Bevat aantekeningen bij de colleges, werkgroepen en patientdemonstraties van 2015-2016

WEEK 1

HC - Wat houden de onderwerpen van dit blok in?

Voeding bevat bestanddelen die het lichaam nodig heeft voor de opbouw van weefsels en die nodig zijn bij verschillende syntheseprocessen. Daarnaast dienen veel van deze bestanddelen als brandstof. Door afbraak van bijvoorbeeld vetten, eiwitten en koolhydraten komt energie vrij. Deze energie gebruikt het lichaam om te kunnen functioneren. Er zijn verschillende manieren waarop de hoeveelheid energie, die een bepaald voedingsmiddel bevat, kan worden aangegeven. Deze verschillende manier zijn:

• In Joule (1J = 0,24 cal)

• In calorieën (1 cal = 4,2 J)

• In kilocalorieën (1 kcal= 1 Cal = 1000 cal)

Het energieverbruik (=vermogen) wordt weergegven in Watt = Joule/sec.

Atwater factoren

De atwaterfactoren geven de hoeveelheid energie weer, die vrijkomt wanneer één gram van een bepaalde stof wordt afgebroken. De atwater factoren van vier belangrijke bestanddelen van onze voeding zijn:

• koolhydraten = 4kcal/g ofwel 17 kJ/g

• vetten = 9 kcal/g ofwel 38kJ/g

• eiwitten = 4kcal/g ofwel 17kJ/g

• alcohol = 7 kcal/g ofwel 30kJ/g

Voedingscomponenten zijn onderdelen van een voedingsstof, zoals koolhydraten, vetten, eiwitten en alcohol.

Het energiegebruik van een mens is ongeveer 100 W. Dit is ook 100 J / seconde ofwel 25 kcal per sec. Een normaal dieet bevat 55% koolhydraten, 30-35% vet en 10-15% eiwit. Omgerekend heeft een gemiddeld mens dus 2500 kcal per dag nodig.

Het teveel aan energie dat het lichaam via voeding binnenkrijgt, wordt in het lichaam opgeslagen. Het grootste gedeelte van deze energie wordt opgeslagen in de vorm van vet. Dit is ongeveer 97.5%. De overige 2.5% wordt opgeslagen in de vorm van koolhydraten. Energie wordt dus nooit opgeslagen in de vorm van eiwitten. Koolhydraten worden in de vorm van glycogeen in de lever (ca. 80 gram) en in de spieren (ca. 350 gram) opgeslagen. Het glycogeen dat in de spieren ligt opgeslagen kan niet opnieuw aan het bloed worden afgegeven in de vorm van glucose. Hersencellen en rode bloedcellen kunnen alleen glucose als bron van energie gebruiken. In totaal gebruiken zij ongeveer 150 gram glucose per 24 uur. Omdat van de opslag van koolhydraten in ons lichaam alleen de opslag in de lever weer aan het bloed kan worden afgegeven in de vorm van glucose, zou de glucoseopslag alleen al voor de hersenen na ongeveer 12 uur tekort schieten. Ongeveer 1/3 van de energie uit voedsel wordt gebruikt voor spierarbeid. De overige 2/3 voor basaal metabool verbruik (BMR)

Een persoon heeft een goed gewicht als zijn Quetelet index (= BMI = Body Mass Index) tussen de 18 en 25 ligt. Een BMI groter dan 30 heeft ziekelijke obesitas tot gevolg. Obesitas vormt een risicofactor voor veel verschillende aandoeningen. De belangrijkste aandoeningen waarvoor het een risicofactor vormt zijn diabetes type 2 en hypertensie. Het BMI is als volgt te bereken: Gewicht in kg / (lengte in m)²

In het maag-darmkanaal vindt digestie, secretie, absorptie en motiliteit plaats.

Principes van stofwisseling

• Aà B = enzymatische omzetting

• Aà |à = transport van een stof over een membraan

Regulatie:

• Synthese: bijvoorbeeld de omzetting van glucose naar glucose-6-fosfaat en vervolgens naar glycogeen

• Degradatie: bijvoorbeeld de afbraak van glycogeen naar glucose-6-fosfaat en vervolgens naar glucose. Glycogeen fosforylase is het enzym dat het glycogeen omzet in glucose-6-fosfaat.

• Transport: bijvoorbeeld het transport van glucose over het membraan. Dit gebeurt door sodium glucose linked transporter 1 ofwel SGLT1

• Modificatie: biotransformatie van geneesmiddelen zoals oxidatie of conjugatie. Conjugatie is het aanhangen van een stof, zoals het koppelen van glucose aan hemoglobine.

Sommige enzymen kunnen reacties in beide richtingen uitvoeren en andere slechts in één richting. Veel reactie zijn omkeerbaar. De eenrichtingsreacties zijn de reacties die de flow beperken en hier werken de hormonen ook op, zodat de snelheid van de omzetting bepaalt wordt.

Productremming gebeurt door negatieve terugkoppeling, waarbij het product het enzym deactiveert of inhibeert.

Een lage Km waarde betekent dat een enzym al geactiveerd wordt bij een kleine concentratie van de stof waar het enzym op werkt.

Hexokinase en glucokinase zijn enzymen die invloed hebben op de regulatie van glycolyse. Hexokinase heeft een lage Km en lage Vmax. Hier vindt allosterische remming door glucose-6-fosfaat (G-6-P) plaats. Glucokinase heeft een hoge K, en een hoge Vmax. Hier is geen sprake van remming door G-6-P. insuline sitmuleert de expressie van glucokinase en glucokinase maakt glucose uit glucose-6-fosfaat.

Regulatie is ook orgaan specifiek, elk orgaan wordt op een andere manier gereguleerd en heeft specifieke omzettingsroutes. Regulatie door hormonen gebeurt doordat hormonen op enzymen inwerken en de omzetting stimuleren. Glycogeen synthase synthetiseert bijvoorbeeld glycogeen uit glucose. Regulatie kan ook plaatsvinden door neurotransmitters.

Transport en compartimentalisatie

Wanneer glucose omgezet is in G-6-P dan kan het niet meer terug door de transporter.

De verschillende glucose transporters:

• GLUT 2: zitten op de celmembranen van de levercellen en laten glucose door

• GLUT 4: zitten in de spieren en zitten verstopt in cytoplasmatische blaasjes. Ze worden pas beschikbaar voor de spiercel als deze gestimuleerd worden door insuline. Er vindt dan fusering van het blaasje met het membraan. Hexokinase zorgt hier voor de fosforylering van glucose naar G-6-P.

Overzicht van de transporters

Passief transport kan op drie manieren plaatsvinden. Allereerst door poriën zoals bijvoorbeeld aquaporiën. Door kanalen (gated pores) die open en dicht kunnen gaan en in twee richtingen kunnen transporten. Als laatst door carrier-mediated transport, zoals gefaciliteerde diffusie bij GLUTs, die ook twee kanten op kunnen transporteren.

Secundair actief transport gebeurt door co-transporters. Natrium-glucose co-transporter (SGLT1-3) bindt 1 of 2 natriumionen samen met glucose en deze worden de cel in getransporteerd. Natrium-aminozuur co-transporters binden een natrium-ion en een aminozuur en worden de cel in getransporteerd. Het transport door deze transporters is afhankelijk van een andere transporter, zoals de Na-K pomp, daarom heet het secundair actief transport. Een lage Km waarde betekent een hoge affiniteit voor glucose. Een transporter met een lage Km waarde kan dus al bij een lage concentratie glucose, de glucose de cel in transporteren.

Transporters kunnen ook met elkaar samenwerken om glucose over het membraan te transporteren.

Practicum - Wat houdt de Glucose Tolerantie Test (GTT) in?

De weefsels of cellen die alleen glucose kunnen verbranden zijn:

• Hersenen. Vetten kunnen de bloed-hersenbarrière niet passeren. Er zijn wel mitochondriën, dus de gehele verbranding van glucose kan plaatsvinden. Er is geen opslag van vetten of glycogeen.

• Rode bloedcellen. Erytrocyten hebben geen mitochondriën en eiwitten om glucose te verbranden. Zonder mitochondriën en dus zonder TCA cyclus kunnen eiwitten en vetten niet verbrand worden. Glucose kan wel voor een deel verbrand worden in de glycolyse. Erytrocyten zij dus voor hun energievoorziening afhankelijk van de glycolyse, waarbij netto twee ATP vrijkomt.

Een molecuul glucose levert bij omzetting tot melkzuur via de glycolyse twee ATP op. Een molecuul glucose levert via glycolyse, citroenzuurcyclus en oxidatieve fosforylering in totaal 30 tot 32 ATP moleculen op. Vroeger werd aangenomen dat dit 36-38 ATP moleculen waren, maar er verdwijnen ook wel eens protonen, waardoor de verhouding gepompte protonen: ATP geen 1:1 meer is. Bij de complete reactie oxideert glucose tot H₂O en CO₂.

Glucagon gaat werken bij hypoglycemie (te laag glucosegehalte in het bloed). Glucagon bevordert de glycogenolyse als volgt:

• glucagon bindt aan een receptor op celmembraan.

• receptor activeert G-eiwit, waardoor G-eiwit GDP inruilt voor GTP.

• de α-subunit van het G-eiwit activeert adenylyl cyclase. ATP wordt omgezet tot ADP.

• adenyl cyclase produceert cyclisch AMP (cAMP).

• 2 moleculen cAMP gaan op één remmend subunit van een inactief protein kinase A zitten, waardoor dit eiwit geactiveerd wordt tot active protein kinase A. Het brengt  verschillende reacties op gang:

  • glycogeen synthase a wordt inactief gemaakt tot glycogeen synthase b ten koste van een ATP molecuul.

  • inhibitor 1 gaat van inactieve naar actieve staat. ATP wordt omgezet in ADP.

    • phosphorylase kinase b wordt geactiveerd tot phosphorylase kinase a. Dit kost ook een ATP.In actieve staat verandert phosphorylase a glycogeen in glucose-1-fosfaat (Glc-1-P) wat glucose kan worden.

• phosphorylase a kan natuurlijk ook weer inactief gemaakt worden tot phosphorylase-b. Dit doet het eiwit phosphoprotein phosphatase. Dit eiwit wordt geremd door actief inhibitor 1

Het glycogeen kan in twee verschillende routes omgezet worden in glucose:

Glycogeen phosphorylase zet glucose om in glucose-1-fosfaat. Dit wordt door phosphoglycomutase omgezet in glucose-6-fosfaat. Dit is een isomerisatie reactie. Vervolgens wordt glucose-6-fosfaat omgezet in glucose, doordat glucose-fosfatase de fosfaatgroep verwijderd.

Het enzym transglycosylase haalt de aftakking van glycogeen af. Glucosidase zet dit vervolgens om in glucose. Hierbij verbruikt het water.

De glycemische index is de snelheid waarmee koolhydraten in de darm worden verteerd en als glucose in het bloed worden opgenomen. Wanneer een bepaald koolhydraat een hoge glycemische index heeft, wordt deze relatief snel verteerd. Als gevolg hiervan wordt het glucose snel in het bloed opgenomen. Een koolhydraat met een hoge glycemische index zorgt dus voor een snelle stijging van de bloedsuikerspiegel. Een koolhydraat met een lage glycemische index wordt relatief langzaam verteerd. Als gevolg hiervan wordt glucose geleidelijk in het bloed opgenomen. De bloedsuikerspiegel stijgt langzamer, maar de stijging houdt wel lang aan. Het duurt langer voordat deze weer op zijn normale waarde zit.

Bij een GTT moeten de proefpersonen nuchter zijn, omdat dan de normale, evenwichtige suikerspiegel gemeten kan worden. De gevolgen van een koolhydraatbelasting op de bloedsuikerspiegel kun je dan goed meten.

De glucoseconcentratie in mmol/L zou 66,7 mmol/L zijn wanneer een belasting van 60 gram koolhydraten in 5 L bloed belandt, zonder dat het opgenomen wordt. Glucose heeft als molecuulformule C₆H₁₂O₆ en telt in totaal 180 u. 1 mol glucose komt dan overeen met 180 gram glucose. 60 gram glucose komt overeen met 0,33 mol.

0,33 x 10³ mmol / 5 L geeft 66,7 mmol/L

Bij verschillende koolhydraatbelastingen kun je in een grafiek verschillende curven zien. van de glucoseconcentratie gedurende een bepaalde tijd Dit komt doordat verschillende belastingen verschillende hoeveelheden koolhydraten bevatten. Ook komt dit doordat de belastingen andere soorten koolhydraten bevatten met een verschillende glycemische index.

Aan 1,0 ml serum met daarin 20 µunits radioactief gemerkt insuline wordt een hoeveelheid anti-insuline toegevoegd dat aan 15 µunits insuline kan binden. Na centrifugeren is er nog maar de helft van de radioactiviteit aanwezig. De insuline concentratie in het serum is dan 10 µunits/mL, want de helft van de radioactief gemerkte insuline verdwijnt. Dat zijn 10 µunits. Er blijven dan nog 5 µunits over die aan normaal insuline kunnen binden. De verhouding radioactieve µunits insuline tegenover de niet radioactieve µunits insuline is 2:1. In totaal zijn er 20 radioactieve, µunits dus moeten er 10 niet radioactieve µunits zijn.

Bij diabetes Mellitus is er sprake van een verlaagde opname van glucose uit het bloed. Dit kan verschillende redenen hebben. Het kan zijn dat er geen of een verlaagde hoeveelheid insuline wordt geproduceerd en daarnaast kan het zijn dat de cellen resistent zijn voor insuline. De belastingscurve van een patiënt met diabetes die de GTT heeft gedaan, zal er daarom anders uitzien. Deze persoon zal een hogere nuchterwaarde hebben. Na inname van de belasting stijgt de glucoseconcentratie in het bloed tot een hoger niveau dan normaal (soms tot boven 10 mmol/L). Vervolgens daalt de concentratie veel langzamer.

De belangrijkste bron voor insuline dat voor therapeutische doeleinden wordt gebruikt komt uit bacteriën en gisten, die door recombinant DNA techniek gekloonde genen hebben gekregen die insuline produceren.

Wanneer een persoon met een nuchterwaarde van 80 mg/dl gaat eten, kan de bloedsuikerspiegel stijgen tot 120 mg/dl. De toename van de glucoseconcentratie in het bloed is toe te schrijven aan het feit dat het glucose in het bloed wordt opgenomen, maar er nog niet genoeg insuline is gemaakt om cellen de glucose snel te laten opnemen. Na een tijdje zakt de bloedsuikerspiegel weer, omdat er dan wel genoeg insuline is die de cellen stimuleert het glucose uit het bloed te halen. Soms treedt er een “overshoot” op waarbij de bloedsuikerspiegel onder de nuchterwaarde komt. Er is dan nog veel insuline aanwezig, maar de glucoseconcentratie in het bloed is alweer laag geworden. De aanwezige insuline stimuleert de cellen nog steeds tot opname van glucose. Hierdoor daalt de glucoseconcentratie tot onder de nuchter waarde. De bloedsuikerspiegel zal zich vervolgens weer hertstellen tot de nuchter waarde. Dit komt doordat glucagon het tekort aan glucose weer in het bloed brengt. De bloedsuikerspiegel is dan weer in evenwicht.

Tussencollege - Wat zijn de belangrijkst brandstoffen voor het lichaam?

Glucose en vetzuren zijn de belangrijkste brandstoffen voor het menselijk lichaam. In sommige weefsels is glucose zelfs de enige brandstof. Dit is het geval in rode bloedcellen en in hersencellen. In rode bloedcellen zijn geen mitochondriën aanwezig waardoor zij voor hun energievoorziening volledig afhankelijk zijn van glycolyse, dat plaatsvindt in het cytoplasma. Hersencellen zijn voor hun energievoorziening afhankelijk van glucose, doordat vetzuren de bloed-hersenbarrière niet kunnen passeren.

Een deel van de energie uit glucose komt vrij tijdens de glycolyse. Dit proces vindt plaats in het cytoplasma. Het is een anaeroob proces waarbij één glucosemolecuul wordt omgezet in twee moleculen pyrodruivenzuur. Dit levert netto twee moleculen ATP op. De rest van de energie uit glucose komt vrij tijdens de TCA-cyclus (citroenzuurcyclus). Hier worden de moleculen pyrodruivenzuur omgezet in acetyl co-enzym A en vervolgens verder afgebroken tot CO₂ en H₂O. Dit proces vindt plaats in de mitochondriën. Bij de afbraak van pyrodruivenzuur tot CO₂ en H₂O is zuurstof nodig. Er is dus sprake van een aeroob proces.

De dagelijkse behoefte aan glucose is ongeveer 200 gram. Hiervan wordt 80% gebruikt door de hersenen. De rest gaat naar de rode bloedcellen. Het lichaam komt op verschillende manieren aan deze vraag tegemoet:

• Directe opname van glucose uit het voedsel

• Omzetting van glycogeen in glucose in de lever, waarna het glucose aan het bloed wordt afgegeven. Dit zorgt voor stijging van de glucose concentratie in het bloed. Het glycogeen in spieren zorgt niet voor een stijging van de glucoseconcentratie in het bloed, doordat de spiercellen geen enzymen bevatten die de fosfaatgroep van glucose-6-fosfaat kunnen afsplitsen. Het glycogeen in de spiercellen kan alleen gebruikt worden voor de energievoorziening van de spieren zelf.

• Nieuwe synthese van glucose in de lever. Dit proces wordt gluconeogenese genoemd.

Glucose in de darm wordt opgenomen door de Na⁺-gekoppelde glucose symporters aan de apicale zijde van de enterocyten. Deze symporters worden SGLT-1 genoemd. Het Na⁺-K⁺-ATPase houdt de concentratie natrium in de cel laag, waardoor het transport van glucose en natrium via SGLT-1 kan plaatsvinden. De Na⁺-K⁺-ATPase verbruikt ATP om de natriumconcentratie in de cel laag te houden. Er is dus sprake van actief transport. Aan de basolaterale zijde van de enterocyten is GLUT-2 aanwezig. Via deze transporters verlaat het glucose door middel van diffusie de cel en komt in het bloed terecht. Er is hier dus sprake van passief transport.

Wanneer de glucoseconcentratie in het bloed te laag wordt, stimuleert glucagon de omzetting van glycogeen in glucose. Dit proces wordt glycogenolyse genoemd en vindt plaats in de lever. De receptor van glucagon is een GTP-bindend eiwit. Bij binding van glucagon aan de receptor wordt GTP gebonden. Hierdoor worden de subunits geactiveerd. Vervolgens wordt adenylyl cyclase geactiveerd. Deze zet ATP om in cAMP. Door binding van twee moleculen cAMP aan de inactieve vorm van protein kinase A, wordt deze geactiveerd. Dit eiwit zorgt ervoor dat inhibitor 1 wordt geactiveerd, phosphorylase kinase B wordt omgezet in de actieve vorm phosphorylase kinase A en dat het actieve glycogeen synthase A wordt omgezet in het inactieve glycogeen synthase B. Phosphorylase kinase A zet het inactieve phosphorylase B om in het actieve phosphorylase A. inhibitor 1 remt phosphoprotein phosphatase dat het phosphorylase A weer inactief maakt. Het phosphorylase A zorgt voor de omzetting van glycogeen in glucose-1-fosfaat. Dit kan vervolgens worden omgezet in glucose. Een andere manier waarop ook glucose ontstaat, is als het enzym transglycosylase de aftakking van glycogeen afhaalt. Glucosidase zet dit vervolgens om in glucose.

Glycogenolyse kan ook gestimuleerd worden door adrenaline. Adrenaline bindt aan een α-adrenerge receptor. Hierdoor wordt phospholipase C geactiveerd. Deze zorgt op twee manieren voor stimulatie van eiwit fosforylering. Enerzijds activeert het protein kinase C, anderzijds opent het de Ca²⁺ kanalen, waardoor calmoduline zich kan binden aan Ca²⁺ en het Ca²⁺-calmoduline afhankelijke kinase activeert. Calmoduline activeert daarnaast ook het phosphorylase kinase, wat uiteindelijk leidt tot de omzetting van glycogeen in glucose.

Onder invloed van epinephrine wordt de glycogenolyse in de spieren gestimuleerd. Epinephrine bindt aan een β-adrenerge receptor. Als gevolg hiervan wordt er meer cAMP geproduceerd. Dit activeert PKA. Vervolgens wordt door PKA phosphorylase kinase geactiveerd. Dit zorgt uiteindelijk voor de omzetting van glycogeen in glucose. In de spier is geen glucose-6-fosfatase aanwezig. Hierdoor kunnen spiercellen glycogeen alleen omzetten voor eigen gebruik.

In een periode van lang vasten kan de lever ook zelf glucose produceren. Dit proces wordt gluconeogenese genoemd. Bij dit proces worden melkzuur, aminozuren en glycerol omgezet tot glucose.

De afgifte en opname van glucose in het lichaam is sterk gereguleerd door de hormonen glucagon en insuline. Zij zorgen er voor dat de glucoseconcentratie van het bloed rond een bepaalde waarde blijft. Glucagon wordt geproduceerd in de α-cellen van de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier (pancreas). Insuline wordt geproduceerd door de β-cellen van de eilandjes van Langerhans in de pancreas. Wanneer de glucoseconcentratie in het bloed hoog is, is er sprake van glucose influx via de GLUT-2 receptoren in de β-cellen. Hierdoor stijgt het glucose metabolisme in deze cellen. De ATP/ADP ratio neemt toe. Hierdoor worden de ATP-gevoelige K⁺ kanalen gesloten. Dit heeft depolarisatie van de cel tot gevolg, waardoor de Ca²⁺ kanalen worden geopend. De concentratie Ca²⁺ in de cel neemt toe. Hierdoor wordt de secretie van vesicles met insuline gestimuleerd. Door een verhoogde glucoseconcentratie van het bloed wordt de insuline afgegeven.

Verschillende effecten van glucagon zijn:

• Glycogenolyse neemt toe.

• Gluconeogenese neemt toe.

• Lipolyse neemt toe.

• Ketogenese neemt toe.

De verschillende effecten van insuline zijn:

• Glycogeen synthese in de lever en spieren neemt toe.

• Opname van eiwitten en eiwitsynthese in de lever en in de spieren neemt toe.

• GLUT-4 transporters worden naar het celmembraan van spier en vetcellen getransporteerd waardoor de glucose-import toeneemt.

• De vetsynthese in de lever en vetcellen neemt toe.

• Het transport van VLDL van de lever naar omliggend vetweefsel neemt toe.

Hypoglycemie

Er is sprake van hypoglycemie wanneer glucoseconcentratie in het bloed lager wordt dan 3,5 mM. Dit kan het geval zijn wanneer een grote sportprestatie geleverd moet worden, in periodes van vasten, door een te grote hoeveelheid insuline toe te dienen of door veelvuldig alcohol gebruik. Bij de afbraak van alcohol wordt namelijk veel NADH geproduceerd. Dit remt de gluconeogenese. Een glucoseconcentratie die lager is dan 2,5 mM is levensbedreigend.

Diabetes Mellitus

Bij diabetes mellitus is er sprake van hyperglycemie. Er zijn twee vormen van diabetes, die verschillende oorzaken hebben voor de hyperglycemie.

• Type 1: Er is geen secretie van insuline

• Type 2: Er is een verlaagde secretie van insuline of er is sprake van insuline resistentie.

Als gevolg hiervan is er geen of een verlaagde glucose opname. Dit zorgt voor een verhoging van de glucoseconcentratie in het bloed. De cellen hebben een tekort aan glucose. Hierdoor is er een verhoogde afgifte van glucagon. Hierdoor worden de glycogenolyse en gluconeogenese gestimuleerd. De concentratie van glucose stijgt hierdoor nog meer.

Glycemische index

Zegt iets over de snelheid waarmee koolhydraten worden opgenomen en een effect hebben op de bloedsuikerspiegel.

HC - Hoe komt de stofwisseling in ons lichaam op gang?

Zetmeel bestaat uit een netwerk van glucoseresiduen. Sacharidases breken koolhydraten. af tot monosachariden Eiwitten bestaan uit aminozuren die verbonden worden door peptidebindingen. Peptidases breken deze eiwitten af door de peptide verbindingen te verbreken. Voorbeelden van peptidasen zijn pepsine, trypsine, chymotrypsine, tri-en di- peptidasen. Vetten bestaan uit een glycerolmolecuul met drie restzuurstaarten. Dit is triglyceride, of triacylglycerol. Lipases breken vetten af, waarbij vetzuren van de triglyceriden afgehaald worden. Verzadigde en onverzadigde vetzuren zijn qua energieopbrengst ongeveer gelijk. Alcohol, koolhydraten, eiwitten en vetzuren worden na opname allen omgezet in acetyl-CoA. Alleen vetzuren kunnen vanuit acetyl-CoA weer worden omgezet in vetzuren. Uit acetyl-CoA wordt vervolgens in de TCA cyclus door verdere afbraak tot H₂O en CO₂ energie gehaald. Voor dit proces is zuurstof nodig. Glycolyse is de enige vorm van energievoorziening waarvoor geen zuurstof nodig is.

Vertering

Speeksel uit speekselklieren bevat enzymen (amylase en lingual lipase). Het speeksel verdeelt het voedsel gelijkmatig, werkt als een smeer en begint aan de vertering van koolhydraten en vetten. De speekselproductie komt op gang door de zenuwbanen als je voedsel ziet en ruikt.

In de maag wordt pepsine geproduceerd. Hier begint de afbraak van eiwitten. De cellen worden aangestuurd via zenuwbanen om dit enzym te produceren. Pepsine wordt in inactieve vorm, pepsinogeen, gemaakt en kan op twee manieren geactiveerd worden:

• de inactieve delen worden eraf geknipt door enzymen.

• actieve pepsine activeert naburige inactieve pepsine.

De maag produceert ook twee hormonen, gastrine en histamine. Deze hormonen komen in de bloedbaan terecht en hebben hun werking op de cellen in de maag die zorgen voor het zure milieu. Het zure milieu zorgt voor denaturatie van de eiwitten. Vervolgens komt het voedsel in het duodenum. Hier worden de meeste enzymen toegevoegd. De endocriene cellen in de twaalfvingerige darm, duodenum, maken:

• secretine: stimuleert afgifte van HCO₃^- door de pancreas. Dit neutraliseert de zure voedselbrij.

• CCK (cholecystokinine): stimuleert de pancreas tot de enzymproductie van proteases, amylases (verteren koolhydraten) en lipases en zorgt voor de contractie van de galblaas waardoor er gal bij het voedsel komt. Gal ligt opgeslagen in de galblaas en bestaat uit galzure zouten.

In de wand van de dunne darm wordt enterokinase gemaakt dat de trypsine uit de pancreas activeert door er een stukje van af te halen. Ook activeert actief trypsine inactief trypsinogeen. Trypsine is een enzym dat eiwitten afbreekt. Het wordt in de pancreas in inactieve vorm geproduceerd, zodat het de pancreas zelf niet aantast.

Op het oppervlak van de dunne darm steken verschillende enzymen naar buiten. Door deze enzymen worden koolhydraat dimeren verteerd tot monosachariden en di/tripeptiden afgebroken tot monopeptiden

Suikers worden afgebroken door speekselamylase en pancreasamylase. Speeksel amylase verbreekt de 1,4 verbindingen in de suikers. Pancreas amylase verbreekt de 1,4 en 1,6 verbindingen. Glycogeen wordt niet door amylase afgebroken.

Glucose polymeren worden afgebroken tot disachariden door amylase en worden verder afgebroken tot monosachariden door maltase, sucrase en lactase. Voorbeelden van disachariden zijn maltose, sucrose en lactose. Voorbeelden van monosachariden zijn glucose, fructose en galactose.

Opname

De verteerde bestanddelen worden via specifieke routes opgenomen. De dikke darm absorbeert vloeistof en ionen die zijn ontstaan door opgeloste zouten. Ook neemt de dikke darm de producten van bacteriën in de dikke darm op.

Gassen als CO2 en O2 kunnen gemakkelijk door het membraan heen diffunderen, net als vetzuren. Kleine ongeladen apolaire stoffen kunnen dit ook. Polaire moleculen hebben hier veel meer moeite mee. Geladen moleculen kunnen nooit door het membraan heen. Niet alle voedingstoffen kunnen dus door het membraan heen diffunderen. Daarom zijn er in het membraan eiwitten aanwezig die een functie hebben als transport systemen.

De verschillende soorten systemen zijn:

• protonpomp ofwel ATP powered pump: ionentransport door hydrolysering van ATP. Een protonenpomp heeft energie nodig in de vorm van ATP, maar kan dan wel tegen de concentratiegradiënt in pompen. Er is sprake van actief transport.

• Ionkanaal: komt niet vaak voor bij de stofwisseling. Ionen kunnen door deze kanalen de cel in diffunderen. Er is sprake van passief transport. Om water in een cel te transporteren bestaan er waterkanaaltjes ofwel aquaporiën.

• Transporter: kost geen energie en gaat altijd met de concentratie gradiënten mee. Het is afhankelijk van de concentratie wat het nettoresultaat van dit mechanisme zal zijn.

  • uniporter: laat één deeltje door.

  • symporter: transporteert twee stoffen tegelijkertijd van de ene naar de andere kant van de membraan.

  • anti-porter: brengt tegelijkertijd één stof de cel in en een andere stof de cel uit.

Het transport van glucose is secundair actief transport. GLUT2 vormt samen met glucokinase een glucose sensor in de bèta cellen van de pancreas. Een glucose sensor meet hoeveel glucose er in de bloedbaan is en de cel reageert daar op door het uitscheiden van insuline. De glucose sensor in de bèta cel heeft een lage affiniteit (hoge Km), wat betekent dat er pas bij een bepaalde concentratie van glucose opname van glucose plaatsvindt. Deze sensor heeft en hoge capaciteit (hoge Vmax) wat betekent dat alles wat er in komt omgezet kan worden, zodat het niet meer naar buiten kan.

Vetten heten ook wel triglyceriden/triacylglycerol. Lipases uit pancreas knippen vetzuren van de triglyceriden af, zodat monoacylglycerol en losse vetzuren ontstaan. Korte vetzuren en glycerol diffunderen direct door de cel heen en komen in de bloedbaan terecht. Langere vetzuren en monoacyl glycerol worden in de enterocyt verder verwerkt. In de enterocyt wordt het glycerol met vetzuren weer in elkaar gezet tot triacylglycerol. Om de enterocyt uit te gaan, vormt zich om de triglyceriden een lipoproteine, die chylomicron heet. Chylomicronen worden in het ER en het Golgi aangemaakt. Via exocytose wordt dit uit de enterocyt getransporteerd. . De chylomicron kan echter niet door de bloedvatwand het bloed in, dus gaat deze naar de lymfevaten. Uiteindelijk komt het chylomicron ook in de bloedvaten terecht. Dan moeten de chylomicronen nog naar de vetweefsels.

Aminozuren zijn sterk geladen. Het membraan van de darmepitheelcellen zijn hiervoor niet goed doorlaatbaar. Deze worden opgenomen via actieve transporters uit de dunne darm. Daarna worden zij getransporteerd door het bloed.

Hormone sensitive lipase kan vetten vrijmaken uit weefsels. Deze lipase wordt geremd door insuline en gestimuleerd door glucagon. Het vrijmaken is een katabool proces.

Lever

De lever kan ongeveer 70-80 gram glycogeen opslaan. Uit glycogeen kan weer bloedglucose worden gevormd. In de spieren kan glycogeen echter niet omgezet worden in glucose, want spiercellen bezitten geen glucagon receptoren en geen Glc-6-Pase. Na een maaltijd komen er te veel koolhydraten in je bloed om op te slaan als glycogeen. Insuline stimuleert het enzym glycogeensyntase, waardoor veel glycogeen wordt geproduceerd. Het teveel aan glycogeen wordt omgezet in acetyl-CoA. Co enzym A wordt dan omgezet in vrije vetzuren. Van vrije vetzuren kan weer triacylglycerol (triglyceride) gemaakt worden. Hiervan kan weer een lipoproteïne gemaakt worden. Als eindproduct ontstaat VLDL.

