Deze samenvatting bij het boek Introduction to Psychoneuroimmunology (Daruna) is geschreven in 2015 bij de 2e druk.

H1: Introductie tot de Psychoneuroimmunologie

Hieronder worden het doel en de belangrijkste thema’s van de samenvatting beschreven.
 

Het doel

De term psychoneuroimmunologie stamt uit het jaar 1980 en werd destijds geïntroduceerd door Robert Ader. Hij benadrukte hiermee de fundamentele eenheid van het lichaam om de gezondheid te handhaven. Het doel van het boek is om de psychoneuroimmunologie meer toegankelijk te maken zonder er al te gedetailleerd op in te gaan.

Geschiedenis
Het boek begint met een hoofdstuk waarin de psychoneuroimmunologie in een historische context geplaatst wordt. Hierbij worden onder andere evolutionaire ideeën onder de loep genomen.

Immuunsysteem
Het belangrijkste thema van het boek is de fundamentele eenheid van het organisme. Echter, er wordt ook ingegaan op de specifieke interacterende systemen, bijvoorbeeld het immuunsysteem. Tevens worden methoden beschreven om immuunactiviteit te kwantificeren.

Communicatie tussen systemen
Het immuunsysteem is geen onafhankelijk orgaan, het ontvangt signalen van cellen buiten het immuunsysteem. Tevens hebben andere stoffen invloed op het immuunsysteem, zoals hormonen en eiwitten (het endocriene systeem). Het belangrijkste idee hierbij is dat endocriene hormonen een centrale rol hebben bij de mobilisatie en de opslag van energiebronnen en bij de groei en ontwikkeling van een organisme hetgeen uiteindelijk leidt tot de generatie van nieuw leven.

Stress en de impact op het lichaam
Stress stamt af van de observatie dat een organisme is blootgesteld aan verschillende schadelijke condities (zoals infecties, drugs, extreme temperatuur en een elektrische shock) waar op gereageerd wordt met een karakteristiek patroon van effecten op immuun- en endocrien weefsel. In dit boek wordt onder andere besproken hoe psychosociale stress een impact kan hebben op het brein en op endocriene- en immuunactiviteiten. Psychosociale stress is een vorm van contextuele verandering die ontstaat bij of verstoorde relaties of sociale netwerken of verstoorde persoonlijke prestaties die een invloed hebben op het welzijn.

Psychosociale stress en ziekte
Tevens worden in dit boek diverse ziektes besproken (zoals allergieën, kanker en autoimmuniteit) waarbij immuunactiviteit bij betrokken is. Deze ziektes zijn allemaal een soort stress. Tevens worden infectieziektes besproken en wordt er uitgelegd hoe psychosociale stress een modererende rol hierbij speelt. Psychosociale stress wordt hierbij vaak gezien als een risicofactor voor het ontstaan en de progressie van de ziekte in kwestie. Daarnaast wordt de rol van infectie en ontsteking op cognitie, emotie en gedrag besproken.

Gezondheid behouden
In hoofdstuk 11 worden de factoren besproken die de modulatie van het immuunsysteem vergroten of faciliteren. Hierbij komen de effecten van hypnose, placebo’s en nocebo’s om de hoek kijken.

Implicaties voor onderzoek en gezondheidszorg
Het laatste hoofdstuk schetst een integratief beeld van het veld en trekt daarbij implicaties voor onderzoek en gezondheidszorg. Ziekte ontstaat als resultaat van complexe interacties tussen veel variabelen. De implicaties voor onderzoek zijn helder: de focus moet liggen op het onthullen van de patronen waarvoor het meten van veel variabelen noodzakelijk is. Tevens moet de gezondheidszorg op de hoogte zijn van het feit dat ziekte een multidimensionale conditie is die niet behandeld kan worden door slechts één behandeling.

H2: Historische context

Gezondheid

Bij sociale organismen kunnen veranderingen in de gezondheid van één individu het gedrag van anderen beïnvloeden. Over het algemeen zullen zijn soortgenoten hulpgedrag laten zien, bijvoorbeeld het brengen van voedsel. Dit werd heel vroeger al gedaan door onze voorgangers. Echter, dit hulpgedrag was destijds van tijdelijke duur. Wanneer in die tijd namelijk geen duidelijke signalen van herstel aanwezig waren, werd de focus gelegd op de anticipatie van de dood.

Fábrega stelde dat er een biologische dispositie bestaat om zorg te zoeken en te geven wanneer gezondheid gecomprimeerd wordt. Deze dispositie is progressief getransformeerd met veranderingen in de sociale organisatie en de culturele evolutie in wat beschreven kan worden als de gezondheidszorgindustrie. Socioculturele veranderingen hebben niet alleen een impact op de gezondheid zelf, maar beïnvloeden ook hoe ziektes begrepen en gelabeld worden en hoe en door wie zij behandeld worden.

Sociale organisatie, gezondheid en behandelen
Fábrega stelde een model op van een sociale organisatie bestaande uit verschillende sociale structuren/niveaus. In het begin van de (pre)historie was met name sprake van een familieniveau. Vervolgens breidde dit zich uit tot een dorpniveau en een gemeenschapniveau. Op dat moment braken burgerziektes uit (bijvoorbeeld diabetes en hart- en vaatziekten). Vanaf toen werden socio-economische factoren aangewezen die het risico op ziekte zouden beïnvloeden.

Ideeën over gezondheid veranderden voor lange tijd niet, tot de opkomst van de wetenschap naar het begrijpen van ziekte. Een voorbeeld hiervan is het bekende boek van Edward S. Golub die de grenzen van de geneeskunde beschrijft. In de negentiende eeuw werd daarbij de rol van genen ontdekt. De genentheorie lanceerde destijds de biomedische benadering, waarbij de invloed van socio-economische factoren op de achtergrond raakte. Deze benadering werd echter later achterhaald.

Vroege ideeën over gezondheid en ziekte
 

Tovenarij en religie

Eeuwen geleden (ongeveer 6.000 jaar terug) geloofde men dat tovenarij, religie en geneeskunde hetzelfde waren. Ziekte kon resulteren door een alledaagse gebeurtenis waarvoor geen verdere verklaring nodig was. Tevens werd geloofd dat mensen tovenarij bezaten die ervoor kon zorgen dat andere mensen ziek werden. Bovendien geloofde men in het ‘duivelse oog’ (‘evil eye’), waarbij men dacht dat ziektes konden worden overgedragen door oogcontact. Er werd gebruik gemaakt van rituelen en drankjes om deze ziektes te verjagen.

In het oude Egypte werden bovenstaande ideeën achterhaald. Destijds geloofde men al dat ziekte resulteerde van problemen met de functie van het systeem van hartvaten die geconnecteerd waren aan andere lichaamsdelen.

Natuurlijke filosofie
Benaderingen die hun ideeën op de natuurlijke filosofie baseren hebben het gemeenschappelijke idee dat substanties in het lichaam in harmonie moeten zijn om op die manier gezondheid te kunnen waarborgen. Volgens hen ontstaat ziekte wanneer de stroom van deze substanties wordt verstoord en wanneer deze uit balans raakt. Voorbeelden van deze filosofie zijn:
1. Chinese ideologie;
2. Indiase ideologie;
3. Griekse ideologie.

De Chinese ideologie beschrijft een onbalans in de termen van twee abstracte kwaliteiten, namelijk yin en yan die tegenovergestelden van elkaar zijn. Qi staat hierbij voor lichaamsfuncties en xi voor hart-geest. Wanneer ziekte opkomt is het doel om de originele balans te herstellen door middel van bijvoorbeeld kruidenextracten, massage en accupunctuur.

De Indiase ideologie wordt Ayurveda genoemd. De staat van de geest stamt af van een balans tussen drie principes (dosas): sattva (de natuurlijke staat van de geest), tamas (de focus op externe objecten) en rajas (de focus op actie). Wanneer de eerste twee domineren wordt de laatste onderdrukt waardoor de geest niet meer effectief kan functioneren. Ook het lichaam heeft dosas, namelijk vãta (hetgeen beweging stuurt), pittas (transformaties) en kapha (de invloed stabiliseren). Wanneer er sprake is van een balans zorgen de dosas ervoor dat de lichaamsfuncties samenwerken op een gezonde manier. Volgens de Indiase ideologie kan een onbalans van dosas worden vermerden door het vasthouden van een dagelijkse routine van activiteiten.

