Endocrinologie van de zwangerschap en de bevalling

De foetoplacentaire eenheid

De foetoplancentaire eenheid is de plaats waar de meeste endocriene processen tijdens de zwangerschap worden geregeld. Hierin hebben de moeder, de foetus en de placenta ieder een eigen rol. De foetus levert echter het grootste aandeel in de ontwikkeling, groei en waarschijnlijk zelfs de bevalling van het kind.

De bijnier is het belangrijkste endocriene orgaan in de foetus. Deze bestaat uit een binnenste foetale zone (80%) en een buitenste volwassen zone (20%). Deze laatste zal in een later stadium ontwikkelen in de 3 dagen van de volwassen bijnier. Tijdens de zwangerschap produceert de volwassen zone glucocorticoïden en mineralocorticoïden. De foetale zone scheidt androgenen uit en er worden catecholamines opgeslagen, die de homeostase van de foetus in stand houden. Deze zone is voor het eerste levensjaar compleet verdwenen.

De placenta produceert zowel steroïde- als peptide hormonen waarvan de hoeveelheid afhangt van de zwangerschapsduur. Door het gebrek aan het enzym 17α-hydroxylase, kan in de placenta progesteron niet omgezet worden in oestradiol. Om toch oestradiol te vormen worden androgenen, afkomstig uit de bijnier van de foetus, gebruikt.

Adaptatie van het lichaam van de moeder aan de zwangerschap:

• Ovaria produceren progesteron in vroege zwangerschap

• Hypothalamus en posterior hypofyse produceren oxytocine (baarmoeder contracties)

• Anterior hypofyse produceert prolactine (melk productie)

Hormonen

Er zijn verschillende hormonen die een rol spelen tijdens de zwangerschap. Deze hormonen zijn onder te verdelen in de peptide hormonen, de steroïde hormonen en overige hormonen en transmitters.

Onder de peptide hormonen vallen:

• Human Chorionic Gonadodropin (hCH) wordt door trophoblastcellen in de placenta uitgescheiden en zorgt in de eerste 6 tot 8 weken voor de instandhouding van het corpus luteum. Stijging van hCH begint vanaf de 8^e dag na de ovulatie en bereikt zijn piek op dag 60-80.

• Human Placental Lactogen (hLP) wordt geproduceerd in de placenta en werkt als een insuline antagonist. Het verlaagd het glucosegebruik van de moeder zodat er meer glucose beschikbaarheid komt voor de foetus. Dit hormoon bereikt zijn piek in de laatste 4 weken van de zwangerschap.

• Corticotropin-Releasing Hormone (CRH) wordt voornamelijk door placenta geproduceerd. Het stimuleert ACTH productie wat op zijn beurt zorgt voor androgeen productie in de bijnier van de foetus. Deze androgenen worden in de placenta omgezet in oestrogeen.

  Later in de zwangerschap is de foetale bijnier instaat cortisol te produceren. Dit zorgt voor CRH afgifte, die via positieve terugkoppeling bijdraagt aan het inzetten van de bevalling.

• Prolactine wordt geproduceerd in de anterior hypofyse. Dit hormoon verhoogt tijdens de zwangerschap onder invloed van oestrogeen. Prolactine speelt voornamelijk een grote rol in de melkproductie postpartum. Maar draagt ook bij aan de groei en ontwikkeling van de bijnier van de foetus.

Onder de steroïde hormonen vallen:

• Progesteron wordt tot de 6^e week door de ovaria geproduceerd, daarna neemt de placenta deze rol over. progesteron zorgt in luteale fase voor een secretoir endometrium. Dit hormoon voorkomt ook baarmoeder contracties tijdens de zwangerschap.

• Oestrogenen worden door placenta gemaakt uit door de foetus geproduceerde androgenen (o.a. DHEA-S). Oestradiol is de meest voorkomende oestrogeen tijdens te zwangerschap.

• Androgenen worden voornamelijk in de bijnier van de foetus geproduceerd. De fungeren als voorloper voor oestrogenen en spelen een rol in de ontwikkeling van de genetalia.

