Deze samenvatting van colleges en werkgroepen is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Thema 4: Farmacokinetiek

Hoorcollege 6

Processen van regulatie en integratie

Farmacotherapie is het rationeel en doelmatig voorschrijven van geneesmiddelen. Het is van belang dat je het juiste geneesmiddel voorschrijft met de juiste dosering. Verder is kennis van (bij)werkingen en interacties vereist.

Farmacokinetiek beschrijft wat het lichaam doet met een geneesmiddel. Dit kan men weergeven in concentratie-tijd relaties in het plasma. Zo kan men de optimale dosis bepalen. Zo kunnen ook de oplaaddosis en onderhoudsdosis berekend worden.

Wanneer een patiënt een geneesmiddel krijgt, treedt er een verstoring van het regulatiesysteem op ten gunste van de patiënt (als het goed gaat). Het geneesmiddel wordt verdeeld, gebiotransformeerd en geëlimineerd. Het effect van het geneesmiddel heeft weer invloed op de kinetiek van het geneesmiddel. Er is dus sprake van een fysiologisch regelsysteem.

Integratie ADME

Farmacokinetiek bestaat uit vier deelprocessen: absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie (ADME). Al deze processen beïnvloeden de plasmaconcentraties van het farmacon in het lichaam. Men kan de absorptie beïnvloeden of omzeilen via toedieningsvorm: intraveneus via injectie of infuus, oraal enkelvoudig of meervoudig. Eliminatie en metabolisme kunnen worden beïnvloed door interacties met andere middelen of lever- en nierfunctiestoornissen. Men moet hieraan de dosis aanpassen.

Plasmaconcentraties

Wanneer je dosis geneesmiddel geeft, wordt het middel geabsorbeerd en ontstaat er een bepaalde concentratie in het bloed. Vervolgens wordt het farmacon verdeeld (distributie) over de weefsels waar het een effect heeft. Via metabolisatie en eliminatie komt er een bepaalde concentratie farmacon in de urine.

De concentraties worden opgebouwd en afgebouwd. De concentratie is van belang voor de werking van het geneesmiddel. Boven de minimale toxische concentratie (MTC) is het farmacon giftig en/of schadelijk. Beneden de minimale effectieve concentratie (MEC) zal het echter niet het gewenste therapeutische effect tot stand brengen; het werkt suboptimaal. Het is van belang dat de concentratie in het bloed tussen de MTC en het MEC blijft, pas dan verkrijg je het gewenste effect. De concentraties tussen de MTC en de MEC worden de therapeutische marge genoemd.

De processen absorptie, distributie, metabolisatie en eliminatie laten zich beschrijven door middel van parameters.

Metabolisme kan plaatsvinden in de enterocyt en/of hepatocyt. Er zijn twee soorten reacties die kunnen plaatsvinden:

• Fase I reactie: processen als oxidatie, reductie en hydrolyse gericht om de stof hydrofieler te maken, zodat de nier het kan uitscheiden. Vaak treedt hierbij verandering van de activiteit van de stof op. Het belangrijkste systeem dat hierbij een rol speelt, is het CYP450 systeem.
• Fase II reactie: koppeling (conjugatie) van hydrofiele stoffen aan het geneesmiddel, om het nog hydrofieler te maken.

Toename van de concentratie geneesmiddel in het bloed wordt beïnvloed door de dosis (D), biologische beschikbaarheid (F) en k_a (absorptiesnelheidsconstante).

Afname van de concentratie geneesmiddel in het bloed wordt beïnvloed door de klaring (Cl), verdelingsvolume (Vd) en halfwaardetijd (T_1/2 = 0,7/k_e). K_e is de eliminatie snelheidsconstante.

De klaring en het verdelingsvolume zijn parameters die vaak worden weergegeven in de afgeleide parameter halfwaardetijd (T_1/2). De klaring en het verdelingsvolume zijn primaire kengetallen. De halfwaardetijd is een secundair kengetal. De belangrijkste formule is dan: T_1/2 = 0.7 * Vd / Cl.

Verdelingsvolume

Het verdelingsvolume is het volume vloeistof dat nodig is om de totale hoeveelheid farmacon in het lichaam (A_b) dezelfde concentratie te houden als in het plasma (C_p). De formule is:

Het verdelingsvolume geeft aan hoe graag het geneesmiddel vanuit het plasma het weefsel in wil. Hoe hoger het Vd, hoe meer farmacon er in de weefsels zit. Wanneer het farmacon in het bloed blijft, is het verdelingsvolume gelijk aan de hoeveelheid bloed ongeveer 3-5 L. Het verdelingsvolume kan waarden aannemen van boven de 300 L. Het is dan ook een fictief getal.

Het fysiologische model van het verdelingsvolume is:

V_d = V_p + V_T x  (f_u,p/f_u,T)

Waarbij:

V_p = plasmawater = ca. 3 L.

V_T = totaal lichaamswater – plasmawater = ca. 41 L.

f_u = ongebonden fractie in plasma (p) of weefsel (T). Als een stof veel ongebonden voorkomt in het weefsel, stoot het weefsel de stof af en wordt het verdelingsvolume kleiner.

Om het verdelingsvolume te bepalen wil je eigenlijk weten hoeveel stof er in de weefsels zit en, nog specifieker, in welk weefsel hoofdzakelijk. Het is echter heel moeilijk om een concentratiebepaling van de weefsels te doen. Daarom worden concentratie-tijd curves (en Vd bepalingen) verricht via de concentratie in het bloed, omdat bloed wel toegankelijk is voor meting.

Klaring

Bij de eliminatie spelen de lever en de nier een belangrijke rol. Farmacokinetische parameters zijn de halfwaardetijd (T_1/2) en de klaring (Cl).

De klaring is het volume plasma (bloed) dat per tijdseenheid volledig wordt ontdaan van het geneesmiddel. Het gaat dus niet om de hoeveelheid stof die wordt geëlimineerd, maar om de hoeveelheid vloeistof die van de stof wordt ontdaan per tijdseenheid. De formule voor klaring is:

Cl = Q x ER = flow x extractie ratio. Flow = bloedstroom door het orgaan. Flow van de lever en de nier zijn beiden ongeveer 20% van de CO, dus ongeveer 1,0-1,5 L/min.

De intrinsieke klaring is de mate waarin het klarende orgaan xenobiotica uit het bloed kan verwijderen, onafhankelijk van de flow door het orgaan. De intrinsieke klaring van de lever hangt af van de enzymatische activiteit en van de nier van de filtratie, resorptie en secretie.

Er is een onderscheid tussen de intrinsieke hepatische klaring en de totale hepatische klaring. Dit is weergegeven in de formule:

Cl_h = (Q_h x Cl_h,i) / (Q_h + Cl_h,i)

Bij stoffen met een relatief lage intrinsieke klaring t.o.v. een relatief hoge bloedflow, is de totale leverklaring afhankelijk van de intrinsieke klaring en wordt bijna niet beïnvloed door de mate van flow. Bij stoffen met een relatief hoge intrinsieke klaring is de totale leverklaring bijna volledig afhankelijk van de leverbloedflow. Onthoud: je bent altijd zo sterk als de zwakste schakel.

Low-clearance farmaca zijn farmaca met een ER_h < 0,3 en Cl_h,i < 300 ml/min. Voorbeelden hiervan zijn diazepam en theofylline. High-clearance farmaca hebben een ER_h > 0,6 en Cl_h,i > 600 ml/min. Een voorbeeld hiervan is propranolol.

Extractieratio

De extractieratio (ER) zegt iets over de efficiëntie van de klaring door een orgaan en hangt af van de intrinsieke klaring (Cli). De extractieratio ligt tussen de 0 en 1. De extractieratio kan worden weergegeven met de formule:

ER = Cli / (Q + Cli)

Biologische beschikbaarheid

De biologische beschikbaarheid (F) is de fractie van de dosis die onveranderd in de circulatie komt na orale opname. Als een geneesmiddel volledig is opgenomen na orale toediening, dan is de fractie van de orale dosis dat de circulatie bereikt:

F = 1- ER_h.

Dit geldt alleen als er geen biotransformatie heeft plaatsgevonden in de darm.

De meeste geneesmiddelen zijn lipofiel en kunnen niet los door het bloed zweven. Daarom binden ze aan plasma-eiwitten zoals albumine. Slechts een kleine fractie (de vrije fractie) van het totale geneesmiddel zal ongebonden (los, niet aan een eiwit) door het bloed zweven en alleen die fractie is in staat om uit het bloed naar het weefsel te diffunderen.