De Griekse ideologie is voornamelijk beïnvloed door de leer van Hippocrates. Hierbij staat de balans van vier vloeistoffen centraal. Deze vloeistoffen waren bloed, slijm, gele gal en zwarte gal en deze vloeistoffen bevatten verschillende eigenschappen van temperatuur en vochtigheid. Ziekte ontstond wanneer er een onbalans zou zijn van deze vier vloeistoffen; een te veel aan zwarte gal zou bijvoorbeeld melancholie veroorzaken.

Hoewel bovenstaande ideologieën op sommige punten van elkaar verschillen, delen ze ook veel overeenkomstige ideeën, namelijk:
1. gezondheid wordt gezien als het resultaat van een balans van substanties;
2. het individu is geïntegreerd op een fundamentele manier;
3. preventie is het doel van de medische wetenschap;
4. het organisme is in staat om zichzelf te genezen.

Wetenschap en gezondheid
Ontwikkelingen in de ideologie werden gelanceerd in de periode van de Renaissance hetgeen een zetje gaf voor het ontwikkelen van de wetenschap. Belangrijke gebeurtenissen in deze tijd waren bijvoorbeeld de ontdekking van de microscoop in 1670 door Antonie van Leeuwenhoek en het onderzoek naar de bloedcirculatie door William Harvey in 1628.

Het beeld op gezondheid en ziekte veranderde in het midden van de negentiende eeuw. Louis Pasteur herkende als eerste dat microscopische organismen (bijv. bacteriën) in staat waren om chemische reacties te veroorzaken die beschreven konden worden als ‘ziekte’. Deze en nog vele andere ontdekkingen lieten zien dat infectieziekten specifiek waren en overdraagbaar waren. Dit leidde uiteindelijk tot de uitvinding van de vaccinatie door Edward Jenner in 1798. Het idee was namelijk ontstaan dat wanneer mensen kleine hoeveelheden van microben in zich kregen zij weerstand kregen tegen het ontwikkelen van de betreffende ziektes. Elie Metchnikoff was de eerste persoon die ontdekte dat de cellen die gezien worden bij inflammatie het afweersysteem van het lichaam weerspiegelden om bacteriën te bestrijden. Door deze ontdekking werd hij gezien als de vader van de immunologie.

Gedurende de laatste jaren van de negentiende eeuw demonstreerde Claude Bernard dat de interne omgeving (‘milieu interieur’) gehandhaafd werd door een gebalanceerde staat. Volgens hem zorgt deze balans ervoor dat gezondheid gerealiseerd kan worden. In de vroege twintigste eeuw kwam men steeds meer te weten over de endocriene klieren en het zenuwsysteem. Dit leidde bijvoorbeeld uiteindelijk tot de ontdekking van Gaskill dat er een onderscheid kon worden gemaakt tussen twee verschillende componenten van het automatische systeem. John Newport Lanley noemde dit systeem het automatisch zenuwsysteem en hij maakte hierbij onderscheid in een sympathisch en een parasympathisch deel.

Het woord ‘hormoon’ werd als eerst gebruikt door Ernest Henry Starling. In het Grieks betekent dit ‘opwekken’. Vervolgens werden diverse ontdekkingen gedaan waarbij onder andere de rol van verschillende hersendelen aan het licht kwam. Zo werd geconcludeerd dat het hypofysehormoon gereguleerd werd door de hypothalamus.

Dus, gedurende de twintigste eeuw begonnen wetenschappers steeds meer te begrijpen hoe het lichaam zichzelf beschermt en hoe het een interne balans handhaaft door de acties van meerdere weefsels die gecoördineerd worden door het zenuwsystelsel in reactie op zowel externe als interne stimuli.

Psychoneuroimmunologie
De term ‘psychoneuroimmunologie’ werd voor het eerst gebruikt door Robert Ader in 1980 naar aanleiding van het groeiende bewijs voor een communicatie tussen de hersenen en het immuunsysteem. Tezamen met Nicholas Cohen demonstreerde hij bijvoorbeeld dat immuunresponsen onderhevig waren aan conditionering. Hans Seyle demonstreerde in de jaren ’30 van de vorige eeuw dat stressoren bepaalde endocriene effecten teweeg konden brengen en hierdoor immuunweefsel konden beschadigen.

Verschillende experimenten werden uitgevoerd om te laten zien wat de effecten waren van het immuunsysteem door de situatie of het plaatsvinden van levensgebeurtenissen waarin de proefpersonen zich bevonden te manipuleren. Zo demonstreerden Janice Kiecolt-Glaser en Ronald Glaser dat verschillende stressoren zoals tentamens, huwelijksconflict en het zorgen voor een gehandicapt familielid ervoor konden zorgen dat inidivuen minder goed in staat werden om immuunresponsen te organiseren. Tevens groeide het bewijs voor de rol van immuunresponsen in de pathogenese van verschillende ziektes zoals kanker en hart- en vaatziekten.

H3: Het immuunsysteem: de basis

Het immuunsysteem is een complex stelsel van weefsels en heeft als functie om het organisme te beschermen van invasie van microscopische indringers van buitenaf en om het lichaam te ontdoen van beschadigde cellen. Het immuunsysteem bestaat uit verschillende celtypen. Immuuncellen coördineren hun reacties op pathogene stoffen door te communiceren via verschillende soorten moleculen. Reacties van het immuunsysteem op pathogene stoffen worden geclassificeerd in niet-specifieke en specifieke reacties. Daarnaast kan onderscheid worden gemaakt in reacties die direct gemedieerd worden door cellen en reacties die gemedieerd worden door grotere moleculen, bijvoorbeeld antilichamen.

Onderscheid tussen eigen en niet eigen cellen
Het mechanisme in het lichaam dat onderscheid maakt in iets dat deel uitmaakt van het lichaam en iets dat niet bij het lichaam hoort wordt ‘zelf-niet zelf discriminatie’ (self/non-self discrimination) genoemd. De cellen zijn in staat om pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen te herkennen (PAMP’s; moleculaire componenten van microben die niet worden gevonden in menselijke cellen). Immuuncellen geven patroon herkenningreceptoren (PRR) af die aan de PAMP’s binden.

Celtypen, eiwitten en genen
De verschillende cellen van het immuunsysteem worden verdeeld op basis van grootte, uiterlijk en functionele eigenschappen. Op een meer fundamenteel niveau zijn de verschillende celtypen een weergave van dynamische patronen van genexpressie. Een celtype kan hierdoor gezien worden als het resultaat van het feit dat alleen sommige van de genen ingeschakeld worden waardoor zij hun eiwitproducten uitdrukken, terwijl de rest van de genen wordt uitgeschakeld.

Het in- en uitschakelen van genen is het fundamentele mechanismen waardoor stemcellen zich differentiëren in verschillende immuuncellen. Genen reguleren elkaar, dus de activatie van een en kan de activiteit van een ander gen onderdrukken of juist vergemakkelijken.

Complementsysteem
Het complementsysteem bestaat uit 20 eiwitten die voornamelijk in de lever worden geproduceerd en afgegeven worden in de bloedcirculatie. De concentratie van deze eiwitten in het bloed is groter gedurende een acute reactie op infectie. Deze eiwitten zijn in staat om te reageren met moleculaire structuren die uniek zijn voor de celwand van bacteriën of door middel van het afgeven van een antilichaam. Het meest centrale deel van het complementsysteem is C3. Wanneer het complementsysteem via C3 werkt is sprake van het alternatieve pad. Een ander pad is het klassieke pad die reageert door middel van het antilichaam-antigencomplex.

Immuunceltypen en functies
De belangrijkste celtypen van het immuunsysteem stammen af van hematopoietistische stamcellen die gelokaliseerd zijn in het beenmerg. Deze zijn te verdelen in megakaryocyten en leukocyten. Leukocyten kunnen op hun beurt worden ingedeeld in granulocyten en mononucleaire leukocyten. De granulocyten bestaan uit neutrofielen, eosinofielen en basofielen. De mononucleaire leukocyten bestaan uit monocyten en lymfocyten. Lymfocyten kunnen worden onderverdeeld in B-lymfocyten, T-lymfocyten en de natural killer cells (NK).