VLDL (van het teveel gegeten zetmeel) en chlyomicronen (afkomstig van het eten van vet) komen in de bloedbaan terecht. Wanneer ze bij een vetcelmembraan komen, worden ze afgebroken door lipoproteine lipase, gestimuleerd door insuline. In losse stukjes kunnen vetten het celmembraan passeren. In de cel worden ze weer in elkaar gezet. Van het VLDL blijft IDL over en dit gaat weer terug de lever in.

Oxidatieve fosforylering

Voeding is voor twee processen in de cel belangrijk. Namelijk voor opbouw en synthese van processen. Het andere deel van de voeding dient als brandstof en voorziet het lichaam van energie. Deze energie wordt voornamelijk opgeslagen door ADP om te zetten in ATP. NAD+ en FAD+ zorgen voor energieopslag van elektronen die vrijkomen bij oxidatie. NAD+ en FAD+ zijn niet energierijk. Bij de oxidatie worden zij omgezet in NADH en FADH. Dit zijn energierijke verbindingen. Dit proces vindt plaats in de mitochondria. NAD⁺+ 2e- + H⁺ wordt NADH + H⁺.  NADH + H⁺ is energierijk en gereduceerd. FAD + 2^e- + 2H⁺ wordt FADH₂. FADH₂ is minder energierijk dan NADH⁺ + H⁺. Het reduceren van FAD kost minder energie dan die van NAD.                      

Mitochondriën bestaan van buiten naar binnen uit een buitenmembraan, ruimte tussen de binnenste en buitenste membraan, binnenmembraan en matrix. In de binnenmembraan van het mitochondrion zit een turbine die ATP kan maken, ATP synthase complex. Aan de β- subunit worden ADP en een fosfaatgroep gebonden. Om de turbine te laten draaien moet energie toegevoerd worden. Dit gebeurt door de toevoer van protonen, H⁺. De protonen moeten naar de intermembraanruimte gepompt worden. Dit gebeurt met behulp van complex I, III en IV. Complex I is altijd in geoxideerde toestand, tenzij er elektronen worden toegevoerd. In dat geval gaat het complex naar de gereduceerde toestand. Dit kan gebeuren door een energierijk elektron van NADH+. Complex I geeft de energie door aan complex III waardoor complex I weer in de geoxideerde toestand komt. Ondertussen is er in complex I wat energie overgebleven die gebruikt wordt voor het pompen van een H⁺ de matrix uit. Complex III is in gereduceerde toestand dus minder energierijk dan complex I. Complex III kan door de doorgegeven energie van complex I of door een energierijk elektron afkomstig van FADH2+ via complex II in geoxideerde toestand terechtkomen.

Complex III geeft de energie door aan complex IV en pompt ook een H⁺.
Complex IV raakt zijn elektronen kwijt aan moleculair zuurstof, zodat H2O ontstaat. Uit H2O is geen energie meer te halen. Met de overgebleven energie wordt ook een H+ weggepompt.
Dooréén NADH kunnen 2,5 ATP moleculen gevormd worden. FADH2 is niet in staat om complex I te reduceren, maar wel om complex II te reduceren. Complex II reduceert complex III, maar pompt zelf geen H⁺ de matrix uit. Door FADH2 kunnen 1,5 ATP moleculen gevormd worden. Efficiëntie van het elektronentransport is namelijk niet 100%, daarom niet 3 ATP bij NADH en 2 ATP bij FADH2.

ATP synthase vindt plaats in complex V. ATP verlaat het mitochondrion via het ATP ADP translocator. Deze brengt ADP naar binnen en ATP naar buiten. ATP komt in het cytosol.

TCA-cyclus

Vetten, polysachariden en eiwitten kunnen allemaal afgebroken worden tot acetyl-CoA. Dit wordt volledig geoxideerd in de citroenzuurcyclus en zal vervolgens oxidatief gefosforyleerd worden waardoor veel ATP moleculen ontstaan. Uit acetyl-CoA kan nooit meer pyruvaat gemaakt worden. Zonder oxaalacetaat in de citroenzuurcyclus kan je acetyl-CoA niet verbranden. Bij verbranding worden vetten omgezet in vetzuren en glycerol. Daarna vindt oxidatie plaats: het tweede koolstofatoom van een vetzuur wordt geoxideerd tot acetyl-CoA. Hierbij komt genoeg energie vrij om zeven NADH + H⁺ en zeven NADH₂ te maken. Omgerekend is dat 28 ATP. Met de citroenzuurcyclus erbij levert het verbranden van vetten 108 ATP op.

De TCA cyclus heeft katabole en anabole functies. Het zorgt voor de vorming van ATP en daarnaast zorgt het voor biosynthese. Biosynthese is een intermediair in opbouwreacties van bijvoorbeeld heem, vetzuren, aminozuren enz. hiervoor heb je suikers nodig, dus zonder kan de TCA cyclus niet verlopen en kan er ook geen opbouw plaatsvinden.

Glycolyse

Polysachariden worden verteerd tot glucose en andere monosacharides. Bij verbranding vindt glycolyse plaats, waarbij energie toegevoegd wordt (2ATP) om glucose instabiel te maken, zodat het gesplitst kan worden tot pyruvaat. Pyruvaat kan verder verwerkt worden tot:

• Lactaat (anaeroob)

• Co enzym A en CO₂

Glycolyse is niet efficiënt, want er komen maar 2 ATP moleculen en 2 lactaatmoleculen netto vrij. Glycolyse is wel heel snel. Met de citroenzuurcyclus erbij levert de verbranding van glucose 32 ATP op.

Vetten, koolhydraten en eiwitten worden omgezet tot co enzym A. Daarna doorlopen vetten, koolhydraten en eiwitten de citroenzuurcyclus en oxidatieve fosforylering. Voor de vetverbranding is glycolyse noodzakelijk. Tijdens de citroenzuurcyclus wordt alleen co enzym A verbrandt. Voor die verbranding is oxaalacetaat nodig. Is er in je lichaam te weinig glucose aanwezig, dan worden de tussenproducten van de citroenzuurcyclus omgezet tot glucose. Oxaalacetaat en acetyl-CoA kunnen gemaakt worden uit pyruvaat.

Decarboxylering

Bij decarboxylering wordt een C-atoom van een keten afgehaald en hierbij komt CO2 vrij.

Vitaminen

Een aantal belangrijke vitaminen voor het lichaam zijn:

• Vitamine B1: dit zijn vitale amines die ook wel thiamine genoemd worden. Een tekort aan deze vitamine is de oorzaak van de ziekte beriberi

• Vitamine B2: wordt ook wel riboflavine genoemd en is een bouwsteen van FAD. Tekorten aan deze vitaminen zorgen voor laesies in de lip en mondslijmvliezen

• Vitamine B3: wordt ook wel niacine genoemd en is een bouwsteen van NAD en NADP. Een tekort is de oorzaak van de ziekte pellagra

• Vitamine B5: wordt ook wel pantotheenzuur genoemd en is het bouwsteenzuur van Co-enzym A. Een tekort is zeer zeldzaam

• Vitamine H: wordt ook wel Biotine genoemd en helpt bij carboxyleringsreacties zoals lipogenese en gluconeogenese. Een tekort is zeldzaam.

WG - Hoe en waar worden de verschillende componenten
van een maaltijd in de tractus digestivus verteerd en geabsorbeerd? Wat is de werking van insuline, glucagon en adrenaline bij het reguleren van de
bloedsuikerspiegel en bij de vetopslag/vetmobilisatie?

Koolhydraten

De afbraak van koolhydraten begint in de mondholte door het enzym amylase dat wordt uitgescheiden door de speekselklieren. De koolhydraten komen vervolgens via de slokdarm in de maag terecht. In de maag is geen vertering van koolhydraten. Wanneer de voedselbrij in het duodenum aankomt, stimuleert dit de afgifte van CCKs en secretine door de endocriene cellen die hier aanwezig zijn. Secretine stimuleert de afgifte HCO3- door de pancreas. Dit neutraliseert de voedselbrij. CCKs stimuleren de pancreas tot afgifte van α-amylase. Deze vervolgen de afbraak van de aanwezige koolhydraten. In de darm worden de laatste stappen van de vertering van koolhydraten voltooid door disacheridasen, die aanwezig zijn in de darmwand. Deze breken de laatste disachariden af tot monosachariden.

Opname van glucose in de enterocyten gaat via SGLT. Deze koppelt het transport van glucose aan het transport van natrium de cel in. Het is dus een symport systeem. Om te zorgen dat de transporter zijn werk kan blijven doen wordt de natrium concentratie in de cel laag gehouden door een Na+/K+ ATPase. Vanuit de enterocyten komt glucose in de bloedbaan door GLUT-2.

Via het poortaderstelsel komt glucose in de lever terecht. In de lever kan glucose omgezet worden in glycogeen. De lever kan ongeveer 80-100 gram glycogeen opslaan. Dit glycogeen wordt gebruikt om de glucose concentratie van het bloed te reguleren met behulp van de hormonen insuline en glucagon. Dit gaat als volgt. De pancreas reageert op de glucose concentratie in het bloed. Bij een te lage glucose concentratie van het bloed scheiden de α-cellen glucagon uit. Er wordt dan door de lever meer glycogeen omgezet in glucose. Dit wordt afgegeven aan het bloed, waardoor de bloedsuikerspiegel weer omhoog gaat. Wanneer de glucose concentratie van het bloed te hoog is, scheiden de β-cellen van de pancreas insuline uit. Dit stimuleert de lever cellen tot opname van glucose en de omzetting van glucose in glycogeen.

Spieren nemen glucose op met GLUT-4. Deze transporters komen aan het oppervlak van het celmembraan door binding van insuline. In de spiercellen wordt glucose omgezet in glycogeen. Glycogeen kan echter niet meer worden omgezet in glucose. Het glycogeen in de spieren is dus alleen voor eigen verbruik.

Vetten

De vertering van vetten begint in de mond. Hier wordt door de speekselklieren linguaal lipase toegevoegd. Lipase breekt triacyl glyceriden af tot diacyl glyceriden en vetzuren. De vertering van vetten in de mond is echter zeer gering. Er wordt namelijk maar een kleine hoeveelheid lipase toegevoegd. Via de slokdarm komt de voedselbrij in de maag. Hier heerst een zuur milieu, waardoor de lipases beter werken. In de maag wordt ook nog maaglipase toegevoegd. Vervolgens komt de voedselbrij in het duodenum. De CCKs die als gevolg hiervan worden uitgescheiden, stimuleren de pancreas tot afgifte van pancreaslipases, cholesterolesterases en fosfolipases A2. Deze gaan verder met de vertering van de vetten. Daarnaast veroorzaakt het een samentrekking van de galblaas, waardoor gal aan de voedselbrij wordt toegevoegd. Gal emulgeert de vetten. Secretine stimuleert de alvleesklier weer tot afgifte van HCO3-, waardoor de voedselbrij geneutraliseerd wordt.

In de dunne darm worden de afbraakproducten opgenomen door middel van diffusie. Kleine vetzuren en vrij glycerol diffunderen direct door de enterocyten heen en komen in de bloedbaan terecht. Grote vetzuren en monoacyl glyceriden worden in de cel omgebouwd tot tryacyl glyceriden. Deze worden samen met een aantal eiwitten verpakt in chylomicronen. Deze worden via de lymfevaten getransporteerd naar de poortader en vanaf daar naar de lever. In de lever worden zij opgenomen in hepatocyten via endocytose. In de lysosomen worden zij afgebroken.

Eiwitten

De afbraak van eiwitten begint in de maag. Hier wordt gastrine als gevolg van de aanwezigheid van de voedselbrij afgegeven. Gastrine stimuleert de afgifte van HCl en pepsinogeen. HCL denatureert de eiwitten en stimuleert de omzetting van pepsinogeen in pepsine. Pepsine zet eiwitten om in aminozuren en peptiden. Vervolgens komt de voedselbrij in het duodenum. Hier wordt gestimuleerd door CCKs pancreassap uitgescheiden. Dit bevat tripsinogeen. Dit wordt omgezet in tripsine. Tripsine activeert propeptidasen. Deze breken de eiwitten verder af.

Aminozuren worden door de enterocyten opgenomen door natrium gekoppeld transport. Via de transporters komen de aminozuren in de bloedbaan terecht. Via het poortaderstelsel komen zij in de lever terecht. De levercellen nemen de aminozuren op en breken ze verder af. Bij afbraak van eiwitten wordt ureum gevormd. Dit wordt uitgescheiden met de urine.

Eiwitten worden gebruikt voor opbouw van weefsels en voor de energievoorziening.

WEEK 2

HC - Wat is het bijzondere karakter van een snijzaalpracticum? Wat zijn aspecten van de anatomie van de tractus digestivus?

De tractus digestivus is een 9 meter lange buis die loopt van mond tot anus. De buis bestaat uit de mondholte, de pharynx (keelholte), de oesophagus (slokdarm), de maag, de dunne darm (ca.6 m) en de dikke darm (colon). Daarnaast is er een aantal klieren die hun product afgeven aan het lumen van de buis. Zo heb je speekselklieren, de lever/galblaas, de pancreas (exocriene secretie pancreassappen) en verder vele kleine klieren in de wand van de tractus digestivus en dan vooral in de maag (zoutzuurproductie) en de dunne darm.

Oesophagus

De oesophagus heeft een transportfunctie en verbindt de pharynx met de maag. Qua spijsvertering gebeurt er vrij weinig. De belangrijkste functie van de slokdarm is het passeren van de thorax, het is een soort stortkoker tussen pharynx en maag. Door zijn verloop door de thorax worden er specifieke eisen gesteld aan de bouw van de slokdarm. De druk in de thorax is lager dan de druk in het abdomen. Dit heeft te maken met de ademhaling, longen zijn namelijk elastisch en hebben de neiging om in elkaar te klappen. Om dit te voorkomen moet er rond de longen een lage druk heersen. In de thorax heerst dus een sub-atmosferische druk. Benige componenten zoals de ribben maken deze lage druk mogelijk. Zij geven stevigheid en zorgen ervoor dat er geen hoge druk op de longen komt te staan.

In het abdomen is een hoge druk nodig om alle organen die zich hier bevinden op de juiste plaats te houden. Om deze hoge druk mogelijk te maken bestaat het abdomen voornamelijk uit spieren. De spieren drukken de organen stevig op hun plek.

De oesophagus heeft aan het begin en aan het eind een kringspier. Deze kringspieren kunnen de oesophagus afsluiten van de mondholte en van de maag. Een dergelijke kringspier wordt een sfincter genoemd. De sfincter die de mondholte kan afsluiten van het begin van de oesophagus wordt de upper esophageal sfincter genoemd, ofwel UES. De sfincter die het eind van de oesophagus kan afsluiten van de maag wordt de lower esophageal sfincter genoemd, ofwel LES. Er heerst een lage druk in de thorax. Dankzij de UES en de LES wordt nu voorkomen dat de slokdarm slijm en lucht aanzuigt vanuit de pharynx en maaginhoud aanzuigt vanuit de maag. De LES is in staat om een hoge druk te genereren en is een functionele sfincter. Deze sfincter is moeilijk waar te nemen of te voelen. Het wordt daarom een fysiologische sfincter genoemd. Naast de LES zorgt ook het diafragma voor het voorkomen van reflux. Het diafragma vormt een spierlusje om de slokdarm heen, op dezelfde plek als de LES. Dit spierlusje ofwel crus van het diafgrama vormt een externe sfincter. De oesophagus bestaat uit twee spierlagen: een circulaire spierlaag aan de binnenkant en een longitudinale spierlaag aan de buitenkant. Deze opbouw van spierlagen is ook aanwezig in de maag, de dunne darm en de dikke darm. In de oesophagus zijn de spieren verantwoordelijk voor de peristaltische bewegingen, die het voedsel richting de maag duwen.

Maag

De maag is de mengfabriek van het lichaam, het zorgt voor de mechanische en chemische afbraak van voedsel in chymus. Dit doet de maag door het kneden van het voedsel tot kleine partikels die kleiner dan 1 mm zijn. Chymus is de vloeibare spijsbrij die in de maag gevormd wordt door afbraak. Een lege maag heeft ongeveer een reservoir van 100 ml en na een maaltijd kan er tot wel 2 liter in de maag zitten. De maag is zeer beweeglijk en variabel van grootte. Dit heeft consequenties voor de manier waarop de maag is bevestigd en voor de ligging in de buik. De maag geeft zijn zure maaginhoud zeer geleidelijk door aan de dunne darm, omdat aldaar het zure milieu weer geneutraliseerd moet worden. Op de overgang van de maag naar de dunne darm bevindt zich een sfincter zodat de zure maaginhoud geleidelijk doorgegeven kan worden. Deze sfincter wordt de pylorussfincter genoemd. De pylorussfincter is een anatomische sfincter die het doorgeven van de maaginhoud reguleert. De sfincter is zichtbaar als een duidelijke verdikking en is ook voelbaar.

Dunne darm

De lengte van de dunne darm is variabel, gemiddeld 5 à 6 meter met een spreiding van 3 tot 9 meter. De dunne darm kan ingedeeld worden in drie delen. Het eerste stuk is het duodenum, ook wel twaalfvingerige darm, die 25 cm lang is. Het duodenum volgt op de maag en heeft een typische C-vorm. De belangrijkste structuur in het duodenum is een verhevenheid (papil = pukkel). Deze heet de papil van Vater (papilla duodeni major). Hierin monden de ductus choledochus (galafvoerbuis) en ductus pancreaticus (afvoerbuis van de pancreas) uit. Deze twee afvoerbuizen zijn eerder al samengekomen en monden als één buis uit in de papil. De uitmonding wordt omgeven door een kringspier, de sfincter van Oddi. Door deze sfincter is het opslaan van gal in de galblaas mogelijk. De kringspier kan een druk creëren die ervoor zorgt dat gal in de galblaas terecht komt. Als er iets mis is bij deze uitmonding heb je zowel problemen bij de afvoer van gal als bij de afvoer van de pancreassappen. Een voorbeeld van een dergelijk probleem is het hebben van galstenen. Deze kunnen de gemeenschappelijke uitgang van de ductus choledochus en de ductus pancreaticus afsluiten, waardoor stuwing van gal en pancreassappen optreedt.

De overige twee delen zijn het jejunum (2/5 deel) en het ileum (3/5 deel). Het jejunum is sterk geplooid. Deze plooien worden de plooien van Kerckring/plicae circulares genoemd. De plooien zijn bedoeld voor oppervlaktevergroting, omdat in het jejunum veel vertering plaatsvindt en de meeste absorptie van voedingsstoffen. In het ileum vindt minder absorptie plaats. Hierdoor heeft het ileum een minder groot belang bij oppervlaktevergroting. Het is dus ook veel minder geplooid en de plooien zijn kleiner. De overgang van jejunum naar ileum verloopt geleidelijk. Het ileum heeft meer een reservefunctie qua absorptie, maar is ook zeer belangrijk voor absorptie van bepaalde voedingsstoffen, waaronder vitamine B₁₂ en galzouten. Deze kunnen alleen in de ileum worden opgenomen.

Dikke darm

De dikke darm/colon bestaat uit acht delen, namelijk de appendix vermiformis, het caecum (anatomische blinde darm), het colon ascendens (10 cm), het colon transversum (50 cm), het colon descendens (10 cm), het colon sigmoideum (50 cm), het rectum (endeldarm) en het canalis analis. De dikke darm is ongeveer 1 meter 35, waarvan het colon ongeveer 1 meter 20 inneemt. Er zijn drie belangrijke karakteristieken van de dikke darm: de taeniae, haustra en appendices omentales. De lengtespierlaag van de dikke darm is niet overal even dik. Deze lengtespierlaag is enigszins geconcentreerd in drie bundels. Deze drie bundels van lengtespieren worden de taeniae genoemd. De totale lengte van deze lengtespieren is iets korter dan de werkelijke lengte van de dikke darm. Hierdoor trekken zij de dikke darm een klein beetje in elkaar waardoor zakvormige uitstulpingen ontstaan. Dit zijn de haustra. Verder zijn er typische vetaanhangsels; dit zijn de appendices omentales. Deze vetaanhangsels zijn functioneel niet belangrijk, maar zijn wel heel kenmerkend voor de dikke darm.

Lever

De lever ligt voornamelijk rechtsboven in de buik. Het leveroppervlak is aan de voor -en bovenkant glad, omdat de lever tegen het diafragma en tegen spieren van de buikwand aanligt. De achterkant is echter veel onregelmatiger, omdat andere organen tegen de lever aanliggen. Hierdoor zijn er in de achterkant impressies (indeukingen) te vinden. De porta hepatis is de leverpoort en is de toegang tot de lever. Bij vele andere organen wordt de term hilus of hilum gebruikt om een toegangspoort aan te duiden. Deze toegangspoort vormt voor de lever de toegangspoort voor de slagader (arteria hepatica) en de poortader (vena portae) en de uitgang voor de ductus hepaticus.

Organen zijn te verdelen in segmenten. Dit is vaak gebaseerd op een vertakkingspatroon van bloedvaten. Na 3 vertakkingen heb je 8 takken in totaal. Dit zorgt voor 8 leversegmenten. Kennis over de verschillende segmenten van de lever en de vertakking van bloedvaten is van belang wanneer er een deel van de lever wordt verwijderd. Bij de lever kun je een segment verwijderen zonder dat er functieverlies optreedt. Ook is de lever een orgaan wat weer aan kan groeien.

Pancreas

De pancreas is een langgerekt orgaan. De pancreas ligt achter de maag en de kop ervan ligt in de C-bocht van het duodenum en de staart reikt tot aan de milt. De pancreas is 12-15 cm lang.

WG - Wat is de bouw en functie van het spijsverteringsstelsel?

Tractus digestivus

In de mond kauw je op het voedsel en wordt speeksel uitgescheiden. Dit speeksel bevat enzymen die vertering ondersteunen. Vervolgens leidt de oesophagus het voedsel door de thorax heen. De druk in de thorax is lager dan in het abdomen. De oesophagus bevat twee sfincters/kringspieren: de UES ter voorkoming van aanzuiging van slijm en lucht uit de pharynx en de LES ter voorkoming van reflux uit de maag.

In de maag wordt het voedsel gekneed en komt het met zuur maagsap in aanraking. Dit zuur zorgt voor het denatureren van eiwitten en het doden van aanwezige bacteriën. De pylorus (maagpoort) zorgt voor geleidelijke afgifte van de zure maaginhoud in het duodenum. De pylorus is namelijk ook een kringspier.

Het duodenum, het jejunum en het ileum vormen samen de dunne darm. Het duodenum speelt een belangrijke functie bij de vertering. Daarnaast wordt in het duodenum de zure voedselbrij geneutraliseerd. In het duodenum zit de papil van Vater. De ductus choledochus en ductus pancreaticus monden hier gezamenlijk uit. Deze gezamenlijke afvoer wordt gereguleerd door de sfincter van Oddi. Het jejunum speelt een belangrijke rol bij de vertering en opname van voedingstoffen. Het ileum vervult een rol bij de opname van overige voedingstoffen en van vitamine B12, B3 en galzouten.

Achtereenvolgens het caecum, colon ascendens, colon transversum, colon descendens, colon sigmoideum en het rectum vormen de dikke darm (colon). De dikke darm dient als reservoir en het opnemen van vocht en zouten. Het laatste deel van de tractus digestivus is de anus, ook wel canalis analis genoemd.

De lever maakt ook deel uit van de tractus digestivus en produceert gal, filtert het bloed, reguleert de glucosespiegel, vetzuren en aminozuren en maakt bloedeiwitten aan. Het geproduceerde gal komt in de galblaas (vesica fellea). Deze maakt het gal dikker, geeft het gal af aan het duodenum via de papil van Vater of slaat het gal op.

Ook de alvleesklier (pancreas) mondt uit in het duodenum en geeft pancreassap af.

Wanneer een persoon organen van het verteringsstelsel mist, gaan functies van die organen (gedeeltelijk) verloren. Als uit een patiënt de dikke darm wordt weggehaald, zullen er meer water, kaliumionen en natriumionen in de ontlasting zitten. Normaalgesproken neemt de dikke darm deze stoffen op. Door een verminderde opname van zouten (die water aantrekken) en water, verliest zo'n patiënt gewicht. Ook door de ontstekingen in de dikke darm en het algemeen ziektebeeld verliest de patiënt gewicht. Andere mogelijke consequenties van het verwijderen van de dikke darm zijn: uitdroging, moeheid en psychosociale gevolgen. De dunne darm gaat over in de dikke darm via het ileum. Onder de verbinding ileum-dikke darm zit nog een stukje darm. Dit stukje darm heet de blinde darm (caecum). De blinde darm heeft een wormvormig aanhangsel genaamd appendix. Bij een blindedarmoperatie wordt alleen de appendix weggehaald, niet de hele blinde darm.

Een voorbeeld van een ziekte van de tractus digestivus is de ziekte van Crohn, waarbij de tractus over de gehele lengte ontstoken kan zijn. Er kunnen ontstekingen in de darmwand voorkomen. Deze ontstekingen kunnen uiteindelijk zelfs zorgen voor gaten in de darmwand. Verder komen vaak stenosen (verdikkingen) voor evenals aften (zweertjes) in de mond. Wanneer de ontstekingen erge vormen aannemen, kan ervoor worden gekozen om delen van de tractus digestivus te verwijderen. Bij een ileocaecaal resectie worden bijvoorbeeld het laatste deel van de ileum en de gehele caecum verwijderd. Het overige deel van het ileum wordt dan direct op de colon ascendens aangesloten. Ook de dikke darm kan (geheel) verwijderd worden. Deze ingreep wordt een (totale) colectomie genoemd. Zonder je dikke darm neem je veel minder water en zouten op uit de voedselbrij. Het gevolg hiervan is diarree. Zonder ileum neem je geen vitamine B12 op. Deze vitamine speelt normaalgesproken een belangrijke rol bij de opbouw van DNA bij snel delende cellen zoals rode bloedcellen. Met minder B12 in je lichaam, zullen rode bloedcellen dus minder snel aangemaakt kunnen worden. Dit kan leiden tot anemie.

Bij mensen met de ziekte van Crohn komt het dus voor dat een deel van hun tractus digestivus verwijderd is, bijvoorbeeld de dikke darm. Zonder dikke darm kan de ontlasting niet meer via de natuurlijke weg het lichaam verlaten. Nu moet een stoma worden aangelegd. Het uiteinde van het ‘’nieuwe’’ darmkanaal wordt aangesloten op een gat dat in de huid gemaakt is. Aan de buitenkant wordt een zakje gehangen. De ontlasting zal nu in het zakje terecht komen en zo het lichaam alsnog verlaten.

In de buikholte en bekkenholte bevinden zich ook organen die niet tot de tractus digestivus behoren. Dit zijn:

• nieren en bijnieren: in buikholte

• milt: in buikholte

• blaas: in bekkenholte

• geslachtsorganen: eierstokken (ovaria) en baarmoeder bij vrouwen, prostaat bij mannen

• de lever: in de buikholte

Er zijn verschillende manieren om het lichaam in op te delen. Zo kun je het lichaam opdelen in vier regio's/kwadranten. Deze verdeling wordt gemaakt door middel van twee vlakken, genaamd het mediale (verticaal) vlak en het transumbilicale (horizontaal) vlak. De vier gebieden die hierdoor ontstaan, heten:

• rechtsbovenkwadrant (right upper quadrant = RUQ)

• linksbovenkwadrant (left upper quadrant = LUQ)

• rechtsonderkwadrant (right lower quadrant = RLQ)

• linksonderkwadrant (left lower quadrant = LLQ)

Het lichaam kan ook in negen regio’s verdeelt worden. Dit wordt gedaan door een aantal vlakken die het lichaam in 9 regio’s verdeelt. Deze vlakken zijn het linker en rechter midclaviculaire vlak, het subcostale vlak (onder de ribbenboog) en het intertuberculaire vlak. De regio’s die hierdoor ontstaan heten:

• rechterhypochondrium (RH)

• hier in liggen een deel van de rechter nier, de lever en het colon ascendens

• rechterflank/lumbalis

• hierin liggen de colon ascendens en de rechter nier

• fossa iliaca dextra

• hierin liggen het caecum, de appendix en het colon ascendens

• epigastrische regio (E)

• hierin liggen de lever, de maag, de pancreas, het abdominale deel van de oesophagus en het duodenum

• regio umbilicalis (U)

• hierin liggen het jejunum en het ileum

• suprapubicale regio

• hierin liggen het jejunum, het ileum, de genitaliën, de blaas en soms ook het colon transversum

• linkerhypochondrium (LH)

• hierin liggen een deel van de linker nier, de milt en het colon descendens

• linkerflank/lumbalis

• hierin liggen het colon descendens en de linker nier

• fossa iliaca sinistra

• hierin ligt het colon sigmoideum

Soms wordt in plaats van het subcostale vlak het transpylorische vlak gebruikt. Het transpylorische vlak ligt iets hoger dan het subcostale vlak. Dit vlak ligt ter hoogte van de eerste lumbale wervel (L1) in liggende positie en doorkruist de pylorus sfincter (maagportier). Wanneer er ter hoogte van het transpylorische vlak een CT-scan zal worden gemaakt, zullen de volgende organen zichtbaar zijn:

• Het begin van de galblaas

• Het begin van de bovenste slagader van het mesenterium en van de hepatische poortader

• Een deel van de nieren

• Een deel van de lever

• Een deel van de milt

• Een deel van de longen

• De pancreas

• De maag

• Het duodenum

• Het colon ascendens en transversum

De colon transversum is het orgaan waar de variabiliteit in organen het meest tot uiting komt. De lengte verschilt per persoon, maar ook de ligging in het abdomen is per persoon sterk verschillend. Daarnaast is ook de maag erg variabel, het heeft veel bewegingsmogelijkheden en kan sterk van grootte veranderen.

HC - Wat is de samenhang tussen de verschillende delen van de tractus digestivus? Deel 1

Peritoneum en buikholte

De buikholte heeft een spierige wand. De binnenzijde van de wand wordt bekleed door een sereus vlies: het peritoneum, of ook wel pariëtale peritoneum genoemd (buikvlies tegen buikwand aan). De ruimte binnen het pariëtale peritoneum heet de cavitas peritonealis. Tussen het pariëtale peritoneum en de buikwand is nog wat ruimte over, bestaande uit vet en bindweefsel. Dit wordt het extraperitoneale weefsel genoemd. Aan de dorsale kant is er vooral veel ruimte over. Het vormt hier een apart compartiment: het retroperitoneum. Alle genoemde compartimenten samen vormen de cavitas abdominis. Organen kunnen in het retroperitoneum of in de cavitas peritonealis (intraperitoneaal) liggen.

Retroperitoneale organen liggen goed ingebed in vet en spierweefsel. Verder is er niks nodig om deze organen op hun plek te houden. De intraperitoneale organen zijn op een andere manier bevestigd. Deze organen worden op hun plek gehouden doordat zij door een dubbelbladig peritoneum omgeven worden. Dit dubbelbladig peritoneum is deel van het pariëtaal peritoneum. Deze peritoneale dubbelbladen worden ook wel meso’s of mesenteria genoemd. Deze dubbelbladen hebben naast bevestiging nog een andere functie. Zij dienen namelijk ook voor voeding. Door de dubbelbladen lopen lymfevaten, bloedvaten en zenuwen naar de organen. Het stuk peritoneum dat om de organen heen ligt wordt het visceraal peritoneum genoemd.

Tussen de organen in de peritoneale holte is weinig ruimte over. De enige overgebleven ruimte ligt in de capillaire spleten, die zijn gevuld met vocht. Het vocht wordt afgescheiden door het peritoneum zelf. Het vocht zorgt ervoor dat de organen kunnen bewegen ten opzichte van elkaar. Het zorgt namelijk voor een glijvlak. Dit is van groot belang tijdens bijvoorbeeld ademhalen, houdingsveranderingen en peristaltiek.

