Samenvatting The Neuroscience of Clinical Psychiatry - Higgins & George - 1e druk

Deel 1 – Geschiedenis

Een van de meest indrukwekkende veranderingen van de laatste jaren is het inzicht dat het veel van ons gedrag is toe te schrijven aan genen. Het belang van biologie en de daaruit voortkomende neuro-wetenschappen is daarmee enorm toegenomen. Uit tweeling onderzoek blijkt dat genen een accurate voorspeller zijn van persoonlijke eigenschappen. Onze individualiteit wordt in grote mate bepaald door onze genen. Een lange tijd heeft de mens weinig interesse gehad in de hersenen. Van de Egyptenaren tot de oude Grieken, beide zagen geen nut in het brein.

De geschiedenis van de neurowetenschappen

De eerste neuroloog uit de geschiedenis was Thomas Willis uit de 17^e eeuw. Hij had een zeer vernieuwende kijk op het behandelen van ziektes. Tot dan toe werden de geschriften van geleerden uit de Oudheid gebruikt om geestesziekten te bestrijden. Willis koos ervoor om het gedrag van de patiënt te beschrijven, waarna hij de hersenen onderzocht en een correlatie probeerde te formuleren. Hij was de eerste die hersenenstructuren verbond aan gedrag. Vanaf Willis spreken we van de neurowetenschappelijke eeuw.

Na Willis kwam in de 18^e eeuw Luigi Galvani, een Italiaanse arts, die demonstreerde dat zenuwen konden worden gestimuleerd door elektriciteit. Hij geloofde dat de elektriciteit zou overspringen naar andere zenuwen door een vettig laagje om de cel heen. We weten nu dat dit myeline is. Lange tijd werd geloofd dat de hersenen een geheel waren en dat verschillende hersendelen ongeveer gelijke functies hadden, vergelijkbaar met de lever. Broca demonstreerde dat specifieke delen van de hersenen een bepaalde functie vervulde. Hij lokaliseerde een taalgebied in de linkerhemisfeer. Schade aan dit gebied levert Broca’s afasie op.

Zowel Ferrier en Hitzig ontdekten tegelijkertijd de functie van wat wij nu de motorcortex noemen. Door deze nieuw verworven inzichten was het mogelijk om patiënten met motorische klachten beter te behandelen. Beide speculeerden over een hogere functie naast de motorcortex, de prefrontale cortex. Toch konden beide niet een specifieke functie aan deze cortex geven. De ontdekking van het individuele neuron was een grote stap in de neurowetenschap. Golgi ontwierp een techniek met behulp van kleuring om individuele neuronen beter zichtbaar te maken en deze techniek, Golgi stain, wordt nog steeds gebruikt. Cajal kwam met de neuron doctrine wat inhield dat hij aannam dat individuele zenuwcellen de enige bouwstenen zijn van het brein. Hij concludeerde daarnaast dat axonen informatie over grote afstanden kunnen doorgeven. Cajal kwam ook als eerste met het concept van law of dynamic polarization. Dit hield in dat communicatie maar één richting op vloeit. Zowel Golgi als Cajal ontvingen een nobel prijs. Charles Sherrington was de eerste die met de term synaps kwam. Edgar Adrian ontdekte dat een actie potentiaal, als hij eenmaal is afgevuurd, niet qua sterkte afneemt ook wel alles-of-niets genoemd.

Aan het begin van de 20^ste eeuw was het niet duidelijk hoe neuronen met elkaar communiceren. Dale en Loewi deelden de Nobel Prijs voor hun onderzoeken in dit veld. Dale stelde vast dat epinefrine het sympathische zenuwstelsel activeert en dat acetylcholine het parasympathische zenuwstelsel activeert. Helaas kon hij niet bewijzen dat neuronen deze stoffen zelf afscheiden. Loewi demonstreerde met een experiment dat als de vagus nerve gestimuleerd wordt (in dit geval van een kikkerhart) , deze synapsen een chemische stof uitscheiden die de vagus nerve opnieuw stimuleert. Hodgkin en Huxley waren de eerste die de elektrische lading in een synaps hebben gemeten.

Sperry ontdekte dat neuronen een vaste positie innemen in het lichaam. Hij is in psychologische kringen vooral bekend door zijn werk met split brain patiënten. Hij stelde vast dat de linker helft van het brein meer gericht is op taal en de rechterhelft meer op beweging. Nog een belangrijke ontdekking was het gebruik van laesies om hersenfuncties te lokaliseren. Levi Montalcini ontdekte dat de Nerve Growth Factor invloed heeft op de groei van neuronen. Dit heeft invloed op de ontwikkeling van psychische stoornissen.

Modern onderzoek

Het in beeld brengen van het brein bracht grote problemen met zich mee. Hiervoor moesten de wetenschappers wachten totdat een patiënt was overleden voordat zij in het brein konden kijken.

De gewone X-ray werkte niet bij het brein aangezien het hier gaat om een zachte stof zonder radioactiviteit. Andere methodes zoals pneumoencephalografy waren erg pijnlijk en gevaarlijk, het CFS werd vervangen door kleurstof. De opkomst van de non-invasieve imaging methodes bracht een kleine revolutie in de neurowetenschap. PET, SPECT, CT, MRI en uiteindelijk de fMRI hebben grote invloed gehad op de ontwikkeling van de neuro-wetenschap.

Dierenstudies

Naast de verbeterde methodes om de hersenen te zien, spelen ook dierstudies een belangrijke rol bij het ontwikkelen van onze kennis over het brein. Ook al verschillen de hersenen van dieren significant van die van mensen, toch kunnen er waardevolle zaken worden ontdekt aan de hand van dierstudies.

Microdialysis

Microdialysis is een soort chip die in de hersenen van dieren worden geplaatst om op vaste tijden en op een vaste locatie chemicaliën af te geven. Zo hebben we ontdekt dat cocaïne de afgifte van dopamine in de nucleus accumbens stimuleert.

DNA microarrays of genenchips

Een genenchip maakt het mogelijk om RNA (en daarmee genenactiviteit) te vergelijken met DNA en dit te relateren aan een bepaalde functie. De te onderzoeken RNA wordt overgenomen in een DNA streng, gemarkeerd en op de chip gelegd. De te onderzoeken DNA streng bind zich aan de DNA streng waarmee hij vergeleken wordt en de hoeveelheid binding op een bepaalde plek wordt berekend door een computer. Zo kan genenactiviteit in kaart worden gebracht.

Viral mediated gene transfer

Virussen kunnen worden gebruikt om een DNA opvolging in de neuronen op de specifieke plaats in de hersenen te introduceren.

Knock-out mice

Muizen worden gekweekt met of zonder bepaalde genen/ receptoren om te onderzoeken welke invloed dit heeft. Zo kunnen functies van genen en receptoren worden vastgesteld. Ook de controle groep is zeer belangrijk in wetenschappelijk onderzoek. Anders is er geen vergelijkingsmateriaal.

Deel 2 - Neuroanatomie

In dit boek staat niet een hele uitgebreide uitleg van de anatomie van de hersenen. Het is de bedoeling om hieronder de belangrijkste punten weer te geven. De cerebrale cortex is opgebouwd uit witte en grijze stof. De witte stof bestaat uit gemylineerde axonen die informatie door de grijze stof en de lagere hersenen delen sturen. De grijze massa zijn de zenuwcellen en de synapsen.

Brodmann’s gebieden

Brodmann was een neuroloog die de neocortex heeft opgedeeld in 52 regionen gebaseerd op het gewicht, de hoeveelheid en de dichtheid van de cellen. Dit schema wordt nog steeds veel gebruikt. De neocortex bestaat uit 6 lagen.

Prefrontale cortex

De prefrontale cortex (PFC) ligt voor de motorcortex. Dit is één van de structuren die het verschil aan duidt tussen mensen en dieren. Dieren hebben gemiddeld een kleinere PFC. Verkeerd functioneren van de PFC is een mogelijke oorzaak voor veel psychologische stoornissen.

Hippocampus

De hippocampus en de amygdala zijn twee structuren die onderdeel uitmaken van het limbische systeem. De hippocampus is een structuur die lijkt op een zeepaardje en te vinden is in de temporale kwab. Ook heeft deze een connectie met de rinal sulcus wat het primitieve reukgedeelte is. Naast de hippocampus liggen twee sets van neuronen die de ‘Dentate gyrus’ en ‘Ammon’s hoorn’ worden genoemd. De hippocampus speelt een belangrijk rol bij het vormen en opslaan van herinneringen. Mogelijk speelt dit gedeelte van de hersenen een rol bij het ontwikkelen van PTSS en depressie.

Amygdala

De amygdala is achter de hippocampus te vinden in de temporale kwab. Het bestaat uit drie gedeeltes: de mediale groep, de centrale groep en de basolaterale groep. De basolaterale groep ontvangt input uit de sensorisch systemen. De amygdala zendt informatie door naar de hypothalamus en regionen dichtbij de hersenstam. De amygdala wordt geactiveerd bij gevaar en werkt op emoties zoals angst en opwinding.