Macrofagen zijn een soort monocyten die een vergrootte fagocytische capaciteit hebben. Zij behoren tot de groep die ‘antigeen-presenterende cellen’ (APC) genoemd worden. Deze groep bevat dendritische cellen en B lymfocyten die tevens de antilichaam-producerende cellen zijn. Macrofagen zijn in staat om resten van een beschadigde cel te veranderen in ander materiaal door de beschadigde cel te omsluiten. Deze manier van het opruimen van schadelijke deeltjes wordt fagocytose genoemd.

Lymfocyten bestaan uit T-lymfocyten, B-lymfocyten en NK-cellen. T-lymfocyten en B-lymfocyten hebben de capaciteit om een antigeen (bijv. een virus of bacterie) op een specifieke manier te binden. Bepaalde T-lymfocyten en B-lymfocyten binden alleen een klein deel van korte aminozuurvolgorden. Elke receptor van deze cellen is gevoelig voor de vorm van antigenen.

Inflammatie
Inflammatie is het proces waarbij een beschadigd stuk weefsel of de detectie van de aanwezigheid van een antigeen de afgifte van pro-inflammatoire mediators kan afgeven die vasodilatatie (het verwijden van de bloedvaten), vergrootte vasculaire permeabiliteit en de beweging van leukocyten veroorzaken.

Er bestaan meerdere mediators die deelnemen aan het proces van inflammatie: plasma proteases (zoals het complementsysteem), lipide mediators (zoals prostaglandines), peptides (zoals substantie P), amines (histamine en serotonine) en stikstofoxide. Tevens zijn cytokines hierbij betrokken, zoals interleukin-1 (IL-1), IL-4, IL-6, IL-8 en tumor necrose factor (TNF). Wanneer de bron van de irritatie niet succesvol geëlimineerd kan worden, kan acute inflammatie zich ontwikkelen tot chronische inflammatie.

Langzaam aan verplaatst het inflammatieproces zich van de focus op het uitschakelen van indringende antigenen naar het herstelproces van weefsels. Bij deze transitie zijn macrofagen betrokken.

Human Leukocyte Antigen System en antigenen
Er bestaan zes genen die gelokaliseerd zijn op chromosoom 6 die tezamen het Human Leukocyte Antigen System (HLA) genoemd worden. HLA moleculen worden ook wel antigenen genoemd. Het woord antigeen verwijst naar moleculaire structuren van zowel pathogene (schadelijke externe) en kwaadaardige (schadelijke interne) cellen.

NK-cellen
Natural killer cellen (NK-cellen) spelen een rol bij de celdoding van kwaadaardige cellen en pathogene cellen. In tegenstelling tot B-lymfocyten en T-lymfocyten hebben zij geen antigeen nodig om een geïnfecteerde cel te herkennen.

B-lymfocyten
B-lymfocyten produceren antilichamen. Antilichamen behoren tot de γ-globuline groep en worden daarom ook wel immunoglobines (Ig) genoemd. De genen voor immunoglobinen bestaan uit vier segmenten: V, D en J. Er bestaat een grote diversiteit van immunoglobines. Dit wordt veroorzaakt door de random verzameling van DNA-segmenten binnen de cel om op deze manier een functionerend gen te vormen die vervolgens wordt uitgedrukt. Antilichamen worden geproduceerd als reactie op antigenen. Antigenen kunnen schadelijk worden gemaakt wanneer een antilichaam zich aan deze antigenen bindt.

T-lymfocyten
De T-cel receptor (TCR) bindt antigenen die worden gevonden op het HLA-systeem. De TRC is een ‘heterodimer’ (bestaande uit twee polypeptiden, voornamelijk alfa en beta). De TCR is geassocieerd met verschillende proteïnes die gezamenlijk het CD3 complex vormen.

T-cellen ontwikkelen zich in de thymus. Nadien ontwikkelen zij zich als T-helpercel of de cytotoxische T-cel. T-helpercellen uiten CD4-moleculen (CD4⁺). Zij reguleren onder andere de activatie van B-cellen. Dit proces bestaat uit verschillende stappen. APC’s presenteren een antigeen aan een T-cel. De T-cellen die zich voldoende aan een antigeen kunnen binden worden geactiveerd, verspreiden zich en geven cytokines af. Deze cytokines faciliteren de activatie van B-cellen en de productie van specifieke antilichamen. Deze activatie resulteert in de verspreiding en differentiatie in geheugencellen en antilichaam-producerende cellen.

Geactiveerde CD4⁺ T-lymfocyten kunnen zich verplaatsen uit de lymfeknopen en zoeken dan vervolgens naar APC’s die specifieke antigenen weergeven. Als er een antigeen wordt gevonden initieert de CD4⁺-cel (door de afgifte van cytokines en chemonkines) de chemotaxis van andere cellen die inflammatie kunnen vasthouden en de ziekteverwekker kunnen opnemen. Dit proces staat bekend als het vertraagde type hypersensitiviteitreactie.

Cytokines en chemokines
Cytokines zijn eiwitten die worden afgegeven door cellen die een invloed kunnen uitoefenen op de cel zelf (autocrien effect) en op nabijgelegen cellen (paracrien effect). Er bestaan veel verschillende soorten cytokines, maar de meeste worden interleukines (IL) genoemd. Cytokines hebben als eigenschap dat zij ‘pleiotroop’ zijn (één cytokine kan meerdere verschillende effecten hebben, afhankelijk van de binding op de receptor/cel). Bovendien kunnen veel verschillende cytokines gelijke effecten induceren door te binden aan dezelfde receptor/cel (dit principe wordt ‘overtolligheid’ genoemd).

Van alle cytokines hebben TNF-alfa, IL-1 en IL-6 het meest brede spectrum van effecten. Deze cytokines worden pro-inflammatoire cytokines genoemd. Een andere grote groep cytokines heet chemotypische cytokines (of chemokines). Deze induceren gerichte migratie en activatie van leukocyten en spelen hierdoor een grote rol in inflammatoire responsen. Deze groep wordt niet alleen door leukocyten geproduceerd, maar ook door andere cellen. Cell adhesion molecules (CAM’s) zorgen ervoor dat leukocyten en andere cellen aan elkaar kunnen hechten.

In figuur 3.13 (bladzijde 54) is te zien hoe leukocyten zich in het lichaam verspreiden. Immuuncellen zijn in staat om de bloedcirculatie te verlaten en vervolgens weefsel binnen te dringen. Zogenaamde ‘naïeve’ lymfocyten kunnen niet in een weefsel migreren. Zij moeten eerst worden geactiveerd door een antigeen in de milt, lymfeknopen of MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue).

Immuunactivatie/deactivatie
Immuunactivatie vindt plaats binenn de context van lymfeknopen, milt en andere lymfoïd weefsel. Antigenen die niet hun weg vinden in secundair lymfoïd weefsel (zie figuur 3.13) kunnen geen immuunrespons activeren.

Immuundeactivatie gebeurt op de bron van een antigeen. Geactiveerde lymfocyten hebben een beperkte levensduur. Antilichamen kunnen elkaar neutraliseren via een proces waarbij één antilichaam specifiek kan binden op een antigeenbindende kant (idiotype) van een ander antilichaam. Zulke interacties heten idiotype-anti-idiotype interacties.

Ontwikkeling van het immuunsysteem na de geboorte
Een groot aantal structuren van het immuunsysteem beginnen zich vroeg na de conceptie te ontwikkelen. Andere structuren ontwikkelen zich pas later, na de geboorte. De inflammatoire respons is gelimiteerd vlak na de geboorte, maar is één jaar later volledig ontwikkeld. In figuur 3.14 is een grafiek te zien van de hoeveelheden van verschillende Ig-niveaus in de maanden na de geboorte.

Metingen van het immuunsysteem
Er kan hierbij een onderscheid worden gemaakt tussen ‘in vivo-testen’ en ‘in-vitro-testen’. Bij in vivo testen wordt het immuunsysteem geactiveerd door een nieuw antigeen toe te dienen. De meest gebruikte methode hierbij is enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Hierbij wordt serum van een individu geïncubeerd op een oppervlakte met een specifiek antigeen eraan gebonden.

Een andere in vivo methode is de vertraagde hypersensitiviteit huidtest. Hierbij worden antigenen met een naald in de huid toegediend.

H4: Endocrien-immuunmodulatie

Het endocrien systeem
Dit hoofdstuk focust zich op de rol van het endocriene systeem in de modulatie van het immuunsysteem. Het endocrien systeem bestaat uit verschillende klieren die hormonen afscheiden in het lichaam.