De hepatische klaring van een geneesmiddel is dus afhankelijk van de intrinsieke (enzymatische) klaring, hepatische bloedflow en plasma-eiwitbinding.

Parameters die men tegenkomt bij de integratie van ADME zijn k_a, F, V_d, k_e, Cl en T_1/2. Deze processen verlopen niet allemaal even snel. k_a en F verlopen matig snel (absorptie), V_d is snel (distributie) en k_e, Cl en T_1/2 zijn langzaam (metabolisme en eliminatie). Aangezien eliminatie en metabolisatie het langzaamste verlopen zijn deze stappen de snelheidsbepalende stappen.

Effect van toedieningsvormen

Er zijn verschillende manier om een geneesmiddel toe te dienen. Ook de manier van toediening heeft effect op de concentratie-tijd curve.

We stellen van tevoren dat we bij alle concentratie-tijd curves uitgaan van een één compartiment model. De verdeling is de snelste stap en we nemen aan dat de stof binnen een verwaarloosbare tijd verdeeld is over het gehele lichaam (één compartiment).

In het lichaam kunnen twee soorten ‘reacties’ optreden met het geneesmiddel:

·        Nulde orde reactie: de geëlimineerde hoeveelheid is per tijdseenheid constant en dus onafhankelijk van de concentratie. De halfwaardetijd neemt af.

·        Eerste orde reactie: de geëlimineerde fractie is per tijdseenheid constant en de hoeveelheid is afhankelijk van de concentratie. De halfwaardetijd is dus constant.

Uit de concentratie-tijd grafiek kunnen de volgende waarden worden afgeleid:

·        Uit de helling/ richtingscoëfficiënt kan de ke worden bepaald.

·        Uit de Y afsnede kan de Vd worden bepaald, door C0 af te lezen (Vd = D / C0 = Ab / Cp).

Nu kunnen ook de klaring (Cl = ke * Vd) en de halfwaardetijd (t1/2 = 0.7 / ke) worden berekend. Injectie

Intraveneuze injectie is farmacokinetisch de meest eenvoudigste toediening, omdat alleen eliminatie kinetiek een rol speelt. Op het moment van toediening is de concentratie (C) het hoogst. Vanaf dat moment neemt de concentratie exponentieel af, volgens de regels van de eerste orde reactie (= concentratie afhankelijk).  Of er daadwerkelijk sprake is van een eerste orde eliminatie, kan men vaststellen door de grafiek tegen een logaritmische schaal uit te zetten. Wanneer er dan een lineaire functie ontstaat, mag men concluderen dat er een eerste orde reactie speelt. Hierbij is de helling van de functie gelijk aan ke. Wanneer de functie niet lineair wordt, is er sprake van een nulde orde reactie. Dit kan plaatsvinden bij verzadiging van de intrinsieke klaring (dus wanneer de concentratie boven een bepaalde waarde uitstijgt). Wanneer de concentratie daalt, zal het vanzelf weer een eerste orde eliminatieproces worden.

Infuus

Bij een intraveneus infuus wordt er continu een geneesmiddel toegevoegd. Er is een constante toediening van farmacon, die onafhankelijk van de concentratie reeds in het bloed aanwezig wordt opgenomen (nulde orde absorptie). Er is wel sprake van een eerste orde eliminatieproces. Wanneer de absorptie even snel verloopt als de eliminatie (absorptie snelheidsconstante (ka) = eliminatie snelheids-constantie (ke)), ontwikkelt er zich een steady state. De concentratie farmacon in het bloed is dan in evenwicht en wijzigt niet. Wanneer de steady state concentratie (Css) bereikt wordt, is afhankelijk van de ka (en dus de infuussnelheid (Rinf)) en van de ke (en dus de totale klaring (Cltot)):

Css = Rinf / Cltot

De Css wordt meestal bereikt na 4-5x de halfwaardetijd. Het is van belang dat de Css wordt afgesteld tussen de MTC en de MEC, dus binnen de therapeutische marge. Dit kan door de infuussnelheid aan te passen.

Orale toediening

Bij orale toediening is er sprake van een eerste orde absorptieproces en een eerste orde eliminatieproces.

De ka van het geneesmiddel is afhankelijk van de passieve diffusie, lipofilie, pKa en pH van het farmacon en het first pass effect.  Wanneer één van deze factoren wijzigt, verandert de ka. Een maagdarmstoornis kan een effect uitoefenen op de ka. Een retardformulering (een tablet met vertraagde afgifte) zorgt voor een gelijkmatige absorptie van het geneesmiddel door de tijd.

Wijzigingen in de ke kunnen optreden door lever- of nierfunctiestoornissen, waardoor de biotransformatie en klaring (en daarmee de halfwaardetijd) beïnvloed worden. Ook enzyminhibitie (door bijv. interactie met andere medicijnen) of enzyminductie (door bijv. chronisch alcoholgebruik) kunnen de ke wijzigen.

Veranderingen in de ke en ka, hebben natuurlijk een gevolg voor de Css.

Wanneer een concentratie-tijdcurve na toediening wordt gemaakt, is een soort golfbeweging te zien. Eerst neemt de concentratie geneesmiddel in het bloed sterk toe. Dan geldt dat ka > ke. Vervolgens is er één punt waar de concentratie constant is. Dit is de Css. Hier geldt ka = ke. Daarna neemt de concentratie in het bloed weer af. Dan geldt ke > ka.

Meermalige toedieningen

Wanneer een geneesmiddel meerdere malen achter elkaar wordt ingenomen, zal er sprake zijn van cumulatie van het geneesmiddel in het bloed. Je hebt te maken met een piekconcentratie (Cmax), een dalconcentratie (Cmin) en met een gemiddelde concentratie (Cav). De concentratie farmacon in het plasma fluctueert tussen de Cmax en de C min en is afhankelijk van dosisinterval (τ) en t1/2. Het is van belang dat de fluctuaties binnen de therapeutische marge blijven. Dit kan men doen door τ aan te passen. Een fluctuatie is de verhouding tussen Cmax en Cmin (dus niet het verschil) en moet binnen de 1,5-2 blijven.

Fluctuatie = Cmax / Cmin = 2^r/t1/2

Een onderhoudsdosering (Dh) is de dosering per tijdsinterval:

Dh = (Css * Cl * τ) / F

De steady state wordt pas bereikt na 4 tot 5 keer de halfwaardetijd. Als een geneesmiddel een halfwaardetijd heeft van 6 uur, kan dit dus wel 24 uur duren. In noodsituaties is echter direct een effect nodig en daarom wordt vaak een oplaaddosis (Dl) gegeven. Dit is een hogere dosis dat de onderhoudsdosis, die de plasmaconcentratie in één keer op de juiste hoogte brengt. Hierna hoeft de Css alleen nog maar te worden onderhouden.

Dl = Vd * Cav

De farmacokinetiek van de lever kan variëren afhankelijk van leeftijd, polymorfismen van enzymen, enzyminductie of –inhibitie of een pathologieën zoals hepatitis of levercirrose. De farmacokinetiek van de nier kan variëren afhankelijk van leeftijd, interacties met andere farmacie en pathologieën zoals nefritis of nierfalen. Aangezien de kinetiek de plasmaspiegels bepaalt, variëren deze dus per persoon. Het is van belang om de dosis daarom per persoon aan te passen.

Interactief college 2

Farmacokinetiek en computersimulaties

Intraveneuze injectie enkelvoudige dosering

Wanneer men de dosis verhoogt terwijl de eliminatie en verdeling hetzelfde blijven, zal de maximale concentratie toenemen. Er is sprake van een versterkte werking en de werkingsduur neemt toe. De concentratie in het bloed blijft langer boven de MEC. De oppervlakte onder de grafiek (AUC) wordt groter. De halfwaardetijden en k_e veranderen niet, omdat deze dosisonafhankelijk zijn. De snelheid waarmee het farmacon de bloedbaan uitgaat wordt immers bepaald door het verdelingsvolume en de klaring, niet door dosering.

