Groei en ontwikkeling - Geneeskunde - Jaar 2 - UU - Stof (2014-2015)

Thema 1: Verloop van de zwangerschap & erfelijkheid

Obstetrie en Gynaecologie: de verloskunde in de maatschappij

Er zijn verschillende onafhankelijke disciplines betrokken bij de verloskunde in de maatschappij, die veel met elkaar samenwerken gedurende een zwangerschap. Het gaat hierbij om gynaecologen, verloskundigen en kinderartsen. De Gemeentelijke Basisadministratie (GBA) legt informatie vast over zwangerschap en bevalling. Men spreekt, door internationale afspraken vastgelegd, van een geboorte bij het ter wereld brengen van een foetus, die 500 gram of meer weegt, ongeacht of deze na de scheiding van de moeder levenstekenen vertoont of niet. Foetussen die minder dan 500 gram wegen, zijn niet levensvatbaar. De Nederlandse wetgeving spreekt van een geboorte bij het ter wereld brengen van een foetus na 24 weken zwangerschap en verschilt hier dus in met de internationale definitie. Als het gewicht van de foetus niet bekend is, wordt een ondergrens van 22 weken zwangerschap aangehouden. Wanneer ook de duur van de zwangerschap niet bekend is, wordt er een ondergrens aangehouden van een lengte van 25 centimeter. Na 24 weken zwangerschap spreekt men van geboorte en daarvoor van abortus.

In Nederland moet elk levend geboren kind, geboren na 24 weken zwangerschap, binnen drie dagen na de geboorte worden aangegeven bij de gemeente waarin het kind geboren is. Dit moet worden gedaan door de wettige vader of degene die het kind erkend heeft. Als deze ontbreekt, wordt het kind aangegeven door degene die bij de bevalling aanwezig was, hetzij een arts, hetzij een verloskundige of verpleegkundige of degene in wiens woning de vrouw bevallen is. Het kind wordt dan opgenomen in het bevolkingsregister. Ook doodgeboren kinderen of kinderen die zijn overleden voor de aangifte binnen de eerste drie dagen, moeten worden aangegeven (geregeld door de Wet op de lijkbezorging). Men hoeft een doodgeboren foetus echter alleen aan te geven wanneer deze na 24 weken zwangerschap geboren is. Als de foetus voor 24 weken zwangerschap geboren wordt en overlijdt, ontbreekt deze wettelijke verplichting en moet de arts een verklaring ondertekenen. Een begrafenisondernemer, de ouders zelf of het ziekenhuis zorgen er in dat geval voor dat de foetus wordt begraven.

De ouders bepalen de achternaam van het kind en kunnen hierbij dus kiezen uit de achternaam van ofwel de vader of de moeder. Dat betekent wel dat alle volgende kinderen uit dat gezin dezelfde achternaam krijgen. Zorg rondom de geboorte wordt naast de gynaecologen, verloskundigen en kinderartsen ook door huisartsen vastgelegd. De gegevens worden vanaf een zwangerschapsduur van 16 weken verzameld (LVR2 = gynaecologen). In de LVR1 (verloskundigen) worden zwangerschappen geregistreerd vanaf de eerste afspraak tot de vrouw geen verloskundigenzorg meer nodig heeft. De LNR (kinderartsen) bevat opname en overnamen van kinderen van 0 tot 28 dagen na de bevallingsdatum. Al deze registraties zijn sinds 2001 samengevoegd in opdracht van PRN (Stichting Perinatale Registratie Nederland).

Het aantal geboorten in Nederland daalt lichtelijk. Ook wordt de eerste zwangerschap steeds meer uitgesteld (vrouwen worden op steeds latere leeftijd zwanger), waardoor het geboortecijfer daalt.

Het geboortecijfer betreft het aantal levend geboren kinderen per 1000 inwoners per jaar. Het gemiddelde kindertal per dag is 1,8. Nederland staat aan de top wat betreft de leeftijd waarop men begint met het krijgen van kinderen. Deze leeftijd is sterk gestegen. Redenen voor het laat beginnen aan kinderen zijn het genieten van de vrijheid, opbouwen van een carrière, het ontbreken van een partner of twijfel. Hoogopgeleide vrouwen worden gemiddeld later moeder en blijven vaker kinderloos. Zes op de tien kinderloze moeders is dit vrijwillig. Met de toename van de leeftijd neemt ook het aantal meerlingzwangerschappen toe van ongeveer 6 per 1000 vrouwen jonger dan 20 tot 9 per 1000 vrouwen tussen 20 en 25 jaar en 13-14 per 1000 vrouwen tussen 30 en 40 jaar. Dit is onvoordelig, omdat de zwangerschap hierbij vaak gecompliceerder verloopt en de bevalling zwaarder is. Als je kijkt naar IVF-kinderen is 43% een meerlingkind.

Zwangere van negroïde afkomst (Surinaamse Creolen, Ghanese vrouwen) hebben een verhoogd risico op het optreden van zwangerschapshypertensie en pre-eclampsie met bijkomende complicaties. Het vruchtbaarheidscijfer van in Nederland wonende niet-westerse allochtone vrouwen is 40% hoger dan van autochtone vrouwen. Dit is gemeten tussen 2000 en 2003. Deze verschillen worden kleiner wanneer de niet-westerse allochtone vrouw in Nederland geboren is. Ze krijgen ook steeds later kinderen en ook is te zien dat het aantal tienergeboorten sterk daalt.

Abortus provocatus (voor de geboorte) is toegestaan tot 24 weken zwangerschap. Dit staat vast in de Wet afbreking zwangerschap (WAZ), de Arbowet en de Wet BIG. Abortus provocatus staat opgenomen in het Wetboek van Strafrecht, maar de wet bepaalt dat abortus tot 24 weken niet strafbaar is. De arts moet de vrouw altijd inlichten over andere oplossingen en er moet tussen het eerste gesprek en de ingreep een periode van 5 dagen zitten, waarin de vrouw zich eventueel kan bedenken. Er zijn verschillende manieren voor het verrichten van een abortus mogelijk, afhankelijk van hoelang de vrouw zwanger is:

Morning-aftermethode

Dit kan tot uiterlijk 72 uur na onbeschermde geslachtsgemeenschap en het stelt de eisprong uit of blokkeert deze. Daarmee wordt conceptie voorkomen. Om dit middel te verkrijgen, is geen recept nodig. Daarnaast bestaat er een morning-afterspiraal, die tot uiterlijk 5 dagen na de onbeschermde geslachtsgemeenschap kan worden gebruikt en innesteling van de eicel voorkomt. Deze methoden worden niet geregistreerd in de abortusregistratie en deze medicatie en middelen worden ongeveer 7000 keer per maand gebruikt.

Overtijdbehandeling

Een overtijdbehandeling kan worden uitgevoerd totdat een vrouw 16 dagen overtijd is en er dus sprake is van een amenorroeduur van 44 dagen. Deze overtijdbehandeling valt niet onder de WAZ, omdat vroeger niet kon worden vastgesteld of er echt sprake was van zwangerschap ofwel menstruatieontregeling. De behandeling zelf is eigenlijk hetzelfde als een abortus, maar er is geen verplicht bedenktermijn of registratieplicht.

Eerste-trimester abortus

Dit kan tot en met een amenorroeduur van 13 weken en kan worden uitgevoerd in ziekenhuizen of klinieken met een WAZ-vergunning.

Tweede-trimester abortus

Hierbij is er sprake van een abortus na een amenorroeduur van 13 weken of langer. Er worden extra eisen aan de klinieken gesteld.

Late zwangerschapsafbreking (LZA)

Na 24 weken mag in uitzonderlijke gevallen en onder voorwaarden de zwangerschap worden afgebroken. Er is dan sprake van geconstateerde ernstige afwijkingen, waarbij het uitdragen van de zwangerschap voor de vrouw een dermate ernstige belasting vormt, dat ze verzoekt de zwangerschap te beëindigen. Je kunt hierbij twee categorieën onderscheiden. Bij de eerste categorie gaat het om een dodelijke, onbehandelbare aandoening waaraan het kind snel zal overlijden na de geboorte en bij de tweede categorie betreft het aandoeningen, waarbij er sprake is van ernstige functiestoornissen, die niet te herstellen zijn. Er bestaat wel kans op overleving, maar de situatie is uitzichtloos en kan zelfs schadelijk zijn. Deze laatste categorie is strafbaar: een beroep op rechtvaardigingsgrond is nodig. 80% valt onder de eerste categorie.

Het abortuscijfer, het aantal abortussen per 1000 vrouwen in de vruchtbare leeftijd van 15-44 jaar, ligt sinds 2001 rond de 8,4. Er is een daling waar te nemen van het aantal levendgeborenen, terwijl de abortusratio toeneemt (het aantal abortus provocatus per 1000 levend geboren kinderen per jaar). Allochtone vrouwen kiezen vaker voor een abortus dan autochtone.

Het lichaam van een zwangere verandert fysiologisch, waardoor de belastbaarheid van de vrouw ook verandert. Dit kan consequenties hebben voor haar werk. In de Arboregelingen worden hierdoor dan ook grenzen aangegeven, bijvoorbeeld voor de mate van blootstelling aan geluid en overdruk. De werkgever moet dus op de hoogte gebracht worden van de zwangerschap en de consequenties. Een zwangere heeft recht op 16 weken verlof, vanaf 6 tot 4 weken voor de uitgerekende bevallingsdatum.

In niet-westerse landen is de moedersterfte nog enorm hoog. Moedersterfte betekent sterfte tijdens de zwangerschap of binnen 42 dagen na beëindiging van de zwangerschap door elke oorzaak, die gerelateerd is aan de zwangerschap of hierdoor wordt versterkt of gerelateerd is aan de behandeling. De duur van de zwangerschap en plaats van bevalling doen er hierbij niet toe.

Late zwangerschap is sterfte na 42 dagen en binnen een jaar. 73% van de sterfte wordt veroorzaakt door pre-eclampsie, trombo-embolie, sepsis van de tractus genitalis en obstetrische bloedingen. Na een keizersnede is de kans op sterfte groter. Als men spreekt over perinatale sterfte, kan dit sterfte voor of na de geboorte betekenen, namelijk vanaf 24 weken zwangerschap tot 7 dagen na de geboorte. In Nederland bedraagt dit ongeveer 70% doodgeboorte en 30% neonatale sterfte. Premature kinderen zijn verantwoordelijk voor 70% van de perinatale sterfte. Hierbij zijn relatief meer kinderen met congenitale afwijkingen betrokken. Gemiddeld is het aantal keizersneden dat wordt verricht in Nederland laag, maar de laatste jaren laat dit een stijging zien, omdat steeds meer vrouwen vragen om een keizersnede, meer artsen ertoe bereid zijn en omdat er nieuwe indicaties bestaan om een keizersnede uit te voeren.

Nederland neemt een unieke plaats in als het gaat om de zorg rondom een bevalling. Niet alleen zijn er drie verschillende beroepsgroepen aanwezig, die zich met deze zorg bezighouden, maar is er ook een verzekeringssysteem waarbij Nederlanders verplicht en verzekerd zijn voor verloskundige hulp. Ook bevallen zwangere vrouwen in Nederland veel vaker thuis vergeleken met buur- en geïndustrialiseerde landen.

Huisartsen zijn steeds minder actief betrokken in de verloskunde, maar ze hebben wel een taak bij complicaties in het eerste trimester en in het kraambed. Doordat huisartsen minder actief zijn, neemt de rol van gynaecologen toe.

Embryologie

De zwangerschapsperiode wordt gerekend vanaf de eerste dag van de laatste menstruatie periode. Een vrouw wordt 280 dagen na deze dag uitgerekend voor de bevalling. Tijdens de bevruchting komen eicel en zaadcel bij elkaar en ontstaat een zygote (=bevruchte eicel).

Het sperma heeft 3 belangrijke rollen in de embryogenese:

• Stimulatie van de zona pellucida, dat voorkomt dat er andere spermacellen de eicel kunnen binnendringen.

• Het leveren van een paternaal haploïd genoom, die versmelt met het maternale haploïd genoom in de eicel, zodat een diploïd genoom ontstaat.

• Het stimuleren van de tweede miotische deling en de vorming van het tweede polaire lichaampje.

De eicel is een veel ingewikkeldere structuur die ook de RNA en eiwitsynthese mogelijk maakt.

De eerste mitotische deling van de bevruchte eicel vindt 48 uur na bevruchting plaats. Hierdoor ontstaat een bolletje cellen, de blastocyst. De blastocyst wordt gepolariseerd, doordat er een trofoblast en embryoblast ontstaat. Tijdens de celdeling blijft de blastocyst steeds gelijk van grootte (in de omhulling van de zona pellucida). Het beginnende embryo wordt via de tuba naar de baarmoeder getransporteerd.

Uiteindelijk breekt de zona pellucida open en nestelt het embryo in (implantatie). Tijdens de implantatie hecht de trofoblast zich in het endometrium van de baarmoeder. Het embryo krijgt hiermee toegang te de circulatie van de moeder. Het embryo zal nu een snelle groeiperiode ondergaan. De embryoblast begint te differentiëren. Er ontstaat een embryonale schijf (kiemschijf) met twee cellagen: de epiblast en de hypoblast. Daarnaast ontstaan twee holten: de amnionholte is bekleed met epiblast, de dooierzak is bekleed met hypoblast. Tijdens gastrulatie worden er vanuit de twee cellagen, 3 cellagen gevormd. Vanuit de primitieve groeve migreren cellen van de epiblast, die vervolgens het mesoderm vormen. Het epiblast noemen we nu het ectoderm.

Vervolgens zullen verschillende orgaansystemen gevormd worden.

• Neurale buis en hersenen

• Darmen

• Hart en lever

• Craniofaciale structuren

• Ledenmaten en skeletspieren

Zwangerschap fysiologie

Als een vrouw zwanger raakt, gaat haar lichaam zich aanpassen om het kind zo goed mogelijk te kunnen laten ontwikkelen. De verschillende fysiologische veranderingen worden hieronder verder besprokene.

Veranderingen in het respiratoire systeem

De zuurstofconsumptie is tijdens de zwangerschap 15-20% verhoogd. Deze verhoogde behoefte is deels afkomstig van de moeder (door de verhoogde orgaanfuncties) en deels van het kind. Om te kunnen voorzien in deze extra zuurstofbehoefte, hyperventileert de moeder (ventilatie 40% meer dan normaal). Het teugvolume van een zwangere vrouw is groter, of te wel de moeder ademt dieper.

De gaswisseling tussen foetus en moeder wordt gereguleerd door:

• Hoge zuurstofaffiniteit voor het foetale hemoglobine (hoger dan volwassen hemoglobine).

• De CO2 afgifte van foetus naar moeder, zorgt voor afgifte van O2 vanuit het moederlijke hemoglobine.

Veranderingen in de circulatie

Tijdens de zwangerschap is er een toename van hartminuutvolume en een afname van de perifere vaatweerstand. Het hartminuutvolume neemt toe door een toename in hartfrequentie en slagvolume. Door vasodilatatie neemt de perifere vaatweerstand af en daalt de bloeddruk (ondanks de het verhoogde hartminuutvolume). Door de grote bloedflow wordt er veel zuurstofrijk bloed aan de maternale placenta aangevoerd. Ook de huid wordt beter doorbloedt, waardoor er meer warmte uitwisseling mogelijk is. Dit is positief vanwege het hogere stofwisselingsniveau van de zwangere vrouw. Ten gevolge van de hoge vaatdoorbloeding kan er palmair erytheem een spider naevi ontstaan. Wanneer een vrouw later in de zwangerschap op haar rug ligt, kan de uterus de vena cava inferior tegen de wervelkolom afknellen. Hierdoor verminderd de veneuze terugvloed naar het hart en ontstaat hypotensie.

Veranderingen in bloed, plasma en extracellulaire vloeistof

Het plasmavolume stijgt sterk tijdens zwangerschap, terwijl het aantal rode bloedcellen in mindere mate stijgt. Er is hierdoor sprake van verdunning in de hemoglobine concentratie en hematocriet. Daarnaast daalt de osmotische druk, waardoor vocht verplaatst naar de extravasculaire ruimtes. Er ontstaat oedeem. Tijdens de zwangerschap is er een hogere behoefte aan ijzer door de toename in het aantal rode bloedcellen en ijzerbehoefte van de ontwikkelende foetus. IJzer wordt actief getransporteerd over de placenta naar de foetus. Zwangere vrouwen kunnen hierdoor last krijgen van een ijzer deficiëntie.

Veranderingen in stolling

Tijdens de zwangerschap is er verhoogde kans op stolling door een verhoogd gehalte procoagulantia (fibrinogeen, bloedplaatjes, factor VIII en von Willebrand factor) en een verminderd aantal anticoagulantia (antitrombine III). Veranderingen in de stolling worden veroorzaakt door de placenta. Het doel van deze veranderingen is het voorkomen van grote bloedding tijdens de bevalling. Er is hierdoor echter ook een verhoogd risico op trombo-embolieën.

Veranderingen in het renale systeem

Tijdens de zwangerschap zijn de renale bloedflow en de GFR verhoogd. Dit veroorzaakt een daling in het plasmacreatinine. De verhoogde GFR wordt niet gecompenseerd door een verhoogde tubulaire reabsorptie, waardoor vocht en natrium verloren gaan. Als reactie hierop wordt het RAAS-systeem aangezet. Daarnaast is er tijdens zwangerschap vaak sprake van glucosurie. Progesteron zorgt voor relaxatie van glad spierweefsel, ook van het nierbekken en ureters. Daarnaast kan de baarmoeder door druk lokale obstructie geven. Hierdoor ontstaat urine stase, waardoor een verhoogde kans op urineweginfecties.

Veranderingen in het endocriene systeem

• Hormoonproductie door de placenta. De placenta produceert onder andere:

  • Oestrogeen

  • Progesteron = zorgt voor relaxatie van gladde spiercellen

  • human placental lactogen = verhoogd glucose en lipiden in de moeder

  • human chorionic gonadotrophin. = voorkomt het verloren gaan van het corpus luteum in de vroege zwangerschap.

  • Corticotrophine-releasing hormone = stimuleert ACTH en daardoor aldosteron en cortisol afgifte. Dit draagt bij aan de vloeistofveranderingen in de moeder.

• Schildklierfunctie: tijdens de zwangerschap is er een verhoogde iodine opname, waardoor er meer T3 en T4 wordt aangemaakt. Oestrogeen stimuleert echter de aanmaak van thyroïd-binding-protein, waardoor de vrije T3 en T4 levels niet verhoogd zijn.

• Toegenomen eiwit-binding. (Onder invloed van oestrogeen)

• Hypofyse functie: oestrogenen stimuleren de afgifte van thyrotrophine releasing hormone, wat de productie van prolactine in de voorste hypofyse kwab stimuleert. Prolactine stimuleert de borstgroei. De lactatie wordt geremd door progesteron, totdat de moeder is bevallen van de placenta. Na de bevalling zal de achterste hypofyse kwab oxytocine produceren, waardoor de melkproductie op gang komt.

Veranderingen in het gastro-intestinale systeem

Door relaxatie van het gladde spierweefsel is ook de darmmotiliteit verminderd. Dit is misschien voordelig voor de zwangere vrouw door de verhoogde absorptie van bepaalde nutriënten. Het nadeel is dat veel vrouwen last hebben van constipatie. Te verhelpen met een vezelrijk dieet en laxantia. Misselijkheid en braken komen veel voor tijdens de vroege zwangerschap. Het is niet duidelijk of dit wordt veroorzaakt door de stijging in oestrogenen of HCG. Daarnaast veranderd de eetlust. De maagzuursecretie stijgt tijdens de zwangerschap. Hierdoor zijn er ook vaker maagklachten. Voornamelijk reflux komt vaak voor, mede veroorzaakt door relaxatie van de LES en toegenomen intra-abdominale drug.

Veranderingen in de lever en galwegen

Tijdens de zwangerschap is er een beeld van cholestase, terwijl de leverfuncties normaal zijn. Oestrogeen verhoogd het serumcholesterol en als reactie hierop verhoogd de galzout productie. Daarnaast zorgt progesteron voor relaxatie van gladde spiercellen in de galwegen, waardoor sneller stase en galsteenformatie optreedt.

Veranderingen in de huid

De huid wordt sterker doorbloedt. Erythema palmaire (rode en warme handpalmen) is een logisch gevolg hiervan. De huidpigmentatie in de linea alba, vulva en areolae mammae neemt toe als gevolg van meer MSH productie vanuit de placenta. Striae ontstaan bij de helft van de zwangere vrouwen onder invloed van oestrogeen. Deze blauwpaarse striemen zijn het gevolg van overrekking van de huid na verweking en relaxatie van collageen en elastinevezels. Na de zwangerschap verbleken de striae, maar ze gaan nooit meer helemaal weg. De lichaamsbeharing neemt toe tijdens de zwangerschap vanwege een verminderde haaruitval door de aanwezigheid van hogere oestrogeenspiegels. Na de zwangerschap verliezen de vrouwen dan meer haar dan normaal, dit is een soort van ‘inhaalhaaruitval’.

Veranderingen in de stofwisseling

Tijdens de zwangerschap is er een hogere behoefte aan energie door de fysiologische veranderingen en de groei van de foetus. Gemiddeld neemt het gewicht met 12 kg toe. Aan het begin van de zwangerschap is er een toegenomen gevoeligheid voor insuline, waardoor er meer glycogeen wordt opgeslagen, meer vetdepositie en meer opslag van aminozuren. Later in de zwangerschap neemt de insuline gevoeligheid juist af, waardoor het serumglucose stijgt en er meer glucose beschikbaar komt voor het kind. Daarnaast stijgt het lipiden gehalte in het bloed. Er is een verhoogd transport over de glucose. Zwangerschap is een diabetogene situatie. Cortisol, progesteron, oestrogeen en human placental lactogeen zijn insuline antagonisten. Deze verhogen de glucose levels in het bloed. Wanneer de B-cellen niet in staat zijn voldoende insuline te produceren om dit effect te compenseren, kunnen de glucose levels in de moeder pathologisch verhogen.

Veranderingen in de Ca++ homeostase

Het foetale skelet heeft Ca++ nodig om tot ontwikkeling te komen. Deze behoefte wordt vervuld door een verhoogde Ca-opname in de darm van de moeder. Het Ca++ wordt actief over de placenta getransporteerd.

Veranderingen in de immunologie

In de zwangerschap neemt de celgemedieerde immuunfunctie af, terwijl de humorale immuniteit gehandhaafd blijft. De afgenomen celgemedieerde immuunfunctie draagt bij aan de acceptatie van de foetale allograft. De afgenomen immuunfunctie (lokaal tussen moeder en baby maar onvermijdelijk ook systemisch) is geen klassieke vorm van immuunsuppressie, maar leidt wel tot een grotere ontvankelijkheid voor die infecties, waarbij de cellulaire immuniteit belangrijk is. Het gaat dan vooral om virale infecties (mazelen, griep en CMV) en infecties met intracellulaire bacteriën (tuberculose) of parasieten (toxoplasmose). De onderdrukking van de cellulaire afweer is het gevolg van het endocriene milieu tijdens de zwangerschap. Belangrijke oorzaken hierbij zijn vooral de hoge spiegels van oestrogeen, hCG en prolactine. Zwangeren vanaf twaalf weken amenorroe worden geadviseerd zich voor de winter te laten vaccineren tegen griep.

Obstetrie en Gynaecologie: de prenatale zorg

Het belangrijkste doel van prenatale zorg is het bewerkstelligen van een optimale gezondheid en welbevinden van de zwangere vrouw en haar kind. De strategie is om ongewenste uitkomsten zo mogelijk voor te zijn: adviezen geven gericht op het voorkomen van aandoeningen en het systemisch opsporen van risicofactoren, stoornissen en aandoeningen en deze proberen te behandelen.

In de praktijk omvat de prenatale zorg verschillende onderdelen, namelijk het inschatten van de kans op problemen tijdens de zwangerschap, baring, het kraambed of daarna, het geven van advies en voorlichting om met mogelijke risico's om te gaan en over de leefwijze, het volgen van de ontwikkeling van de zwangerschap en het kind en het verschaffen van psychologische begeleiding en ondersteuning bij het omgaan met problemen met betrekking tot en rondom de geboorte en zwangerschap. Het doel is om tijdig en correct een onderscheid te kunnen maken tussen de grote gezonde groep met een geringe kans op complicaties en de kleinere groep zwangeren met een verhoogde kans op het optreden van problemen. Deze laatste groep wordt vaker op indicatie verwezen naar de tweedelijns- of soms derdelijnszorg.

De diagnose zwangerschap kan worden vermoed op grond van de anamnese (zoals het uitblijven van de menstruatie en gespannen borsten) en verschillende fysisch-diagnostische gegevens. De definitieve diagnose kan worden gesteld door middel van de bepaling van de concentraties humaan hCG in de urine of het serum van de moeder. Dit hormoon is afkomstig van de placenta. In een vroeg stadium kan alleen zekerheid worden verkregen over het bestaan van een intacte zwangerschap door middel van echoscopie. Daarnaast is het mogelijk om de zwangerschapsduur vast te stellen en deze wordt uitgedrukt in complete dagen of weken. De a terme datum is de 281ste dag van de zwangerschap, gerekend vanaf het begin van de laatste menstruatieperiode.

In de eerste helft van de zwangerschap kan men door middel van een echo een nauwkeurige indruk verkrijgen over de duur van de zwangerschap en vooral wanneer deze vaginaal wordt toegepast, worden goede beelden verkregen. Rond 6 weken is de hartactie bij de foetus aantoonbaar. Tevens kan in dit eerste trimester al onderscheid worden gemaakt tussen een normale en afwijkende zwangerschap. Verder kunnen de hoofdomtrek en de kruin-stuitlengte informatie verschaffen over de zwangerschapsduur.

Om de doelstellingen te kunnen bereiken, die kunnen bestaan bij de prenatale zorg, bestaan er meerderde middelen die hierbij kunnen worden ingezet. Hieronder vallen de algemene en obstetrische anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek, echografie, gezondheidsvoorlichting en -opvoeding, zwangerschapsvoorlichting en instructies, medische adviezen en eventuele medicamenteuze behandelingen, psychosociale begeleiding en ondersteuning en de ouderschapsvoorbereiding. Hierbij is het ook van belang om op de vragen van de aanstaande ouders in te gaan. De keuze van behandelings- en vervolgschema’s is mede afhankelijk van de voorgeschiedenis van de vrouw.

