Hoorcolleges 9 en 12 ontbreken. HC-9 ging over oefenberekeningen en HC-12 over een opdracht en zijn dus minder geschikt om aantekeningen van te maken.

HC-01: Refresher

De aangrijpingspunten (drug targets) voor medicatie kunnen van alles zijn. Onder andere receptoren, enzymen, transporters, ion-kanalen en pompen. Voor de receptor bestaan verschillende klassen:

1. Ion-kanalen

2. G-protein coupled receptors

3. Kinase receptors

4. Nuclear receptors

De snelheid waarmee het effect optreed neemt in bovenstaand rijtje af, dus bij ion-kanalen treed het effect het snelst op en bij nuclear receptors het traagst. In alle gevallen is de tijd die het kost om bij de receptor te komen de snelheidsbeperkende factor.

De affiniteit zegt iets over de mate van binding. Bij een hoge affiniteit, oftewel een lage affiniteitsconstante, zullen alle receptoren bezet zijn. Deze bindingscurve zal verder naar links liggen dan een curve van een stof met een lage affiniteit. In een dose response curve kan je zien hoe een agonist, antagonist of partieel agonist zich gedraagt. Een agonist zal 100% effect bereiken, een partiele agonist minder en een antagonist bereikt helemaal geen effect.

Competitief (reversibel) antagonisme in het bijzijn van een agonist kan je herkennen in een dose-response curve door een verschuiving naar rechts. De concentratie van de agonist zal hoger moeten zijn om hetzelfde effect te bereiken. Non-competitief (irreversibel) antagonisme kan je herkennen aan een verschuiving naar beneden. Een deel van de receptoren zal covalent gebonden zijn met de antagonist en kunnen dus niet gebruikt worden door de agonist, hoe hoog de concentratie agonist ook is.

In de dose response curve van een agonist met een partieel agonist zijn verschillende dingen te zien. Allereerst begint de curve hoger door de aanwezigheid van de partiele agonist, een deel van de receptoren is bezet en hebben effect. Door vervolgens een agonist toe te voegen zal de curve verder stijgen. Op een bepaald punt ontstaat er competitie tussen de partiele en volle agonist. Dan gaat de curve naar beneden, omdat de partiele agonist niet tot de 100% kan komen en wel een deel bindt. Bij een hele hoge concentratie agonist zal je wel de 100% bereiken doordat de partiele agonist loslaat door de competitie.

HC-02: ANS 5-HT systems

Serotonine, 5-HT, bindt verschillende soorten receptoren en heeft veel verschillende soorten drug targets. Het is een signaalmolecuul gemaakt uit tryptofaan, tryptofaanhydroxylase en aromatic L-amino acid decarboxylase zijn nodig om het om te zetten in serotonine. Het heeft invloed op verschillende processen in het lichaam:

• Stimulatie peristaltische activiteit

• Vasoconstrictie (bij migraine)

• Aggregatie van bloedplaatjes

• Brein gerelateerde processen (pijn, angst, eten, stemming)

Serotonine heeft affiniteit voor verschillende types ion-kanalen en G-protein coupled receptors. Het hebben van zoveel drug targets heeft verschillende doelen. Zo kan de timing van effecten belangrijk zijn. Sommige effecten moeten snel optreden, andere langzaam. Het is ook belangrijk voor de onafhankelijke regulatie van genen. Verder kan door de verschillende drug targets een onderscheid gemaakt worden tussen exciterende en inhiberende effecten. Tot slot is het op deze manier ook mogelijk om bepaalde types receptoren apart te activeren.

In de middeleeuwen werd het plantaardige ergot (voorloper serotonine) al gebruikt voor het stoppen van bloedingen. Tegenwoordig wordt het gebruikt als anti-depressiva, anti-psychotica, peristaltiek stimulator en vasoconstrictor bij migraine.

Serotonine is ook onderdeel van het diffuse neuromodulatoire systeem. Het wordt geproduceerd in de Raphe kernen en heeft uitlopers door heel het brein. Vanuit de Raphe kern wordt serotonine afgegeven in de synaptische spleet, waar het vervolgens post-synaptisch wordt opgenomen. Als het signaal moet stoppen dan wordt serotonine presynaptisch opgenomen door de Raphe kern waar het wordt afgebroken. De 5-HTa1 receptor zit op zowel post- als presynaptisch kanten. Presynaptisch remt het de activiteit van de Raphe kern en wordt er minder serotonine gemaakt.