Als het verdelingsvolume twee keer zo groot wordt, zal de Cmax twee keer lager zijn.  Dit komt omdat er veel stof in de weefsels zit (en dus minder in plasma). De halfwaardetijd wordt langer bij een hogere Vd en een gelijke Cl (volgens t1/2 = 0.7 * Vd / Cl). Het eerste orde eliminatieproces is concentratie afhankelijk en bij een hogere Vd is de plasmaconcentratie lager, verloopt het eliminatieproces trager en wordt t1/2 dus langer. Het verdelingsvolume zou kunnen afnemen wanneer er interactie optreedt met andere farmaca die aan dezelfde weefselreceptoren binden (competitie), waardoor het farmacon in grotere mate als vrije fractie in het weefsel voorkomt en dus terug diffundeert naar het bloed. Bij een leverfunctiestoornis waarbij er minder plasmaeiwitten worden geproduceerd, neemt Vd toe. Er kan dan minder farmacon aan plasmaeiwitten binden, de ongebonden fractie wordt groter en dus diffundeert er meer farmacon naar het weefsel.

Wanneer de klaring met een factor twee afneemt, blijft C_max hetzelfde en neemt t_1/2 met een factor twee toe, omdat de klaring omgekeerd evenredig is met de halfwaardetijd. Het geneesmiddel wordt langzamer geëlimineerd, dus de k_e gaat omlaag. De werkingsduur van het medicijn neemt dus toe. Een afname in klaring kan het gevolg zijn van nier- of leverfunctiestoornissen zoals hepatitis, levercirrose of nefritis.

Intraveneus infuus

Wanneer een infuus aan wordt gezet, gaat de farmaconopname via een nulde orde reactie (concentratie onafhankelijk, met een vaste hoeveelheid per tijd). De k₀ is de infusiesnelheid (Rinf) waarbij de 0 aangeeft dat het om een nulde orde reactie gaat. De eliminatie gaat via een eerste orde reactie. Uiteindelijk wordt de steady state concentratie (Css) in het lichaam bereikt. Bij een steady state geldt dat k₀ = ke. De Css is omgekeerd evenredig met de Cl:

Css = k₀ / Cl = Rinf / Cltot

Als de klaring minder wordt, wordt de halfwaardetijd langer. Bij een hele langere halfwaardetijd wordt de steady state pas later bereikt. De steady state stelt zich in na ongeveer 4-5 keer de halfwaardetijd.

Wanneer k₀ wordt verhoogd, zal de C_ss  hoger komen te liggen. Er is een recht evenredig verband tussen C_ss en de infusiesnelheid. Het tijdstip waarop de steady state wordt bereikt is wel hetzelfde. Als de duur van infusie (T) afneemt, zal C_max minder hoog zijn. Bovendien wordt de hoogte van de steady state misschien niet gehaald.

Bij een kleiner verdelingsvolume wordt de t_1/2 korter. De steady state wordt ook eerder bereikt, omdat er een kleiner volume is waarin je dezelfde concentratie toedient.

Enkelvoudige orale toediening

Bij orale toediening moet men rekening houden met een eerste orde absorptieproces en een eerste orde eliminatieproces.

Wanneer de biologische beschikbaarheid (F) wordt verlaagd door verminderde absorptie of een verminderd first pass effect, zullen C_max en de oppervlakte onder de curve (AUC) (en daarmee de effectieve dosis) afnemen. De werkingsduur van het geneesmiddel verandert niet. De biologische beschikbaarheid kan veranderen door interacties van het geneesmiddel met voedingsmiddelen en stoornissen in het maagdarmkanaal.

K_a is de absorptiesnelheidsconstante en geeft de snelheid van de absorptie van het farmacon in bijvoorbeeld de bloedbaan aan. In natuurlijke situaties is k_a > k_e.

Wanneer k_a tien keer lager wordt, zal de C_max lager liggen. De werkingsduur verlengt. . Een toepassing van een verlaagde k_a is een retardformulering. Bij een retardformulering is de afgifte van het farmacon de traagste stap. De formulering kan over een lange periode medicijnen afgeven en lijkt daarmee enigszins op een infuus. De retardformulering wordt vaak in een hogere dosis toegediend, omdat je wel boven de MEC uit moet komen.

Meervoudig orale toediening

De plasmaconcentratie bij meervoudige orale toediening wordt beïnvloed door het doseringsinterval (t), de dosis (D), het verdelingsvolume (Vd), de klaring (Cl) en absorptie halfwaardetijd (t1/2,abs). Hieruit volgen de ke, de ka, de Cmax, Cmin en Cav, de t1/2,el en fluctuatie.

Wanneer men de t verkort, vindt er cumulatie plaats. De fluctuatie wordt kleiner. Men streeft naar een fluctuatie tussen de 1,8-2,3.

Wanneer de klaring verlaagd wordt, zal de halfwaardetijd toenemen. Dit betekent dat ook de fluctuatie en de cumulatie toeneemt. De  Css wordt hoger en wordt later bereikt. Het gevaar bestaat dat het geneesmiddel boven de toxische concentratie cumuleert.

Als de t1/2,abs hoger wordt, zoals bij een retardformulering, dan neemt de fluctuatie af.

Fysiologisch model

Wanneer mende invloeden van de flow (Q) en intrinsieke klaring (Cl_i) op de totale klaring beschouwt, zullen twee dingen opvallen:

We nemen de lever. Stel dat de intrinsieke klaring hoog is (zoals bij een high clearance drug) en de flow door de lever neemt af (door bijvoorbeeld levercirrose, een poortaderstenose of lage bloeddruk), dan zal de totale klaring drastisch omlaag gaan. Bij een hoge intrinsieke klaring is de totale klaring dus afhankelijk van de flow. De totale klaring is niet afhankelijk van de vrije fractie (fu), omdat de intrinsieke klaring al hoog is.

Stel dat de intrinsieke klaring laag is (zoals bij een low clearance drug) en de flow wordt verlaagd, dan zal de totale klaring nauwelijks veranderen. Bij een lage intrinsieke klaring is de totale klaring dus onafhankelijk van de flow. De totale klaring is echter wel afhankelijk van de fu. Wanneer de fu verhoogt (bijvoorbeeld als door competitie een farmacon uit zijn plasma-eiwitbinding wordt verdrongen), zal de totale klaring ook veel hoger zijn
 

Het verdelingsvolume bestaat uit het plasmavolume van ongeveer 3L, als het farmacon de bloedbaan uitgaat en het weefsel ingaat, is er een weefselvolume (V_T). Dit is afhankelijk van de vrije fractie in plasma en in weefsel (f_u,p en f_u,T). Als er veel ongebonden in het weefsel voorkomt, stoot het weefsel het farmacon af richting plasma. Het verdelingsvolume wordt bepaald door het plasmavolume, het weefselvolume en de vrije fractie in plasma en weefsel.

Werkgroep 5

Farmacokinetiek: van dosis naar plasmaconcentraties

Plasmaconcentratie-tijdcurven

Meneer A. Pectoris met hartfalen kreeg de volgende medicijnen voorgeschreven:

• Furosemide: lisdiureticum. Een lisdiureticum remt de terugresorptie van natrium- en chloride-ionen in het opstijgende deel van de lis van Henle. Deze verhogen de wateruitscheiding in de nieren, waardoor het bloedvolume en daarmee de bloeddruk afnemen.
• Enalapril: ACE-remmer. Remt de omzetting van angiotensine I in angiotensine II, blokkeert het RAAS. Er wordt meer water uitgescheiden en zo verlaagt de bloeddruk. Metoprolol: bètablokker. Vermindert adrenerge prikkels op het hart, waardoor de cardiac output en cardiaal zuurstofverbruik afnemen en de bloeddruk daalt.
• Digoxine: hartglycoside. Vergroot contractiekracht en verlaagt hartfrequentie en geleiding. Hierdoor wordt het hart als het ware sterker.
• Simvastatine: simvastatine is een prodrug en is pas na omzetting tot simvastatinezuur actief als cholesterolsynthaseremmer.

Voor deze medicijnen zijn er twee belangrijke toedieningswegen: oraal of via intraveneuze injectie. Alleen simvastatine kan niet intraveneus worden toegediend, aangezien dit een pro-drug is en dus gemetaboliseerd moet worden alvorens het werkzaam is.

Het voordeel van orale toediening is dat het patiëntvriendelijk is en thuis kan worden gebruikt. Een nadeel van orale toediening is dat je de concentratie niet meer kunt verlagen als het tablet eenmaal is toegediend en dat orale middelen traag werken. Daarnaast treedt er een first-pass effect op, waardoor maar een fractie van de dosis beschikbaar is.

Het voordeel van intraveneuze toediening is dat de plasmaconcentratie snel stijgt en er dus al snel werking optreedt, het infuus bij toxiciteit kan worden stopgezet en er geen first pass effect optreedt. Het nadeel van intraveneus is dat het patiëntonvriendelijk is.

Zie figuur 1 in de bijlage.