Neuronen in de hypothalamus zijn direct betrokken bij de afgifte van hormonen door de hypofyse. Deze neuronen worden ‘hypofysiotroop’ genoemd en geven zogenaamde releasing hormonen af. Deze hormonen hebben als belangrijkste doel om de afgifte van andere hormonen te reguleren. De belangrijkste releasing hormonen die de hypothalamus afgeeft zijn:
- adrenocorticotroop hormoon (ACTH)
- follikelstimulerend hormoon (FSH)
- luteïniserend hormoon (LH)
- groeihormoon (GH)
- thyreoïdstimulerend hormoon (TSH)
- prolactine (PRL)

De hypofyse ligt achter de ogen in het brein en is direct verbonden met de hypothalamus. De hypofyse bestaat uit een voorkwab (de anterieure kwab), een tussenzone en een achterkwab (de posterieure kwab). De anterieure kwab geeft hormonen af die vele andere endocriene klieren stimuleren, waaronder:
1. GH (een eiwit dat de groei van botten stimuleert en het metabolisme reguleert);
2. PRL (een eiwit wiens structuur overeenkomt met GH en de productie en secretie van moedermelk stimuleert en uterine contracties produceert);
3. FSH (een glycoproteïne dat de productie van eicellen en sperma stimuleert);
4. LH (een glycoproteïne dat de eierstollen en testes stimuleert voor de afgifte van geslachtshormonen);
5. TSH (een glycoproteïne dat de afgifte van schildklier gerelateerde hormonen stimuleert).

De posterieure kwab fungeert als een kanaal voor de afgifte van peptides waaronder oxytocine (stimuleert de contractie van de baarmoeder) en ADH of vasopressine(stimuleert de retentie van water).

Andere belangrijke klieren van het endocrien systeem zijn de schildklier (afgifte van TSH), de bijnieren, de geslachtsklieren (eierstokken en testes), de alvleesklier en de eilandjes van Langerhans.

Hormonen
Uit onderzoek is gebleken dat diverse hormonen een invloed hebben op het immuunsysteem, bijvoorbeeld GH en PRL. Hieronder zullen verschillende hormonen worden besproken waarbij per hormoon wordt bekeken hoe zijn afgifte wordt gereguleerd en hoe het de immuunfunctie moduleert.

Groeihormoon (GH)
De afgifte van GH van de anterieure kwab wordt beïnvloed door verschillende factoren. GH-RH stimuleert de afgifte van GH, terwijl somatostatine de afgifte van GH remt. Bekend is dat vette stoffen en glucocorticoïden de afgifte van somatostatine stimuleren en op deze manier de remming van GH bevorderen. De afgifte van GH wordt gestimuleerd door schildklierhormonen en testosteron. GH heeft krachtige effecten op de functie van het immuunsysteem, bijvoorbeeld het vergroten van de thymus en het vergroten van de ontwikkeling van granulocyten.

Prolactine (PRL)
De afgifte van PRL door de anterieure hypofysekwab is sensitief voor veel verschillende invloeden en blijkt maximaal te zijn gedurende de REM-slaap. Dopamine-bevattende neuronen blijken de afgifte van PRL te remmen. TRH en VIP stimuleren juist de afgifte van PRL, net zoals endogene opioïden. Pro-inflammatoire cytokines remmen de afgifte van PRL. Uit onderzoek blijkt dat een tekort aan PRL is geassocieerd met een verslechterde immuunrespons. Medicatie die de afgifte van PRL remmen blijken tevens de aanmaak van antilichamen te remmen.

POMC peptides (ACTH, ß-endorfine en glucocorticoïden)
De afgifte van deze peptides wordt gereguleerd door CRH. De afgifte van CRH wordt op zijn beurt beïnvloed door diverse neurotransmitters, neuromodulatoren, hormonen, peptides en cytokines. ACTH zorgt voor een afname van de productie van antilichamen in reactie op antigenen en onderdrukt cytokine. CRH kan de afgifte van cytokines stimuleren. Leukocyten kunnen CRH produceren en op deze manier zijn producten afgeven en op deze manier de immuunactiviteit van het individu beïnvloeden. ß-endorfinen zijn in staat om de reactie van het immuunsysteem te onderdrukken of vergroten. Hoge niveaus van glucocorticoïden kunnen leiden tot een onderdrukkende werking van het immuunsysteem. Door invloed uit te oefenen op de expressie van cytokines en receptoren van leukocyten veranderen glucocorticoïden de reactie van leukocyten zodat inflammatie, antigeenpresentatie en adaptieve immuniteit worden verminderd, maar de synthese van antilichamen en sommige aspecten van aangeboren immuniteit worden gestimuleerd.

Gonadotrope hormonen en geslachtshormonen
Gonadotropin-releasing hormoon (Gn-RH) stimuleert de afgifte van de gonadotrope hormone FSH en LH die op hun beurt de afgifte van geslachtshormonen stimuleren. Gn-RH kan zijn eigen afgifte remmen en op deze manier de expressie van gonadotrope hormonen reguleren. GABA heeft ook een remmende invloed op deze afgifte.

De immunologische effecten van gonadotrope hormonen als FSH en LH blijken grotendeels gemedieerd te worden door hun effecten op de geslachtshormonen. Evolutionair gezien hebben vrouwen een grotere immunologische respons dan mannen. Hierdoor zijn zij wellicht vatbaarder voor het ontwikkelen van allergieën. Testosteron blijkt een onderdrukkend effect te hebben op het immuunsysteem en kan hierdoor de vatbaarheid op een infectie vergroten. Progesteron blijkt de fagocytose te remmen.

De relatie tussen oestrogeen en de immuunrespons is wat gecompliceerder. Enerzijds hebben vrouwen een grotere immuunrespons, aan de andere kant zorgt een blokkade van oestrogeen voor een vergrootte immuunrespons. Dit leidt tot de hypothese dat oestrogeen zorgt voor een meer natuurlijk immuunsysteem bij vrouwen.

Schildklierhormonen
De afgifte van TSH wordt met name gereguleerd door de afgifte van TRH . TRH neuronen ontvangen input van norepinephrine neuronen die de afgifte van TRH faciliteren. Er wordt gesuggereerd dat dopaminerge neuronen een inhiberende invloed hebben op de afgifte van TSH. AVP blijkt juist deze afgifte te stimuleren. Wanneer de schildklier te snel werkt gaat dit samen met een verminderde adaptieve immuunrespons. Over het algemeen heeft TSH juist een immuunsysteem vergrotende invloed. T₃-receptoren zijn gevonden op lymfocyten en de thymus. Onder andere de activiteit van NK-cellen blijkt gehandhaafd te worden door normale niveaus van T₃-receptoren.

Vasopressine/ADH
ADH wordt geproduceerd door neuronen in de PVN van de hypothalamus. De afgifte van ADH wordt gereguleerd door osmoreceptoren in de anterieure circumventriculaire structuren zoals OVLT en SFO en baroreceptoen in het hart en de bloedvaten. Dopamine blijkt de afgifte van ADH te stimuleren, terwijl noradrenaline de afgifte van ADH kan stimuleren of inhiberen. Onderzoek naar de invloed van ADH op het immuunsysteem is beperkt. ADH faciliteert de actie van CRH waardoor het mogelijk is dat het bijdraagt aan de modulatie van het immuunsysteem via de HPA-as.

Oxytocine
Oxytocine wordt onder andere afgegeven door de posterieure hypofyse. Noradrenaline kan de afgifte van oxytocine ofwel stimuleren ofwel inhiberen. Opioïde peptides blijken de afgifte van oxytocine te inhiberen. Oxytocine kan celgemedieerde immuunresponsen promoten, maar onderzoek hiernaar is gelimiteerd. Daarnaast blijkt oxytocine de afgifte van pro-inflammatoire cytokines te verkleinen.

Insuline
Insulineafgifte door de ß-cellen van de eilandjes van Langerhans wordt voornamelijk gereguleerd door het D-glucose niveau van de extracellulaire vloeistof in de ß-cellen. Glucagon zorgt voor een toename van de insulineafgifte en somatostatine zorgt voor een afname van de insulineafgifte. Verder wordt de afgifte van insuline gestimuleerd door GH, cortisol en PRL. Pro-inflammatoire cytokines verminderen het effect van insuline. Insuline blijkt de groei van T-cellen te stimuleren in reactie op antigenen. Daarnaast heeft insuline een anti-inflammatie effect.