Serotonine speelt ook een rol bij de stemming. Uit onderzoek is gebleken dat mensen met een tryptofaan depletie gevoeliger kunnen zijn voor een depressie. SSRI’s worden gebruikt bij depressie, ze zorgen dat serotonine niet opgenomen kan worden door de Raphe kern en dus langer in de synaptische spleet is. Echter de 5-HTa1 receptor zorgt dan dat door de stijging van serotonine de Raphe kern minder actief wordt.

Je kan op verschillende niveaus invloed uit oefenen op de concentratie serotonine:

• Synthese: tryptofaan geven

• Receptor actie: SSRI

• Afbraak: MAO remmer (remmen enzym dat serotonine afbreekt in de Raphe kern)

HC-03: Administration and absorption

Het doel van medicatie toedienen is om een bepaalde concentratie van een medicijn te krijgen die therapeutisch relevant is. Deze concentratie moet zich bevinden binnen de therapeutische index. Een medicijn kan op verschillende manieren ingenomen worden:

• Topisch of transdermaal (lokaal effect, trage absorptie)

• Subcutaan (snelle en complete absorptie wat betreft waterige vloeistoffen)

• Intramusculair (snelle absorptie, soms irriterend)

• Inhalatie (lokaal of systemisch, snelle absorptie, lever by-pass)

• Rectaal (zetpil, lever by-pass)

• Intraveneus

• Oraal

Intraveneuze toediening kan kortdurend zijn door middel van een injectie of langdurend door middel van infusie. Absorptie hoeft hierbij niet plaats te vinden, de bio-availability is 100%, dus er volgt een snelle respons. Bovendien kan de plasma concentratie heel precies bijgehouden worden wanneer iemand aan een infuus ligt. Hoe meer medicijn er op de absorptie plek is, des te meer medicijn wordt er opgenomen (constante fractie). Op een bepaald punt zal de absolute hoeveelheid van een medicijn aangeboden aan de systemische circulatie afnemen. Dan is het merendeel al geabsorbeerd en vindt er eliminatie plaats. Dit punt wordt in de concentratie-tijd curve aangeduid als Cmax.

Niet al het medicijn wordt geabsorbeerd, dit kan komen door slechte absorptie of metabolische degradatie. De bio-availability (F) is hiervoor een maat. Het vertelt welk percentage van de dosis zal worden geabsorbeerd en de circulatie zal bereiken.

De mogelijkheid van een medicijn om opgenomen te worden in de dunne darm hangt af van: grootte, vorm, ionisatie, vet-doorlaatbaarheid en de binnenkant van de dunne darm wand. Een medicijn met een grote massa wordt niet opgenomen. Een lipofiel medicijn kan passief diffunderen door de cel. Welke kant hij opgaat hangt af van de gradiënt. Een hydrofiel medicijn kan paracellulair of via carrier-mediated transport opgenomen worden.

Wanneer je een medicijn oraal toedient zal het langs de lever moeten voordat het in de circulatie terecht komt. In de lever wordt het gemetaboliseerd, hierdoor kan dus nooit de volledige dosis in de circulatie komen. Dit heet het first-pass effect. Metabolisme van medicijnen kan ook al plaatsvinden in de darmen.

Factoren die van invloed zijn op de orale absorptie:

• Tijd maaglediging

• Drug-drug interactie

• Bloedstroom

• Peristaltische activiteit

Er bestaan speciale sustained release pilletjes voor orale toediening. Deze voorkomen hele hoge concentratie pieken in het plasma door het medicijn rustig af te geven. Bovendien zijn ze langer werkzaam.

HC-04: Distribution

Distributievolume (Vd) is het benodigde volume om de totale hoeveelheid van een medicijn te bevatten in dezelfde concentratie van bloed plasma. Hoe groter de Vd, des te groter de capaciteit van een medicijn om te diffunderen. Iedereen heeft een andere Vd voor verschillende medicatie. De concentratie wordt vaak gemeten in het bloed omdat dit de makkelijkst bereikbare plek is.