Hypothalamus

De hypothalamus is eigenlijk een soort bestuurskamer waar beslissingen worden genomen over de gang van zaken in de hersenen. Deze relatief kleine hersenstructuur heeft een grote invloed op de homeostase. Basisfuncties zoals eten, slapen en lichaamstemperatuur worden gecontroleerd door de hypothalamus.

De hypothalamus neemt een belangrijke plaats in tussen de hersenstam en de cortex. Het krijgt input van 4 bronnen: de hogere cortex, de hersenstam, interne chemoreceptoren en hormonale feedback. De cortex geeft gefilterde informatie weer van de buitenwereld en de sensorische systemen geven signalen door via de hersenstam over het interne milieu.

De laterale zone controleert vooral opwinding. De mediale zone controleert vooral reproductie en homeostasis. De periventriculaire zone bevat de suprachiasmatische nucleus die controle hebben op het automatische zenuwstelsel (ANS).

Autonoom zenuwsysteem (ANS)

Het ANS is eigenlijk een soort uitbreiding van de vitale organen in het brein. Het bestaat uit twee onderdelen: het sympathische en het parasympathisch systeem. Beide vinden hun oorsprong in de hypothalamus.

Het sympathisch systeem controleert de vecht of vlucht respons. Daarnaast helpt het de fysieke kenmerken van angst veroorzaken zoals een kloppend hart. De neuronen verantwoordelijk voor deze reactie zijn preganglionische en postganglionische neuronen die geactiveerd worden door onder andere norepinifrine.

Het parasympathisch systeem is verantwoordelijk voor de stand van het lichaam als dit kalm is. De neuronen die hiervoor gebruikt worden zijn alleen cholinergisch. Voor een psychiater zorgt het ANS voor problemen. Bijwerkingen van bijvoorbeeld antidepressiva kunnen worden omschreven als een disbalans van het sympathische en het parasympathisch systeem.

Cerebellum

Het cerebellum is te vinden op de hersenstam onder de cortex. Ooit werd dit gedeelte gezien als het mindere brein, alleen verantwoordelijk voor coördinatie en beweging, maar nu weten we dat het ook een rol speelt bij herinneringen, cognitie, sensaties, inhibitie. Het cerebellum bevat meer neuronen dan de rest van het brein. Het cerebellum lijkt een ondersteunende functie te hebben voor de toch al overwerkte cortex. Helaas is de rol daarin nog niet geheel duidelijk.

Bloedbrein barrière

Het brein kan alleen goed functioneren als het niet in aanraking komt met de fluctuaties van de rest van het lichaam. De bloedbrein barrière helpt hierbij mee.

Vroeger werd gedacht dat deze gemaakt was van astrocytes, later werd duidelijk dat de muur werd gevormd door de nauwe samenkomst van capillaire cellen.

De pituitary gland en de hypothalamus hebben gaten in deze bloedbrein barrière. Dit is logisch, aangezien deze gedeeltes informatie ontvangen van de rest van het lichaam zonder dat dit eerst gefilterd wordt. De bloedbrein barrière is niet een ondoordringbare muur, want het brein heeft ook voedingsstoffen nodig. Stoffen die oplossen in vet kunnen daarom door de muur heen. In water oplosbare stoffen gaan er niet doorheen, maar het brein heeft een aantal van deze stoffen, zoals glucose, nodig. Deze worden door de cellen in de bloedbrein barrière opgenomen en afgegeven aan de hersenen.

Deel 3 – De cellen van het zenuwstelsel

Neuronen

Neuronen zijn de werkpaarden van het brein. We hebben er ongeveer 100 biljoen van. Het meest voorkomende neuron is de piramidevormige. Deze komen voornamelijk voor in de 3^e en 4^e laag van de grijze stof. De structuur van een neuron lijkt op die van andere cellen maar is toch wat anders. Onderdelen als het endoplastisch reticulum en mitochondria komen meer voor in een neuron omdat zij zorgen voor energie en proteïne synthese. De functie van een cel is vastgelegd in het DNA. Dit wordt overgeschreven in mRNA wat dan in het cytoplasma wordt omgezet in proteïne. In het ribosoom wordt mRNA omgezet in proteïne. Ribosomen zitten vaak vast aan het endoplastische reticulum, maar ze kunnen ook los rondzweven in het cytoplasma. De Golgi apparatus zorgt voor de verfijning en sortering van de proteïne. Ook maakt het de proteïne klaar voor transport. De mitochondria is de energiebron van de cel.

De dendrieten ontvangen informatie van andere cellen. De dendrieten zien eruit als takken. De meeste dendrieten hebben knopen die ook wel dendritische vertakkingen genoemd worden. In elke knop zit een postsynaptische receptor die informatie op kan nemen. Afwijkingen in de dendrieten kunnen iets te maken hebben met mentale achteruitgang. Mensen in een stimulerende omgeving ontwikkelen meer dendrieten.

Het axon is een van de meest unieke structuren van het neuron. De functie van een axon is het snel doorgeven van informatie. Axons maken geen proteïnen aan om informatie door te geven. Het terminale einde van het axon wordt gevormd door de synaps. Hier wordt een elektrisch signaal omgezet in een chemisch signaal zodat er communicatie kan plaatsvinden met de buren. Aan het einde van het axon wordt een actiepotentiaal gegenereerd.

Elektrische signalen

Neuronen gebruiken het verschil in lading tussen de stoffen binnen en buiten de cel om informatie door te geven. Dit wordt gedaan door middel van depolarizatie.

Postsynaptische potentialen

Een actie potentiaal kan alleen worden gegenereerd in het axon. Er zijn twee manieren om de potentiaal in de dendriet te veranderen: Depolarisatie, wat inhoudt dat er een stroom positieve ionen zoals Natrium binnenstroomt. De cel wordt dan positiever geladen. Ook is er hyperpolarisatie, wat inhoudt dat er een stroom negatieve ionen zoals chloor binnenstroomt. De cel wordt dan negatiever geladen. Depolarisatie wordt een excitatory postsynaptische potentiaal (EPSP) genoemd en hyperpolarisatie wordt een inhibitory postsynaptische potentiaal (IPSP) genoemd.

Het actie potentiaal

Belangrijk bij het actie potentiaal is de drempel en het alles of niets effect. Pas als het potentiaal is gedepolariseerd tot de drempelwaarde, ontstaat het actie potentiaal. Dit gebeurt door de opening van de natriumkanalen en de snelle toestroom van natriumionen. Het natrium is nodig voor exocytosis en het vrijlaten van neurotransmitters. Als het axon gemyelineerd is, kan de informatie tot 15 keer sneller worden vervoerd (zie afbeelding 3.8 voor een duidelijker beeld). De drempelwaarde wordt bereikt als het neuron nog maar ongeveer -40mV geladen is.

Elektrochemische signalen

Communicatie in het lichaam wordt zowel door elektrische als door chemische signalen verkregen. Bij de afgifte van de actiepotentiaal worden er ook neurotransmitters vrijgelaten.

Niet neuronale cellen

De rest van de cellen in het centrale zenuwstelsel zijn gliacellen. De verhouding van neuronen tot niet neuronale cellen is 1:9. Vroeger dacht men dat dit alleen ondersteunende cellen waren en dat deze niets te maken hadden met de communicatie. Maar nu weten we dat zij ook bijdragen aan het communicatieproces. Er bestaan drie verschillende soorten gliacellen: astrocyten, oligodendrocyten en microglia.

De oligodendrocyten hebben buiten het centrale zenuwstelsel dezelfde functie als de Swann cellen binnen het centrale zenuwstelsel. Ze zorgen voor de myelinisatie van de axonen waardoor de snelheid van informatieoverdracht wordt vergroot. Dit heeft vooral bij opgroeiende kinderen een groot effect op bijv. hun motorische functies.

De prefrontale cortex is pas compleet gemyeliniseerd tussen het 20^e en 30^e levensjaar. Een gebrek aan myelinisatie zou iets te maken kunnen hebben met schizofrenie.

Een astrocyte is een stervormige cel die ruimte opvult tussen neuronen. De astrocyten spelen een rol bij de bloedbrein barrière, maar ze hebben ook andere functie zoals: het voeden van neuronen, structurele steun, enzovoorts. Daarnaast spelen zij een rol bij de communicatie. Ze reageren op de neurotransmitters die worden vrijgelaten door de neuronen en geven mogelijkerwijs zelf ook een neurotransmitter af om het effect te versterken. Ze zouden leren en het geheugen vergemakkelijken. Daarnaast moduleren astrocyten de elektrochemische activiteit bij de synaps.