Parathyreoïdhormoon (PTH)
De afgifte van PTH wordt met name gereguleerd door het niveau van extracellulair calcium. PTH wordt afgegeven wanneer het calciumniveau afneemt. De afgifte van PTH wordt daarnaast gestimuleerd door onder andere glucagon, GH en cortisol. PTH blijkt de proliferatie van T-cellen en B-cellen te remmen.

Melatonine
De afgifte van melatonine wordt gereguleerd door de licht-donkercyclus. Melatineniveaus zijn hoger in de avond. Het hormoon heeft stimulerende effecten op het immuunsysteem.

Thymus
De thymus speelt een centrale rol in de functie van het immuunsysteem. Het orgaan produceert een groot aantal peptides die de ontwikkeling van thymocyten stimuleren. Voorbeelden van deze peptides zijn thymuline en thymosine. De afgifte van deze peptides wordt gestimuleerd door verschillende andere hormonen. Zo wordt de afgifte van thymuline gereguleerd doorGH, RL, cortisol en thyroïde hormonen. Thumiline stimuleert op zijn beurt de afgifte van GH, PRL, LH en FSH.

De thymus zorgt onder andere voor de ontwikkeling van T-lymfocyten. Cytokines spelen een grote rol in dit proces.
 

H5: Neuro-immuunmodulatie

Introductie
Meerdere neurale paden komen samen bij neuronen van de hypothalamus die de afgifte van hypofysehormonen reguleren en hun activiteit moduleren. Deze neurale paden brengen signalen vanuit weefsels samen met signalen die gegeven worden door de omgeving. Neurale effecten worden tevens gemedieerd door het perifere zenuwstelsel.

Perifere zenuwstelsel
Het perifere zenuwstelsel bestaat uit alle zenuwelementen die zich buiten het brein en het ruggenmerg bevinden. De paden zijn met name motorische en sensorische paden die informatie verkrijgen van verschillende weefsels in het lichaam, waaronder het somatosensorische pad en het visceraal sensorische pad.

De axons van het somatosensorische pad die innerveren op de huid hebben cellichamen die gelokaliseerd zijn in de dorsale root ganglia (DRG) en projecteren op neuronen in het ruggenmerg. Zogenaamde spinale interneuronen (die zich in het ruggenmerg bevinden) projecteren op lokale motorneuronen en maken een verbinding met de hersenstam, de middenhersenen en de thalamus.

Viscerale sensorische (afferente) neuronen krijgen signalen van interne organen. Deze neuronen hebben cellichamen die gelokaliseerd zijn in de DRG en in ganglia die geassocieerd zijn met hersenzenuwen. Wanneer sensorische neuronen gestimuleerd worden, geven zij peptides af in de weefsels die zij innerveren. Daarnaast beïnvloeden ze de automatische outflow op zowel het perifere als het postganglion niveau.

Het autonome zenuwstelsel is onderdeel van het perifere zenuwstelsel. Dit deel reguleert een groot aantal automatische functies. Het autonome zenuwstelsel bestaat uit twee delen, namelijk het sympathische en het parasympathische deel. Het sympathisch zenuwstelsel is dat deel dat ons in staat stelt om te overleven in levensbedreigende, stressvolle situaties. Het zorgt er onder andere voor dat de hartslag en bloeddruk worden vergroot en dat de ademhaling versnelt. Het parasympathische zenuwstelsel is verantwoordelijk voor herstel en rust en is het tegenovergestelde van het sympathische zenuwstelsel. Het zorgt er onder andere voor dat de hartslag en bloeddruk worden verlaagd en dat de ademhaling vertraagt. Het sympathische zenuwstelsel gebruikt met name het hormoon noradrenaline terwijl het parasympathische zenuwstelsel voornamelijk het hormoon acetylcholine gebruikt.

De neuronen van het autonome zenuwstelsel met cellichamen in de hersenstam en het ruggenmerg worden preganglion autonome neuronen genoemd. Zij maken geen contact met het weefsel waarop zij invloed hebben.

Het enterisch zenuwstelsel is een onderdeel van het autonome zenuwstelsel en beslaat het zenuwstelsel van het spijsverteringsstelsel. Normaal gesproken communiceert het enterisch zenuwstelsel met het centrale zenuwstelsel door middel van de nervus vagus. Het enterisch zenuwstelsel krijgt input van zowel het sympathische als het parasympathische zenuwstelsel.

Innervatie van het perifere zenuwstelsel op het lymfevatenstelsel
Sympathische inntervatie van het beenmerg en de thymus gaat als volgt. Postganglion neuronen zenden axonen die het beenmerg en de thymus binnengaan. Vervolgens gaan zij naar gebieden waar zich immuuncellen bevinden die zich nog aan het ontwikkelen zijn. Parasympathische innervatie is tot op heden nog niet gedemonstreerd.

De milt ontvangt sympathische innervatie afkomstig van mesenteriale/coeliakie ganglia. De vezels benaderen de milt binnen de miltzenuw en innerveren ver volgens de lokale bloedvaten en gladde spiercellen en gaan vervolgens naar gebieden waar zich immuuncellen bevinden.

Chemische signalen in de periferie
Leukocyten blijken specifieke receptoren te bezitten voor de klassieke neurotransmitters van het autonome zenuwstelsel, bijvoorbeeld serotonerge en dopaminerge receptoren. Tevens is er een groot aantal neuropeptides gevonden die neurale activiteit moduleren en deze modulatie samen uitvoeren met neurotransmitters. Daarnaast is er bewijs voor de bevinding dat immuuncellen receptoren hebben voor vele neuropeptides en hierdoor hebben peptides tevens de mogelijkheid om immuunactiviteit te beïnvloeden.

Functionele effecten van perifere neuroimmune interacties
De functionele effecten van neuroimmune interacties hangen af van de locatie in het lichaam waar zij plaatsvinden en op moment in de ontwikkeling van de immuunrespons. Daarnaast hangen zij af van het type leukocyt, de specifieke substanties die worden afgegeven en de achtergrond van chemische stimulatie.

Belangrijke aspecten van de immuunfunctie die gevoelig zijn voor neurale modulatie zijn de volgende:
(1) de generatie en de differentiatie van immuuncellen binnen de primaire lymfatische organen;
(2) aangeboren immuunresponsen zoals de fagocytose, antigenen presentatie en NK
activiteit;
(3) adaptieve immuunresponsen zoals de productie van antilichamen en de cytokine synthese;
(4) het leukocytenverkeer.

Het centrale zenuwstelsel
Het centraal zenuwstelsel bestaat uit neurale elementen binnen de hersenen en het ruggenmerg. Neurale netwerken die de immuunfunctie reguleren bevatten met name neuronen die zowel op sympathische als parasympathische outflow reageren en zijn met name gelokaliseerd in de dorsale motor nucleus van de vagus, de nucleus ambiguus en het ruggenmerg.

De hypothalamus, de thalamus en de hersenstam zijn gevoelig voor modulatie van hogere orde neurale systemen die vaak geassocieerd worden met motivatie, emotie, cognitie en de het bewustzijn. Deze structuren zijn bijvoorbeeld de amygdala, de hippocampus en delen van de neocortex. Er zijn verschillende connecties tussen de amygdala en de hypothalamus. Daarnaast is de hippocampus op zijn beurt gerelateerd aan de hypothalamus. Er zijn dus verschillende links tussen de hoge orde hersensystemen en de neuronen maken direct contact met immuuncellen.

Bidirectionele centrale zenuwstelsel systeem (CZS)-immuunsysteem interacties
Uit wetenschappelijk onderzoek blijkt dat laesies van het centrale zenuwstelsel geassocieerd zijn met veranderingen in de immuunfunctie. Laesies in de caudale reticulaire formatie (die veel noradrenaline neuronen bevat) is bijvoorbeeld geassocieerd met een verminderden DTH respons (delayed-type hypersensitivity). Laesies in het linkerdeel van de substantia nigra zorgen voor een verminderde immuunfunctie, terwijl laesies in het rechterdeel juist tot een verbetering van de immuunfunctie leiden. Laesies in structuren zoals de amygdala en de hippocampus hebben tevens een invloed op de immuunfunctie.