Vd = (dosis x F) / concentratie

Een medicijn verdeelt zich over alle lichaamsvloeistoffen, dus niet alleen plasma. De concentratie verschilt echter per component. De plaatsen waarover het medicijn zich kan verdelen worden onderverdeeld in: plasma, interstitiële vloeistof, intracellulaire vloeistof en overig materiaal. De Vd is een proportionele maat tussen concentratie en dosis. Het toont niet het echte fysiologische volume. Daarom kunnen geneesmiddelen verschillende Vd’s hebben. Veel geneesmiddelen hebben Vd’s die hoger zijn dan het totale of plasma volume van de mens. Deze waardes zijn dus niet echt maar tonen aan dat het geneesmiddel voornamelijk aanwezig is in andere vloeistoffen dan het plasma (waar de concentratie wordt gemeten).

Als we ouder worden verandert distributie door het lichaam. We krijgen namelijk meer vetweefsel en minder intracellulaire vloeistof. Een oudere patiënt kan hierdoor een lager Vd hebben voor hydrofiele medicatie, dus zal je hem een lagere dosis moeten geven.

De distributie van systemische circulatie naar andere componenten hangt af van:

• Vascularisatie oftewel de flow (Q)

• Integriteit van de barrière (bijvoorbeeld Bloed-brein barrière)

• Aanwezigheid van carrier-eiwitten of transportmechanismen

Soms binden medicijnen aan circulerende eiwitten, ze zijn dan niet vrij om te binden met hun receptor of om geëlimineerd te worden. Als er minder circulerende eiwitten zijn zal de concentratie echter niet omhoog gaan omdat er dan meer eliminatie plaats vind. Door een ander medicijn toe te voegen dat ook bind met hetzelfde eiwit krijg je competitie, de vrije fractie wordt dan hoger.

HC-05: Clearance

Klaring wordt gedefinieerd als een deel van het volume dat per tijdseenheid helemaal schoon wordt gemaakt van een geneesmiddel. Het kan berekend worden met behulp van de volgende formule:

CL = (Ca-Cv) / Ca x Q

Q is het deel van het verdelingsvolume dat het klaringsorgaan bereikt per tijdseenheid in bijvoorbeeld liter per minuut. Met andere woorden Q is de stroomsnelheid door een klaringsorgaan. Ca is de concentratie in het aanvoerende been en Cv in het afvoerende been. (Ca-Cv) x Q is dus de verwijderde hoeveelheid.

De verwijderde hoeveelheid is een vaststaande fractie van de aangeboden hoeveelheid. Dus onafhankelijk van de aangeboden concentratie wordt een bepaald percentage van de totale aangeboden hoeveelheid geklaard. Dit kan omdat de meeste klaringssystemen gebaseerd zijn op transport- of enzymatische processen waarbij geen verzadiging optreedt. Als er wel verzadiging optreedt dan wordt er per tijdseenheid een vaste hoeveelheid verwijderd en geen fractie. In het geval van verzadiging klopt de formule niet meer. (Ca-Cv) / Ca is de vaste fractie ofwel extractie ratio. De klaringscurve zal exponentieel dalen vanwege de vaste fractie.

Als men alle verwijderde hoeveelheden over de gehele tijd dat het medicijn aanwezig is optelt, moet dit gelijk zijn aan de dosis waaraan het subject is blootgesteld. Dus (Ca-Cv) x Q = CL x Ca is gelijk aan CL = dosis / Ca. Alleen klopt de Ca nu nog niet. Als je alle concentraties in de tijd sommeert krijg je de integraal van de plasmaconcentratiecurve oftewel de AUC. De uiteindelijke formule wordt nu CL = Dosis / AUC. Om de klaring uit de dosis te berekenen moet wel de gehele dosis geabsorbeerd worden. Je kan deze berekening dus gebruiken bij intraveneuze toedieningen. Bovendien is de AUC een goede maat voor de blootstelling aan geneesmiddelen.

HC-06: Half-life and steady state

De concentratie daalt na eenmalige toediening exponentieel. Je kan van deze curve een rechte lijn maken op een log schaal waaruit je de halveringstijd kan berekenen. De halveringstijd is dan t2 (tijd waarop de concentratie de helft is van de concentratie op t1) – t1.