Deel 4 – Neurotransmitter

Een neurotransmitter moet aan drie eisen voldoen: De stof moet opgeslagen liggen in het presynaptische neuron, het moet vrijkomen bij de depolarisatie van het presynaptische neuron door de instroom van natrium en de stof moet zich binden aan een specifieke receptor van het postsynaptische neuron. Een kenmerk van neurotransmitters is dat ze gemaakt zijn van stoffen die door het lichaam makkelijk te vinden en te recyclen zijn. Dit zorgt voor een snelle communicatie die de output van de hersenen mogelijk maakt. Het lichaam heeft een beperkt aantal neurotransmitters die verschillende betekenissen op verschillende plaatsen kunnen hebben. Ze zijn op te delen in de 3 onderstaande groepen.

Groep 1: Klassieke neurotransmitters

Aminozuren

Glutamaat is de meest voorkomende neurotransmitter in de hersenen. Het is een belangrijke neurotransmitter op het gebied van exciterende neuronen. Glutamaat en aspartaat zijn niet essentiële aminozuren die niet de bloedbrein barrière kunnen overtreden. Glutamaat wordt gemaakt uit glucose en de glialcellen assisteren bij de heropname, afbraak en afgifte van glutamaat aan de neuronen. Glutamaat lijkt van invloed te zijn op het geheugen en de opname van herinneringen. Mogelijk heeft het iets te maken met de symptomen van schizofrenie. Tijdens een beroerte ontstaat er teveel glutamaat en dat is dodelijk voor de cellen.

GABA is de grootse inhiberende neurotransmitter in het brein. Glycine is ook een inhiberende neurotransmitter, maar komt minder vaak voor. De GABA neuronen zijn vooral inter-neuronen in de grijze stof. Tot nu toe heeft het verhogen van de GABA activiteit geleid tot minder aanvallen van epilepsie bij epileptische patiënten. Ook lijkt het te helpen tegen pijn, insomnia en angststoornissen.

Monoamines

Er zijn twee verschillende soorten monoamines: catecholamines (dopamine (DA), epinefrine) en indoleamines (serotonine en melatonine).

Monoanime oxidases zijn een vorm van enzymen die de afbraak van catecholamines veroorzaken. MAO-remmers werken daarom ook om meer catecholamines in het lichaam te houden waardoor depressie kan worden vermindert.

Om catecholamines om te zetten is tyrosine nodig. Dit kan worden gehaald uit voeding. Om dopamine te creëren is L dopa nodig. Dit is ook de reden dat L dopa wordt gebruikt bij de behandeling van Parkinson.

Catecholamines

Er is relatief gezien weinig dopamine aanwezig in de hersenen en de afgifte is gecentreerd rond drie nuclei. De substantia nigra staat in contact met de caudate en de putamen en deze weg wordt het nigrostriatale systeem genoemd. Deze weg is noodzakelijk bij het integreren van vrijwillige bewegingen. De cellen van het ventrale tegmentale gebied staat in connectie met de nucleus accumbus, prefrontale cortex, amygdala en de hippocampus. Deze weg wordt het limbocorticale dopamine systeem genoemd. In de arcuate nucleus van de hypothalamus, wat ook wel het tuberoinfundibular dopamine systeem wordt genoemd, wordt dopamine vrijgelaten in de aderen naar de hypofyse (pituitary gland). De synthese en afgifte van prolactine wordt geremd door dopamine en geregeld door het tuberoinfundibulaire pad. Antipsychiotische medicatie maakt hier gebruik van.

Norepinefrine (NE) neuronen bevatten een enzym dat ook DA omzet in NE. Bijna 50 % van alle NE neuronen zijn te vinden in de locus coeruleus.

We hebben er twee aan beide kanten van de hersenstam. Ook al zijn er niet zoveel neuronen aanwezig, toch zijn ze heel belangrijk en staan ze in connectie met het hele brein en de ruggengraat. NE neuronen speelt een significante rol in alertheid. Ook zijn ze belangrijk bij de beoordeling van gevaar. Een te hoge of te lage activiteit van de NE neuronen speelt een belangrijke rol bij angst en depressie.

Epinefrine spelen een kleine rol in het brein. Epinefrine speelt als hormoon buiten de hersenen een significante rol.

Indoleamines

Om serotonine om te zetten is tryptofaan nodig. Dit is te vinden in bepaalde voedingsmiddelen. Naast tryptofaan zijn er in de pijnappelklier nog twee enzymen aanwezig die serotonine omzetten in melatonine. De serotonine neuronen zijn vooral te vinden in de raphe kernen in de hersenstam en staan in connectie met vrijwel elk deel van het brein. Serotonine speelt een belangrijke rol in depressie en angststoornissen. Ook heeft het mogelijk iets te maken met de slaap-waak cyclus.

Histamine staat vooral bekend om zijn activiteit bij allergische reacties, maar in het brein regelt histamine de aandacht en opwinding. De meeste cellichamen zijn te vinden in de ‘tuberomammilary nucleus’. Deze staan in connectie met de rest van het brein.

Acetycholine (Ach) was het eerste molecuul dat geïdentificeerd werd als neurotransmitter. ACh is een kleine moleculaire neurotransmitter die niet is afgeleid van een aminozuur. Ook is het officieel geen monoamine, maar wordt acetylcholine wel vaak in deze categorie geplaatst vanwege hetzelfde gewicht en verdeling. Het speelt een prominente rol in het perifere ANS en als neurotransmitter werkt hij op de neuromusculaire junction.

Groep 2: Neuropeptiden

Een belangrijke ontdekking was dat peptiden niet alleen in veel delen van het lichaam een belangrijk rol vervullen, maar ook in de hersenen een andere functie hebben. Dit gaat uit van het principe dat stoffen zoals neurotransmitters meerdere functies hebben afhankelijk van de plaats waarin hij werkt. Peptiden zoals vasopressin en ACTH zorgen voor groei, reproductie, water opname, temperatuur controle etc. Nu is vastgesteld dat deze zelfde peptides in de zenuwcellen worden omgezet en een effect hebben op gedrag zoals leren, hechting, humeur en angst. Neuropeptides zijn kleine kettingen van aminozuren en zijn een stuk groter dan de klassieke neurotransmitters. Peptiden moeten overgeschreven worden uit mRNA op de ribosomen van het endoplastisch reticulum. Peptiden worden niet opnieuw gebruikt, maar afgebroken door enzymen (peptidase).

Ongewone neurotransmitters

We hebben nog lang niet alle neurotransmitters geïdentificeerd en er komen ook nog steeds vormen bij.

Groep 3: Gassen

Nitric oxide (NO) is een gas dat gevormd wordt uit glutamaat neuronen wanneer arginine wordt omgezet in citrulline en NO. NO is moeilijk te zien als neurotransmitter, aangezien het niet opgeslagen kan worden in de cel of wacht op een signaal om te worden afgegeven, maar toch geeft het wel informatie door. Het valt te vergelijken met mensen: bijvoorbeeld wanneer wij ons licht aanzetten zodat de buren kunnen zien dat wij thuis zijn. Daarnaast is NO snel vervaagd en zet het GTP om in cyclic quonosine mono phosphate (cGMP).

Endocannabinoids

Het actieve gedeelte uit wiet is THC, wat zich bindt aan de cannabinoide receptoren, welke plezierige effecten veroorzaakt zoals kalmte, euforie, enzovoorts. De cannabinoide receptor komt veelvoudig voor in de hersenen en als deze geactiveerd raken, zorgen zijn voor de inhibitie van dat neuron. Dit zorgt voor de kalmte.

Deel 5 – Receptoren en signalen in de nucleus

Neurotransmitters alleen zijn niet voldoende voor electrochemische communicatie. Receptoren zijn net zo belangrijk. Receptoren bestaan uit proteïnen en bevinden zich in de vetlaag van het celmembraan.

Agonisten en antagonisten

Wat we proberen te bereiken met medicijnen is het vergroten of beperken van het effect van de neurotransmitter op een receptor. Een agonist vergroot en een antagonist verkleint de werking. Een agonist is zelf ook een transmitter.

Snelle receptoren: Chemisch

De meest herkenbare receptor is het ion kanaal. Een neurotransmitter of medicijn stimuleert de opening van de receptor waarna de ionen snel de cel in kunnen stromen. Receptoren die positieve ionen zoals Na en Ca toelaten in de cel zorgen voor een excitatory postsynaptische potentiaal (EPSP) gestimuleerd door acetylcholine en glutamaat.

Receptoren die openen voor negatieve ionen zoals chloor resulteren in inhibitory postsynaptisch potentiaal (IPSP) gestimuleerd door GABA en glycine. Het punt is dat deze activatie snel gebeurd in vergelijking met andere processen.

Aminozuren receptoren

Er zijn drie prominente glutamate receptoren: N-metyl-d-asparate (NMDA), a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate (AMPA) en kainate. Als voorbeeld NMDA activeert alleen de NMDA receptor en niet de kainate receptor. NMDA en AMPA regelen vrijwel alle exciterende synaptische transmissie in de hersenen, wat kainate doet is niet helemaal zeker.