De peritoneale holte bestaat nog uit twee compartimenten/holtes: de greater sac en de lesser sac. De laatstgenoemde wordt de bursa omentalis genoemd, gelegen achter de maag. Er is een verbinding tussen de twee holten, namelijk het foramen (=gat) omentale. Via deze verbinding vindt communicatie tussen de twee holten plaats.

In de embryonale ontwikkeling zie je dat alle organen aan de dorsale kant omgeven zijn door het dubbellagige meso. Aan de ventrale zijde gaat het meso tot aan de onderrand van de lever. Het ventrale meso, ook wel het mesogastrium ventrale genoemd, heeft dus een vrije onderrand. De lever, maag, milt en pancreas zijn omgeven door een visceraal peritoneum. De lever is door middel van het ligamentum falciforme aan de buikwand bevestigd. Dit ligament behoort tot het ventrale meso en heeft een vrije onderrand. Tussen de organen zijn ook verbindingen aanwezig. Het omentum minus is de verbinding tussen de lever en de maag. Ook deze heeft een vrije onderrand. Tussen de maag en de milt ligt het ligamentum gastrosplenicum. Dit kan beschouwd worden als een onderdeel van het mesogastrium dorsale. Het mesogastrium dorsale is het meso van dat tijdens de ontwikkeling aan de ventrale zijde van de maag zit.

Sommige delen van de organen groeien harder dan andere delen. Dit wordt differentiële groei genoemd. Dit zorgt ervoor dat organen van positie veranderen. Tijdens het groeien duwen de organen elkaar als het ware een andere richting in. Door de differentiële groei ondergaat de maag twee draaiingen. De 1^e draaiing is een draaiing van 90 graden om de longitudinale as. De linkerzijde draait naar de ventrale kant, de rechterzijde naar de dorsale kant. De lever en de milt worden door de verbindingen met de maag gedwongen om mee te draaien. De lever komt nu rechts te liggen en de milt links. Het omentum minus staat nu in een frontaal vlak. De vrije onderrand is nog steeds aanwezig. Door de maagdraaiing ontstaat er een ruimte achter de maag en omentum minus. Deze ruimte wordt de bursa omentalis genoemd. De pancreas is door de draaiing van de maag naar achteren geslingerd. De pancreas wordt als het ware uit zijn dubbellagig peritoneum gegooid en komt zo retroperitoneaal te liggen. Dit gebeurt doordat delen van het peritoneum van de pancreas en van het pariëtale peritoneum tegen elkaar aan zijn komen te liggen. Hierdoor zijn ze gaan fuseren en is de pancreas een deel van zijn peritoneum kwijt geraakt en is daardoor retroperitoneaal komen te liggen. Omdat de pancreas eerst wel intraperitoneaal lag, wordt dit nu secundair retroperitoneaal genoemd. De verbinding van milt naar pancreas wordt een verbinding van milt naar het retroperitoneum bij de nieren, dus dit heet ligamentum splenorenale.

De 2^e maagdraaiing vindt plaats om de sagittale as. De maag komt in een meer liggende positie terecht. Er ontstaat door verschil in groeisnelheid een curvatura minor en een curvatura major. De vrije onderrand van het omentum minus verandert in een vrije rechterrand, dit is het foramen omentale. Achter de maag en de omentum minus ligt nu de bursa omentalis.

Het mesogastrium dorsale liep aanvankelijk van de curvatura major direct naar het retroperitoneum. In de embryonale ontwikkeling gaat het mesogastrium dorsale uitzakken naar beneden en gaat voor het colon transversum langs. De lagen peritoneum die zijn uitgezakt verkleven. De uitzakking vormt een vetschort: het omentum majus. Er is sprake van nog een verkleving. Het mesocolon transversum verbindt colon transversum met achterste buikwand. Het bovenste stuk van het omentum majus verkleeft en loopt nu van de maag naar het colon transversum. Het heet het ligamentum gastrocolicum.

Om in het bursa omentalis te kijken kun je een snede maken in het omentum minus. Een andere manier is het ligamentum gastrocolicum in te snijden, zodat de maag opgetild kan worden. Een derde mogelijkheid is het klieven van het mesocolon transversum. De pancreas ligt in de achterwand van de bursa omentalis. De bursa omentalis is wel omgeven door peritoneum en gevuld met vocht. Deze verschaft de maag bewegingsvrijheid, waardoor het van grootte (tijdens eten) en positie (tijdens ademhaling) kan veranderen. Naast de pancreas liggen ook de linker nier/bijnier, aorta en v. cava inferior in de achterwand van de bursa omentalis.

Het omentum majus bedekt de dunne darm en geeft door het vet ook enige bescherming. Het is tijdens de embryonale ontwikkeling ontstaan uit vier lagen peritoneum. Het hangt als een schort voor de buikingewanden. Het heeft de eigenschap zich te bewegen in de richting van een ontstekingsproces. Het doel is dat het omentum majus het ontstekingsproces kan inkapselen en zo verspreiding ervan kan voorkomen. Bij de meeste mensen ligt het omentum majus hierdoor niet mooi als een schort over de darmen heen. Het komt geregeld voor dat het omentum majus zich al rond één plek geconcentreerd heeft.

De peritoneale holte is ook op een andere manier in te delen, namelijk op basis van het mesocolon transversum. Het pars supracolica is het gedeelte van de buikholte dat boven het mesocolon transversum ligt en het pars infracolica het deel onder het mesocolon transversum.

Maagbevestiging

Het omentum minus verbindt de maag met de lever en zit aan de curvatura minor van de maag. Hij bevestigt niet alleen de maag, maar ook het eerste deel van het duodenum (ong. 2,5 cm) aan de lever. Het omentum minus is in twee delen te verdelen, namelijk het ligamentum hepatogastricum en het ligamentum hepatoduodenale. Het ligamentum hepatogastricum is het deel van het omentum minus dat tussen de lever en de maag zit. Het ligamentum hepatoduodenale is het deel tussen de lever en het eerste deel van het duodenum. Achter dit ligament liggen drie belangrijke vaten/buizen, namelijk de arteria hepatica propria, de vena portae en de ductus choledochus. Bij een operatie mag dit ligament dus ook niet doorgesneden worden, omdat deze structuren dan geraakt kunnen worden en dit gevaarlijk is voor de patiënt.

Aan de curvatura major zit het ligamentum gatrocolicum, die over het ligamentum gastrosplenicum (tussen maag en milt) verder omhoog gaat naar het ligamentum gastrophrenicum (tussen maag en diafragma). Deze dubbelbalden bevestigen, maar fixeren niet; ze staan beweeglijkheid toe.

Er zijn twee echte fixatiepunten van de maag, namelijk het rechter crus van het diafragma en het pars superior duodeni. De slokdarm gaat door de crus van het diafragma en bij het pars superior duodeni gaat het duodenum over van intra- naar retroperitoneaal.

Bevestigingen van mesenteria aan de achterste buikwand worden radices (mv. van radix) genoemd, zoals de radix mesenterii (bevestiging van de dunne darm aan buikwand). De arteria mesenterica superior verloopt in de radix mesenterii.

HC - Wat is de samenhang tussen de verschillende delen van de tractus digestivus? Deel 2

Maagklachten is een verzamelnaam voor bovenbuikklachten (maag en het distale deel van de oesophagus). Er zijn verschillende ‘maag’ klachten.

• Refluxklachten (retrosternaal branden/pijn). Refluxklachten zijn zuur gerelateerde klachten.

  • regurgitatie: terugkomen van maaginhoud tot hoog in de slokdarm

  • zuurbranden: prikkeling van distale slokdarm door opkomend maagzuur

• Maagklachten (bovenbuik, epigastrum). Mensen met maagklachten klagen vaak over:

  • pijn in de bovenbuik

  • vol gevoel

  • misselijkheid

  • braken

Voorbeelden van maagklachten zijn:

1. Peptisch ulcuslijden (maagzweer) Dit is een zuur gerelateerde klacht. Er is sprake van een organische afwijking.

2. ulcus ventriculli: zweer in de maag

3. ulcus duodeni: zweer in het duodenum

Bij een ulcus gaat de mucosa weg, in sommige gevallen ook de submucosa en soms zelfs de spierlaag (perforatie). De oorzaak is vaak de bacterie helicobacter pylori.

• Functionele dyspepsie. De naam voor de klachten wanneer er geen organische afwijking te vinden is. Toch heeft de patiënt duidelijke bovenbuik (dyspeptische) klachten.

Gastro-oesofageale refluxziekten

Symptomen: zuurbranden (pyrosis, heartburn) en regurgitatie. Dit komt doordat het maagzuur terugstroomt in de oesophagus. Hierdoor kunnen slokdarmontstekingen ontstaan, ook wel oesophagitis genoemd. Deze ontsteking hoeft echter niet aanwezig te zijn. Oesophagitis komt in 40% van de gevallen wel voor, in 60% niet. In 60% van de gevallen is er wel sprake van refluxziekte, maar heeft de patiënt geen oesophagitis en dit wordt daarom non erosive reflux disease (NERD) genoemd.

Bij mensen met een refluxziekte stroomt er meer maaginhoud dan normaal terug in de slokdarm. De onderste slokdarm sfincter (LES) werkt dan niet goed. De LES en het diafragma vormen samen een anti-reflex barrière. Ze drukken namelijk de onderkant van de oesophagus dicht. In principe relaxeert de LES bij slikken. De LES kan soms ook spontaan open gaan. Deze worden voorbijgaande LES relaxaties genoemd. Wanneer de LES in zo’n geval ontspannen is, kan maagzuur omhoog komen.

Mensen met reflux-ziekten hebben vaak last van een middenrifsbreuk: hernia diaphragmatica. Het gat in de diafragma waar normaal gesproken de oesophagus doorheen gaat, is verwijdt. Hierdoor komt een stuk van de maag boven het diafragma te liggen. De LES en diafragma vallen nu dus niet meer samen. De antirefluxbarrière is verstoord, waardoor er een grotere kans bestaat op refluxziekten. Deze hernia treedt meestal op bij mensen van middelbare of hogere leeftijd.

Refluxziekten vaststellen

Door middel van gastroscopie kan worden vastgesteld of er oesophagitis aanwezig is. Daarnaast kunnen refluxziekten ook worden vastgesteld aan de hand van een 24-uurs pH meting. Er is een kleine katheter via de neus in de slokdarm gebracht, die de pH onderin de slokdarm gedurende 24 uur meet. Bij mensen zonder refluxziekten is de pH onderin de slokdarm voor het grootste gedeelte van de tijd boven pH 4. Het percentage van de tijd met pH<4 is kleiner dan 6%. Deze mensen hebben fysiologische reflux. Dit is dus normaal. Bij mensen waar het percentage van de tijd met pH<4 meer dan 6% is, is er sprake van pathofysiologische reflux. Er is nu dus wel iets mis.

Peptisch ulcuslijden (peptic ulcer disease)

Een ulcus (zweer) is te zien als een witte plek. Hier is het maagslijmvlies verdwenen. Je kijkt als het ware op het submucosa met veel granulatieweefsel en ontstekingsinfiltraat. Aan de zijkant is het mucosa rood door ontsteking. Wanneer de ulcus te diep gaat is er sprake van een maagperforatie. Het maagzuur loopt de ulcus in en vreet zo steeds meer van de maagwand weg. Uiteindelijk ontstaat dan een perforatie, een gat in de maag. Hierdoor kan een peritonitis ontstaan, dit is een ontsteking van het peritoneum. Sommige mensen hebben in hun maag de bacterie helicobacter pylori. Deze bacterie geeft een lage vorm van ontsteking van de maag. De bacterie kan ook een echte gastritis (maagontsteking) veroorzaken, waardoor de mucuslaag minder sterk wordt en het maagzuur meer inwerkt op de epitheellaag waardoor een ulcus kan ontstaan. Het stimuleert ook gastrine productie en gastrine zet aan tot maagzuurproductie, waardoor er ook meer maagzuur in het duodenum terecht komt. Hierdoor gaat het slijmvlies van het duodenum kapot waardoor een UD ontstaat. De aanwezigheid van Hp is dus een bevorderende factor voor het ontstaan van peptisch ulcuslijden.

De behandeling is medicamenteuze zuursecretieremming. Dit wordt gedaan door de pariëtale cellen te remmen. Op het oppervlak van deze cellen zit een protonpomp die H+ uit de cel naar het lumen van de maag transporteert. Dit wisselt hij in voor K+. De pomp wordt gestimuleerd door acetylcholine, histamine en gastrine.

Vroeger werd deze protonpomp geremd door H2-receptor antagonisten. Histamine kan hierdoor niet meer aan de protonpomp binden en deze ook niet meer activeren. Op deze manier wordt de protonpomp dus deels geremd. Acetylcholine en gastrine kunnen echter de protonpomp nog wel activeren.

Tegenwoordig werken medicijnen als gehele protonpompremmer. Daarnaast krijgen de patiënten antibiotica en moeten zij stoppen met pijnstillers. Deze kunnen namelijk de mucuslaag van de maag aantasten.

Een andere behandeloptie is een operatie waarbij de fundus van de maag om het onderste deel van de slokdarm wordt gewikkeld. Hierdoor wordt een verhoogde druk gecreëerd. Er wordt een extra barrière gemaakt, waardoor de kans op reflux wordt verkleind. Deze operatie wordt Nissen fundoplicatie genoemd. Hierbij moet de chirurg oppassen dat hij de fundus niet te strak vastmaakt, omdat je dan passage klachten krijgt.

Mensen die een enorme hoeveelheid maagzuur maken, hebben vaak een tumor in de alvleesklier. Dit gastrinoom maakt grote hoeveelheden gastrine in het bloed (hypergastrinemie). Dit leidt tot een hypersecretie van maagzuur in de pariëtale celmassa. Dit leidt tot ulcera en refluxziekten. Deze situatie wordt ook wel het Zollinger-Ellisonsyndroom genoemd. De behandeling voor dit syndroom is het verwijderen van de tumor door middel van een operatie. Ook kan iemand tijdelijk maagzuurremmers gebruiken.

Practicum 2: Wat is de macroscopische bouw van de tractus digestivus?

Oesophagus en maag

Een longitudinale gladde spierlaag vormt de typische longitudinale plooiing aan de buitenkant van de slokdarm. De algemene wandopbouw van de tractus digestivus bestaat uit longitudinale spieren aan de buitenkant en circulaire spieren aan de binnenkant. In de slokdarm is dit ook het geval. De plooien in de oesophagus lopen van boven naar beneden en bestaan uit geplooid mucosa (slijmvlies).

De maag kan worden onderverdeeld worden in vier delen. Het eerste gedeelte is het pars cardiaca. Dit is het deel van de maag waar de slokdarm uitmondt. Boven het pars cardiaca ligt het fundus gastricus. Dit is dus het bovenste bolle stuk van de maag. Het middelste gedeelte van de maag wordt het corpus gastricum genoemd. Dit is verreweg het grootste gedeelte. Het laatste gedeelte van de maag is het pars pylorica. In dit deel ligt ook de maagpoort: de pylorus. Deze leidt naar het duodenum, het eerste deel van de dunne darm.

De maag heeft twee krommingen. De kleine kromming (curvatura minor) ligt aan de rechterkant van de maag tussen het cardiaca en de pylorus. De overgang van het corpus gasticum naar het pars pylorica is te herkennen aan een inkeping genaamd incisura angularis. Deze inkeping bevindt zich in de curvata minor. Je zult hem bij een maag met hogere druk (hypertoon) minder goed zien dan bij een maag met een lage druk (hypotoon). De buitenzijde is een grote kromming: de curvatura major.

De longidutinale laag spieren in de wand van de maag (voortzetting van de longitudinale spieren van de buitenkant van de slokdarm) heten het stratum longitudinale. De circulaire laag spieren daaronder heet het stratum circulare. De maag heeft nog een derde spierlaag, de onderste spierlaag van de maag die de fibrae obliquae wordt genoemd. Deze laag heeft een lus om de incisura cardiaca en helpt de cardiaca van de oesophagus af te sluiten. Op het preparaat is vooral het stratum longitudinale goed te zien. Aan de binnenkant lopen plooien bij de curvatura minor regelmatig lineair. Dit heet canalis gastricus of Magenstrasse. Wanneer iemand alleen maar iets drinkt waar geen verteerbare stoffen in zitten, gaat het drinken direct door de maag, via het canalis gastricus, naar het duodenum.

Lever en galblaas

De lever weegt ongeveer 1500 tot 2000 gram. De lever heeft twee kanten:

1. De diafragmakant (facies diafragmatica) zit aan de voor-, boven- en een deels achterkant van de lever. Het is glad, eivormig en deels bedekt met peritoneum. De andere kant heet het facies viscerale. Deze kant is veel onregelmatiger van vorm. Ook zijn er verschillende impressies (indeukingen) waar te nemen. Deze worden veroorzaakt doordat andere organen daar in de lever drukken. Deze kant wordt ook gekenmerkt door een aantal groeven die een verdere onderverdeling van de lever maken. Achteraan het facies diafragmatica ligt de area nuda, dat niet bedekt is met peritoneum. Het ligt tussen twee bladen van het ligament coronarium hepatis. Het ligament falciforme hepatis verdeelt de lever in een linker- en rechterlob (lobus sinister en lobus dexter). Dit ligament loopt vanaf de sulcus ligamenti teretis aan de onderrand (margo inferior) naar het facies diafragmatica aan de bovenkant van de lever. Dit ligament vormt de anatomische tweedeling van de lever. Het verdeelt de lever in de lobus dexter en lobus sinister.
2. De viscerale kant van de lever is ruw en heeft impressies van andere organen in zijn wand. Zo kun je het impressio gastrica zien (de impressie door de maag, aan de onderkant van de linkerkwab) en de impressio oesophagea (de impressie van de slokdarm, boven de impressio gastrica). Rechts van het impressio gastrica ligt een spleet die bestaat uit de fissura ligamenti teretis (aan de voorkant) en de fissura ligamenti venosi (aan de achterkant). De gevormde spleet scheidt de lever in de lobus dextra en lobus sinister. Deze spleet wordt ook wel de fissura accessoria genoemd. De fissura ligamenti teretis is een restant van de navelstrengader (vena umbilicalis) die zuurstofrijk en voedingsstofrijk bloed van de placenta naar de foetus bracht. De fissura ligamenti venosi is een restant van de ductus venosus, die het bloed vanuit de umbilicale ader direct in de onderste holle ader liet stromen. Waar deze bij elkaar komen vormt zich het ligamentum falciforme.

Tussen het fissura ligamenti venosi en de impressario gastrica ligt het tuber omentale.

Rechts van de spleet liggen de lobus quadratus (vooronder) en lobus caudatus (bovenachter). Deze twee lobben worden van elkaar gescheiden door een groeve, genaamd de porta hepatis. Dit is de groeve waardoor verschillende structuren de lever binnengaan en verlaten. Deze structuren zijn de a.hepatica propria, v.portae hepatis en ductus hepaticus. De ductus choledochus is zichtbaar.

De groeve waarin de galblaas ligt heet het fossa vesicae felleae (fossa vesicae biliaris). De groeve van de onderste holle ader wordt de sulcus venae cava inferioris genoemd. Deze groeven sluiten volledig op elkaar aan, maar kunnen toch worden beschouwd als één groeve. Deze groeve wordt met een klinische term de fissura principalis genoemd. Deze groeve vormt de klinische links-rechtsverhouding van de lever.

In de facies visceralis van de rechterleverkwab zijn drie impressies waar te nemen. Vooronder bevindt zich de impressio colica. Dit is een impressie van de rechterbuiging van de dikke darm (de overgang van colon ascendens naar colon transversum). In het midden bevindt zich de impressio duodeni. Dit is de afdruk van het duodenum. Meer naar achter-boven bevindt zich de impressio renalis. Dit is een afdruk van de rechternier. Soms is er op de overgang van het facies visceralis en het facies diafragmatica nog een afdruk waar te nemen. Dit is de impressio suprarenalis. Deze is afkomstig van de rechterbijnier.

De galblaas, ook wel de vesica fellae of vesica biliaris, ligt in de sulcus (groeve) rechts van de lobus quadratus. De galblaas heeft een peervorm. De ronde basis van de peer wordt gevormd door de fundus, die aan de onderkant van de lever (margo inferior hepatis) uitsteekt. De galblaas bestaat uit een corpus en collum. Het collum gaat over in de ductus cysticus. Tussen het collum vesicae fellae en de ductus cysticus bevindt zich een klep: de plica spiralis.

In de lever is een H-vorm waar te nemen. Deze H wordt gevormd door drie groeven. De fissura accessoria vormt het linker lange been, de porta hepatis het dwarse been en de fissura principalis het rechter lange been.

Duodenum en pancreas

De dunne darm bestaat uit het duodenum, jejunum en het ileum. Het duodenum bestaat uit vier delen. Deze delen heten:

• pars superior (= boven).

• pars descendens (= afdalend).

• pars horizontalis (of pars inferior(= onder)).

• pars ascendens (= stijgend).

Er zitten twee bochten in het duodenum: de flexura duodeni superior en de flexura duodeni inferior. Dit zijn dus de bochten aan de boven- en onderkant van het duodenum. De overgang van duodenum naar jejunum heet flexura duodenojejunalis. Het duodenum is op deze plaats verbonden met het diafragma door het ligament van Treitz.

De plooien (plicae circulares) in het duodenum beginnen vanaf twee centimeter na de pylorus. De klinische term bulbus duodeni wordt gebruikt voor het eerste gedeelte van het duodenum, zonder plicae. Aan de achterkant van het pars descendens loopt een longitudinale plooi in de mucosa. Deze plooi wordt het plica longitudinalis duodeni genoemd. Verder naar onderen loopt deze uit in de papilla duodeni major (papil van Vater). In deze papil komen de ductus choledochus en de ductus pancreaticus gezamenlijk uit via één afvoergang in het duodenum. Als een galsteen in die gemeenschappelijke afvoergang vastzit, kan er geen pancreassap én geen gal meer in het duodenum komen. Het pancreassap en het gal worden gestuwd, waardoor de pancreas kan gaan ontsteken (= pancreatitis). In het bovenste gedeelte van de plica longitudinalis duodeni kun je soms een papilla duodeni minor vinden. Deze voert alleen pancreassap aan vanuit de ductus pancreatus accessorius.

De pancreas is een langgerekt orgaan en is gelegen tegen de achterwand van de buikwand. De pancreas bestaat uit verschillende delen:

• caput pancreatis (kop): ligt ingeklemd in de C-bocht van het duodenum.

• cauda pancreatis (staart): reikt vaak tot de hilus (=indeuking) van de milt

• collum pancreatis (nek)

• corpus pancreatis (lichaam)

De pancreas heeft de vorm van een uitgerekte driehoek. Het bestaat uit de facies anterior, facies posterior en facies inferior. Daarnaast zijn de margo inferior, superior en anterior aan te wijzen. De margo anterior ligt op dezelfde lijn als de aanhechting van het mesocolon transversum. Aan de achterkant van de pancreas ligt het ductus choledochus.

Dunne darm

De plooien in het jejunum en ileum heten plicae circulares, maar worden ook wel plooien van Kerckring genoemd. Deze gaan niet weg als je de darmwand uitrekt. Op de plooien liggen villi intestinales. Noduli lymphoidei aggregati (plaques van Peyer) zijn in de lengterichting gelegen, ovale structuren, die in de wand tegenover de aanhechting van het mesenterium in het laatste deel van het ileum liggen. Hun aantal neemt bij de ileocaecale overgang toe. Er is geen abrupte overgang tussen jejunum en ileum. Het jejunum gaat geleidelijk aan over in het ileum.

Verschillen tussen het jejunum en het ileum zijn in de onderstaande tabel weergeven.

Dikke darm (colon)

De dikke darm bestaat uit verschillende delen:

• Appendix vermiformis = wormvormig aanhangsel

• Caecum = stuk van de dikke darm waarin het ileum uitmond. Hier bevindt zich ook de ileocaecale overgang.

• Colon ascendens

• Colon transversum

• Colon descendens

• Colon sigmoideum

De diameter van de dikke darm is niet overal even groot. Distaal is de diameter groter dan proximaal. Het caecum heeft een grote diameter. De flexura coli dextra is de rechterbuiging van de dikke darm, waar het colon ascendens overgaat in het colon transversum. Het heeft als alternatieve naam flexura coli hepatica, omdat deze bocht onder je lever loopt. De flexura coli sinistra is de linker buiging van de dikke darm, waar het colon transversum overgaat in het colon descendens. De bocht bevindt zich onder de milt. De alternatieve naam van de linkerbocht is dan ook flexura coli splenica.

De colononderdelen hebben drie typische uitwendige kenmerken:

• Haustra coli: de bolvormige zakken, plooien. Deze verdwijnen bij het rekken van de darm.

• Teniae coli: de drie longitudinale spierbundels die samen komen bij de aanhechting van de appendix vermiformis. Deze spierbundels zijn korter dan de lengte van de dikke darm. De dikke darm wordt daardoor een beetje samengetrokken, waardoor de bovengenoemde plooien (haustra) ontstaan.

• Appendices omentales: vetuitstulpingen die verspreid zijn over het darmoppervlak aan de buitenkant. Deze hebben geen functie, maar zijn erg kenmerkend voor de dikke darm

In de darm liggen:

• Papilla ilealis met hun ostium ileale (ileocaecale overgang). In vivo is dit een echte papil. Onder het ostium ligt het nauwe ostium appendices vermiformis.

• Distaler van het lichaam kun je halvemaanvormige plooien (plicae semilunares) zien die bij het rekken van de dikke darm verdwijnen.

Practicum: Wat is de ligging van de buikorganen?

Pariëtaal peritoneum voelt glad aan en bekleedt de voorste buikwand. Het omentum majus hangt vanaf de maag als een vetschort over de buik en bekkenholte en is aan de achterkant vergroeid met het colon transversum. Het colon transversum en het mesocolon transversum verdelen de buikholte in een supracolisch (voorboven) en infracolisch (achteronder) gedeelte.

Supracolisch deel

De spleetvormige ruimte tussen de bovenkant van de leverkwabben en de onderkant van het diafragma heet het recessus subphrenicus. De plooi die vanaf de onderkant van het diafragma en de voorste buikwand naar de voorkant en bovenkant van de lever loopt, heet het ligamentum falciforme. De vrije onderrand van dit ligament heeft een ronde structuur en loopt vanaf de navel tussen de leverkwabben door (ligamentum teres hepaticus). Het ligamentum teres hepaticus was vroeger de venae umbilicalis. Als je het ligamentum falciforme volgt in de recessus subphrenicus voel je de achterkant van het ligamentum coronarium hepatis. Hier gaat het pariëtaal peritoneum over in het visceraal peritoneum. Het gedeelte van de lever zonder peritoneum heet area nuda.

De vesica fellea (galblaas) komt een stukje onder de lever uit. Hij ligt posterior. Het is zeven tot tien centimeter lang en voelt zacht aan. De fundus gastricus is het bovenste, ronde deel van de maag en past ongeveer in de linker diafragmakoepel. De oesophagus komt aan de rechterkant onder de fundus in de maag terecht. De pylorus van de maag (voelt als een verdikking) vormt de overgang tussen maag en duodenum. Het is een erg dikke en stevige kringspier.

Het omentum minus is een dubbelplooi vanaf de porta hepatis naar de curvatura minor en het pars superior duodeni. Het is dun en doorschijnend en wordt op zijn plaats gehouden door het ligamentum hepatogastricum omenti minoris (van lever naar maag) en het smallere, dikkere ligamentum hepatoduodenale (van lever naar duodenum). In dit ligament zijn drie structuren te onderscheiden. De ligging van de drie structuren in het omentum minus is te onthouden met het ezelsbruggetje: Dr. Alva

d r = ductus choledochus rechts, a l = arteria hepatica links, v a = vene achter (=vena porta). Dit ligament mag tijdens een operatie niet doorgesneden worden, omdat er dan een kans is dat een van de bovenstaande structuren geraakt wordt.

Bursa omentalis

Het foramen epiploicum (of foramen omentale of foramen van Winslow) is een opening achter het ligamentum hepatoduodenale die de eigenlijke peritoneaalholte verbindt met de bursa omentale. De recessus hepatorenalis ligt tussen de voorkant van de rechternier en de onder-achterkant van de rechter leverlob. De bursa omentale vind je door een hand in de recessus hepatorenalis te steken en je vingers door het foramen epiploicum te steken. Het bursa omentale is een nauwe holte tussen de maag, omentum minus en pancreas. Het recessus superior is een nauwe voortzetting van en boven de bursa omentale en loopt tussen de vena cava inferior en de slokdarm. De pancreas is gelegen in de achterwand van de bursa omentale.

De curvata major is ook met dubbelbladen van het peritoneum met omringende structuren verbonden. Vanuit de fundus van de maag loopt het ligamentum gastrophrenicum naar het diafragma (middenrif). Dit ligament loopt continu met het ligamentum gastrosplenicum (of ligamentum gastrolienale) tussen de curvatura major van de maag en de milt en vervolgens met het ligamentum gastrocolicum, dat tussen de maag en het colon transversum loopt. Al deze ligamenten van de maag zijn ontstaan uit het mesogastricum dorsale.

Infracolische deel

Onder het omentum majus liggen de kronkels van de dunne darm centraal. De dikke darm ligt als het ware om de dunne darm heen. Als je de dunne darm vastpakt en heen en weer beweegt, worden het mesenterium en de radix mesenterii zichtbaar. De radix mesenterii bevestigt het mesenterium aan de achterste buikwand. De radix mesenterii loopt in een schuine lijn vanaf de flexura duodeno jejunalis (overgang duodenumum naar dunne darm) naar de ileocaecale overgang.

Het divertikel van Meckel is een restant van de embryonale ductus omphalo-entericus, wat niet iedereen meer heeft.

Het caecum (blinde darm) en de appendix vermiformis (wormvormig aanhangsel) liggen in het fossa iliaca dextra. De appendix vermiformis is met het caecum verbonden en heeft een eigen ophangband, het mesoappendix. Achter het caecum ligt een holte genaamd recessus retrocaecalis.

Het colon ascendens is tot aan de flexura coli dextra onbeweeglijk verbonden met de achterste buikwand, met aan de rechterkant de sulcus paracolicus dexter. Het colon transversum loopt van de flexura coli dextra tot het flexura coli sinistra (de twee bochten van de dikke darm). De linkerbocht ligt hoger dan de rechterbocht. Het colon transversum is vrij beweeglijk door zijn mesocolon transversum. Het colon descendens loopt vanaf het flexura coli sinistra naar beneden en is onbeweeglijk verbonden met de achterste buikwand. Aan de laterale zijde ervan ligt de sulcus paracolicus sinister.

Vervolgens komen we in het colon sigmoideum. Deze heeft een S-vorm en een mesocolon sigmoideum. Soms zie je links van de hechtingslijn van het mesosigmoideum aan de achterste buikwand een kleine recessus, genaamd recessus intersigmoideus. In het kleine bekken gaat het colon sigmoideum over in het rectum. Het rectum ligt retroperitoneaal tegen de voorkant van het sacrum ter hoogte van de derde sacraal wervel.

Wanneer je de lissen van de dunne darm naar links trekt, zie je een driehoekig gebied aan de achterste buikwand. Links ligt het radix mesenterii, rechts ligt het colon ascendens en boven het radix mesocoli transversi. Tijdens de embryonale ontwikkeling is hier het colon ascendens secundair retroperitoneaal komen te liggen. Dit heet de verklevingsfascie.