Bij de eerste prenatale controle wordt er een anamnese verricht, waarin er aandacht bestaat voor de algemene anamnese, familiegeschiedenis, voorgeschiedenis en obstetrische anamnese en tevens voor de actuele anamnese, waarin kan worden ingegaan op bijvoorbeeld de verwachtingen van de ouders en de klachten die de moeder ondervindt. Op basis hiervan kan een risico inschatting worden gemaakt. Daarnaast bestaat de eerste controle uit een algemeen onderzoek en op indicatie uit gynaecologisch onderzoek. Deze hebben vooral als doel om een referentie vast te stellen als uitgangswaarde voor het verdere beloop van de zwangerschap en de veranderingen die hierbij gaan optreden. Soms wordt hierbij een risicofactor zoals hypertensie gevonden.

Aanvullende onderzoeken kunnen bijvoorbeeld bestaan uit het onderzoeken van de foetale hartactie en het verrichten van laboratoriumonderzoek, waarbij kan worden gedacht aan het vaststellen van de bloedgroep en resusfactor en infecties. Deze onderzoeken omvatten screening en moeten in het eerste trimester van de zwangerschap worden uitgevoerd, omdat eventuele behandeling tijdig moet worden gestart. Tenslotte is het belangrijk om voorlichting te geven over de mogelijkheden die er bestaan in de prenatale zorg en over leefstijlmaatregelen, zoals het vermijden van alcohol, taken en drugs.

Vaak wordt er een schema met vervolgafspraken opgesteld. Het basisschema hiervoor is gebaseerd op de preventiemogelijkheden voor de belangrijkste afwijkingen en elk controlebezoek kent een specifiek doel. In sommige gevallen zijn meerdere vervolgafspraken nodig, bijvoorbeeld bij een obstetrisch belaste voorgeschiedenis, een abnormaal beloop van de voorgaande of huidige zwangerschap, meerlingzwangerschappen, pre-existente ziekten van de moeder zoals bijvoorbeeld diabetes mellitus en bij andere problemen of klachten tijdens de zwangerschap.

De inhoud van een zwangerschapscontrole bestaan uit de anamnese (klachten, welbevinden, voelen van het kind etc.), het meten van de bloeddruk, een bepaling van het gewicht (hoewel er grote variaties bestaan en deze toename geen enkele voorspellende waarde heeft voor het beloop en de uitkomst) en onderzoek van het bloed naar bijvoorbeeld anemie en de aanwezigheid van resus(D)-antigenen en profylaxe. Ook kan het suiker worden bepaald in verband met de mogelijkheid op het ontwikkelen van zwangerschapsdiabetes.

Het onderzoek van de zwangere uterus kent de volgende doelen: vaststellen van de zwangerschap, bepalen van de grootte van de uterus en het kind, vaststellen van de ligging van het kind, vormen van een idee over de hoeveelheid vruchtwater en het beoordelen van de contractie- en relaxatiestand van de uterus. Dit onderzoek omvat inspectie, palpatie en auscultatie. Op indicatie kan echoscopie worden uitgevoerd.

Er kunnen zich meerdere problemen voordoen tijdens de zwangerschap en het leidt bij verreweg de meeste vrouwen tot enige lichamelijke ongemakken en klachten. Veelvoorkomende klachten hierbij zijn misselijkheid en braken (vooral in het eerste trimester), zuurbranden (vooral in het tweede trimester), vegetatieve verschijnselen zoals moeheid, flauwvallen en duizeligheid, abnormaal ervaren vaginale afscheiding, rug- en buikklachten, defecatie of obstipatie en een harde buik door contracties (vooral in het laatste trimester). Op grond van de anamnese en soms ook met lichamelijk onderzoek kan worden beoordeeld of deze klachten gaan om pathologie of voortekenen hiervan zijn. Meestal kan met advies, geruststelling of een symptomatische behandeling worden volstaan.

Obstetrie en Gynaecologie: postnatale zorg

Het puerperium wordt gedefinieerd als de periode vanaf de bevalling van de placenta tot de 6^e postnatale week. Na de bevalling contraheert de uterus, waardoor deze sterk verkleind. Ook het gewicht van de uterus zal in de volgende 4 weken af gaan nemen van 1000 gram naar 50-100 gram. Ook de andere fysiologische veranderingen die in de zwangerschap hebben plaatsgevonden zullen na de bevalling weer gaan normaliseren.

Na de bevalling wordt de vrouw nog regelmatig gezien en gecontroleerd op emotioneel/psychische gezondheid, voeding van het kind, urineweg en darmfunctie, lochia (dit kan aanwezig blijven tot 4-8 weken na de bevalling) en contraceptieve veranderingen. Daarnaast moeten de bloeddruk en temperatuur, buik/uterus en de perineumfunctie regelmatig in de gaten worden gehouden. 6 weken na de bevalling wordt de moeder weer gezien. Hier wordt met name gelet op de coping van de moeder en tekenen van oververmoeidheid en depressie.

Postnatale problemen:

• Aneamie postnatal wordt gezien bij 25-30%. Meestal kan het simpel behandeld worden met orale ijzertabletten.

• Darmproblemen: constipatie kan ontstaan t.g.v. angst door een perineaal trauma, verminderde darmmotiliteit, orale medicatie zoals ijzer en codeïne of narcose tijdens de bevalling. Daarnaast kunnen er hemorroïden zijn ontstaan.

• Borst problemen: veel vrouwen hebben last van pijnlijke tepels, stuwing, mastitis, candida albicans, kloofjes, abcessen en bloedingen. Problemen kunnen meestal worden voorkomen door adviezen over borstvoeding.

• Episiotomie

• Incontinentie
  ook na de geboorte heeft de vrouw vaker last van urineweginfecties. Daarnaast leidt 20% van de vrouwen aan stress incontinentie tot 3 maanden na de geboorte. Meestal wordt dit vanzelf weer opgelost. Daarnaast kunnen een aantal vrouwen flatus en faeces niet goed controleren

Psychologische problemen:

• Postnatale blues: een stemming verstoring op hormonale basis na de bevalling. Er is sprake van emotionele labiliteit, tranenvloed, droevigheid, slaapproblemen, concentratieproblemen, rusteloosheid en hoofdpijnen.

• Postnatale depressie: klachten van prikkelbaarheid, vermoeidheid, verminderd libido, schuldgevoelens naar de baby, angsten voor de gezondheid van de baby. Meestal gaat de depressie vanzelf over.

• Puerperal psychosis: kan gevaarlijk zijn voor moeder en baby (bijvoorbeeld in het geval van zelfmoordneigingen).

Ziekten tijdens de zwangerschap

Bepaalde medische aandoeningen kunne de zwangerschap beïnvloeden. Daarnaast kan de behandeling van medische aandoeningen schade aanbrengen aan de foetus.

• Diabetes mellitus

DM kan aanwezig zijn tijdens de zwangerschap of voor het eerst tot uiting komen tijdens de zwangerschap (meestal type 2). Normaal worden de glucosewaarden in het bloed gereguleerd door insuline, dat de cellulaire uptake van glucose bevorderd. Tijdens zwangerschap produceert de placenta insuline antagonisten (progesteron, HCG, HPL). Deze insuline antagonisten laten de glucosewaarden in het bloed stijgen. Wanneer de B-cellen niet in staat zijn de insuline productie te verhogen, kan het glucose level niet genormaliseerd worden. Er ontstaat dan een situatie van hyperglycaemie.

Vrouwen met diabetes mellitus en een hoge glucosewaarde tijdens de zwangerschap hebben een verhoogde kans op congenitale abnormaliteiten. Meestal gaat het om cardiale defecten, defecten aan de neurale buis en nier defecten. Wanneer de glucosewaarden van moeder verhoogd zijn, zijn ook de glucosewaarden in de foetus verhoogd. Als reactie hierop zal de foetus meer insuline gaan produceren (insuline van de moeder kan niet over de placenta). Foetale hyperinsulinemie leidt tot macrosomie (grote baby’s), organomegaly, verhoogd erythropoieisis en neonatale polycythaemie. Diabetes verhoogd daarnaast de kans op pre-eclampsie en urineweginfecties tijdens de zwangerschap.

• Veneuze trombo-embolie

Tijdens de zwangerschap is er een verhoogd gehalte aan coagulantia en een verminderd gehalte aan anti-coagulantia. Hierdoor neemt de stollingskans toe, waardoor trombo-embolieën meer voorkomen. Meestal hebben vrouwen klassieke symptomen met pijn. Tijdens zwangerschap is de D-dimeer test niet betrouwbaar. Bij klinische verdenking kunnen er radiologische onderzoek worden gedaan. Duplex doppler is nuttig bij trombose in de v. femoralis. Behandeling kan door middel van intraveneus of subcutaan heparine.

• Hartziekte

Hartziekte kunnen gevaarlijk zijn voor de gezondheid van de moeder tijdens de zwangerschap. De mortaliteit is vooral hoog wanneer de pulmonaire bloedflow niet kan worden verhoogd om de verhoogde behoeftes tijdens zwangerschap te compenseren. Wanneer er problemen worden ontdekt zal een cardioloog de zwangere vrouw moeten controleren.

• Bindweefselziekte

SLE: zwangerschap verhoogd de kans op een opvlamming van de ziekte. Vrouwen met actieve SLE moet worden ontraden worden om zwanger te worden. Er is een verhoogd risico op pre-eclampsie.

• Epilepsie

De kans op epilepsie aanvallen kunnen tijdens de zwangerschap voorkomen. De anti-epileptica zijn teratogeen, waardoor deze afwijkingen aan de foetus kunnen veroorzaken.

Obstetrie en Gynaecologie: monitoren van de foetus tijdens de bevalling

Door monitoren van de foetus tijdens de bevalling, kan vroegtijdig worden ingegrepen wanneer er iets mis gaat. Dit is dus een vorm van preventie. Tijdens de geboorte-contracties worden de intramurale vaten in de baarmoeder (die de placenta van bloed voorzien) gecontraheerd. De bloedstroom herstelt zich tussen de contracties door. Wanneer de contracties echter te frequent optreden, kan de placentaire zuurstofvoorziening aan het kind worden belemmerd. Een kleine placenta of een deels losgelaten placenta (abruptio) is minder effectief in de bloedvoorziening. Wanneer er hypoxie optreedt reageert de foetus met een verhoging van de CO en perifere vasoconstrictie. Bloed wordt vooral naar hart en hersenen gevoerd. Langdurige vasoconstrictie kan schade toebrengen aan de organen.

Risicofactoren voor problemen tijdens de bevalling zijn:

• Foetale groei restrictie

• Hypertensie

• Antepartum hemorragie

• Geïnduceerde zwangerschappen

• Eerdere keizersnede bij moeder

• Moeder met significante medische problemen

• Meconium (foetale ontlasting) in het vruchtwater
  Dit kan gebeuren als reactie op hypoxie, maar vaak is er geen klinische reden.

Het monitoren van de foetale hartslag

• Intermitterende monitoring = om de 5-15 minuten luisteren naar de hartslag van de foetus. Dit gebeurt d.m.v. de pinard stethoscoop of een elektronische doppler echo. Dit wordt gedaan bij low-risk bevallingen

• Continue monitoring (cardiotocografie)
  Deze registreert de foetale hartslag (doppler op de buik of een foetale schedel elektrode) en de contracties van de baarmoeder (een elastieken band om de buik van de moeder met drukmonitoren). Een normale foetale hartslag ligt tussen de 100 en 150 slagen per minuut. Blijvende tachycardie kan wijzen op prematuriteit, acidose, maternale pyrexia en gebruik van betasympathico-mimeticum, Tijdens de progressie van de geboorte hoort de hartslag te dalen. Een te lage hartslag is geassocieerd met langdurige acidose, hypotensie en maternale sedatie. Congenitale hart block kan voorkomen bij maternale SLE.

• Foetale ECG
  deze kan worden afgenomen via de foetale schedel elektrode. Hierdoor kunnen hartslag afwijkingen beter geïnterpreteerd worden.

• Foetale bloed sampling
  dit is een diagnostische test voor foetale acidose. Hierbij wordt met een amnionscoop een klein krasje gemaakt in de schedel, waarbij een klein beetje bloed kan worden afgenomen, In dit bloed kan de pH worden bepaald. Indicaties hiervoor zijn:

  • Persisterende of variabele afwijkingen op de CTG

  • Persisterende tachycardie

  • Verlengde deceleraties

  • Significant meconium in de liquor

  • Verminderd baseline variabiliteit.

Obstetrie en Gynaecologie: perinatale zorg

De term perinatale zorg refereert naar de medische zorg, die kan worden geboden aan het kind voor, tijdens en na de bevalling. Het doel van deze zorg is de waarborging van het foetale en neonatale leven. Enkele belangrijke definities, die veelvuldig worden gebruikt, staan hieronder weergegeven:

• Doodgeborene: geboren foetus zonder tekenen van leven na een zwangerschapsduur van 24 weken of meer.

• Perinataal sterftecijfer: doodgeborenen en sterfte binnen een week per 1000 levend geborenen.

• Neonataal sterftecijfer: sterfgevallen van levend geboren kinderen binnen de eerste vier weken na de geboorte per 1000 levend geborenen.

• Neonaat: pasgeboren kindje van minder dan 28 dagen oud.

• Preterm of prematuur: geboren voor de 37^e week van de zwangerschap (te vroeg).

• Aterm: geboren in 37^e tot 41^e week van de zwangerschap

• Post-term of serotien: geboren na de 42^e week van de zwangerschap (te laat).

• Laag geboortegewicht (LBW – low body weight): een lichaamsgewicht van minder dan 2500 gram.

• Erg laag geboortegewicht (VLBW): een lichaamsgewicht van minder dan 1500 gram.

• Extreem laag geboortegewicht (ELBW): een lichaamsgewicht van minder dan 1000 gram.

• Klein gezien de zwangerschapsduur: kleinste 10% van de neonaten voor de zwangerschapsduur.

• Groot gezien de zwangerschapsduur: grootste 10% van de neonaten voor de zwangerschapsduur.

Risicofactoren

Hoe gezonder de moeder is, hoe hoger haar sociale-economische status is en hoe beter de kwaliteit van de zorg die zij krijgt aangeboden, hoe groter de kans is dat de zwangerschap en partus zonder complicaties verlopen.

Risicofactoren zijn: roken, bepaalde teratogene medicamenten, alcohol, rode hond, listeria, toxoplasma, het eten van lever en foliumzuur. Roken verlaagd het geboortegewicht met gemiddeld 170 gram. Dit is een gewicht dat bij een prematuur essentieel kan zijn.

Aanwezige risico’s vanwege de medische conditie van de moeder of obstetrische risico’s op complicaties tijdens de zwangerschap of partus dienen in kaart te worden gebracht en behandeld of gecontroleerd te worden. Er is sprake van een zwangerschap met een toegenomen risico op het voorkomen van foetale abnormaliteiten als de moeder ouder is dan 35 jaar, voorheen zich een congenitale abnormaliteit heeft voorgedaan, er erfelijke afwijkingen in de familiegeschiedenis voorkomen, de ouders dragers zijn van een autosomaal recessieve aandoening, een ouder drager is van een chromosomale herrangsschikking of wanneer het ouders betreft die bloedverwanten (familie) zijn.

Screening

Antenatale screening kan zowel bij de moeder als de foetus verricht worden. Bij de foetus kunnen de volgende testen gebruikt worden:

• Amniocentese (vruchtwaterpunctie): ter analyse van chromosomen/DNA en infecties (PCR)

• Foetale weefsel sampling: biopsie van de huid en andere weefsels om ernstige congenitale aandoeningen aan te kunnen tonen.

• Chorionische villus sampling (vlokkentest): chromosoom/DNA analyse, analyse van foetale infecties (PCR) en tevens is het mogelijk om een analyse te verrichten naar enzymen of aangeboren afwijkingen in het metabolisme van het kind.

• Pre-implantatie genetische diagnose (PGD): analyse van het genetisch materiaal van het embryo, voordat dit in de uterus geplaatst wordt. Dit kan bijvoorbeeld worden verricht bij IVF.

• Echo: hiermee kunnen afwijkingen van het centrale zenuwstelsel (anencefalie, spina bifida, hydrocephalus, microcefalie en encephalocele), hartafwijkingen, intrathoracale afwijkingen (hiatus diafragmatica), gezichtsafwijkingen (hazenlip), gastro-intestinale aandoeningen (duodenale atresie, exomphalos en gastroschisis), urogenitale afwijkingen (dysplastische of cystische nieren en obstructieve afwijkingen aan urinewegen), skeletmalformaties, hydrops (oedeem van de huid, pleurale effusie en ascites) en chromosomale afwijkingen (nekplooi bij syndroom van Down) vastgesteld worden.

Medicijnen en behandelingen

Er zijn enkele medicijnen waarvan bekend is dat ze teratogeen werken. Hieronder is een tabel geplaatst, waarin enkele medicamenten staan vermeld met hun werking op de foetus.

Misbruik van drugs en alcohol kunnen ook foetale afwijkingen veroorzaken. Bij overmatig alcoholgebruik van de moeder kan er sprake zijn van het zogenoemde foetaal alcohol syndroom. Het kind heeft hierdoor een beperkte groei doorgemaakt, een karakteristiek gezicht ontwikkeld met een zadelvormige neus, hypoplasie van de maxilla, een afwezig philtrum tussen neus en lip en een dunne bovenlip en bovendien komen bij ongeveer 70% van deze kinderen hartafwijkingen voor.

Enkele medicijnen, die aan de moeder gegeven worden tijdens de bevalling, kunnen ook negatieve effecten hebben op het kind:

• Opïoid analgetica kunnen de respiratie na de geboorte onderdrukken.

• Epidurale anesthesie kan maternale pyrexie veroorzaken tijdens de partus.

• Sedativa zoals diazepam kunnen sedatie, hypothermie en hypotensie bij de pasgeborene veroorzaken.

• Oxytocine kan hyperstimulatie van de uterus tot gevolg hebben, met het risico op foetale hypoxie. Ook wordt oxytocine geassocieerd met een licht verhoogd bilirubinegehalte bij de neonaten.

• Intraveneuze vloeistoffen kunnen neonatale hyponatriëmie veroorzaken, tenzij de vloeistoffen voldoende natrium bevatten.

Er zijn echter ook medicamenten, die juist aan de moeder gegeven kunnen worden ter behandeling van ziektes van de foetus. Het geven van glucocorticoïden is werkzaam gebleken ter versnelling van de ontwikkeling van de longen en de productie van surfactant Na 48 uur wordt het beste resultaat verkregen. Digoxine en flecainide kunnen gegeven worden aan de moeder, wanneer het kind supraventriculaire tachycardie heeft. Bij de aanwezigheid van een discrepantie van de resusfactor tussen het bloed van de moeder en het bloed van het kind dient het kind direct na de bevalling behandelt te worden met een bloedtransfusie. Een transfusie met bloedplaatjes vindt plaats indien er sprake is van perinatale isoimmuun trombocytopenie. Ook wordt er soms chirurgie toegepast bij neonaten. De resultaten hiervan zijn echter matig. Enkele procedures die worden gedaan, zijn een hysterotomie, het plaatsen van cathetershunts onder geleide van echografie, intra-uteriene shunting voor obstructies in de urinewegen (echter nog onsuccesvol), intra-uteriene shunting voor hydrocephalus (technisch gezien mogelijk, maar geeft geen significant betere uitkomst), dilatatie van een klepstenose via een transabdominale katheter onder geleide van echo en endotracheale ballon occlusie voor een congenitale hiatus diafragmatica.

Obstetrische condities die invloed hebben op de foetus

Pre-eclampsie kan vanwege het risico op het optreden van eclampsie en een CVA bij de moeder een indicatie zijn om de zwangerschap te beëindigen. Timing van de beëindiging is afhankelijk van de zwangerschapsduur en de conditie van de moeder. Foetale groei kan progressief beperkt worden door placentale insufficiëntie. Het transport van zuurstof en voedingsstoffen is dan onvoldoende. Antenatale cardiotocografie (CGT) kan worden gebruikt om hypoxie bij de foetus te detecteren. In combinatie met echografie, waarmee de foetale activiteit, ademhaling en het volume van het vruchtwater kunnen worden bepaald, kan een algemeen beeld van de foetale conditie bepaald worden. De stroomsnelheid van het bloed in de aorta descendens, cerebrale arteriën en andere arteriën van de foetus geven dan een beeld van de foetale bloedcirculatie als reactie op de hypoxie van het bloed in de tractus digestivus, lever, nieren, spieren en subcutaan weefsel naar de hersenen. Het aantal bevallingen van meerlingen is sterk in aantal toegenomen. Deze bevallingen zijn geassocieerd met een toegenomen risico op prematuriteit, intra-uteriene groeibeperking, congenitale malformaties en bloedtransfusies tussen de foetussen. Wanneer er een kindje wordt geboren met een erg laag geboortegewicht van minder dan 1500 gram gaat het in ongeveer 30% van de gevallen om een meerling. Naast de verhoogde vraag naar perinatale zorg hebben de ouders na de geboorte ook hun handen vol aan deze meerlingen.

Maternale aandoeningen die invloed hebben op de foetus

Het goed instellen van zwangere vrouwen met diabetes mellitus is lastig. Door de heftige fluctuaties in de glucosespiegels kunnen enkele problemen bij de foetus ontstaan, zoals congenitale malformaties (kans van 6%), intra-uteriene groeibeperking (door hypoglykemie) en macrosomie (door hyperglykemie). De neonaten hebben (soms) last van hypoglykemie, het respiratoire stresssyndroom (RDS), hypertrofische cardiomyopathie en polycythaemia.

Hyperthyreoïdie bij kinderen van moeders met de ziekte van Graves ontstaat door de aanwezigheid van circulerende thyroïd-stimulerende antilichamen, die over de placenta heen kunnen, waarna ze het thyroïd van de foetus kunnen stimuleren. Hyperthyroïdie bij een foetus wordt bij CGT geïdentificeerd door de aanwezigheid van tachycardie en struma. Bij een neonaat bestaat het klinische beeld uit geïrriteerdheid, gewichtsverlies, diarree en exophthalmus gedurende enkele maanden.

SLE (systemische lupus erythematosis) met het anti-fosfolipidesyndroom is geassocieerd met het voorkomen van meerdere miskramen, intra-uteriene groeibeperking, placentaloslating en een preterme partus.

Wanneer een moeder lijdt aan auto-immuun trombocytopenische purpura kan het kind tijdens de bevalling een intracraniale bloeding krijgen. De maternale IgG-moleculen, die zijn gericht tegen de bloedplaatjes, kunnen namelijk de placenta oversteken, waarna ze dan de trombocyten van de foetus aantasten.

Rubella tijdens de zwangerschap kan ernstige gevolgen hebben voor het kind. Daarom worden vrouwen met een kinderwens zonder vaccinaties in het verleden meestal alsnog gevaccineerd. Indien dit niet gebeurd is en de moeder besmet raakt, kunnen hartafwijkingen, gehoor afwijkingen (van licht gehoorverlies tot totale doofheid) en cataract ontstaan.

Wanneer de moeder geïnfecteerd wordt met het cytomegalovirus wordt in 90% van de gevallen de zwangerschap zonder problemen doorlopen en ontwikkelt de foetus zich normaal. Vijf procent van de kinderen ontwikkelen echter hepatosplenomegalie en petechiën. De meeste andere aandoeningen zijn gerelateerd aan een verstoring van de ontwikkeling van de hersenen en hebben dan betrekking op epilepsie, sensorineuraal gehoorsverlies en cognitieve beperkingen.

Toxoplasma gondii kan bij een ongeboren kind zorgen voor retinopathie, cerebrale calcificatie en hydrocephalus.

Vijftien procent van de zwangere vrouwen zijn vatbaar voor varicella zoster (waterpokken). Meestal blijft de foetus ongeschaad, maar er bestaat een zeker risico. Bij een infectie, die optreedt gedurende de eerste twintig weken van de zwangerschap, heeft het kind (<2%) kans op de ontwikkeling van ernstige littekens op de huid, oculaire en neurologische schade en dysplasie van de vingers. Vijf dagen voor en twee dagen na de bevalling heeft het kind geen immunologische bescherming van de moeder meer. Wanneer de virale load dan hoog is, ontwikkelt 25% een typische virale uitslag. Hierbij is de mortaliteit hoog, namelijk rond de 30%.

Congenitale syfilis geeft een klinisch beeld met de karakteristieke uitslag op handpalmen en voetzolen en botlaesies. Wanneer antenataal een syfilis infectie wordt ontdekt en een maand voor de partus volledig is behandeld, heeft het kind geen enkel risico. Wanneer er twijfel bestaat over de adequaatheid van de behandeling van de moeder, dan kan men aan het kind alsnog penicilline geven.

Adaptatie aan het leven extra uterina

De belangrijkste adaptaties, die veel mensen kennen, zijn het openen van de longen (waardoor het kind zelfstandig gaat ademen) en de herinrichting en herverdeling van de bloedcirculatie bij het kindje.

De foetale bloedcirculatie ziet er als volgt uit: het zuurstof- en voedingsstofrijke bloed van de placenta loopt via de vena umbilicalis naar de vena cava inferior. De ductus venosus vormt een shunt tussen de v. cava inferior en de v. umbilicalis. Omdat de ductus Botalli en het foramen ovale nog open staan, functioneren de beide harthelften nog parallel. Een deel van het bloed gaat van het rechter atrium naar het linker atrium via het foramen. De ductus Botalli verbindt de longslagader met de aorta. Postpartum wordt de druk in de longen door het uitklappen hiervan sterk verlaagd. Hierdoor verandert ook de bloedstroom naar de longen. De ductus Botalli en het foramen ovale zullen als gevolg hiervan sluiten. Ook de v. umbilicales gaat dicht en “verandert” in het lig. teres hepatis. Dit is de vrije onderrand van het lig. falciforme, een dubbelblad van het peritoneum dat de lever craniaal met het diafragma en caudaal met de buikwand verbindt. Om de algemene toestand van de neonaat te beoordelen wordt de Apgar score gehanteerd. Hierbij wordt aan verschillende factoren een score gekoppeld. Een ezelsbruggetje hierbij: a- ademhaling, p – pols (hartfrequentie), g – spierspanning (tonus), a – aspect (kleur huid), r – reactie (reflex op prikkels).

Hieronder is de Apgar score in een tabel weergegeven. Voor elk onderdeel worden punten toegekend. Hoe hoger de score, hoe beter het met het kindje gaat.