Veranderingen in de elektrische activiteit van neuronen binnen specifieke CZS structuren wordt regelmatig gezien bij het binnendringen van specifieke antigenen. In het boek worden hier diverse gedetailleerde voorbeelden van gegeven (zie bladzijde 106 en 107).

De invloed van het verwijderen van de neocortex op de immuunreactiviteit is in diverse onderzoeken onderzocht. De bevindingen tonen aan dat het effect afhangt van welke hemisfeer verwijderd is. Laesies van de linker hemisfeer zijn vaker geassocieerd met een verminderd aantal T-cellen en een verminderde NK cel activiteit. Echter, laesies van de rechter hemisfeer produceren het tegenovergestelde effect ten aanzien van het aantal T-cellen, maar hebben geen invloed op de NK cel activiteit.

Onderzoek met patiënten met hersenschade laat zien dat de immuunactiviteit bij dergelijke personen tevens is veranderd. Zo is het aantal pro-inflammatoire cytokines verhoogd. Daarnaast blijkt dat mensen die een dominante rechter hemisfeer hebben (mensen bij wie bijvoorbeeld het taalcentrum zich niet in de linker hemisfeer, maar in de rechter hemisfeer bevindt) vaker te maken hebben met immuun gemedieerde ziekten, zoals allergieën.

Leren en immuunresponsen
Over het algemeen blijkt uit de literatuur dat een neutrale stimulus (de ‘geconditioneerde stimulus’ – CS), wanneer geassocieerd met een immuun-modulerende stimulus (de ‘ongeconditioneerde stimulus’ – US) de immuunreactiviteit kan beïnvloeden door middel van een proces dat afhankelijk blijk te zijn van de functie van het CZS. Verschillende soorten stimuli kunnen het immuunsysteem betreden via het zenuwstelsel. De specifieke paden die hierbij betrokken zijn kunnen afhankelijk zijn van de keuze van de CS of de US.

Persoonlijkheid en immuunfunctie
De laatste tijd staat de rol van persoonlijkheid als een risicofactor in verschillende ziektes op de voorgrond. Het meeste onderzoek is gedaan naar persoonlijkheid in relatie tot hart- en vaatziekten. Tegenwoordig wordt tevens onderzoek gedaan naar de rol van persoonlijkheid op de immuunreactiviteit.

Belangrijk is om in het achterhoofd te houden dat persoonlijkheid iets stabiels is: het behelst de gedragingen, emotionele reacties en gedachtepatronen van een individu. Het is een manifestatie van dynamische aspecten van de organisatie van het brein. Twee belangrijke issues bij het onderzoek naar persoonlijkheid zijn:
(1): Hoe kunnen de stabiele kenmerken van een individu het best worden bepaald?
(2): Hoe kunnen zoveel stabiele kenmerken voldoende details geven over het individu om een redelijke voorspelling van het gedrag en andere reacties te kunnen geven in diverse situaties?

Uiteindelijk bestaat nu grotendeels concensus over vijf algemene dimensies van persoonlijkheid (de ‘Big five’), te weten:
(1) neuroticisme (emotionele stabiliteit versus emotionele instabiliteit);
(2) extraversie (extraversie versus introversie);
(3) openheid voor nieuwe ervaringen (autonoom versus niet-autonoom);
(4) aardigheid (mildheid versus boosheid);
(5) ordelijkheid (ordelijkheid versus wanordelijkheid).
Sommige van deze dimensies lijken voorspelbaar te zijn voor iemands gezondheidsstatus. Zo is de dimensie ordelijkheid positief geassocieerd met gezondheid en ouderdom.

H6: Stress, contextuele veranderingen en ziekte

Introductie
Er bestaan meerdere definities van concept stress. Het bevat bijvoorbeeld zowel endocriene als immunologische effecten. In dit hoofdstuk wordt stress bedoeld met de reactie op veranderingen in de omgeving (contextuele veranderingen).

Selyes concept van stress
Hans Selye was de eerste die het woord ‘stress’ gebruikte om de respons van een organisme op verschillende schadelijke gebeurtenissen aan te geven (zoals een fysiek trauma, chemische blootstelling, infecties, intensieve lichaamsbeweging en een lage temperatuur). Hij zag deze stressrepons als iets dat niet-specifiek was (onafhankelijk van een bepaald type van schadelijke stimulatie).

Selye benoemde een groot aantal fysiologische veranderingen die gaande zijn tijdens stress (bijvoorbeeld veranderingen aangaande de bloeddruk, het lipide- en glucoseniveau en de bloedklontering). Hij benoemde daarnaast drie fasen in de stressrespons:
(1) de alarmreactie;
(2) de ‘counter-shock-reactie’ fase (weerstandsfase, waarbij het lichaam een beroep doet op zijn reservebronnen);
(3) de uitputtingsfase.
Selye benoemde bovenstaand proces het algemene adaptatie syndroom (‘general adaptation syndrome’ – GAS).

Selye zag stress als iets dat niet louter een functie is van psychosociale uitdagingen die een individu confronteren. De impact van een stressor hangt af van het aantal, de grootte en de tijdelijke juxtapositie.

Er is vanuit vele hoeken kritiek gekomen op de ideeën van Selye. Zo vinden veel onderzoekers dat Selyes theorie te algemene is: er zou veel meer variatie zijn tussen individuen wat betreft de GAS. Daarnaast heeft Selye veel onderzoek gedaan met laboratoriumdieren waardoor de GAS moeilijk te generaliseren is wat betreft de stressrespons van de mens. Hierbij spelen immers ook sociale en culturele factoren een rol.

In dit hoofdstuk wordt gekeken naar de invloed van de context op de stressrespons. Hierbij wordt de context ingedeeld in vier dimensies:
(1) de sociale setting;
(2) andere levensvormen in de omgeving (bijvoorbeeld dieren, planten en microben);
(3) de niet-levende aspecten van een setting (bijvoorbeeld het klimaat, de lucht en water);
(4) de kenmerken van een individu.
De positie die hierbij genomen wordt is dat alle bovenstaande factoren stress kunnen initiëren, maar dat er alleen sprake is van stress wanneer de reactie van een organisme ineffectief blijkt te zijn om zich aan te passen aan de veranderingen die de conditie met zich meebrengt.

Stressvolle levensgebeurtenissen
Holmes en Rahe hebben een framework gemaakt waarbij mensen met een cijfer moesten aangeven hoe stressvol een bepaalde levensgebeurtenis voor hen was. Hier kwam uiteindelijk een lijst uit zoals weergegeven op bladzijde 120 in het boek. Op nummer 1 staat bijvoorbeeld de dood van een familielid en op nummer 2 een echtscheiding. Holmes en Rahe focusten hierbij op de verandering van voorbestaande condities en niet op hun psychologische betekenis, emotionele reactie of sociale onwenselijkheid van de gebeurtenis.

Stress als een contextuele verandering
Het is mogelijk dat zelfs wanneer de externe omgeving stabiel blijft, stress gegenereerd kan worden, namelijk wanneer er veranderingen binnen het individu plaatsvinden. Echter, het komt vaker voor dat sprake is van contextuele veranderingen op de korte termijn terwijl het individu redelijk stabiel blijft. Een dergelijke contextuele verandering kan op meerdere niveaus plaatsvinden.

De sociale context is het medium waarin het menselijk leven wordt vastgehouden: mensen moeten zich immers aan elkaar binden om het geslacht voort te zetten. Een verandering in de sociale context kan op meerdere manieren een bedreiging vormen. Veranderingen in de sociale context kunnen plaatsvinden wanneer nieuwe individuen arriveren; zij zouden immers voor een veranderende hiërarchie kunnen zorgen.

Ook genetische factoren zijn van invloed op de generatie van een stressrespons. Daarnaast speelt het bewustzijn van de mens een rol (bijvoorbeeld ideeën over gezondheid en ziekte). Zo kan een groep leren om een bepaalde voedingsgroep te vermijden om op deze manier ziektes te voorkomen. Ten slotte kan ziekte als een contextuele verandering gezien worden. De aanwezigheid van een infectie kan bijvoorbeeld de context van lichaamsweefsel aantasten.

