Boeksamenvatting bij Cardiovascular Physiology - Mohrman, Heller

Elektrische activiteit van het hart - Chapter 2

Membraanpotentiaal

De membraanpotentiaal is het spanningsverschil tussen de binnen- en buitenkant van een cel en wordt bepaald door drie factoren:

• concentratie van ionen binnen en buiten de cel;

• permeabiliteit van het celmembraan voor deze ionen;

• activiteit van de ionpompen, bijvoorbeeld Na⁺/K⁺-pomp (de membraanpotentiaal wordt hierdoor wel in stand gehouden, maar niet gevormd)

De membraanpotentiaal in rust is voor een ventriculaire myocyt (hartspiercel van een ventrikel) ongeveer -90 mV. Bij depolarisatie door actiepotentiaal wordt de membraanpotentiaal positiever en bij hyperpolarisatie wordt de membraanpotentiaal nog negatiever.

Bij hartspiercellen zijn de volgende ionen belangrijk (concentratie binnen de cel ten opzichte van buiten de cel):

[K⁺]_o > [K⁺]_i

[Na⁺]_o +]_i

[Cl^-]_o -]_i

[Ca²⁺]_o 2+]_i

Hierdoor wil K⁺ graag de cel uit diffunderen, Na⁺ wil juist de cel in.

De membraanpotentiaal is negatief (oftewel de binnenkant is negatiever dan de buitenkant) door de energieafhankelijke ionpompen. Deze zorgen ervoor dat de concentratie K⁺ binnen de cel hoog blijft, zodat dit naar buiten blijft diffunderen en het membraanpotentiaal negatief blijft. Hierdoor is het membraan impermeabel.

De snelheid waarmee een ion beweegt is afhankelijk van de concentraties van dat ion binnen en buiten de cel, de membraanpotentiaal en van de geleding voor dat ion. Het bewegen van een ion door het membraan is onafhankelijk van andere ionen.

Celmembraan

Het celmembraan bevat kalium-kanalen waardoor K⁺ door de chemisch gradiënt (concentratie van stoffen) meede cel uit kan diffunderen. Als K⁺ de cel uit diffundeert, ontstaat er een negatieve lading in de cel en dus een potentiaalverschil over het membraan. Het uit de cel diffunderen van K⁺ gaat dus tegen de elektrische gradiënt (lading van stoffen) in. De evenwichtspotentiaal voor kalium (Nernstpotentiaal), is de membraanpotentiaal die nodig is om het bewegen van K⁺ uit de cel tegen te gaan. Elektrische en chemische gradiënt houden elkaar op dat moment in evenwicht. Dit moment van evenwicht kan worden berekend met behulp van de Nernst formule.

De Nernstpotentiaal voor K⁺ wordt als volgt berekend:

Z=1, omdat de lading van K⁺ 1 is. [K⁺]_i = 150 mM; de concentratie van K⁺ binnen een cel in rust. [K⁺]_o = 4mM; de concentratie K⁺ buiten de cel.

De rustpotentiaal voor een ventriculaire myocyt is –90 mV, dicht bij de Nernstpotentiaal voor K⁺. Omdat het verschil tussen membraanpotentiaal en Nernstpotentiaal voor K⁺ 6mV is, vindt er een netto diffusie van 6 mV K⁺ plaats de cel uit, die zeer langzaam verloopt. De ionpompen zorgen ervoor dat de chemische gradiënt behouden wordt.

Het ion met de hoogste permeabiliteit heeft meer invloed op de membraanpotentiaal, vandaar dat de membraanpotentiaal in rust bijna gelijk is aan de Nernstpotentiaal voor K⁺. De permeabiliteit voor K⁺ is immers het hoogst. Deze algemene relatie kan als volgt worden weergegeven:

E_M = g’_K E_K + g’_Na E_Na + g’_Ca E_Ca + g’_Cl E_Cl

De membraanpotentiaal is dus de som van de evenwichtspotentialen (E_x) vermenigvuldigd met de membraangeleiding van de verschillende ionen. g’_x is de relatieve geleiding die berekend van worden door de geleiding van dit enkele ion te delen door de totale geleiding van alle ionen: g’_x = g_x/g_totaal Voor een myocyt ziet de E_M er dan als volgt uit:

E_M = g’_K (-96 mV) + g’_Na (+ 50 mV) + g’_Ca (+ 134 mV) + g’_Cl (-90 mV)

In hartspiercellen veranderen de ion-concentratiegradiënten niet veel, zelfs niet tijdens actiepotentialen. De veranderingen in E_M worden voornamelijk veroorzaakt door veranderingen in iongeleiding (tijdens de rustpotentiaal is g’_K relatief hoog, terwijl op het hoogtepunt van het actiepotentiaal g’_Na relatief hoog is).

Door de Nernstpotentiaal te vergelijken met de actiepotentiaal, kun je voorspellen of een ion de cel in of uit diffundeert. Als de membraanpotentiaal op zijn evenwichtspotentiaal is, is er geen netto diffusie van het ion van buiten naar binnen en andersom. Dan is er sprake van een chemisch evenwicht. Wanneer de membraanpotentiaal hoger is dan de evenwichtspotentiaal, zal er een netto influx of efflux plaats vinden van de ionen.

Ionkanalen en actiepotentiaal

Ionkanalen zijn selectief voor bepaalde ionen. Verder kan één ion verschillende ionkanalen hebben die verantwoordelijk zijn voor het transport. Een celmembraan bevat ionenkanalen die geactiveerd (geopend) of geïnactiveerd (gesloten) kunnen worden.

Er zijn drie varianten van gemedieerde kanalen:

• Voltage-gated kanalen zijn afhankelijk van de potentiaalverschillen

• Receptor-gated kanalen worden ge(in)activeerd door binding aan receptoren

• Ligand-gated kanalen zijn afhankelijk van een andere stof (bijvoorbeeld een hormoon)

Geleiding vindt plaats door een vormverandering van het kanaal, waardoor de kanalen openen of sluiten. Tijdens een actiepotentiaal gaan Na⁺-kanalen open, terwijl K⁺-kanalen sluiten; dit leidt tot depolarisatie van het membraan. Kort na de depolarisatie worden de Na⁺-kanalen geïnactiveerd en gaan de Ca²⁺-kanalen open om de depolarisatie in stand te houden. Hierna sluiten de Ca²⁺-kanalen en gaan de K⁺-kanalen weer open, wat leidt tot repolarisatie. Na⁺/K⁺-pompen zorgen ervoor dat de oude concentraties hersteld worden waarbij ATP nodig is. Ook wordt Ca²⁺ de cel uitgepompt. Dit gebeurt door een ATP-afhankelijke Ca²⁺-pomp, maar ook door een Na⁺/Ca²⁺-uitwisselaar. De Na⁺ die hierbij de cel inkomt, moet daarna weer naar buiten worden gepompt.

Er zit een groot verschil in de duur van een actiepotentiaal tussen verschillende typen cellen. In een zenuwcel duurt een actiepotentiaal ongeveer 1 ms, in skeletspierweefsel 2-5 ms en in hartspierweefsel wel 200 tot 400 ms. Voornamelijk door calciuminstroom tijdens de actiepotentiaal ontstaat in dit laatste weefsel een zogenaamde plateaufase.

Non-Pacemaker actiepotentiaal

Een actiepotentiaal in hartspierweefsel heeft meerdere fasen.

• Fase 4: De membraanpotentiaal is in rustfase (-90 mV), K⁺-kanalen staan open en Na⁺-kanalen en Ca²⁺-kanalen staan dicht

• Fase 0: Een actiepotentiaal depolariseert de cel tot -70 mV door Na⁺-kanalen die open gaan staan (instroom Na⁺) en K⁺-kanalen die dicht gaan

• Fase 1: Repolarisatie door het sluiten van Na+-kanalen en speciale K+-kanalen gaan weer open (uitstroom K⁺)

• Fase 2: Doordat Ca²⁺-kanalen ook open gaan staan, worden de speciale K⁺-kanalen licht tegengewerkt, waardoor de plateaufase ontstaat

• Fase 3: De uiteindelijke repolarisatie vindt plaats als er genoeg K+ weer naar buiten is gestroomd, samen met het sluiten van de Ca2+-kanalen

Tijdens fase 1, fase 2 en een deel van fase 3 kan er geen nieuw actiepotentiaal worden doorgestuurd. Dit heet de Absolute Refractaire Periode. Dit gaat natuurlijk niet van het ene op het andere moment, maar langzaamaan gaan de Na⁺-kanalen weer open staan. Er is sprake van een omslagtraject, dus de Relatieve Refractaire Periode is een geschiktere maat.