Bij intraveneuze toediening zal de plasmaconcentratie op het tijdstip van toediening het hoogst zijn. Het geneesmiddel wordt namelijk direct in de bloedbaan gespoten, waardoor de concentratie hier gelijk toeneemt. Vervolgens is er sprake van eerste orde eliminatie. Hierdoor neemt de concentratie exponentieel af. Bij orale toediening wordt de maximale concentratie pas na enige tijd bereikt. Dit komt doordat het geneesmiddel geleidelijk door de darm wordt opgenomen. Er is hier sprake van overheersende eerste orde absorptie in het eerste deel van grafieken overheersende eerste orde eliminatie na de top. Op het hoogste punt is de absorptie gelijk aan de eliminatie (Cmax).

Voor metoprolol zijn er ook preparaten met gereguleerde afgifte beschikbaar (OROS en ZOC). Het voordeel hiervan is dat de plasmaconcentratie op langere termijn hoog gehouden kan worden en de werkingsduur wordt verlengd. Bij de conventionele tablet metoprolol zal er slechts éénmaal een maximale concentratie worden bereikt, die vervolgens weer afneemt.

Bij een optimale dosering zal de plasmaconcentratie tussen de MEC (minimale effectieve concentratie) en de MTC (minimale toxische concentratie) liggen. De therapeutische marge is MTC – MEC. De therapeutische breedte is TD₅₀ / ED_50. De TD₅₀ is de dosis van het farmacon die bij 50% van de populatie een toxisch effect heeft. De ED_50. is de dosis die bij 50% van de populatie een effectieve werking geeft. Therapeutische breedte en therapeutische marge zijn niet hetzelfde. Therapeutische breedte gaat over de dosis en marge over plasmaconcentraties. Een bepaalde dosis geeft niet bij iedereen eenzelfde plasmaconcentratie.

Simvastatine is een prodrug, wat wil zeggen dat deze pas werkzaam wordt na metabolisering. De plasmaconcentratie-tijdcurves van de pro-drug simvastatine en het product na metabolisering, simvastatinezuur, zijn weergeven in figuur 2 in de bijlage.

Therapeutic Drug Monitoring (TDM) wil zeggen dat men in de tijd het verloop van de concentratie van het farmacon in het bloed bijhoudt (door regelmatig bloed af te nemen). Dit is belangrijk bij medicijnen met een kleine therapeutische marge, zoals digoxine. Dit geneesmiddel kan snel een toxische waarde bereiken.

Farmacokinetische parameters en plasmaconcentratie-tijdcurven

Het verdelingsvolume (V_d) is het fictieve volume waarover een hoeveelheid farmacon zich zou moeten verdelen om overal homogeen verdeeld te zijn bij een concentratie die gelijk is aan de concentratie in bloed of plasma. De formule om het verdelingsvolume te berekenen is als volgt: V_d = A_b/C_p of D/C₀. A_b is de hoeveelheid farmacon in het lichaam. C_p is de concentratie geneesmiddel in het plasma. D is de dosis. Het verdelingsvolume geeft aan hoe graag het geneesmiddel vanuit het plasma het weefsel in wil.

De klaring is het volume plasma (bloed) dat per tijdseenheid volledig wordt ontdaan van het geneesmiddel, de mate van eliminatie.

De halfwaardetijd (t_1/2) is de tijd waarin de concentratie van het geneesmiddel voor de helft is afgenomen. t1/2 = (0.7 * Vd) / Cl

Het verdelingsvolume, de klaring en de halfwaardetijd hebben een onderling verband dat weergeven is in de onderstaande formule: 

Zie figuur 3 in de bijlage.

Een 1^e orde eliminatieproces wil zeggen dat de fractie die per tijdseenheid geëlimineerd wordt, constant is. De hoeveelheid die geëlimineerd wordt is dus concentratieafhankelijk. Er is een exponentiële afname van de concentratie geneesmiddel in het lichaam. Dit is bij de meeste medicijnen het geval. Een 0^e orde eliminatie houdt in dat per tijdseenheid een constante hoeveelheid farmacon geëlimineerd wordt, onafhankelijk van de concentratie. Er is dus een lineaire afname van de concentratie geneesmiddel in het lichaam.

Het verdelingsvolume is te bepalen door de concentratie af te lezen op t=0 in de lineaire functie. Vervolgens moet de formule V_d = D/C₀ (zie figuur 4). T_1/2 kun je bepalen door de tijd af te lezen op het moment dat de concentratie voor de helft is afgenomen. De klaring kun je berekenen met V_d x k_e, waarvan je k_e (eliminatiesnelheidsconstante) kunt berekenen uit de helling of met 0,7/t_1/.

Zie figuur 4 in de bijlage.

Bij een vrijwilliger van 70 kg wordt 50 mg metoprolol intraveneus toegediend. Hieronder de resultaten van de afgenomen bloedmonsters:

Uit deze gegevens kun je V_d, Cl en T_1/2 als volgt berekenen:

V_d = D / C₀ = 50x10³ / 143 = 350 L.

Cl = V_d x k_e = 350 x 0,175 = 61L/uur (k_e = 0,7/t_1/2 = 0,7/4 = 0,175)

T_1/2 = 4 uur

De waarden t1/2, Vd en Cl zullen per individu verschillen, omdat deze afhankelijk zijn van  leeftijd, geslacht, ras, gewicht, andere aandoeningen en gebruik van andere medicijnen. De individuele waarden zijn daarom belangrijker dan de populatiewaarden.

Bij nierinsufficiëntie ontstaat uremie. Uremische stoffen kunnen net als digoxine sterk binden aan weefseleiwitten. Digoxine kan niet meer voldoende aan deze eiwitten binden, waardoor de ongebonden fractie in het weefsel groter wordt. De ongebonden fractie wordt door het weefsel afgestoten en diffundeert naar de bloedbaan. Dit heeft tot gevolg dat het verdelingsvolume van digoxine sterk omlaag zal gaan. Dit kan verklaard worden met de volgende formule:

V_d = Vp + V_T x (f_u,P / f_u,T)

Alleen de ongebonden fractie van het geneesmiddel in het plasma kan het weefsel in. Hoe meer ongebonden fractie in het plasma, hoe groter het verdelingsvolume.

Orale dosering en plasmaconcentratie-tijdcurven

De biologische beschikbaarheid (F) is de fractie van de dosis die onveranderd in de circulatie komt na orale opname. Om de biologische beschikbaarheid te meten, maakt men gebruik van de formule:

F = (AUC orale toediening) / (AUC intraveneuze toediening).

C_max is de maximale plasmaconcentratie die na toediening wordt bereikt. T_max is de tijd waarna deze maximale concentratie wordt bereikt. De absorptie T_1/2 is de tijd waarin de plasmaconcentratie verdubbeld is en de eliminatie T_1/2 is de tijd waarna de helft van de concentratie geëlimineerd is.

Het stijgende deel van de curve wordt gedomineerd door de absorptie, het dalende deel door de eliminatie. Bij C_max en T_max is de absorptie gelijk aan de eliminatie. Zie figuur 5 in de bijlage.

Wanneer F omlaag gaat, zal C_max dalen en AUC (area under curve) dalen.

Als k_a daalt, zal C_max ook omlaag gaan en T_max later bereikt worden. De AUC blijft gelijk.

Bij daling van de klaring zal C_max stijgen en eerder bereikt worden en het eliminatieproces langer duren.

Wanneer V_d daalt, stijgt C_max en daalt t1/2.

De biologische beschikbaarheid kan veranderen door interactie met andere medicijnen, darm-, lever- en nierfunctiestoornissen en chronisch alcoholgebruik. K_a kan veranderen door een retardformulering (tabletvorm), waarbij om de zoveel tijd een hoeveelheid farmacon wordt afgegeven. Ook darmfunctiestoornissen en het wel/niet hebben gegeten van een maaltijd veranderen k_a.

Bioequivalentie wil zeggen dat preparaten van dezelfde stof, geproduceerd door verschillende fabrikanten, dezelfde AUC-waarden en een identiek tijdsverloop van de bloedconcentratie hebben. Dit kan belangrijk zijn wanneer door verschillende fabrikanten hetzelfde medicijn geproduceerd moet worden.

Meermalige toediening

Casus: Een patiënt krijgt ter behandeling van astma bronchiale als aanvangsdosis 350 mg theofylline in retardformulering gedurende 2 dagen elke 12 uur. Er stelt zich een Css is van 17,5 mg/L. De therapeutische marge van theofylline is 10-20 mg/L. Boven de 20 mg/L treedt er ernstige toxiciteit op. De gewenste Css is 10 mg/L. De onderhoudsdosis moet dus omlaag. De Cl_tot = 4 L/h en V_d=30L.