NMDA en AMPA zorgen voor de toestroom van natrium ionen in de cel voor de depolarisatie van de postsynaptische cel. NMDA heeft naast glutamaat ook nog een verandering in voltage nodig voordat het de poorten open gooit.

GABA en glycine zijn de primaire remmende neuronen in de hersenen. Teveel inhibitie kan leiden tot verlies van bewustzijn. Te weinig inhibitie kan leiden tot epileptische aanvallen.

Opvallend aan de GABA receptor is dat het verschillende plaatsen bezit waarop bepaalde medicatie werkt. Bijvoorbeeld barbituraten en benzodiazepines zorgen op zichzelf niet dat een GABA receptoren haar poorten opent, maar ze zorgen wel voor een versterking bij eventuele opening. Ethanol is een medicijn dat de functie van de GABA receptor vergroot. Ook (neuro) steroïde hormonen kunnen de GABA receptoren aanpassen wat onder andere het effect van de menopauze en de overgang kan verklaren.

Langzame receptoren: Metabolisch

Het G-protein-coupled receptor is eigenlijk misschien nog wel belangrijker bij de werking van psychiatrische medicatie dan de ionen kanaal receptoren. Deze receptoren werken in drie stappen: De neurotransmitter bindt zich aan de receptor, de receptor activeert het G-proteine, wat dan zich verplaatst naar het intracellulaire membraan en het G-proteine activeert de effector proteine. Deze proteïnen starten een proces dat secondary messenger cascade heet. Als de effector proteine is geactiveerd, in dit geval adenylyl cyclase, dan kan deze omgezet worden in cyclische adenosine monofosfaat, wat de tweede boodschapper is en die kan weer worden omgezet in cytosol wat de neurale functie kan veranderen. Met behulp van een tweede boodschapper kunnen bepaalde stromen wel worden geactiveerd.

Serotonine receptoren

Er bestaan twee soorten serotonine receptoren: 5-HT1 en 5-HT2. Ook deze soorten zijn weer opgedeeld in verschillende subtypen. 5-HT1a is een subtype wat een belangrijke rol speelt bij angst en depressie. Dit is een autoreceptor in het cellichaam. De activatie van deze receptor zorgt voor een verminderde afgifte van serotonine. Hoe dit precies het humeur verbetert is nog niet helemaal duidelijk. Een ander subtype 5-HT1d is ook een autoreceptor, maar deze bevindt zich in de zenuwuiteinden van de synaps. Als deze receptor wordt gestimuleerd in de synaptische spleet, vermindert het de afgifte van serotonine. Een antimigraine medicijn (Imitrex) werkt door de activatie van deze receptor.

5-HT2a en 5-HT2c zijn belangrijke receptoren voor psychiatrische medicatie. Deze zouden een belangrijk rol spelen in het atypische aspect van de tweede generatie antipsychotische medicatie. Deze medicatie zou beter 5-HT2a blokkeren waardoor er cognitieve verbeteringen optreden.

Dopamine receptoren

Er zijn tot nu toe 5 subtypes dopamine receptoren geïdentificeerd, D1 t/m D5. D1 en D2 receptoren onderscheiden zich van elkaar door de binding met de traditionele antipsychotische middelen. De D2 receptor heeft een hoge affiniteit, terwijl de D1 receptor een lage affiniteit heeft. Beide zijn agonisten die gebruikt worden in de behandeling van Parkinson. Psychostimulanten (zoals cocaïne) blokkeren de heropname van dopamine en laten meer dopamine achter in de synaps. De effecten zijn een toename in energie, verbeterde cognitie en soms zelfs een psychose.

Adrenergische receptoren

De adrenergische receptoren bestaan uit drie types: A1, A2 en Beta. Ook deze types hebben weer subtypes. A1 receptoren spelen een rol bij spierensamentrekking en hebben invloed op de bloeddruk. Wat voor rol dit speelt in het brein is nog niet duidelijk. Het zou kunnen dat het de afgifte van serotonine stimuleert, maar het zou ook juist het tegenovergestelde kunnen doen. A2 inhibeert het vuren van de norepinefrine neuronen door middel van autoreceptoren. De B receptoren zorgen voor een trager hartritme en een lagere bloeddruk. Wat de B receptoren precies doen is nog niet helemaal duidelijk.

Histamine receptoren

Er zijn tot nu toe 4 receptoren ontdekt. De H1 receptor staat bekend om zijn rol in zowel sedatie als opwinding. H1 zou ook tot gewichtstoename leiden in combinatie met antipsychotische middelen, zoals clozapine en olanzapine.

De H2 receptor is het meest actief in de buik. Het blokkeren van de H2 receptor wordt gebruikt bij de behandeling van maagzweren.

Cholinergische receptoren

Met de cholinergische receptoren werd voor het eerst ontdekt dat een neurotransmitter verschillende receptoren kan hebben. Er bestaan nicotinische (skelet) en muscarinische(spier) receptoren. ACh is belangrijk in de cognitie en het geheugen.

Long term potentiaal (LTP)

Een toevallige ontdekking was dat als een stimulus hoge frequentie stimulatie had ondervonden, het een en ander veranderde. Zodoende kan er daarna bij een kleine stimulus ook een grote reactie plaatsvinden. Zo’n reactieverandering kan enkele maanden duren. LTP is het bewijs dat neuronen ook (blijvende) veranderingen kunnen ondergaan. Het zorgt voor langdurige EPSP, meer receptoren en gene expression.

Deel 6 – Hormonen en het brein

Dit hoofdstuk behoort niet meer tot de verplichte stof, maar is wel aan te raden om door te lezen. De onderwerpen over de schildklier en HPA-as zoals genoemd in college komen wel in het tentamen aan bod.

De kenmerken van een hormoon

Het brein communiceert niet alleen via elektrische signalen, maar ook door het afscheiden van hormonen in de bloedstroom. De scheiding tussen neurotransmitters en hormonen is vaag, soms hebben neurotransmitters de functie van een hormoon en andersom. Hormonen werken als volgt: ze hebben een gradueel effect op het gedrag en de fysiologie, ze ontvangen wederkerige feedback, ze worden afgescheiden in kleine ladingen die gelijk lopen met de hartslag, hun hoeveelheid hangt af van het hartritme, en ze hebben verschillende effecten op verschillende organen.

Het verschil tussen hormonen en neurotransmitters wordt nog vager door de aanwezigheid van neuroendocrine cellen. Deze cellen ontvangen neurale signalen (van neurotransmitters) maar scheiden tegelijkertijd ook hormonen af.

Classificatie

Er bestaan drie type hormonen: proteïnen, aminen en steroïden. Proteïne hormonen zijn grote moleculen die samengesteld zijn uit stringen van aminozuren. Amine hormonen zijn kleine moleculen afgeleid van aminozuren. Steroïden hormonen zijn samengesteld uit 4 aan elkaar vastzittende ringen, gemaakt uit cholesterol.

Effecting Target Cells

Hormonen hebben twee effecten op target cellen, ze promoten differentiatie en ontwikkeling en moduleren hun functie. De meeste proteïne en amine hormonen binden zich aan de receptoren in de celwand. Steroïden hormonen en tyroiden hormonen zijn lipophilisch en kunnen door de celwand heen. Zij binden zich aan receptoren in de cel. De hormonen veranderen de functie van de target cel door de stimulatie van genenexpressie (gene expression). Dit proces heet genomisch effect. Als hormonen de celfunctie veranderen zonder genexpressie heet dit het nongenomisch effect.

Centrale Zenuwstelsel en hormonen

De primaire endocriene klieren in het brein zijn de hypothalamus en de hypofyse (pituitary gland). De Hypothalamus lijkt als functie het integreren van informatie over het brein en de staat van lichaam te hebben. De hypothalamus coördineert de hypofyse om de homeostase in het lichaam te behouden. Het feit dat twee relatief kleine klieren zoveel kunnen regelen komt doordat zij enorm veel informatie ontvangen van niet alleen neurale projecties, maar ook vanuit de ruggengraat. Daarnaast bezitten de klieren een grote hoeveelheid chemosensitieve neuronen die reageren op hormonen.

De hypothalamus en de hypofyse ontvangen informatie vanuit de cortex (via de corticohypothalamische vezels), de hippocampus (via de hippocampohypothalamische vezels), de amygdala (via de amygdalohypothalamische vezels) en de thalamus (via de thalamohypothalamische vezels). Veel psychiatrische stoornissen zijn terug te leiden tot abnormaliteit in deze informatiestromen.