Als je de lissen naar rechts trekt, zie je een vierhoek. Hier ligt de radix mesenterii rechts, het radix mesocoli transversi boven, het colon descendens links en het radix mesocoli sigmoidei onder. Hier is het mesocolon descendens tijdens de embryonale ontwikkeling vergroeid met de achterste buikwand. Langs de radix mesocoli transversi kun je het pars descendens duodeni, caput pancreatis, de onderrand van het corpus pancreatis en de voorkant van de onderste pool van de nier voelen. De radix loopt van rechts onder naar links boven. Het mesocolon transversum scheidt de bursa omentalis van de rest van de peritoneale holte.

Mannelijk bekken: het pariëtale peritoneum van de voorste buikwand gaat over de top (apex) en de bovenachterwand van het corpus vesicae urinarae. Vervolgens gaat deze het bekken in en komt langs de voorwand van het bovenste 2/3 deel van het rectum weer omhoog. De diepe peritoneale nis die hierdoor ontstaat, heet excavatio rectovasicalis en vormt bij de man het laagste punt van de buikholte. In de nis liggen de lissen van de dunne darm en het colon sigmoideum. Een peritoneale plooi met de ureter loopt van boven naar vooronder naar de bovenzijhoek van de fundus vesicae urinariae.

Vrouwelijk bekken: Het pariëtale peritoneum gaat van de fundus vesicae urinarae naar de uterus ter hoogte van de overgang van corpus uteri naar cervix uteri. Het pariëtale peritoneum bekleedt de facies vesicalis (anterior), de fundus en de facies intestinalis (posterior) van de uterus tot het dak van de fornix vaginae. Het steekt dan over naar de voorwand van het bovenste deel 2/3 deel van het rectum. Er ontstaan twee holtes: excavatio vesico-uterina en excavatio recto-uterina (cavum Douglasi). Aan beide kanten van de uterus ligt een ligament dat loopt van de zijkant van uterus naar de bekkenwand (ligamentum latum uteri). In de vrije boven(voor)rand van dit ligament ligt het ronde tuba uterina, dat zich lateraal verwijdt tot de ampulla tubae. Deze ligt vrij in de buikholte en eindigt in een trompetachtige opening (infundibulum) met rafelige randen, genaamd fimbriae tubae (eileider). Het ovarium (baarmoeder) ligt achter de eileider.

Benaderingsmogelijkheden pancreas

Om bij de pancreas te komen, dient men een toegang tot het bursa omentalis te maken. De pancreas ligt hier namelijk in de achterwand. Hiervoor zijn vijf mogelijkheden. Je kunt een snede maken in het ligamentum hepatogastrica (omentum minus). Daarnaast kun je de panccreas via het foramen omentale bereiken, echter dit is maar een kleine opening tot het bursa omentalis. Een andere manier is het ligamentum gastrocolicum in te snijden, zodat de maag opgetild kan worden. Ook kan het mesocolon transversum doorklieft worden, zodat het omentum majus samen met de maag opgetild kunnen worden. Als laatst kan het ligamentum gastrosplenica doorklieft worden, zodat de bursa omentalis vanaf de zijkant bereikt kan worden.

WEEK 3

WG - Wat is de bouw, functie en ligging van de organen die betrokken zijn bij de spijsvertering?

Bouw van de tractus digestivus

• Slokdarm: de oesophagus loopt achter de trachea (luchtpijp) vanaf de pharynx (mondholte) tot aan de maag. Van boven naar beneden zijn er vier vernauwingen in de slokdarm waar te nemen die zijn veroorzaakt door omliggende structuren: de vernauwing bij het knooppunt met de pharynx (Upper esoephageal sphincter), de vernauwing door de aortaboog, de vernauwing door de linker hoofdbronchus en de vernauwing door de hilus (opening) in het diafragma. De opening in het diafragma is een externe sfincter en op dezelfde plek zit ook nog een interne sfincter, de lower oesophageal sphincter (LES). Al deze structuren lopen over of langs de slokdarm en drukken deze daarom een beetje in elkaar. Deze drukpunten zijn dan ook de plekken waar voedsel het vaakst vast blijft zitten. De binnenste laag van de slokdarm bestaat uit meerlagig niet verhoornd plaveiselcelepitheel. Vervolgens is er een binnenste laag met circulaire spieren en een buitenste laag met longitudinale spieren.

• Maag: de maag is J-vormig en is erg plastisch. De J-vorm ontstaat door de curvatura minor en de curvatura major. De maag bestaat uit vier delen: het pars cardiaca, het fundus gastricus, het corpus gastricum en het pars pylorica. In de curvatura minor is een inkeping te vinden. Deze inkeping wordt de incisura angularis genoemd en markeert de overgang naar het pars pylorica. Het pars pylorica zelf kan ook worden onderverdeeld in delen: het antrum en de pylorus. De maag is van binnen naar buiten opgebouwd uit slijmvlies, bindweefsel en vervolgens de spierlaag. De spierlaag bestaat uit de binnenste circulaire spierlaag, de longitudinale spierlaag en de buitenste fibrae obliquae. Deze spierlaag helpt mee met de maag-slokdarm afsluiting. De fundus van de maag heeft een bepaalde hoek ten opzichte van de slokdarm. Als deze hoek klein is, en de fundus dus een beetje tegen het onderste deel van de slokdarm drukt, zorgt dit voor extra afsluiting. Naast de LES en het diafragma zorgt dus ook de fundus van de maag voor afsluiting van de slokdarm.

• Lever: de lever kan door het ligamentum falciforme worden ingedeeld in een anatomisch linker- en rechterdeel. Op basis van de vertakkingen van bloedvaten kan de lever worden opgedeeld in acht segmenten. Op basis van deze vertakkingen kan een andere links-rechtsverdeling worden gemaakt. De porta hepatis, de leverpoort, zit onderaan de lever en fungeert als toegangspoort voor de vena portae (poortader), de arteria hepatica propria en als afvoergang voor de ductus hepatis. Deze drie structuren lopen dus door de leverpoort.

• Galblaas: gal wordt geproduceerd in de lever. Via kleine galgangen in de lever komt het geproduceerde gal in de rechter/linker ductus hepaticus terecht. Deze twee grotere galgangen verenigen zich tot de ductus hepaticus. Deze loopt vanaf de lever richting het duodenum. De ductus cysticus vormt de aansluiting tot de galblaas. De ductus cysticus en de ductus hepaticus komen op een bepaald punt samen. Het laatste stuk galgang vanaf het samenkomen van deze twee galgangen wordt de ductus choledochus genoemd. Deze galgang mondt uit in de papil van Vater. In de ductus choledochus zitten kringspiertjes. Wanneer er geen gal nodig is in het duodenum, trekken deze spiertjes zich samen zodat gal omhoog geperst wordt richting de galblaas. Hierin wordt het gal vervolgens opgeslagen tot het voor digestie weer nodig is in het duodenum.

• Pancreas: de pancreas is een langgerekt orgaan dat retroperitoneaal (in de ruimte achter het buikvlies), achter de maag, tegen de achterste buikwand aan ligt. De pancreas is secundair retroperitoneaal, wat betekent dat het orgaan eerst wél intraperitoneaal lag. Het brede caput pancreatis ligt in de C-vorm van het duodenum (rechts). De staart van de pancreatis reikt tot aan de milt (links). Het collum pancreatis en het corpus pancreatis liggen daartussen. De ductus pancreaticus van de pancreas begint in de staart en loopt door naar het caput pancreatis. Zowel de ductus pancreaticus als de ductus choledochus monden via de papil van Vater (papilla duodeni major) gezamenlijk, als één afvoergang, uit in het duodenum (in de pars descendens duodeni). Rond de papil van Vater bevindt zich een sfincter (sfincter van Oddi). Dit is een kringspier die de hoeveelheid van de afgifte van gal en pancreassappen regelt. Net boven de papil van Vater bevindt zich de papilla duodeni minor, waar de ductus pancreaticus accesorius in uitmondt. Een galsteen kan de papil van Vater blokkeren, waardoor ophoping van pancreassappen en gal plaatsvindt. Deze sappen kunnen teruggeduwd worden richting de ductus pancreaticus, waardoor pancreatitis (alvleesklierontsteking) kan ontstaan.

• Speekselklieren: de meeste speekselklieren zijn kleine klieren, die zich bevinden in het submucosa of mucosa van de epitheelcellen die de tong, het gehemelte, de wangen en de lippen bekleden. Er zijn drie grote speekselklieren: de glandula parotis, glandula submandibularis en de glandula sublingualis.

De macroscopische kenmerken zijn in onderstaande tabel weergeven:

• Dunne darm: de dunne darm is het langste deel van het gastro-intestinale systeem (6-7 meter) en bestaat uit het duodenum (twaalfvingerige darm), het jejenum en het ileum. Het duodenum is het wijdste stukje dunne darm en is ongeveer 25 cm (twaalf vingers) lang. Behalve het begin van het duodenum, ligt het duodenum secundair retroperitoneaal. Het duodenum heeft een C-vorm en kan verdeeld worden in verschillende onderdelen. Het pars superior: loopt van opening in pylorus tot de nek van de galblaas. Het pars descendens loopt van de nek van de galblaas tot de hoogte van wervel LIII. Dit deel bevat de papilla duodeni major (papil van Vater). Het pars inferior: op hoogte van wervel LIII. Het pars ascendens: eindigt bij de flexura duodenojejunalis. Het jejunum omvat ongeveer 2/5 van de totale dunne darmlengte. De binnenlaag van het jejunum wordt gekenmerkt door de plooien van Kerckring (plicae circulares). Het ileum omvat het overige 3/5 deel van de dunne darm. De wand van het jejunum is dikker dan het ilieum. Ook is de diameter groter. Er zijn meer plicae circulares en villi aanwezig. Daarnaast is er minder aanhechting van vet en is er een uitgebreider netwerk van vaten.

• Dikke darm: de dikke darm loopt van het distale eind van het ileum naar de anus. De dikke darm is ongeveer 1,5 meter lang. De dikke darm bestaat uit caecum met appendix vermiformis, colon ascendens, colon transversum, colon descendens, colon sigmoideum, het rectum en het canalis analis. De buiging tussen het colon ascendens en het colon transversum heet de flexura dextra (of flexura hepatica, nabij de lever) en de buiging tussen het colon transversum en het colon descendens heet de flexura sinistra (of flexura lienalis, nabij de milt). Het caecum, de appendix, het colon transversum en het colon sigmoideum liggen intraperitoneaal. De dikke darm heeft een aantal specifieke kenmerken. De dikke darm bevat appendices omentalis, dit zijn met peritoneum omgeven ophopingen van vet. De dikke darm bevat longitudinale spieren die niet overal even dik zijn. Er is sprake van drie bundels waar deze spieren het meest geconcentreerd zijn: de teniae coli. Omdat de spieren in de dikke darm eigenlijk te kort zijn voor de lengte van de darm vouwt de darm zicht als het ware op, waarbij haustra ontstaan. Dit zijn zakvormige uitstulpingen.

Functies van de delen van de tractus digestivus

• Slokdarm: vormt de aansluiting van de pharynx op de maag. Het doet dienst als stortkoker voor voedsel. Qua vertering gebeurt er eigenlijk niks.

• Maag: de hoofdfunctie van de maag is vertering. Daarnaast maakt het intrinsic factor (IF) dat aan vitamine B₁₂ bindt, zodat het in het terminale ileum (eind van het ileum) opgenomen kan worden en in de lever kan worden opgeslagen. De maag produceert onder andere maagzuur (HCL) en pepsinogeen.

• Lever: de lever heeft veel verschillende functies:

  • Katabolisme van heem (zorgt voor stijging bilirubine);

  • Koolwaterstofmetabolisme (stijging van glucose);

  • Eiwitsynthese;

  • Eiwitkatabolisme (vorming ammonia en urea);

  • Vetmetabolisme (vorming cholesterol en triglyceriden);

  • Detoxificatie

  • Galvorming

  • Opslag van glycogeen, vitaminen en mineralen.

• Galblaas: opslag van gal gemaakt door de lever

• Pancreas: de pancreas bevat zowel exocriene als endocriene klieren. De exocriene cellen produceren de enzymen die nodig zijn bij de vertering. Pancreassap bestaat o.a. uit HCO3^- (een base: bewerkstelligt neutralisatie van het maagzuur in het duodenum), protease (trypsine: eiwitvertering), lipase (vetvertering) en amylase (vertering van suikers). Deze (nog inactieve) spijsverteringsenzymen werken in op de voedingsstoffen in het duodenum, zodat deze later door de dunne darm kunnen worden opgenomen. De activatie van de pancreas gebeurt door de hormonen secretine (basisch pancreassap) en CCK (enzymen). In de endocriene secretieroute worden in de eilandjes van Langerhans insuline (in β-cellen) en glucagon (in α-cellen) geproduceerd voor de bloedsuikerregulatie.

• Speekselklieren: de speekselklieren produceren speeksel. De dagelijkse speekselproductie is ongeveer 1 tot 1,5 liter. De functies van speeksel zijn:

  • Bevochtigen mondslijmvliezen

  • Smering van het voedsel, zodat het gemakkelijk door de oesophagus getransporteerd kan worden.

  • Eerste vertering van het voedsel door aanwezige amylases en lipases.

  • Mondspoelingà Door het speeksel wordt de mond gereinigd.

  • Gebitsbescherming

  • Oplosmiddel voor smaakstoffen zodat het proeven van smaken mogelijk wordt.

  • Bescherming doordat het speeksel bactericide substanties bevat.

• Dunne darm: de belangrijkste functies van de dunne darm zijn de laatste vertering van eiwitten en koolhydraten en opname van voedingsstoffen. Ook wordt de voedselbrij gemixt met de verteringssappen door non-propulsive contracties. Voortstuwing van de voedselbrij gaat door middel van peristaltieke contracties. Daarnaast heeft de dunne darm ook nog ritmische contracties, die MMC’s worden genoemd.

• Dikke darm: de dikke darm heeft vier primaire functies. Als eerste absorbeert het grote hoeveelheden vloeistof en elektrolyten, de ontlasting krijgt hierdoor een veel dikkere vaste consistentie. Is deze functie verstoord, dan krijg je diarree. Ten tweede absorbeert het korte vetzuurketens die ontstaan zijn tijdens het katabolisme van koolhydraten. Ten derde is het een opslagplaats. Als laatste verwijdert de dikke darm zijn inhoud op een gereguleerde en gecontroleerde manier.

Per dag nemen de dunne en dikke darm samen zo’n 8-9 liter aan vocht op. 1,5 tot 2 liter hiervan drink je zelf op. 1 tot 1,5 liter van het totaal is speeksel, 2,5 liter is maagsap en 1,5 liter is pancreassap. In feces zit zo uiteindelijk nog maar 100 tot 150 milliliter vocht. Dagelijks plas je zo’n 1,5 tot 2 liter.

Het missen van een van de delen van de tractus digestivus

Als de slokdarm om wat voor reden dan ook verwijderd moet worden, levert dat geen problemen op voor de spijsvertering. De slokdarm heeft namelijk alleen een transportfunctie. Het brengt het voedsel van de mond naar de maag. Zonder slokdarm is er echter geen verbinding tussen mond en maag. Dit wordt opgelost door middel van een buismaag. De maag wordt omhooggetrokken en vastgemaakt aan het onderste deel van de slokdarm, of wat daar nog van over is. Van de maag wordt dus een slokdarm gemaakt. De maag behoudt wel al zijn functies en kan dus bijvoorbeeld nog steeds maagzuur aanmaken.

Zonder hulp kun je niet overleven bij verwijdering van de maag. De maag doseert de doorgifte van de voedselbrij. De pylorus ontspant namelijk wanneer er en beetje voedsel doorgelaten moet worden naar het duodenum. Zonder maag zou het voedsel in één keer in de twaalfvingerige darm komen (dumping). De pancreas zou dan heel veel insuline uitscheiden, omdat de glucosespiegel omhoogschiet. Na het eten zou er veel te veel insuline in het bloed zitten, waardoor de glucosespiegel omlaag valt en er een overshoot optreedt. Daarnaast wordt erg geen IF meer geproduceerd, waardoor vitamine B12 niet meer kan worden opgenomen. De maag doodt daarnaast ook bacteriën. Veel bacteriën kunnen niet tegen het zure milieu van de maag. Zonder maag ben je dus vatbaarder voor bacteriële infecties.

Wanneer de lever wordt verwijderd uit het lichaam, kan de homeostase niet in stand worden gehouden. Allereerst zal gal niet meer geproduceerd kunnen worden, ook de suikerspiegel zou niet gereguleerd kunnen worden, er zou een gebrek aan vitaminen en metalen ontstaan enz. Zonder lever kan je dus niet leven. Het is echter zo dat je tot aan de helft van de lever kunt verwijderen en nog wel door kunt leven. De lever kan zich namelijk herstellen, binnen enkele uren na verwijdering hebben andere delen van je lever de functies van het verwijderde deel overgenomen en na een week of 4-6 is je lever weer volledig geregenereerd. Wordt echter meer van de lever weggehaald, dan zal je dit niet overleven.

De galblaas dient als reservoir voor gal uit de lever. Bij de verwijdering van de galblaas wordt aan de lever een buis gemaakt naar de papillen van Vater. Het gal stroomt zo direct de darmen in. Je kunt dus een galblaas missen.

Het maakt niet uit als één van de speekselklieren gemist wordt. Een speekselklier kan bijvoorbeeld operatief verwijderd worden als er een tumor op zit. Er zijn dan gelukkig nog genoeg speekselklieren over die hun functie kunnen uitoefenen.

Echter bij infecties als de bof, zijn al je speekselklieren aangetast. Als alle klieren weg zouden worden gehaald of als de klieren onvoldoende speeksel produceren, dan ontstaan er wel problemen. Er is dan geen beginnende vertering van koolhydraten door amylase en vertering van vetten door linguaal lipase. Ook wordt het voedsel dan niet meer glad gemaakt, waardoor er slikproblemen kunnen ontstaan. Daarnaast wordt de mond niet meer gereinigd (wat ook een functie is van speeksel), waardoor de kans op gaatjes (cariës) groter wordt. Verder smaakt de voeding die je inneemt nergens naar. De smaakstoffen van het voedsel lossen op in het speeksel, zodat smaakpapillen ze kunnen waarnemen.

De pancreas is een orgaan dat je niet kunt missen. Je kunt geen pancreasverwijdering overleven zonder hulp. De pancreas heeft namelijk een aantal erg belangrijke functies:

• Vetabsorptie: de pancreas maakt enzymen die vetten afbreken. Pas nadat het vet is afgebroken door pancreassap kan de dunne darm het opnemen. Geen vetopname heet vetmalabsorptie, dat verminderde calorieopname tot gevolg heeft. De vetten zitten dan in je ontlasting, waardoor je steatorroe (vettige diarree) krijgt. Als oplossing hiervoor slikken mensen zonder pancreas capsules met alvleesklierenzymen.

• In vet oplosbare vitamines (A, D en K) worden opgenomen met behulp van vetten. Deze worden ten gevolge van vetmalabsorptie ook niet opgenomen. Vitamine A speelt een belangrijke rol bij de werking van je ogen. Zonder vitamine A kun je last krijgen van nachtblindheid. Vitamine D is belangrijk voor de botopbouw en vitamine K zorgt voor de aanmaak van bloedstollingsfactoren.

• Regulatie bloedsuikerspiegel: Insuline, geproduceerd in de pancreas, regelt vooral de bloedsuikerspiegel.

De dunne darm is een belangrijk orgaan. Je kunt hem niet helemaal missen, maar zolang er één tot anderhalve meter overblijft, werkt de dunne darm nog naar behoren. De dunne darm neemt vetten, koolhydraten en eiwitten op.

Zonder dikke darm kun je wel in leven blijven. Het colon heeft namelijk maar een beperkte functie (het opnemen van water en natriumionen). Bijvoorbeeld door de ziekte van Crohn kun je (een deel van) de dikke darm missen. Patiënten krijgen een ileostoma als vervanger voor de dikke darm. Doordat vochtverlies en zoutverlies sneller voorkomt, kunnen deze mensen snel uitdrogen. Mensen zonder dikke darm moeten dan ook meer drinken en meer zouten eten dan een ‘’normaal’’ mens.

Meet the expert 1: Vragen over het portale systeen en portocavale anastomosen & de ontwikkeling van dunne en dikke darm

In deze MTE bijeenkomst werd een klein aanvullend college gegeven op de anatomie van week twee.

In het blok vorm en functie hebben we geleerd dat een embryo eerst bestaat uit een driebladige kiemschijf. Deze kiemschijf is van binnen naar buiten opgebouwd uit het endoderm, mesoderm en als laatst het ectoderm. Deze kiemschijf drijft op de dooierzak. Tijdens de laterale draaiing wordt een stuk van de dooierzak opgenomen in de buikholte en vormt zo de primitieve darm. Er is tussen de primitieve darm en de dooierzak nog heel lang een verbinding, genaamd ductus vitellinus.

Vascularisatie

De darmen van het embryo worden verdeelt in de voordarm, middendarm en einddarm en elk stuk heeft een afzonderlijke bloedtoevoer. Zo worden de voordarm en de milt gevasculariseerd door de truncus coeliacus. De middendarm begint voorbij de papil van Vater en wordt gevasculariseerd door a. mesenterica superior. De einddarm begint bij de flexura colon sinistra, dit is de overgang van het rechter 2/3 van het colon transversum naar het linker 1/3 van het colon transversum en dit stuk darm wordt gevasculariseerd door de a. mesenterica inferior.

Middendarm

Vorming van de primaire darmlis

Tijdens de embryonale ontwikkeling gaan de darmen erg groeien en ontstaat er een lis. De eerste draaiing van de middendarm is een draaiing van 90 graden tegen de klok in. Tijdens deze draaiing groei de darm enorm en ook de lever wordt groter. Op een gegeven moment is de buikholte te klein, waardoor een deel van de middendarm tijdelijk in de navelstreng komt te liggen. Dit noemt met een fysiologische navelstrengbreuk, fysiologische omdat het een situatie is die normaal is voor de ontwikkeling.

Verder vormt zich de caecale zwelling op de plek waar het ceacum zich gaat ontwikkelen. De draaiing gaat verder en de darm draait nog eens 180 graden, dus in totaal draait de middendarm 270 graden tegen de klok in. De as van draaiing is de a. mesenterica superior.

Wanneer de buikholte groot genoeg is trekt de middendarm zich weer terug de buik in. Hierbij gaat een gedeelte van de middendarm dat de dikke darm zal worden een ander deel van de middendarm kruisen. Dit geeft een verklaring voor het feit dat het colon transversum voor het duodenum ligt. Na de draaiing ligt het caecum nog rechts bovenin de buik, maar die zal nog dalen.

Het colon descendens en ascendens zullen door groei van dunne darm tegen achterwand van de buik worden gedrukt, waardoor hun meso’s verkleven met de buikwand en verdwijnen. Hierdoor worden deze delen van het colon secundair retroperitoneaal. Er ontstaat op deze plekken een verkleving, genaamd de verklevingsfascie van Toldt. Dit is een weefsel laag op de plek waar de twee peritoneale bladen met elkaar gefuseerd zijn. Hier lopen geen bloedvaten in (avasculair), omdat het colon al een bloedvat in zijn meso had en deze behoudt. Er liggen alleen bloedvaten van de primair retroperitoneale organen in.

Een operatie aan het colon descendens/ascendens kan dus lateraal van het colon, door het doorsnijden van de verklevingsfascie. Hierdoor kun je het colon met zijn vaten vrij maken, je maakt het dan los van de achterwand en krijgt dan de situatie die er voor de fusie was. Het colon transversum en het colon sigmoideum behouden hun meso en liggen dus ook intraperitoneaal.

Abnormale rotaties van de darm

Er zijn twee soorten abnormale rotaties, die beiden niet heel vaak voorkomen. De eerste abnormale draaiing is dat de draaiing slechts 90 graden tegen de klok in gaat in plaats van 270. Hierdoor komt eerst de dikke darm terug in de buikholte en dan dunne darm, met als gevolg dat de dikke darm links en de dunne darm rechts in buikholte komt te liggen. Een andere abnormale draaiing is een tweede draaiing van 180 graden met de klok mee, met als resultante een draaiing van 90 graden met de klok mee omdat je begonnen bent met 90 graden tegen de klok in. Hierdoor komt het duodenum voor het colon transversum te liggen.

HC (voorbereiding) - Wat is het verband tussen ziekte/pijn in de organen van de bovenbuik en de microscopische (dus cellulaire) afwijkingen die aan de pijn/ziekte ten grondslag liggen?

(Simpel) epitheel ontstaat al bij een embryo, bijvoorbeeld in de oerdarm. Vanuit dit epitheel ontwikkelen zich later de klieren, doordat het epitheel instulpingen vormt. Dit wordt ook wel invaginatie genoemd. Onder het epitheel ligt het verzorgende bindweefsel, genaamd de lamina propria. Bindweefsel zorgt voor stevigheid en verbindt weefsel onderling. De mucosa laag bestaat uit epitheel en de lamina propria, die de epitheellaag van voedingsstoffen voorziet. Onder de mucosa ligt een spierlaag, genaamd de muscularis mucosae. Deze spierlaag vormt de scheiding tussen de mucosa en het submucosa. Of de muscularis mucosae als onderdeel van de mucosa beschouwd moet worden, daar zijn de meningen over verdeeld. Wij beschouwen nu de muscularis mucosae wél als onderdeel van de mucosa. De plexus van Meissner, die behoort tot het zenuwstelsel, ligt in de buurt van de muscularis mucosae. Onder de muscularis mucosae ligt de submucosa, dat uit bindweefsel bestaat. Onder de submucosa liggen kringspieren en lengtespieren. Tussen de twee spierlagen ligt de plexus van Auerbach, die de twee spierlagen innerveert. Tussen de epitheellaag en bindweefsel vindt veel uitwisseling plaats en tussen het bindweefsel van de submucosa en het algemene bindweefsel ook. Het zenuwstelsel heeft verbindingen met het bindweefsel, de submucosa en met spierweefsel.

Epitheel vormt de scheiding tussen binnen en buiten

Het epitheelweefsel vormt een scheiding tussen de binnen- en buitenkant van je lichaam. Bij het vormen van deze scheiding spelen tight junctions en het cytoskelet een belangrijke rol. Tight junctons verbinden de epitheelcellen aan elkaar en zorgen ervoor dat de instroom en uitstroom van stoffen goed gereguleerd kan worden. In het darmkanaal worden twee typen epitheelweefsel gevonden:

• Meerlagig plaveiselcelepitheel: mechanisch erg sterk epitheel door de grote hoeveelheid desmosomen en de intermediaire filamenten die er voorkomen. Dit epitheel vind je vanaf de mondholte tot en met de slokdarm, evenals in het rectum. Hier vormt het de buitenbekleding van de darm. Dit epitheel is ook te vinden in het endotheel (bloedvaten)

• Eenlagig epitheel: speelt vooral een rol bij uitscheiding en opname. In dit epitheelweefsel zijn ook desmosomen en adherens junctions aanwezig, maar vooral de tight junctions zijn belangrijk. De adherens junctions vormen de verstevigingen van de tight junctions. Samen vormen zij de sluitlijst. Hierdoor kunnen voedingscomponenten niet willekeurig door het epitheel heen bewegen. Er blijft een selectieve opname van voedingscomponenten mogelijk. De sluitlijst bevindt zich net onder de brush border. Dit epitheel is te vinden vanaf de maag tot en met de gehele dikke darm.

De overgang van de slokdarm met meerlagig plaveiselepitheel naar de maag met eenlagig epitheel is heel abrupt. Er is een duidelijke grens tussen beide typen epitheel te zien. Het eenlagig maagepitheel is bedekt met slijmbekercellen.

Naast deze twee soorten epitheel zijn er nog een aantal andere soorten epitheel. Kubisch epihteel wordt vooral in klieren en afvoergangen gevonden. Cylindrisch epitheel is het epitheel van de nieren. Gelaagd epitheel is te vinden in de slokdarm en transitie epitheel is te vinden in de blaas.

Celorganellen en celfunctie

Er zijn verschillende soorten cellen met allemaal verschillende functies. De functie van de cel bepaalt welke organellen er in deze cel zitten en hoeveel van deze organellen er in de cel zitten. Erythroblasten produceren erytrhocyten en hebben weinig mitochondria, RER en Golgi. Leukocyten maken witte bloedcellen en hebben iets meer mitochondria, RER en Golgi dan erythroblasten. Plasma cellen maken antilicham en maken dus veel eiwitten. Zij hebben dus meer mitochondria, RER en Golgi nodig dan bovengenoemde cellen. Plasma cellen hebben geen granulen, omdat ze hun producten gelijk uitscheiden. Acinaire cellen produceren secreet en hebben de meeste mitochondria, RER en Golgi. Zij slaan hun secreet op in granula en scheiden het op een bepaald moment uit.

Epitheel vernieuwt en beschermt zichzelf

Epitheel vernieuwt zichzelf om de zoveel tijd. Bij enterocyten is die tijd een week. De versleten cellen gaan in apoptose en bewegen zich naar het lumen, waar ze er als het ware af vallen. De cel die in apoptose wil gaan, signaleert dit eerst aan zijn buurcellen. De cel die in apoptose gaat wordt kleiner en deelt in kleine stukjes.

Epitheel beschermt zichzelf door mucus te produceren over het hele oppervlak. Mucus wordt in grote hoeveelheden gemaakt door slijmbekercellen en speekselklieren. Het vormt een dikke bufferlaag tegen gevaarlijke stoffen voor het mucosaweefsel. Zonder mucus zou epitheel snel te gronde gaan. Mucus bestaat uit eiwitten die dicht zijn bezet met suikerketens. De suikers trekken veel water aan, waardoor mucus een goed vocht opnemende substantie is. Mucus is zeer hygroscopisch en is vaak slecht te fixeren voor een lichtmicroscooppreparaat.

Epitheel en klieren

Epitheel kan zich ook uitbreiden naar onderliggend bindweefsel, waarbij er een klier ontstaat. Dat stukje epitheel heeft dan zogenaamd het stuk bindweefsel geïnvagineerd.
In het duodenum vind je ook klieren die slijm maken. Dit zijn de klieren van Brunner. Die vormen een belangrijke bijdrage aan de aanmaak van slijm. Zij spelen een belangrijke rol bij de bescherming van de epitheelcellen van de dunne darm tegen de zure voedselbrij die vanuit de maag in kleine hoeveelheden in de dunne darm terecht komt. De klieren van Brunner bevinden zich alleen in het duodenum, omdat vervolgens de zure voedselbrij snel wordt geneutraliseerd door het basische pancreassap, waardoor de slijmbekercellen die aanwezig zijn in de dunne darm voldoende bescherming geven.

Epitheel bevat klieren voor de vertering

Er zijn twee soorten klieren: mucus producerende klieren voor bescherming en eiwitproducerende klieren voor vertering. Kliercellen maken secreet en slaan dat in grote hoeveelheden op in de vorm van secreetgranula. Ze scheiden hun secreet via exocytose uit als respons op een stimulus.

Sereuze cellen zijn gepolariseerd (hebben een apicale en basale kant), vormen eiwit secreet en zijn piramidevormig. Ook hebben zij ronde kernen en zijn gegroepeerd in acini. Om de acini liggen myoepitheliale cellen die samentrekken en er daarmee voor zorgen dat het secreet makkelijker uitgescheiden kan worden.

Muceuze cellen zijn ook gepolariseerd, maar hebben muceus secreet (proteoglycanen) en zijn ciindrisch. Ze hebben samengedrukte kernen die aan de basale kant van de cel liggen en ze vormen cilindrische buisjes. Daarnaast hebben muceuze cellen grote granula en sereuze cellen kleine granula.

Cellen hebben twee soorten secretie:

• Constitutieve secretie: vindt op regelmatige tijdstippen plaats en is onafhankelijk van een stimulus.

• Gereguleerde secretie: vindt alleen plaats na een stimulus, waarbij alle secreetkorrels uit een cel weggaan.

