heeft strengen en clusters van cellen. De cellen van de zona fasciculata bevatten veel meer vetdruppels dan die van de andere lagen. De cellen in de buitenste lagen zijn groter dan in de binnenste lagen. De zona reticulata lijkt erg op de glomerulosa en heeft ook kleine cellen.

De cellen in de medulla van de bijnier liggen in kleine groepjes. Sommige cellen kleuren veel beter aan dan andere door de hoeveelheid eosine in de cel. Omdat ganglioncellen zo groot zijn, is de kern vaak niet te zien in de coupe.