Thyroiden: De hypothalamus-hypofyse-thyroide axis (HPT)

De thyroiden hormonen houden het metabolisme van bijna elk orgaan intact en zijn belangrijk bij het behouden van de lichaamstemperatuur. De afgifte van thyroiden is afhankelijk van de HPT. De neuroendocrine cellen in de hypothalamus geven TRH af. Dit komt terecht in de circulatie naar de hypofyse toe. Daar bindt het TRH zich aan de receptoren in de cellen van de hypofyse. Deze geven vervolgens TSH af. TSH stimuleert de synthese van twee thyroiden hormonen uit de thyroiden klier: T3 (triiodothyronine) en T4 (tetraiodothyronine).

T4 komt meer voor maar is minder krachtig en in sommige organen wordt T4 omgezet in T3. Wat de thyroiden hormonen precies aan bijdragen in het volwassen brein is nog niet duidelijk. Wel is duidelijk dat T3 hormonen de behandeling tegen depressie kunnen verbeteren, doordat zij de werking van antidepressiva kunnen versnellen. Als er sprake is van lage T4 en T3 waarden en normale TSH waarden kan iemand gediagnosticeerd worden met anorexia nervosa, bij een zeer hoge T3 waarde zal eerder sprake zijn van uithongering.

Thyroiden stoornissen zouden volgens sommige onderzoekers kunnen leiden tot veranderingen in serotonine, norepinefrine en dopamine. Hierdoor zou het een rol kunnen spelen bij psychiatrische stoornissen. Een andere verklaring zou kunnen zijn dat thyroiden hormonen een rol spelen bij zenuw groei factoren. Zenuw groei factor genen worden geactiveerd door T3, tijdens de ontwikkeling van het brein. Als hier een verandering in optreed, zou dit kunnen leiden tot een depressie.De laatste verklaring is te vinden in het feit dat thyroiden hormonen voor het metabolisme van het brein zorgen. Lagere niveaus van thyroiden hormonen zijn aangetroffen in mensen met depressie terwijl zij niet aan een thyroidenstoornis leden.

Hypothalamus-hypofyse-bijnier axis (HPA) en stress

De HPA as controleert de synthese en afgifte van corticosteroïden. De corticosteroïden worden gehaald uit cholesterol in de adrenal cortex. Mineralcorticoiden, geslachtshormonen en glucocorticoïden zijn allemaal corticosteroïden.

Cortisol is belangrijk voor ons aangezien het energie mobiliseert en het hartritme verhoogd. Daarnaast remt cortisol de anabolische activiteiten, zoals: voortplanting, groei, stoelgang en immuniteit. Cortisol speelt ook een belangrijke rol bij stress. De afgifte van cortisol wordt gecontroleerd door de hypothalamus. De hypothalamus geeft, na input van de cortex en feedback uit het bloed, CRH af aan de hypofyse. Die wordt hierdoor gestimuleerd om ACTH af te geven. Vooral de informatie van de amygdala is belangrijk. Een actieve amygdala activeert de HPA as. ACTH stimuleert de afgifte van cortisol in de pijnappelklier.

Addison’s disease is het verlies van cortisol door de vernietiging van de pijnappelklier. Symptomen zijn anorexia, misselijkheid, cognitieve achteruitgang en apathie.

Cushing’s disease is het overschot aan cortisol door een overactieve adrenal klier. Symptomen zijn overgewicht, het gemakkelijk krijgen van blauwe plekken en aderverkalking.

Stress

Het verschil tussen chronische stress en acute stress is als volgt. Bij acute stress wordt het vecht of vlucht mechanisme in werking gesteld. Het lichaam en het brein worden door cortisol in een strijdpositie gebracht. Energie wordt gemobiliseerd en niet essentiële functies (voor dat moment) worden uitgeschakeld zoals groei, voortplanting en stoelgang. Voor deze activatie betalen het lichaam en het brein een prijs. Als deze status van alertheid aanblijft en de persoon zich niet kan aanpassen, betekent het dat vitale functies, zoals groei, zich niet meer kunnen uiten. Dit gebeurt bij chronische stress. Hierover heeft de persoon in kwestie geen of weinig controle.

De activatie van de HPA as kan niet meer worden teruggedraaid bij chronische stress. Gevolgen hiervan zijn maagzweren, hoge bloeddruk, diabetes en een verminderd immuunsysteem. Ook het geheugen kan achteruitgaan door een overschot aan glucocorticoïden in de hippocampus.

Veroudering

Glucocorticoïden zouden bijdragen aan de neurale atrofie die veroorzaakt wordt door veroudering. Ook cognitieve achteruitgang valt hieronder. Een essentieel aspect van een gezonde stressrespons is het kunnen uitschakelen van dit systeem als de bedreiging voorbij is. Uit onderzoek blijkt dat langdurige blootstelling aan glucocorticoïden ofwel de prestaties van de neuronen verminderd ofwel de neuronen beschadigd.

Deel 7 - Volwassen ontwikkeling en plasticiteit

Lange tijd zijn we ervan uit gegaan dat het brein een statisch geheel was. Na je 5^e levensjaar veranderen je hersenen niet meer, was de gedachte. Na recente ontdekkingen zijn we erachter gekomen dat het volwassen brein wel degelijk aan veranderingen onderhevig is.

De fases van ontwikkeling

Er bestaan vier fasen voor het ontwikkelen van functies:

1. Neurogenesis: De productie, de migratie en de ontwikkeling van een nieuw type cellen (zenuw of glial) uit onveranderde stamcellen

2. Cel expansie: Het branchen (uitbreiden) van axonen en dendrieten om zo synaptische connecties te maken

3. Verfijning van de connectie: De eliminatie van overbodige connecties.

4. Apoptosis: De geprogrammeerde neurale celdoding.

Fase 1: Neurogenesis

Voor de geboorte gaat de neurogenesis een stuk sneller dan na de geboorte. Toch betekent dit niet dat er geen neurogenesis in het volwassen brein plaatsvindt. Er bestaan nog steeds ongedifferentieerde stamcellen in het volwassen brein, maar om te kunnen differentiëren moeten deze zich verplaatsen en dit lukt ongeveer de helft van de cellen. Bewijs voor dit proces is te vinden in de olfactory bulb en de dentate gyrus. In de rest van het brein lijkt er geen sprake te zijn van neurogenesis. Helaas worden hier niet genoeg nieuwe cellen geproduceerd om eventueel trauma te behandelen. De toekomst in de behandeling van hersentrauma ligt mogelijk in het gebruik van stamcellen om nieuw weefsel aan te maken voor het vervangen van de beschadigde delen.

De snelheid waarmee nieuwe cellen worden aangemaakt is afhankelijk van meerdere factoren. Zowel beweging als een verrijkte omgeving kunnen leiden tot meer celproductie. Ook zouden steroïden de celproductie vergroten en zouden oestrogenen een positief effect hebben op de celproductie.

Stress heeft een inhiberende invloed op celproductie. Als een dier of mens lange tijd wordt blootgesteld aan extreme stress (zoals de scheiding van moeder en kind), dan heeft dit op de lange termijn nog steeds effect op de celproductie. Stress op jonge leeftijd kan leiden tot een minder ontwikkelde hippocampus. Deze minder ontwikkelde hippocampus heeft minder controle over de HPA as waardoor deze overactief is, wat een oorzaak is van chronische stress. Een manier om een beschadigd brein te behandelen is het gebruik van embryo stamcellen. Deze cellen zouden kunnen differentiëren tot het deel van de hersenen dat beschadigd is. Helaas is dit tot nu toe nog niet gelukt.

Fase 2: Cel expansie

Het proces van het creëren van connecties tussen dendrieten en axonen gebeurt vooral vroeg in het leven. Dit wordt ook wel synaptogenesis genoemd. De puntjes van de axonen en dendrieten hebben zogenaamde ‘groeikegeltjes’ die uitreiken met structuren die lijken op vingers (filopodia), welke letterlijk de groeikegeltjes naar hun bestemming trekken. Het axon wordt geleid bij dit proces door chemoattractants en chemoreppelents (chemische signalen) om te kijken of ze de groeikegeltjes nodig hebben. De grootste synaptogenesis vindt net na de geboorte plaats. De visuele cortex groeit het snelste (binnen 1 en 3.5 jaar) en de prefrontale cortex groeit het langzaamst (vanaf 3.5 jaar).

Fase 3: Verfijning van de connecties

De derde fase van de ontwikkeling wordt ook wel pruning of synaptic elemination genoemd. De connecties die niet sterk genoeg zijn worden verwijderd. Dit proces heeft verschillende snelheden voor verschillende onderdelen van de hersenen. Dit zou gebaseerd kunnen zijn op behoefte. Motor en sensorische functies worden eerder verfijnd dan executieve functies. Vreemd is dat er juist niet meer connecties worden gemaakt in het volwassen brein, maar de connecties worden verbeterd. De overbodige connecties worden verwijderd. Een probleem bij de pruning zou kunnen leiden tot autisme of schizofrenie. Bij autisme is er sprake van een gebrek aan pruning, daarom zie je bij oudere mensen met autisme een groter breinvolume terug terwijl dit bij jonge kinderen nog gelijk is. Er heeft (haast) geen pruning plaatsgevonden. Bij schizofrenie zou er sprake zijn van een overschot aan pruning.