Bij de meeste zuigelingen is geen reanimatie nodig. Kort na geboorte zal de baby hijgen of schreeuwen, maar de ademhaling zal normaal worden en de baby kleurt mooi roze. Het kindje kan gelijk bij de moeder gelegd worden. Een zuigeling die geen normale ademhaling verkrijgt, dient direct verder beoordeeld te worden. Het kind moet onder een warmtelamp gelegd worden om te zorgen dat het niet afkoelt. De onderzoeker moet kijken naar de ademhaling en luchtwegen. Het kan namelijk zijn dat er iets in de luchtwegen in de weg zit of dat er sprake is van een anatomische afwijking. Er kan kort aan de mond en neus gezogen worden om mogelijk aanwezig bloed of vocht weg te zuigen. Te krachtige zuiging moet worden voorkomen, omdat dit bradycardie en stimulatie van de n. vagus kan veroorzaken. Indien de ademhaling onregelmatig of ondiep van aard is, maar de hartfrequentie voldoende (>100 slagen/min) is, dan zal er extra zuurstof worden gegeven. Er worden voorzichtige tactiele stimulaties gegeven. Als de neonaat niet begint te ademen of de hartfrequentie lager is dan 100 slagen per minuut, dan zal maskerventilatie worden toegepast. De positie van het hoofd moet daarbij in de gaten worden gehouden. Als de toestand van de neonaat niet verbeterd of de algehele toestand direct postpartum erg slecht is, wordt het kindje geïntubeerd. Wanneer de hartslag onder de 60 slagen per minuut daalt, moeten er direct externe hartcompressies gegeven worden. Als de reactie op ventilatie en compressie niet voldoende is, wordt overgegaan op medicatie. Adrenaline (IV, eerst 0,1ml/kg, dan 0.1-0.3 ml/kg) zorgt voor het stijgen van de hartslag. Indien er sprake is van een ernstige acidose wordt natriumbicarbonaat (2-4ml/kg, 1-2mmol/kg) gegeven. Dextrose (2.5mg/kg) wordt toegediend in het geval van een hypoglykemie. Bij bloedverlies wordt extra vloeistof gegeven in de vorm van bloed of saline (10ml/kg, herhaal indien nodig).

Een kind kan een te hoog, maar ook een te laag geboortegewicht hebben. Groei beperkingen (IUGR, intra-uterine growth restriction) kunnen optreden in symmetrische of asymmetrische vormen. In het geval van een asymmetrisch beperkte groei (meest voorkomende vorm) is de buik relatief gezien dunner en minder zwaar dan het hoofd. Dit komt voor wanneer de placenta onvoldoende voeding geeft. Het brein geniet de voorrang bij het verkrijgen van voedingsstoffen, waardoor het gestapelde glycogeen in de lever en het vet in de huid allereerst naar de hersenen zal gaan. Hierdoor zal het hoofd wel groeien, maar het buikje niet of minder. Symmetrische groeiretardatie wordt veroorzaakt door een langdurige slechte intra-uteriene groei. Meestal betreft het “gewoon” een abnormaal kleine foetus. Maar het kan ook voorkomen bij een chromosomale afwijking, een congenitale infectie, maternale drugs- en alcoholmisbruik, een chronische medische aandoening van de moeder of ondervoeding.  Een foetus met IUGR heeft een hogere kans op intra-uteriene hypoxie met de dood tot gevolg en asfyxie tijdens bevalling en uitdrijving. Progressief uteroplacentaal falen kan men detecteren aan de hand van een verminderde groei van het femur (lengte) en een verminderde abdominale omtrek. Daarnaast kan er sprake zijn van abnormale Doplergolven in a. umbilicales of een omgekeerde eind diastolische flow, redistributie van bloedstromen in de foetus (meer naar hersenen, minder naar TD, lever, huid en nieren), een verminderd volume van het amnionvocht, verminderde activiteit van de foetus en een abnormale CGT. Complicaties die kunnen optreden bij een neonaat met een laag geboortegewicht omvatten hypothermie, hypoglykemie, hypocalciëmie en polycythaemia (veneuze ht >0.65). Te zware kinderen kunnen ook in de problemen komen en bijvoorbeeld last krijgen van asfyxie als gevolg van een moeilijke uitdrijving, geboortetrauma (meestal plexus brachialis), hypoglycaemie door hyperinsulinemie epolycythemie.

Na de geboorte wordt altijd een routineonderzoek uitgevoerd op de pasgeborene. Hieronder volgt een checklist.

• Algemene indruk

  • De Apgarscore wordt driemaal bepaald, één minuut, vijf minuten en 10 minuten na de geboorte.

  • Een Apgarscore lager dan 7 bij vijf minuten wordt beschouwd als niet optimaal.

• Huid

  • Kleur: let op perifere en/of centrale cyanose en bleekheid. Stel vast of er risicofactoren zijn voor het ontwikkelen van hyperbilirubinemie.

  • Oedeem.

  • Bijzonderheden zoals een gestuwd gezicht, naevus flammeus, hemangioom, petechiën.

• Hoofd

  • Schedel: palpeer de schedelnaden en fontanellen. Een cefaal hematoom (bloeiding tussen periost en bot) is te onderscheiden van een caput succedaneum (oedeem onder de huid) doordat het cefaal hematoom altijd begrensd is door de schedelnaden en doorgaans niet direct postpartum aanwezig zal zijn. het caput succedaneum is niet begrenst door de schedelnaden.

  • Ogen: let op de vorm, stand en grootte van de ogen, de kleur van de conjunctivae, de aanwezigheid van fotofobie of excessief tranen en de helderheid van de lens.

  • Oren: inspecteer de vorm en de stand van de oren en het bestaan van eventuele bijoortjes.

  • Neus: let op de doorgankelijkheid.

  • Mond: besteed aandacht aan de kleur van de slijmvliezen, scheefstand, afwijkingen aan lippen, kaak, gehemelte (palpeer het palatum) en tong (zoals een verkort frenulum), en controleer de afwezigheid van tanden. Kijk of er een toehapreflex en een zuigreflex aanwezig zijn.

  • Kin: stand en grootte.

  • Hals: bijzonderheden als fistels, cysten en torticollis.

• Thorax

  • Ademhaling: frequentie niet hoger dan 40/min. Let tevens op intrekkingen, neusvleugelen of kreunen.

  • Hartafwijkingen: frequentie en mogelijke aanwezigheid van een ruis.

  • Onderzoek de claviculae op mogelijke fracturen.

  • Let op bijzonderheden zoals mammazwelling (fysiologisch), tepels en asymmetrie.

• Abdomen

  • Tonvormig, niet opgezet of ingevallen.

  • Buikwanddefecten.

  • Navel(streng): de navelvaten bestaan uit twee arteriën en één vene.

  • Ausculteer de liezen op de aanwezigheid van een ruis bij de a. femoralis

• Genitalia externa

  • Geslacht vaststellen.

  • Bij jongens: indaling van de testes en let op epi- of hypospadie, phimosis of hydrokèle testis

  • Bij meisjes: let op vergroting van de clitoris. Bij aterm geboren meisjes gaan de labia majora over de labia minora heen. Bij prematuren is komen de kleine schaamlippen er tussenuit, deze zijn dan groter.

• Extremiteiten

  • Tonus spieren

  • Grijpreflex handen en voeten

  • Aantal vingers en tenen

  • Stand

• Bewegingspatroon van armen, benen en de rug

  • Tast de wervelkolom af om te bepalen of deze intact en gesloten is.

  • Let op bijzonderheden zoals een zwelling, fistel, beharing, sacrale pit of mongolenvlekken.

  • Bilspleet asymmetrisch: mogelijk heupdysplasie of ongelijke benen

  • Aanwezigheid en doorgankelijkheid van de anus.

• Gewicht, hoofdomvang en temperatuur

• Toediening vitamine K

• Indien de moeder drager is van het hepatitis-B-virus, krijgt de pasgeborene met toestemming van de ouders binnen twee uur postpartum hepatitis-B-immunoglobuline toegediend en binnen 48 uur een eerste vaccinatie met het hepatitis-B-vaccin

Afwijkende bevindingen die bij een pasgeborene weer kunnen wegtrekken zijn: een perifere cyanose, traumatische cyanose, gezwollen oogleden, lichte vervorming van het hoofd, subconjunctivale hemorragieën, cysten, erythema toxicum, milia, mongolenvlekken, hernia umbilicalis (meestal geen behandeling noodzakelijk), positionele laipes en een caput succedaneum (in de kliniek wordt dit caput suc. genoemd). Significante abnormaliteiten, die bij routineonderzoek kunnen worden ontdekt, zijn een naevus flammeus, caverneus haemangioom (aardbeien naevus), natale tanden, de aanwezigheid van extra vingers of tenen, souffle over het hart, middellijn abnormaliteiten bij de schedel of wervelkolom en epicanthus (aanwijzing voor het syndroom van Down).

Obstetrie en Gynaecologie: de pasgeboren baby en neonatale zorg

Wanneer een kind preterm geboren wordt, kunnen vele problemen ontstaan waarvoor medische aandacht noodzakelijk is. Vooral de longen vormen bij pasgeboren kinderen een probleem, omdat er door onderontwikkeling nog geen (voldoende) aanmaak van surfactant bestaat. Surfactant verlaagt de oppervlakte spanning en voorkomt zo dat de longblaasjes tijdens uitademen dichtklappen. Als dit niet aanwezig is heeft het kindje een verminderde gaswisseling en dus zuurstoftekort en een grotere kans op de ontwikkeling van RDS en asfyxie. Ook komen een pneumothorax, apneu en bradycardie voor bij prematuren. Andere problemen die zich kunnen voordoen, zijn een geboortetrauma, verstoorde vochtbalans, moeite met inname van voeding, te lage temperatuur, infecties, gastro-intestinale problemen, geelzucht, anemie, hersenschade, oogafwijkingen, gehoorschade en metabole problemen.

Asfyxie

Bij 10% van de kinderen zijn na geboorte extra handelingen nodig, naast de gebruikelijke maatregelen zoals afdrogen. Meestal zijn deze extra maatregelen nodig in het geval van vroeggeboren kinderen en bij kinderen die zuurstoftekort hadden tijdens de bevalling. Als er sprake is van asfyxie, dus wanneer zuurstoftekort in de weefsels optreedt, moet er worden geïntubeerd. Bij elk geboren kind wordt een apgar-score bepaald na 1 minuut na 5 minuten en na 10 minuten na de geboorte. Hiermee stelt men de conditie van de baby vast. Er moet bij asfyxie onderscheid worden gemaakt tussen anoxie (er wordt geen zuurstof aangevoerd), en hypoxie (er is een verminderde aanvoer van zuurstof), waarbij de veranderingen meer geleidelijk van aard en ernst zijn. Normaal wordt de cerebrale circulatie in stand gehouden, maar bij asfyxie is dit ook verstoord geraakt. Er kan dan hersenbeschadiging ontstaan door het tekort aan zuurstof, veelal met spasticiteit als gevolg. Asfyxie kan veroorzaakt worden op vele manieren, waarvan de meeste oorzaken intra-uterien zijn gelegen. In 40% van de gevallen ontstaat het zuurstoftekort tijdens de bevalling en bij 10% na de bevalling. Symptomen van asfyxie zijn: een trage hartactie, geen goede ademhaling, cyanose, weinig activiteit en een lage tonus. De prognose van intra-uteriene asfyxie is het meest ongunstig, vaak weet men namelijk niet hoelang dit al heeft geduurd. De restverschijnselen zijn afhankelijk van de duur van de zwangerschap.

Als het kind te vroeg is geboren, is de witte stof in het periventriculaire gebied erg gevoelig voor stoornissen, waardoor bloedingen of periventriculaire leukomalacie (PVL) met cystevorming als gevolg van de ischemie kunnen ontstaan. Men begint altijd met reanimatie als er sprake is van asfyxie. Hierbij wordt bijna nooit medicatie gebruikt, maar adrenaline en naloxon moeten wel aanwezig zijn en deze stoffen kunnen worden toegediend. Een gezonde pasgeborene moet altijd goed worden afgedroogd en bedekt, omdat de baby snel kan afkoelen door verdamping. Wanneer een hypotoon kind of een kind met een zwakke ademhaling of hartactie niet herstelt na het afdrogen, gaat men 100% zuurstof toedienen. Werkt ook dit niet voldoende, dan zal men een masker- en ballonbeademing verrichten (positieve druk beademing). Bij onvoldoende effect wordt geïntubeerd, waarvoor ervaring nodig is. Als de hartactie lager wordt dan 60 slagen per minuut, waarbij de baby ook een slechte en afwijkende kleur krijgt, gaat men beginnen met thoraxcompressies. Ondertussen wordt er een masker- en ballonbeademing uitgevoerd.

Als de reanimatie effect heeft, uit dit zich allereerst in een herstel van de hartactie, bloeddruk, kleurverandering en tenslotte het op gang komen van de ademhaling van de baby. Na 15 minuten reanimeren zonder spontane circulatie tot gevolg, kan men er vanuit gaan dat er hersenschade en hartschade is opgetreden. Men moet dan stoppen met het reanimeren, omdat er geen herstel is te verwachten. Vaak treden er na asfyxie verschillende complicaties op, waarbij de neurologische symptomen vaak op de voorgrond staan. Het lichaam beschermt de hersenen en het hart tegen hypoxie. Dit gebeurt door een herverdeling van de bloedstroom: door de bloedstroom juist naar de meest virale organen te laten stromen (vasodilatatie in hart en hersenen), waardoor de abdominale organen weinig bloed krijgen (constrictie). Na een aantal dagen kan dus multi-orgaanfalen ontstaan door bloedtekort, wat veelal reversibel is. Men kan asfyxie alleen voorkomen door de oorzaak hiervan te voorkomen. De vitale functies moeten goed in de gaten worden gehouden, maar ook dan treden er vaak stoornissen op met betrekking tot de productie van zuurstofradicalen, celschade en celverval als direct gevolg.

Temperatuur

De placentaire circulatie bepaalt de temperatuur van de foetus tijdens de zwangerschap, waarbij na de geboorte altijd afkoeling optreedt. Dit vormt de prikkel voor het op gang komen van de ademhaling. De temperatuur van de pasgeborene moet goed gecontroleerd worden, waarbij de temperatuur vaak rectaal wordt gemeten. De warmteproductie is na de geboorte lager dan het verlies van warmte. De temperatuur van de baby zakt 0,1 graad Celsius per minuut en bij een prematuur kind kan dit zelfs 1 graad Celsius per minuut bedragen. Het warmteverlies vindt op verschillende manieren plaats:

1. radiatie = straling; dit komt door de gradiënt tussen het lichaam en de omgeving.

2. evaporatie = verdamping; dit gaat via de huid en slijmvliezen.

3. convectie = stroming; via de luchtstroom langs het oppervlak van het lichaam en via uitademing.

4. conductie = geleiding; de huid geeft warmte af aan aangrenzend materiaal en via urine en feces.

De warmteproductie bij een baby is per kilogram lichaamsgewicht twee keer hoger dan bij een volwassene. De productie vindt voornamelijk plaats in de hersenen en in bruin vetweefsel. Doordat het lichaamsoppervlak echter relatief groot is in tegenstelling tot het gewicht, vindt er vaak toch meer warmteverlies dan warmteproductie plaats. Hierbij speelt ook mee dat een baby nog maar weinig subcutaan vetweefsel bezit en een baby een meer doorlaatbare huid en een vochtigere huid heeft, waardoor er meer warmteverlies optreedt. Er moet altijd als eerst gedacht worden aan een sepsis, indien er sprake is van een ondertemperatuur. De prognose is in principe goed wanneer het kind warm wordt toegedekt en de kamertemperatuur verhoogd wordt. De jonge zuigeling moet het echter ook weer niet te warm krijgen, want dan kan warmtestuwing optreden. Dit is een bekende risicofactor voor wiegendood.

Het warmteverlies moet bij een prematuur dan ook zeker bestreden worden:

• convectie: verhoging van temperatuur in couveuse, kleding (mutsje op) en droogte voorkomen

• radiatie: bedekken van de baby, dubbele wanden in couveuses

• verdamping: drogen en inwikkelen van het kind met een deken, couveuse vochtig houden

• conductie: verpleegster op het matras

Bij vroeggeboren kinderen met een gewicht onder de 2000 gram moeten de maatregelen nog strikter zijn dan normaal. Snel afdrogen is dan nog belangrijker en de baby moet onder een warmtebron worden gelegd, omwikkeld met een plastic folie en een muts op het hoofd. Daarna wordt de baby gelegd in de couveuse. Deze hebben een lage luchtstroomsnelheid en dubbele wanden, waardoor respectievelijk convectiewarmteverlies en stralingswarmteverlies minder kunnen optreden.

Te vroeg geboren

Er is sprake van een vroeggeboorte bij een geboorte, die plaatsvindt voor 37 volle zwangerschapsweken. Dit wordt preterm of prematuur genoemd. De oorzaak hiervoor kan zowel bij de moeder als bij de foetus zijn gelegen. Wanneer de vroeggeboorte niet kan worden verklaard en niet geremd kan worden met medicatie, moet men denken aan een infectie. Als de geboorte plaatsvindt voor 32 weken, bestaat er een duidelijk groter risico op sterfte en handicaps. Bij pretermen wordt een groot lichaamsoppervlak gezien en ook een grote schedel in verhouding met het gewicht. De huid is dun en rood, waarbij ook minder subcutaan vet aanwezig is. Vaak kan gezien worden dat de tepels en de oorschelpen nog minder ontwikkeld zijn. Voor 32 weken zie je bij meisjes dat de kleine schaamlippen nog overheersen en bij jongetjes zijn de testikels meestal nog niet ingedaald. De longen, hersenen, nieren, lever en het maag-darmkanaal zijn nog niet volledig gerijpt. De afweerfunctie en het endocriene systeem zijn nog onvoldoende ontwikkeld en dit alles kan leiden tot het optreden van pathologie.

RDS

Doordat de longen bij een te vroeg geboren kind niet voldoende gerijpt zijn, is er een tekort aan surfactant-productie. Dit veroorzaakt het respiratory distress syndrome (RDS). Surfactant zorgt ervoor dat de alveoli niet samenvallen als er wordt uitgeademd, omdat de oppervlaktespanning verlaagd wordt. Door toediening van corticosteroïden aan de moeder voor de geboorte neemt de productie van surfactant toe en zijn de vooruitzichten voor de prematuurbaby gunstiger. Symptomen van IRDS bij de baby zijn neusvleugelen, subcostale, intercostale en sternale intrekkingen (door gebruik hulpademhalingsspieren), tachypneu met expiratoir kreunen (door aanspannen stembanden) en de aanwezigheid van cyanose. Op een thoraxfoto is hierbij een reticulair beeld te zien, een luchtbronchogram en minder luchthoudendheid. Bij RDS moet de oxygenatie en ventilatie worden gehandhaafd. In ernstige gevallen kan continue positieve luchtwegdruk (CPAP) worden toegepast, waarbij continu een mengsel van lucht en zuurstof toegevoerd wordt. Verder kan kunstmatige ventilatie worden toegepast of exogeen surfactant worden toegediend. De ademhalingsproblemen nemen nog verder toe wanneer de ductus Botalli langer dan normaal openblijft. Deze links-rechts-shunt veroorzaakt namelijk een overbelasting van de circulatie in de longen, waardoor de gaswisseling nog meer zal worden beperkt. Men kan de ductus Botalli dan sluiten door indometacine (een prostaglandinesynthetaseremmer) toe te dienen.

Schade aan de hersenen

Meest voorkomend is hersenschade ten gevolge van een bloeding en dit komt voor in 27% van de gevallen. Er kan dan ventriculaire dilatatie optreden en dit wordt soms behandeld met een ventriculo-peritoneale shunt. Het subependymale gebied in de hersenen, gelegen naast beide zijventrikels, is gevoeliger bij prematuren < 32 weken, omdat hier steuncellen in ontwikkeling zijn die later zullen gaan migreren naar corticale gebieden. Hierin kan al in de baarmoeder een bloeding ontstaan. Ook de ventrikels kunnen worden gevuld met bloed. De witte stof in het periventriculaire gebied wordt nog niet goed gevasculariseerd, waardoor hypoxisch-ischemische laesies kunnen ontstaan als het cerebrum niet goed wordt geperfundeerd. Het weefsel gaat na ongeveer vier weken vervallen en dan ontstaat er een cyste. Dit wordt dan ook periventriculaire leukomalacie genoemd. Er ontstaat meestal spasticiteit, met name aan de benen.

Hypoxische ischemische encephalopathie (HIE)

HIE is de term, die gebruikt wordt bij neonaten die kenmerken vertonen die passen bij opgetreden hersenschade direct of tot 48 uur in aansluiting op asfyxie, onafhankelijk of dit antenataal intrapartum of postpartum is opgetreden.

De diagnose wordt gesteld op basis van de volgende bevindingen:

• Hypoxie antenataal, intrapartum of postpartum

• Reanimatie noodzakelijk bij geboorte

• Kenmerken van encephalopathie

• Aanwijzingen voor hypoxische schade van andere organen

• Geen andere prenatale of postnatale oorzaak is mogelijk verantwoordelijk voor de verschijnselen

• Er zijn karakteristieke kenmerken te zien op de beeldvorming van de hersenen.

Er wordt een indeling gemaakt op basis van de ernst van de toestand van het pasgeboren kindje:

• Mild: het kind is geïrriteerd, toont overreactie op stimulatie, heeft soms ogen die staren en hyperventilatie. Daarnaast gaat de voeding moeizaam

• Gemiddeld: het kind laat duidelijke afwijkingen van de tonus en beweging zien, kan niet gevoed worden en heeft soms toevallen.

• Ernstig: er zijn geen normale spontane bewegingen of reacties op pijn, de tonus van de ledematen kan hypotoon en hypertoon zijn, toevallen zijn langer en meestal resistent tegen therapie en er is sprake van multi-orgaanfalen.

Zoals eerder aangegeven, komen ook een pneumothorax (5%), apneu, bradycardie en desaturatie voor bij prematuren.

Circulatoire problemen

Hypotensie bij prematuren moet soms behandeld worden. Er worden dan vocht, intropen of corticosteroïden gegeven. Soms blijft de ductus arteriosus open en persisteren. In 34% van deze gevallen moet dit medisch behandeld worden. In 8% van de gevallen vindt chirurgische ligatie plaats.

Geboortetrauma

De zuigelingen kunnen bij de geboorte worden verwond. Dit komt met name voor wanneer zij in een afwijkende of verkeerde houding geboren worden of te groot zijn voor de bekkenuitgang van de moeder, waardoor er een wanverhouding bestaat. De verwondingen kunnen ook worden veroorzaakt door handmanoeuvres, die bij het gebruik van forcepsbladen of bij Ventouse bevallingen voorkomen. Nu keizersneden overal gedaan kunnen worden, komen geboortetraumata steeds minder voor.

Onder geboortetraumata vallen verschillende verwondingen, die hieronder staan opgesomd:

Milde verwondingen

• caput succedaneum

• cephaal haematoom

• chignon

Blauwe plekken

• beschadiging van de huid door scalpel of elektrodes

• subaponeurotische haemorrhage

Verlamming (zenuwschade)

• Plexus brachialis: Erb's, Klumpke's

• nervus facialis

Botbreuken

• clavicula

• humerus

• femur

Infecties

Symptomen bij een infectie kunnen bij prematuren zeer beperkt zijn, maar er kan ook een septische shock optreden. Meestal is er geen sprake van koorts. Als er aan een infectie wordt gedacht, moet er bloedonderzoek en laboratoriumonderzoek worden verricht. Er wordt meteen een breedspectrumantibioticum gegeven, dat eventueel naar aanleiding van de resultaten van het onderzoek kan worden aangepast. Meestal worden infecties na de geboorte veroorzaakt door streptokokken van groep B, S. aureus, S. epidermidis, E. coli en Listeria. Als het om een virus gaat, is meestal het herpessimplexvirus (HSV), het coxsackie-B-virus, het ECHO-virus of het influenzavirus de verwekker. Herpes neonatorum kan voorkomen wanneer de moeder besmet is met HSV type 2, vooral als ze een primaire infectie doormaakt tijdens de zwangerschap. Besmetting vindt dan meestal plaats tijdens de bevalling. GBS-sepsis komt voornamelijk voor bij prematuren.

Besmetting vindt plaats via het geboortekanaal. Ongeveer 20-25% van de zwangeren is draagster van GBS en gebruik van chemoprofylaxe tijdens de bevalling kan besmetting voorkomen. Een infectie met Listeria is zeldzaam, maar geeft wel een ernstig verloop. De besmetting vindt over de placenta plaats, waarbij dan een groene kleur van het vruchtwater wordt gezien. De besmetting kan ook via het geboortekanaal plaatsvinden. De prognose van prematuren is over het algemeen goed en dit hoeft lang niet altijd gepaard te gaan met handicaps. Het aantal ernstige handicaps na het overleven van de baby is nauwelijks afhankelijk van de zwangerschapsduur. Lichtere handicaps en ontwikkelingsstoornissen komen echter wel vaker voor en dit betreft dan vooral leer-, gedrags- en gehoorstoornissen. Gynaecologen en kinderartsen hebben vaak moeite om te beslissen of een behandeling bij een te vroeg geboren kindje zin heeft voor het kind. Er worden in Nederland eerder grenzen gesteld aan de behandeling vergeleken met andere landen. De kwaliteit van het leven wordt van groot belang geacht. Als een baby geboren wordt na 25 weken zwangerschap, dan wordt er een actief beleid gevoerd, terwijl hiervan bij geboorten tussen de 24 en 25 weken wordt afgezien. Uiteindelijk blijft het een subjectieve beoordeling en is het moeilijk strakke regels toe te passen. De wens van de ouders weegt zwaar.

Groeivertraging

Er is sprake van een groeivertraging als het geboortegewicht lager is dan zou moeten na een bepaalde zwangerschapsduur. Men noemt dit ook wel dismaturiteit. Het geboortegewicht is lager dan -1SD (1 standaarddeviatie minder) voor de leeftijd. Als de groeivertraging vroeg in de zwangerschap ontstaat, zie je ook dat de lengtegroei onvoldoende is, maar wanneer de vertraging later ontstaat, betreft de groeivertraging alleen het gewicht. Groeivertraging in de boermoeder gaat vaak samen met een verminderde energie- en zuurstofvoorziening, waardoor er minder reserves zijn en er een hoger risico bestaat op foetale nood.