Theofylline is een xanthinederivaat, remt fosfodiesterase en zorgt zo voor bronchodilatatie.

Belangrijke begrippen bij meermalige toediening zijn:

·        Cumulatie is een sterke stijging van de plasmaconcentratie door stapeling van meerdere doses, waarbij de tweede dosis wordt ingenomen als nog minstens 30% van de aanvankelijke plasmaconcentratie van de stof aanwezig is.

_·            Fluctuatie is de ratio C_max / C_min en geeft de schommeling in de plasmaconcentratie weer. Fluctuaties worden bepaald door t_1/2 en dosisintervallen.

·        Piek- en dalconcentraties (Cmax en Cmin) zijn de uiterste waarden binnen een fluctuatie.

·        De onderhoudsdosering is de dosis die je meermalig krijgt toegediend, nodig om de steady state in stand te houden.

·        Het doseringsinterval is de tijd tussen het innemen van twee doses. De oplaaddosis is de eenmalige dosis aan het begin van de therapie die er voor zorgt dat al snel de gewenste concentratie wordt bereikt.

Wanneer je alleen de dosering aanpast, wordt de dosis

 (10 mg/L x 350 mg) / 17,5 mg/L = 200 mg (per 12 uur). Bij deze verandering van de dosis blijft de fluctuatie (C_max/C_min) gelijk, omdat het doseringsinterval en de t1/2 niet veranderen. Dit betekent dat C_max en C_min in verhouding evenveel omlaag gaan. Om te kijken hoe de C_max en C_min precies veranderen, bereken je het volgende:

Gegeven is: Cl = 4L/h, Vd = 30L, τ = 12 uur, C_{av (gewenst)} = 10 mg/L

t1/2 = (0,7 * Vd) / Cl = (0.7 * 30) / 4 = 5,25 h.

Fluctuatie = 2 ^{t/ T1/2} = 2 ^{12 / 5,25} = 4,9 = C_max/C_min, dus C_max = 4,9C_min

C_av = (C_max + C_min) /2 = 10 mg/L = (4,9 C_min + C_min) /2, dus C_min = 3,4 mg/L en C_max= 4,9C_min= 4,9 * 3,4=16,6 mg/L

De concentratie van C_max blijft dus onder de 20 mg/L. Deze concentratie is niet toxisch.

Vervolg casus: patiënt is enkele weken niet therapietrouw geweest en komt in het ziekenhuis met ernstige bronchospasmen. Hij krijgt aminofylline per infuus toegediend. Theofylline kan niet via infuus worden gegeven, maar het preparaat aminofylline (een wateroplosbare vorm van theofylline door koppeling aan ethyleendiamine; 1gr theofylline = 1.23 gram theofylline-ethyleendiamine x H₂O) wel. Er is ook een oplaaddosis nodig.

Het verloop van de plasmaconcentratie-tijd curve bij intraveneus infuus en meervoudige orale toediening is weergegeven in figuur 6 in de bijlage.

De snelheid waarmee de steady state bereikt wordt, kun je niet beïnvloeden, want die is afhankelijk van de halfwaardetijd (Css wordt altijd bereikt na 4-5 * t1/2). Een hogere concentratie farmacon resulteert alleen in een hogere steady state.

De hoogte van een fluctuatie wordt bepaald door het doseringsinterval. De hoogte van de steady state hangt af van de onderhoudsdosis ()

Voor een tablet geldt: C_ss = F * / Cl

Voor een infuus geldt: C_ss = R_inf / Cl

De infuussnelheid bereken je als volgt:

R_inf = C_ss x Cl = 10 x 4 = 40 mg/u theofylline

Dit is 40 x 1,23 = 49,2 mg/u aminofylline

De oplaaddosis is als volgt te berekenen:

D_L = V_d x C_ss = 30 x 10 = 300 mg theofylline

Dit komt overeen met 300 x 1,23 = 369 mg aminofylline

Werkgroep 6

Farmacokinetiek onder afwijkende situaties

Farmacokinetische klaring

De extractieratio (ER) is de fractie van de plasmaconcentratie van het farmacon, dat in de lever wordt omgezet. De ER bepaalt de mate van het first pass effect en de klaring. De ER is dan ook als volgt te berekenen:

ER = Cl / Q

De flow in de lever en in de nier is 1-1,5 L/min (20% van CO). De ER ligt altijd tussen 0 en 1. De klaring ligt tussen 0 (als ER = 0 of Q = 0) en de maximale flow.

De intrinsieke leverklaring is de mate waarin de lever door enzymatische activiteit een xenobioticum kan verwijderen of omzetten. Dit is onafhankelijk van de flow. De totale leverklaring wordt bepaald door de intrinsieke klaring, de flow en de vrije fractie farmacon in het plasma, aangezien alleen deze vrije fractie weggevangen kan worden.

Biotransformatie is de chemische omzetting van een stof, doorgaans met behulp van enzymen (meestal in de lever), waardoor het beter wateroplosbaar (polair) wordt en dus beter kan worden uitgescheiden. Biotransformatie bestaat uit fase I en fase II reacties.

Fase I reactie: oxidatie, reductie of hydrolyse. CYP’s en esterasen maken de stof meer polair. Vaak verandert de farmacologische activiteit van de stof. Een prodrug wordt pas na een fase I reactie actief.

Fase II reactie: glucuronidering, sulfatering, acetylering, methylering, aminozuurkoppeling en glutathionconjugatie. Koppeling van endogene polaire groepen aan het farmacon, waardoor het nog beter wateroplosbaar wordt.

De intrinsieke nierklaring wordt bepaald door filtratie en tubulaire secretie en absorptie. De totale renale klaring wordt bepaald door de intrinsieke nierklaring, de plasma-eiwitbinding en de renale plasmaflow.

Flowafhankelijke (niet-restrictieve) eliminatie wil zeggen dat de klaring afhankelijk is van de flow. De intrinsieke klaring is hoog en de ER daarmee ook. De ER > 0,7. Het first pass-effect is groot. Deze middelen zijn high clearance drugs.

Restrictieve eliminatie wil zeggen dat het proces van eliminatie afhankelijk is van de intrinsieke klaring en de vrije fractie van het geneesmiddel. De ER ligt laag (<0,3). Farmaca met een ER <0,3 zijn low clearance drugs.

Hoe kleiner de ER_h, hoe groter de biologische beschikbaarheid (F), want F = 1 – ER_h. Alles wat niet door de lever wordt geëlimineerd, komt in de circulatie terecht.

Casus: bij een patiënt bedraagt de leverflow ca. 20% van de cardiac output. De ER van metroprolol = 0,8. De ER van theofylline = 0,2. Metoprolol wordt gebruikt als antihypertensivum. Theofylline wordt gebruikt als anti-astmaticum. De patiënt is een chronisch alcoholgebruiker en stevige roker.

Na enige tijd zal de dosering van metroprolol naar beneden moeten worden bijgesteld. Metoprolol is een high clearance drug, want ER>0,7 en daarom is zijn klaring afhankelijk va de flow. Metoprolol verlaagt de bloeddruk en daarmee de flow door de lever. Metoprolol is een high clearance drug en dus is zijn klaring afhankelijk van de flow. De klaring neemt af. Daarnaast ontstaat levercirrose (afname flow) en enzyminductie (toename intrinsieke klaring) door het chronisch alcoholgebruik. Hierdoor neemt de klaring af resp. toe. Gemiddeld zal er een afname van de klaring plaatsvinden, waardoor F van metoprolol groter wordt. De dosering moet dus naar beneden worden bijgesteld.

De patiënt is een chronisch alcoholgebruiker en een stevige roker. Theofylline is een bronchodilator en wordt als anti-astmaticum gebruikt. Voor deze patiënt zal een aanpassing in de dosering moeten plaatsvinden, aangezien er enzyminductie plaats vindt door het chronisch roken en gebruik van alcohol. Acuut alcohol gebruik zorgt voor competitie, chronisch alcohol gebruik zorgt voor enzyminductie. Theofylline is een low-clearance drug en dus afhankelijk van de intrinsieke klaring en eiwitbinding. Deze enzymatische klaring zal toenemen door de enzyminductie, dus zal de dosering moeten worden verhoogd.