• Glucocorticoïden. Cortisol wordt gevormd door zowel placenta als foetus uit circulerend cholesterol. Plasmaconcentraties van cortisol verdubbelen tijdens de zwangerschap. Cortisol zorgt ook voor release van surfactant in de alveoli. Tot slot speelt cortisol een belangrijke rol bij de baring door het verhogen van CRH en prostaglandines.

Onder de overige hormonen en transmitters vallen:

• Oxitocine wordt afgegeven door de posterior hypofyse. Het zorgt voor uterine contracties en hiermee het op gang brengen van de bevalling.

• Relaxine is een peptide hormoon dat door de ovaria wordt geproduceerd. Het zorgt voor het week worden van de cervix en helpt bij het innestelen van de embryo door angiogenesis.

• Prostaglandines en leukotrienes zijn geen echte hormonen (ze worden niet in 1 orgaan gemaakt en gaan niet via de bloedbaan). Verschillende vormen van prostaglandine (PGE2, PGF2α) worden door het endometrium, myometrium, decidua en placenta geproduceerd uit arachidonic acid en zorgen voor contracties van de uterus. Ze spelen een belangrijke rol tijden het baringsproces. Verhoogde phospholipase A2 activiteit (vaak veroorzaakt door infecties) kan leiden tot vroeggeboorte. Doordat er een cascade wordt geactiveerd die uiteindelijk zorgt voor prostaglandine release.

Verandering in maternaal metabolisme

Aldosteron afgifte wordt geregeld door het renine-angiotensine systeem. Verhoogd renine (gevormd in de nieren) zorgt voor een omzettingen van angiotensinogeen in angitensine I en angiotensine II. Deze twee stoffen stimuleren de secretie van aldosteron. Aldosteron stimuleert de opname van natrium en de secretie van kalium in de distale tubulus. Renine concentraties verhogen tijdens de zwangerschap.

Daarnaast verandert ook het calcium metabolisme van een zwangere vrouw. De calcium absorptie verhoogd maar de totale maternale serum concentratie van calcium verlaagd. Ook het serum albumine verlaagd, dat is de stof waar 50% van de calcium aan gebonden is. In de late zwangerschap zijn de serumconcentraties van calcium in het foetale bloed hoger dan in het maternale bloed, dit is belangrijk voor skelet ontwikkeling van de foetus.

Bevalling

Gladde spieren zoals het myometrium worden voornamelijk gestimuleerd door hormonen. Hierbij spelen oxitocine en prostaglandines de balngrijkste rol. Contracties verspreiden van cel naar cel door middel van gap junctions. Oestradiol en prostaglandine zorgen voor het ontstaan van meer gap junctions.

De normale bevalling bij mensen kan onderverdeeld worden in vier fases:

• Fase 0 (rustfase): deze fase omvat de hele zwangerschap. Het myometrium is rustig en contracties worden onderdrukt door progesteron. De kleine contracties tijdens te zwangerschap worden Braxton-Hicks contracties genoemd, maar zijn slecht gecoördineerd door de afwezigheid van gap junctions.

• Fase 1 (activatie): er komen signalen voor myometrium activatie. Grotendeels komt dit door de rek van de baarmoeder, maar ook de HPA-as van de foetus kan een rol spelen.

• Fase 2 (stimulatie): na de activatie wordt de expressie van progesteron remmende receptoren hoger, hierdoor verhoogd de oestrogeen productie in de placenta, die eerst door progesteron werd onderdrukt. Cervicale rijping gaat onder invloed van prostaglandines.

• Fase 3 (nageboorte): in deze fase komt de placenta los van de decidua. Hierbij blijft de uterus contraheren onder invloed van oxitocine. Dit is nodig om bloedingen uit grote veneuze sinussen te voorkomen.

Veranderingen bij de zwangere vrouw

Inleiding

Maternale veranderingen zijn nodig om de foetale groei en homeostase mogelijk te maken. Een deel van die veranderingen bestaat uit het veranderen van de streefwaarden.