Zuurstoftekort wordt gecompenseerd door de aanmaak van erythropoëtine, waardoor er meer rode bloedcellen zullen worden aangemaakt. Soms moet bloed worden afgevoerd, omdat door de grote aanmaak van rode bloedcellen de viscositeit van het bloed zo hoog wordt, dat de cerebrale microcirculatie verstoord raakt. Daarnaast kan hypoglykemie optreden, omdat er geen voorraad glucose in de lever aanwezig is. Glucose wordt door de hersenen als energie gebruikt en deze kunnen dan in gevaar komen. Tijdens het eerste levensjaar zal er, behalve bij groeivertraging vroeg in de zwangerschap, een inhaalgroei plaats gaan vinden, maar later ontstaan vaak gedragsstoornissen en een gestoorde spraak- en taalontwikkeling.

Congenitale afwijkingen

Je kunt spreken van malformaties (afwijkingen van organen of lichaamsdelen door abnormale ontwikkeling), deformaties (afwijkingen in de positie van lichaamsdelen), disrupties (afwijkingen van organen of lichaamsdelen door destructie of verstoring), dysplasieën (afwijkingen door abnormale organisatie van cellen) en multipele congenitale afwijkingen (veroorzaakt door syndromen, sequenties, een regionaal ontwikkelingsdefect of associaties).

Screening

Er vindt screening plaats na de geboorte, zodat gezondheidswinst behaald kan worden als blijkt dat het kind lijdt aan een bepaalde aandoening.

Gastro-intestinale problemen

Met name de necrotiserende enterocolitis vormt een groot probleem. Het wordt veroorzaakt door bacteriële invasie in een ischemische darmwand. Door het geven van borstvoeding kan dit proces worden versneld. Het klinische beeld bij deze aandoening bestaat uit een beeld met een opgezet abdomen, weigering van voeding, melkaspiratie uit de maag en overgeven. Op de röntgenfoto ziet men distentie van de darmlissen, verdikking van de wanden (intramuraal gas) en soms gasvorming in de portale circulatie. Medisch ingrijpen, waaronder chirurgie, is nodig bij necrose of perforatie. Verder kunnen ook oesophagale atresie, obstructie van de darmen (veelvoorkomend bij syndroom van Down), de ziekte van Hirschsprung en rectale atresie voorkomen.

Metabole stoornissen en voeding

Een veelvoorkomend probleem bij pasgeboren kinderen is hypoglykemie. Dit zien we vaker bij kinderen met een intra-uteriene groeirestrictie, bij prematuren, moeders met diabetes, macrosomie, hypothermische neonaten, kinderen met polycythemie en zieke kindjes. Hypoglykemie kan voorkomen worden door het geven van vroege en frequente voeding. Wanneer het glucosegehalte in het bloed onder de 2.6mmol/L is maar er geen symptomen optreden, wanneer het glucosegehalte onder de 1.6mmol/L daalt of wanneer lage glucosespiegels symptomen veroorzaken, dan wordt er intraveneus glucose gegeven aan het kindje, totdat de glucosewaarde weer boven de 2.6mmol/L is gestegen. Ook zien we vaak een verstoring in de elektrolytenbalans en ostopenie door fosfaat deficiënties. Het kan lastig zijn een kind voldoende te voeden. Tot 35-36 weken na de geboorte kan nasogastrische voeding nodig zijn, waarbij voeding via een neussonde wordt aangeboden. Wanneer er echt intolerantie voor voeding bestaat, kan TPN (totale parenterale voeding) nodig zijn.

Geelzucht

Het geelzien van een neonaat kan verschillende oorzaken hebben. Deze oorzaken kunnen deels herleid worden door onderzoek te verrichten naar het moment waarop de geelzucht is ontstaan.

Oorzaken kunnen zijn:

• Binnen 24 uur: pathologisch. Hemolytische aandoeningen (rhesus, ABO, G6DP deficiëntie, sferocytose, pyruvaat kinase deficiëntie) en congenitale infectie (meestal hepatitis B)

• Tussen 24 uur en drie weken: fysiologisch (borstvoeding stimuleert enterohepatische kringloop), infectie (met name urineweginfecties komen dan vaak voor), hemolyse (G6DP deficiëntie, ABO incompatibiliteit), verwonding, polycythemie of het Crigler-Najjar syndroom.

• Na drie weken: pathologisch. Bij hoge concentraties ongeconjugeerd bilirubine is de geelzucht fysiologisch van aard en kan dit dan worden veroorzaakt door een infectie, door hypothyreoïdie, ten gevolge van een hemolytische anemie of een gastro-intestinale obstructie. Wanneer er echter sprake is van hoge concentraties geconjugeerd bilirubine, dan kan er een obstructie van de galwegen aanwezig zijn of kan er sprake zijn van een neonatale hepatitis.

Het beleid bij neonatale geelzucht omvat fototherapie en wisseltransfusie (meestal bij bloedfactor incompatibiliteiten).

Oogafwijkingen

Moeders met de ziekte van Graves kunnen autoantistoffen over de placenta doorgeven aan hun kindje. Daardoor kunnen deze kinderen exophthalmus ontwikkelen de eerste weken na de geboorte. Deze oogafwijking gaat vanzelf weer over.

Fenylketonurie

Het fenylalaninegehalte wordt bepaald en deze waarde zal zijn verhoogd wanneer het enzym fenylalaninehydroxylase ontbreekt. Dit kan leiden tot mentale retardatie. De baby moet een speciaal dieet krijgen en pas als het fenylalaninegehalte laag genoeg is, mag de baby naar huis. Een levenslang dieet is bij deze aandoening noodzakelijk.

Congenitale hypothyreoïdie

Dit kan ontstaan door een aanlegstoornis van de schildklier of door een gestoorde synthese van schildklierhormoon. Het defect kan ook in de hypofyse of hypothalamus zijn gelegen. Bij prematuren komt het soms voor dat de hypofyse en hypothalamus nog onvoldoende zijn ontwikkeld. Het ziektebeeld is dan van voorbijgaande aard.

Andrenogenitaalsyndroom

In 95% van de gevallen wordt dit veroorzaakt door een deficiëntie van het enzym 21-hydroxylase, waardoor er niet genoeg cortisol gemaakt kan worden. Daardoor stijgt de waarde van het ACTH in het bloed, waardoor er een overproductie van androgenen volgt. Ook is er sprake van een aldosterontekort, omdat ook dit hormoon door de deficiëntie niet kan worden aangemaakt. Als gevolg daarvan treedt er zoutverlies op. Men moet synthetische hormonen toedienen, waardoor de geslachtshormonen vanzelf zullen dalen.

Sikkelcelziekte

De rode bloedcellen zijn hierbij niet rond van vorm en ze worden snel afgebroken, waardoor anemie ontstaat. De rode bloedcellen gaan ook klonteren, waardoor verstoppingen kunnen ontstaan en zuurstofgebrek kan optreden. Men spreekt dan van een sikkelcelcrisis. De behandeling voor een sikkelcelcrisis omvat pijnbestrijding en hyperhydratie. Verder worden er antibiotica toegediend om infecties te voorkomen. Ernstige anemie kan worden behandeld met bloedtransfusies.

Partus praecipitatus of langzame bevalling

Spontane hypercontracties komen niet vaak voor. Wanneer de baarmoeder heel frequent of extreem lang samentrekt, kan er foetale hypoxie ontstaat doordat de bloedvoorziening vande placenta wordt onderbroken. Hyperstimulatie van de baarmoeder komt vaker voor, vooralin combinatie met Oxytocine (om de bevalling te stimuleren). Zowel door spontanehypercontracties als door hyperstimulatie van de baarmoeder kan leiden tot partuspraecipitatus (bijzonder snel verlopende bevalling) en foetale stress. Doordat de placentavaten worden gecontraheerd tijdens de uterus contracties, kan de bloedflow naar het kindmoeilijk in stand worden gehouden. Het kind moet daarom goed gemonitord worden. Somsis het noodzakelijk om de baby instrumenteel te leveren of door middel van een keizersnede.

De hoge frequentie van uterine contracties kan wijzen op een placenta abruptie. Deze aandoening wordt nog waarschijnlijker als er ook sprake is van abdominale pijn en vaginale bloeding.

Een langzame bevalling wordt geassocieerd met:

• Foetale distress en een risico op foetale hypoxie-schade

• Een toenemend risico op intra-uterine infectie (leidend tot foetale en maternale morbiditeit)

• Maternale angst en op langere termijn psychologische problemen

• Verlies van vertrouwen in het kunnen bieden van moederlijke zorg

Er is een grote kans dat het kind geleverd moet worden door het gebruik van instrumenten of een keizersnede.

De bevalling wordt onderverdeeld in meerdere fase:

• De latente fase = vanaf het begin van de contracties totdat de cervix volledig is verstreken. Deze fase is vaak ideopathisch en komt vooral voor bij primagravida. Er is zelden een serieuze reden voor de vertraging.

• De actieve fase = wanneer de cervix begint te dilateren.
  Deze fase kan door verschillende reden verlengt raken:

• Inadequate uteriene contracties (hypoactief of ongecoördineerd)

• Obstructie (cephalopelvis disproportie)
  Hierbij kan het hoofd van het kind te groot zijn en het bekken van de moeder te smal. Of door een abnormale positie van het kind, waardoor deze niet door het bekken past (relatieve disproportie).

Als de bevalling te langzaam verloopt moet de oorzaak worden achterhaalt. Dit kan doormiddel van intrauterine drukmonitoring. Wanneer de oorzaak in inadequate uteriene contracties is gelegen, kan worden gestart met Syntocin infusie. Risico’s hiervan zijn hyperstimulatie en ruptuur van de uterus. Wanneer een disproportie wordt verwacht kan er over worden gegaan op een keizersnede.

Obstetrie en Gynaecologie: obstetrische hemorragie

Dit is een van de meest voorkomende oorzaken van maternale mortaliteit. Bloedingen na de geboorte hebben verschillende oorzaken. Lokaal kan de bloeding veroorzaakt worden door bloeding van de vulva, vagina of cervix. Daarnaast kan de bloeding worden veroorzaakt door de placenta. Placenta praevia is een aandoening waarbij de placenta voor de uitgang van de baarmoeder is gelegen (voorliggende placenta). Normaal zal de placenta tijdens de zwangerschap hoog in de baarmoeder komen te liggen. Wanneer de placenta laag is gelegen, maakt dit een vaginale bevalling onmogelijk. Een vrouw met placenta praevia kan last hebben van vaginaal bloedverlies. Als complicatie kan er een plotselinge heftige bloeding optreden. Daarnaast kan een breuk van de placenta bloedverlies veroorzaken. De behandeling is afhankelijk van de hoeveelheid bloed, de maturiteit van de baby en foetale conditie. Een kleine bloeding kan vaak worden behandeld met rust, waarbij de foetus in de gaten wordt gehouden tot de normale bevalling. Bij een heftigere bloeding is geboorte van het kind vereist.

Abnormale bloeding tijdens de zwangerschap kan worden veroorzaakt door een ruptuur van de uterus. Een andere oorzaak is vasa praevia. Bloedingen na de zwangerschap is altijd aanwezig, meestal rond de 200-300 ml. Wanneer er meer dan 500 ml bloedverlies binnen 24 uur optreedt spreken we van een primaire postpartum hemorragie. We spreken van secundaire postpartum hemorragie wanneer er bloedverlies optreedt tussen 24 uur tot 6 weken na de bevalling.

Primaire postpartum hemorragie komt voor in 5% van de zwangerschappen (meer voorkomend bij grand multipara, multipel zwangerschap, fibroids, polyhydramnios, placenta praevia en lange zwangerschappen). Ter preventie is het van belang anemie in de prenatale periode te behandelen. Oorzaken zijn:

• Atonie met een blijvende placenta. Normaal worden bloedvezels in de uteruswand door contractie van de uterus dicht gedrukt. Hierdoor worden wordt de bloeding tijdens de bevalling verminderd. Wanneer atonie optreedt (omdat de placenta niet wordt uitgestoten).

• Trauma (episiotomie, vaginaal of cervicaal laceratie of een ruptuur van de baarmoederwand.

• Coagulatie problemen

Wanneer er sprake is van bloedverlies zijn de hoofvragen: Is de placenta geboren en is deze compleet? Is de uterus gecontraheerd? Is er een trauma?

Obstetrie en Gynaecologie: zwangerschapshypertensie en pre-eclampsie

Pre-eclampsie is hypertensie tijdens de zwangerschap dat gepaard gaat met proteïnurie. Hypertensie komt veel voor tijdens de zwangerschap. We onderscheiden hierbij 3 groepen:

• Pre-existente of essentiële hypertensie (al voor de zwangerschap aanwezig)

• Zwangerschap geïnduceerde hypertensie = verhoogde bloeddruk zonder proteïnurie.

• Pre-eclampsie = hypertensie met proteïnurie

Tijdens de normale zwangerschap daalt de bloeddruk van de moeder, door een verminderde vaatweerstand (t.g.v. vasodilatatie). Tijdens het 3^e trimester van de zwangerschap begint de bloeddruk weer te stijgen. Na de bevalling wordt vervolgens weer een sterke daling van de bloeddruk gezien. We spreken van hypertensie tijdens de zwangerschap bij een bloeddruk hoger dan 140/90 mmHg (2 keer op verschillende tijden gemeten). Een diastolische bloeddruk >110 of een systolische bloeddruk >160 mmHg.

Proteïnurie wordt gedefinieerd als een eiwit concentratie in de urine boven de 300 mg/L in 24 uur. Op de dipstick is dit een waarde van 1+ of meer.

Risicofactoren voor zwangerschapshypertensie of pre-eclampsie zijn:

• Eerste zwangerschap

• Positieve familie anamnese

• Extreme leeftijd van de moeder

• Obesitas

• Medische factoren: pre-existente hypertensie, renale ziekte, trombofilie, bindweefselziekte, diabetes mellitus.

• Obstetrie factoren: meerdere zwangerschappen, pre-eclampsie in voorgeschiedenis, hydatidiform mole, triploïdie, hydrops foetalis.

De pathofysiologie van zwangerschapshypertensie en pre-eclampsie is niet bekend. Er wordt verondersteld dat vrouwen met pre-eclampsie een genetische gevoeligheid bezitten. Er worden twee fase onderscheiden:

• Fase 1 = inadequate trofoblast invasie gedurende de vroege zwangerschap.

• Fase 2 = verminderde perfusie van de placenta gedurende de latere zwangerschap, waardoor er ischemie van de placenta en uterus ontstaat.

Tijdens de zwangerschap wordt de bloeddruk en proteïnurie regelmatig gecontroleerd. Daarnaast kan de uteriene arterie worden gecontroleerd met doppler. Wanneer er sprake is van zwangerschapshypertensie wordt er gecontroleerd op proteïnurie of pre-eclampsie symptomen. Wanneer er geen gevaarlijke tekenen aanwezig zijn wordt de vrouw om de 2 weken gecontroleerd. In principe wordt er niet met anti-hypertensia behandeld.

Bij pre-eclampsie is verwijzing naar het ziekenhuis noodzakelijk wanneer: de bloeddruk >170/110 of 140/90 met 2+ proteïnurie, significatie symptomen (hoofdpijn, visuele stoornissen, maagpijn, oedeem), abnormale biochemische of hematologische uitslagen, significante proteïnurie, signalen van foetale compromis.

Er moet een afweging gemaakt worden: de zwangerschap verlengen en zo de risico’s voor het kind verlagen of de zwangerschap afbreken vanwege risico’s voor de moeder. Behandelingen bestaan uit:

• Controleren van de bloeddruk en deze diastolisch verlagen tot <100 mmHg met behulp van labetalol, nifidipine, hydralazine of methyldopa.

• Schatten van de vloeistofbalans. Bij pre-eclampsie is er vaak een verhoogde vaat permeabiliteit. Bij een te lage vloeistof in de vaten, bestaat het risico op nierfalen. Te veel vloeistof buiten de vaten leidt daarnaast tot oedeem.

• Voorkomen van eclampsie door het gebruik van magnesium sulfaat.

• Het overwegen van levering.

Eclampsie is een situatie van tonisch-clonische aanvallen bij een eerder ontwikkelde pre-eclampsie. Dit is een gevaarlijke situatie tijdens de zwangerschap en kan leiden tot mortaliteit.

Preventie van eclampsie:

• Lage dosis aspirine

• Calcium supplement

HELLP syndroom: heamolyse, elevated liverenzymes, low platelets. Dit is een variant van pre-eclampsie. De vrouwen presenteren zich met maagpijn, misselijkheid en overgeven. Als behandeling moet de moeder gestabiliseerd worden.

Obstetrie en Gynaecologie: bevalling

De bevalling verloopt anders bij een primagravida (eerste bevalling) dan bij een vrouw die al meerdere bevallingen heeft gehad. Een eerste bevalling is erg emotioneel.

De uterus

Tijdens de zwangerschap ondergaat de uterus hyperplasie (toename in aantal gladde spiercellen) en hypertrofie (toename in grote van gladde spiercellen). De uterus contraheert intermitterend (Braxton Hicks contracties), die toenemen als de bevalling nadert. Er is geen bewezen hormonale verandering die de start van de bevalling bepaalt. Het precieze trigger mechanisme is nog steeds onduidelijk. Er lijkt een balans te zijn tussen pro-zwangerschap factoren:

• Progesteron - relaxatie van gladde spiercellen en onderdrukken van oxytocine.

• NO

• Catecholamines

• Relaxin

En pro-bevalling factoren:

• Oestrogeen - verhoogd de oxytocine receptor expressie in de uterus

• Oxytocine - stimulatie van uteriene contractie

• Prostaglandine - zorgt voor verweking van de cervix, stimuleert uterus contractie en verhoging van de oxytocine receptor expressie.

• Prostaglandine dehydrogenase

• Inflammatoire mediatoren).

De bevalling wordt gestart wanneer de pro-bevalling factoren overheersen. Er is een vermoeden dat de foetus misschien een rol speelt in deze balans. De bevalling verloopt als volgt: voor de bevalling moet de cervix verweken en dilateren, gevolgd door uteriene contracties die de foetus naar buiten drijven. Prostaglandines zorgen voor verweking van de cervix, door het collageen af te breken. Vervolgens moet de foetus indalen in het bekken. Het breedste gedeelte is de antero-posteriore diameter van het hoofdje en de schouders.

• Hoofd bij bekkeningang in linker of rechter laterale positie. Ook de schouders passeren de bekkeningang in transversale positie.

• Hoofd daalt verder in en roteert tot antero-posteriore positie bij de bekkenuitgang. Ook de schouders roteren tot antero-posteriore positie. Tijdens de bevalling wordt het hoofd hiervoor weer naar lateraal gedraaid.

• Wanneer de baby geheel geboren is, moet de placenta nog worden geboren.

De diagnose van bevalling kan worden gesteld wanneer er contracties van de uterus in combinatie met verweking en dilatatie van de cervix zijn. We onderscheiden verschillende stadia van de zwangerschap.

1. Eerste stadium = dilatatie van de cervix, uitgedrukt in cm dilatatie en daling van het hoofdje. Gemiddeld is er een dilatatie van 1cm per uur bij een primagravida. Deze fase duurt tot de cervix volledig is verwijd.

2. Tweede stadium = vanaf volledige cervix dilatatie totdat het hoofd is geleverd.

3. Derde stadium = van bevalling van de baby tot bevalling van de placenta.

Obstetrie en Gynaecologie: inductie van de bevalling

Inductie van de bevalling is geïnduceerd wanneer de risico’s voor het uitdragen van de zwangerschap groter zijn dan de risico’s voor eindigen van de zwangerschap. Foetale indicaties: post-data. Foetale groei restrictie, bepaalde diabetische zwangerschappen en hemolytische ziekte bij de foetus. Maternale indicaties: pre-eclampsie, verslechterende medische condities, antapartum hemorragie. Welke strategie wordt gebruik voor de inductie is afhankelijk van de Bishop’s scoring systeem:

• Score <6 de cervix wordt verwijd door het toedienen van prostaglandines.

• Score >6 prostaglandine, kunstmatige ruptuur van de vliezen of kunstmatige ruptuur met syntocinon toedienen

Prostaglandines zorgen voor verwijding van de cervix en toename van uterine contracties. Deze kunnen oraal, parenteraal en vaginaal worden toegediend. Bijwerkingen zijn misselijkheid, overgeven en diarree. Wanneer de cervix al in gunstige situatie is kan worden gekozen tussen prostaglandine, kunstmatige ruptuur van de vliezen of kunstmatige ruptuur met syntocinon toedienen. Syntocinon kan het starten van de bevalling versnellen.

Obstetrie en Gynaecologie: obstetrische noodgevallen

Obstetrische noodgevallen komen weinig voor, maar anticipatie en preparatie zijn noodzakelijk. Wanneer een noodsituatie zich voordoet wordt het ABC systeem toegepast, om de moeder te stabiliseren. Het stabiliseren van de moeder is het belangrijkste, daarna wordt er pas gekeken naar de foetus.

• Airway = plaats het hoofd van de patiënt naar beneden, zorg dat de luchtwegen doorgankelijke zijn, geef O2 via een gezichtsmasker en sluit een pulse oximeter mee.

• Breathing = schat de ademfrequentie (ventilatie)

• Circulatie = neem bloed af voor labwaarden. Wanneer er sprake is van hemorragie moet er bloed worden gegeven.

Bij een zwangere vrouw moet daarnaast worde gelet op de volgende zaken:

• De aorta en vena cava inferior kunnen bedrukt raken door de uterus. Hiervoor moet de patiënt op haar zij gelegd worden.

• Er is een verhoogd risico op aspiratie (door relaxatie van de LES en hogere abdominale druk).

• Door oedeem kan intuberen lastig zijn.

Eventueel moet een keizersnede overwogen worden. Mogelijke oorzaken van collaps: hypoxia, hypovolaemie, hyper/hypokaliëmie,hypothermia, thrombo-embolie, vergiftiging, tamponade, spannings pneumothorax.

Vruchtwater embolie

Dit is een zeldzamen aandoening, maar heeft een erg hoge maternale mortaliteit. De precieze oorzaak is niet duidelijk, maar waarschijnlijk is er afbraak van de fysiologische barrière tussen foetus en moeder, waardoor een propje vruchtwater in de circulatie van de moeder terecht komt. Wanneer dit propje in de longcirculatie terecht komt, veroorzaakt dit perfusie falen, bronchospasme en shock. In principe kan dit gedurende de gehele zwangerschap gebeuren, maar het gebeurt meestal tijdens de bevalling. Symptomen zijn: rillingen, beven, zweten, angst en hoesten. Signalen zijn: cyanose, hypotensie, bronchospasme, tachypneu, tachycardie, aritmie, myocardinfarct, beroerte, diffuse intravasale stolling. De behandeling is vooral ondersteunend. Wanneer de vrouw nog niet is bevallen, zal een keizersnede moeten worden uitgevoerd.

Prolaps van de navelstreng

de navelstreng kan uit de baarmoeder stulpen t.g.v. gescheurde vliezen. Hierdoor kan de navelstreng bekneld raken, waardoor de foetale bloedstroom stopt en de foetus overlijdt. Als de maternale conditie stabiel is, moet snel worden ingegrepen. Wanneer het hart van de baby nog klopt moet de baby zo snel mogelijk ter wereld worden gebracht. Om te voorkomen dat de navelstreng verder beklemt raakt moet de vrouw de knie-borst positie innemen (op haar knieën naar voren gebogen). Door beter gebruik van keizersneden is de foetale mortaliteit verminderd.

Achtergebleven placenta

Wanneer de placenta niet binnen 30 minuten na de bevalling is geleverd, spreken we van een achtergebleven placenta. Dit verhoogd de kans op postpartum hemorragie. Dit bloedverlies kan levensbedreigend zijn. In eerste instantie moet de moeder gestabiliseerd worden. Vervolgens kan de placenta manueel worden verwijderd. Eventueel kan dit geprobeerd worden onder anesthesie.

Schouder dystocia

Hierbij komt de anterior schouder van de foetus vast te zitten achter het symphysis pubis, waardoor de bevalling wordt tegengehouden. Vaak is het hoofdje al geleverd. De navelstreng kan klem komen zitten tussen de foetus en de maternale pelvis. Dit kan leiden tot foetale hypoxie en dood. Bij de behandeling wordt geprobeerd de anteriore schouder los te krijgen. Hierbij is de HELPERR manoeuvre bruikbaar. Wanneer dit niet lukt zijn er nog 3 mogelijkheden: het symfyse bot splijten, de clavicula van foetus breken en eventueel een keizersnee nadat het hoofdje terug is geplaatst.

Uterine inversie of ruptuur

Inversie is zeldzaam, maar leidt snel tot maternale sterfte. De inversie kan leiden tot vasovagale shock en verergert de postpartum hemorragie. De uterus kan soms zelfs uit de vagina stulpen. Het is belangrijk om de uterus zo snel mogelijk weer terug te plaatsen. Een ruptuur van de uteruswand komt voor tijdens de bevalling. Een complete ruptuur is levensbedreigend. Dit kan leiden tot foetale dood en maternale dood door hemorragie. Het komt vaker voor bij vrouwen die eerder een keizersnede hebben gehad, waarbij de ruptuur optreedt bij het ‘litteken’. De moeder moet gestabiliseerd worden, daarnaast wordt laparotomie uitgevoerd om de baby ter wereld te brengen en het defect in de uterus te sluiten.

Medische genetica: structuur en functie van genen en chromosomen

Alle genetische aandoeningen hebben betrekking op defecten op het niveau van de lichaamscellen. Om genetische ziekten te kunnen begrijpen, is het dus belangrijk om de basis van de celbiologie te kennen. Op verschillende plekken en momenten kunnen er fouten optreden, bijvoorbeeld tijdens de replicatie van genetisch materiaal of in de translatie van genen naar eiwitten. Dergelijke defecten leiden veelal alleen tot defecten in de aangedane cel. Wanneer er echter een fout optreedt tijdens de celdeling, kunnen er defecten ontstaan met betrekking tot het gehele chromosoom.

Chromosomen bevatten genen, die bestaan uit DNA. Somatische cellen zijn diploïd en hebben 23 paar chromosomen (totaal 46). Elk paar chromosomen bestaat uit één chromosoom afkomstig van de moeder, en één paar afkomstig van de vader. De chromosomen zijn onder te verdelen in 22 autosome homologe paren en 1 paar geslachtschromosomen (niet homoloog). Homoloog wil zeggen dat de inhoud op elkaar lijkt. De menselijke gameten zijn haloïd en hebben in totaal 23 chromosomen. De gameten ontstaan door meiose. Dit wordt later uitgebreider besproken.