Gezondheid in een meerdimensionale ruimte
Een manier om de gezondheid van individuen te representeren is als een locatie binnen een multidimensionale ruimte waarin een individu gekenmerkt wordt door vele verschillende variabelen die relevant zijn voor de gezondheidsstatus. Het individu krijgt bij de geboorte een pakketje specifieke genen. Hij heeft bepaalde orgaanfunctiekenmerken en hij is meer of minder sociaal geïntegreerd, hij leeft in een specifieke configuratie van fysiochemische eigenschappen, consumeert een bepaald dieet en is blootgesteld aan vele andere levensvormen. Op deze manier komen alle vormen van contextuele verandering aan de orde. Een ziekte kan dan gedefinieerd worden als een configuratie van specifieke waarden of staten gegeven door belangrijke variabelen in dit meerdimensionale framework. Bepaalde variabelen kunnen een individu meer of minder kwetsbaar maken voor het ontwikkelen van een ziekte.
 

H7: Psychosociale stress: neuro-endocrine en immunologische effecten

Dit hoofdstuk legt de focus op psychosociale stress en hoe dit endocriene, neurale en immunologische activiteit beïnvloedt.

Psychosociale stress
Stress wordt vaak onterecht gezien als een enkelvoudig concept. Er bestaat bijvoorbeeld een verschil tussen tijdelijke (acute) en langdurige (chronische) stress. Bovendien bepalen kenmerken van een individu hoe veranderingen in bepaalde sociale omstandigheden hem of haar zullen beïnvloeden. Dit hoofdstuk legt daarom de nadruk op de impact van levensgebeurtenissen of laboratoriummanipulaties op individuen met specifieke kenmerken, psychologische attributies of persoonlijkheidstrekken. Individuele kenmerken die een rol spelen zijn bijvoorbeeld de leeftijd, het geslacht, genetische polymorfismen en psychologische attributies.

Onderzoekers zijn soms in staat om psychosociale stress te genereren in een laboratoriumsetting. Zij kunnen bijvoorbeeld stress opwekken door aversieve stimulatie (bijvoorbeeld een elektrische shock) of sociale discomfort (bijvoorbeeld spreken in het openbaar). De Trier Social Stress Test (TSST) is een dergelijke procedure die vaak gebruikt wordt door onderzoekers. Hierbij dienen proefpersonen een speech te geven aan een vijfkoppige jury waarna zij voorbereide vragen dienen te beantwoorden en zo snel mogelijk terug moeten tellen vanaf een bepaald getal. Voorafgaande de taak en na afloop van de taak worden speeksel- en bloedafnames gedaan. Hiermee kunnen bepaalde stresshormonen worden gemeten.

Effecten op de endocriene activiteit

HPA-as
Activatie van de HPA-as (een term die gebruikt wordt voor de hypothalamus-pituitary (Engels voor de hypofyse)-adrenale cortex) is per definitie een kenmerk van stress. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat diverse stressvolle situaties geassocieerd zijn met een toegenomen afgifte van het adenocorticotrope hormoon (ACTH) en van cortisol. Zulke toenames leiden ten minste tijdelijk tot een beïnvloeding van de HPA-as.

Uit een onderzoek van Robert Sapolsky kwam naar voren dat individuen die het laagste sociale cijfer in de groep hadden (hetgeen gepaard ging met de minste dominantie) de hoogste ACTH- en cortisolniveaus hadden. Tevens is uit studies gebleken dat cortisolreceptoren gedownreguleerd kunnen worden zodat cortisol niet in staat is om de activiteit van neurale structuren te remmen die de afgifte van cortisol bevorderen.

Het is belangrijk om in het achterhoofd te houden dat de invloed van de sociale context gecompliceerd is door het feit dat het behouden van een dominante positie in de groep onder sommige omstandigheden uitdagender is dan in andere situaties. Wanneer er veel verandering plaatsvindt in de mate van dominantie kan dit stressvoller zijn dan het telkens hebben van de laagste dominantie in de groep.

Andere hormonen
Stressvolle gebeurtenissen zijn vaak geassocieerd met een remming van de afgifte van het Gn-RH hormoon. Inhibitie van dit hormoon leidt vervolgens tot verminderde LH- en FSH-niveaus en daarna tot een afname van de geslachtshormonen (oestrogeen en testosteron). Daarnaast zijn stressvolle gebeurtenissen geassocieerd met de afgifte van TSH. Bij tijdelijke stress blijkt afgifte van het groeihormoon toe te nemen, terwijl de afgifte van dit hormoon tijdens chronische stress juist afneemt.

Over het algemeen laten hypofysehormonen een tweefasig patroon zien tijdens stress. In eerste instantie wordt de afgifte hiervan vergroot, waarna de afgifte terugkeert naar de baseline of zelfs afneemt.

Effecten op autonome en perifere zenuwstelselactiviteit
Stress veroorzaakt veranderingen in de activiteit van het autonome zenuwstelsel en, meer algemeen gezien, het perifere zenuwstelsel. Zo activeert stress de afgifte van noradrenaline, epinefrine en acetylcholine van het sympathische deel. Bovendien wordt verwacht dat stress veranderingen in de niveaus van diverse eiwitten veroorzaakt die samenwerken met de klassieke neurotransmitters.

Effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS)
De paraventriculaire nucleus (PVN) is constant geactiveerd door verschillende stressvolle omstandigheden. Andere subcorticale structuren die door stress worden geactiveerd zijn de locus coeruleus en het ventrale tegmentum. Daarnaast worden de hippocampus en de amygdala geactiveerd. Een belangrijke corticale regio die stress blijkt te mediëren is de prefrontale cortex. De meeste neurotransmitters in het CZS zijn geactiveerd tijdens stress, bijvoorbeeld glucocorticoïden. Daarnaast beïnvloedt stress de expressie van de neurale groeifactor (NGF) en BDNF.

Met name de hippocampus is erg gevoelig voor de effecten van glucocorticoïden. Er blijkt apoptose (celdood) van hypofyseneuronen plaats te vinden wanneer niveaus van glucocorticoïden chronisch verhoogd zijn waardoor de hippocampus wordt beschadigd. Schade aan de hippocampus zorgt weer voor een voortdurende activatie van de HPA-as, waardoor het proces versterkt wordt en de hippocampus uiteindelijk kan krimpen.

Effecten op het immuunsysteem
Meta-analyses van diverse onderzoeken hebben aangetoond dat psychosociale stress niet alleen maar slechte effecten heeft voor het immuunsysteem. De effecten van psychosociale stress blijken af te hangen van de duur van de stressvolle gebeurtenis, de aard van de stressvolle gebeurtenis en kenmerken van het individu. Er zijn verschillende patronen van immuunreacties geobserveerd:
(1) vergroting van de immuunverdediging;
(2) een meer algemene activatie van zowel aangeboren als verworven reacties;
(3) een onderdrukking van adaptieve celgemedieerde (Th1) reacties in vergelijking met humorale (Th2) reacties;
(4) een algemene onderdrukking van zowel aangeboren als verworven immuniteit.
 

Aangeboren immuniteit
Onderzoek naar aangeboren immuniteit bij mensen focust zich met name op natural killer cellen (NK-cellen). Onderzoek laat zien dat het aantal NK-cellen is toegenomen in de perifere circulatie na acute laboratorium geïnduceerde stress. Het aantal NK-cellen blijkt ook toe te nemen na fysieke inspanning en na het overleven van een natuurlijke ramp. Het aantal NK-cellen is echter kleiner bij individuen met chronische stress. Naast het aantal heeft stress ook een invloed op de activiteit van NK-cellen. Deze blijkt lager te zijn bij chronische stress. Ook de waarneming van het individu op het wel of niet hebben van stress blijkt van invloed te zijn op het aantal NK-cellen. Individuen die hun stress als laag waarnemen hebben een hogere NK-cellen activiteit, terwijl individuen die zichzelf als eenzaam of depressief omschrijven een lagere NK-cellen activiteit hebben.

Over het algemeen wordt in onderzoek gevonden dat het aantal NK-cellen toeneemt als reactie op acute stress, maar dat het aantal afneemt wanneer deze stress chronisch wordt. Dit geldt tevens voor de activiteit van NK-cellen: deze is hoger bij acute stress en lager bij chronische stress. Een lager aantal en activiteit van NK-cellen kan uiteindelijk leiden tot ziekte.

Daarnaast blijkt dat ook de fagocytose wordt beïnvloed door stress. Zo blijkt de fagocytose af te nemen bij langdurige stress.