Cardiovasculaire veranderingen

Zo daalt de bloeddruk (vooral de diastolische) tot week 20-24 en stijgt het totale bloedvolume met 40%. De cardiac output neemt hierdoor met 40% toe, dit wordt tussen de 20^ste en 24^ste week bereikt. Aan het eind van de zwangerschap treedt vasocontrictie op en gaat de bloeddruk weer omhoog. Het totale plasmavolume stijgt tussen de 6^de en 34^ste week met 50% bij een eenling en zelfs 70% bij een tweeling. Dit geeft een extracellulaire hypervolumie. De massa van de rode bloedcellen neemt ook met 20-35% toe. Dit kan lijden tot een fysiologische anemie, want het plasmavolume neemt meer toe dan de rode bloedcellen.

Door de vergrote uterus worden onder andere de vena iliaca en de vena cava inferior bedrukt. Dit zorgt voor vermindering van de veneuze return en dus minder cardiac output. Dit wordt gecompenseerd door de veneuze vaatweerstand te verhogen. Als dit niet (goed) werkt, kan de vrouw misselijk en duizelig worden en zelfs flauwvallen, dit noemen we het supine hypotensive syndrome. Door van positie te wisselen worden de symptomen verlicht. Door de compressie van de venen kan er ook oedeem in de benen ontstaan en is er risico op thrombose. In de latere fases van de zwangerschap kan de uterus ook op de aorta drukken. Dit heet het Posiero effect en is slecht voor de foetus.

De bloedstroom van de zwangere vrouw neemt vooral toe in de nieren, de uterus, de huid en de borsten. De nieren en de huid zijn hierbij belangrijk omdat ze respectievelijk afvalstoffen en hitte uitscheiden. Omdat zij vooral plasma en geen erythrocyten nodig hebben, is de eerder genoemde fysiologische anemie geen probleem. Als de cardiac output van de vrouw tekort schiet, wordt door middel van shunts het bloed dat er nog is naar het kind geleid. De toegenomen zuurstofbehoefte is bij de meeste vrouwen geen probleem, behalve bij ijzertekort (een zwangerschap heeft 1 gram ijzer nodig: 0,7 gram voor de vrouw en 0,3 voor het kind).

De oorzaak van de cardiovasculaire veranderingen is niet bekend, maar waarschijnlijk speelt de combinatie van hormonen zoals steroïden, aldosteron en prostaglandine met shunts een grote rol.

Respiratoire veranderingen

Bij de veranderingen in het respiratoire systeem zijn drie dingen van belang: de mechanische effecten van de vergrote uterus, de toegenomen zuurstofbehoefte en de invloed van progesteron op het respiratoire systeem.

Bij de mechanische veranderingen hoort onder andere een verschuiving van het diafragma, dat door de vergrote uterus 4 cm hoger komt te liggen. De vitale capaciteit daalt echter niet, want de spieren van de thorax en het abdomen worden niet gehinderd. Het FRC daalt wel, je krijgt dus hetzelfde effect als bij een pneumoperitoneum (lucht in het abdomen).

De totale toename van zuurstofbehoefte ligt tussen de 15 en 20%. De helft hiervan is nodig voor de uterus, de andere helft voor verhoogde renale en cardiale activiteit en een klein deel voor vergrote borstmassa en actievere ademhalingsspieren. Naast de verhoogde cardiac output is ook een verhoogde alveolaire ventilatie nodig om aan de zuurstofbehoefte te voldoen. Progesteron verbetert deze ventilatie. Door de verhoogde ventilatie kan zwangerschapshyperventilatie ontstaan. Hierdoor ontstaat een respiratoire alkalose, waar de nieren voor compenseren met bicarbonaat. Door de daling in pCO2 stijgt de pO2. 60-70% van de vrouwen ervaart dyspneu, dit komt waarschijnlijk door de verhoogde sensitiviteit en verlaagde threshold voor pCO2.

Veranderingen in de nieren

Onder de invloed van progesteron treedt er op veel plaatsen in het lichaam relaxatie van de gladde spiercellen op, dit gebeurt ook bij het urinaire verzamelsysteem en dan vooral in de ureter. Een deel van de ureter wordt echter ook dichtgedrukt door de vergrote uterus, dit is vooral bij de rechter ureter het geval. De GFR neemt met 40-50% toe in de zwangerschap, dit geeft lagere levels van creatinine en urea nitrogeen. De hyperfiltratie is mogelijk door verlaagde weerstand in zowel de afferente als de efferente arteriolen. Dit komt door invloed van relaxine, endotheline en NO. De water- en zoutbalans wordt erg precies aangehouden, ook bij vrouwen die erg weinig of juist erg veel zout consumeren. Door de eerder genoemde bicarbonaatexcretie neemt de bufferfunctie van de nieren af. Het RAAS-systeem neemt toe gedurende de zwangerschap, renine blijft de hele zwangerschap verhoogd. In het vruchtwater worden hoge concentraties renine gevonden, dit wordt niet door de nieren maar door de uterus gemaakt. De functie van dit renine is nog onduidelijk.