DNA-replicatie

De belangrijkste bestanddelen van DNA zijn de vier nucleotide basen: adenine, thymine, cytosine en guanine. Adenine en guanine vormen samen de purines die worden gekenmerkt door twee ringen, terwijl cytosine en thymine pyrimidines zijn die slechts bestaan uit een ring. Daarnaast is het DNA opgebouwd uit een keten van desoxyribose en fosfaatgroepen. Elke subunit van het DNA, bestaande uit een fosfaatgroep, desoxyribose en één van de vier basen, wordt een nucleotide genoemd. DNA heeft een dubbele helixstructuur en is sterk gevouwen. Deze vouwing vindt plaats op drie verschillende niveaus: op het niveau van de nucleosomen, de solenoid en de 100-kb loops.

De replicatie van DNA vindt plaats door de vorming van een nieuwe enkele streng langs een van de oorspronkelijke DNA streng (de dubbele DNA-strengen gaan hiervoor even los van elkaar). De vorming van de nieuwe strengen vindt plaats volgens de correcte en complementaire baseparing. Hierbij ligt A steeds tegenover T en C gaat met G. Tussen deze basen zijn meerdere waterstofbruggen aanwezig. Als de DNA dubbelstrengen even los van elkaar komen te liggen, is er sprake van een replication bubble. Er zijn meerdere replication bubbles op het chromosoom te vinden, waardoor replicatie sneller kan verlopen. Er zijn verschillende systemen in de cellen aanwezig om fouten, die kunnen optreden tijdens de replicatie, op te sporen en te herstellen. Wanneer dit niet adequaat plaatsvindt, kan er een mutatie optreden en aanleiding geven tot een genetische ziekte.

Transcriptie en translatie

DNA-sequenties coderen voor eiwitten en hierbij zijn de processen transcriptie en translatie van belang. Bij beide processen is RNA betrokken. RNA is vergelijkbaar met DNA maar enkelstrengs in plaats van dubbelstrengs. Andere verschillen zijn dat er in RNA gebruik wordt gemaakt van ribose in plaats van deoxyribose en van uracil in plaats van thymine. Bij de transcriptie bindt RNA polymerase II aan een promoter bindingsplek aan de 5’ kant van de antisense streng en maakt zo een nieuwe complementaire mRNA streng. Transcriptie is het proces waarbij er RNA wordt gevormd langs de template streng van het DNA, welke wordt bepaald door de aanwezigheid van de promotor volgorde. Deze streng staat ook wel bekend als de antisense streng. Het gevormde RNA is dan gelijk aan de tegenoverliggende (en niet afgeschreven) DNA streng.

Transcriptie van sommige genen vindt in alle cellen van het lichaam plaats en deze genen coderen voor producten, die nodig zijn voor het in stand houden en metabolisme van de cel. De meeste genen worden echter alleen in bepaalde cellen van het lichaam op een bepaald moment gebruikt: in de meeste cellen zal slechts een fractie van alle genen actief worden afgelezen. Hierdoor kunnen er veel verschillende soorten cellen uit hetzelfde totale genetische materiaal ontstaan.

Door bepaalde factoren en co-factoren kunnen bepaalde delen van het DNA meer of juist minder actief zijn en vaak worden afgelezen. Het grote aantal en de complexiteit van de transcriptiefactoren maken een fijne regulatie van de genexpressie mogelijk. Daarnaast bestaat er heterochromatine, dat een sterk gevouwen vorm van chromatine is, waardoor aan deze stukken niet goed actieve transcriptie kan plaatsvinden. Euchromatine daarentegen is niet sterk gevouwen en wel goed te gebruiken voor transcriptie.

Aan het mRNA transcript (het RNA dat uiteindelijk de celkern zal verlaten en in het cytoplasma van de cel terechtkomt) worden nog een aantal wijzigingen aangebracht, waaronder het uitsplitsen van de intronen. De exonen bevatten namelijk het mRNA, dat voor eiwitten codeert. De functie van intronen is nog steeds onbekend, maar het een van de dingen die eukaryoten onderscheid van prokaryoten.

Aminozuren worden gecodeerd door een combinatie van drie mRNA basen en deze combinatie van basen noemen we codons. Er zijn 64 codons, die coderen voor de 20 verschillende aminozuren: meerdere codons coderen dus voor hetzelfde aminozuur. 3 codons vormen een stopsignaal en de overige 61 codons coderen voor een bepaald aminozuur.  Bij translatie plaatsen ribosomen tRNA (met anticodons) en rRNA aan de mRNA-sequentie (die dient als een template voor een specifieke volgorde van aminozuren) en vormen zo eiwitten, die bestaan uit meerdere aminozuren. Na de translatie worden er vaak nog verschillende chemische posttranslatie veranderingen aangebracht in de eiwitten. Deze veranderingen kunnen bijvoorbeeld nodig zijn voor stabilisatie of het mogelijk maken van een goede vouwing van de structuur. Er zijn veel verschillende typen DNA bekend en slechts 5% van het menselijk DNA codeert daadwerkelijk voor eiwitten: het meeste genetische materiaal heeft dus geen functie.

De celcyclus

De celcyclus bestaat uit de deling (mitose (kerndeling) en cytokinese (deling van het cytoplasma)) en de interfase. DNA-replicatie en eiwitsynthese vinden plaats tijdens de interfase, dit is noodzakelijk voordat een cel zich kan gaan delen. De meeste tijd zal een cel zich in de interfase bevinden en deze fase is onder te verdelen in drie fasen:

• G1 (interval tussen mitose en DNA-replicatie). Tijdens deze fase vindt synthese van RNA en eiwitten plaats.

• S (synthese fase). Tijdens deze fase vindt DNA-replicatie plaats.

• G2 (interval tussen S en mitose). Tijdens deze fase is het DNA dubbel aanwezig (twee kopieën van elk chromosoom, deze identieke paren worden zusterchromatiden genoemd). Er vindt repair van opgetreden fouten in de replicatie plaats.

• Mitose (celdeling)

Daarnaast bestaat er ook een G0 fase, waarin de cel voor een langere in rust is en zich niet kan delen. De lengte van de celcyclus kan tussen verschillende cellen sterk variëren. Belangrijk bij de regulatie van de celcyclus zijn CDKs en cyclines, die samen een complex kunnen vormen. Bij mitose worden er uit één moedercel twee identieke dochtercellen gemaakt. Ook mitose is onder te verdelen in meerdere fasen:

• Profase = condensatie en opkrullen van de chromosomen, waardoor ze zichtbaar worden. de twee zusterchromatiden liggen samen en zijn verbonden via het centromeer. Tijdens deze fase verdwijnt het kernmembraan, Er worden spoelfiguren gevormd, die hechten aan het centromeer.

• Metafase = de chromosomen raken het meest gecondenseerd en zijn hierdoor het meest zichtbaar. Hierdoor zijn zij het meest zichtbaar onder de microscoop. De zusterchromosomen zijn nu gerangschikt in het equatoriaal vlak (midden van de cel). De spoelfiguren beginnen de zusterchromatiden uit elkaar te trekken.

• Anafase = separatie van de zuster chromatiden, waarbij ze beide door het spoelfiguur naar tegenovergestelde uiteinden van de cel getrokken.

• Telofase = formatie van nieuwe kernmembranen om de twee ontstane zetten chromosomen. De spoelfiguren verdwijnen en de chromosomen decondenseren weer.

Cytokinese vindt meestal plaats na de mitose en hierbij worden er twee cellen van gelijke grootte gevormd.

Meiose

Meiose gaat om het vormen van (haploïde) gameten vanuit diploïde voorlopercellen. Er zijn hierbij twee rondes van celdeling betrokken, waarbij er maar in een van deze rondes DNA-replicatie plaatsvindt. Het gevolg hiervan is dus dat er vier cellen worden gevormd die allemaal de helft van het genetisch materiaal bevatten.

• Meiose I
  hierbij worden er twee haploïde cellen gevormd vanuit één diploïde cel.

• Meiose II
  hierbij vindt replicatie plaats van beide haploïde cellen, waardoor uiteindelijk 4 haploïde cellen ontstaan.

Tijdens meiose I profase worden homologen chromosomen gekoppeld. Hierbij kan ook cross-over plaatsvinden tussen de homologe chromosoomparen. Tijdens meiose I anaphase worden de chromosomen niet gedupliceerd. Hierdoor heeft elke dochtercel uiteindelijk maar één chromosoom van het homologe chromosoompaar. De meeste chromosoomafwijkingen worden veroorzaakt door defecten/afwijkingen tijdens de meiose.

Bij spermatogenese zal elk diploïd spermatogonium delen in vier haploïde spermacellen en dit proces kan blijven plaatsvinden tijdens de gehele volwassenheid van de man. Bij de oögenese van de vrouw wordt vanuit het diploïde oögonium één haploïd ovum gevormd en drie haploïde poollichamen. De eerste fase van de oögenese is al volbracht voor de geboorte.

Medische genetica: klinische cytogenetica

De studie naar de chromosomen en hun afwijkingen wordt cytogenetica genoemd. Afwijkingen aan de chromosomen zijn verantwoordelijk voor een groot deel van de genetische ziekten en ze kunnen de oorzaak zijn van mentale retardie en het mislukken van een zwangerschap. Afwijkingen aan de chromosomen worden namelijk gevonden bij 50% van de spontane abortussen in het eerste trimester en 20% van de spontane abortussen tijdens het tweede trimester. Het is dus een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit.

Sinds 1950 zijn de mogelijkheden om (individuele) chromosomen te onderzoeken verbeterd. Tijdens de metafase zijn de chromosomen maximaal gecondenseerd en daardoor het gemakkelijkste te zien. Door middel van bijvoorbeeld colchicine (spoelfiguur gif) kunnen delende cellen in de metafase worden gehouden. Het gebruik van een hypotone zoutoplossing laat de cellen opzwellen met ruptuur van de kern als gevolg. Hierdoor kunnen de individuele chromosomen beter worden gescheiden. Tevens kunnen er materialen worden gebruikt, die hechten aan bepaalde delen van een chromosoom, waardoor er lichte en donkere banden kunnen worden onderscheiden. Dit laatste is de staining techniek. De chromosomen worden geanalyseerd vanuit levend weefsel (meestal bloed).

Een karyotype of karyogram toont de chromosomen van een individu gerangschikt op basis van de lengte. Daarnaast worden de chromosomen ingedeeld op basis van de positie van het centromeer (metacentrisch, acrocentrisch of submetacentrisch). Er zijn in een normale cel 22 autosome paren en 1 paar geslachtschromosomen aanwezig.

De banden (staining techniek) van een chromosoom zijn nuttig bij de detectie van deleties, duplicaties en andere structurele afwijkingen en het helpt mee met de identificatie van de individuele chromosomen. De belangrijkste banden van elk chromosoom zijn systemisch genummerd. Een chromosoom heeft een korte p-arm en een lange q-arm.

Een andere techniek is FISH en dat staat voor fluorescentie in situ hybridisatie. Hierbij wordt er gebruik gemaakt van lichtgevende (fluorescente) markers, die kunnen binden aan bepaalde delen van een chromosoom. Deze delen kunnen daardoor zichtbaar gemaakt worden onder een speciale microscoop. FISH kan worden gebruikt als test voor missende of additionele chromosomen (meer of minder dan twee signalen) en voor herschikkingen van chromosomen. Ook structurele afwijkingen kunnen worden gevonden. Er kan van meerdere kleuren tegelijkertijd gebruikt worden gemaakt, om meerdere afwijkingen in een keer te onderzoeken. FISH kan ook plaatsvinden tijdens de interfase van de celcyclus. Hierdoor kan de diagnostiek sneller plaatsvinden. Verlies of duplicaties van een geheel chromosoom of een specifieke regio van een chromosoom kan worden onderzocht met behulp van CGH, dat staat voor comparative genomic hybridization.

Afwijkingen in chromosoomnummer

Wanneer er in de cellen een meervoud van 23 paar chromosomen aanwezig zijn, spreken van euploïdie. Haploïde cellen en diploïde cellen noemen we dus ook wel euploïdie. Er zijn verschillende afwijkingen met betrekking tot het aantal chromosomen in de cel mogelijk. Wanneer cellen een complete chromosoomset extra bevatten naast de 23 paar chromosomen, spreken we over polyploïdie. Het kan in dit geval dan gaan om triploïdie (69 chromosomen) en tetraploïdie (92 chromosomen). Dit zijn afwijkingen die bij mensen kunnen voorkomen. Er zijn hierbij dus een of twee gehele extra sets van chromosomen aanwezig. Omdat het bij deze afwijkingen steeds gaat om een aantal chromosomen die een meervoud van 23 zijn, kan men spreken van euploïdie. De aanwezigheid van extra chromosomen gaat echter wel gepaard met verschillende afwijkingen zoals defecten aan het zenuwstelsel en het hart. De meeste van deze kinderen zullen dan ook tijdens de zwangerschap of vlak na de geboorte sterven.

Wanneer er individuele chromosomen missen of extra aanwezig zijn, is er geen sprake meer van een meervoud van 23 aan chromosomen en spreekt met van aneuploïdie. Meestal is er dan een afwijking te vinden in 1 chromosoom, maar soms zijn meerdere chromosomen aangedaan. Aneuploïdie van de autosome chromosoomparen zijn de belangrijkste afwijkingen aan de chromosomen. We onderscheiden monosomie (1 kopie van een chromosoom) en trisomie (3 kopieën van een chromosoom). Meestal zijn deze afwijkingen lethaal, maar sommige zijn vatbaar voor leven. De meest voorkomende oorzaak van aneuploïdie is nondisjunctie: het falen van de een paar chromosomen om tijdens meiose van elkaar te scheiden, waardoor de gameet twee of geen chromosomen van dit paar zal bevatten. Non disjunctie kan plaatsvinden tijdens meiose I of II. Door samensmelting van het moederlijke en vaderlijke gameet ontstaan hierdoor cellen met respectievelijk drie of één chromosomen/chromosoom.

Hieronder zullen enkele aneuploïde afwijkingen worden besproken:

• Trisomie 21: dit is de oorzaak van het syndroom van Down en dit is de meest voorkomende autosomale aneuploïdie bij levend geboren kinderen (1/800-1000). Uiterlijke kenmerken bij het downsyndroom zijn bijvoorbeeld: een lage neusbrug, kleine oren, opstaande palpabele fissuren, een afgeplatte maxilla en kaakregio, korte nek, korte en brede handen en voeten, een dwars doorlopende handplooi en verminderde spiertonus. De belangrijkste problemen omvatten mentale retardie, obstructie van de tractus gastro-intestinalis, aangeboren defecten aan het hart en respiratoire infecties. Daarnaast is er een verhoogd risico op leukemie, gehoorverlies, hypothyreoïdie en oogafwijkingen. De verschillend e medische gevolgen leiden tot een mindere overleving. De meeste mannen met downsyndroom zijn onvruchtbaar. Een aantal vrouwen is wel in staat om zich voort te planten. Zij hebben een risico van 50% om een kind met downsyndroom te krijgen. De kans is echter heel klein, door de grote kans op spontane abortus. Het downsyndroom wordt in de meeste gevallen veroorzaakt door nondisjunction van chromosoom 21. In 90% van de gevallen is het extra chromosoom afkomstig van de moeder, meestal door een fout in meiose I.

Er is een relatie tussen de leeftijd van de moeder en de kans op een kind met downsyndroom, doordat op latere leeftijd hogere kans is op nondinsjunctie. In andere gevallen wordt het downsyndroom veroorzaakt door een translocatie in de genen van een van de ouders. In een klein deel van de gevallen is er sprake van een mozaïekvorm en vaak worden er dan wat mildere vormen gezien. Deze patiënten hebben naast cellen met trisomie 21 ook normale cellen. Meestal start dit met trisomie door nondisjunctie, waarna een aantal cellen het extra 21-chromsoom eruit gooien.

• Trisomie 18 is de oorzaak voor het syndroom van Edwards. Dit is de op een na meest voorkomende trisomie. De daarna meest voorkomende trisomie betreft het chromosomenpaar 13 en in dat geval is er sprake van het syndroom van Patau. Kinderen met een van deze twee afwijkingen zijn soms levensvatbaar, maar ongeveer 95% zal eindigen in een spontane abortus. Ze komen minder vaak voor dan een trisomie 21 en leiden tot meer ernstige beelden, waarbij 95% van de levend geboren kinderen binnen een jaar zal sterven. Ook hierbij is in ongeveer 90% van de gevallen het extra chromosoom afkomstig van de moeder.

Het risico op het optreden van bijna alle autosomale trisomieen stijgt met de leeftijd van de moeder als gevolg van nondisjunctie op oudere leeftijd.

Naast aneuploïdie in de autosome paren kunnen dergelijke afwijkingen ook voorkomen bij de geslachtschromosomen. De gevolgen van dergelijke afwijkingen zijn veelal milder en ontstaan vooral door inactivatie van een X-chromosoom. Verschillende voorbeelden hiervan staan hieronder:

• Syndroom van Turner. Hierbij is er sprake van een monosomie van het X-chromosoom. Dit syndroom komt dan ook alleen bij meisjes voor en zij hebben een 45,X karyotype. Bij het turnersyndroom is er vertraagde groei en afwezigheid van de eierstokken (onvruchtbaarheid en geen geslachtshormonen). Uiterlijke kenmerken: korte lichaamslengte, brede nek, lymfoedeem, triangel-gevormd hoofd, brede borst en flaporen. Het turner syndroom kent een hoge mate van spontane abortussen tijdens de zwangerschap. Er bestaat een grotere kans op overleving bij de mozaikvorm.

• Syndroom van Klinefelter met het karyotype 47, XXY. Deze mannen zijn langer dan gemiddeld en ze hebben vaak lange armen en benen, kunnen een verlaagde intelligentie hebben en zijn vaak niet vruchtbaar. Soms wordt er een therapie met testosteron en mastectomie aangeboden.

• Trisomie X (47, XXX) en het 47, XYY syndroom komen voor bij ongeveer 1 op de 1000 vrouwen en mannen en gaan gepaard met een milde reductie van de intelligentie en slechts weinig fysieke problemen.

Een spontane abortus tijdens de zwangerschap komt vrij vaak voor bij ongeveer een derde van de zwangerschappen. Een belangrijke oorzaak hiervan zijn chromosoomafwijkingen.

Abnormale chromosoom structuur

Er kunnen verschillende structurele afwijkingen aan chromosomen voorkomen. Hierbij onderscheiden we gebalanceerde afwijkingen (geen verlies aan genetisch materiaal) en ongebalanceerde afwijkingen (wel verlies aan genetisch materiaal). Vaak veroorzaken gebalanceerde afwijkingen in het individu geen afwijkingen, maar bij nageslacht kan dit wel een probleem opleveren. Bij ongebalanceerd afwijkingen kan er sprake zijn van een deletie (er ontbreekt een stukje uit een chromosoom) of een partiële trisomie (er is een stukje te veel van een bepaald chromosoom). Hierbij is er dus wel sprake van verlies of een teveel aan erfelijk materiaal, waardoor afwijkingen ontstaan.

Een translocatie is de uitwisseling van genetisch materiaal tussen chromosomen, die niet tot hetzelfde paar behoren. Er zijn twee manieren waarop dit kan ontstaan. De eerste is de reciproque translocatie, dat wordt veroorzaakt door het breken van twee verschillende chromosomen, waarbij materiaal kan worden uitgewisseld. De hierdoor ontstane chromosomen worden derivatieve chromosomen genoemd. De drager van deze aandoening is vaak asymptomatisch, omdat al het genetische materiaal nog wel aanwezig is. Kinderen van dergelijke dragers kunnen echter gedeeltelijke monosomie of trisomie hebben en daardoor een afwijkend fenotype. Bij de reciproque translocatie wisselen de beide chromosomen dus fragmenten uit.

De andere manier omvat de Robertsoniaanse translocatie en hierbij gaan de korte armen van de twee niet homologe chromosomen verloren en zullen de lange armen met elkaar fuseren ter hoogte van het centromeer en daardoor 1 chromosoom vormen. Deze vorm wordt vaak gezien bij de chromosomen 13, 14, 15, 21 en 22, omdat de korte armen van deze chromosomen erg kort zijn en weinig tot geen essentiële genetische informatie bevatten. Deze mensen hebben dus 45 chromosomen in de cellen, maar zijn fenotypisch normaal.

Daarnaast bestaan er deleties. Dit wordt veroorzaakt door een breuk en verlies van genetisch materiaal. Een terminale deletie omvat een enkele breuk, leidend tot een verlies van het uiteinde van het chromosoom, terwijl een interstitiële deletie het gevolg is van twee breuken, waarbij het materiaal tussen deze twee breuken in verloren gaat. Naast de grotere deleties bestaan er ook microdeleties, waarbij dit verlies alleen kan worden aangetoond in gebandeerde chromosomen of door gebruik te maken van speciale technieken in de moleculaire genetica.

Een gedeeltelijke trisomie (of duplicatie) van genetisch materiaal kan ook voorkomen en kan worden gezien bij mensen die drager zijn van een reciproque translocatie. Het kan ook het gevolg zijn van niet gelijke cross-over tijdens de meiose. Vaak veroorzaken duplicaties minder ernstige afwijkingen dan deleties. Dit toont aan dat een verlies van genetisch materiaal ernstiger is dan de aanwezigheid van extra genetisch materiaal.

Een inversie is het gevolg van twee breuken in een chromosoom, gevolgd door het herplaatsen van het tussenliggende stuk genetische materiaal in de omgekeerde volgorde (het tussenliggende stukje draait dus als het ware om binnen de twee breuken). Wanneer de inversie betrekking heeft op het centromeer spreken we van pericentrische inversie en anders spreken we van een paracentrische inversie. Dit zijn relatief vaak voorkomende structurele afwijkingen. De ouders met een inversie hebben veelal een normaal fenotype, maar hun kinderen kunnen deleties en duplicaties ondervinden.

De gebieden in de buurt van de telomeren van de chromosomen hebben de neiging om een hoge densiteit aan genen te hebben. Een herschikking van het genetische materiaal in deze gebieden (zoals deleties en duplicaties) leidt dan ook vaak tot een genetische aandoening. In sommige gevallen treden er deleties aan beide uiteinden van een chromosoom op. De hierdoor ontstane uiteinden van het chromosoom kunnen dan gaan fuseren en een ringvormig chromosoom vormen. Vaak gaan deze chromosomen verloren, resulterend in monosomie in ten minste een aantal cellen. Een isochromosoom ontstaat door het vormen van twee kopieën van de ene arm en het vormen van geen enkele kopie van de andere arm. Dit komt door een veranderde as van deling. Hierbij verandert het genetische materiaal en deze afwijkingen zijn vaak lethaal. De meeste levend geboren kinderen met een isochromosoom hebben een afwijking in het X-chromosoom. Er bestaan veel verschillen tussen chromosomale syndromen, maar toch kunnen er enkele algemene zaken worden gezien: de meeste gaan gepaard met mentale retardie, een verminderde ontwikkeling en afwijkingen aan het gezicht en uiterlijk en daarnaast worden er vaak een groeiachterstand en aangeboren malformaties gezien (zoals aangeboren hartafwijkingen).

Obstetrie en Gynaecologie: medische problemen tijdens de zwangerschap

Acute buik

Het kan lastig zijn om te differentiëren tussen een adnexitis en een appendicitis. Enkele verschillen zijn dat de pijn bij adnexitis zich links- en rechtsonderin de buik bevindt, bij appendicitis verplaatst de pijn zich meestal van centraal naar rechtsonder. Ook is de duur van de klachten bij adnexitis langer, meestal meer dan 48 uur, terwijl dit bij appendicitis minder dan 48 uur bedraagt. Bij adnexitis kan er abnormale fluor vaginalis aanwezig zijn, bij appendicitis niet. Daarnaast kan er ook nog sprake zijn van slingerpijn van de uterus, bij adnexitis is dit sowieso aanwezig, maar het kan ook aanwezig zijn bij een appendicitis. De aanwezigheid van slingerpijn sluit een appendicitis dus niet uit. Een echografie of laparoscopie kan uitkomst bieden bij het stellen van de diagnose. Anamnestisch moet gevraagd worden naar het begint van de pijn, acute pijn wijst eerder op een perforatie of afsluiting van een hol orgaan, een geleidelijk begin kan duiden op een ontsteking. Indien de pijn is begonnen na of tijdens de coïtus kan dit duiden op een ruptuur van een ovariumcyste. Uitstraling van de pijn naar de rechterbovenbuik en rechterschouder kan duiden op een ruptuur van een tubaire zwangerschap, dit ontstaat door prikkeling van de n. phrenicus. Indien er sprake is van abnormale fluor vaginalis dan kan dit duiden op een ontsteking. Diepe dyspareunie kan wijzen op peritonitis of een proces in de excavatio recto-uterina, bijvoorbeeld bij endometriose. Bij lichamelijk onderzoek wordt zowel naar het abdomen gekeken als gynaecologisch onderzoek uitgevoerd. Er moet hierbij gelet worden op slingerpijn, opstootpijn, abnormale afscheiding en bloedverlies. Laboratoriumonderzoek bestaat uit Hb, leukocyten, BSE, CRP, een urinesediment en een zwangerschapstest. Aanvullend kan een echografie uitgevoerd worden of een laparoscopie.