Farmacokinetische variabiliteit door leverpathologie

Casus: Meneer A. Pectoris van 50 jaar krijgt profylactisch metoprolol tegen zijn ernstige, recidiverende angineuze klachten. Meneer is werkloos geworden en drinkt veel alcohol. Hij komt op het spreekuur omdat hij zich niet lekker voelt en bij onderzoek blijkt hij een ernstige leververvetting en –cirrose te hebben ontwikkeld. Ook zijn er portocavale shunts ontstaan. Bij het regelmatig meten van de hartslag, blijkt deze laag (45 sl/min). Cltot,gem van metoprolol = 1,25 L/min.

Farmacokinetische gegevens van metoprolol zijn: V_d = ca. 4–5 l/kg en Cl_tot is 1.25 L/min. Metoprolol wordt vrijwel volledig door de lever gemetaboliseerd. F = 0,5. Volgens ER = 1 – F, geldt dat ER = 1 – 0.5 = 0,5. Het gaat dus om een intermediaire drug, afhankelijk van zowel flow als intrinsieke klaring.

Door de levercirrose zal de flow sterk afnemen. Hierdoor neemt de totale klaring af en zal de biologische beschikbaarheid toenemen.

Door toename van F, nemen de plasmaconcentraties metoprolol toe en wordt het hart dus adrenerg geblokkeerd. De hartslag daalt en daarmee de bloeddruk.

De onderhoudsdosering van meneer kan worden aangepast door de dosis te verlagen of door het doseringsinterval te veranderen. Het maakt niet uit welke van de twee je kiest, echter het veranderen van het doseringsinterval is gevaarlijker. Het verlengen van het doseringsinterval maakt de fluctuatie, en daarmee de kans dat de MTC wordt overschreden, groter.

Farmacokinetische variabiliteit door nierpathologie

Casus: een 80-jarige vrouw van 50 kg heeft chronisch hartfalen en wordt behandeld met de hartglycoside digoxine. Ze heeft geen hartritmestoornissen. Digoxine-tabletten komen voor in de sterkte 0,0625 mg, 0,125 mg en 0,25 mg. De plasmaconcentratie die we willen hebben is 1,5mg/L (1,5 x 10^-6 g/L)

Om de onderhoudsdosering te kunnen berekenen, moet je de klaring en de gewenste C_ss weten. De klaring kun je berekenen met V_d en k_e. k_e bereken je met 0,7/t_1/2.

Voor digoxine geldt: V_d = 7,3 L/kg, t_1/2 = 36 uur en F = 0,65. De vrouw is 50 kg, dus het V_d= (7,3 x 50) = 365 L. Verder gaan we uit van een normaal tijdsinterval van 1 pil per dag: t = 24 uur

De onderhoudsdosering kun je als volgt berekenen:

K_e = 0,7/36 = 0,019

Cl = V_d x k_e =365 x 0,019 = 7,08 L/uur

Om de onderhoudsdosis te berekenen, gebruik je de formule:

C_ss = (FxD/t) / Cl

Invullen geeft:

1,5 x 10^-6 = (0,65 x D/24)/7,1

11 x 10^-6 = 0,65 x D/24

16 x 10^-6 = D/24

393 x 10^-6 gram = 0,393 x 10^-3 gram = 0,393 mg = D

Je geeft dus een tablet van 0,125 mg en een tablet van 0,250 mg.

Het duurt 4,5 x t_1/2 = 4,5 x 36 = 162 uur voordat de gewenste concentratie zal worden bereikt. Omdat we niet zo lang willen wachten, geven we de vrouw eerst een oplaaddosis om de concentratie digoxine direct op een goed niveau te krijgen.

De oplaaddosis (Dl) bereken je met: Dl = Vd * Css / F = 365 * 1,5*10^-6 / 0,65 = 0,842 mg digoxine.

Deze dosis kun je bijna bereiken als je drie tabletten van 0,25 mg en een tablet van 0,0625 mg voorschrijft.

Vanaf je dertigste gaat de nierfunctie 1mL/min/jaar achteruit. De patiënte is 80 jaar. De nierfunctie zal bij deze patiënt dus zijn afgenomen. Hierdoor zal de eliminatie van het geneesmiddel minder zijn. Zonder verlaging van de dosering, kan overdosering ontstaan.

Mevrouw stelt in eerste instantie goed in, maar een aantal weken later is ze moe, misselijk en heeft ze een depressief gevoel. Soms ziet ze waanbeelden. Haar serumcreatinine is gestegen van 100 micromol/L naar 240 micromol/L.

Om de creatinineklaring te schatten, wordt vaak de formule van Cockroft en Gault gebruikt. Deze luidt als volgt:

                        ( 140 - leeftijd) x gewicht
Klaring = N x  ---------------------------------
                        creatinine

Waarbij geldt dat man N = 1,23 en vrouw N = 1,04.

Bij haar eerste bezoek was de creatinineklaring 31 mL/min en bij haar tweede bezoek 13 mL/min. Aangezien de creatinineklaring is afgenomen, zal de nierfunctie verminderd zijn. Hierdoor wordt digoxine minder goed geëlimineerd door de nieren en zal de plasmaconcentratie stijgen. Mevrouw krijgt last van bijwerkingen (waanbeelden, depressie, misselijkheid) door de overdosering die is ontstaan.

Dit heeft tot gevolg dat men de dosering omlaag moet brengen met een factor 13/31.

Interacties, geslacht en polymorfismen

Wanneer er polymorfismen van een stof bestaan, betekent dat dat de stof telkens als net eeen verschillende variant voorkomt in verschillende mensen. De activiteit van polymorfisme enzymen (zoals CYP) verschilt vaak onderling. Er zijn aanwijzingen dat bepaalde CYP-enzymen sneller werken bij mannen dan bij vrouwen, maar deze bewijzen zijn niet significant. Wel blijkt dat de plasmaconcentratie metoprolol bij vrouwen 40% hoger is bij eenzelfde dosering als bij mannen. Veel vrouwen hebben dus een minder goed werkend CYP2D6 (want metoprolol metaboliseert). 1-10% van alle westerlingen en 1% van alle Afrikanen en Aziaten zijn evenzo poor-metabolisers.

Bij een 80-jarige patiënte van Aziatische afkomst, zal een normale dosering voor metoprolol zorgen voor een sterke daling van hartfrequentie en bloeddruk omdat er minder geklaard wordt. De plasmaconcentratie kan toxische waarden bereiken.

Wanneer gelijktijdig cimetidine (enzymremmer) wordt gegeven, zal de klaring van metoprolol nog meer afnemen. De weinige CYP enzymen die nog goed werken, worden geremd. Daarom moet de dosering metoprolol verlaagd worden.

Thema 5: Farmacodynamiek

Hoorcollege 7

Inleiding farmacodynamiek

Farmacodynamiek gaat om de vraag: wat doet het geneesmiddel met het lichaam?

Farmacodynamiek gaat over de concentratie van het geneesmiddel die je moet bereiken in bepaald weefsel om het gewenste effect te verkrijgen. In de farmacodynamiek spelen dus de dosis-effect relaties een belangrijke rol. Het doel is vooral het vinden van een optimale dosis van het geneesmiddel.

Belangrijke eigenschappen van het geneesmiddel zijn:

·        Het aangrijpingspunt - Er bestaan verschillende aangrijpingspunten voor geneesmiddelen, bijvoorbeeld receptoren, ionkanalen, DNA, nucleaire receptoren, hormonen of enzymen. Deze aangrijpingspunten worden drug targets genoemd.

·        Potency – Geeft aan hoeveel van het geneesmiddel je moet gebruiken om een effect te bereiken.

·        Efficacy (= intrinsieke activiteit) - Dit geeft het maximale effect weer.

Geneesmiddelen hebben een heleboel verschillende drug targets. De meeste geneesmiddelen (45%) echter, werkt in op receptoren. Verschillende typen receptoren zijn:

·        Ionotrope receptoren: Deze soort receptor bestaat uit een ionkanaal met een bindingsplaats voor een endogene ligand. Een endogene ligand is een stof, geproduceerd door het lichaam, die in staat is deze receptor te binden. Bij binding van de endogene ligand zal het ionkanaal een conformatie verandering ondergaan. Het effect treedt binnen milliseconden op. Deze bindingsplaats kan echter ook gebruikt worden door een exogene ligand, een farmacon. Wanneer een dergelijk geneesmiddel aan deze bindingsplaats bindt, kan het de receptor activeren (agonist) of blokkeren (antagonist). Een voorbeeld van een dergelijke receptor is de GABA-receptor.