Kliercellen doen aan gereguleerde secretie. Een kliercel kenmerkt zich door de vele secreetkorrels, die zich vaak aan de apicale kant van de cel bevinden. In een kliersegment van een gemengde speekselklier liggen de secreet producerende cellen met hun secreetkorrels (eiwitten) aan het uiteinde van een afvoergang en liggen mucuscellen langs de afvoergang. Beide cellen lozen hun inhoud aan hetzelfde schakelstuk dat uitkomt in een grotere afvoergang.

Panethcellen in darmcrypten produceren lysozymen. Deze werken in op bacteriën en hebben zo dus een antibacteriële werking.

Entero-endocriene cellen (EEC) zijn kliercellen die hun secreet naar het bindweefsel uitscheiden, waardoor het in de bloedbaan kan komen. EEC’s liggen in het epitheel en zijn zelf ook epitheelcellen. Enteroendocriene cellen hebben aan de apicale kant sensoren en aan de basale kant veel granula. Deze granula worden vrijgegeven na een reactie van de sensor. Er zijn twee typen enteroendocriene cellen, een open en een gesloten type. Het open type staat in verbinding met het lumen en het gesloten type niet.

Entero-endocriene cellen zorgen met hun product voor een aanvulling op de fijnregulatie van de regulatie door het zenuwstelsel en ze zijn nodig voor de regulatie van de spijsvertering. Het secreet dat deze cellen maken is een hormoonachtig product. Er zijn verschillende entero-endocriene producten:

• Gastrine: stimuleert HCl-productie in de maag

• Secretine: komt voor in de dunne darm en stimuleert de secretie van bicarbonaat door schakelstukken in de pancreas.

• Cholecystokinine: stimuleert de secretie van pancreasenzymen

• Motiline: stimuleert de activiteit van gladde spiercellen in de dunne darm

• Serotonine: stimuleert de activiteit van de gladde spiercellen van bloedvaatjes.

In klieren liggen ionen-pompende cellen, die een sterk vergroot celmembraan met daarin veel mitochondriën hebben. De mitochondriën zorgen voor de benodigde energie voor de ionen-pompen. Ionen-pompen liggen bijvoorbeeld in:

• Cellen van de speekselbuis in speekselklieren: deze pompen Na⁺ terug uit het primair speeksel.

• Cellen van de interlobulaire afvoergangetjes van de pancreas: deze maken bicarbonaat in het pancreassecreet.

• HCl-cellen (pariëtale cellen) in de maagkliertjes: deze maken HCl. Wanneer ze niet actief zijn ligt een grote hoeveelheid extra celmembraan in de cel. Als ze wel actief zijn ligt dit extra celmembraan aan elkaar vast, waardoor de cel meer H⁺ naar buiten en Cl^- naar binnen kan pompen. Het secreet (H⁺) van pariëtale cellen is gevaarlijk voor omliggende cellen. De omliggende cellen maken daarom een beetje HCO₃^- om de H⁺ in hun buurt onschadelijk te maken. HCl cellen maken ook intrinsic factor (IF), dat nodig is voor opname van vitamine B₁₂ in de darm.

Pepsinogeencellen heten ook wel chiefcellen of zymogeencellen.

Energie opslag: witte adipocyten      

Vrouwen hebben ongeveer 25% vetweefsel en mannen ongeveer 15%. Adipocyten zijn de cellen die vet opnemen. Het lichaam kan veel energie halen uit één gram vet. Een groot voordeel van vet is dat het niet oplosbaar is in water en het daardoor geen invloed heeft op de osmotische waarde van een cel. Vetweefsel is goed doorbloed en dit is belangrijk voor de opname en afgifte van TAG’s (triacyl glyceriden) uit en aan het bloed. Witte adipocyten reageren op hormonen en zenuwprikkels. Dit weefsel is erg actief, elke drie weken wordt de voorraad TAG’s gerecycled.

Na het eten wordt een deel van het voedsel afgebroken tot vrije vetzuren die in het bloed komen. De vetopslag begint bij de aanmaakt van lipoproteïne lipases door de witte adipocyten. Deze lipases gaan naar de binnenkant van de endotheelcellen en maken vetzuren vrij. De vetzuren kunnen dan naar de adipocyten migreren. Daar kunnen ze samen met glycerolfosfaat (afkomstig uit glucose) weer triacylglyceride maken. Triacylglyceride wordt dan in een soort vetbolletje in de adipocyt opgeslagen.

Wanneer je energie nodig hebt kan een vetcel door bijvoorbeeld norepinephrine gestimuleerd worden. Hierdoor wordt de synthese van hormoon sensitief lipase gestimuleerd en dit gaat op de rand van de vetbol zitten. Hierdoor worden de triacylgyceriden weer afgebroken tot vrije vetzuren en los glycerol, die vervolgens de adipocyt uit gaan en unenn binden aan albumine in de bloedbaan. Dit albumine is afkomstig uit de lever. Na deze binding kunnen de vetzuren worden getransporteerd naar cellen en organen waar energie nodig is. Het vrije glycerol wordt in de lever omgezet. Dit proces staat onder controle van insuline. Insuline zorgt ervoor dat je meer lipoproteïne lipase op het endotheel krijgt waardoor je meer vrije vetzuren gaat opslaan. Hierdoor kun je ook meer glucose gaan verbranden. Het zorgt er ook voor dat er minder hormoon sensitieve lipase wordt gemaakt, waardoor je minder vrije vetzuren krijgt en er minder vrije vetzuurverbranding kan plaatsvinden.

Adipocyten worden in de 30^ste week van de zwangerschap gemaakt. Adipocyten hebben een mesenchymale cel als stamcel. Eerst worden er lipoblasten gemaakt en deze differentiëren naar een uniloculaire adipocyt (kan veel vet opnemen) of een multiloculaire adipocyt (weinig opname van vet). Deze adipocyten kunnen ook wisselen, een uniloculaire kan een multiloculaire worden en andersom. Dit is afhankelijk van de hoeveelheid vet dat opgenomen moet worden.

Adipocyten zijn ook endocrien, ze produceren leptine. Leptine zorgt voor het verzadigingsgevoel (hypothalamus). Daarnaast hebben adipocyten een rol in de aanmaak van nieuwe vetcellen. Wanneer iemand een leptine deficiëntie heeft, wordt hij behandelt met leptine om overgewicht te voorkomen.

Warmteproductie: bruine adipocyten

Bruine adipocyten zijn bruin, omdat ze erg veel mitochondria bevatten. In bruine adipocyten worden TAG’s omgezet in vrije vetzuren. Deze vetzuren gaan niet de circulatie, maar gaan de citroenzuurcyclus in en daar komt dan NADH en FADH uit. Deze gaan de oxidatieve fosforylering in. Er vindt transport van H+ tussen de twee membranen van mitochondriën plaats. Normaalgesproken krijg je stapeling van H+ ionen die dan door de ATP-synthase terug het mitochondrium in gaan, waardoor je ATP synthetiseert. Een bruine adipocyt heeft een UCP-1 (ontkoppelaar) zorgt dat H+ niet in de ATPsynthase gaan, maar door het membraan terug het mitochondrium in gaan. Hierdoor krijg je geen energie (ATP), maar warmte. Dit is van belang voor je warmtehuishouding.

Algemene opbouw van het spijsverteringskanaal

Slokdarm

In rust zijn de plooien van mucosa in de slokdarm samengetrokken. Slokdarmepitheel is meerlagig, onverhoornd plaveiselcelepitheel. Wanneer epitheelcellen versleten zijn, vallen ze eraf. Kleine cellen met grote kernen vullen zich meer met water naarmate ze zich verder naar het lumen bewegen. De zeer kleine cellen met grote kernen, meer van het lumen af gelegen, geven bovendien ook een duidelijke overgang van epitheel naar bindweefsel aan. Stukjes bindweefsel met bloedvaatjes hebben zich in het epitheel gevormd. Dit vergroot het oppervlak van epitheel met bindweefsel. Hierdoor is er betere uitwisseling van voedingsstoffen en zuurstof met de epitheelcellen mogelijk. De slokdarm bevat in tegenstelling tot de andere organen van de tractus digestivus geen slijmbekercellen, omdat hier geen plek voor is door de gelaagdheid. De slokdarm wordt vochtig gehouden door muceuze klieren (lichtgekleurd) in de submucosa. De buitenwand van de klieren zijn opgeboouwd uit kubisch epitheel en de klieren monden via afvoergangen in het lumen uit.

Maag

Tussen de slokdarm en de maag vindt een abrupte overgang van epitheel plaats. De maag heeft maagplooien voor oppervlaktevergroting, die zijn opgebouwd uit een mucosa en een submucosa. De maag is geheel bekleed met slijmbekercellen, dit zijn eencellige klieren. In het maagmucosa zijn verschillende structuren waar te nemen:

• Kleine putjes (gastric pits) die ook met slijmbekercellen zijn bekleed. De putjes vormen de uitmondingen van lange klierbuizen die in de mucosa liggen. Tussen de klierbuisjes liggen hele dunne baantjes bindweefsel die de buisjes van elkaar scheidt.

• De kliertjes zijn op te delen in drie onderdelen:

  < >

  Bovenkant: (gastric pit) hier bevinden zich de muceuze cellen die mucine uitscheiden

  Midden (isthmus/neck): hier bevinden zich vooral pariëtale cellen die de Intrinsic Factor en HCl (maagzuur) produceren. Deze cellen lijken in een microscopische afbeelding een beetje op een roze/rood spiegelei. Ze zijn vaak groot en driehoekig en zijn eosinofiel (veel mitochondira).

  Onderkant (gastric gland): hier bevinden zich twee soorten cellen. Allereerst chief cellen die pepsinogeen en maaglipase produceren. Deze cellen zijn paarsgekleurd in een microscopische afbeelding. ze hebben ook een basofiele basis en ronde kernen. Daarnaast bevat dit deel G-cellen, dit zijn enteroendocrinee cellen die gastrine aan het bloed afgeven.

  Basis: hier liggen de stamcellen van de maagklier. Dit zijn Lgr-5 stamcellen

Pariëtale cellen kunnen inactief of actief zijn. Als ze inactief zijn hebben ze veel tubelovesiculaire structuren, weinig microvilli en kleine intracellulaire canaliculi (afvoergangen). Als ze actief zijn hebben ze gefuseerde tubelovesiculi, veel microvilli, lange intracellulaire canaliculi en meer mitochondria.

HCl wordt niet in de cel zelf gemaakt, er wordt alleen H+ en Cl- uitgescheiden en pas in het lumen wordt HCl gevormd.

De maag bevat drie spierlagen, waaronder een laag kringspieren en lengtespieren. In de maag wordt het voedsel zeer goed gekneed, waarvoor die spieren nodig zijn.

Er zijn twee typen kleuring:

1. Hematoxyline-eosine (HE) kleuring: je ziet zure componenten blauw. De kern en eiwit makende cellen kleuren bijvoorbeeld blauw. Eiwit makende cellen bevatten veel RNA dat op zijn beurt weer veel zuren bevat. Aminozuren kunnen zuur of basisch zijn. Basische componenten kleuren rood-roze.

2. PAS-kleuring: je ziet de suikers rood-roze en ijzeraluin (in kernen) blauw-grijs. De granula kleuren heel sterk, doordat ze veel suikers bevatten. De maag ligt vol met slijmbekercellen. De dunne darm bevat weinig slijmbekercellen in vergelijking met de maag. De dunne darm heeft microvilli, gelegen op enterocyten.

Dunne darm

Aan de binnenkant van de dunne darm zitten de plooien van Kerckring, met daarop de mucosa die bestaat uit epitheel, de lamina propria en de muscularis mucosae. Daaronder ligt de nervus plexus (plexus van Meissner) die de muscularis mucosae kan innerveren. Daaronder ligt weer een bindweefsel laag van de submucosa waarin kliertjes en bloedvaten liggen. Vervolgens is er de externe muscularis bestaande uit een circulaire en een longitudinale spierlaag. Dit alles is bekleedt met serosa, waarin arteriën, venen en lymfevaten liggen. Aan de buitenkant is de serosa weer met epitheel bekleed.

Epitheelweefsel in de darm kan veel stoffen opnemen door enorme oppervlaktevergroting. Het epitheel en bindweefsel breiden zich uit tot plooien in de richting van het darmlumen. De plooien van Kerckring zijn grote plooien die vooral in het jejunum voorkomen. De oppervlakte van de darmwand wordt met drie keer vergroot ten opzichte van een holle cilinder met een gladde binnenkant. De villi zijn de uitstulpingen van de plooien van Kerckring. De villi vergroten het darmoppervlak met een factor van tien. De villi worden zeer goed doorbloed. Microvilli op enterocyten vergroten het darmoppervlak met twintig keer en in totaal is er dus een 600x oppervlakte vergroting in de dunne darm.

Op de microvilli zit een brushborder die ervoor zorgt dat het voedsel goed voortbewogen kan worden. De microvilli worden ondersteund door het cytoskelet van actine. Er zitten ongeveer 3000 microvilli op één enterocyt. Op microvilli zitten glyco-eiwitten, die gemaakt worden door de cellen zelf. De glycoproteïnen voeren de laatste stap van de vertering van eiwitten en koolhydraten uit voordat de voedingscomponenten worden opgenomen. Vet wordt door middel van diffusie in brokstukken opgenomen en via chylomicronen uit de enterocyten getransporteerd. Lymfevaten hebben een epitheel dat niet helemaal aan elkaar zit, maar aan bindweefsel vast zit. Er zitten grote openingen in een lymfevatwand, waardoor een chylomicron wel in een lymfevat kan, maar niet in een bloedvat (kleinere openingen). Glycerol, korte en semilange vetzuurketens gaan direct door de enterocyt heen en worden opgenomen in het bloed.

Ontwikkeling klierepitheel en klieren

Klieren ontstaan vanuit epitheel. Soms zie je in een epitheellaag gewone epitheelcellen met daartussen een paar kliercellen, zoals bij de darm. Voor dit orgaan kunnen de slijmbekercellen genoeg slijm produceren. Sommige weefsels en organen hebben aan een paar slijmbekercellen of kliercellen niet genoeg. Deze cellen maken alle epitheelcellen tot kliercellen die sap maken. Wanneer er nog meer klieren nodig zijn groeit het epitheel naar binnen uit. In de ruimte in het epitheel (putje) liggen de kliercellen in grote hoeveelheden. Bovenop de putjes ligt gewoon epitheel. Is zelfs dit niet genoeg voor een weefsel, dan vertakt het ontstane kliertje. Zo kunnen hele boomstructuren ontstaan vol met cellen. In die boomstructuren zijn niet alle cellen kliercellen. Een deel van de cellen heeft een afvoerfunctie en functioneert dus als afvoergang. De intercalated ducts ofwel schakelstukken zijn de eerste cellen van de afvoerbuis van een klier. Daarna gaan ze over in striated ducts die veel mitochondria bevatten die van belang zijn voor de natrium opname. In de pancreas zijn boomvormige vertakkingen zeer talrijk.

Exocriene en endocriene klieren

Klieren die een verbinding hebben met het epitheel (van waaruit ze zijn ontstaan) heten exocriene klieren. Hun producten worden via een afvoergang naar het lumen van het orgaan vervoerd. Klieren die geen verbinding met hun epitheel hebben, geven hun producten af aan de bloedbaan. Die klieren worden endocriene klieren genoemd. Endocriene klieren maken meestal hormonen aan.

Pancreas

De pancreas is een orgaan dat zowel exocriene als endocriene klieren bezit. De endocriene klieren zijn te vinden door de bloedbaan te volgen. De eilandjes van Langerhans liggen namelijk in een kluwen van bloedvaten. Aan de cellen is niet te zien dat ze een product maken. Ook is er moeilijk microscopisch onderscheid te maken tussen β-cellen en α-cellen. Een manier hoe dit wel kan worden gedaan is het inspuiten van gekleurde antilichamen die zich of aan het product van de β-cellen (insuline) of aan het product van de α-cellen (glucagon) hechten. De α-cellen liggen vooral perifeer, de β-cellen vooral centraal. Daarnaast liggen er verspreid in de eilandjes van Langerhans ook nog δ-cellen die somatostatine produceren.

De exocriene kliercellen producere enzymen zoals lipase, proteases, amylase en trypsinogeen. Deze cellen van de pancreas zitten vol secreetkorrels. Deze secreetkorrel komen vrij in het lumen door bepaalde stimuli. De pancreas heeft een boomvormig afvoerstelsel voor de exocriene producten. Aan de kleinste afvoergangetjes zitten een soort trosjes, genaamd acini. De acini zijn bolvormig met hun celkernen aan de buitenkant en liggen rond een lumen. In het lumen zit soms een celkern die hoort bij een centrale acinuscel. De centrale acinuscel is een schakelstuk en vormt de eerste afvoergang. Het is een gewone epitheelcel. Wanneer de acinuscel uitsteekt, kun je in de doorsnede een celkern bij het lumen zien liggen. De schakelcellen maken zelf bicarbonaat. De centrale acinuscellen zijn specifiek voor de pancreas. De producten worden vanuit de schakelstukken afgevoerd naar steeds grotere afvoerbuizen. De afvoergangen zijn bekleed met epitheel dat dicht tegen elkaar aan ligt. De kleine afvoergangen hebben eenlagig kubisch epitheel. De cellen van de afvoergangen lijken sterk op het oppervlakkige epitheel van de darmen. Wanneer de afvoergang groter wordt, verandert dit epitheel in meerlagig epitheel. Dit is bijvoorbeeld te zien bij de papil van Vater. De acinaire cellen en schakelstukcellen worden door het autonoom zenuwstelsel gestimuleerd. De productie van de enzymen door de acinaire cellen wordt gestimuleerd door CCK’s. Secretine zorgt ervoor dat de schakelstukcellen en de centroacinaire cellen (centrale acinuscel) water en carbonaat produceren, om de zure chymus uit de maag te neutraliseren

Aan de exocriene kliercellen van de pancreas is goed waar te nemen of het weefsel van iemand is die net heeft gegeten of van iemand die langdurig heeft gevast. Het weefsel van iemand die net heeft gegeten, bevat namelijk kliercellen met weinig secreetkorrels. Deze persoon heeft namelijk net een grote hoeveelheid secreet afgegeven. Het weefsel van iemand die lang heeft gevast, heeft juist lang geen secreet afgegeven. Zijn cellen zullen dus erg vol zitten met secreetkorrels.

Lever

De lever lijkt op het eerste gezicht ook uit allemaal dezelfde cellen te bestaan. Toch is dit niet zo. De leverlobjes zijn dan wel moeilijk te onderscheiden bij de mens, maar ze zijn er toch. De leverlobjes zijn opgebouwd uit vele cellen, genaamd hepatocyten. De leverlobjes hebben een hoekige structuur, die je kunt achterhalen door naar de vaten van de arteria hepatica en vena porta te kijken. Samen met een galgang (geen galcapillair) vormen ze het (peri)portaal gebied, genaamd de portale triade. Deze vaten geven de begrenzing van een leverlobje aan en liggen soms op elk hoekpunt van een leverlobje. De vena porta is van dit drietal te herkennen aan zijn dunne wand. De hepatocyten die dicht bij de portale triade liggen krijen veel zuurstof en voedingsstoffen en de centrale hepatocyten veel minder. Midden in het leverlobje ligt een vena centralis. De levercellen liggen straalsgewijs om de vena centralis heen in de lobjes. Op plaatjes lijkt het alsof de levercellen allemaal op een rijtje liggen, maar in het echt zijn het hele platen die 'weggaan' van de vena centralis. Het bloed wordt vanuit de vena centralis afgevoerd naar de vena hepatica en uiteindelijk naar de onderste holle ader (vena cava inferior).

De arteria hepatica en poortader voeren bloed naar de lever toe. Gal gaat juist van de lever weg. Galzouten worden gevormd uit de producten die de lever aangeboden krijgt. Het zijn de enige exocriene producten die de lever maakt. De cellen vormen zelf kanaaltjes, canaliculi, waarlangs het gal wordt afgevoerd. Deze kanaaltjes bevinden zich tussen de cellen. De kanaaltjes zijn onderling verbonden en lopen door de gehele plaat heen tot ze uiteindelijk in de galbuis komen. De cellen zijn met elkaar verbonden door tight junctions, zodat producten in de canaliculi niet de bloedbaan in kunnen.

Levercapillairen zijn de vertakkingen van de arteria hepatica en vena porta, dus niet het gal. Een capillair heet ook wel een sinus. Een sinus heeft een groot lumen en een hele dunne wand gemaakt van epitheel. De wand is doorboord met gaatjes (vensters). Tussen de epitheelcellen en het endotheel vanuit het bloed zit een ruimte, genaamd de ruimte van Disse, waar uitwisseling tussen lever en de bloedbaan plaatsvindt. De ruimte van Disse vormt een soort luwte in de bloedstroom. De kant van de cel die aan de ruimte van Disse grenst, bevat veel microvilli voor endocytose en exocytose. De bloedbaan van de lever wordt bewaakt door de cellen van Kupfer. De cellen van Kupfer zijn macrofagen die gespecialiseerd zijn voor de lever. Ze nemen stoffen op die daar niet thuishoren en voeren het af. Er zijn ook nog stellaatcellen die vitamine A opslaan.

Er is in de lever sprake van een functionele heterogeniteit, wat inhoudt dat niet in alle hepatocyten dezelfde processen evenveel plaatsvinden. Hepatocyten aan de buitenzijde (dicht bij portale triade) krijgen veel zuurstof en voedingsstoffen en hebben veel mitochondria. In deze hepatocyten vindt veel gluconeogenese en vetzuuroxidatie plaats. Hepatocyten aan de binnenzijde (richting centrale vene) zijn minder zuurstofrijk en hebben ook minder voedingsstoffen. Deze hepatocyten hebben meer SER en er vindt veel glycolyse, vetzuursynthese en ontgifting plaats.

HC - Hoe functioneren van de cellen in de organen van de bovenbuik normaliter?

De tractus digestivus is belangrijk voor de vochthuishouding. Er komt ongeveer 9 liter vocht in de tractus digestivus per dag. Dit is niet alleen afkomstig van de voedsel- en vochtinname, maar ook van de verteringssappen die in de tractus digestivus worden toegevoegd, zoals speeksel, gal en de pancreassappen. Ongeveer 7,5 liter van het totaal wordt geabsorbeerd in de dunne darm. Het colon absorbeert nog ongeveer 1,4 liter en uiteindelijk houd je 0,1 liter vocht over wat in de faeces zit. Daarnaast plas je van het opgenomen vocht nog zo’n 1,5 tot 2 liter per dag uit.

In het bovenste deel van de dunne darm, het duodenum en het jejunum, worden vetten, suikers, eiwitten, Fe, Ca, Mg en foliumzuur verteerd en geabsorbeerd. In het ileum worden vitamine B­₁₂ en galzuren opgenomen. Deze galzuren kunnen daarna via het bloed terug worden gebracht naar de lever, waar zij opnieuw worden gebruikt. Dit hergebruik van galzuren wordt ook wel de enterohepatische kringloop genoemd. In het colon worden water en natrium geabsorbeerd. In de maag worden bijna geen stoffen opgenomen. De maag maakt intrinsic factor die er in het ileum voor zorgt dat vitamine B12 opgenomen kan worden.

Gevolgen van verwijdering, uitschakeling en dysfunctie van delen van het maagdarmstelsel

De gevolgen van verwijdering van de maag zijn: ‘dumping’, hierbij krijgt het duodenum een klap, doordat het niet heeft gerekend op de snelle aankomst van het voedsel. Dit komt door het ontbreken van de maag. Het voedsel wordt niet langer in gedoseerde hoeveelheden in het duodenum gelaten. Hierdoor ontstaan klachten, zoals bloedsuikerschommelingen en vitamine B₁₂-deficiëntie doordat er geen intrinsic factor wordt geproduceerd. Ook is de kans op het krijgen van gastro-intestinale infecties groter, omdat de zure barrière die het maagzuur vormt er niet meer is en er dus minder bacteriën worden gedood. Er zijn geen gevolgen voor het verwijderen van de galblaas. Het gal heeft alleen geen opslagplaats meer.

Door verwijdering van de pancreas worden er geen pancreasenzymen geproduceerd, wat een aantal gevolgen heeft. Allereerst is er sprake van vet-malabsorptie Er kunnen onvoldoende vetten worden opgenomen, omdat deze nog niet volledig zijn afgebroken. Hierdoor ontstaat steatorroe (vettige feces). Ook diabetes mellitus kan een gevolg zijn. Door de verwijdering van de pancreas, worden ook de eilandjes van Langerhans verwijderd. Er is dus geen productie en secretie van insuline en glucagon, waardoor er geen regulatie van de bloedsuikerspiegel kan plaatsvinden.

De gevolgen van verwijdering van het colon zijn diarree, doordat er niet meer voldoende water geabsorbeerd wordt. Daarnaast ontstaat er een natriumdepletie (tekort), omdat er niet voldoende opname van natriumionen is.

De gevolgen van een dunne darmresectie/-dysfunctie:

• diarree/dehydratie: er wordt minder water geabsorbeerd

• vermagering door malabsorptie van nutriënten

• steatorroe door malabsorptie/digestie van vetten

• hypalbuminemie: oedeem door malabsorptie/digestie van eiwitten

• anemie (microcytair) door malabsorptie van ijzer

  • microcytair betekent dat de rode bloedcellen te klein zijn

• anemie (macrocytair) door malabsorptie van foliumzuur

  • macrocytair betekent dat de rode bloedcellen te groot zijn

• hypocalciemie: spierkrampen door malabsorptie van calcium

• hypomagnesiemie: spierkrampen door malabsorptie van magnesium

• anemie (macrocytair) en neuropathie door malabsorptie van vitamine B₁₂

• diarree door malabsorptie van galzouten

WG - Wat is de normale microscopische bouw en functie van organen in de bovenbuik, die een belangrijke rol spelen bij de spijsvertering?

Slokdarm en maag

De slokdarm is vanuit het lumen bekeken achtereenvolgens uit de volgende lagen opgebouwd: mucosa (met meerlagig onverhoornd plaveiselepitheel met kliertjes) – submucosa – muscularis (met twee spierlagen) – adventitia (de buitenste laag bindweefsel).

De maag bevat wél verhoornd eenlagig cilindrisch epitheel. De maagwand bevat enorm veel klieren, voor de productie van pepsinogeen, lipase, H+, slijm en IF. Ook worden hormonen als gastrine geproduceerd die dan aan het bloed worden afgegeven. De andere genoemde producten komen terecht in maagsap. Een pariëtale cel is een cel die maagzuur, HCl, produceert. Dit wordt geproduceerd doordat de pariëtale cel H+ en Cl- uitscheidt naar het maaglumen. H+ komt in de pariëtale cel terecht door een reactie tussen CO2 en H2O, waarbij dus onder andere H+ ontstaat. Het andere product van deze reactie is HCO3-. Wanneer dit uit de cel wordt getransporteerd, wordt een Cl- de cel binnengebracht. Als een deel van het maagepitheel beschadigt, vormen de omliggende cellen snel lamellipodia over de beschadiging heen zodat deze wordt afgedekt.

Lever en galblaas

Hepatocyten zijn de functionele cellen in de leverlobjes van de lever. Leverlobjes zijn zeshoekig en hebben op elke hoek een portale triade, die bestaat uit vertakkingen van de arteria hepatica, de vena portae en de galbuis. In het midden van een leverlobje zit de centrale vene, waar het zuurstofarme bloed uit de lever in terecht komt en via de leverader in de vena cava inferior stroomt. Tussen de hepatocyten zitten sinusoïden, hierin stroomt zuurstofrijk en voedingsstofrijk bloed uit de vertakkingen van de portale triade naar de centrale vene. De voedingsstoffen en het zuurstof kunnen zo goed opgenomen worden door de hepatocyten. Het bijzondere van deze sinusoïden is dat hier veneus en arterieel bloed samenkomt.

De lever heeft een speciaal soort macrofagen genaamd Kupffercellen. Kupffercellen zorgen ervoor dat niet meer werkende erythrocyten opgeruimd worden en dat bacteriën en afvalstoffen in het bloed verwijderd worden. Overblijfselen van de rode bloedcellen (hemoglobine en ijzer) gaan de lobulus in om zo opgeslagen te worden of verwerkt te worden voor verdere doeleinden.

De levercellen, hepatocyten, maken een eerste vorm van gal. Het gal wordt op dit moment nog hepatisch gal genoemd. Zodra het in de galbuizen terecht komt, wordt hier water aan toegevoegd waar veel HCO3- in zit. Als het gal in de galblaas zit, wordt het extra geconcentreerd. In gal zit ook billirubine, een afvalproduct van de afbraak van hemoglobine uit erytrocyten. Gal stroomt vanuit de hepatocyten in zogenoemde canaliculi. Deze canaliculi bestaan uit cholangiocyten. Deze canaliculi monden uit in steeds groter wordende galbuizen en uiteindelijk in de rechter en linker ductus hepaticus. Deze komen samen tot de ductus hepaticus communis, die weer samenkomt met de ductus cysticus (uit de galblaas) tot de ductus choledochus. De ductus choledochus mondt samen met de ductus pancreaticus uit in de papil van Vater in het duodenum. De sfincter van Oddi in het duodenum bepaalt hoeveel gal er in het duodenum komt.

Normaalgesproken komt er bij de afbraak van erytrocyten dus een bepaalde hoeveelheid bilirubine vrij. Hemoglobine wordt eerst afgebroken tot heemijzer + globine. IJzer wordt naar het beenmerg getransporteerd, waar het kan worden gebruikt voor erytropoese (aanmaak van rode bloedcellen). Het overgebleven billiverdine wordt omgezet tot zogenaamd ongeconjugeerd bilirubine, dat niet in water maar in vet oplosbaar is. Bilirubine gaat niet naar het beenmerg, omdat het giftig is. het wordt naar de lever gestuurd door binding aan het transporteiwit albumine. In de lever wordt het aan glucuronzuur gebonden, waardoor geconjugeerd bilirubine ontstaat. Deze vorm van bilirubine is in water en dus ook in gal oplosbaar. Het geconjugeerd bilirubine wordt nu samen met gal uitgescheiden naar de ductus choledochus en vervolgens naar de dunne darm. 90% van de bilirubine wordt uitgescheiden via feces, 5% via urine en 5% wordt gerecycled in de lever.

Het kan echter voorkomen dat het misgaat bij de laatste stap: bilirubine wordt niet gebonden aan glucuronzuur. Hierdoor zal al het bilirubine ongeconjugeerd, en dus niet oplosbaar in gal, blijven. Via de galbuis kan bilirubine nu dus niet uit de hepatocyten worden afgevoerd. De enige andere weg is via de bloedbaan. Al het ongeconjugeerd bilirubine komt nu in de bloedbaan. Deze verhoogde concentratie ongeconjugeerd bilirubine in het bloed kan erg schadelijk zijn, bilirubine is ten slotte een afvalstof. Bilirubine komt nu niet meer in de ontlasting terecht, die hierdoor grijs van kleur zal worden. Bilirubine komt echter wel op veel andere plekken van het lichaam terecht, net als in de urine. De persoon zal hierdoor geel gaan kleuren (geelzucht) en de urine zal donkerder worden.

Bilirubine kan ook in verhoogde mate in het bloed terecht komen wanneer de galbuis verstopt is, bijvoorbeeld door een galsteen. Het bilirubine hoopt zich op en zal toch op een andere manier afgevoerd moeten worden. Dit gaat dus via de bloedbaan. Tenslotte kan de bilirubineconcentratie in het bloed verhogen wanneer er sprake is van een verhoogde afbraak van erytrocyten.