Belangrijkste gynaecologisch oorzaken voor een acute buik:

• Extra-uteriene graviditeit (EUG)
• Pelvic inflammitory disease (PID)
• Ovariumtumor; meestal gaat het om een cyste, gecompliceerd door bijvoorbeeld een ruptuur, bloeding of steeldraai
• Myomen i.c.m. circulatiestoornissen
• Torsio tubae

EUG

Een extra-uteriene graviditeit of EUG is een zwangerschap waarbij de vrucht zich buiten de uterus geïmplanteerd heeft, in de eileider, het ovarium, het ligamentum latum of in het peritoneum van de buikholte. In 99,5% van de gevallen betreft het een EUG in de tuba. 1% van alle zwangerschappen is een extra-uteriene zwangerschap. De frequentie neemt toe met de leeftijd. Een EUG is een potentieel gevaarlijke aandoening, door ruptuur van de tuba kan een ernstige bloeding optreden die dodelijk kan zijn. Oorzaken voor EUG zijn waarschijnlijk infectie van de eileiders met postinfectieuze beschadiging van de tuba en adhesievorming door andere oorzaken zoals operaties of endometriose. Risicofactoren zijn antenatale DES(diethylstilbestrol)-expositie en een eerder doorgemaakt EUG. Ook indien een vrouw een IUD heeft en zwanger wordt is er een relatief verhoogde kans op een EUG. Klachten bij een EUG zijn pijn en ontregeling van de cyclus. Het kan om een krampende, eenzijdige pijn gaan of om een diffuuse, stekende pijn gaan. Meestal is er sprake van amenorroe en in 80% van de gevallen treedt vaginaal bloedverlies op. Ook kan er sprake zijn van perioden van duizeligheid met flauwvallen. Belangrijke diagnostische kenmerken bij een EUG zijn ‘over tijd zijn’, krampende en/of stekende onderbuikspijn en bij inwendig onderzoek een pijnlijke zwelling naast de uterus. Aanvullend onderzoek bestaat uit bepaling van hCG in urine of bloed, vaginale echografie en eventueel laparoscopie. Indien de zwangerschapstest positief is en bij echografie een leeg cavum uteri te zien is dan gaat het zeer waarschijnlijk om een EUG. Indien er extra-uterien geen afwijkingen zichtbaar zijn dan dient de serum-hCG-spiegel >2000 IU/L te zijn. Een diagnostische valkuil bij diagnostiek naar EUG is de heterotope zwangerschap, hierbij is er sprake van een EUG, maar ook van een intra-uteriene zwangerschap. Complicaties van een EUG zijn tubaire abortus en tubaruptuur. Daarnaast kan er ook resorptie van het zwangerschapsproduct optreden of degeneratie (dan ontstaat er een versteende foetus, ofwel lithopaedion). Bij een tubaire abortus ontstaat meestal koliekachtige buikpijn, bij een tubaruptuur kan er plotseling hypovolemische shock ontstaan door een intraperitoneale bloeding. Indien er bloed in de buikholte terechtkomt kan ook diafragmaprikkeling en zo schouderpijn ontstaan. Behandeling vindt meestal chirurgisch plaats in de vorm van een tubectomie (de tuba wordt geheel verwijderd) of een tubotomie (hierbij wordt de tuba opengemaakt en eventueel gesloten). Het nadeel van de tubotomie is dat er trofoblastweefsel kan achterblijven, na deze operatie dienen dan ook altijd de hCG-spiegels vervolgd te worden. Conservatieve behandelingsmethoden, zoals behandeling met methotrexaat, worden alleen op indicatie uitgevoerd, zoals bijvoorbeeld bij persisterend trofoblastweefsel. Na chirurgische behandeling of spontane resorptie van een EUG kan vaginaal nog weefsel worden verloren, dit wordt ook wel de ‘decidual cast’ genoemd, dit komt door decidualisatie van het endometrium en heeft geen klinische betekenis.

Ovariumcyste

Meestal is een ovariumcyste gevuld met vocht of slijm en kan variëren in grootte van enkele tot wel 20-30 centimeters. Een ovariumcyste kan volledig asymptomatisch zijn. Symptomen treden wel op indien er complicaties ontstaan zoals een ruptuur van de cystewand, bloeding of een torsie. Indien er sprake is van peritoneale prikkeling met een pijnlijke afwijking naast de uterus dan dient een torsie van een ovariumcyste te worden overwogen. Door snelle laparoscopische detorsie kan het ovarium meestal worden behouden. Indien een patiënte langer dan 16 weken zwanger is dan wordt er laparotomisch gedetordeerd.

Een leiomyoom is een goedaardige tumor van het myometrium, deze geven lang niet altijd aanleiding tot klachten. Er kan echter wel acute pijn optreden bij lokale druk, torsie, degeneratie of bloeding. Ook kan de uitdrijving van een submuceus myoom gepaard gaan met pijnklachten. Er wordt chirurgisch behandeld d.m.v. extirpatie of enucleatie van het myoom.

Dysmenorroe

Dysmenorroe is hevige pijn vlak voor en/of tijdens de menstruatie, waarbij meisjes/vrouwen dusdanig veel pijn hebben dat zij zichzelf ziek moeten melden of pijnstilling nodig hebben.

• Primaire dysmneorroe: ontstaat meestal binnen 24 maanden na de menarche. Meestal is deze vorm functioneel en kan er dus geen organische oorzaak gevonden worden. Mogelijk speelt afgifte van prostaglandinen in het endometrium hierbij een belangrijke rol.
• Secundaire dysmenorroe: ontstaat vaak jaren na de menarche en is meestal het gevolg van een organische afwijking. Mogelijke oorzaken zijn een IUD, PID (of resttoestanden hiervan), ovariumafwijkingen, (iatrogene) cervixstenose, liggingsafwijkingen van de uterus, endometriose, intra-uteriene afwijkingen (bijv. een submuceus myoom), intra-uteriene malformaties en uterus myomatosus.

Bij primaire dysmenorroe kan behandeld worden met een oraal anticonceptivum. Meestal treedt primaire dysmenorroe op bij een ovulatoire cyclus, door de ovulatie te remmen vermindert de dysmenorroe. Ook wordt de prostaglandinesynthese geremd, wat mogelijk een gunstig effect zou hebben. Verder kan symptomatisch behandeld worden met prostaglandinesynthetaseremmers. Bij secundaire dysmenorroe is de behandeling afhankelijk van de oorzaak.

Thema 2: Zwanger zijn & baby's

Obstetrie en Gynaecologie: kleine baby’s

Vooral premature baby’s zijn te klein, maar ook baby’s die te laat geboren zijn kunnen te klein zijn voor hun leeftijd. We noemen dit SGA (small for their gestational age). Wanneer de baby’s kleiner zijn dan normaal door pathologische redenen, spreken we van intra-uteriene groeirestrictie. De diagnose kan dus alleen gesteld worden als de zwangerschapsduur bekend is. Voor 20 weken zijn de groeicurves van verschillende kinderen ongeveer gelijk, waardoor in deze periode de groei het beste bepaald kan worden. Kinderen ouder dan 20 weken vertonen een natuurlijke variatie, wat de bepaling lastiger maakt. De meest betrouwbare metingen zijn gebaseerd op hoofd-romp lengte tussen de 8^ste en 14^de week en de biparietale diameter (over het hoofd) tussen de 16^de en 20^ste week.

We bepalen of het geschatte foetale gewicht of geboortegewicht van een baby afwijkend is, door te kijken in welke mate het gewicht afwijkt van andere baby’s/foetussen. Dit wordt uitgedrukt in percentielen. De meest aangehouden definitie is dat een kind SGA is wanneer het groeit volgens P10 (percentiel 10). We spreken van intra-uteriene groeirestrictie wanneer het een foetus niet lukt om zijn genetische groei potentiaal te bereiken. Baby’s met IUGR zijn er dun uit en hebben een dunne huid en weinig subcutaan vet. Niet alle SGA baby’s hebben ook een intra-uteriene groeirestrictie, sommige zijn ‘gewoon’ klein. Ook hoeven niet alle baby’s met een intra-uteriene groeirestrictie SGA te zijn. Ze kunnen bijvoorbeeld nog boven de tiende percentiel zitten.

Er zijn verschillende factoren die een rol spelen in de groei van een baby:

• Genetische potentie

• Foetale factoren: etniciteit (vooral afhankelijk van moeder), chromosomale afwijkingen, structurele afwijkingen, infectie (toxoplasmose, CMV, rubella, malaria)

• Maternale factoren: uithongering, zuurstof (op hoge hoogte / moeder met congenitale hartafwijking), alcohol, roken, heroïne, cocaïne

• Placentaire factoren: insufficiëntie (pre-eclampsie)

Diagnose

Er is grotere kan op een te kleine baby bij prematuriteit in de voorgeschiedenis, antepartum hemorragie, pre-eclampsie en andere medische aandoeningen.
De diagnose kan worden gesteld door de fundus te bepalen. Deze bereikt de navel bij 20-24 weken en het xiphoid bij 36 weken. Door het maken van een echo kan het hoofd van de foetus (omtrek en parietale diameter), de buikomtrek en de femurlengte gemeten worden. Hiermee kan het gewicht van de foetus geschat worden.

Behandeling

Het is vooral belangrijk om de foetus te monitoren en ter wereld te brengen op het juiste moment. Er is geen bewezen effectieve antenatale behandeling. Monitoren kan door het in de gaten houden van de foetale bewegingen, cardiotocografie, BPP (biophysical profile) en Doppler. Doppler is hierbij het meest waardevol.

Beloop

Baby’s met een intra-uteriene groeirestrictie hebben een verhoogd risico op perinatale mortaliteit of miskraam. Een antenatale hypoxemie kan bovendien leiden tot een neurologische handicap. Onderzoek toont aan dat kinderen met een groeirestrictie bovendien een IQ hebben dat 5-10 punten onder het gemiddelde ligt. Ook hebben ze later een verhoogde kans op diabetes mellitus type 2 en coronaire hartafwijkingen.

II: Doodgeboorte en neonatale sterfte

We spreken van doodgeboorte bij een foetus die zonder levenstekenen wordt geboren, na 24 weken zwangerschap. Een van de eerste tekenen van doodgeboorte is de afwezigheid van bewegingen van de foetus in de buik. De verdenking wordt groter wanneer er geen foetale harttoon kan worden gehoord. De diagnose kan worden bevestigd met een echo. Er moet tijd worden genomen om de ouders dit verlies te laten verwerken. Uiteindelijk zal de bevalling moeten worden opgewekt. De meeste ouders willen graag de reden van de sterfte weten. Daarvoor kan bloed van de moeder getest worden op:

• Congenitale infectie met toxoplasmose, cytomegalovirus, rubella, human parvovirus.

• Lupus anticoagulant en antifofolipide antilichamen

• Glucose waarden (diabetes)

• Fetomaternale hemorragie (keilhauer test)

• Isimmunizatie (Resus of niet-Resus)

Daarnaast kan het kindje postmortem onderzocht worden. Hierbij wordt het kind geïnspecteerd, er wordt gekeken naar malformaties van organen of ledenmaten. Daarnaast kan een karyogram worden gemaakt. Verder kan onderzoek van de placenta nuttige informatie verschaffen.

Oorzaken van doodgeboorte:

• Congenitale abnormaliteiten (structureel of genetisch)

• Antepartum hemorragie door abruptie van de placenta

• Zwangerschapshypertensie

• Ziekte van de moeder (trauma, diabetes, chirurgie)

• Mechanisch trauma (uterus ruptuur, geboorte trauma of navelstreng verzakking.

• Afstoting (Rhesus of niet-Resus)

We spreken van neonatale sterfte wanneer de baby in de eerste 4 weken na de geboorte komt te overlijden. Oorzaken hiervan zijn:

• Congenitale abnormaliteiten

• Anoxia/geboorte trauma

• Long immaturiteit

• Infectie

• Hyaline membraan ziekte

• Intracraniële bloedingen

De grootste perinatale sterfte komt voor bij premature kinderen. Overleving onder de 24 weken is erg zeldzaam. Daarnaast wordt perinatale sterfte geassocieerd met: een hogere maternale leeftijd, aantal eerdere geboortes (de 2^e en 3^e bevalling is het veiligst) en lagere sociaal economische klasse.

Embryologie: embryovorming

In alle gewervelden komen kieuwbogen tot ontwikkeling. De eerste kieuwboog is verantwoordelijk voor de aanleg van de kaken, waaraan de zwelling van de maxilla en een zwelling van de mandibula vooraf zullen gaan. De overige kieuwbogen zijn betrokken bij de ontwikkeling van een groot gedeelte van de gezichtsstructuren en de nek. Elke boog bestaat uit ectoderm, mesoderm en endoderm en bevat een kraakbeenelement en spierweefsel. Ze worden door een hersenzenuw geïnnerveerd. Daarnaast bevat elke boog ook een arterie van de aortaboog. De tweede kieuwboog draagt bij aan de ontwikkeling van de mimische spieren en de vierde en zesde boog dragen beide bij aan het vormen van de tong en de larynx. Bij een embryo zullen er 5 kieuwbogen tot ontwikkeling komen, namelijk de kieuwbogen 1, 2, 3, 4 en 6. De vijfde boog wordt dus niet gevormd of verdwijnt al snel. Deze bogen worden gevormd als een craniocaudale opeenvolging. De kraakbeenelementen, die zich bevinden in de kieuwbogen, worden gevormd uit de neurale lijstcellen van het mesencephalon en regio’s van het metencephalon. Het kraakbeen van de maxilla zal de incus gaan vormen en het kraakbeen van de mandibula de malleus. Dit zijn beide gehoorbeentjes, die ontstaan uit de eerste kieuwboog. Tussen de 7^e en 11^e week wordt het temporomandibulaire gewricht gevormd tussen de kaakbotten. Bij en tijdens deze ontwikkeling van de kaken heeft de tweede kieuwboog een ondersteunende functie. Het kraakbeenelement (het kraakbeen van Reichert) van deze tweede boog zal uiteindelijk de stapes van het middenoor gaan vormen, evenals de processus styloideus, het stylohyoide ligament, de kleine hoornen (cornua) en de bovenkant het os hyoideum. De grote hoornen en de onderkant van het os hyoideum worden gevormd door de derde kieuwboog. De vierde en zesde kieuwboog dragen bij aan de ontwikkeling van de larynx, waarbij het kraakbeen gevormd wordt vanuit het laterale plaatmesoderm. Bij deze bogen is het kraakbeen dus niet afkomstig uit de neurale lijstcellen, in tegenstelling tot bij de andere kieuwbogen. Het kraakbeen van de epiglottis wordt pas na 5 maanden gevormd, waardoor men er niet zeker van is of dit ontstaat uit de vierde kieuwboog of uit gemigreerd mesenchym.

De meeste arteriën, die het hoofd en de nek voorzien van bloed, ontstaan uit arteriën van de derde kieuwboog. De musculatuur van de kieuwbogen ontstaat uit paraxiaal mesoderm, waarbij de spieren geïnnerveerd worden door een hersenzenuw, die specifiek tot de boog behoord. Als de spieren van de kieuwboog naar hun locatie migreren, verloopt de hersenzenuw met dit proces mee. De spieren van de eerste kieuwboog ontwikkelen zich tot de kauwspieren en de spieren van de tweede kieuwboog ontwikkelen zich tot mimische spieren. De derde kieuwboog zorgt voor de ontwikkeling van één spier, namelijk de m. stylopharyngeus. De spieren van de vierde kieuwboog zullen zich ontwikkelen tot constrictoren van de pharynx en dan dus ook de m. cricothyreoideus en de m. levator veli palatini vormen. De intrinsieke spieren van de larynx worden gevormd uit paraxiaal mesoderm van de eerste en tweede occipitale somiet. De zwellingen van de maxilla en de mandibula worden verzorgd door respectievelijk de n. maxillaris en de n. mandibularis. Dit zijn beide takken van de n. trigeminus, dat de vijfde hersenzenuw is. De tweede kieuwboog wordt geïnnerveerd door de n. facialis, de derde kieuwboog door de n. glossopharyngeus, de vierde kieuwboog door de n. laryngeus superior en de zesde kieuwboog door de n. laryngeus recurrens. De sensorische innervatie van het gezicht wordt verzorgd door de n. ophthalmicus, de n. maxillaris en de n. mandibularis. Dit zijn de drie takken van de vijfde hersenzenuw. De dorsale zijde van het hoofd en de nek worden verzorgd door ruggenmergzenuwen.

Het gezicht ontwikkelt zich tussen de 4^e en 10^e week, doordat 5 uitsteeksels met elkaar gaan fuseren. Deze uitsteeksels zijn de processus frontonasalis, twee zwellingen van de maxilla en twee zwellingen van de mandibula. Als er in deze processen iets verkeerd gaat, kan er een gespleten lip of een gespleten gehemelte ontstaan. Gedurende de 5^e week van de embryonale ontwikkeling gaan de zwellingen van de maxilla vergroten, waarna ze naar voren en naar het midden toe zullen groeien. Op de processus frontonasalis ontstaan ectodermale verdikkingen, de neusplacoden, die in week 6 worden gescheiden in een processus nasalis lateralis en medialis. In diezelfde week gaan de beide kanten de processus nasalis medialis naar elkaar toe groeien en fuseren, waarbij het septum van de neus wordt gevormd. Aan het eind van de zevende week wordt de processus intermaxillaris gevormd door de onderste delen van de gefuseerde processus nasalis medialis. Hieruit zal het philtrum zich ontwikkelen. De processus intermaxillaris zal uiteindelijk fuseren met de zwellingen van de maxilla.

Obstetrie en Gynaecologie: malpresentaties en malposities

in het 3^e trimester van de zwangerschap kan de liggen van het kind door middel van palpatiebepaald worden. Normaal ligt het kind longitudinaal gepositioneerd met het hoofd richting debekkeningang. We spreken van een malpresentatie wanneer de ligging van de foetus afwijktvan bovengenoemde ligging. De verschillende mogelijkheden zijn:

• gezicht-positie: de bevalling kan meestal vaginaal verlopen. Maar er is een grotere kan op intrapartum schade,

• voorhoofd-positie: dit veroorzaakt vaak obstructie

• stuit-positie

Keizersneden en vaginale bevallingen hebben beide risico’s en er is dus geen specifieke voorkeur. Alleen wanneer er complicaties optreden is het van belang in te grijpen met een keizersnede. Vrouwen die een kind in stuitligging dragen kunnen een ECV ondergaan (external cephalic version). Dit kan worden uitgevoerd bij 36-37 weken. Tijdens deze procedure wordt geprobeerd het kind te draaien. Ondertussen moet de foetus goed gemonitord worden. deze procedure is in 30-50% van de gevallen effectief. Een bevalling van een kind in stuitligging is risicovoller, omdat de cervix om het nekje kan sluiten na bevalling van de stuit. Wanneer de bevalling traumatisch zou kunnen zijn voor de baby, moet een keizersnede worden overwogen. Anders kan de bevalling vaginaal. Een transversale liggen is zeldzaam en veroorzaakt altijd een obstructie tijdens de bevalling. Hierbij is een keizersnede essentieel. We spreken van een malpositie wanneer het hoofd, die het eerst komt tijdens de bevalling, niet een de externe spildraai maakt. Hierdoor kunnen de schouders niet gebaard worden. dit wordt geassocieerd met een langere bevalling. Vaak is er sprake van een bekken disproportie.

Obstetrie en Gynaecologie: de meerlingen

Met behulp van echoscopie moet de gynaecoloog in staat zijn om verschillende aspecten bij een meerlingzwangerschap vast te stellen. Zo moet deze in staat zijn het aantal foetussen en de chorioniciteit/amnioniciteit te bepalen, de intra-uteriene situs te schetsen met de lokalisatie van de foetus en de placenta en enkele fysiologische en anatomische kenmerken van de foetus. Verder moet hij of zij in staat zijn om aangeboren afwijkingen te herkennen, die kunnen voorkomen bij een monochoriale tweeling, om een tweelingstransfusiesyndroom te diagnosticeren en om de risico’s van foetale sterfte met de ouders te bespreken.

Hierbij zijn verschillende definities van belang, die hieronder zullen worden besproken:

• Zygositeit geeft weer uit hoeveel bevruchte eicellen een meerling is ontstaan. Monozygote gemelli zijn genetisch identiek, terwijl dizygote gemelli dat niet zijn.

• Chorioniciteit geeft de karakteristiek van het tussenschot tussen de amnionholte weer.

• TRAP betekent dat er sprake is van een tweelingzwangerschap, waarbij een foetus met een normaal hart de bloedstroom verzorgd voor de andere foetus zonder (functioneel) hart. De foetus zonder hart wordt acardiacus genoemd en is zeer ernstig misvormd (ook de andere organen zijn vaak sterk afwijkend) en de bloedstroom in de navelstreng naar dit kindje is omgekeerd. Over het ontstaansmechanisme bestaat nog onduidelijkheid. Het is de meest extreme vorm van een tweelingstransfusiesyndroom. De acardiacus zelf heeft een dodelijke prognose, maar ook het gezonde embryo wordt ernstig bedreigd. Er kan namelijk sprake zijn van decompensatio cordis en vroeggeboorte.

• TTS staat voor het tweelingtransfusiesyndroom en dit houdt een combinatie in van een polyurisch polyhydramnion bij de ene foetus en een oligurisch oligohydramnion bij de andere foetus. Deze afwijking wordt veroorzaakt door een bloedtransfusie van de ene foetus naar de andere via vasculaire verbindingen ter hoogte van de placenta bij een monochoriale meerling.

Bij echoscopie in het eerste trimester van de zwangerschap moet men al denken aan de mogelijkheid van een meerlingzwangerschap, omdat er anders een grote kans bestaat dat men dit zal missen. De diagnose meerlingzwangerschap is met behulp van een transvaginale echo mogelijk vanaf vijf weken. Er worden dan meerdere dooierzakjes gezien. Vanaf zes weken kan men meerdere hartjes zien kloppen. Meestal zal de zwangerschap echter al acht weken zijn gevorderd voordat men de diagnose stelt, maar ook dan wordt het nogal eens gemist. Goed echoscopisch onderzoek moet dus worden verricht en de bevindingen moeten systematisch worden genoteerd.

Het is belangrijk om je te realiseren dat er meer tweelingen worden bevrucht dan dat er worden geboren. Men neemt aan dat het verlies van een van beide embryo’s in een vroeg stadium plaatsvindt, maar dit kan ook nog later optreden.

Monozygote gemelli ontstaan wanneer een embryo zich in een vroeg stadium van de ontwikkeling deelt in twee gelijke helften. Deze twee embryo’s bezitten dan een identiek DNA-patroon. Wanneer deze deling plaatsvindt voor de eerste drie dagen na de bevruchting, is de differentiatie tussen de centrale celmassa en het chorion nog niet opgetreden en zullen de beide embryo’s een eigen chorion en amnion ontwikkelen. Ze zullen dan net zoals bij een dizygote tweeling beide een eigen placenta hebben, die echter wel vaak tegen elkaar aan liggen in de uterus. Door middel van echoscopie kan de aard van het tussenschot worden bepaald.

Wanneer de splitsing echter later dan de derde dag maar voor de zevende dag na de bevruchting optreedt, zal de centrale celmassa zich nog wel delen, maar het chorion niet meer. Hierdoor zal een monochondriale gemelli ontstaan en bestaat er maar een placenta, waarop beide navelstrengen uitkomen, waarbij elke foetus een deel van de placenta zal bevloeien. Bijna altijd zijn er ook anastomosen aanwezig tussen de beide stroomgebieden. Wanneer de deling nog later optreedt na de zevende dag, zal alleen het eigenlijke embryo nog splitsen, maar zullen de beide kinderen in dezelfde vruchtholte bewegen, omdat een tussenschot ontbreekt. Er bestaat hierbij een grote kans op onderlinge verstrengeling van de beide navelstrengen, dat gepaard gaat met een verhoogde kans op sterfte. Soms treedt er na dag 7 een incomplete splitsing op en ontstaat er een Siamese tweeling.

Vanuit de navelstreng vertakken de arteriën zich over het oppervlak van de placenta. Wanneer ze aankomen bij een cytoledon, duiken ze de diepte in naar een capillair netwerk. Er zal tevens een vene uitreden en de verschillende venen zullen over het placentaoppervlak verlopen en samenkomen in de vena umbilicalis. Elke foetus maakt gebruik van een aantal cytoledonen.

Zoals gezegd bestaan er vaak anastomosen tussen de beide stroomgebieden van de foetussen. Deze placentaire anastomosen kunnen een substraat vormen voor een aantal ziektebeelden, die alleen bij monochondriale meerlingen voorkomen. De meest bekende complicatie hiervan is het tweelingtransfusiesyndroom, dat optreedt wanneer er continu meer bloed van de ene foetus naar de andere stroomt dan andersom. Een andere complicatie is het voorkomen van een acardiacus bij een van de kinderen. Tenslotte kan een van de foetussen overlijden, waarna er een acute foeto-foetale transfusie kan optreden vanuit de levende naar de dode foetus.

Bij meerlingzwangerschappen is het mogelijk om een aantal foetussen te doden en tegelijkertijd de andere foetussen te laten leven. Wanneer er sprake is van bijvoorbeeld een vierling kan dit worden gedaan om het risico op een vroegtijdige bevalling te verminderen en daardoor de prognose van de overlevende foetussen te verbeteren. De ingreep bestaat dan uit een niet-selectieve reductie van het aantal foetussen. Wanneer een foetus een ernstige afwijking vertoont, kan men ook selectief deze aangedane foetus doden. Ook hierbij is het doel om de prognose voor de resterende foetus te verbeteren, maar soms ook om de geboorte van een gehandicapt kind te vermijden.

De zwangerschapsduur van een eenlingzwangerschap bedraagt ongeveer 40 weken, maar een meerlingzwangerschap bedraagt ongeveer 3 weken minder voor elke extra foetus die in de uterus aanwezig is. De zwangerschapsduur van een tweeling is dus 37 weken en de duur bij een drieling bedraagt dan 34 weken. De kans op intra-uteriene groeiretardie stijgt met het aantal aanwezige foetussen.

Echoscopie gedurende het tweede trimester is vooral van belang bij monochondriale meerlingen, omdat het risico op echoscopisch detecteerbare foetale afwijkingen bij deze zwangerschappen is verdubbeld. Verder bestaat er een risico op TTS met een ernstig beloop, dat voorkomt bij ongeveer 15% van de monochondriale tweelingzwangerschappen. Een vroege detectie en behandeling hiervan kunnen de prognose dan aanzienlijk verbeteren. Deze behandeling is in principe invasief door middel van amniondrainage (symptomatische behandeling) of door middel van foetoscopie en coagulatie van de placentaire anastomosen met behulp van een laser (causale behandeling). Hiermee kan de kans op sterfte van de foetussen worden verminderd.

De optimale termijn voor echoscopische screening op aangeboren afwijkingen ligt rond de 20 weken. De kans op dergelijke afwijkingen is bij monochondriale meerlingen toegenomen, terwijl bij de dichoriale gemelli elke foetus in principe een gelijke kans heeft op aangeboren afwijkingen zoals spina bifida en anencefalie als een foetus bij een eenlingzwangerschap. Tevens bestaan er afwijkingen die alleen kunnen voorkomen bij monochondriale meerlingen en ook hieraan moet worden gedacht.

Indien een van de foetussen bij een dichoriale tweelingzwangerschap komt te overlijden, heeft dit in principe geen negatieve gevolgen voor de andere foetus. In een monochondriale tweelingzwangerschap ligt dit anders, omdat er hierbij door wegvallen de bloeddruk bij de overleden foetus en de aanwezigheid van de anastomosen een foeto-foetale transfusie kan optreden. Hierdoor kan er shock ontstaan bij de levende foetus, met een infarct en sterfte als mogelijke gevolgen. Deze ernstige complicaties treden ongeveer in een kwart van de gevallen op. In het derde trimester worden er vaak intra-uteriene groeiachterstanden waargenomen bij meerlingen.