·        G-eiwit gekoppelde receptoren: Deze soort receptoren vormen verreweg de grootste klasse. Dit is dan ook een belangrijk drug target voor verschillende soorten geneesmiddelen. Ze bevinden zich op het oppervlak van het membraan. Vanaf daar kunnen zij allerlei processen aansturen. Ze zijn gevoelig voor veel verschillende liganden, ook voor geur, licht en smaak. Na stimulatie van de receptor kunnen zowel het a-deel als het bg-complex actief zijn. Het effect treedt op binnen seconden.

·        Kinase gerelateerde receptoren: Deze soort receptoren worden na binding van een ligand geactiveerd door fosforylering. Het effect treedt op na minuten. Een voorbeeld is de insuline-receptor.

·        Nucleaire receptoren: Deze soort receptoren zitten in de cel. Na binding met een ligand, kan het zich verplaatsen naar de kern om daar de transcriptie te beïnvloeden. Het effect treedt op na uren. Een voorbeeld is een steroïde receptor.

Wanneer er een endogene of exogene ligand in het bloed aanwezig is, zal zich een evenwicht instellen tussen de concentratie agonist in het bloed en vrije receptoren aan de ene kant en agonist-receptorcomplexen aan de andere kant. In de vorm van het agonist-receptorcomplex, kan er een effect te weeg worden gebracht. We mogen uitgaan van de wet van massawerking: hoe hoger de concentratie agonist of receptor, hoe meer kans op binding. Dit receptorconcept wordt als volgt is een formule weergeven:

[A] + [R] ↔ [AR]*

[A] = concentratie agonist vrij in het bloed.

[R] = concentratie receptor vrij op de celmembraan.

[AR]* = concentratie agonist gebonden aan receptor, waardoor hij geactiveerd is.

K1: de snelheid waarmee AR gevormd wordt.

K-1: de snelheid waarmee AR weer dissocieert tot A + R.

Wat is affiniteit?

Hoe meer van de agonist wordt toegediend, hoe meer receptoren er bezet zullen zijn. Bij een bepaalde concentratie geneesmiddel, zal de helft van de receptoren bezet zijn. Deze waarde is de Kd waarde. De Kd waarde is dus de concentratie van de ligand, waarbij de helft van de receptoren bezet is. De Kd waarde, ook wel het dissociatieconstante, is een maat om de affiniteit van een bepaalde stof aan te geven. Voor Kd geldt dat k1 = k-1 en [R] + [AR].

De Kd waarde kan als volgt berekend worden: 

[L] = concentratie ligand vrij in het bloed.

[RL] = concentratie ligand gebonden aan receptor, waardoor hij geactiveerd is.

De affiniteit van een geneesmiddel is groot, wanneer de K₁ relatief groot is en de K_-1 relatief klein is. Er wordt dan namelijk snel (en veel) AR gevormd. is namelijk veel van het receptor ligand complex. Het evenwicht licht verder naar rechts. Dit betekent dat een lage Kd waarde aangeeft dat het ligand een hoge affiniteit heeft.

Wanneer een ligand aan een receptor bindt, spelen er verschillende intermoleculaire krachten een rol, zoals waterstofbruggen (8-20 kJ/mol), elektrostatische krachten (20 kJ/mol), vanderwaalskrachten (4 kJ/mol) en hydrofobe verbindingen (<40 kJ/mol). De energie die vrijkomt bij binding tussen receptor en ligand bepaalt hoe graag het ligand wil binden. Dit bepaalt dus de affiniteit van het farmacon. Een verlies van 20-30 kJ/mol door een conformatieverandering van de stof (waardoor een binding wegvalt) zorgt voor een 1000x slechtere affiniteit.

Affiniteit beschrijft hoe graag een geneesmiddel aan een drug target bindt. Wanneer een geneesmiddel aan een drug target bindt kan het een effect tot stand brengen. De affiniteit heeft dus een relatie met de potency van een geneesmiddel, de hoeveelheid geneesmiddel je nodig hebt om een effect teweeg te brengen. De affiniteit is heel bepalend voor de concentratie die je in het lichaam wil krijgen bij een drug target.

Om de affiniteit te berekenen wil je een formule krijgen die [L] tegen [RL] uitzet. Zo kun je bepalen hoeveel ligand er nodig is om genoeg ligand-receptor bindingen te verkrijgen.

L50 is de concentratie van het ligand, waarna de helft van de receptoren bezet zijn. Het is van belang dit punt te vinden om te bepalen hoeveel geneesmiddel aan de patiënt gegeven moet worden.

Alle aanwezige receptoren = [Rtot] = [RL] + [R] = B_max (maximale binding, dus alle receptoren)

Bij de L50 waarde geldt dan: [R] = [RL] = ½ [Rtot] = ½ [Bmax].

Met behulp van dit gegeven en de formule voor K_D kun je uiteindelijk de volgende formule afleiden:

[RL] = (B_max [L]) / ([L] + K_D)

Deze formule kun je zoals hieronder omschrijven:

½ B_max = (B_max [L₅₀]) / ([L₅₀] + K_D)

½ = [L₅₀] / ([L₅₀] + K_D)

Hieruit volgt dat K_D gelijk moet zijn aan [L₅₀]

Werking van een geneesmiddel

Het is belangrijk om te onthouden dat werking niet gelijk staat aan binding. Een receptorbezetting van 50% hoeft nog niet gelijk 50% van het totale effect te geven.

In een dosis-respons curve kun je afleiden bij welke dosis een bepaald effect wordt bereikt. Een waarde die uit deze grafiek kan worde afgeleid is de EC₅₀ waarde. Dit is de concentratie waarbij de helft van het maximale effect bereikt wordt. In plaats van EC₅₀ wordt soms ook wel pD₂ gebruikt. pD₂ is de -¹⁰log(EC50). Bij hoge pD₂ is de EC₅₀ laag. EC₅₀ zegt iets over de potency. Wanneer de EC₅₀ laag is, betekent dit dat er al met een lage concentratie van het geneesmiddel effect wordt bereikt.

De Emax is het maximale effect. Het zegt dus iets over de efficacy.

Wanneer de agonist-receptor bezetting evenredig is met het effect kun je de formule [RL] = (B_max * [L]) / ([L] + K_D) ook weergeven als:

E = (E_max * [Agonist]) / ([Agonist] + EC₅₀)

Wanneer het effect direct evenredig is met de concentratie van de bezette receptoren geldt:

E = α * [AR]

α = intrinsieke activiteit (efficacy). Niet alle geneesmiddelen zijn in staat om alle receptoren te activeren. Aan de hand van de intrinsieke activiteit wordt bepaald of een geneesmiddel een volle agonist, een partiële agonist of een antagonist is.

·        α = 1: volle agonist à Het is in staat om alle receptoren in de actieve conformatie te dwingen. Er kan dus een maximaal effect bereikt worden.

·        α = 0: antagonist à Dit geneesmiddel is niet in staat de receptoren in de actieve staat te dwingen. Hoeveel receptoren je ook bindt, er zal nooit een effect zijn.

·        0< α <1: partiële agonist à Dit geneesmiddel kan de receptoren slechts gedeeltelijk in de actieve conformatie dwingen. Het maximale effect wordt nooit bereikt.

Zie figuur 7 in de bijlage.

Efficacy en potency

In een dosis-effectcurve kun je de intrinsieke activiteit en de potentie van meerdere geneesmiddelen ten opzichte van elkaar bepalen.

Hieronder de dosis-effectcurven van verschillende geneesmiddelen. A is een volle agonist met hoge affiniteit, B een partiële agonist met hoge affiniteit, C een volle agonist met lage affiniteit en D een partiële agonist met een lage affiniteit.

De intrinsieke activiteit (efficacy) lees je af op de Y-as. Zowel geneesmiddel A als geneesmiddel C hebben een hoge intrinsieke activiteit (α = 1, volle agonist) en dus een maximale efficacy. Zij kunnen een effect van 100% bereiken. Geneesmiddel B en geneesmiddel D kunnen slechts een effect van 50% bereiken. De intrinsieke activiteit en daarmee de efficacy van deze geneesmiddelen is dus lager. De intrinsieke activiteit van deze geneesmiddelen zal tussen de 1 en 0 liggen. De efficacy van een middel wordt dus bepaald door zijn intrinsieke activiteit.