Dunne en dikke darm

Coeliakie is een immuunziekte van de dikke en dunne darm opgewekt door gluten. Gluten zijn opslageiwitten. Vooral gliadine, een component van gluten, kan erg schadelijk zijn voor de darmen. Bij de peptidedigestie komt gliadine vrij. Bij mensen met coeliakie worden er immuunreacties opgewekt tegen gliadine. Bepaalde lymfocyten worden geactiveerd. Deze zullen de erytrocyten in de darmwand markeren voor vernietiging. Dit gebeurt dan ook en zal op veel plekken in de darmen epitheelschade opleveren. Dit heeft een verminderde digestie en absorptie tot gevolg. Ook zullen veel patiënten darmkrampen, buikpijn etc. ervaren. In het bloed van mensen met coeliakie zullen veel IgA-antilichamen gevonden worden.

Een andere aandoening van de darmen is lactose-intolerantie. Hier bestaan verschillende vormen van, zoals primaire en secundaire lactose-intolerantie. Primaire lactose-intolerantie is blijvend van aard, secundaire is tijdelijk. In de casus in het blokboek wordt er gesproken over een patiënt met secundaire lactose-intolerantie. Dit kan voorkomen wanneer bij iemand de darmwand (tijdelijk) is aangetast door bijvoorbeeld een infectie. Normaalgesproken maken de erytrocyten lactase aan, wat lactose verteert. Door de beschadiging van de darmwand, en dus van de erytrocyten, wordt er echter te weinig lactase aangemaakt. Niet al het lactose kan nu nog op de juiste manier verwerkt en verteerd worden. Er is nu dus een verhoogde hoeveelheid lactose in de darmen.

De gevolgen van de verhoogde hoeveelheid lactose zijn:

• Dunne darm: er is meer waterafvoer en voedsel wordt heel snel door de darm heen getransporteerd. Er is dus een verhoogde darmperistaltiek. Dit leidt tot buikpijn en een rommelig gevoel in de maag. Door de verhoogde darmperistaltiek wordt er bovendien meer bloed aangevoerd naar de dunne darm. Dit kan leiden tot duizeligheid.

• Dikke darm: bacteriën zullen in gaan werken op de grote hoeveelheid lactose. Hierbij worden gassen en darmprikkelende stoffen geproduceerd.

Practicum - Wat is de microscopie van de tractus digestivus?

Bij practicum 4 gaat het om de microscopische bouw van de organen van de tractus digestivus en organen die hierbij betrokken zijn, zoals de pancreas en de lever.

Slokdarm

De oesophagus en de trachea (luchtpijp) liggen ongeveer naast elkaar. Onder de microscoop zijn ze echter wel duidelijk van elkaar te onderscheiden. Hun opbouw is namelijk anders. De slokdarm bestaat ten eerste uit meerlagig plaveiselepitheel, met daaronder de lamina propria en een spierlaagje, dat de ‘’muscularis mucosae’’ heet. Deze lagen worden de mucosa genoemd. Hieronder zit de submucosa en ten slotte een laag circulair en longitudinaal spierweefsel. De trachea bestaat achtereenvolgens uit mucosa, submucosa, kraakbeen en adventitia (de buitenste laag bindweefsel). De slokdarm en luchtpijp hebben dus een andere opbouw wat lagen betreft. Het verschil is onder de microscoop verder ook nog te zien doordat de slokdarm er van binnen meer geplooid uitziet. De trachea heeft bovendien ook een grotere diameter.

Maag

Structuren in de cellen van de maag kunnen op verschillende manieren zichtbaar gemaakt worden onder de microscoop. Een eerste manier is met behulp van de HE-kleuring. Zure bestanddelen in de cellen, zoals DNA en RNA, zullen door deze kleuring blauw worden. Basische bestanddelen zullen roze worden. Ook kan de PAS-kleuring gebruikt worden. Hiermee zullen moleculen die veel suikers bevatten, zoals slijm, een felrode kleur krijgen. De nuclei (celkernen) zullen blauw-grijs kleuren door de PAS-kleuring.

Dunne darm

De dunne darmwand bestaat achtereenvolgens vanuit het lumen gezien uit de volgende lagen: de tunica mucosa, de muscularis mucosae, de tunica submucosa en de tunica submuscularis. Deze wandopbouw is te vinden van de dunne darm tot en met het colon. Er is sprake van eenlagig epitheel. In de tractus digestivus hebben alleen oesophagus en rectum meerlagig epitheel.

De tunica mucosa bevat de epitheellaag en de lamina propria (het bovenste laagje bindweefsel dat het epitheel beschermt en verzorgt). In de tunica mucosa zijn ook villi en crypten te herkennen. De muscularis mucosae is het spierlaagje tussen de mucosa en de submucosa. De tunica submucosa is voornamelijk bindweefsel. Hierdoorheen lopen onder andere bloedvaten. De tunica muscularis is de dubbele spierlaag. Eerst komt de laag kringspieren en helemaal aan de buitenkant zit de laag longitudinaal spierweefsel. Tussen deze twee spierlagen ligt de plexus van Auerbach. Dit is een groepje zenuwweefsel en innerveert dus de twee buitenste spierlagen.

Pancreas

De alvleesklier bestaat uit een groot aantal lobben, die door een dun laagje bindweefsel van elkaar gescheiden worden. De lobben zijn weer onder te verdelen in meerdere microlobben. De microlobben bestaan voornamelijk uit exocrien klierweefsel. In de pancreas is het zo dat het exocriene klierweefsel voornamelijk bestaat uit veel acini. Een acinus is een groepje cellen dat een buisvormige structuur vormt. De cellen omringen dus eigenlijk een heel klein afvoerbuisje. In de cellen worden secreetgranula (blaasjes) aangemaakt. In deze blaasjes zitten de bestanddelen van de pancreassappen. De secreetgranula gaan richting het membraan bij het afvoerbuisje. De producten worden zo aan het afvoerbuisje afgegeven. De afvoerbuisjes van alle acini in één microlob verenigen zich. De microlob-afvoerbuizen van één lob verenigen zich ook. Ten slotte verenigen de afvoerbuizen van elke lob zich tot de pancreasafvoerbuis: de ductus pancreaticus. Van groot naar klein is de pancreas dus als volgt onder te verdelen:Pancreas à lob à microlob à acinus (= groepje cellen om één afvoerbuisje).

Lever

Ook de lever bestaat uit vele lobben. De leverlobben zijn zeshoekig en bestaan uit een groot aantal hepatocyten (levercellen). Tussen de levercellen zijn open ruimtes: de sinusoïden. Hierin komt veneus en arterieel bloed uit de portale triade samen. In de sinusoïden liggen verder de Kupffercellen. Dit zijn macrofagen en ze bestrijden bacteriën en andere lichaamsvreemde stoffen. Langs de hoek van een leverlob lopen vertakkingen van de a. hepatica, v. portae en ductus choledochus, die samen de portale triade genoemd worden. Middenin een leverlobje loopt een centrale afvoerende vene, die het zuurstofarme bloed naar de vena cava inferior voert.

WEEK 4

HC - Wat is de samenhang tussen de verschillende metabole routes van
koolhydraten, eiwitten en vetten tijdens (kort- en langdurend) vasten en bij inspanning? Deel 1

De drie voedselcomponenten waar wij onze energie uit halen zijn koolhydraten, vetten en eiwitten. Voor sommige mensen is ook alcohol een belangrijke energiebron. Alcohol kan in twee stappen via acetaldehyde en azijnzuur in acetyl CoA worden omgezet. Vervolgens kan dit in de TCA cyclus verder worden afgebroken, waarbij energie vrijkomt. Al voordat je überhaupt iets gegeten hebt, vinden er al allerlei processen plaats in je lichaam. Bijvoorbeeld als je eten ruikt, dan worden de G-, ECL- en pariëtale cellen in de maagwand geprikkeld tot de aanmaak van maagzuur. Dit gaat via verschillende processen. Ten eerste maken de G-cellen gastrine aan. Gastrine kan rechtstreeks de pariëtale cellen stimuleren tot de aanmaak van maagzuur. Er kunnen echter ook nog een aantal tussenstappen zijn. Gastrine kan ook ECL-cellen stimuleren, die ook in de mucosa van de maag gelegen zijn. ECL-cellen produceren vervolgens histamine, wat ook weer pariëtale cellen kan stimuleren tot de aanmaak van maagzuur. Door al deze processen stijgt dus de H⁺-concentratie in het maaglumen. Wanneer de H⁺-concentratie te hoog wordt, zullen D-cellen het stofje somatostatine aan gaan maken. Dit zorgt voor remming van de ECL-cellen, G-cellen en chief cellen (deze laatste maken pepsinogeen). Hierdoor zal de H⁺-concentratie op een goed niveau gehouden worden.

Afbraak van voedingsstoffen

De afbraak van koolhydraten begint al in de mond, waar α-amylase uit de speekselklieren de 1,4 bindingen in de koolhydraten afbreekt. In de maag gebeurt er niets met koolhydraten, maar in de dunne darm worden koolhydraten verder verteerd. Hier zorgen α-amylase uit de pancreas, limit dextrinase die de 1,6 bindingen verbreekt en disaccharidasen zoals lactase, maltase en isomaltase voor de verdere afbraak van koolhydraten.

Vetten worden in de mond gedeeltelijk verteerd door linguaal lipase. In de maag werkt het linguaal lipase ook nog en daarnaast wordt er maaglipase uitgescheiden, dat alleen bij een lage pH werkt. In de dunne darm vindt emulsificatie door galzouten plaats. Ook helpen pancreas lipase, cofactor colipase en cholesterol lipase en fosfolipase a2 mee met de afbraak van vetten in de dunne darm. Vervolgens worden de vrije vetzuren en het glycerol dat overgebleven is na vertering opgeslagen in chylomicronen. De chylomicronen worden via de lymfevaten naar de vena cava inferior getransporteerd.

Met eiwitten gebeurt niets in de mond, deze voedingsstoffen worden pas vanaf de maag verteerd. In de maag zorgt HCL (maagzuur) voor de denaturatie en helpt pepsinogeen dat omgezet wordt naar actief pepsine ook bij de afbraak. In de dunne darm activeert enteropeptidase pancreas proteasen, zoals trypsine en carbocypeptidase en zorgen dipeptidasen ook voor de verdere afbraak van eiwitten.

Postprandiaal (lever, spieren en vetweefsel)

Het energiemetabolisme na een maaltijd vindt op verschillende plekken in het lichaam plaats. Insuline stimuleert alleen lipoproteïne lipase (LPL) in vetweefsel, in ander weefsel wordt LPL door andere stoffen gestimuleerd.

Chylomicronen met daarin tricglyceriden komen in de bloedbaan en gaan naar verschillende organen en weefsels. Lipoproteïne lipasen breken de triglyceriden uit de chylomicronen af tot glycerol en vrije vetzuren, die weer opgenomen en gebruikt kunnen worden. Lege chylomicronen gaan naar de lever waar ze met triglyceriden gevuld worden en dan omgezet worden tot VLDL. VLDL gaat de circulatie in en kan weer opgenomen worden door organen. In vetweefsel worden vetzuren opgenomen en vervolgens verbrand of gebruikt om nieuwe triglyceriden van te maken.

Glucose wordt in de lever en de pancreas opgenomen via GLUT-2 transporter. Glucose kan met behulp van het enzym glucokinase in de lever en β-cellen van de pancreas omgezet worden tot glucose-6-fosfaat, G-6-P. Glucokinase is een enzym dat door insuline wordt gereguleerd. Zodra er veel insuline is, vindt er transcriptie van glucokinase plaats. Vanuit glucose-6-fosfaat kan glucose omgezet worden tot glycogeen (glycogenese) of tot pyruvaat (glycolyse). Het pyruvaat kan verder omgezet worden tot vetzuren of verbrand worden via de TCA-cyclus en oxidatieve fosforylering. Dit laatste proces levert ATP op. De vetzuren uit glucose worden verwerkt tot triglyceriden die via VLDL weer in het lichaam komen.

Glucose wordt de spieren in getransporteerd via de insuline-afhankelijke GLUT-4 transporter. GLUT-4 receptoren komen naar het oppervlak van het celmembraan wanneer er insuline in het bloed zit. Het opgenomen glucose wordt door hexokinase omgezet in glucose-6-fosfaat. Behalve de levercellen en de β-cellen van de pancreas, hebben alle cellen het enzym hexokinase. Als de cellen genoeg glycogeen hebben wordt de concentratie glucose-6-fosfaat hoger. Glucose-6-fosfaat heeft een remmende werking op hexokinase, waardoor er niet langer glucose omgezet en opgenomen wordt. In een spier wordt glucose vooral omgezet in glycogeen. Alleen vlak na het eten haalt een actieve spier zijn energie uit de reactie glucose-6-fosfaat naar pyruvaat. De glycolysereactie zal alleen lopen als de spier energie nodig heeft. Alle enzymen van de glycolyse worden in een spier geremd als de ATP-spiegel hoog is. Een rustende spier gebruikt vetzuren om aan zijn energie te komen. Vetzuren kunnen via het proces β-oxidatie omgezet worden tot AcCoA, wat verder verwerkt kan worden in de TCA-cyclus.

In vetweefsel wordt glucose ook via GLUT-4 transporters opgenomen en wordt het omgezet tot glucose-6-fosfaat. Die gaat de citroenzuurcyclus in of wordt omgezet in glycerol.

Glucokinase dat zich alleen in de lever en de β-cellen van de pancreas bevindt, begint pas bij een hoge concentratie glucose in het bloed te werken. Wanneer hij eenmaal op gang is, worden er heel grote hoeveelheden glucose omgezet tot glucose-6-fosfaat. Glucokinase wordt op transcriptieniveau gereguleerd door insuline. Er is dus geen directe activering van glucokinase dat in de cel aanwezig is. Er wordt glucokinase gemaakt als insuline in het bloed zit. Hexokinase, dat alle andere lichaamscellen hebben, werkt al bij een lage concentratie glucose in het bloed. De eindsnelheid van hexokinase wordt al heel snel bereikt, maar ligt ver onder de eindsnelheid van glucokinase.

Door middel van de reactie glucose naar glucose-6-fosfaat (glucose fosforylering) leggen weefsels glucose uit het bloed vast (glucose capture). Het gemaakte glucose-6-fosfaat moet snel weggewerkt worden, zodat een weefsel meer glucose vast kan leggen. De lever voert een klein deel glucose-6-fosfaat af naar reacties die glucose-6-fosfaat omzetten tot glycogeen en een groot deel naar reacties die glucose-6-fosfaat omzetten naar vet. In de spier remt glucose-6-fosfaat het hexokinase als de glycogeenopslag vol is.

Energie uit koolhydraten, eiwitten en vetten in voeding wordt voornamelijk opgeslagen als vet. In de hersenen is er echter weinig tot geen vet- en koolhydraatopslag.

Ongeveer 2% van de spiermassa bestaat uit glycogeen en in de lever bestaat zo’n 8% van zijn massa uit glycogeen. In de lever komt dit overeen met ongeveer 80-100 gram glycogeen. Het glucose verbruik door de hersenen is per etmaal groter dan wat er in de lever zit, namelijk ongeveer 150 gram. In het hele lichaam is ongeveer 300-400 gram glycogeen opgeslagen. Vet wordt in veel celtypen en organen opgeslagen en dan vooral in adipocyten. Echter in de hersenen wordt zeer weinig of geen vet opgeslagen.

Energieopbrengst uit vetverbranding

Hieronder is een voorbeeld te zien van de energieopbrengt vetzuuroxidatie van een bepaalt vet:

Palmitoyl (C16) CoA + 7 FAD + 7NAD⁺ + CoA + 7H2O 8 acetyl CoA + 7 FADH2 + 7H+

De netto productie van deze oxidatie is129 ATP. Uit de oxidatie van glucose haal je een netto productie van ongeveer 30 ATP. Uit vet haal je dus netto veel meer energie.

In de hersenen gaat het transport van vetzuren, LDL en VLDL door de bloed-hersen barrière erg langzaam en niet gemakkelijk. Transport van glucose door GLUT-1 en ketonlichamen en dergelijke gaat via carrier gemedieerd transport. Er is een laag expressieniveau van enzymen die betrokken zijn bij de vetzuuroxidatie, omdat bèta oxidatie meer superoxide genereert waardoor er een hogere kans op oxidatieve stress ontstaat. Daarnaast verloopt de ATP vorming uit vetzuren in relatie tot glucose traag en daarom hebben de hersenen een kleine vet- en glycogeenvoorraad. De hersenen zijn dus voornamelijk afhankelijke van plasma glucose en ketonlichamen voor energie.

In een gevoede toestand gaat de glucoseconcentratie erg omhoog en dit remt de glucagonproductie, waardoor je een hoge insuline/glucagon ratio krijgt. Vervolgens stimuleren koolhydraten endocriene cellen tot het uitscheiden van incretinen. Incretinen helpen de door glucose gestimuleerde inuline secretie te versterken. Het voedsel zorgt voor een uitrekking van de darmwand, waardoor mechanoreceptoren gestimuleerd worden. Deze receptoren geven, via het parasympatisch systeem, een signaal door aan de β-cellen van de pancreas waardoor deze meer insuline gaan produceren. In de lever gaat hierdoor de glycolyse, glycogenese, lipogenese en eiwitsynthese omhoog. In spierweefsel, vetweefsel en andere cellen verhogen deze processen ook en vindt er ook meer glucose transport plaats. Al deze processen zorgen voor een verlaging van de concentratie plasmaglucose.

Als je glucagon en insuline op een wipwap zet, zie je dat insuline het anabolisme stimuleert en glucagon het katabolisme. Tot het anabolisme behoren de glucose oxidatie, glycogeen synthese, vetsynthese en eiwitsynthese. Tot het katabolisme behoren glycogenolyse, gluconeogenese en ketogenese. Wanneer insuline overheerst vinden er dus meer anabolistische processen plaats en wanneer glucagon overheerst meer katabolistische processen.

Glucosse-6-fosfaat

Glucose-6-fosfaat wordt omgezet tot fructose-6-fosfaat. Deze stap wordt niet door insuline gestimuleerd. De enzymen die dit doen, hoeven we niet te kennen.

Na deze omzetting komt de belangrijkste stap in de omzetting van glucose naar pyruvaat: fructose-6-fosfaat wordt omgezet tot fructose-1,6-difosfaat. Deze stap wordt zeer streng gereguleerd door insuline en heet ook wel de ‘’snelheid bepalende stap’’.

Vervolgens wordt via een aantal andere stappen fructose-1,6-difosfaat omgezet tot pyruvaat. In de laatste stap naar pyruvaat werkt pyruvaatkinase. Dit wordt gestimuleerd door insuline en wordt op transcriptieniveau gereguleerd.

De reactie van pyruvaat naar acetyl CoA is onomkeerbaar. Deze reactie wordt uitgevoerd door pyruvaat dehydrogenase (PDH). Dit enzym is actief in gedefosforyleerde vorm. In deze gedefosforyleerde vorm zet hij pyruvaat + NAD⁺ om in acetyl CoA + NADH + CO₂. De producten (ATP, acetyl CoA en NADH) remmen de activiteit van pyruvaat dehydrogenase. Daarnaast stimuleren zij PDH-kinase om een fosfaatgroep op pyruvaat dehydrogenase (PDH) te zetten. Door deze fosfaatgroep wordt het PDH inactief. Insuline stimuleert de werking van PDH-fosfatase, die de fosfaatgroep weer weghaalt. Zodra de fosfaatgroep eraf is gehaald, is PDH weer actief.

Acetyl CoA kan omgezet worden in vetzuren. Deze reactie wordt ook door insuline positief beïnvloed. De vetzuren worden via VLDL vervoerd. Lipoproteïne lipase (LPL) en acetyl CoA arboxylase worden door insuline gestimuleerd, waardoor de vetzuursynthese gestimuleerd wordt. Deze vetzuren worden gebruikt om triglyceriden van te maken die opgeslagen kunnen worden in vet.

Glycogeensynthese

De glycogeen synthese wordt gereguleerd door insuline. De aanmaak wordt gedaan door glycogeen synthase en de afbraak oor glycogeen fosforylase. Insuline bint aan zijn receptor en fosforyleerd het proteïne phosphatase-1. Hiermee wort het glycogeen synthase ge-defosforyleerd waardoor het actief wordt. Glycogeen fosforylase is actief vóór de maatlijd en wordt door insuline ge-defosforyleerd waardoor het inactief wordt. Fosforylase kinase kan de twee enzymen weer fosforyleren, waardoor glycogeen fosforylase actief wordt en glycogeen synthase inactief. Insuline zorgt er dus voor dat fosforylase kinase na een maaltijd gedefosforyleerd is zodat deze de bovenstaande enzymen niet kan fosforyleren.

Kortdurend vasten (tussen maatlijden en in de nacht)

Tussen de maaltijden door is nog steeds glucose nodig voor de hersenen (150 gram per dag), rode bloedcellen en andere cellen. Hersenen kunnen zeer weinig tot geen vet en glycogeen opslaan en hebben dus glucose als energiebron nodig. Rode bloedcellen hebben geen mitochondriën en kunnen dus ook niet zelf aan glucose komen, ze moeten dit van andere organen en weefsels verkrijgen. Andere cellen hebben glucose nodig voor de efficiënte verbranding. Rustende spiercellen bijvoorbeeld maken oxaalzuur van glucose. Dit oxaalzuur hebben ze nodig om vet te verbranden. De voorraad van bruikbaar glycogeen (lever, spieren) is maar klein en dit is vooral een probleem bij langdurig vasten en bij langdurige/hevige inspanning.

HC - Wat is de samenhang tussen de verschillende metabole routes van
koolhydraten, eiwitten en vetten tijdens (kort- en langdurend) vasten en bij inspanning? Deel 2

Glucagon en adrenaline zorgen voor de omgekeerde processen van insuline, namelijk de glycogenolyse en gluconeogenese. Glucagon heet ook wel het hongerhormoon: als de bloedsuikerspiegel laag wordt, gaat hij aan het werk. Tijdens het vasten vindt er ook een toename van de glucagonproductie plaats en een afname van de insulineproductie. Hierdoor ontstaat een toename van glycogenolyse, gluconeogenese en ketogenese.

Glycogenolyse

Glucose komt onder andere vrij door de afbraak van glycogeen in de lever. Dit gebeurt tijdens kort vasten, ongeveer 8 tot 9 uur zonder eten, bijvoorbeeld 's nachts. Glucose wordt dan afgegeven aan het bloed, zodat weefsels het kunnen opnemen en kunnen gebruiken voor energieproductie. Spiercellen hebben geen receptoren voor glucagon en zullen dus geen glucose afstaan aan het bloed.

Glucagon of adrenaline (epinefrine) binden aan hun receptoren op het celmembraan, waardoor een G-eiwit in de cel geactiveerd wordt en zich in twee delen splitst. De a-subunit activeert adenyl cyclase, die heel veel cAMP maakt. cAMP activeert proteïne kinase A (PKA). Proteïne kinase A doet twee dingen:

• Het fosforyleert glycogeensynthase a. Door deze fosforylering wordt glycogeensynthase inactief. De glycogeenproductie is hiermee stil gelegd.

• Het fosforyleert fosforylasekinase met behulp van Ca²⁺. Hierdoor wordt fosforylasekinase actief.

Fosforylasekinase activeert en fosforyleert fosforylase b, zodat deze verandert in fosforylase a. Fosforylase a, ofwel gefosforyleerd glycogeenfosforylase, zorgt voor de omzetting van glycogeen naar glucose-6-fosfaat.

De omzetting van glucose-6-fosfaat naar glucose vindt plaats door het enzym glucose-6-fosfatase, dat zich alleen in de lever en nieren bevindt. Dit enzym wordt via een transcriptieregulatiemechanisme gereguleerd door glucagon. Glucose komt in het bloed via GLUT-2 transporters.

Gluconeogenese

Na vijf tot zes uur vasten is de lever nog bezig de glycogeenvoorraad af te breken, maar de gluconeogenese begint ook een steeds belangrijkere rol te spelen. Dit proces is de nieuwvorming van glucose uit andere componenten. Glucose kan via dit proces gemaakt worden uit bepaalde aminozuren, glycerol en lactaat. Hormoon-gevoelig lipase zit in vetcellen en breekt bij een glucagonsignaal triglyceriden af tot 3 vetzuren en glycerol. Deze afbraakproducten worden vervoerd via het bloed en worden in de lever opgenomen. Glycerol kan omgezet worden naar glycerol-3-fosfaat en uiteindelijk kan er weer glucose uit gemaakt worden, maar het kan ook gewoon afgebroken worden. Dit gebeurt door middel van glycerol kinase en dit zit allen in de lever en de nieren. Van de vetzuren kan in de lever acetyl CoA gemaakt worden. Helaas kun je van acetyl CoA nooit meer pyruvaat en dus ook geen glucose maken. Het acetyl CoA hoopt zich op in de lever. Hoewel de reactie van acetyl coA naar pyruvaat niet kan plaatsvinden, kan de reactie pyruvaat naar acetyl CoA wel nog steeds plaatsvinden. Omdat dit het glucosetekort totaal niet oplost, moet deze reactie zoveel mogelijk geremd worden. Dit gebeurt via de activering van pyruvaat dehydrogenasekinase. Pyruvaat dehydrogenase is een enzym dat in niet-gefosforyleerde, actieve, vorm pyruvaat omzet naar acetyl CoA. Pyruvaat dehydrogenasekinase maakt een fosfaatgroep aan pyruvaat dehydrogenase, waardoor deze inactief wordt.

Pyruvaat dehydrogenase wordt naast ATP en NADH ook gestimuleerd door acetyl CoA. Omdat er in de lever zoveel vetzuren zijn omgezet in acetyl CoA, wordt de concentratie acetyl CoA heel hoog. Dit activeert pryruvaat dehydrogenase. Aminozuren uit spieren, lactaat uit rode bloedcellen en glycerol uit vetcellen kunnen omgezet worden tot pyruvaat. Je spiereiwit wordt afgebroken onder invloed van adrenaline.

Aminozuren kunnen glucogeen of ketogeen zijn. Glucogene aminozuren kunnen omgezet worden tot glucose. Deze kunnen dus worden gebruikt tijdens de gluconeogenese. Ketogene aminozuren kunnen omgezet worden tot acetyl CoA. Leucine en lysine zijn uitsluitend ketogene aminozuren. Deze aminozuren kunnen niet worden gebruikt voor gluconeogenese. Veel aminozuren zijn zowel glucogeen als ketogeen Bij de afbraak van sommige glucogene aminozuren, kunnen meerdere brokstukken vrijkomen. Sowieso kan één van de brokstukken gebruikt worden voor gluconeogenese. Andere brokstukken kunnen dit niet. Uit deze brokstukken worden dan ook acetyl co-A gemaakt. In bijvoorbeeld spieren vindt de Cori-cyclus plaats. Spieren doen soms aan anaerobe glycolyse. Hierbij komt lactaat vrij. Dit lactaat wordt naar de lever vervoerd en wordt hier in glucose omgezet. Dit glucose wordt vervolgens weer naar de spieren vervoerd. De spieren breken deze glucose anaeroob af tot lactaat. Zo is het cirkeltje weer rond.

Pyruvaat kan niet in één keer omgezet worden tot fosfoenolpyruvaat, want dat is energetisch onmogelijk. Het gaat daarom via een tussenstap van oxaalacetaat. Via het enzym pyruvaat carboxylase en de toevoeging van één CO₂ molecuul (carboxylatie) ontstaat uit pyruvaat oxaalacetaat. Het enzym pyruvaat carboxylase wordt gestimuleerd door glucagon en adrenaline. Aminozuren kunnen worden omgebouwd tot pyruvaat én oxaalacetaat.

In de lever is het grootste probleem dat de belangrijkste stap van de glycolyse omgedraaid moet worden. Het PFK I enzym moet geremd worden. Ook hier gebeurt dat niet rechtstreeks. Glucagon stimuleert het fructose-2,6-bifosfatase enzym. Dit is de fosfatase-kant van het PFK II/ fructose-2,6-bifosfatase enzym. Hierdoor wordt fructose-2,6-bifosfaat omgezet in fructose-6-fosfaat. De concentratie fructose-2,6-bifosfaat neemt af, waardoor de remming van het fructose-1,6-bifosfatase wegvalt en de PFK I niet meer gestimuleerd wordt. De glycolyse wordt dus verminderd. Hierdoor verschuift de reactie naar de kant van de fructose-1-6-bifosfatase. Er wordt nu fructose-6-fosfaat gemaakt.

In de spieren is deze situatie precies omgedraaid. Onder invloed van adrenaline moet juist zo veel mogelijk energie vrijgemaakt worden (fight or flight-response). Wanneer adrenaline bindt aan de β-receptor wordt de glycogenolyse juist bevorderd.

Bèta oxidatie is de afbraak van vetzuren in acetyl CoA, wat weer in de citroenzuurcyclus verbrand kan worden. Dit proces vindt plaats in de mitochondriën. Bij een vetzuur met een oneven C-keten ontstaat propionyl CoA en dit is WEL bruikbaar voor gluconeogenese. Dus uit vetzuren met oneven C-ketens kun je wel substraten voor gluconeogenese verkrijgen. Uit vetzuren met even C-ketens kan dit niet, omdat hier telkens 2 Acetyl CoA vanaf gesplitst kan worden.

Glucagon en adrenaline hebben ook invloed op de lipolyse. Acetyl CoA wordt door acetyl CoA carboxylase omgezet in malonyl CoA. Acetyl CoA carboxylase wordt door insuline gestimuleerd. Malonyl CoA is de eerste stap in de vetzuursynthese. Tegelijkertijd remt malonyl CoA de vetzuuroxidaite door het remmen van de opname van vetzuren door het mitochondrium, hierdoor kan er dus geen bèta oxidatie van vetzuren plaatsvinden. Glucagon, adrenaline en AMP blokkeren het acetyl CoA carboxylase, waardoor de omzetting naar malonyl CoA geremd wordt. Hierdoor is er geen remming van de vetzuuroxidatie en kan er dus meer vetzuur verbrand worden (lipolyse) en wordt de vetzuursynthese geremd.

Langdurig vasten

Tijdens langdurig vavten gaat de gluconeogenese door, maar de bijdrage van de nieren wordt geleidelijk groter. Er vindt ook substraat gluconeogenese plaats, dit houdt in dat er aminozuren uit de eiwitafbraak worden aangeleverd om glucose van te maken. Toch raakt de aanlevering van aminozuren uitgeput, waardoor de ureum productie daalt en er minder excretie van water en ureum door de nieren plaatsvindt. Er vindt meer vetverbranding plaats en er wordt nu ook glycerol en propionyl-CoA als substraat voor gluconeogenese gebruikt. Door de hoge vetzuuroxidatie wordt de citroenzuurcyclus geremd. Dit onttrekt de intermediairen voor gluconeogenese en ook de vetzuursynthese en VLDL productie worden geremd. Door deze twee factoren krijg je een overmaat aan acetyl CoA, wat een trigger is voor de productie van ketonlichamen.

Bij langdurig vasten maakt de lever het acetyl CoA uit de vetzuren aan elkaar. Dit is het gevolg van een grote concentratie vetzuren, door de hoge vetverbranding. Wanneer twee acetyl CoA aan elkaar worden geplakt, ontstaat acetoacetyl CoA. Hieruit worden acetoacetaat en β-hydroxybutyraat gevormd en deze stoffen worden ketonlichamen genoemd. De ketonlichamen worden aan het bloed afgegeven. Het vormen van ketonlichamen wordt ketogenese genoemd. Dit wordt dus gestimuleerd door een overmaat aan vetzuren in de levercellen. Alle cellen, behalve de hepatocyten en rode bloedcellen, kunnen deze ketonlichamen opnemen en verbranden in de citroenzuurcyclus. Twee moleculen acetyl CoA leveren zo tien ATP moleculen op. De hersenen bezitten aan het begin van de vastenperiode nog niet de enzymen om ketonlichamen om te zetten. Na drie dagen zijn er wel genoeg enzymen gemaakt, waardoor hersenen ook ketonlichamen als brandstof gaan gebruiken. Ketonlichamen leveren meer dan 50% van de energiebehoefte van de hersenen. Ook andere weefsels kunnen overgaan op verbranding van ketonlichamen, waardoor de spieren worden gespaard. Tijdens het vasten wordt er ook meer cortisol en adrenaline in de circulatie uitgescheiden en deze twee stoffen hebben een versterkend (synergistisch) effect op glucagon.