Maternale homeostase

Tijdens de zwangerschap is de reactie van insuline op glucose verhoogd, wat de glycogeensynthese en –opslag bevorderd en de gluconeogenese remt. Dit is vooral in de vroege zwangerschap, want later in de zwangerschap ontstaat meer insulineresistentie. Hierdoor stijgt het bloedglucose weer. Dit wordt voor een deel veroorzaakt door het human placental lactogen (hPL). Dit hPL zorgt ook voor meer lipolyse en verhoogde plasmaconcentraties van vrije vetzuren. In tegenstelling tot glucose en aminozuren kunnen deze niet door de placenta en dienen ze dus vooral als energie voor de moeder. Deze vrije aminozuren kunnen voor een keto-acidose zorgen als de moeder lang vast. Tijdens vasten in de zwangerschap stijgt de concentratie van triglyceriden ook erg.

Voedingsstoffen en de placenta

Het transport door de placenta gaat op verschillende manieren. Kleine moleculen en vetoplosbare stoffen gaan via simpele diffusie.

Aminozuren worden via actief transport vervoerd waardoor hun waarde bij de foetus hoger is dan bij de moeder. Glucose gaat via vergemakkelijkte diffusie met een snel equilibrium. Glucose is de belangrijkste voedingsstof voor de foetus.

Endocriene veranderingen

HCG heeft een effect op de schildklier dat vergelijkbaar is met TSH. Hierdoor daalt het TSH niveau maar vergroot de schildklier een beetje in het begin van de zwangerschap. Door de hoge oestrogeenconcentratie neemt de hoeveelheid TBG (thyroxine-bindend globuline) toe, waardoor aanvankelijk de concentratie vrij thyroxine daalt. Dit wordt gecompenseerd met de aanmaak van meer T4 en T3. Hierdoor is de hoeveelheid vrij T4 weer gelijk aan die van een niet-zwangere vrouw.

ACTH en cortisol zijn vanaf de derde maand van de zwangerschap verhoogd. Hierbij is ook de vrije fractie in het bloed verhoogd. De totale toename aan gewicht door gegeneraliseerd oedeem is gemiddeld 12,5 kilo.

Gaswisselingen in de placenta

De placenta krijgt 60% van de ventriculaire output, waarvan een groot deel wordt opgenomen door de placenta zelf. De gaswisseling gaat via diffusie van O2 en CO2 tussen moeder en kind. Via de maternale shunt gaat bloed naar het myometrium, dit is 20% van de uterine bloedstroom. Via de foetale shunt gaat bloed naar de placenta en foetale membranen, dit is 19% van de umbilische bloedstroom. De vena umbilicalis is het meest zuurstofrijke bloedvat van de foetus.

De foetus heeft geen gaswisseling via de longen, maar de foetale ademhalingsbewegingen zijn essentieel voor goede longontwikkeling en respiratoire regulatie. Deze ademhalingsbewegingen zijn episodisch en worden beïnvloed door glucoseconcentratie hypoxie.

De foetale zuurstof-bindende mogelijkheid van het bloed is hoger dan die van de moeder en de affiniteit van hemoglobine voor zuurstof is bij de foetus veel groter. Dit zorgt ervoor dat de O2-dissociatiecurve van moeder en kind bij de placenta vrijwel gelijk is. Het Bohreffect zorgt ervoor dat de affiniteit van hemoglobine daalt bij een lagere pH. Bij de placenta is er sprake van een zogeheten dubbel Bohr-effect, waardoor de transfer van moeder naar kind mogelijk is. De stijging in pH komt door de transfer van foetale CO2 en zure afvalstoffen.