Embryologie: de foetale periode

De foetale periode is de periode vanaf acht weken voor de geboorte tot 38 weken na de geboorte. De organen zijn al aangelegd voor de foetale periode, alleen worden ze in deze periode verder ontwikkeld. Aan het begin van de foetale periode weegt de foetus ongeveer 14 gram en bij de geboorte 3500 gram. De foetus groeit het meest in lengte in het tweede semester en het meest in gewicht in het derde semester van de zwangerschap. Op 9 weken is het hoofd van de foetus net zo groot als de helft van de kruin-romplengte, terwijl het hoofd tijdens de geboorte 1/4^e deel is van de kruin-romplengte. Alle orgaansystemen zijn aanwezig op acht weken, alleen zijn ze nog niet volledig functioneel. Vanaf de vierde week start het hart met pompen en na drie maanden is het circulatoir systeem pas volledig functioneel. De ogen blijven gesloten tot vijf tot zeven maanden en kunnen nog niet goed focussen gedurende de eerste weken na de geboorte. Het cerebrum, cerebellum en de voortplantingsorganen ontwikkelen zich pas volledig nadat het kind geboren is.

Ontwikkeling van de placenta

Deciduale cellen ontwikkelen zich vanuit het stroma van het endometrium. Deciduale cellen bestaan uit een ophoping van lipiden en glycogenen. Het decidua bevat deciduale cellen, een verdikt stroma als gevolg van de ophoping van lipiden en glycogenen en bloedvaten. Het decidua bevat drie lagen, namelijk:

• Decidua capsularis

• Decidua basalis

• Decidua parietalis

De decidua capsularis bestaat uit het deel van het embryo dat bedekt is met een dunne capsule van het endometrium. De decidua basalis is bedekt met een laag deciduacellen die uiteindelijk de placenta gaat vormen. Het overige deel van de decidua wordt het decidua parietalis genoemd. De placenta wordt gevormd door de decidua capsularis en decidua parietalis na vijf tot zes maanden.

Bloedvoorziening van de placenta

De placenta wordt van bloed voorzien door de trofoblastische lacuna in de synctiotrofoblasten van het chorion en door anostomose met volwassen capillairen. Dit vindt plaats vanaf de tweede week. Vanaf de derde week worden foetale bloedvaten gevormd die in verbinding komen te staan met het extra-embryotisch mesoderm. Het extraembryotisch mesoderm bevat tertiaire stamvilli die in de trofoblastische lacunae uit komen. De tertiaire stamvilli worden na tien weken voorzien van bloed. Na twee maanden verdwijnen deze villi weer en dan wordt deze regio het chorion laeve, of gladde chorion genoemd. Echter de regio van het chorion dat deciduale cellen bevat blijft intact en wordt het chorion frondosum genoemd. Vanaf negen weken groeien de villi verder en bevatten ze terminale mesenchymale cellen afkomstig van de synctytiotrofoblast en worden ze onvolwassen intermediaire villi genoemd. Na zestien weken bereiken de villi hun maximale lengte. Aan het einde van het tweede semester vertakken de tertiaire stamvilli en worden ze volwassen intermediaire villi genoemd. In week 32 vormen deze volwassen intermediaire villi dan weer nieuwe vertakkingen en worden ze de terminale villi genoemd. De maternale zijde van de placenta wordt ook wel de basale plaat genoemd. De basale plaat bestaat uit synctytiotrofoblasten en een laag decidua basalis. De foetale zijde van de placenta wordt ook wel de chorionplaat genoemd. Tijdens de vierde en vijfde maand groeien placentale (deciduale) septa in de ruimte tussen de villi aan de maternale zijde van de placenta, waardoor de villi worden onderverdeeld in cotyledonen. Het maternale bloed kan zonder problemen doorstromen naar het bloed van de foetus, omdat de placentale septa niet fuseren met de chorionplaat.

De ontwikkeling van de navelstreng

Tussen vier en acht weken vindt een toename in de productie van amnionvloeistof plaats, waardoor het amnion opzwelt en de ruimte inneemt van het chorion. Het membraan van het amnion fuseert met het membraan van het chorion, waardoor de chorionholte verdwijnt. De navelstreng wordt gevormd door progressieve expansie van het amnion. De functie van de navelstreng is om het bloed van de foetus te voorzien van voedingsstoffen en zuurstof en afvalstoffen af te voeren via het bloed van de moeder. Echter wanneer de aanvoer van amnionvloeistof insufficiënt is, wordt dit oligohydramniose genoemd. Het embryo wordt beperkt in groei. Dit kan vervolgens weer zorgen voor malformaties en pulmonaire hypoplasie.

Uitwisseling van voedingsstoffen en afvalstoffen tussen moeder en foetus

Het bloed dat afkomstig is van de moeder treedt de placenta binnen via de spirale arteriën, vervolgt zijn weg via de intervillaire ruimtes en verlaat de placenta via de endometriale venen. Voedingsstoffen en zuurstof afkomstig uit het bloed van de moeder komen via de verschillende cellagen van de villi in het foetale bloed terecht. Afvalstoffen zoals koolstofdioxide, ureum, ureumzuur en bilirubine worden vanaf de foetus via het maternale bloed afgevoerd. Eiwitten afkomstig van de moeder worden afgebroken door de trofoblasten en zo naar de foetus vervoerd, of via receptorbinding. Passieve immuniteit wordt geboden aan de foetus door antistoffen afkomstig van de moeder die doorgegeven worden via de placenta. Deze passieve immuniteit blijft twee tot drie maanden na de geboorte aanwezig bij het kind.

Thema 3: Pasgeborene & Erfelijkheid

Medische genetica: genetische variatie

Mutaties

Genetische variatie ontstaat als gevolg van mutaties, wat een verandering in het DNA veroorzaakt. Hierdoor zijn er verschillende genetische sequenties voor een gen, dit worden allelen genoemd. De plaats van een allel op een chromosoom wordt locus genoemd. Wanneer een persoon hetzelfde allel op beide delen van het chromosoompaar heeft, noemen we dit homozygoot. Wanneer de allelen niet hetzelfde zijn, noemen we dit heterozygoot. Van een bepaald gen bestaan vaak meerdere allelen, dit wordt polymorfisme genoemd. In heterozygoten kunnen we spreken van een recessief en dominant allel. Het dominante allel komt tot uiting, terwijl het recessieve gen niet tot uiting komt. Een dominant allel komt zowel tot uiting bij homozygote (AA) als heterozygote (Aa) individuen, terwijl een recessief allel alleen bij homozygote individuen met het genotype aa tot uiting zal komen. Dit onderscheid is van belang.

Er zijn verschillende soorten mutaties, welke klinische consequenties met zich mee kunnen brengen. Sommige mutaties bestaan uit een verandering van het aantal chromosomen in de cel of de structuur van deze chromosomen. Dergelijke grote afwijkingen aan de chromosomen kunnen met behulp van een microscoop worden waargenomen.

Naast deze grote zichtbare afwijkingen aan het genetische materiaal, kunnen er ook heel kleine niet met de microscoop zichtbare (maar wel belangrijke) mutaties aan genen optreden. Wanneer dergelijke mutaties optreden in coderend DNA of in regulatoire gebieden van het genetische materiaal, kunnen er klinische gevolgen optreden.

Een belangrijke mutatie is de enkele-basenpaar substitutie, een mutatie dat één gen betreft. Bij deze mutatie wordt een basenpaar vervangen door een ander basenpaar, dat kan leiden tot een verandering in de aminozuurvolgorde, omdat het coderende codon voor het aminozuur veranderd. Een dergelijke verandering van een basenpaar heeft niet altijd consequenties, omdat de aminozuurvolgorde niet altijd zal veranderen (meerdere codons coderen namelijk voor hetzelfde aminozuur, waardoor het genetische materiaal wel maar het product niet verandert). Dit wordt een stille mutatie genoemd. Er bestaan echter twee soorten enkele-basenpaar substituties waarbij wel gevolgen optreden (verandering van de aminozuurvolgorde), namelijk de missense mutaties en de nonsense mutaties. Bij een missense mutatie treedt er een verandering op in één aminozuur en bij de nonsense mutaties wordt er een stopcodon geproduceerd in het mRNA, waardoor de translatie te vroeg stopt. Het kan ook voorkomen dat juist een stopcodon wordt gemuteerd, waardoor de translatie te lang zal doorgaan. Veranderingen in de aminozuurvolgorde kunnen ernstige consequenties hebben en liggen ten grondslag aan meerdere serieuze genetische ziekten.

Een ander soort mutatie bestaat uit een deletie of een insertie van één of meerdere basenparen. Dergelijke veranderingen van het genetische materiaal zijn met name schadelijk wanneer de deletie of insertie niet bestaat uit het verwijderen of plaatsen van 3 basenparen. Dit omdat de combinatie van 3 opeenvolgende basenparen samen een triplet vormt, dat codeert voor een bepaald aminozuur. Wanneer er dus minder of meer dan 3 basenparen worden toegevoegd of verwijderd bij inserties of deleties, dan leiden deze mutaties tot een verandering van alle volgende codons. Men noemt dit een frameshift mutatie. Vaak wordt er een stopcodon geproduceerd, waardoor de polypeptide wordt afgesneden. Ook duplicaties van hele genen kunnen leiden tot genetische ziekten, waarbij bijvoorbeeld drie kopieën van genen aanwezig zijn in plaats van twee. In sommige gevallen leidt zowel duplicatie als reductie van een bepaald gen tot ziekte. Dit wordt doseringssensitiviteit genoemd.

Een mutatie in de promotor voor een gen kan leiden tot een verminderde productie van mRNA, waardoor minder eiwit wordt gemaakt. Mutaties aan bijvoorbeeld de transcriptiefactoren kunnen hetzelfde effect bewerkstelligen.

Mutaties kunnen ook ontstaan tijdens het splitsen van de intronen bij de vorming van het mRNA. Dit wordt een splice-site mutatie genoemd. Deze ontstaan bij de grens tussen intron en exon en veranderen zo het signaal dat nodig is voor het weghalen van een intron. De mutaties ontstaan altijd bij een GT- of een AG-sequentie, respectievelijk de donor site en de acceptor site, of in de buurt van dit gebied. Als een opgetreden splice-site mutatie slechts een klein beetje verschilt van een normale splice site in een exon, wordt de term cryptische splice site gebruikt. Er kan dan een partiële (maar ook een gehele) deletie van het exon optreden.

Sommige DNA-sequenties kunnen zichzelf vermenigvuldigen en vervolgens op andere locaties in een chromosoom worden geplaatst, waardoor frameshift mutaties kunnen ontstaan. Zulke inserties kunnen leiden tot bijvoorbeeld neurofibromatose type 1, de ziekte van Duchenne, bèta-thalassemie, hemofilie A en B en familiair voorkomende borstkanker en colonkanker.

Een mutatie, welke nu nog genoemd moet worden, is de dynamische mutatie waarbij expansie van trinucleotide repeats optreedt. Wanneer bij een individu bijvoorbeeld TAATAATAA aanwezig is op een locus, dan wordt dit vermeerderd tijdens meiose of bij de vroege ontwikkeling van een foetus tot wel honderd tot duizend repeats. Wanneer dit plaatsvindt in bepaalde gebieden van het genoom, dan kan er ziekte ontstaan. Net zoals andere mutaties kunnen ook dit soort mutaties aan de volgende generatie worden doorgegeven.

Samenvattend kunnen we dus stellen dat de verschillende soorten mutaties de belangrijkste bron voor genetische variatie zijn. Sommige mutaties resulteren in aangeboren ziekten, terwijl de meeste echter geen fysische effecten hebben.

Als we kijken naar de effecten van mutaties op de vorming van eiwitproducten kunnen we onderscheid maken tussen een verlies van functie of een toename van de functie (loss of function & gain of function) met onderexpressie of overexpressie van een eiwit tot gevolg. Niet alleen kan er overexpressie optreden indien er sprake is van gain of function, want er kan ook een heel nieuw eiwit worden geproduceerd of er kan een eiwit tot expressie worden gebracht in type weefsel waar dat niet hoort te gebeuren. Dit komt echter veel minder vaak voor dan overexpressie.

Mutaties hebben invloed op de productie van het genproduct. Dit kan leiden tot een gain of function, waarbij een gemuteerd genproduct bestaat. Deze hebben vaak dominante ziekten tot gevolg, terwijl in het geval van recessieve ziekten vaak loss-of-function mutaties gezien worden. Bij deze mutaties gaat is het gen met de mutatie niet werkzaam. Iemand met een heterozygoot genotype blijft dan gespaard, 50% van het eiwit verloren, terwijl de andere 50% de normale functie behoudt. Maar een homozygoot individu is aangedaan. Wanneer 50% van het eiwit niet voldoende is voor een normale functie, kun je spreken van een dominante ziekte. Dit wordt haploinsufficiëntie genoemd. Als er sprake is van een dominante negatieve mutatie, dan is het eiwitproduct dat wordt gecodeerd door het gemuteerd allel niet functioneel en remt dit aangedane eiwit tevens het eiwit dat geproduceerd wordt door het normale allel in een heterozygoot individu. Dit wordt vaker gezien bij genen die coderen voor multimeren, dus eiwitten die zijn opgebouwd uit meerdere subunits. Een goed voorbeeld hiervan is collageen type I, dat wordt opgebouwd uit drie helixstructuren. Een kleine afwijking aan een van de drie strengen kan dan grote gevolgen hebben voor de algehele structuur van het complex.

Detectie van genetische variatie

Het is belangrijk om genetische variaties te kunnen detecteren. Denk hierbij bijvoorbeeld aan de verschillende soorten bloedgroepen, die voorkomen in de bevolking. Het is belangrijk dat deze bloedgroepen kunnen worden bepaald, bijvoorbeeld als er een bloedtransfusie nodig is. De erythrocyten van verschillende bloedgroepen hebben verschillende antigenen op hun oppervlak. Dit wordt bepaald door de verschillende DNA-sequenties in de genen. Twee systemen om de bloedgroep van mensen onder te verdelen, zijn ABO-bloedgroepsysteem en de Rhesusfactor.

Het ABO-systeem bestaat uit twee verschillende antigenen, namelijk de antigenen A en B. Mensen die bloedgroep A hebben, beschikken over A-antigenen op het oppervlak van hun erythrocyten, bloedgroep B bezit B-antigenen en bloedgroep AB bevat beide de antigenen. Degene die bloedgroep O hebben, laten geen antigenen zien op de erythrocyten. Een individu bevat antistoffen voor de antigenen die niet op de lichaamseigen erythrocyten aanwezig zijn. Het ABO-systeem wordt bepaald door één gen op chromosoom 9 en kan drie allelen bevatten, I(produceert A-antigenen) I (produceert B-antigenen) en I(produceert geen antigenen). Deze allelen zijn dus bepalend voor de bloedgroep van een persoon.

Het voorkomen van de verschillende bloedgroepen varieert veel tussen verschillende bevolkingsgroepen als gevolg van een andere frequentie van het voorkomen van de verschillende allen. Deze bloedgroepen zijn veel bestudeerd. Een ander antigen, dat zich kan bevinden op de membranen van de erythrocyten, is het rhesus-antigen. Ook dit antigen is veel bestudeerd, omdat het veel genetische variatie vertoont. Net als bij het ABO-systeem is het bepalen van het Rh-systeem van belang voordat bloedtransfusie worden gegeven. Tevens is dit systeem betrokken bij de ontwikkeling van een foetus.

Eiwitelektroforese

Dankzij eiwitelektroforese kunnen nu, behalve bloedgroepen en rhesusfactoren, vele polymorfische systemen bestudeerd worden. Door het optreden van een mutatie kan de aminozuurvolgorde veranderen en leiden tot de productie van een ander eiwit. Hierdoor verandert ook de elektrische lading van het eiwit, waarvan bij eiwitelektroforese gebruik wordt gemaakt. De elektrische lading is bijvoorbeeld afhankelijk van het aantal aanwezige carboxylgroepen in een aminozuur en dit kan dus verschillend zijn voor en na het optreden van een mutatie. De eiwitten met een klein verschil in aminozuurfrequentie vertonen een ander migratiepatroon bij de elektroforese, waardoor deze van elkaar onderscheiden kunnen worden,

Elektroforese wordt zo ook gebruikt in het geval van sikkelcelanemie. Er kan dan bekeken worden of iemand normaal hemoglobine bevat of dat er sprake is van een mutatie, welke sikkelcelanemie tot gevolg heeft. Er is dan sprake van een mutatie van glutamine naar valine. Het hemoglobine wordt dan geplaatst in een elektrisch geladen gel, waardoor het gaat migreren. Zo kan het hemoglobine bewegen door de gel, totdat het door middel van een chemische oplossing stil wordt gezet. Men kan opmerken uit de locatie waar het hemoglobine zich bevindt of er sprake is van HbA homozygotie (HbA = normaal hemoglobine), HbS homozygotie (HbS = mutatie dat sikkelcelanemie veroorzaakt) of heterozygotie, waarbij beide allelen aanwezig zijn. Op deze manier wordt het principe van eiwitelektroforese gebruikt voor het onderzoek naar heel veel eiwitten. Nadeel van deze methode is dat de stille mutaties niet worden ontdekt, omdat deze mutaties niet leiden tot een verandering van het eindproduct. Daarnaast leiden sommige andere mutaties wel tot een verschil in de aminozuurvolgorde, maar niet tot een verschil in elektrische lading, waardoor ook deze mutaties niet kunnen worden ontdekt door gebruik te maken van elektroforese. Ongeveer 1/3e van alle mutaties kan op deze manier worden gedetecteerd.

Het humane genoom bestaat uit 3 biljoen basenparen, waarin ongeveer 10 miljoen polymorfisme bestaan. De laatste jaren zijn er steeds meer moleculaire technieken ontwikkeld waarmee deze polymorfisme op DNA-niveau kunnen worden gedetecteerd.

RFLP = restriction fragment length polymorphism

Bij deze methode wordt gebruikt gemaakt van restrictie-enzymen, welke geproduceerd worden door verscheidende bacteriën. Deze enzymen kunnen het DNA op specifieke plekken knippen, namelijk op een restrictie site. Hierdoor zullen er restrictiefragmenten ontstaan. Wanneer er in deze gebieden polymorfisme zouden optreden, kan het zijn dat de restrictiesite verdwijnt, waardoor de restrictiefragmenten veranderen. Bij sommige mensen is dat specifieke stukje DNA daardoor langer, omdat er niet wordt geknipt, of korter doordat er door een mutaties een nieuwe restrictiesite ontstaat. Men heeft geprobeerd dit te visualiseren, zodat we konden zien hoelang de DNA stukken zijn. Daarvoor wordt eerst DNA uit weefsel geïsoleerd, meestal uit het bloed. Vervolgens wordt een restrictie-enzym toegediend, waardoor het DNA wordt geknipt en er vaak meer dan 1 miljoen DNA-fragmenten ontstaan. Hierna worden de DNA-fragmenten gescheiden van elkaar door gebruik te maken van gelelektroforese. Dit lijkt op eiwitelektroforese, alleen bij de gelelektroforese migreren de DNA-fragmenten op basis van de lengte en niet meer op basis van de elektrische lading.

Bij deze methode zullen de kleinere fragmenten sneller migreren dan de langere fragmenten. Het DNA wordt gedenatureerd, dat betekent dat er enkelstrengs DNA wordt gemaakt uit dubbelstrengs DNA. Daarna wordt het DNA overgebracht naar een membraan, die ook wel de “Southern blot” genoemd wordt. Op dit membraan liggen nu duizenden fragmenten, die niet goed van elkaar kunnen worden onderscheiden. Om dit wel te bereiken, wordt gelabelde probe toegevoegd. Probe wordt gemaakt door gebruik te maken van recombinante DNA-technieken en bestaat uit kleine delen enkelstrengs DNA, dat in een bindmiddel wordt geplaatst. Een gelabeld probe wordt dus toegevoegd, waarbij basenparing gaat optreden met de passende DNA-fragmenten op het membraan. Er is veel gehybridizeerd probe nodig om een goede uitspraak te kunnen doen. Daarna wordt de blot belicht via een röntgenfilm, waarbij de posities van de probes donker worden door de transmissie radioactieve deeltjes van de gelabelde probes. Zo kan dus door middel van dit autoradiogram de positie van de banden worden bepaald.

Er zijn duizenden verschillende restrictie-enzymen bekend en er zijn ook duizenden verschillende probes gemaakt, welke elk een ander klein stukje DNA bevatten. Door deze enzymen en probes te combineren, kunnen verschillende polymorfismen in de restrictieplaatsen, inserties, deleties en duplicaties van het DNA worden geïdentificeerd.

Repeat polymorfisme

Bij RFLP wordt de restrictie-site op de aanwezigheid van polymorfisme onderzocht, waarbij slechts twee allelen een rol spelen. Er kan meer diversiteit worden ontdekt als het niet gaat om twee allelen, maar als men kijkt naar de minisatellieten in het DNA, de tandemherhaling van DNA-sequenties. Het aantal herhalingen verschilt per individu en dit vormt dan ook de basis van de genetische variatie.

VNTR staat voor “variable number of tandem repeats”. Dit detecteert men op een bijna gelijke wijze als RFLP, alleen nu worden speciale probes gebruikt, die alleen een bepaalde minisatelliet-regio hybridizeren.

Ook de microsatelliet-regio’s kunnen in lengte variëren doordat het aantal repeats verschilt. Een dergelijke herhaling is kleiner dan bij de minisatellieten en worden dinucleotide -, trinucleotide - of tetranucleotide repeats genoemd. Men noemt dit STRP, “short tandem repeat polymorphisms”. Het verschil met VNTR is niet alleen de grootte, maar ook de detectiewijze. STRP kan niet worden onderzocht door middel van restrictie-sites, maar er is PCR (“polymerase chain reaction”) nodig om het DNA te isoleren. STRP komt meer voor in het DNA dan VNTR. Beide technieken en variaties kunnen worden gebruikt bij forensisch onderzoek.

Single nucleotide polymorphisms zijn de meest voorkomende polyformismen in het humane genoom en deze verschillen kunnen tevens leiden tot aangeboren ziekten, ondanks dat de meeste geen gevolgen hebben. Een andere vorm van DNA-variatie zijn de copy number variants, welke bestaan uit DNA-segmenten van langer dan 1000 kb. Deze zijn bij sommige personen wel, maar bij anderen niet aanwezig.

PCR

Omdat het DNA-molecuul klein is, is het niet mogelijk om variaties in het DNA direct te visualiseren. Alle methoden maken dan ook gebruik van gelabelde probes om te binden aan specifieke delen van het DNA om deze aan te kunnen tonen. Bijna alle methoden behoeven een indirecte labeling van dit DNA. Eerst moeten er dan vele kopieën worden gemaakt, waaraan dit kan plaatsvinden.

Bij Southern blotting, dat gebruikt wordt bij RFLP en VNTR, is veel DNA nodig (microgrammen). Sinds de komst van PCR is het mogelijk om genetische variaties efficiënter te detecteren. Korte DNA-sequenties kunnen hierbij snel worden gerepliceerd. Hiervoor zijn twee primers nodig, die uit 15-20 basen bestaan en corresponderen met de DNA-sequentie, welke onderzocht moet worden. Daarnaast is DNA-polymerase nodig, een enzym dat DNA kan repliceren. Verder heb je een groot aantal vrije DNA-nucleotiden nodig en het uiteraard het DNA van een individu.

De eerste stap bij PCR bestaat uit het denatureren van het DNA bij een temperatuur van ongeveer 95 graden Celsius. Daarna wordt het DNA blootgesteld aan een grote hoeveelheid primers, welke zullen koppelen aan het gedenatureerde DNA bij een temperatuur tussen 35 en 65 graden Celsius. De temperatuur wordt dan weer verhoogd tot ongeveer 70-75 graden Celsius, waarbij door DNA-polymerase een nieuwe DNA-streng wordt geproduceerd wanneer er genoeg vrije DNA-basen aanwezig zijn. Het nieuwe DNA is dubbelstrengs en wordt gedenatureerd, omdat de temperatuur weer wordt verhoogd. Dit proces wordt 20 tot 30 keer herhaald, waardoor veel kopieën ontstaan van het originele DNA. In een paar uur kunnen er dan miljoenen kopieën ontstaan. Bij PCR is weinig DNA nodig (nanogrammen). Ook is het veel sneller dan de Southern blotting. Doordat PCR kopieën maakt van het DNA heb je geen gelabelde probes meer nodig, waardoor het ook een veiligere methode is. Samenvattend kunnen we dus stellen dat PCR een snelle en effectieve methode is om binnen een korte tijd zeer veel kopieën te maken van DNA door gebruik te maken van cycli met hete en koudere temperaturen, waarbij het DNA denatureert en kan worden opgebouwd. Omdat deze techniek zo snel en gemakkelijk te gebruiken is, wordt het veel gebruikt voor het onderzoek naar genetische variatie, de diagnostiek naar genetische aandoeningen en voor forensische onderzoeken.

Toch zijn er ook nadelen van PCR te noemen. Men heeft kennis nodig van de DNA-sequenties welke onderzocht moeten worden. Daarnaast is de techniek zeer gevoelig en bestaat er een kans op “vervuiling” van de test. Grote deleties kunnen niet worden onderzocht, omdat PCR alleen werkt bij sequenties van een aantal kb. Door middel van PCR heeft men zelfs mummies en Neanderthalers ouder dan 30.000 jaar kunnen analyseren.

DNA-sequencing

Dit is een methode die gebruik maakt van dideoxynucleotiden, welke lijken op deoxynucleotiden maar één hydroxylgroep minder hebben. Ze kunnen wel ingebouwd worden in een DNA-streng, maar ze kunnen niet binden aan een vrije DNA-base. Het enkelstrengs DNA waarvan de sequentie bekend gemaakt moet worden, wordt gemixt met gelabelde primers, DNA-polymerase, nucleotiden en een soort dideoxynucleotiden (corresponderend met A, C, G of T). De primer zal eerst binden aan het enkelstrengs DNA en het DNA-polymerase voegt vervolgens vrije basen aan het DNA toe. Wanneer een dideoxynucleotide wordt gebonden in plaats van een normale nucleotide, stopt de ketting. Zo ontstaan fragmenten van verschillende lengte, waarbij elke met dezelfde dideoxynucleotide eindigt. Vervolgens worden de fragmenten van elkaar gescheiden door middel van elektroforese. De posities van de fragmenten kunnen vervolgens van elkaar onderscheiden worden en de DNA-sequentie kan worden bepaald. Deze methode is relatief langzaam. Tegenwoordig wordt DNA-sequentie geautomatiseerd, waardoor de snelheid van DNA-sequencing verbeterd is.