Wanneer het vasten erg lang duurt vermindert de vetvoorraad en vindt er ook verregaande eiwitafbraak plaats. Hierdoor verslechtert het immuunsysteem, verslappen de spieren (hart, ademhaling) en ontstaat er een vitamine tekort. Na twee tot drie maanden vasten heeft een persoon bijna geen spieren meer over. De doodsoorzaak heeft vaak te maken met verzwakte spieren, zoals een verzwakte hartspier of ademhalingsspier.

Inspanning

Bij inspanning maakt je lichaam als eerste gebruik van zijn fosfagene energie: ATP en creatinefosfaat. De eerste seconde gebruikt het lichaam de aanwezige ATP in het lichaam. Daarna is de aanwezige creatinefosfaat voorraad (ATP opslag) aan de beurt om omgezet te worden tot ATP. ADP wordt ATP en creatinefosfaat wordt omgezet tot creatine. Er is ongeveer vijf keer meer creatinefosfaat dan ATP in je weefsels. Je lichaam haalt er ongeveer vijf seconde energie uit. Tegelijkertijd met de start van creatinefosfaatverbranding begint de anaërobe verbranding van glucose tot lactaat. Bij stress stelt adrenaline namelijk heel snel glucose beschikbaar door glycogeenafbraak. De glycolyse wordt bevorderd. Na een paar minuten gaat deze glycolyse over in glucoseverbranding met de citroenzuurcyclus, waarbij zuurstof nodig is. De zuurstofaanvoer is dan al op gang gekomen. Bij langdurige inspanning komt ook de vetverbranding op gang. Deze neemt toe naarmate de inspanning langer duurt en naarmate er minder glucose beschikbaar is. Glucoseverbranding blijft nodig om de citroenzuurcyclus-intermediairen voor de vetverbranding aan te vullen.

Wanneer iemand een duurloop loopt maakt hij tijdens de duurloop gebruik van verschillende energiebronnen. De eerste 5-10 minuten maakt hij vooral gebruikt van spierglycogeen. 10-40 minuten na de start vindt er oxidatie van eigen geproduceerd lactaat plaats en vindt er ook opname van glucose uit de circulatie plaats. Deze opname wordt door adrenaline gestimuleerd. Meer dan 40 minuten na de start neemt de glucose opname nog verder toe tot een piek (tussen 1,5-3 uur) en daarna daalt de glucose consumptie. Tussen 1-3 uur is er een stijging van de vrije vetzuren in de circulatie en een opname van vetzuren door de spieren. Na verloop van tijd heeft de vetverbranding zo’n 60% van de zuurstof consumptie nodig en levert zo’n 85% van alle energie. Ook vindt er meer ketogenese plaats en de ketonlichamen worden opgenomen door de spieren. Echter per mol zuurstof levert de volledige glucose oxidatie iets meer energie op dan de oxidatie van lipiden.

WG - Vragen over vasten en inspanning en ijzerstofwisseling

Kortdurend vasten

Enkele uren na een maaltijd circuleren er vele voedingstoffen door het bloed. Deze voedingstoffen zijn op dat moment voldoende om aan de energievraag van het weefsel te voldoen. Na deze uren zal er echter al aanspraak worden gemaakt op de energiereserves. Door het glucoseverbruik van de hersenen zal de glucoseconcentratie van het bloed dalen. De afgifte van insuline stopt. Vervolgens komt eerst de afgifte van adrenaline en vervolgens de afgifte van glucagon door de α-cellen in de pancreas op gang. Door adrenaline en glucagon worden glycolyse en gluconeogenese gestimuleerd. Om de glucoseconcentratie op een goed niveau te houden, wordt er glycogeen in de lever omgezet in glucose (glycogenolyse) en afgegeven aan het bloed. De glycogeenvoorraad mag echter niet te ver dalen, waardoor het proces van gluconeogenese meer zal gaan werken.

De gluconeogenese start in de mitochondriën van de lever. Hier wordt het pyruvaat met CO2 omgezet in oxaalacetaat met behulp van oxaalacetaatcarboxylase. Voor de synthese van een molecuul glucose uit twee moleculen pyruvaat is 6 ATP en 2 NADH nodig. Deze energie wordt geleverd door de vetzuurverbranding. De vetzuren komen vrij uit vetweefsel door het hormoongevoelige lipase. Dit enzym wordt gestimuleerd door adrenaline en glucagon. De vrije vetzuren en het glycerol worden aan het bloed afgegeven.

In de lever wordt het glycerol gebruikt voor de gluconeogenese. De vetzuren kunnen daarnaast in sommige andere weefsel ook als energiebron dienen, zoals in rustende spieren. In spiercellen zijn aan het oppervlak van het celmembraan geen GLUT-4 receptoren meer aanwezig. Zij kunnen wel glucose-6-fosfaat vormen door gebruik van afbraakproducten van eiwitten. Dit glucose-6-fosfaat kan niet worden omgezet in glucose en dus niet worden afgegeven aan het bloed. Bij de anaerobe verbranding die soms in de spiercellen plaatsvindt, en altijd in de rode bloedcellen, komt lactaat vrij. Dit lactaat wordt naar de lever vervoerd waar het gebruikt kan worden om weer glucose mee te vormen. De cirkel die het glucose en lactaat tussen de spiercellen en de levercellen afleggen staat bekend als de Cori-cyclus. Ook de hersenen zijn tijdens kortdurend vasten volledig aangewezen op de glucosevoorraad en de gluconeogenese in het lichaam. Verder vindt er een remming van de glycogenese en lipogenese plaats.

Langdurig vasten

Bij langdurig vasten wordt de vetafbraak steeds meer gestimuleerd. Door de remming van glycolyse en het tekort dat ontstaat aan TCA-intermediairen ontstaat er een overschot aan acetyl CoA. Een deel hiervan wordt omgezet in ketonlichamen. Deze worden na vorming aan het bloed afgegeven. Alle weefsel kunnen deze ketonlichamen gebruiken, behalve de levercellen zelf en de rode bloedcellen. In de hersencellen zijn de enzymen die nodig zijn om gebruik te maken van ketonlichamen niet direct aanwezig.

Deze worden echter wel gevormd na enkele dagen vasten, waardoor de hersenen iets later ook gebruik kunnen maken van de ketonlichamen voor energieproductie. De aanmaak van deze enzymen wordt geïnduceerd door de stijgende concentratie ketonlichamen in het bloed. Doordat de hersenen nu voor hun energie gebruik maken van ketonlichamen, daalt de vraag naar glucose. De gluconeogenese neemt dus iets af. Voornamelijk de eiwitten afkomstig van skeletspieren worden nog gebruikt om nieuw glucose te maken. Door hydrolyse ontstaan uit de eiwitten aminozuren. Een groot deel van deze aminozuren wordt al in de spiercellen gemetaboliseerd tot intermediairen van de TCA-cyclus. Alleen alanine en glutamine komen vrij in het bloed terecht. Glutamine wordt in de enterocyten vervolgens gedeeltelijk geoxideerd, waarbij alanine ontstaat.

Voornamelijk alanine bereikt dus de lever, en wordt gebruikt voor de vorming van glucose. Het spierweefsel maakt als energiebron nog steeds gebruik van de vetzuren die, door het door glucagon en adrenaline gestimuleerde hormoon gevoelige lipase, in grote hoeveelheden in het bloed zitten. In de rode bloedcellen is nog steeds glucose nodig. Deze wordt gevormd uit het lactaat dat de rode bloedcelen na de anaerobe verbranding aan het bloed afgeven en door de lever wordt opgenomen. Voor de vorming van glucose uit lactaat is energie nodig, die de lever haalt uit de verbranding van vetzuren. Tijdens langdurig vasten vindt niet alleen in de lever gluconeogenese plaats, maar ook in de nieren (in de schors). De nieren gebruiken voor de gluconeogenese voornamelijk het overige glutamine.

Metabolisme bij inspanning

Bij kortdurende inspanning is de tijdsduur zo kort, dat er geen tijd is voor de inductie van veranderingen in metabole processen via hormonale signalen. Daarom zie je dat bij kortdurende inspanning voornamelijk gebruikt wordt gemaakt van anaerobe verbranding. Bij langdurige inspanning is deze tijd er wel en wordt op een gegeven moment meer overgeschakeld op aerobe verbranding. De spiercellen maken bij een kortdurende inspanning eerst gebruik van het in de spiercellen aanwezige ATP en creatinefosfaat. Vervolgens wordt ook het opgeslagen spierglycogeen omgezet in glucose om verbrand te worden. Bij kortdurende inspanning is vaak sprake van sterke spiercontractie en compressie van de bloedvaten. Er is dus geen zuurstof aanwezig, waardoor de glucose anaeroob verbrand wordt.

Wanneer de inspanning langer duurt, zal na enige tijd de aerobe verbranding van glucose op gang komen. De adrenalineconcentratie in het bloed is ondertussen sterk gestegen. Adrenaline stimuleert de lipolyse in het vetweefsel. De glucagon- en adrenalineconcentraties in het bloed stijgen nog verder. Uiteindelijk wordt er steeds meer overgeschakeld op de verbranding van vetzuren. Bij langdurige inspanning zie je op een gegeven moment ook een toename van het ademhalingsquotiënt. Dit is logisch, want er wordt steeds meer zuurstof verbruikt, omdat de aerobe verbranding toeneemt.

De processen die plaatsvinden tijdens het vasten worden hormonaal gereguleerd. Eerste verandert de glucagon/insuline ratio, deze wordt hoger doordat er meer glucagon uitgescheiden wordt en minder insuline. Na lang vasten heb je geen insuline meer en krijg je meer adrenaline en cortisol, die het effect van glucagon versterken.

Bij inspanning is er een klein verschil in hormonale regulatie, er komt namelijk veel sneller adrenaline vrij en ook de glucagon concentratie stijgt sneller. Dit gebeurt omdat er snel veel energie nodig is.

De bloedsuikerspiegel wordt tijdens het vasten op pijl gehouden door afbraak van glycogeen, gluconeogenese en later ook ketogenese. Bij inspanning is lactaat belangrijker, omdat er snel veel energie nodig is. lactaat uit je spieren en rode bloedcellen (en ook andere weefsels) gaat naar de lever en daar wordt er glucose van gemaakt (Cori cyclus). Dit glucose kan weer als energiebron worden gebruikt in spieren, weefsels en andere cellen. Daarnaast vindt er ook veel glycogenolyse plaats in de lever.

Regelkring ijzerstofwisseling

Bekijk de regelkring in figuur 1 van de leestekst ‘ijzerstofwisseling’. Maak dan deze tekening een aantal kopieën (of teken hem na). Pas vervolgens deze tekening aan voor de volgende stoornissen:

• IJzergebrek door chronisch bloedverlies: bij deze stoornis verlies je veel ijzer uit de rode bloedcellen (RBC) en uit het plasma (bijv. bij de menstruatie van vrouwen). Je moet dus meer ijzer opnemen en dat haal je uit andere cellen in je lichaam, waardoor er meer ijzer naar het beenmerg gaat en je meer rode bloedcellen aan gaat maken

• IJzergebrek door een ijzer deficiënt dieet: hierbij zit er te weinig ijzer in het intestinale mucosa, waardoor er dus ook minder ijzer in het plasma, de lichaamscellen, het beenmerg en de RBC zit. Er is dus overal te weinig ijzer om te binden en daarom moet je meer ijzer uit de voeding halen.

• Hereditaire hemochromatose, homozygote vorm: bij deze stoornis is er meer ijzeropname dan nodig is. Hierdoor is het ijzer in het plasma sterk verhoogd, wat ijzerstapeling in de organen en vooral de lever tot gevolg heeft. Dit verstoort de orgaanfunctie en kan zorgen voor levercirrose. Het teveel aan ijzer in het beenmerg wordt afgevoerd naar de macrofagen. Verder kan ijzer worden afgetapt door aderlating.

IJzerstapelingsziekten

De oorzaak van heriditaire hemochromatose is een erfelijke stoornis, namelijk een puntmutatie van het His63Asp, CYS282Tyr of het Hfe gen. De oorzaak van secundaire hemochromatose is niet erfelijk, hier is de oorzaak vaak een vorm van bloedarmoede die gepaard gaat met een verhoogde afbraak van onrijpe en volwassen erytrocyten. Daarnaast kunnen herhaalde bloedtransfusies aan patiënten met een gestoorde bloedaanmaak of het langdurig ten onrechte behandelen met ijzer en dan vooral injecties ook voor secundaire hemochromatose zorgen.

Er zij essentieel verschillende redenen voor de verhoging van de ijzerabsorptie bij een patiënt met secundaire hemochromatose (bij seks-linked, pyridoxine gevoelige side- roblastische anemie) en hereditaire hemochromatose (met een homozygote, Cys282Tyr mutatie van het HFE gen). Bij secundaire hemochromatose wordt er meer ijzer toegediend, omdat het lichaam naar meer ijzer vraagt. Dit doet het lichaam omdat er meer afbraak is van bloedcellen waarbij ijzer vrijkomt. Bij heriditaire hemochromatose wordt er meer ijzer opgenomen terwijl er voldoende rode bloedcellen zijn en het lichaam dus niet om rode bloedcellen vraagt en dus ook niet om ijzer.

Er zijn veel klachten die ontstaan bij hereditaire hemochromatose. Dit zijn o.a. een gevoel van zwakte, leververgroting, hartkloppingen en hartzwakte, geelzucht, gewichtsverlies, buikpijn, pijn en zwelling van gewrichten enz. wanneer er levercirrose is opgetreden is de kans dat er een levercelcarcinoom ontstaat 20%. De meeste van deze klachten reageren erg goed op aderlating, echter moet je wel oppassen voor bloedarmoede. Daarnaast zijn er ook klachten die onomkeerbaar zijn en dus niet op aderlating reageren.

Mensen met primaire/hereditaire hemochromatose worden met aderlating behandeld, omdat hun aandoening erfelijk is en niet door omstandigheden is ontstaan. Zij hebben in eerste instantie geen bloedarmoede en kunnen de hoeveelheid bloed die bij aderlating wordt afgenomen (500 ml) wel missen en ze kunnen ook de frequentie van de aderlatingen (1 x per week) wel aan. Mensen met secundaire hemochromatose hebben deze aandoening vaak gekregen doordat ze bloedarmoede hadden en daarom kunnen zij niet met aderlating behandeld worden. Ze zouden dan gewoonweg te veel bloed kwijtraken. Zij worden behandeld met ijzerchelatie, omdat bij deze behandeling alleen het ijzer wordt verwijdert en er verder met het bloed niets gebeurd.

College (interactief) - Waar gaat farmacologie over?

De farmacokinetiek beantwoordt de vraag wat het lichaam doet met een geneesmiddel. Het lichaam kan een geneesmiddel opnemen (absorptie/resorptie), afbreken (metabolisme of biotransformatie), verdelen over het lichaam of verwijderen uit het lichaam (elimineren). Deze vier, tot farmacokinetiek behorende, processen worden de ADME processen genoemd.

Het geneesmiddel kent een plasmaconcentratie-tijdgrafiek na orale toediening. Op de y-as staat de plasmaconcentratie en op de x-as de tijd. Door absorptie stijgt de concentratie van het geneesmiddel in het bloed. Door eliminatie daalt de concentratie in het bloed weer. De plasmaconcentratie weerspiegelt de hoeveelheid geneesmiddel op de receptor en daarmee de werkzaamheid van het geneesmiddel. In het stijgende deel van de concentratiecurve is de absorptie dominant en in het dalende deel de eliminatie.

Absorptie en biotransformatie vinden plaats in het maag-darmkanaal en de lever, en in mindere mate ook in andere organen als de longen. Vanuit het maag-darmkanaal gaan geneesmiddelen via de poortader naar de lever. In de lever vindt veel biotransformatie plaats. Na de lever zitten het oorspronkelijke geneesmiddel en metabolieten (omgezette geneesmiddelen) in het bloed.

Absorptie (maag-darmkanaal bij orale toediening)

Bij absorptie vindt transport over membranen plaats. Stoffen die opgenomen worden moeten hierbij door de mucus en het celmembraan. Absorptie wordt ook wel opname of resorptie genoemd. Om de stoffen in de bloedbaan te brengen, gaan stoffen via de interstitiële ruimte (tussen cel en bloedvatepitheel) en (bloedvat)epitheel naar een capillair. Dit vindt plaats in de maag, in de dunne darm (duodenum, jejunum en ileum) en in mindere mate in het colon. In de dunne darm vindt de meeste absorptie plaats.

Absorptie kan via twee transportmechanismen plaatsvinden:

Het eerste transportmechanisme is passieve diffusie, zowel transcellulair (door de cel heen) als paracellulair (langs de cel). Passieve diffusie vindt plaats met de concentratiegradiënt mee en kost zo geen energie. Dit heeft als gevolg dat een hoge dosis een snelle diffusiesnelheid heeft. Ook het beschikbare absorptieoppervlak speelt een rol. Als het absorptieoppervlak groot is, worden er meer stoffen geabsorbeerd. Ten slotte zijn ook de eigenschappen van het farmacon van belang. Als het geneesmiddel een groot molair gewicht heeft, wordt het minder snel opgenomen. Dit geldt ook bij een hele lage vetoplosbaarheid (lipofilie). Geladen moleculen kunnen niet zomaar door een celmembraan, doordat geladen geneesmiddelen worden afgestoten door de geladen eiwitten in het membraan. Een hoge ionisatiegraad zorgt dus voor weinig opname. De meeste geneesmiddelen zijn zwakke basen of zwakke zuren.

Absorptie kan ook via carrier transport plaatsvinden. Carrier transport is actief transport en is dus afhankelijk van de hoeveelheid energie (ATP). Carriertransporters zijn verzadigbaar en kunnen daardoor zorgen voor competitie tussen stoffen voor een bindingsplaats op een carrier transporter. Transporteiwitten zijn aspecifiek en kunnen dus veel verschillende medicijnen vervoeren. Carrier transport kan tegen de concentratiegradiënt in transporteren.

Absorptie kan beïnvloed worden door de concentratiegradiënt, het oppervlak en de oplossnelheid. Alle stoffen moeten opgelost zijn voordat ze worden opgenomen. Water kan de oplossnelheid verhogen, maar te veel water zorgt er weer voor dat de concentratiegradiënt te klein is waardoor de diffusiesnelheid kleiner wordt. Wanneer iemand bijv. een darmresectie heeft ondergaan, heeft deze persoon een minder groot darmoppervlak en zal het medicijn dus minder snel/goed opgenomen worden. De eigenschappen die een farmacon moet bezitten, zijn een zekere mate van lipofilie (niet te klein en niet te groot) en een gewenste pKa. Het is belangrijk dat een farmacon lipofiel is, omdat het alleen dan door het dilipidemembraan van een cel kan diffunderen. De pKa zegt iets over de sterkte van zuren en basen. De pKa en de pH in de omgeving bepalen dus samen of stoffen opgenomen worden of niet. De pKa geeft iets aan over het dissociëren van een zuur of base. Als een zuur of base dissocieert, betekent dat dat deze in ionen, geladen deeltjes, uit elkaar valt. Geladen deeltjes kunnen niet door het celmembraan diffunderen. Gedissocieerde zuren/basen kunnen dat dus ook niet. Stoffen worden wel opgenomen in ongeladen vorm en niet opgenomen in geïoniseerde vorm. Geladen vormen zijn heel hydrofiel en kunnen nooit door het lipofiele celmembraan heen.

Daarnaast spelen factoren in het maagdarmkanaal een rol bij de absorptiesnelheid van een geneesmiddel. Zo is de doorbloeding van het maagdarmkanaal van invloed, maar ook de snelheid van maaglediging en de motiliteit. Door een langzame maaglediging is de verblijftijd van het geneesmiddel in het lumen van het maagdarmkanaal langer, waardoor er meer absorptie kan plaatsvinden. Een betere doorbloeding vergroot ook de absorptiesnelheid. Daarnaast zorgt veel motiliteit (beweging van de darmen) voor een verminderde contactduur. Hierdoor wordt de absorptiesnelheid juist verminderd.

Een aspirientje (acetylsalisylzuur/ASA) is een zwak zuur. Door het FTK (Farmacotherapeutisch Kompas) wordt geadviseerd om altijd een bruistablet te geven. Zwakke zuren worden voornamelijk opgenomen in de maag, omdat hier een zuur milieu heerst. Door dit zure milieu, ligt het evenwicht van de oplossingsreactie van het zwakke zuur naar links. Het geneesmiddel is dan voornamelijk aanwezig in de niet geïoniseerde vorm. De capaciteit in de darm is echter veel groter. In de praktijk zal je hierom zien, dat voornamelijk absorptie in de dunne darm plaatsvindt. Door het geneesmiddel met veel water in te nemen, is de concentratie ook minder, waardoor minder schade optreedt aan de maag. De concentratie gaat echter ook omlaag, waardoor absorptie minder is. Innemen na de maaltijd is ook belangrijk, omdat ASA de maagmucosa aantast. Het FTK adviseert bruistabletten om de oplosbaarheid te vergroten.

Het verband tussen de pH en de pKa bereken je met de vergelijking van Henderson-Hasselbach:

pH= pKa - log (o/g) bij een zwak zuur

pH =pKa - log (g/o) bij een zwakke base

In de vergelijking betekent o ongedissocieerd en g gedissocieerd.

% ongedissocieerd = (o x 100) / (o+g)

Het percentage ongedissocieerde stof bepaalt hoe goed de stof opgenomen wordt. Wanneer er meer ongedissocieerde deeltjes zijn, zal de opname (door diffusie) groter zijn. Zwakke zuren worden beter opgenomen in een zure omgeving en zwakke basen worden beter opgenomen in een basische omgeving.

Lipofiele moleculen kunnen beter het membraan passeren. De mate van lipofilie wordt gegeven door de partitie-coëfficiënt (P). Hierbij kan de volgende berekening gebruikt worden: Log P = x (octanol) / x (water). Lipofiele stoffen worden beter opgenomen in octanol en hydrofiele toffen worden beter opgenomen in water. Hoe groter log P, des te lipofieler is de stof.

Tussen geneesmiddelen (bifosfatanen, quinolones, tetracyclines) en voedsel met veel kalk of metaalionen kunnen interacties voorkomen. Er vormen zich complexen, waardoor zij niet kunnen worden geabsorbeerd. Tussen geneesmiddelen onderling kunnen ook interacties voorkomen. Dit gebeurt met quinolones (ciprofloxacines), deoxycyclines of ketoconazol in combinatie met antacium. Quinolones en tetracyclines zijn antibiotica. Antacium is een middel dat vooral in de maag de pH verlaagt. Hierdoor verandert de absorptie van bovengenoemde medicijnen, die juist worden opgenomen bij een zure omgeving. Om deze interacterende medicijnen toch beide te kunnen nemen, is het verstandig dat er meer dan drie uur tussen inname van beide medicijnen zit. Twee verschillende geneesmiddelen kunnen bovendien aan elkaar vast gaan zitten, waardoor het geheel te groot wordt om opgenomen te kunnen worden.

Biotransformatie

Biotransformatie maakt xenobiotica (lichaamsvreemde stoffen) zoals medicijnen polair (minder lipofiel), waardoor ze beter via de urine en gal uitgescheiden kunnen worden. Het zijn dus enzymatische omzettingen van lipofiele farmaca naar polaire (hydrofiele) metabolieten. Biotransformatie kan plaatsvinden in de darmcellen (enterocyten), maar voornamelijk in de lever. Biotransformatie bestaat uit twee fasen:

• Fase I reacties: functionalisering. Aan het xenobiotica worden functionele groepen (-OH, -SH) gemaakt om het hydrofieler te maken. Dit gebeurt door oxidatie, reductie, hydrolyse enz. Het metaboliet dat ontstaat, dient als substraat voor fase II. Soms vormt de fase I reactie de eindstap en wordt het metaboliet uitgescheiden met de urine.

• Fase II reacties: koppelings- of conjugatiereacties. De metabolieten uit fase I, die nog niet uitgescheiden kunnen worden, worden gekoppeld aan endogene (lichaamseigen) hydrofiele substraten om ze nog hydrofieler te maken. Dit gebeurt onder andere door glucuronidering(koppeling van glucuronzuur) en acetylering. Het voordeel van koppeling met lichaamseigen stof is dat deze stoffen al heel erg hydrofiel zijn. Het metaboliet wat ontstata is hydrofiel en altijd inactief. Het metaboliet wordt biliair geklaard, wat betekent dat het via het gal uitgescheiden wordt.

De belangrijkste fase I omzettingen worden gedaan via CYP-enzymen (cytochroom P450-enzymen). Dit zijn haemproteïnen (ijzer bevattende eiwitten) die zowel in de lever als in de darm zitten. Via hun haemgroep binden ze aan substraten. Vervolgens vindt er een reactie plaats en geven ze metabolieten af. De CYP-enzymen zijn onderverdeeld in:

• Familie. Binnen deze familie is 36% homogeen in aminozuurvolgorde. Er zijn drie families. Het eiwit CYP 3A4 behoort tot de derde (3) familie.

• Subfamilie. Binnen een subfamilie is 77% homogeen in aminozuurvolgorde. Er zijn zeven subfamilies. Het eiwit CYP 3A4 behoort tot subgroep A.

• Specifieke enzymen. Het eiwit CYP 3A4 is specifiek enzym 4.

• De belangrijkste CYP enzymen zijn CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP 2D6 en CYP 3A4.

• Bijna 40% van alle geneesmiddelen worden gemetaboliseerd door CYP3A4 of CYP3A5.

CYP enzymen bestaan dus uit een heem onderdeel en een enzymatisch onderdeel. Deze enzymen hebben een brede specificiteit, één enzym kan meerdere geneesmiddelen omzetten waardoor er kans is op competitie.

Door herhaalde toediening van een geneesmiddel, wordt de microsomale enzymactiviteit groter (vooral door de CYP's). Het geneesmiddel verhoogt het aantal CYP-enzymen selectief of niet selectief. Dit komt binnen dagen tot weken volledig tot expressie, omdat de transcriptie tijd in beslag neemt. Dit heeft in totaal tot gevolg dat de werking van het enzym geïnduceerd wordt (enzyminductie). Wanneer je stopt met het geneesmiddel gaat het herstel van de normale hoeveelheid CYP langzaam (dagen tot weken), omdat er veranderingen op RNA en DNA niveau moeten plaatsvinden. Sigaretrook en alcohol zijn ook inductoren. Er zijn twee soorten inductie: specifieke en aspecifieke. Bij specifieke inductie induceert een geneesmiddel één enzym. Bij aspecifieke inductie induceert een geneesmiddel meerdere enzymen.

Bij enzyminhibitie verdringen substraten elkaar van de haemijzer bindingsplaats van P450 (competitie). Er treedt bindingsselectiviteit voor specifieke iso-enzymen op. Hierdoor stijgt de concentratie van het geneesmiddel in het bloed. Er wordt namelijk minder geneesmiddel inactief doordat er minder CYP-enzymen beschikbaar zij. De inhibitor kan specifiek of niet specifiek zijn. Bij staken treedt snel weer herstel op, omdat er niets op DNA en RNA niveau veranderd is.

Enoxacine is een vrij directe inhibitor. Deze zorgt ervoor dat andere stoffen niet worden omgezet, waardoor de concentratie van de stoffen in het bloedplasma hoog is.

Casus: patient met een tuberculose infecte

Een patiënt krijgt rifampicine voor de behandeling van een tuberculose infecte. Rifampicine is een aspecifiek inducerend middel. Deze patiënt gebruikt al jaren tolbutamide voor type II diabetes. Tolbutamide wordt gemetaboliseerd door CYP2C9. De dosis van tolbutamide moet verhoogt worden wanneer de behandeling met rifampicine begint. Dit omdat er meer geneesmiddel inactief wordt gemaakt (meer metabolieten) doordat er meer enzymen zijn (inductie door rifampicine). Een andere optie zou zijn dat er een ander geneesmiddel wordt voorgeschreven.

Met genetisch polymorfisme wordt bedoeld dat de genetische achtergrond bepaalt hoe actief je CYP enzymen zijn en dat daar dus per persoon verschil in zit. Entensive metabolizers zijn mensen met een hoge enzym activiteit en poor metabolizers zijn mensen met een lage enzym activiteit. Bij poor metabolizers is dus vaak een lage dosering van een geneesmiddel nodig, omdat er minder omzetting naar metabolieten plaatsvindt doordat er minder actieve enzymen zijn. Wanneer je dit niet doet is de kans op overdosering groter.

De biologische beschikbaarheid (F) is de fractie van de dosis van het geneesmiddel die na eerste passage door de vena porta en lever onveranderd in de circulatie komt. De biologische beschikbaarheid loopt van 0 tot en met 100% of in fractie van 0 tot en met 1. De biologische beschikbaarheid wordt verminderd door absorptie en biotransformatie. Het is belangrijk om de biologische beschikbaarheid van een geneesmiddel te weten, omdat je dan weet hoeveel van de stof wordt opgenomen en hoeveel er wordt omgezet door biotransformatie.

De metabole omzetting van het geneesmiddel na de eerste passage door de lever/darm na orale toediening heet first pass effect. Bij een hoog first pass effect is de biologische beschikbaarheid laag, omdat er dus al een groot deel van het medicijn is omgezet. De werkelijke dosis van een medicijn in het lichaam kun je berekenen door de orale dosis te vermenigvuldigen met de biologische beschikbaarheid (F). Soms wordt er gekozen om een geneesmiddel sublinguaal (onder de tong) toe te dienen, dit doem met omdat het geneesmiddel dan meteen in de circulatie komt en niet eerst langs de lever en het maagdarmkanaal gaat. Hiermee omzeil je het first-pass effect

Een pro-drug is een geneesmiddel dat na biotransformatie in de lever actief wordt. Het metaboliet is dus actief. Wanneer er nu inductie van CYP-enzymen plaatsvindt, zal er dus juist meer werkzaam geneesmiddel in de circulatie terechtkomen dan eerst. Er is nu dus sprake van een overdosering. Prodrugs worden toegediend, omdat de actieve vorm soms te hydrofiel is of slecht wordt opgenomen en omdat de actieve vorm soms slecht wordt afgebroken in de maag/darm vloeistof.

Grapefruitsap bevat bestanddelen (narangines) die een specifieke remmer van CYP3A4 in de darm vormen. Door deze remming wordt simvastatine niet afgebroken in de darm. CYP3A4 is namelijk een enzym dat altijd inactieve metabolieten maakt. Hierdoor wordt er meer simvastatine opgenomen in het bloed. De concentratie is nu hoger. Het first pass effect wordt verlaagd en er kunnen bijwerkingen optreden wegens deze overdosering. Activering van simvastatine in simvastatinezuur gebeurt door esterases die simvastatine hydrolyseren.

Alcohol

Alcoholdehydrogenase (ADH) zit in de maagwand en in de lever. Dit enzym zet ethanol (alcohol) om tot acetaldehyde. Bij deze reactie wordt één NADH + H⁺ gevormd. Acetaldehyde-dehydrogenase (ALDH) bevindt zich in de lever en zet acetaldehyde om in acetaat. Hier wordt ook één NADH + H⁺ gevormd.

Bij chronisch alcoholisme of bij een acute hoeveelheid alcohol, treedt MEOS ofwel CYP2E1 in de lever op. Hierdoor verandert de eerste stap in het alcohol metabolisme: MEOS/CYP2E1 zet ethanol om in acetaldehyde. Dit kost één NADP + H⁺. De tweede stap is hetzelfde als bij het gewone alcoholmetabolisme en levert één NADH + H⁺ op. Deze manier van alcoholafbraak levert netto dus niets op. Bij chronisch gebruik van ethanol vindt inductie van het metabolisme plaats, bij acuut ethanol inhibitie.