Pacemakercellen

De pacemakercellen (ook wel: nodale vezels) van de SA-knoop bepalen het hartritme. Zij genereren zo’n 100 tot 110 slagen per minuut, maar worden enigszins onderdrukt door signalen van de nervus vagus. Dit resulteert in 60 tot 100 slagen per minuut bij een gezond persoon. Ze hebben als karakteristieke eigenschap dat ze geen echt rustpotentiaal hebben (want het membraan depolariseert langzaam gedurende fase 4). Daarnaast zorgt de langzame influx van Ca²⁺ voor de depolarisatie en niet Na⁺.

Actiepotentialen van de SA-knoop komen overeen met de volgende fasen.

• Fase 4: Spontane depolarisatie (funny current, I_f) door pacemakerpotentiaal die een actiepotentiaal triggert (celmembraan heeft een spanning van -40 tot -30 mV). Hierdoor vindt Na⁺-instroom plaats.

• Fase 0: Sterke depolarisatie door een langzame influx van Ca²⁺

• Fase (2/)3: Repolarisatie treedt op. Dat gebeurt wanneer de K⁺-kanalen weer open gaan staan (K⁺-instroom). De Ca²⁺-kanalen zijn gesloten. Wanneer de cel -60 mV bereikt, sluiten de K-kanalen weer.

Fase 1 mist bij de nodale vezel, omdat de depolarisatie en repolarisatie van pacemakercellen minder beïnvloed worden door Na⁺ en meer door Ca²⁺.

Abnormale impulsvorming

Als de sinus minder dan 60 actiepotentialen per minuut afgeeft, heet dit bradycardie. Geeft het meer dan 100 actiepotentialen per minuut af, dan heet dit tachycardie. Bij het sick sinus syndroom wordt een normaal ritme afgewisseld met periodes van bradycardie.

Een verstoorde impulsgeleiding kan leiden tot aritmie. De meest voorkomende oorzaak van een verstoorde impulsgeleiding is hypoxie (te kort aan zuurstof) doordat de coronaire bloedaanvoer niet (goed) verloopt. Een geleidingsstoornis ter hoogte van de AV-knoop kan bijvoorbeeld ontstaan door verhoogde activiteit van de nervus vagus.

Bij getriggerde activiteit is er sprake van een nieuwe, tweede depolarisatie, die ontstaan is uit hetzelfde actiepotentiaal. Deze depolarisaties zijn op te splitsen in twee groepen: early afterdepolarizations (fase 2/3, veroorzaakt door verlengde duur van de actiepotentiaal) en delayed afterdepolarizations (fase 3/4, als de repolarisatie bijna plaats heeft gevonden).

Normale impulsgeleiding

Geleidingssnelheden doorheen het hart:

• 0,5 m/s door de atria

• 0,05 m/s door de AV-knoop

• 2 m/s door de Hisbundel en linker- en rechterafsplitsing

• 4 m/s door Purkinjevezels

De vertraging in de AV-knoop geeft tijd om de ventrikels te laten vullen. Sympathische vezels grijpen dan ook voornamelijk op dit punt in om de contractiesnelheid te verhogen. Ze geven neurotransmitter norepinephrine af, wat zorgt voor een verlaging van de gK⁺ en een verhoging van de influx van Ca²⁺ en Na⁺. Hierdoor wordt de helling van fase 4 steiler. Verder verlaagt sympathische innervatie de drempelwaarde zodat fase 0 eerder bereikt wordt (meer depolarisaties). Door het sympathische zenuwstelsel kan het hartritme tot 200 slagen per minuut worden verhoogd.