Fase 4: Apoptosis

De laatste fase in het structureren van het brein is de apoptose (geprogrammeerde celdood). Dit gaat via de volgende stappen: verschrompeling van de cel- fragmentatie, en fagocytose van de overgebleven deeltjes.

Neurotrofische groeifactoren (NGF)

Neurotrofische groeifactoren zijn letterlijk groeifactoren voor zenuwcellen. Dit zijn de stimulatoren van neurogenesis en cel expansie. Gezien de naam lijkt het alsof NGF alle zenuwcellen beïnvloeden, maar eigenlijk is hun functie toegespitst op sympathische neuronen en sommige ganglion cellen.

Er zijn vier zaken waar NGF voor zorgen:

1. NGF medieert de overleving van de cel

2. Cellen die niet genoeg NGF ontvangen gaan dood

3. Bepaalde organen produceren NGF

4. Specifieke NGF receptoren zijn aanwezig in zenuwcellen

Lang zijn we ervan uitgegaan dat er nog veel meer factoren dezelfde functies als NGF zouden hebben. Toch bleken deze moeilijk te identificeren.

Een factor die wel is geïdentificeerd is BDNF (brain-derived neurotrophic factor). De acties van BDNF hebben effect op tyrosine receptoren. Door deze receptoren te prikkelen kan een cel overleven of juist doodgaan, synaptosatie verbeteren of elimineren, en processen laten groeien of terugtrekken. Een verstoring van deze factoren kan een oorzaak zijn voor neurodegeneratieve ziektes zoals Huntington en Parkinson.

Kritieke periodes

Tijdens de ontwikkeling voor de geboorte zijn de genen de belangrijkste invloed op hoe de hersenen zich gaan vormen. Na de geboorte begint de omgeving een steeds een belangrijkere rol te spelen. Bepaalde stadia waar de ontwikkeling in cruciale mate afhankelijk is van de omgeving noemen we een kritische periode. Het verkrijgen van taal vindt plaats tijdens een kritische periode. Als er voor het 7^e levensjaar geen contact is met een enkele vorm van taal, dan zal een kind nooit meer een moedertaalspreker kunnen worden. Ook de ontwikkeling van de visuele cortex is een voorbeeld van een kritieke periode.

Het is ontdekt dat deprivatie van visuele stimuli in de kritieke periode kan leiden tot veranderen in de neuronen. De kritische periode voor de visuele cortex bestaat in de mens tot 5 a 6 jaar. Kinderen met de ziekte Lazy eye, kunnen gedeeltelijk blind blijven in een oog omdat zij in de kritieke periode van de visuele cortex geen input kregen via dit oog. Een volwassen met deze ziekte krijgt na behandeling wel zijn gehele zicht weer terug.

Volwassen plasticiteit

Het principe van de kritieke periode schept een negatief beeld over de mogelijkheid van het volwassen brein om zich aan te passen. Toch kan het brein zich wel aanpassen, dit noemen wij neuroplasticiteit. De hersenen passen zich aan aan de omgeving en dit kan niet door de genen worden voorspeld. Hoe meer input je ontvangt op een bepaald gedeelte van de cortex hoe beter dit gedeelte ontwikkeld.

Uitgaand van deze gedachte zijn veel muzikanten onderzocht. Het leren bespelen van een muziekinstrument houdt in dat je heel vaak dezelfde beweging herhaald. Bij goede muzikanten zijn bijvoorbeeld de vingers veel meer vertegenwoordigd in de hersenen omdat deze door training specifieker worden gebruikt. Helaas kan dit ook tegen een muzikant gaan werken. Er bestaat namelijk een conditie genaamd focal dystonia. Dit is het verlies van controle in de gedeeltes van het lichaam die zo specifiek getraind zijn. Dit leidt meestal tot het einde van een muzikale carrière. Focal dystonia wordt veroorzaakt door te veel training van dezelfde beweging.

We kunnen nog moeilijk begrijpen wat er verandert in de cellen als bijvoorbeeld een muzikant zijn hersenen op een bepaalde manier traint. De term Long Term Potentiation (LTP) lijkt mogelijk van toepassing te zijn. Door een verrijkte omgeving ontstaan er meer verfijndere connectie die leren mogelijk zou maken.

Het probleem van het brein is, dat het helemaal niet lijkt ingesteld om zijn eigen cellen te vervangen. De reactie van het brein op een verwonding is namelijk om een glia litteken te vormen. Dit zorgt ervoor dat er geen infecties ontstaan en dat er geen stoffen door de bloedbrein barrière komen die gevaarlijk zijn voor de rest van de hersenen. Dit lijkt allemaal positief, maar ook de nieuwe cellen die de beschadigde cellen zouden kunnen vervangen, kunnen niet door het glia litteken heen.

Al met al is het nog maar de vraag of de hersenen ook daadwerkelijk nieuwe cellen aanmaken. Dit is de controverse die nog steeds leeft. Uit zeer recent onderzoek blijkt dat cellen alleen kunnen veranderen, maar dat er geen nieuwe zenuwcellen worden aangemaakt.

Deel 18 – Depressie

Inleiding

Als er wordt gesproken over een depressie is het belangrijk om in je achterhoofd te houden dat er heel veel verschillende soorten depressie bestaan. Ook al is deze stoornis al sinds de Oude Grieken bij ons bekend, toch is er nog maar weinig bekend over de pathofysiologie van deze stoornis.

De monoamine hypothese

Per ongeluk werd er in de jaren 50 ontdekt dat tricyclische en monoamine oxidase inhibitoren werkten als behandeling tegen depressie. Er zijn hierna vele verschillende soorten medicatie ontwikkeld, maar ze werken allemaal via het principe van de monoamines. Dit heeft geleid tot de theorie dat veranderingen in de hoeveelheden serotonine en norepinefrine (NE) verantwoordelijk zijn voor depressie. Helaas zijn er twee belangrijke punten die de monoamine hypothese als enige oorzaak voor de depressie, tegenspreken:

1. Het duurt 6 tot 10 weken voordat de medicatie aanslaat.

2. Studies naar de aanwezigheid van neurotransmitters in het plasma, cerebrospinal fluid (CSF) en het brein zelf hebben geen verschillen aangetoond tussen depressieve en gezonde mensen.

Het depressieve brein

Er zijn 5 regio’s in de hersenen geïdentificeerd die anders zijn bij depressieve mensen vergeleken met gezonde mensen. Het is heel verleidelijk om depressieve symptomen te matchen met hersen regio’s. Als voorbeeld, anhedonia kan worden toebedeeld aan dysfunctie van de nucleus accumbus. Toch zijn de meeste symptomen niet toe te schrijven aan een deel van de hersenen, maar is het eerder een combinatie van dysfunctie die deze symptomen veroorzaken.

De overactiviteit van de HPA as en de amygdala zou een goede verklaring voor symptomen kunnen zijn, maar helaas is de situatie in de frontale cortex toch iets ingewikkelder. Zie ook figuur 18.1.

Frontale cortex

De activiteit in de frontale cortex is over het algemeen verminderd bij patiënten met een depressie. Het lijkt dus logisch dat medicatie de frontale cortex zou moeten activeren. Helaas heeft schoktherapie (ECT) juist een tegenovergesteld effect. ECT vermindert namelijk de activiteit van de frontale cortex. Medicatie tegen depressie verhoogt dan wel de activiteit in de cortex, maar cognitieve gedragstherapie juist weer niet. Waarom deze behandelingen allemaal een verschillend effect hebben en toch allemaal helpen, is niet duidelijk. Een theorie is dat de behandelingen weer balans brengen in de activiteit van de hersenen.

De hypothalamus-hypofyse-adrenal as (HPA)

Depressieve personen hebben een overactieve HPA as. Door een overactieve HPA as komt er teveel cortisol vrij. Dit kan een verminderde activiteit van de hippocampus veroorzaken. Behandelingen tegen depressie zoals ECT, antidepressiva en lithium brengen de HPA as weer in balans. Dit gebeurt door de toename van de productie van glucocorticoiden receptoren zodat de hypothalamus meer negatieve feedback van cortisol kan ontvangen. Ook zou deze behandeling de functie en het volume van de hippocampus hergenereren.