Er kunnen interacties optreden tussen geneesmiddelen en alcohol (ethanol):

• Cimetidine en alcohol: ADH-inhibitie

• Orale anticoagulantia (bloedverdunners): MEOS-inductie of -inhibitie

• Orale antidiabetica: MEOS-inductie of -inhibitie

• Metronidazol/orale antidiabetica: disulfirameffect. Disulfiram remt ALDH, dus dan hoopt acetyldehyde zich op. Dit veroorzaakt een kater.

Chronisch alcoholgebruik zorgt voor een inductie van CYP-enzymen

Acuut alcoholgebruik zorgt voor een inhibitie van CYP-enzymen

Beide processen kunnen op hun eigen manier een over- of onderdosering tot gevolg hebben.

WG - Hoe kan de werking van medicijnen beïnvloed kan worden door voornamelijk alcoholgebruik?

In werkgroep 7 werd aan de hand van verschillende casussen besproken hoe de werking van medicijnen beïnvloed kan worden door voornamelijk alcoholgebruik.

Simvastatine is een pro-drug. Het metaboliet hiervan remt het enzym HMG-CoA-reductase. Dit enzym zorgt normaalgesproken voor de aanmaak van cholesterol. Dit effect zal nu echter geremd worden. Mensen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten kunnen simvastatine nemen om zo de cholesterolaanmaak te verlagen. Op deze manier verlagen ze ook het risico op atherosclerose. De werking van simvastatine kan ernstig beïnvloed worden door alcohol. Stel bijvoorbeeld dat een alcoholist dit medicijn neemt, of iemand anders die regelmatig behoorlijke hoeveelheden alcohol drinkt.

Door deze chronische alcoholinname, zullen de CYP-enzymen geïnduceerd worden, dus in hoeveelheid toenemen. Hierdoor zal meer simvastatine omgezet kunnen worden in het actieve metaboliet simvastatinezuur dan eerder het geval was. Er is nu dus sprake van een overdosering. Het is gebleken dat deze verhoogde dosering kan lijden tot ernstige aandoeningen als myopathie (spierzwakte en spierpijn) en als dat niet behandeld wordt, zelfs tot rhabdomyolyse (afbraak van spieren).

Levercirrose is het proces waarbij gezond leverweefsel wordt afgebroken en vervangen door bindweefsel. Hierdoor neemt de werkzaamheid van de lever af. Het proces van levercirrose is irreversibel. Het kan veroorzaakt worden door een ontsteking, vergiftiging of alcoholmisbruik. Levercirrose is dus een bekend verschijnsel bij alcoholisten. Bij alcoholisten moet het lichaam veel ethanol afbreken en dit kost veel NAD⁺. Door de verminderde hoeveelheid beschikbare NAD⁺ bij alcoholisten, zal er minder lactaat omgezet worden in pyruvaat omdat dit NAD⁺ kost. Lactaat wordt normaalgesproken gebruikt voor gluconeogenese, maar dit zal nu dus in mindere mate plaatsvinden. Bovendien zal door de afname van NAD⁺ de werkzaamheid van proteasomen afnemen. Hierdoor zal er eiwitophoping plaatsvinden in de lever. Hierdoor worden Kupffercellen in de lever geactiveerd. Dit zorgt weer voor overmatige bindweefselproductie in de lever.

Als een persoon veel alcohol nuttigt, zal dit niet meer alleen door ADH en ALDH afgebroken kunnen worden. Dit systeem is namelijk op een gegeven moment verzadigd. Als er zoveel alcohol gedronken wordt, zal ook het MEOS-systeem gaan helpen bij de afbraak van alcohol. Bepaalde CYP-enzymen zorgen nu voor de afbraak van ethanol tot acetylaldehyde. Bij veel Aziaten komt een bepaalde genetische ‘’afwijking’’ voor. Hierdoor hebben ze een enorm efficiënt werkende ADH maar juist een slechter werkende ALDH. De afbraak van ethanol tot acetylaldehyde zal erg goed plaats kunnen vinden. Wegens het slecht werkende ALDH zal de afbraak van acetylaldehyde tot acetaat echter slechter en in mindere mate plaatsvinden. Dit veroorzaakt een ophoping van acetylaldehyde. Dit heeft als gevolg dat je gaat blozen, hartbonzen krijgt en misselijk en duizelig wordt.

Er zijn bepaalde medicijnen die CYP-enzymen remmen. Een voorbeeld hiervan is ketoconazol. Als je alcohol drinkt terwijl je in diezelfde periode ook een medicijn als ketoconazol neemt, kan dit problemen veroorzaken. Wegens de lagere hoeveelheid van CYP-enzymen kan er minder ethanol in acetylaldehyde omgezet worden. De ethanolconcentratie in het bloed van zo iemand zal nu langere tijd hoger zijn. Dit heeft als gevolg dat de persoon dronken wordt. Neem je dus ketoconazol en alcohol op hetzelfde moment, dan zal je sneller dronken worden.

Meet the expert: Vragen over Farmacotherapie

Hydrofiele stoffen kunnen worden opgenomen via waterkanalen of gefaciliteerde diffusie

Enterohepatische kringloop

De enterohepatische kringloop is de cyclus waarbij stoffen via resorptie in de darmen via de poortader de lever bereiken, zodat ze opnieuw gebruikt kunnen worden. Onder deze stoffen bevinden zich onder andere geneesmiddelen die van fase II reacties afkomen. Een deel van deze geneesmiddelen wordt uitgescheiden en een deel gaat terug de lever in.

Soorten geneesmiddelen

Geneesmiddelen hoeven niet altijd gemetaboliseerd te worden, als ze hydrofiel genoeg zijn worden ze onveranderd uitgescheiden via gal en urine. Er zijn ook geneesmiddelen die alleen via fase I worden omgezet. Daarnaast zijn er geneesmiddelen die via fase I en II worden omgezet en dan worden uitgescheiden. Ook bestaan er geneesmiddelen die alleen via fase II reacties worden omgezet. Verder zijn er geneesmiddelen die na fase I actief metaboliet zijn en dan gemetaboliseerd worden door fase I of II reacties. Als laatst zijn er prodrugs of inactieve geneesmiddelen die worden actief worden door fase I reacties en omgezet door fase I en II om uitgescheiden te worden.

Voor prodrugs is een lage biologische beschikbaarheid beter en voor actieve geneesmiddelen is een hoge biologische beschikbaarheid beter.

Simvastatine: interactie met alcohol en grapefruitsap

Metabolisering van simvastatine gebeurt door esterases in de lever en het bloed en het wordt dan actief simvastatinezuur. Simvastatine en simvastatinezuur worden door CYP3A4 inactief gemaakt. Grote hoeveelheden alcohol zorgen voor een aspecifieke inhibitie van alle CYP enzymen en grapefruitsap zorgt voor specifieke CYP3A4 remming in de darmen. Hierdoor krijg je minder metabolieten en een hogere concentratie simvastatine en simvastatinezuur wat vervelende bijwerkingen zoals rhabdomyolyse kan hebben.

Wat zorgt voor cel beschadiging bij chronische inname van alcohol?

Eerst leververvetting → langdurig alcoholgebruik→ acetaat in plaats van vetzuur wordt gebruikt als energiebron → vetophoping in de lever. Daarna cirrose → oxidatieve stress/toxiciteit → afsterven van hepatocyten? Door de hevige leververvetting kan er bij chronische alcohol inname ook levercirrose ontstaan. Deze cirrose zorgt voor oxidatieve stress en toxiciteit in de lever, waardoor de hepatocyten afsterven. Hierdoor ontstaat littekenvorming, wat weer tot gevolg heeft dat er minder actieve CYP-enzymen in de lever aanwezig zijn. Minder CYP enzymen betekent minder omzetting, dus de biotransformatie gaat omlaag.

Alleen in de cellen van de maag kan omzetting van alcohol/ethanol plaatsvinden, niet in het lumen van de maag. Maaglediging is het leegmaken van de maag. Bij gelijktijdige inname van voedsel en geneesmiddelen zullen geneesmiddelen later de darm bereiken. Voor een sneller effect moet je het geneesmiddel op een lege maag innemen.

Interacties alcohol en talbutamide

Talbutamide verhoogt de insuline concentratie, waardoor er minder gluconeogenese plaatsvindt en de glucoseconcentratie lager wordt. Alcohol remt alle CYP’s waardoor talbutamide langer actief is in het lichaam, het wordt namelijk niet omgezet omdat de enzymen niet werken. Het gevolg hiervan is dat de kans op hypoglykemie groter wordt, dit omdat de concentratie van glucose blijft dalen door de toenemende insuline concentratie.

Week 1 en 4 – Fysiologie

Methionine kan methylgroepen doneren en het wordt ook gebruikt voor eiwitsynthese. Methionine kan niet in het lichaam zelf gevormd worden, het kan alleen uit andere stoffen gemaakt worden. Dus je moet het uit je eten halen. Vitamine B12 kun je niet missen, omdat het als cofactor het essentiële reactie katalyseert.

Productie van ketonlichamen uit vetzuren

Uit vetzuren wordt acetyl CoA gemaakt. De citroenzuurcyclus werkt bij lang vasten niet goed doordat de gluconeogenese intermediairen voor de citroenzuurcyclus weghaalt. Hierdoor wordt het acetyl CoA niet gebruikt en krijg je een overschot. Vervolgens gaat acetyl CoA met andere acetyl CoA binden. Je krijgt dan acetoacetyl CoA en die wordt omgezet tot het ketonlichaam acetoacetaat. De productie van ketonlichamen gebeurt in de mitochondriën.

Rode bloedcellen kunnen niets met ketonlichamen, omdat ze geen mitochondriën hebben om ze te verbranden. Wanneer je ketonlichamen gaat produceren is je glucoseconcentratie nog wel voldoende, maar niet heel hoog. Leucine en lysine kunnen niet voor gluconeogenese gebruikt worden, omdat er alleen acetyl CoA van gemaakt kan worden en dat kan niet voor glucose aanmaak gebruikt worden. Incretinen worden uitgescheiden in het ileum. Incretinen hebben een korte halfwaardetijd en zijn dus niet dominant maar helpen alleen mee met de glucosehuishouding. Als je een deel van het ileum mist, nemen andere processen de glucosehuishouding over. Hormoon sensitive lipase breken triglyceriden af en ze worden getriggerd door een afname in het insuline gehalte. Daarnaast kan het ook door adrenaline gestimuleerd worden, maar niet door glucagon.

Cori cyclus

De Cori cyclus kost veel ATP maar toch gebeurt het, omdat je het nodig hebt onder bepaalde omstandigheden. Je hebt het glucose gewoon nodig. Adipocyten halen hun energie uit hun eigen opgeslagen vet, maar daarnaast ook uit glucose.

WEEK 5

HC - Wat is de invloed van voeding op de energiebalans en daarmee
op het lichaamsgewicht? Deel 1

Obesitas is een chronische ziekte waarbij er een zodanig overmatige vetstapeling in het lichaam bestaat, dat dit aanleiding geeft tot gezondheidsrisico's.

Kwantiteit van vetstapeling: hoeveel vet is er?

Gewicht en vet gaan vaak samen. Er zijn verschillende manieren om vet te meten:

• Het gewicht van een persoon kan gemeten worden met een goed gekalibreerde en precieze weegschaal. Het nadeel hiervan is dat er bij deze meting niet alleen het gewicht van het vet gemeten wordt, maar natuurlijk ook spiermassa, orgaanmassa enz.

• Huidplooimetingen met een tang vóór de biceps, achter de triceps, onder het schouderblad en boven het heupbeen. De gevonden waarden vergelijk je met waarden uit een tabel. Uit de som van de vier plooien bereken je de hoeveelheid vet. Deze meting is niet heel betrouwbaar. Elke onderzoeker meet andere waarden en hoe meer vet je hebt, hoe onbetrouwbaarder de meting wordt. Bij deze metingen wordt vooral subcutaan vet gemeten.

• De buikomtrek kan gemeten worden. Hierbij wordt vooral visceraal vet gemeten, dus vet dat echt binnenin het lichaam zit. Dit vet is slechter dan subcutaan vet.

• Er kan ook een buikvetmeting gedaan worden.

• Quetelet-index of Body Mass Index (BMI) wordt tegenwoordig het meest gebruikt. De Belg Quetelet verzon in 1902 deze formule: BMI = gewicht (kg) / (lengte in m)².

Een BMI > 25 betekent overgewicht. Een BMI > 30 betekent obesitas, ernstig overgewicht. Bij kinderen en bodybuilders gaat deze formule niet op en daarom is het altijd belangrijk om ook te kijken hoe iemand oogt en verder lichamelijk onderzoek te doen.

Er moet goed in het achterhoofd gehouden worden dat al deze verschillende maten verschillende dingen meten. Hoe dichter je de hoeveelheid buikvet benadert, hoe sterker de relatie met ziekte en dood is.

Kwaliteit van vetstapeling: waar zit het vet

De plaats van vet, verklaart het risico op ziektes. Er zijn twee soorten figuren voor mensen:

• Appelfiguur. Deze mensen hebben een centrale of androïde vetverdeling met veel vet in de buikholte, rond organen. Dit heet ook wel visceraal of intra-abdominaal vet.

• Peerfiguur. Deze mensen hebben een perifere of gynoïde vetverdeling. Ze hebben vet rond de dijen en heupen, genaamd subcutaan vet.

Vetweefsel dysfunctie

In vetweefsel zitten afweercellen en bloedvaten en wanneer de adipocyten heel erg groot worden door overmatige vetopname, wordt de bloedvoorziening minder. Er komen meer inflammatoire cellen in het vetweefsel en het profiel aan stoffen dat vetweefsel normaal maakt verandert. Er komen namelijk meer pro-inflammatoire stoffen in het vetweefsel.

Abdominaal vet dat inflammatoir wordt kan zijn functie niet meer goed uitvoeren, het kan bijvoorbeeld vetzuren minder goed opnemen. Deze vetzuren gaan naar de lever en daardoor krijg je meer VLDL (meer triglyceriden) en minder HDL en dit leidt tot dyslipidemie. Glycerol dat niet opgeslagen kan worden leidt tot meer glucose in de bloedbaan, waardoor de pancreas meer insuline gaat produceren.

Inflammatie leidt ook nog tot insuline resistentie, dus blijft de bloedsuikerspiegel hoog en is er veel insuline dat niet kan binden. Abdominaal vet maakt dus pro-inflammatoire stoffen die ook meewerken aan het resistent worden tegen insuline. Het te veel aan glucose is toxisch en tast samen met het te veel aan vetzuur de B-cellen van de pancreas aan.

Vetweefsel maakt ook meer leptine wanneer het meer vetzuur opneemt en al dat leptine geeft het brein een stimulans tot meer sympaticus activiteit. Deze activatie leidt tot hypertensie en een hogere hartfrequentie. Veel insuline zorgt ook voor Na+ en water retentie in de nieren en ook dit leidt tot hypertensie. Toch is er soms ook iets positiefs te zeggen over dik zijn, iets meer gewicht lijkt in sommige gevallen namelijk juist beschermend te zijn. Dit noemt men wel de obesitas paradox en dit verschijnsel wordt vooral gevonden bij mensen met vaatlijden, zeer zieke mensen en ouderen.

Epidemiologie

In Amerika is obesitas in nog geen twintig jaar enorm gestegen. 2/3 van de Amerikanen heeft nu overgewicht (BMI > 25), waarvan de helft obesitas (BMI > 30). Eilanden in de Pacific hebben veel overgewicht door genetische aanleg. In Europa hebben Duitsland, Engeland, Griekenland, Tsjechië en Cyprus een hoge obesitasprevalentie. Frankrijk, een aantal Scandinavische landen en Nederland hebben een relatief lage obesitasprevalentie. In Nederland groeit obesitas veel, net zoals in Amerika, al begint de groei de laatste jaren af te vlakken. Vooral de noordelijke provincies hebben een hoge prevalentie. In Nederland heeft 11% van de bevolking obesitas en 45% overgewicht. Bij kinderen is de toename hetzelfde als bij volwassenen.

De obesitasprevalentie neemt af naarmate het opleidingsniveau hoger is. Obesitas komt dus vaker voor bij mensen met alleen een Mavo-opleiding dan bij mensen die WO hebben gevolgd. Daarnaast hebben sociaal econmische status, kinderen, sociale factoren en discriminatie ook invloed op de prevalentie van obesitas. Mensen met obesitas gaan eerder dood en het leven dat ze leiden zit over het algemeen vol klachten. Het verband tussen het BMI en sterfte loopt in een J-curve. Bij een BMI tussen de 20 en de 25 is de mortaliteit het laagst. Wanneer het BMI lager is, wordt de mortaliteit iets hoger. Naarmate het BMI hoger is dan 25 stijgt de mortaliteit sterk. Mensen met obesitas gaan eerder dood aan:

• Coronair lijden (hart- en vaatziekten) door het metabole syndroom (syndroom X). Metabool syndroom is een verzamelnaam voor diabetes, vetstofwisselingsstoornissen en hoge bloeddruk.

• Hormoongevoelige kanker aan borst, baarmoeder, baarmoederhals, dikke darm, slokdarm, pancreas, nier en prostaat.

Andere problemen waar mensen met obesitas mee te maken kunnen krijgen zijn psychosociale problemen en depressies (door omgeving veroorzaakt), CVA, longaandoeningen, ademhalingsstoornissen, obstructief slaapapneu, leververvetting (eindstadium: levercirrose), galstenen, menstruatiestoornissen, slecht werkende aderen, gewrichtsontstekingen, artrose en verminderde vruchtbaarheid.

De grootste correlatie met obesitas heeft diabetes type 2 (voor 57%). Naarmate het BMI hoger is, neemt de insulineresistentie-prevalentie toe. Hoe hoger het BMI, hoe meer kans op insulineresistentie. Daarnaast is bij deze mensen de insulinesecretie verhoogd. Dit is om de resistentie te compenseren. Er ontstaat hyperinsulinemie. Op een gegeven moment gaan de eilandjes van Langerhans minder insuline afgeven, omdat de β-cellen defect raken. De resistentie blijft. Dan is er sprake van diabetes type 2. Insulineresistentie- en -secretie loopt recht evenredig met het BMI.

De diagnose metabool syndroom wordt gesteld als een persoon aan minstens drie van de volgende criteria voldoet:

• Grotere tailleomvang dan normale mensen (vrouwen > 88 cm, mannen > 102 cm)

• Een bloeddruk hoger dan of gelijk aan 130/85 óf medicijngebruik tegen een hoge bloeddruk.

• Nuchtere triglyceriden van groter dan of gelijk aan 1,7 mmol/L óf medicatiegebruik tegen een te hoge triglyceridenconcentratie in het bloed.

• Nuchter HDL-cholesterol van minder dan of gelijk aan 1,04 (mannen) of 1,30 mmol/L (vrouwen), óf medicijngebruik om de HDL-cholesterol waarde te verhogen.

• Nuchter plasmaglucose van groter dan of gelijk aan 5,6mmol/L óf de diagnose diabetes.

Het metabool syndroom vloeit voort uit intra-abdominaal vet. Hieronder staat de drie onderdelen van het metabool syndroom en de reden waarom zij ontstaan beschreven:

• Diabetes

  • Door de verhoogde hoeveelheid abdominaal vetweefsel bij mensen met obesitas wordt de productie van adipocytokinen verstoord. De meeste adipocytokinen worden versterkt, behalve adiponectine. Dit leidt tot insulineresistentie.

  • Daarnaast is door de verhoogde hoeveelheid abdominaal vet de concentratie van vrije vetzuren in het lichaam verhoogd. Deze gaan een soort van competitie aan met de glucosetransporters, waardoor er ook een verhoogde concentratie glucose in het bloed komt. Er wordt als reactie meer insuline geproduceerd. Dit leidt tot insulineresistentie.

  • Licht verhoogde glucosewaarden zorgen voor slechter functionerende eilandjes van Langerhans. Dit heet glucotoxiciteit. Vetdruppeltjes slaan bij obesen overal neer, dus ook op de eilandjes van Langerhans in de pancreas. Dit zorgt ook voor verslechterde functie en heet lipotoxiciteit. Extra glucoseproductie (vanwege insulineresistentie) wordt hierdoor verminderd.

• Vetstofwisselingsstoornissen

  • Intra-abdominaal vet geeft veel vrije vetzuren af in de portale circulatie. Hierdoor stijgt de concentratie van VLDL, LDL en triglyceriden en daalt de HDL-concentratie, wat dyslipidemie tot gevolg heeft.

• Hoge bloeddruk

  • Uit alle vetweefsels komt het hormoon leptine vrij. Leptine helpt onze eetlust te verminderen. Hoe meer vet je hebt, hoe meer leptine je maakt. Leptine stimuleert het parasympathisch zenuwstelsel, waardoor je een verhoogd hartvolume krijgt. Door de sympaticus en insuline retenteer je ook meer water en zouten in je nieren. Het verhoogde hartvolume en deze grotere retentie verhogen de bloeddruk (hypertensie).

Obesen nemen meer energie op dan ze verbruiken. De energie die niet gebruikt wordt, wordt opgeslagen in vet.

De meeste energie verbruik je simpelweg om je lichaam werkende te houden (65%). Dit gedeelte wordt de ruststofwisseling genoemd. Een groter gewicht geeft een groter energieverbruik in de ruststofwisseling. Bij mensen met obesitas is deze ruststofwisseling zo'n 1000 kcal/dag. Als een obees afvalt, neemt het energieverbruik in rust ook af. Daarom is het nodig blijvend minder te eten om het lagere gewicht te behouden. Dit betekent een verandering in levensstijl. Dit is het grootste probleem bij afvallen. De meeste obesen hebben het overgewicht gekregen door een structureel licht overschot aan energie.

Overgewicht is infectieus, waarmee we bedoelen dat wanneer je vrienden hebt die zwaar zijn de kans dat je obese wordt toeneemt. Ook een te zware partner heeft invloed op jouw gewicht.

HC - Wat is de invloed van voeding op de energiebalans en daarmee
op het lichaamsgewicht? Deel 2

Genen spelen een grote rol in het krijgen van obesitas. genetische factoren worden onderverdeeld in monogenetische syndromen en susceptibility genen. Monogeneische afwijkingen zijn erg zeldzaam, maar wel heel leerzaam. Dit omdat het helpt bij het identificeren van regulatiemechanismen en het zoeken naar aangrijpingspunten voor therapie. Voorbeelden van dit soort afwijkingen zijn mutaties in genen voor leptine, de leptine receptor of het gen voor MC4R. De susceptibility genen zijn natuurlijke variaties in de populatie, die ervoor zorgen dat de ene persoon gevoeliger is voor het krijgen van bijvoorbeeld obesitas dan de ander. Deze genetische (natuurlijke) variatie ontstaat door subtiele verschillen in genen. Die subtiele verschillen heten SNP’s (single nucleotide polymophisms). De SNP’s worden onderzocht door middel van grote populatiestudies, genaamd genome-wide association studies (GWAS). Zulke onderzoeken zijn geschikt om uit te vinden welke genen betrokken zijn bij complexe, multifactoriële aandoeningen.

Maar ook de omgeving speelt een rol bij het krijgen van obesitas. Zo hebben voedselinname, basal metabolic rate (BMR), cultuur en de mate van beweging erg veel invloed op het al dan niet krijgen van obesitas. Genen en milieu hebben dus samen invloed op het krijgen van obesitas.

Studies met tweelingen tonen aan dat een ziekte een genetische component heeft en voor gewicht is dat 40 tot 70 procent. Bij tweelingstudies worden eeneiige tweelingen vergeleken met twee-eiige tweelingen. Bij eeneiige tweelingen is de lengte en het BMI vrijwel hetzelfde, terwijl er bij twee-eiige tweelingen grote verschillen kunnen bestaan. Wanneer één individu van een eeneiige tweeling obesitas heeft, zie je dus vaak dat de ander het ook heeft. Bij twee-eiige tweelingen komt dit veel minder voor. Ook zijn er adoptiestudies gedaan waaruit blijkt dat het BMI van adoptiekinderen relateert aan het BMI van de biologische ouders.

De hormonale regulatie van eetgedrag gebeurt door anorexigenen en orexigenen. Anorexigenen remmen de eetlust en geven een gevoel van verzadiging. Een hormoon die deze werking heeft is leptine. Leptine wordt gemaakt en uitgescheiden door vetweefsel. Ook het cholecystokinine (CCK) dat wordt uitgescheiden in het duodenum en in de hersenen, heeft een effect op de hersenen waardoor het de eetlust kan remmen. Verder remmen GLP1 (glucagon-like peptide, dat wordt gemaakt in de darm), PYY en POMPC/MSH ook de eetlust.

Orexigenen bevorderen de eetlust. Ghreline is een van de belangrijkste stoffen en wordt gemaakt in de maag. Verder zijn NPY en AgRP ook orexigene stoffen. Vetweefsel neemt relatief weinig glucose op, maar heeft een belangrijke rol in de regulatie van glucose naar de pancreas, lever en spieren.

In de natuur komen stammen muizen voor die door mutaties heel dik kunnen worden. Met muizen van zo'n stam zijn parabiose onderzoeken gedaan, waarbij de bloedbanen van twee muizen met elkaar verbonden werden. Als de bloedsomloop van een dikke muis (OB = obese) verbonden was met die van een gewone muis, nam het gewicht van de dikke muis af. Toen de bloedbanen van een diabete, dikke muis (DB) verbonden werd met een gewone muis, werd de gewone muis dunner en bleef de dikke muis dik. Toen een dikke (OB) muis en een dikke, diabete muis (DB) verbonden werden, werd de OB muis dunner en de DB muis niet.

De OB-muis is leptinedeficiënt en maakt dus geen leptine. Leptinedeficiëntie is heel zeldzaam en is te behandelen met leptineinjecties. De DB-muis is leptineresistent en reageert niet op leptine. Een leptinebehandeling zal hier dus geen enkele zin hebben. Beide muizen hebben hyperfagie en obesitas. Ook hebben ze een insulineresistentie, die bij de DB muis heeft geleid tot diabetes. Verder hebben ze een laag basaal metabolisme en zijn ze onvruchtbaar. Tot slot erft de mutatie bij allebei autosomaal over.

Bij dikke mensen treedt door een defect in de signaleringsroute soms leptineresistentie op. Dit is deels de oorzaak van obesitas. Bij sommige mensen is leptinedeficiëntie de oorzaak van overgewicht. In dit geval kan het overgewicht behandeld worden met een leptinetherapie. Het leptine wordt niet door het lichaam zelf aangemaakt, maar komt via de medicatie in het bloed, waardoor het wel zijn functie kan uitoefenen. Door de therapie treedt er wel een eetlust remmend effect op, waardoor deze mensen weer op een normaal gewicht kunnen komen.

Bij normale mensen neemt de leptinespiegel toe bij toenemend lichaamsgewicht of vetpercentage. Bij licht gewichtsverlies gaan de leptinespiegels relatief met een veel groter percentage omlaag, wat zorgt voor grote toename van het hongergevoel. Daarom is het zo moeilijk om het lagere gewicht vast te houden.

Normaal gesproken is leptine in staat het gewicht te reguleren. Wanneer iemand te dik is, is er te veel vetweefsel. De concentratie leptine in het bloed is evenredig met de hoeveelheid vetopslag. Bij een dik persoon is de leptineconcentratie dus hoog en wordt de eetlust sterk geremd en gaat het energieverbruik omhoog. Hierdoor zal de persoon eigenlijk moeten afvallen. Dit is echter lang niet altijd het geval. Bij een te dun persoon is er weinig vetopslag. De concentratie leptine in het bloed is dan ook laag. Hierdoor wordt de eetlust niet meer geremd en gaat het energie verbruik omlaag. De persoon kan hierdoor weer een normaal gewicht krijgen.

Bij een persoon met obesitas is er sprake van leptineresistentie of leptinedeficiëntie. Ondanks de grote hoeveelheid vetopslag is er geen grote hoeveelheid leptine in het bloed, of de cellen reageren hier niet meer op. Als gevolg blijft de eetlust gestimuleerd en blijft het energieverbruik laag. Hierdoor wordt een persoon met obesitas steeds dikker.

De hypothalamus is het centrum van honger en verzadiging van de mens. De signalen voor ons eetgedrag komen in de hersenen samen. Factoren worden er gemaakt of grijpen er aan. Ook reguleren de hersenen de glucoseproductie door de lever. De laterale hypothalamus is het honger centrum en de ventromediale nucleus van de hypothalamus is het verzadigingscentrum.

Wanneer leptine in de hypothalamus aankomt, grijpt hij aan op zijn leptinereceptor. Deze stimuleert de neuronen die POMC produceren. Ook wordt de klieving van het POMC gestimuleerd en deze klieving zorgt ervoor dat er α-MSH ontstaat. α-MSH is een hormoon dat de MC4 receptor stimuleert. De MC4-receptor zit veel in de hypothalamuskern en vanuit deze receptor wordt een anorexigeen signaal gezonden. De MC4-receptor is belangrijk, omdat die zorgt dat er signalen verstuurd worden die de eetlust onderdrukken. De MC4-receptor wordt ook wel een secundaire kern genoemd en dan zijn de neuronen die POMC maken de primaire kern.

Een mutatie in het POMC gen leidt tot hyperfagie, early-onset obesitas, rood haar (door een melanocyt-stimulerend hormoon dat ontstaat bij de klieving van POMC) en ACTH deficiëntie wat invloed heeft op de werking van de bijnieren. Deze mutatie is echter zeer zeldzaam.

Leptine onderdrukt de werking van NPY (neuropeptide Y). NPY zendt normaal een orexigeen signaal uit. Door deze twee mechanismen neemt iemand minder eten op. Hierdoor vindt er minder vetproductie plaats en ook minder leptine productie.

Leptineresistentie: de leptinereceptor werkt niet goed, met als gevolg obesitas. In ongeveer 5% van de zeer dikke kinderen is er een mutatie in de MC4-receptor. In dit geval kan leptine zijn werking niet uitoefenen en wordt de eetlust nooit geremd.

Ghreline wordt gemaakt in de maag en werkt op de hypothalamus. Ghreline stimuleert het hongergevoel, heeft effect op de uitscheiding van groeihormonen (centrale werking) en speelt een rol bij de regulatie van de energie homeostase (perifere werking). Het piekt vlak voor het eetgedrag en daalt direct na het eten. Mensen met obesitas hebben een lagere concentratie ghreline dan normale mensen. Dit is waarschijnlijk een compensatiemechanisme, zodat dikke mensen minder zullen gaan eten. Na gewichtsverlies stijgen de ghrelinespiegels, zodat iemand weer meer wil eten. Dit maakt het behouden van het gewicht na gewichtsverlies moeilijk. Na een gastric bypass blijft de ghrelinespiegel constant, wat resulteert in een afgenomen eetlust. Waarschijnlijk zijn daarom de operaties ook zo effectief bij mensen met obesitas. Naast greline, zorgt ook het GLP1-hormoon voor een remming van de eetlust. Ook zorgt het voor stimulatie van de bètacellen van de pancreas. GLP1 is een glucagong like peptide dat in het ileum uit proglucagon gevormd wordt. GLP1 wordt snel na afgifte weer afgebroken in de circulatie door DPP-4. Bij obese mensen is de concentratie GLP1 iets lager dan normaal en na een gastric bypass verhogen de GLP1 concentratie.

Eén afwijkend gen kan alleen al tot obesitas leiden. De volgende genen kunnen dit doen:

• Leptine (op chromosoom 7)

• Leptinereceptor (op chromosoom 1)

• MC4-receptor: Dit wordt aangetroffen in 5% van de zeer dikke kinderen.

Afvallen is heel lastig. Bij een licht gewichtsverlies (10%), daalt je basale metabolisme flink (20-30%). Spieren gaan efficiënter werken en de leptineconcentratie daalt. Bovendien gaan de ghrelinespiegels omhoog. Deze effecten zijn blijvend.