De nervus vagus (CN X, parasympatisch) geeft neurotransmitter acetylcholine (ACh) af ACh verhoogt de gK⁺ en de verlaagt de influx van Ca²⁺ en Na⁺; een negatieve chronotropische respons. Door de invloed op deze geleiding verloopt fase 4 minder snel. Hierdoor is er een langere tijd nodig om de drempelwaarde te bereiken. Verder verlaagt parasympatische innervatie de helling van fase 0 en versterkt het de hyperpolarisatie in fase 3. Bij teveel stimulatie van het parasympatische systeem kan een AV-block het gevolg zijn.

Abnormale impulsgeleiding

Pathologische conduction-blocks kunnen ontstaan bij lokale depolarisaties of overdreven stimulatie van het parasympatische systeem. Er bestaan drie soorten.

• AV-block: de impulsen uit de SA knoop kunnen de ventrikels niet bereiken (komt voor in de AV-knoop, bundel van His of wanneer beiden bundeltakken geblokkeerd zijn). Pacemakercellen vormen distaal van de block de nieuwe pacemaker van het hart. Deze geeft meestal een lagere impulsfrequentie (om de eventueel terugkerende sinusfrequentie niet te verstoren), met ventriculaire bradycardie tot gevolg.

• Bundeltakblock: óf de rechter- óf de linker aftakking is geblokkeerd. Impulsen van de atria gaan nog steeds naar de ventrikels, maar de volgorde en timing van de ventriculaire depolarisatie zal veranderd zijn.

• Hemiblock: het anterieure of het posterieure deel van de linkerbundeltak is geblokkeerd, zodat een deel van het linkerventrikel zijn impulsen vertraagd zal krijgen.

Bij een hemiblock en een bundeltakblock kunnen impulsen via een alternatieve route de ventrikels alsnog bereiken. De depolarisatie zal in ieder geval vertraagd zijn, wat leidt tot een langere duur en een andere vorm van het QRS-complex.

Re-entry

Soms treedt er een circulaire beweging van elektrische activatie op, doordat één geleidingsroute in één richting is geblokkeerd, maar het signaal via de andere kant op deze plek gewoon kan passeren. Het elektrische signaal gaat dan ‘andersom’ door de blokkade heen en kan opnieuw dezelfde route afleggen. Dit proces wordt re-entry genoemd en is de belangrijkste oorzaak van ventriculaire tachycardie.

Re-entry kan lokaal (in een kleine regio) en globaal (tussen atria en ventrikels) optreden. De lengte van de Effectief Refractaire Periode speelt een belangrijke rol bij het tot stand komen van een re-entry. Als een signaal door de blokkade heen gaat, zal het meestal een vertraging oplopen. Er zal pas re-entry ontstaan, als het na de blokkade cellen tegenkomt die weer gedepolariseerd kunnen worden. Anders dooft de oorspronkelijke actiepotentiaal uit.

Ectopische foci

Ectopische foci zijn abnormale pacemakerplaatsen in het hart die zelf actiepotentialen genereren. Normaal wordt de pacemakeractiviteit onderdrukt door de SA knoop, die een hoger ritme heeft. Dit proces heet ‘overdrive suppression’. Ectopische foci kunnen leiden tot extra hartslagen (premature slagen) of ze nemen juist de werking van de SA-knoop over.

Respectievelijk leiden deze gevolgen tot tachycardie of bradycardie. Tachycardie kan ook ontstaan als een ectopische focus samen met re-entry voorkomt. Bij het tweede gevolg ontstaat niet alleen bradycardie, maar verandert ook de vorm van het QRS complex; het wordt een langer complex, omdat het langer duurt voordat het hele ventrikel gedepolariseerd is.

Overdrive suppression

Het mechanisme van overdrive suppression geeft een verhoogde concentratie Na⁺ in de cel, wat weer een verhoogde werking van het Na⁺-K⁺-ATPase tot gevolg heeft. Het membraan hyperpolariseert, omdat meer positieve lading de cel verlaat. Hierdoor wordt het lastig voor pacemakerstromen om het membraan voldoende te depolariseren, dus kunnen geen actiepotentialen meer worden gegenereerd in ander weefsel dan de SA-knoop.