De potentie (potency) kun je bepalen door te kijken naar de concentratie waarbij de helft van het maximale effect wordt bereikt. In de grafiek is te zien dat geneesmiddel A en B dezelfde potentie hebben. Zij bereiken bij dezelfde concentratie de helft van hun maximale effect. We kunnen dus stellen dat de potency van een geneesmiddel afhankelijk is van zijn affiniteit, immer zowel middel A als B hebben een hoge affiniteit. Ook geneesmiddel C en D hebben dezelfde potentie. Deze is echter wel lager dan van geneesmiddel A en B, omdat zij een lagere affiniteit hebben. In de kliniek zal geneesmiddel D nooit gebruikt worden.

Affiniteit en selectiviteit

De affiniteit en intrinsieke activiteit hebben ook een relatie met de selectiviteit. Als je een geneesmiddel hebt met een lage intrinsieke activiteit of affiniteit voor de drug target, zul je daar veel van moeten geven voordat je het gewenste effect bereikt. De kans dat het geneesmiddel op andere drug targets zal werken, neemt dan toe. Hierdoor ontstaan er ongewenste effecten: bijwerkingen.

EC50 en affiniteit

EC50 is concentratie die bij 50% van de mensen een effect oproept en is niet per definitie gelijk aan de affiniteit. Dit kan verklaard worden door het verschijnsel receptor reserve en reserve drempel.

Receptor reserve wil zeggen dat er al een volledige respons is, terwijl er nog steeds receptoren vij zijn en bezet kunnen worden met agonist. Dit maakt het systeem gevoeliger voor agonisten. Al bij lage concentratie geneesmiddel kun je een maximaal effect bewerkstelligen.

De receptor drempel geeft aan dat er nog geen respons is, terwijl er al wel receptoren bezet zijn met agonist. Pas bij een hogere dosering treedt er een effect op. De EC50 is hoog. Dit maakt het systeem ongevoeliger voor agonisten.

Antagonisme

Een antagonist is een ligand die aan de receptor bindt, maar deze niet activeert en verhindert dat de agonist de receptor kan activeren. Met een antagonist wil je het effect blokkeren van een endogene agonist. De antagonist gaat als het ware competeren met de endogene agonist.

De competitiecurve geeft het effect weer van een oplopende concentratie van de antagonist bij een vaste concentratie agonist. In deze curve kan de IC₅₀ waarde bepaald worden. De IC₅₀ geeft de concentratie antagonist aan, waarbij de helft van het maximale effect van de agonist geblokkeerd wordt. IC staat voor inhiberende concentratie.

 Je kunt ook een competitie curve maken met een vaste concentratie antagonist en een oplopende concentratie agonist. Hoe hoger de vaste concentratie antagonist die je gebruikt bij het maken van deze curve, hoe meer er een rechstverschuiving zal optreden van de grafiek. Er geldt: hoe hoger de concentratie antagonist, hoe meer agonist je nodig hebt om het maximale effect te bereiken. Het maximale effect kan wel bereikt worden, als er maar genoeg agonist wordt toegevoegd om de antagonist weg te competeren. Een voorbeeld van een dergelijke rechtsverschuiving is waar te nemen in de onderstaande afbeelding.

Je kunt ook een dosis-response curve maken met een vaste hoeveelheid antagonist en een wisselende hoeveelheid agonist. Bij aanwezigheid van een competitieve antagonist verschuift de curve van de agonist naar rechts in vergelijking met de curve van een agonist in afwezigheid van een antagonist. Hieruit kun je concluderen dat bij aanwezigheid van een antagonist er meer agonist nodig is om een maximaal effect te bereiken. De efficacy (het maximale effect) blijft gelijk, de potency (affiniteit) verschuift. Hoe meer de rechtsverschuiving van de effect-dosis curve, hoe sterker de werking en hoe hoger de affiniteit.

Om de sterkte (= affiniteit) van een competitieve antagonist aan te geven bepaal je de pA₂ waarde. Dit is die concentratie van de antagonist, waarbij je precies twee keer zoveel van de agonist moet geven om weer eenzelfde respons te krijgen. Om deze waarde te bepalen, bepaal je eerst de [A₅₀] en de [A_50,ant]. Je bepaalt dus de concentratie van de agonist die 50% effect geeft, in aanwezigheid en afwezigheid van de antagonist. Vervolgens zoek je de concentratie van de antagonist waarbij geldt:

[A_50,ant] = 2 x [A₅₀]

De pA₂ kun je ook direct uitrekenen via: pA₂ = - log[Ant]

Zie figuur 8 in de bijlage.

Allostere liganden

Allostere liganden binden op dezelfde receptor als de endogene agonist, maar dan op een andere plaats op die receptor. Het kan de werking van de receptor blokkeren, maar ook versterken.

Een voorbeeld van een allostere ligand is een benzodiazepine. Dit bindt aan de GABA-receptor en versterkt zo het effect van GABA (meer Cl- influx). De efficacy wordt hoger. Een voordeel van het gebruik van allostere liganden is dat ze het effect van de endogene ligand versterken, maar niet overnemen. De regelkringen worden gewoon in stand gehouden, maar dan versterkt.

Een voorbeeld van een allostere ligand is een niet-competitieve antagonist. Een niet-competitieve antagonist verandert de conformatie van de receptor waaraan hij bindt, zodat de agonist wel nog aan de receptor kan binden, maar hem niet meer kan activeren. De efficacy van de agonist wordt zo verlaagd. De potency blijft gelijkt.

Functioneel antagonisme

Een functionele antagonist is een stof die via een andere receptor een tegengesteld effect levert dan de agonist via zijn receptor.

Inverse agonisten

Inverse agonisten hebben een intrinsieke activiteit α < 0.

In het lichaam is er altijd sprake van constitutieve receptor activiteit. Dit is de spontane activering van een receptor in afwezigheid van een agonist. Een inverse agonist zorgt ervoor dat de spontane activering verhinderd wordt. De receptoractiviteit is dan minder dan normaal. Een voorbeeld van een inverse agonist is cimetidine. Cimetidine werkt op de H2-receptor, waarvan histamine de agonist is.

Desensitisatie

Bij continue of herhaalde toediening van een agonist treedt er vaak tolerantie (desensitisatie) op. Dit kan gebeuren door een verandering in de receptor (verlaagde affiniteit door fosforylering) of door verandering in het aantal receptoren (downregulatie). De potency wordt hoger. Om hetzelfde effect te bereiken moet je steeds hogere doseringen geven. De kans op bijwerkingen wordt dan groter.

Receptoren kunnen aan de binnenkant van het membraan gefosforyleerd worden door kinases, waarna ze gedesensitiseerd raken. Er vindt binding met bèta arrestine plaats, waarna internalisatie van de receptor optreedt. Hierop volgt recycling of afbraak met downregulatie van receptoren als gevolg.

Dit gebeurt bij bijvoorbeeld bèta-adrenoreceptor agonisten en hormonen.

Sensitisatie

Bij continue of herhaalde toediening van een antagonist of inverse agonist treedt het tegenovergestelde op: sensitisatie. Er is sprake van een verhoging in het aantal receptoren. Bij spontane receptor activatie vindt vaak ook desensitisatie plaats. Antagonisten en inverse agonisten remmen deze spontane activatie, waardoor er minder desensitisatie plaatsvindt. Er vindt nog wel nieuwe aanmaak plaats, met upregulatie van receptoren als gevolg. De endogene respons wordt zo verhoogd.

Voorbeelden van antagonisten die sensitiseren zijn: bètablokkers, HMG-CoA reductase remmers ('statines, cholesterolverlagende middelen) en antidepressiva.

Bij acuut staken van de therapie krijg je een rebound (oorspronkelijke klachten komen versterkt terug). Dit is te verklaren door een sterkere gevoeligheid voor de endogene agonist doordat er meer receptoren aanwezig zijn dan voor de therapie. Om dit te voorkomen moet de behandeling langzaam afgebouwd worden.

Receptor residence time

De receptor residence time is afhankelijk van de dissociatiesnelheid (k-1) van het ligand-receptorcomplex. Het beschrijft hoe gemakkelijk een geneesmiddel dissocieert van zijn drug target. Als k-1 traag is, dan blijft het ligand langer gebonden aan zijn complex en dan is het geneesmiddel langer werkzaam. Daarnaast is er bij een lage k-1 ook bij een lage plasmaconcentratie nog steeds een effect, omdat een heleboel geneesmiddel nog aan de receptor gebonden zit en maar langzaam weer loskomt. Een voorbeeld van een geneesmiddel met een lage k-1 (en dus een lange werkingsduur, ook bij afgenomen plasmaconcentraties) is risperidon.

bijlage_ri_hc_week_3_1314.pdf