Sommige mutaties hebben als gevolg dat de mobiliteit van de DNA-fragmenten verandert bij gelelektroforese. Bij DGGE (“denaturing gradient gel electrophoresis”) wordt er een techniek toegepast, waardoor de denaturatie beter kan plaatvinden, zoals het verhogen van de temperatuur. Bij SSCP (single-strand conformation polymorphism) kan de migratiesnelheid in een gel veranderen als gevolg van een mutatie. Door het gebruik van deze technieken kan dus verschil worden opgemerkt tussen DNA met mutaties en het “gezonde” controle DNA.

Mutaties kunnen ook nog op een andere manier worden gedetecteerd, namelijk door middel van chemicaliën of enzymen, die het DNA klieven wanneer er een mismatch bestaat tussen de bij elkaar horende DNA-sequenties. Zo worden fragmenten geproduceerd en deze kunnen weer worden onderscheiden van elkaar via een gel. Tegenwoordig werkt men ook met DNA-microarrays of DNA-chips, waarbij oligonucleotiden (kleine DNA-sequenties) worden geplaatst op een glasplaatje. Deze oligonucleotiden bestaan niet alleen uit normale DNA-sequenties, maar ook sequenties waarvan men weet dat ze mutaties bevatten die een ziekte veroorzaken. Het DNA van een persoon wordt gelabeld en toegevoegd. Nu kan worden bekeken of het DNA gaat koppelen aan de normale oligonucleotiden of aan de oligonucleotiden met een mutatie. Verder kunnen DNA-microarrays worden gebruikt om te bepalen welke genen tot expressie worden gebracht.

Genetische variatie in populaties

Ondanks dat mutaties de belangrijkste bron voor genetische variatie zijn, kunnen mutaties alleen niet genoeg zijn voor de substantiële verschillen, die bestaan tussen de incidentie van verschillende genetische aandoeningen bij etnische groepen. Er spelen dus ook andere factoren een rol. Waarschijnlijkheid speelt een centrale rol in de genetica, omdat het onderzoekers helpt om de transmissie van genen over generaties te begrijpen en om genetische variatie te analyseren en te verklaren. Ook is het betrokken bij de risico-inschatting. De waarschijnlijkheid wordt gedefinieerd als het percentage waarin een specifieke uitkomst in een serie van gebeurtenissen zal optreden en deze kan dus zijn gelegen tussen 0 en 1. Hierbij is het van belang of de gebeurtenissen afhankelijk of onafhankelijk van elkaar zijn en of de kansen op een bepaalde uitkomst dus wel of niet zullen veranderen gedurende het onderzoek of het proces.

Bij het doorgeven van genetisch materiaal van de ouders naar hun nakomelingen geldt dat de kans op het doorgeven van een bepaald gen elke keer gelijk is en dus niet veranderd. Doorgifte van genen in het verleden heeft namelijk geen invloed op de samenstelling van de gameten daarna.

De prevalentie van genetische aandoeningen verschilt vaak sterk tussen verschillende populaties. Hierbij spelen genotypefrequentie en genfrequentie een belangrijke rol. Deze termen geven aan in welke mate en in welk percentage een bepaald alleen of genotype in een populatie voorkomt. Met gebruik van de Hardy-Weinberg regel kan dan een schatting worden gegeven van de frequentie van een bepaald genotype wanneer het voorkomen van de allelen bekend is en de overerving hiervan willekeurig geschiedt (panmixia: de overerving heeft geen effect op de selectie). Wanneer bijvoorbeeld bekend is dat de frequentie van het dominante allel A 70% is (p) en de frequentie van het recessieve allel dus 30% is (q), dan kan worden berekend hoe groot de kans is dat een nakomeling dan wel homozygoot recessief (q²) of dominant (p²) of heterozygoot (2pq) is.

Er zijn verschillende oorzaken voor genetische variatie bekend. Hierbij speelt allereerst natuurlijke selectie een belangrijke rol. Een nieuwe mutatie kan namelijk een voordeel opleveren, maar ook een nadeel of geen effect hebben. Door natuurlijke selectie zullen de mutaties met negatieve gevolgen worden uitgeschakeld, maar deze kunnen wel steeds weer opnieuw optreden. Door de aanwezigheid van bepaalde omgevingsfactoren kunnen mutaties die een ziekte veroorzaken ook positieve gevolgen hebben. Een goed voorbeeld hiervan is het voorkomen van sikkelcelziekte. Wanneer een persoon heterozygoot hiervoor is, ondervindt deze hiervan geen significante klachten, maar is deze persoon wel beter beschermd tegen malaria. Als gevolg hiervan zal de mutatie die sikkelcelziekte veroorzaakt relatief vaak voor blijven komen in gebieden waar malaria voorkomt. In de gebieden waar malaria niet voorkomt, levert deze mutatie geen voordeel op en zal deze verdwijnen. Hierdoor kunnen er dus verschillen optreden tussen verschillende bevolkingsgroepen.

Een andere belangrijke factor is genetische drift. Dit is een willekeurig evolutionair proces dat kan leiden tot grotere variaties in genfrequenties bij kleine populaties. Hierbij geldt namelijk dat de genfrequenties in verschillende generaties van kleine populaties veel van elkaar kunnen verschillen, maar dit veel minder waarschijnlijk is in grotere populaties. De genetische drift is dan ook groter in kleinere populaties, waardoor ziekten die bij grote populaties vrijwel niet voorkomen in kleinere populaties wel relatief vaak kunnen worden gezien. Uitwisseling van bepaalde genen kan ook optreden wanneer er sprake is van migratie van personen. In de loop van de tijd zullen de verschillende etnische groepen hierdoor steeds meer op elkaar gaan lijken. Al deze genoemde processen hebben invloed op de verspreiding van genen en de prevalentie van genetische aandoeningen. Er kunnen complexe en soms niet te voorspellen interacties optreden, waarbij ook lethale gencombinaties een rol spelen.

Medische genetica: autosomaal dominante en recessieve overerving

Monogenetische overerving noemen we ook wel mendeliaanse overerving. Er zijn twee belangrijke kenmerken hierbij betrokken: de genen komen in paren voor en bij seksueel voortplantende organismen krijgen de gameten slechts één gen van dat paar en dit noemen we segregatie. Het tweede kenmerk is onafhankelijke verdeling, dat inhoudt dat de genen op verschillende loci onafhankelijk van elkaar aan de gameten worden gegeven.

Het genotype van een individu wordt gevormd door zijn/haar genetische materiaal op een locus. Het fenotype is de uiting van dit genetische materiaal, dat qua uiterlijk of klinische gegevens gezien kan worden. Een dominante homozygoot en een heterozygoot kunnen hetzelfde fenotype hebben. Dit is bijvoorbeeld het geval bij cystische fibrose, een recessief overervende aandoening waarbij alleen de recessieve homozygoot is aangedaan. Het fenotype is dus wel afhankelijk van het genotype, maar meerdere genotypen kunnen hetzelfde fenotype veroorzaken. Van buitenaf is het genotype dus niet meteen te voorspellen. Daarnaast spelen omgevingsfactoren een rol en kan een genotype daardoor leiden tot meerdere fenotypen.

Cystische fibrose

Cystische fibrose is een van de meest voorkomende single-gene afwijking in de westerse wereld. Er zijn bij de aangeboren aandoening afwijkingen in de longen, pancreas, maag-darmkanaal en zweetklieren aanwezig. De grootste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit is de longziekte bij cystische fibrose. Er is namelijk sprake van een chronische bronchitis, dat leidt tot ernstige longschade en fibrose van het longweefsel. De optredende schade en problemen kunnen worden verklaard door een te droog oppervlak van de luchtwegen en een verminderde opname, wat leidt tot de vorming van een dikke mucus. Dit is geassocieerd met infecties met Staphylococcus aureus en Pseudomonas aeruginosa. De combinatie van een obstructie van de luchtwegen, ontsteking en infectie leidt uiteindelijk bij 90% van de cystische fibrose patiënten tot de dood.Cystische fibrose kent een hele variabele expressie, waarbij sommige patiënten slechts milde ademhalingsproblemen hebben en verder een normaal leven kunnen leiden. Andere hebben een veel ernstigere vorm en worden niet ouder dan 20 jaar.

CF wordt veroorzaakt door een mutatie in een gen genaamd CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). Het eiwit CFTR is een cAMP gereguleerd Cl-kanaal en reguleert dus het transport van Cl^- en door een osmotisch effect gaat er water mee, waardoor het slijm in de luchtwegen en het maag-darmkanaal dun blijft. Een defect in dit eiwit leidt tot de vorming van taaier slijm, dat moeilijker af te voeren is en waardoor infecties sneller kunnen optreden.

De mutatie verklaart ook de hoge concentraties Cl^- in het zweet van CF-patiënten. Er zijn meer dan 1500 verschillende mutaties bekend op het CFTR locus. De meest voorkomende (voorkomend in 70% van de gevallen) is een drie-base deletie op positie 508 en deze mutatie geven we dan ook aan met ΔF508. Andere mutaties kunnen eenzelfde beeld geven of milder of ernstiger van aard zijn, afhankelijk van de resterende functie van het eiwit.

Stamboom

Een stamboon is een van de meest gebruikte hulpmiddelen in de medische genetica. Het illustreert de relaties tussen familieleden en toont aan welke van hen zijn aangedaan en welke niet. Hierbij is de mate van verwantschap en dus de graad en generatie erg belangrijk. Eerste graad relaties zijn ouders, broers en zussen. Tweede graad relaties zijn familieleden waar een generatie tussen zit.

Autosomaal dominant overervende aandoeningen komen ongeveer bij 1 op de 200 mensen voor. Elke autosomaal dominant overervende aandoening op zichzelf is erg zeldzaam en daarom is het ook niet waarschijnlijk dat twee aangedane heterozygote personen zich samen zullen gaan voortplanten. Een homozygoot dominant individu is dus erg onwaarschijnlijk. Als een aangedane heterozygoot (Aa) en een niet-aangedaan persoon (aa) zich samen zullen gaan voortplanten, bestaat er een kans van 50% dat hun kind ook aangedaan is. Bij autosomaal dominante overerving worden er geen generaties overgeslagen, zijn er gemiddeld genomen evenveel mannen als vrouwen aangedaan en het is mogelijk dat een vader de aandoening aan een zoon overdraagt.

Het is belangrijk om aan patiënten uit te leggen hoe groot de kansen zijn dat hun nakomelingen aangedaan zullen zijn. Bij het voorbeeld hierboven is dat 50%. Ook al heeft het paar al een kind dat niet aangedaan is, de kans blijft telkens gelijk en dus 50% omdat de kansen onafhankelijk zijn van de eerder plaatsgevonden gebeurtenissen en de uitkomsten hiervan. Dit klinkt logisch, maar wordt vaak niet goed begrepen door de patiënten.

Autosomaal recessief overervende aandoeningen zijn erg zeldzaam. Heterozygoten (dragers) komen hierbij veel meer voor dan aangedane homozygoten. Vaak zijn de ouders van een aangedaan persoon dan ook allebei drager. Er bestaat dan een kans van 25% dat ze een aangedaan kind krijgen (ouders allebei Aa, kind is aangedaan als het aa heeft). Deze kans is ook bij herhaling gelijk.

De recessief overdraagbare aandoeningen worden gekenmerkt door het aangedaan zijn van een of meerdere broers en/of zussen, zonder dat deze aandoeningen worden gezien bij hun ouders of grootouders, terwijl zij wel drager van de betrokken allelen zijn. Mannen en vrouwen kunnen hierbij even vaak zijn aangedaan.

Consanguiniteit komt meer voor in stambomen met autosomaal recessieve aandoeningen. Deze term betekent in het Latijn ‘met bloed’ en het verwijst dan ook naar de familierelatie tussen een voortplantend paar. De kans op het krijgen van een kind met een autosomaal recessieve aandoening is hierbij groter, omdat de kans groter is dat beide ouders drager zijn van hetzelfde betrokken allel dat verantwoordelijk is voor het ontstaan van de ziekte. Door consanguiniteit wordt de frequentie van genetische ziekten en mortaliteit verhoogd. Hoe groter de mate van verwantschap tussen de ouders is, hoe groter het risico is op aangeboren afwijkingen bij de nakomelingen.

Als een homozygoot aangedaan persoon zich voortplant met een heterozygote drager, noemen we het ook wel quasidominant. De kans op dat hun nakomelingen zijn aangedaan is dan 50%, omdat de heterozygote drager een kans van 50% heeft om het aangedane allel aan het kindje door te geven.

Wanneer twee mensen die allebei dezelfde autosomaal recessieve aandoening hebben samen nakomelingen zullen krijgen, zullen al hun kinderen dezelfde ziekte als hun ouders hebben. In principe geldt dus dat een dominant alle ziekte veroorzaakt in een homozygoot en heterozygoot individu. Terwijl een recessief allel alleen ziekte veroorzaakt in een homozygoot individu. Het verschil tussen dominant en recessief overervende aandoeningen lijkt nu heel duidelijk, maar in de praktijk is dit veel moeilijker. In veel autosomaal dominant overervende aandoeningen is de homozygoot ernstiger aangedaan dan de heterozygoot. In autosomaal recessief overervende aandoeningen kan de drager (heterozygoot) ook verschijnselen van de ziekte hebben. De beste manier om onderscheid te kunnen maken is toch om te kijken naar de heterozygoot. In het geval van een dominante aandoening zal deze dan namelijk meestal wel aangedaan zijn, terwijl dit bij recessieve aandoeningen meestal juist niet het geval is.

Ook op basis van de nakomelingen kan er een onderscheid worden gemaakt tussen dominant en recessief. Zoals eerder gezegd, zullen twee mensen die allebei dezelfde autosomaal recessieve aandoening en samen nakomelingen krijgen, alleen aangedane kinderen met dezelfde ziekte als zijzelf kunnen krijgen. Bij dominante aandoeningen geldt dat niet: wanneer beide ouders dezelfde dominant overervende ziekte hebben en daar heterozygoot voor zijn (Aa), kunnen zij wel gezonde kinderen krijgen in 25% van de gevallen (aa). Hieronder zullen de oorzaken van genexpressie, die ziekte veroorzaakt, worden besproken:

Novo mutaties

Nieuwe of de novo mutaties zijn waarschijnlijker bij een aangedaan persoon, waarbij die aandoening niet in de familie voorkomt. Een genetische ziekte kan dan dus ook voorkomen zonder familiegeschiedenis met een verhoogde kans voor deze aandoening. De kans dat een broer of zus van de aangedane persoon de aandoening ook heeft, is hierbij erg klein. De kans dat de nakomelingen van deze aangedane persoon de aandoening zullen erven, is echter wel groot.

Kiemcel mozaicisme

Tijdens de productie van de gameten kan bij er een persoon een mutatie ontstaan. Een dergelijke mutatie zal dan alleen in de gameten aanwezig zijn en deze persoon kan de aandoening daardoor dus doorgeven aan zijn/haar kinderen, maar heeft zelf de aandoening niet in de rest van de cellen van zijn/haar lichaam. De persoon heeft dus zelf niet de ziekte, maar wel een verhoogde kans op nakomelingen met de ziekte. Dit fenomeen is vrij zeldzaam, maar kan significante effecten hebben met betrekking tot de herhalingsrisico’s wanneer het is opgetreden. Ziekten waarbij kiemcel moziaicisme vaak een rol speelt, zijn hemofilie A, de ziekte van Duchenne, neurofibromatosis type I en type II osteogenesis imperfecta.

Verminderde penetrantie

Bij veel genetische ziekten is er sprake van een verminderde (of incomplete) penetrantie. Dit houdt in dat iemand met het genotype de ziekte niet uit in het fenotype, maar de mutatie wel door kan geven aan de volgende generatie. Een voorbeeld is het retinoblastoom: ongeveer 10% van de mensen met de mutatie heeft de ziekte niet. De penetrantie is dan 90%. Ook zijn er veel genetische ziekten die zich niet meteen uitten bij de geboorte, maar pas op volwassen leeftijd. We noemen dit fenomeen leeftijdsafhankelijke penetrantie. Een goed voorbeeld hiervan is de ziekte van Huntington. Symptomen van deze ziekte komen pas tot uiting op de leeftijd van 30 jaar of later. Patiënten hebben vaak al kinderen op het moment dat ze er achter komen dat ze zelf de ziekte hebben. Hierdoor neemt de frequentie in de populatie toe.

Huntington

Huntington komt voor bij 1 op de 20.000 personen in Europa. Het komt veel minder voor onder Japanners of Afrikanen. Meestal uit de ziekte zich tussen de 30 en 50 jaar. Het wordt gekarakteriseerd door een progressief verlies van motorische controle, dementie en psychiatrische stoornissen. Er is een substantieel verlies aan neuronen in de hersenen (MRI). Een vroeg teken van de ziekte is een verlaagde glucose opname in de hersenen (aangetoond met PET). Vooral het corpus striatum wordt aangetast. Het interval tussen het stellen van de diagnose en overlijden is ongeveer 15-20 jaar. Overlijden is vooral aan aspiratie pneumonie (als gevolg van moeilijkheden bij het slikken). Patiënten worden behandeld met benzodiazepines en antipsychotica/tricyclische antidepressiva. Deze medicijnen verminderen de symptomen, maar het beloop kan niet worden beïnvloed. Onderzoek heeft aangetoond dat het bij de ziekte van Huntington gaat om een abnormaal lange CAG herhaling in exon 1. In 90-95% is de mutatie geërfd van een aangedane ouder. Normaal is er een herhaling van 10-26. Personen met 27-35 herhalingen zijn onaangedaan. Personen met meer dan 26 herhalingen kunnen zich presenteren met de ziekte (als is er sprake van een incomplete penetrantie bij 36-40 herhalingen). Hoe meer herhalingen, hoe eerder de ziekte zich zal uitten. Het aangedane gen zorgt normaal gesproken voor een eiwit (huntingtine), dat zorgt voor het transport van blaasjes. Door de CAG herhaling ontstaat er een toegenomen hoeveelheid glutamine, waardoor er een toxisch eiwit ontstaat. Dit eiwit wordt geassocieerd met het vervroegd afsterven van neuronen.

Variabele expressie

Variabele expressie = de graad van ernst van de ziekte. De ernst van genetische ziekten kan enorm variëren, door verschil in mate van expressie. Een ouder met een milde expressie kan zijn zieke allel doorgeven aan zijn kind, die dan een ernstige vorm kan ontwikkelen. Er zijn vele factoren die een invloed hebben op de expressie van een ziekte. Voorbeelden zijn: omgevingsfactoren, zoals dieet, lichaamsbeweging en roken. Andere factoren zijn de interactie met andere genen en allelische heterogeniteit.

Locus heterogenitiet

Een bepaalde ziekte kan worden veroorzaakt door mutaties op verschillende loci, doordat beide genen op deze verschillende loci een overeenkomstige functie hebben. Wanneer en van beide genen wordt aangedaan, ontstaat dezelfde ziekte.

Pleiotrofie

Sommige genen hebben meer dan 1 belangrijk effect op het lichaam en worden pleiotroop genoemd. Deze genen hebben dus meerdere effecten op de fysiologie en anatomie en dit wordt vaak gezien bij humane genen. Ziekten die door mutaties in dergelijke genen worden veroorzaakt, kunnen dan ook veel klinische verschijnselen geven. Voorbeelden van dergelijke ziektebeelden zijn CF, het syndroom van Marfan en osteogenesis imperfecta.

Het Marfan syndroom

Het marfansyndroom is een autosomaal dominant overerfbare aandoening. Hierbij treden defecten op van drie systemen: oog, skelet en cardiovasculair systeem.

• Oog: myopie en ectopia lentis (verplaatste lens)

• Skelet: dolichostenomelia (ongewoon lange ledenmaten), pectus excavatum of pectus carinatum, scoliose en arachnodactyly (lange magere vingers). Daarnaast vertonen zij vaak gewrichtshypermobiliteit.

• Cardiovasculair systeem: prolaps van de mitraalklep (waardoor bloed terugstroomt van ventrikel naar atrium), dilatatie van de aorta (waardoor kwetsbaarheid voor rupturen), hartfalen (door verwijden van het hart).

Meestal wordt het marfan syndroom veroorzaakt door een mutatie in FBN1 gen, dat codeert voor een bindweefsel-eiwit. Meestal gaat het om een missense mutatie, soms frameshifts of nonsense mutaties. Vaak veroorzaakt het missense mutatie een ergere ziekte, door het dominant negatieve effect (het abnormale eiwit verstoort de functie van het normale eiwit).

Behandeling bestaat uit het controleren van de oogfunctie. Daarnaast moet zware inspanning worden voorkomen en krijgen patiënten B-blokkers. Soms kan aan de hartafwijkingen geopereerd worden.

Medische genetica: Stofwisselingsziekten

Een mens bestaat uit ingewikkelde moleculen, die zorgen voor de vorming van cellen en weefsels. De elementen in deze moleculen kunnen endogeen worden gemaakt of verkregen zijn uit de omgeving. Ook moleculen worden afgebroken, uitgescheiden en gerecycled bij het stofwisselingsproces en het betreft dus zeker geen statische eenheden. Bij het stofwisselingsproces en bij bijna alle andere biochemische processen maakt het menselijke lichaam gebruik van meerdere verschillende enzymen, die na elkaar worden ingezet om bepaalde processen in het lichaam te katalyseren. Ook in de genen die voor deze enzymen coderen kunnen mutaties optreden, waardoor de effectiviteit van deze enzymen zo laag kan worden, dat er geen sprake meer is van een normaal metabolisme. Hierbij is het belangrijk om je tevens te realiseren dat er variaties in deze enzymsystemen tussen mensen onderling kunnen voorkomen, maar dat slechts een klein gedeelte van deze varianten zal leiden tot ziekte. Inmiddels zijn er meer dan 350 stofwisselingsziekten beschreven, die veroorzaakt worden door een mutatie, maar toch zijn deze aandoeningen zeldzaam.

Er is veel studie gedaan naar alkaptonurie (AKU). Bij deze zeldzame erfelijke genetische afwijking wordt het homogentisinezuur in grote mate uitgescheiden in urine, waardoor de urine donker van kleur wordt. Daarnaast wordt het oxidatieproduct van homogentisinezuur opgeslagen in het bindweefsel, waardoor er een abnormale pigmentatie en artritis ontstaan. Na veel onderzoek is gebleken dat deze ziekte ontstaat door een loss-of-function mutatie in het gen dat codeert voor homogentisate 1,2-dioxygenase. Dit is een enzym dat normaal gesproken verantwoordelijk is voor de afbraak van het homogentisinezuur.

Als je alle stofwisselingsziekten samen neemt, veroorzaken ze een aanzienlijk percentage van de morbiditeit en mortaliteit met als directe of indirecte oorzaak genetische ziekten, ondanks dat veel van deze ziekten op zich zelf heel zeldzaam zijn. De incidentie van stofwisselingsziekten is ongeveer 1 op de 2.500 geboorten. Het is belangrijk om de aanwezige klachten te onderzoeken en de oorzaak hiervan te achterhalen. Sommige oorzaken, bijvoorbeeld een defect in de ureumcyclus of een defect in het vetzuurmetabolisme, zijn namelijk direct te behandelen.

Tegenwoordig is het mogelijk om te testen of iemand drager is van een stofwisselingsziekte en ook is prenataal onderzoek mogelijk. Stofwisselingsziekten erven autosomaal recessief over, dus alleen de individuen waarbij de mutatie op beide allelen aanwezig is, zullen hierbij zijn aangedaan. Dragers van een stofwisselingsziekte ondervinden meestal geen problemen met hun gezondheid, ondanks dat er door het aangedane allel een verminderde enzymactiviteit zal ontstaan (loss-of-function).

Er zijn verschillende manieren om stofwisselingsziekten in te delen, waarbij alle klassen voordelen en nadelen hebben. Zo bestaan er indelingen op basis van het pathologische effect van de ziekte, op basis van het soort proteïne dat is betrokken bij de ontwikkeling van de aandoening (bijvoorbeeld een receptor), op basis van geassocieerde co-factoren zoals vitaminen of metalen en op basis van de betrokken “pathway”, waarbij je kan denken aan bijvoorbeeld de glycolyse en citroenzuurcyclus.

Dieet

Het dieet vormt een belangrijk onderdeel van de behandeling van heel veel stofwisselingsziekten, waarbij de inname van koolhydraten en aminozuren beperkt moet worden gehouden. Verder moet de patiënt niet vasten en moeten co-factoren (die te weinig aanwezig zijn) vervangen worden. Zo kan men bijvoorbeeld vitamine B extra innemen. Deze verantwoordelijkheid moet al vanaf kinds af aan genomen worden en de patiënten zitten meestal levenslang aan een dieet vast.

Wanneer een kind geboren wordt met fenylketonurie zullen verschillende maatregelen genomen moeten worden. Het kind mag niet veel fenylalanine binnenkrijgen, omdat anders de hersenen kunnen worden aangetast. In borstvoeding is veel fenylalanine aanwezig, waardoor deze voeding eerst gemengd moet worden met een op recept verkregen medisch ‘voedsel’ waarin weinig fenylalanine zit. Ook moet de concentratie in het bloed vaak worden gemeten en moet men de patiënt dus goed in de gaten houden en blijven controleren. Als het kind ouder wordt, kan medisch voedsel vervangen worden door voedsel met weinig proteïne. Dit lijkt gemakkelijk, maar dit voedsel kan echt verschillen van het voedsel waarin de normale hoeveelheid proteïne zit: niet alleen is de smaak anders, maar ook de geur verschilt van ‘normaal’ voedsel. Het kan voor deze kinderen moeilijk zijn om anders te moeten leven dan leeftijdsgenootjes en bijvoorbeeld niet mee te kunnen naar een restaurant. Stofwisselingsziekten zijn chronische ziekten, waarbij meestal rekening moet worden gehouden in het dieet. Dit zorgt niet alleen voor veranderingen in het dagelijks leven, maar kan ook leiden tot emotionele problemen. Als arts moet je dan ook goed hierop letten en dit niet vergeten.

Genetica zijn ook van belang wanneer het gaat om farmacogenetica. Ieder persoon reageert namelijk anders op natuurlijke en synthetische chemische stoffen en dit wordt deels bepaald door de verschillende polymorfismen die bestaan in de genen, die zijn betrokken bij de biotransformatie en de aangrijpingspunten van deze stoffen. Genetische testen naar deze polymorfismen en het voorkomen hiervan bij een persoon, met invloed op het metabolisme en de effectiviteit van medicatie, kan leiden tot een betere voorspelling over de reactie hiervan op het lichaam van de patiënt. Door van dit principe gebruik te gaan maken, kan de incidentie van bijwerkingen waarschijnlijk worden verminderd.