De halfwaardetijd hangt af van de klaring en het verdelingsvolume. Hoe groter de klaring des te kleiner de halfwaardetijd. De begin concentratie in een groot verdelingsvolume is kleiner, de aangeboden concentratie aan het klaringsorgaan is dus ook kleiner. Het klaringsorgaan haalt nog steeds dezelfde fractie uit de aangeboden concentratie, die dus kleiner is. Daarom zal de klaring langer duren en is de halfwaardetijd groter. Vanwege deze afhankelijkheid kan je de halfwaardetijd bereken met de volgende formule:

t1/2 = verdelingsvolume / klaring x 0,7

Als een medicijn via een infuus wordt gegeven over een langere tijdsperiode zal de concentratie stijgen tot het moment waarop de absolute hoeveelheid verwijderd uit het lichaam gelijk is aan de toegediende hoeveelheid. Deze concentratie is de steady state. De infusie snelheid (IR) wordt gegeven als dosis gedeeld door tijd. De verwijderde hoeveelheid is (Ca-Cv) x Q. Dus:

• IR = (Ca-Cv) x Q

• IR / Ca = (Ca-Cv) / Ca x Q

• IR / Css = CL

Css is de aangevoerde concentratie in steady state. De tijd die het kost om steady state te bereiken is afhankelijk van de halfwaardetijd. Gemiddeld duurt het 5 halfwaardetijden.

Bij orale multipele dosering is de toedieningssnelheid niet constant maar intermitterend. Bij een lage inputsnelheid en een hoge klaring na enkelvoudige toediening zal de Cmax later bereikt worden en zal de piekconcentratie lager zijn. Nadat de absorptiefase is afgelopen daalt de concentratie even hard als bij intraveneuze injectie. Voor de steady state concentratie na orale multipele toediening geldt:

Css = (Dosis x F) / CL x doseringsinterval

(Dosis x F) / doseringsinterval is een analoog van de infusie snelheid. Als het doseringsinterval korter is zal de plasmaconcentratie hoger zijn. Het bereiken van steady state duurt bij orale multipele toediening ook ongeveer 5 halfwaardetijden.

HC-07: Renal excretion

De glomeruli filteren het bloed uit de afferente arteriën. Het filtraat gaat de proximale tubuli in, vervolgens de lis van Henle en de distale tubuli en tot slot de verzamelbuis. Het bloed gaat verder in de efferente arteriën. Ook geneesmiddelen worden uit het bloed gefilterd, deze worden later in de tubuli weer geabsorbeerd. De glomerulaire filtratie snelheid (GFR) kan bepaald worden aan de hand van de creatinine klaring. Normaal ligt de GFR rond de 120 ml/min. Als deze lager is voor een bepaalde stof of medicijn dan is er sprake van reabsorptie of een verslechterde nierfunctie. Als de GFR hoger is dan is er sprake van glomerulaire secretie.

Hoe bereken je nu de dagelijkse dosering, afhankelijk van de klaring?

Bij herhaalde orale toediening geldt

F * D/interval = Css * klaring

De klaring in de formule wordt vervangen door Cl = 0,7 * Vd / t½

(F * D/interval) = Css * (0,7 * Vd / t½ )

D/interval = Css * (0,7 * Vd / t½ ) / F μg per uur

Nu kan je maal 24 doen om te bereken wat de dagelijkse dosering is. Houd er echter rekening mee dat de t½ anders is bij een verslechterde nierfunctie (lagere GFR).

De loading dose is de begin dosis oftwel de eerste dosis die je geeft. Deze is vaak wat hoger zodat je sneller de steady state dosis bereikt. Het is vooral noodzakelijk om een loading dose te geven bij medicijnen die een lange halfwaarde tijd hebben. Anders zou het namelijk heel lang duren voordat het medicijn zijn steady state dosis bereikt.

HC-08: Metabolism interactions/CYP

Een belangrijk begrip in de farmacokinetiek is ADME. Dit begrip staat voor Absorptie, Distributie, Metabolisme en Extractie. De laatste twee worden samen eliminatie genoemd. Metabolisme is zeer belangrijk omdat mensen bloot worden gesteld aan lichaamsvreemde stoffen uit de voeding, het milieu en geneesmiddelen. Metabolisme, of biotransformatie, is het geschikt maken van stoffen voor uitscheiding via de nieren in urine. Het betreft dus een chemische omzetting door enzymen om stoffen beter water oplosbaar te maken.