Neurogenesis en brain-derived neurotrophic factor

Opvallend bij onderzoek van mensen met een depressie is dat het hersenvolume lijkt af te nemen. Een kleinere hippocampus is het meest bekend, maar ook een kleinere prefrontale cortex, cingulate gyrus en cerebellum komen voor. Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat de overactiviteit van de HPA as giftig is voor de hersenen. Ook zou een onderbreking van de normale zenuwcel groei een verklaring kunnen zijn. Ook een vermindering van neurogenesis en de groeifactor proteïnen waar BDNF een voorbeeld van is, kunnen leiden tot een kleiner brein. BDNF is een deel van de familie van neurotrophische factoren die de differentiatie en overleving van neuronen regelen. BDNF is de meest onderzochte factor tot nu toe. BDNF en andere neurotrophische factoren onderhouden de neuronen. Als dit wordt onderbroken, vermindert de grootte van de neuronen en sommige neuronen overleven dit niet. Deze onderbrekingen kunnen leiden tot psychiatrische symptomen.

Psychiatrische behandeling en BDNF

Een belangrijk punt om nu te onderzoeken is of het verhogen van BDNF en daarmee neurogenesis kan helpen bij het behandelen van o.a. depressie. Er zijn een aantal die de BDNF niveaus kunnen verhogen:

1. Antidepressiva

2. Lithium

3. Stimulatie behandelingen: ECT

4. Oestrogeen

5. Beweging

Ook psychotherapie zou BDNF niveaus verhogen, maar daar is nog geen wetenschappelijk uitsluitsel over.

Neurogenesis

Het lijkt logisch dat verhoogde niveaus van BDNF ook meer neurogenesis zou veroorzaken omdat deze relatie al meerdere malen is aangetoond. Uit rattenstudies blijkt dat deze meer zenuwcellen aanmaken wanneer hun BDNF niveaus kunstmatig worden verhoogd. Net als mensen hebben ratten tijd nodig om te reageren op de behandeling.

Littekens achterlaten op het DNA

Er is een onderzoek gedaan onder muizen om aan te tonen dat verlaagde BDNF niveaus invloed hebben op het DNA. Muizen werden langere tijd in een stressvolle situatie geplaatst. De muizen werden hierdoor sociaal vermijdend tegenover onbekende muizen. De blootgestelde muizen worden verslagen muizen genoemd. Deze reactie lijkt op die van mensen die aan PTSD lijden. Het mRNA ,wat decodeert voor BDNF, was onderzocht in de verslagen muizen en hieruit bleek dat de activiteit hiervan verminderd was vergeleken met gezonde muizen. Hierna kregen de verslagen muizen antidepressiva. Hierdoor veranderde hun gedrag en ook hun BDNF. Het mRNA was bijna weer helemaal normaal. Het lijkt er dus op dat depressie ook ons DNA verandert.

Zijn antidepressiva een neuraal protectiemiddel?

Uit onderzoek blijkt dat het volume van de hippocampus per dag achteruit gaat als de depressie niet wordt behandeld. Dit suggereert dat antidepressiva het brein beschermt tegen de langdurige negatieve effecten van een depressie op het brein.

Interessant om te bedenken, is dat het misschien wel nuttig is om soldaten tijdens de gevechten al antidepressiva te laten slikken zodat zij minder schade ondervinden aan een eventuele depressie.

Bipolaire stoornis

Een bipolaire stoornis is genetisch bepaald en bezit een aantal unieke kenmerken die niet overeenkomen met een unipolaire stoornis. Toch is het moeilijk om een duidelijk scheiding te maken tussen unipolaire, bipolaire en gezonde hersenen. De manie is klinisch gezien heel onderscheidend maar dit komt tot nu toe nog niet terug in de hersenactiviteit.

Sommige studies hebben ontdekt dat de grootte en de activiteit van de PFC verminderd is in patiënten met bipolaire stoornis. We weten dat lithium de synthese van BDNF stimuleert. Er is een studie gedaan die deze twee concepten aan elkaar verbindt. Na het geven van lithium werd de grootte van de grijze massa gemeten. Bij 8 van de 10 patiënten bleek de grijze massa met 3% toegenomen te zijn.

Er wordt gesuggereerd dat bipolaire stoornis ontstaat door abnormale interactie tussen de PFC en de subcorticale regionen, zoals de amygdala (die overactief is in bipolaire patiënten). Deze abnormaliteit zou niet voorkomen in patiënten met unipolaire depressie.

Deel 19 – Angst

Inleiding

Angst is een mechanisme dat voorkomt in hogere levensvormen om te waarschuwen voor gevaar. Door de drang om te overleven wordt de angstrespons vergroot. Sommige mensen hebben geen controle meer over hun angstrespons.

DSM IV

In de DSM staan heel veel verschillende soorten angststoornissen. Of dit allemaal afzonderlijke stoornissen zijn, valt nog maar te bezien. Veel mensen met een specifieke angststoornis vertonen ook symptomen van andere angststoornissen. Ook worden voor de verschillende stoornissen dezelfde therapieën gebruikt. Dit komt omdat het moeilijk is om verschillende gebieden in de hersenen aan te wijzen voor de verschillende angststoornissen. De uitzondering hierop is obsessieve compulsieve stoornis (OCD).

Acute stress

Het lichaam reageert als volgt op een acute stressvolle situatie: verhoogde hartslag, droge mond, meer zweten. Minder duidelijk zijn de endocriene responsen van acute stress. Uit onderzoek blijkt dat wanneer een persoon in een acute stress situatie wordt geplaatst, hij in het begin veel angst responsen vertoond en zijn prestatie maar laag is. Naarmate ze oefenen met deze situatie, gaat de prestatie omhoog en verminderen de angstreacties. Er treedt ook een verandering op in de hormoonafgifte. Sommige mensen zijn kwetsbaarder voor hoge cortisolniveaus dan anderen. Deze mensen lopen eerder een risico op het ontwikkelen van een angststoornis.

Neurale circuit

Amygdala

Een experiment van Kluver en Bucy waarbij de amygdala werd verwijderd, had een vreemd resultaat. Apen die van nature heel agressief waren, werden kalme, makke dieren. Ook veranderde hun seksuele activiteit. Dit wordt tegenwoordig het kluver-bucy syndroom genoemd. De amygdala is geïdentificeerd als een belangrijk gedeelte van de hersenen voor de herkenning van en controle over angst:

1. Elektrische stimulatie van de amygdala veroorzaakt een angst reactie.

2. Mensen met schade aan de amygdala hebben een disfunctionele angstperceptie

3. fMRI toont activiteit in de amygdala bij angst leren.

Herkennen van gevaar

Sensorische informatie komt binnen via de thalamus. Het is belangrijk dat gevaarlijke informatie snel wordt doorgegeven. De amygdala krijgt informatie over gevaarlijke omstandigheden voordat deze is verwerkt door de cortex. Op het moment dat de thalamus de informatie naar de amygdala stuurt, stuurt hij ook het gehele pakket aan informatie naar de cortex. De amygdala schakelt het sympathisch zenuwstelsel in en de hypothalamus. Hierdoor kan het gebeuren dat je erg schrikt en later blijkt dat dat helemaal niet nodig was. De snelle route naar de amygdala zorgt hiervoor, terwijl je je hier zelf niet van bewust bent.

Verwachtingsangst

Sommige mensen vinden het heel eng om in een sociale setting te functioneren. Dit komt vaak doordat ze bang zijn dat ze zichzelf voor schut zetten. Uit onderzoek blijkt dat bij deze mensen de amygdala, maar ook de hippocampus en de insula worden geactiveerd als ze worden gevraagd om te spreken voor een groep mensen. Verwachtingsangst hoeft niet altijd negatieve resultaten met zich mee te brengen. Soms het verbetert het juist de prestatie.

Amygdala herinneringen

Er is bewijs dat primitieve emotiegerelateerde herinneringen vastgelegd liggen in de amygdala.

1. Long term potentiation (LTP) kan ontstaan in de amygdala

2. Proteïne synthese remmers die zijn ingebracht in de amygdala voorkomen angst conditionering.

3. Chronische stress breidt de takken van de dendrieten in de amygdala uit.
   Waarschijnlijk blijven hierdoor juist traumatische ervaringen extra aanwezig. Enge ervaringen leggen snel herinneringen vast in de neocortex en amygdala.

Prefrontale cortex

Belangrijk bij angst is dat er geen gevoel van controle is. Bij gedragstherapie leren mensen om een angstreactie opnieuw rationeel te bekijken en te waarderen. Dit rationeel waarderen van een situatie vindt plaats in de PFC. Het idee is dat de PFC in nauw contact staat met de amygdala en dat deze als het ware de rem erop zet als de angstreactie uit de hand loopt.

1. Als de PFC beschadigd is, vermindert dat het vermogen om angst te onderscheiden

2. Stimulatie van de PFC zorgt ervoor dat een geleerde angstreactie niet optreedt.

3. De PFC wordt geactiveerd als er sprake is van een angstreactie volgens fMRI.

4. Mensen met een angststoornis hebben minder activiteit in hun PFC.
   Iemand met PTSD vertoont ook meer reactie in de amygdala en minder de in PFC.