De foetale circulatie

De foetale bloedstroom is anders dan bij een volwassene. Waar een volwassene een pulmonale en een systemische circulatie heeft, lopen deze bij een foetus parallel. De rechter ventrikel pompt het bloed maar voor een klein deel in de pulmonaire circulatie, de rest gaat via de ductus arteriosus van de pulmonaire arterie naar de aorta descendens. De ductus venosus en het foramen ovale zijn net als de ductus arteriosus specifiek delen van de foetale bloedstroom.

De vena umbilicalis brengt zuurstofrijk bloed van de placenta naar het portale systeem. Een deel gaat via de lever en geeft daar een deel van zijn zuurstof af, waarna het doorstroomt in de vena cava inferior.

De ductus venosus is een bypass waardoor niet al het bloed eerst via de lever gaat maar een groot deel direct op de vena cava inferior uitmondt. Via de vena cava inferior komt het bloed in het rechter atrium, waar het mengt met het zuurstofarme bloed van de vena cava superior. Vanuit het rechter atrium stroomt een groot deel van het bloed via het foramen ovale in het linker atrium, waar het samenkomt met bloed uit het pulmonaire systeem. Via het linker ventrikel wordt het vervolgens in de aorta ascendens gepompt. Zie figuur 6-3 op pagina 66 voor een afbeelding van de foetale bloedstroom.

Na de geboorte verandert er een aantal dingen in de bloedstroom:

• Einde van de plancetale circulatio met daarbij interruptie en afsluiting van de umbilicale vaten.

• Sluiting ductus venosus

• Sluiting foramen ovale

• Geleidelijke constrictie en afsluiting van de ductus arteriosus

• Dilatie van de pulmonaire vaten en het ontstaan van een aparte pulmonaire circulatie.

Het immuunsysteem

Het immuunsysteem bestaat uit een innate response, dit is de eerste reactie op een antigen. Dit bestaat uit onder andere verschillende barrières (huid, tranen etc), macrofagen, NK-cellen, neutrofielen, dendrietcellen en het complement systeem. Het adaptieve immuunsysteem is de latere reactie op een antigen en bestaat uit T- en B-lymfocyten, waarbij de T-lymfocyten cell-gemedieerd zijn en de B-lymfocyten humoraal. Samen zorgen deze voor een opslag aan immuunresponses.

Het innate systeem werkt met mechanismes die herkennen of iets vreemd is, hier wordt geen MHC-herkenning voor gebruikt. Er worden door epitheelcellen cytokines vrijgelaten, wat de macrofagen, dendrietcellen en NK-cellen aantrekt. Het complementsysteem wordt geactiveerd door beschadigd epitheel en schakelt microbes uit met fagocytose. De cytokines van de immuuncellen zorgen ook voor betere permebiliteit.

Vervolgens presenteren de innatecellen hun gefagocyteerde inhoud aan CD4+ T-lymfocyten. Dit doen vooral de dendrietcellen. Hierbij wordt naam MHC gekeken. Cytotoxische T-cellen kunnen cellen die virale antigenen met MHC I tot expressie brengen direct aanvallen. MHC I laat namelijk zien welke eiwitten de cel maakt, zo worden virale eiwitten dus snel herkend. Actieve CD4+ T-lymfocyten laten cytokines zoals interferon-gamma en interleukine-2 vrij waarmee CD8+ T-lymfocyten en B cellen actief worden. B cellen produceren antistoffen, de eerste aanraking met het antigen is dit IgM, daarna onder andere IgG. IgG kan door de placenta en komt dus ook bij de foetus.

Foetale immunologie

Als de foetus 8 weken oud is, begint de lever met he aanmaken van innate cellen. Na de 20^ste week neemt het beenmerg dit over. Na 16 weken heeft de foetus al evenveel macrofagen in het bloed als een volwassene, al zijn ze veel minder effectief. Na 18 weken is het complementsysteem grotendeels aanwezig. Na 8 weken ontstaan er ook adaptieve cellen, deze gaan naar de thymus om daar te rijpen. Na 8 weken zijn er ook B-cellen in de lever te zien, in het tweede trimester worden deze door het beenmerg geproduceerd. Vanaf 30 weken kan IgG effectief via de placenta worden overgebracht,