We kunnen twee soorten metabolisme reacties onderscheiden:

1. Fase 1 reactie:

• oxidatie, reductie en hydrolyse: -OH, -SH, -NH2, -COOH

• polaire groep aan de metaboliet vast maken

• bio-activatie of bio-inactivatie

2. Fase 2 reactie:

• conjugatie: glucaronzuur, sulfaat, glycine, acetaat, glutathion

• hydrofiele groep aan de metaboliet vast maken

• bio-inactivatie

De lever heeft een grote capaciteit en verscheidenheid van enzymsystemen. Door de efficiënte doorbloeding en poortwachter functie heeft de lever een belangrijk aandeel in het metabolisme van onder andere geneesmiddelen.

Een van de belangrijkste enzymsystemen is het cytochroom P450 mono-oxygenase systeem. Dit worden kort gezegd de CYP enzymen genoemd en voeren een fase 1, oxidatie, reactie uit. In totaal bestaan er 18 CYP families. Deze enzymen zitten op de membranen van het endoplasmatisch reticulum (ER). CYP 1,2 en 3 worden gebruikt om metabolisme van farmaca te bewerkstelligen, de rest wordt gebruikt voor lichaamseigen stoffen.

Biotransformatie reacties kunnen leiden tot bio-activatie, bio-inactivatie en toxiciteit. In het normogram van Rumack en Matthew kan de levertoxiciteit afgelezen worden na bepaalde paracetamol inname in de tijd (y-as: plasmaconcentratie paracetamol, x-as: uren na inname).

Er zijn verschillende factoren van invloed op het metabolisme. Waaronder de leeftijd, neonaten en ouderen hebben bijvoorbeeld een verlaagd metabolisme. Ook ziektes, zoals acute hepatitis, leverbeschadiging door alcoholisme en hartinsufficiëntie zijn van invloed. Daarnaast kunnen voeding en geneesmiddelen leiden tot enzym-inductie of enzyminhibitie. Het first-pass effect beïnvloed het metabolisme ook. Tot slot zijn genetische factoren van belang, variaties in enzymactiviteit van de CYP enzymen kunnen leiden tot variaties in de snelheid van het metabolisme.

Bij enzyminductie zorgt een inducer voor een reversibele toename van de enzymsynthese, wat leidt tot verhoogde enzymcapaciteit en dus versneld metabolisme van het substraat. Hierdoor daalt de plasmaconcentratie van het substraat, dit effect treedt echter pas op na enkele dagen. Bij enzyminhibitie is er competitie voor de bindingsplaats, dit leidt tot verminderde enzymcapaciteit en dus vertraagd metabolisme van het substraat. Hierdoor stijgt de plasmaconcentratie van het substraat, dit effect treedt vrijwel direct op.

HC-10: Adverse drug reactions

Adverse drug reactions zijn schadelijke en/of onbedoelde effecten die optreden bij toepassing van een geneesmiddel in de gebruikelijke dosering voor preventie, diagnose en behandeling van ziektes of aandoeningen. Deze bijwerkingen treden ook op binnen de therapeutische index. Bijwerkingen zorgen voor een serieus probleem omdat 6% van de ziekenhuisopnames te wijten is aan bijwerkingen en ongeveer de helft hiervan had voorkomen kunnen worden.

Adverse drug reactions worden grofweg in twee groepen onderverdeeld. De eerste groep is gerelateerd aan het farmacologische mechanisme. Dit soort bijwerkingen zijn te voorkomen en te voorspellen. Ze kunnen gerelateerd zijn aan het primaire (het doel van de behandeling) of secundaire farmacologische mechanisme. De tweede groep is niet gerelateerd aan het farmacologische mechanisme. Dit soort bijwerkingen zijn niet te voorkomen of te voorspellen. Het kan gaan om een idiosyncrale reactie of een allergische reactie.

Gerelateerd aan farmacologisch mechanisme:

• medicijn gerelateerd

• dosis afhankelijk

• tijd-gevoeligheid is suggestief

• reproductie in experimentele opzet

• incidentie relatief hoog

• vindt vaak plaats tijdens pre-registratie fase

Niet gerelateerd aan farmacologisch mechanisme:

• patient gerelateerd

• niet dosis afhankelijk

• tijd-relatie en mechanisme is onduidelijk

• meestal niet reproduceerbaar in andere patiënten

• incidentie is relatief laag

• geobserveerd post marketing lancering

• Ernstig!

Patiënts gevoeligheid hangt af van zijn genetische factoren (screen voor abnormaliteiten), leeftijd (pas dosering aan leeftijd aan), exogene factoren (drug-drug of drug-food interactie, alter dosering of vermijd combinatie) en ziektes (vermijd specifieke medicatie en verlaag dosering).