Hippocampus

De hippocampus is verantwoordelijk voor het vergaren van specifieke kennis. Ook staat het in contact met de amygdala op het gebied van emotionele herinneringen. Opvallend is dat mensen die lijden aan een angststoornis een kleinere hippocampus hebben. Dit zou komen door de giftige effecten van een overactieve HPA-as.

Een nieuw inzicht in de neurowetenschap is de ogenschijnlijke interactie tussen natuur en omgeving. Een grotere hippocampus zou een persoon kunnen beschermen tegen het ontwikkelen van PTSD ook al wordt deze blootgesteld aan een ondenkbaar trauma. Een kleinere hippocampus heeft helaas het tegenovergestelde effect. Misschien is een grotere hippocampus beter in staat om negatieve herinneringen te scheiden en in een ander kader te plaatsen.

Neurotransmitters en celbiologie

GABA y-amino butric acid

GABA is de grootste inhiberende neurotransmitter in het lichaam. Het kalmeert het brein. Abnormaliteit in de GABA receptoren zou een oorzaak kunnen zijn voor angststoornissen.

Norepinefrine (NE)

NE speelt een belangrijke rol in de stressreactie en in angst:

1. NE neuronen projecteren naar de amygdala

2. Ratten die gestrest zijn, geven meer NE af

3. NE stimuleert de aanmaak van corticotrophin releasing hormone (CRH), wat de HPA as activeert.

Peripheral NE (de sympathische tak van het automatisch zenuwsysteem) produceert somatische symptomen van angst: kloppend hart, zweten, droge mond enz.

Brain derived neurotrophic factor

BDNF stimuleert celgroei. Antidepressiva stimuleren de afgifte van BDNF. De ontwikkeling van angst zou ook kunnen komen door de aanwezigheid van de groeifactor proteïne in bepaalde delen van de hersenen. Depressie zou veroorzaakt worden door een tekort aan groeifactor proteïne in bepaalde delen van de hersenen. Angst komt waarschijnlijk door teveel groeifactor proteïnes.

OCD

OCD wordt geclassificeerd als een angststoornis, maar daar is niet iedereen het mee eens. Anderen zien OCD namelijk als een vorm van herhaaldelijke gedragsproblematiek, hieronder vallen onder andere ook sommige eetstoornissen, gokken, body dysmorphic disorder en sommige vormen van autisme. Dit noemen zij het obsessieve compulsieve spectrum.

OCD is uniek onder de angststoornissen, omdat het wordt gestuurd door verschillende neurale activiteiten. Er is echter geen extra activiteit in de amygdala.

Basale Ganglia

De basale ganglia wordt geassocieerd met motorfunctie controle. De circuits rond de basale ganglia, de putamen, caudate, en cingulate gyrus worden geactiveerd als een patiënt met OCD een herhaaldelijke beweging maakt. Wat de precieze rol van de basale ganglia bij OCD is, is nog onbekend. Als er iets mis is in de basale ganglia leidt dit tot ziektes als Huntington en Parkinson. Wanneer een interventie aanslaat verminderd de activiteit in de basale ganglia.

Psycho operaties

Het opereren van patiënten om geestesziektes te behandelen is een controversieel onderwerp. Ooit waren lobotomiën aan de orde van de dag, maar in de recente geschiedenis worden operaties eigenlijk altijd vermeden. Toch zijn er een aantal vooruitgangen geboekt door middel van operaties in de behandeling van OCD. Al bestaan er veel bijwerkingen aan zulke operaties en hebben zij zeker niet de voorkeur. Momenteel wordt onderzocht of deep brain stimulation kan worden gebruikt als behandeling voor OCD.

Deel 20 – Schizofrenie

Emil Kreaplin was de eerste die het nu bekende syndroom schizofrenie omschreef, hij noemde het dementia preacox. Voor het eerst werd erkend dat schizofrenie iets anders was dan manisch depressief. Het verschil blijkt uit het feit dat bij iemand met schizofrenie er een blijvende verwarring is in het mentaal functioneren en bij iemand met een manie zijn dit slechts periodes. Echter kon hij geen aangetaste hersenregio’s ontdekken. Hierdoor kwam men met psychosociale oorzaken voor de ziekte.

Later kwam dr. Torrey’s met het idee dat schizofrenie een moderne en erg variabele ziekte is. Bewijs hiervoor komt bij de oude Grieken vandaan. Zij beschreven al zeer accuraat andere ziektes, zoals epilepsie, angst en alcoholisme, maar iets wat op schizofrenie lijkt is nooit in hun geschriften gevonden. Hoe schizofrenie precies is ontstaan is dan ook nog steeds niet bekend.

Grijze stof

In 1976 zijn de eerste CT-scans gemaakt van mensen met schizofrenie. Hieruit bleek dat zij vergrote ventrikels hadden. Later kwam uit betere scans (waaronder ook MRI) dat zij ook minder grijze stof hadden en de hersenen in het geheel ook kleiner waren. Dit komt goed overeen met de vergrote ventrikels, die vulden nu de lege ruimte op. Dit komt waarschijnlijk door het teveel herconstrueren van de grijze stof tijdens periodes van pruning, synaptogenesis en apoptosis. Uit onderzoek is gebleken dat de hersenveranderingen tegelijk plaatsvinden met de start van de eerste symptomen van schizofrenie.

De meest aangetaste regio’s zijn: nummer 9, 46 en 17 van Brodmann. Die zich bevinden in de PFC en visuele cortex. Mensen met schizofrenie bleken niet zozeer minder neuronen te hebben, maar de neuronen zijn dichter op elkaar geplakt en minder vertakt. Dit heet de ‘reduced neuropil hypothesis’. Schizofrenie wordt dus niet veroorzaakt door het kwijtraken van neuronen, maar door een vermindering van dendrieten.

De symptomen van schizofrenie zijn in 3 hoofdgroepen te categoriseren:

1. Positieve symptomen hallucinaties en wanen
2. Negatieve symptomen geen motivatie of apathie meer
3. Cognitieve beperkingen problemen met aandacht en geheugen

De cognitieve beperkingen zijn het meest frustrerend voor de patiënt. Deze kunnen ook de ernst en duur van de ziekte mee voorspellen. De cognitieve beperkingen zijn een gevolg van een verminderd PFC.

GABA zorgt voor inhibitie. Er zijn 2 belangrijke soorten GABA neuronen die beide verschillende effecten hebben op de piramideneuronen. Dit zijn Pervalbumin en calretinin GABA. Bij mensen met schizofrenie zijn de parvalbumin neuronen aangetast, omdat dit niet wordt aangemaakt door het mRNA. En juist de piramideneuronen zorgen in het PFC voor het werkgeheugen.

Witte stof

Bij schizofrenie is er ook sprake van een vermindering in de hoeveelheid van witte stof. De witte stof zorgt ervoor dat verschillende regio’s in de hersenen goed met elkaar communiceren. De witte stof is myeline, wat wordt aangemaakt door glia cellen genaamd oligodendrocytes. Mensen met schizofrenie hebben 27% minder van deze cellen. Er is onderzoek gedaan naar genexpressie, waarbij gekeken wordt welke genen tot uitwerking komen. In deze studie zijn 17 genen gevonden waarvan 6 myeline gerelateerd die uitwerking hebben op schizofrenie.

Auditieve hallucinaties

Wernicke beschreef enkele breinregio’s waarbij taalproblemen ontstonden als dit werd aangetast. Dit was een onderdeel van de nu bekende auditieve cortex. De arcuate fasciculus is een baan van witte stof die de auditieve cortex met de frontale cortex verbind. Deze loopt door de temporaalkwab. Auditieve hallucinaties komen door afwijkingen in de temporaalkwab. Een kleinere temporaalkwab voorspelt meer hallucinaties. Mensen met auditieve afwijkingen hebben vaak meer witte stof onderbrekingen in de boogvormige fasciculus.

Etiologie

Schizofrenie is lastig te omschrijven omdat het in de hele cortex terug te vinden is. Uit genstudies is gebleken dat hoe dichter je bij een naast familielid met schizofrenie staat hoe groter de kans is dat jij het ook ontwikkeld. Bij tweelingen is dit 50%. Genen zijn niet alleen schuldig, want de ziekte blijft bestaan terwijl mensen met schizofrenie zich vaak niet voortplanten. Zwangerschapsinfectie is een bekend risico voor schizofrenie net als uithongering tijdens de zwangerschap. Kinderen met een schizofrene moeder zijn gevoeliger voor het ontwikkelen van schizofrene als zij opgroeien in een lastige familie. Als zij opgroeien in een gezonde familie is er niets aan de hand.

Sommige gebeurtenissen kunnen genen platleggen, waardoor zij niets meer doen. Dit kan fataal zijn voor de ontwikkeling en voor gedrag. Schizofrenie zou hierdoor kunnen ontstaan. Een proteïne wat zorgt voor neuronale migratie is reelin. Bij postmortem studie van schizofrenie patiënten is gebleken dat zij minder van deze proteïne bezitten.