Om adverse drug reactions te voorkomen moet je het behandelplan aanpassen aan de karakteristieken van de patiënt, beginnen met een lage dosering en des noods preventief medicatie geven. Als bijwerkingen gerelateerd aan het mechanisme ontstaan kun je de dosering verlagen, switchen naar een ander medicijn (met ander mechanisme of specifieker) of medicatie geven om de symptomen te verlichten. Als bijwerkingen ontstaan die niet gerelateerd zijn aan het mechanisme kun je stoppen met de behandeling, dosering verlagen, switchen naar een ander medicijn (chemisch anders) of medicatie geven om de symptomen te verlichten.

Sinds het softenon incident zijn er standaarden gemaakt die betrekking hebben op de werkzaamheid, kwaliteit en veiligheid van een medicijn die tegenmoet gekomen moeten worden voordat het medicijn voorgeschreven kan worden. Ook moeten gezondheidszorg medewerkers adverse drug reactions melden om nieuwe signalen te ontdekken. Sinds 1963 bestaat dan ook het college ter beoordeling van geneesmiddelen. Op de website van Lareb kunnen gezondheidszorg medewerkers bijwerkingen melden.

HC-11: Farmacotherapie I

Het geneeskundig proces bestaat uit vier stappen:

1. klinische presentatie: VG en medicatie, anamnese, LO en labresultaten

2. differentiaal diagnose: in volgorde van waarschijnlijkheid

3. diagnostisch actieplan: gericht aanvullend onderzoek

4. therapeutisch actieplan: 6STEP

6STEP:

1. Evalueer de problemen van de patiënt

• Som de werkdiagnosen op, geef de ernst en pathofysiologie aan

• Evalueer de bestaande behandeling

2. Geef de gewenste behandeldoelen

3. Inventariseer de behandelmogelijkheden

• Zoek de standaarden, richtlijnen etc. op

4. Kies en beargumenteer de meest geschikte behandeling voor deze patiënt

• Betrek hierbij de patiëntkenmerken die de keuze beïnvloeden

5. Stel de definitieve behandeling vast

• Beleid t.a.v. bestaande behandeling

• Nieuwe behandeling

6. Bepaal de controlemaatregelen / follow-up

• Effectiviteit, therapietrouw, bijwerkingen

In stap 1 moet je als uitganspunt het meest actuele probleem nemen. Hiervan moet je de ernst, oorzaak/pathofysiologie en actualiteit (actueel vs niet-actueel) beschrijven. Daarnaast moet je, wanneer van toepassing, de bestaande behandeling evalueren, zowel de medicamenteuze als niet-medicamenteuze behandeling. Beschrijf hiervan de effectiviteit, veiligheid en therapietrouw.

In stap 2 moet je de gewenste behandeldoelen aangeven voor deze patiënt, dit kan symptomatisch, oorzakelijk, preventief of bijvoorbeeld palliatief zijn. Belangrijk is dat je het doel noemt en niet het middel! Dus ik wil hart- en haatziekten voorkomen, niet ik wil de bloeddruk verlagen.

In stap 3 moet je voor elk probleem de in aanmerking komende medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandelingen inventariseren op basis van je geformuleerde doelstellingen. Maak hierbij gebruik van beschikbare standaarden en richtlijnen. Niet-medicamenteuze behandeling kan bestaan uit: niets doen/afwachten, adviezen/leefregels, therapeutisch gesprek (geruststellen) of therapeutische verrichting (chirurgie).

Stap 4 is de belangrijkste stap, hierbij moet je uit de behandelingsmogelijkheden de meest geschikte behandeling selecteren voor de betreffende patiënt, rekening houdend met de relevante patiënt specifieke gegevens. Ook moet je bij elke gekozen behandeling de dosering, frequentie, toedieningsvorm en duur motiveren, rekening houdend met alle relevante patiënt specifieke gegevens.

In stap 5 moet je bepalen welke informatie je meegeeft aan de patiënt ten aanzien van instructies en welke afspraken er gemaakt moeten worden om therapietrouw te bevorderen.

In stap 6 moet je de parameters bepalen om werking, bijwerkingen en therapietrouw van de behandeling te controleren en geef aan wanneer die gecontroleerd moeten worden. Dus welke uitkomsten verwacht je en binnen welk tijdsbestek.