Verworven humorale immuniteit
Humorale immuniteit is een specifieke immuunreactie op bepaalde antigenen. De productie van specifieke antilichamen door geactiveerde B-lymfocyten (plasmacelen) gebeurt binnen lymfeweefsel. Het blijkt zo te zijn dat het aantal B-cellen vermindert in de perifere circulatie in reactie op stressvolle gebeurtenissen. Dit biedt echter geen interferenties of humorale immuniteit onderdrukt of vergroot wordt.

Immunoglobine IgA is hoger in reactie op korte, laboratorium geïnduceerde stress, maar lager gedurende een periode van werkelijke stress (bijvoorbeeld een tentamenperiode). Bepaalde individualistische kenmerken op psychologische tests, zoals ‘geremde behoefte voor macht’ en ‘hoge externe locus of control’ zijn geassocieerd met lagere IgA-niveaus.

Verworven celgemedieerde immuniteit
Studies naar verworven celgemedieerde immuniteit hebben zich met name gefocust op het aantal T-helpercellen (CD4⁺) en cytotoxische T-cellen (CD8⁺) en tevens de ratio van CD4⁺ in vergelijking tot CD8⁺ lymfocyten. Verschillende stressoren zijn geassocieerd met lagere aantallen T-cellen in de perifere circulatie. Echter, dit is niet altijd het geval. Er is een aantal gevallen waarbij het aantal T-cellen juist vergroot is (met name het aantal T-helpercellen), bijvoorbeeld bij het starten van school, een aardbeving of conflicten binnen het huwelijk.

Veranderingen in het aantal T-cellen zorgen vaak ook voor een verandering van de CD4⁺-CD8⁺ ratio. Positieve stress (bijvoorbeeld een ruimtevlucht of het beginnen met een studie) leidt vaak tot vergrote aantallen CD4⁺ cellen, terwijl negatieve stress (bijvoorbeeld ziekte van familieleden, stress op werk en verschillende laboratoriumtaken) geassocieerd is met vergrote aantallen CD8⁺ cellen. Dit leidt uiteindelijk tot een afname van de CD4⁺-CD8⁺ ratio.

Waarschuwingen bij bovenstaande bevindingen
Het is belangrijk om in acht te nemen dat bovenstaande studies gedaan zijn naar het effect op immuuncellen en de immuunactiviteit in de perifere circulatie. De resultaten kunnen niet gegeneraliseerd worden naar andere weefselcompartimenten zoals lymfeknopen, de milt of de huid. Echter, de tot nu toe verrichte onderzoeken kunnen waarschijnlijk voldoende informatie geven over wie een vergroot risico op ziekte heeft en welk type ziekte de grootste kans heeft om zich te openbaren.

Tevens wordt benadrukt dat er veel individuele verschillen bestaan in de reactie op stress. Zo interacteert stress met de staat van het fysiologische systeem zoals deze is vóór de stressvolle gebeurtenis. Over het algemeen blijkt het zo te zijn dat acute stress immuunreacties kan vergroten en faciliteren, terwijl chronische stress het immuunsysteem kan dereguleren of onderdrukken.

Nadelige condities in de jeugd en PTSS
Volwassenen die als kind in ernstig stressvolle situaties zijn opgegroeid (bijvoorbeeld kinderen die mishandeld zijn of die een ouder verloren hebben) blijken op volwassen leeftijd een vergroot aantal pro-inflammatoire cytokines te hebben. Post-traumatische stress-stoornis is tevens geassocieerd met een ontregelde pro-inflammatoire activiteit.

H8: Infectie, allergieën en psychosociale stress

Infectieziekten
Infectieziekten zijn per definitie overdraagbaar en dus besmettelijk. Epidemieën zijn dynamische processen die gunstige omstandigheden nodig hebben om zich te verspreiden. Infecties zijn niet helemaal gelijkwaardig aan ziekten. Bij infecties is bijvoorbeeld sprake van een incubatieperiode: de tijd tussen de infectie en het begin van de signalen en/of symptomen of de ziekte. Wanneer een infectie besmettelijk is wordt gesproken van een infectie. ‘Kwaadaardigheid’ (‘virulance’) is het kenmerk van de ziekteverwekker die de hevigheid van de ziekte en de kans op mortaliteit voorspelt. ‘Immunogeniteit’ (‘immunogenicity’) verwijst naar het feit dat organismen verschillen in hun mogelijkheid om een immuunreactie te provoceren. Een infectie leidt niet altijd tot ziekte.

Een ziekte die door een infectie wordt veroorzaakt wordt gevolgd door herstel en lange termijn immuniteit. Echter, in andere gevallen kan de ziekteverwekker de capaciteit behouden om ziektes te veroorzaken (‘latente infectie’) . Dit is het geval bij auto-immunologische ziekten. ‘Kudde-immuniteit’ (‘herd immunity’) ontstaat wanneer de kans op infecties wordt verkleind. Vaccinaties leiden bijvoorbeeld tot kudde-immuniteit.

Er bestaan verschillende soorten infectieorganismen, bijvoorbeeld virussen, bacteriën, prionen en protozoa.

Epidemiologie
Infectieziekten zijn onevenredig verdeeld over de wereld. Wereldwijd veroorzaken infectieziekten een kwart van alle sterfgevallen in één jaar. De meest dodelijke infectieziekten zijn hierbij hiv/aids, tuberculose, malaria en ademhalingsinfecties. Het risico op infectie, ernst van ziekte en mortaliteit blijkt gelinkt te zijn aan genetische factoren.

Verschillende genomen zijn gekarakteriseerd die een vergrote of verkleinde kwetsbaarheid op infecties met zich meebrengen. Individuen die homozygoot zijn voor het chemokine receptor-5 gen (CCR5) zijn bijvoorbeeld zeer resistent tegen een hiv 1-infectie. Om dergelijke genomen uit te zoeken wordt onderzoek gedaan naar zogenaamde single nucleotide polymorfismen (SNP’s); plaatsen in het DNA waarbij twee of meer basenparen bij minder dan 1% in de populatie voorkomen. Er zijn diverse positieve associaties tussen SNP’s en infectieziekten gerapporteerd. Echter, het is belangrijk om te benadrukken dat een genetische bijdrage aan een kwetsbaarheid voor een bepaalde ziekte samenhangt met variabelen in de context.

Infectie en andere ziekten
Het is nu algemeen bekend dat infectie een rol speelt bij allergieën, auto-immuunziekten en maligniteiten. Zo kunnen verschillende ziekten ontstaan als resultaat van psychosociale stress en geassocieerde levensstijlen waarbij infectie een rol speelt.

Hart- en vaatziekten
Inflammatie is onder andere geassocieerd met de ontwikkeling van hart- en vaatziekten. Niet-specifieke markers van systemische inflammatie zoals het C-reactieve proteïne en fibrinogeen zijn gelinkt aan een vergroot risico op cardiovasculaire gebeurtenissen. Tevens is er bewijs dat diverse ziekteverwekkers het risico op hart- en vaatziekten kunnen vergroten, zoals de Helicobacter plyori bacterie. Daarnaast blijkt een vergroot risico op hart- en vaatziekten gerelateerd te zijn aan een lage socio-economische status (SES), chronische hostiliteit en episodes van vermoeidheid en depressie. Acute stress die vergrote mentale activiteit en emotionele reacties uitlokt blijkt ook vooraf te gaan aan cardiovasculaire gebeurtenissen. Al deze factoren zijn geassocieerd met een vergrote pro-inflammatoire activiteit.

Stoornissen aan het maag-darm-leverkanaal
Paul W. Edward pleitte in zijn boek ‘Plaque Time’ voor de noodzaak om de rol van ziekteverwekkers in verschillende chronische ziekten te erkennen. Zo kwam hij tot de ontdekking dat een H. plyori infectie geassocieerd is met maagzweren. Psychosociale stress blijkt geassocieerd te zijn met de prevalentie van een H. plyroi infectie waardoor stress het ontstaan van maagzweren kan uitlokken.

Psychosociale stress, immuniteit en infectie
Veel onderzoeken hebben gevonden dat de hoeveelheid verandering van een leven en het voorkomen van ziektes gecorreleerd zijn met het begin en de ernst van klinische symptomen van een infectie. Bijvoorbeeld: kinderen uit families die meer veranderingen ervaren in het leven hebben een grotere kans om een ademhalingsinfectie te krijgen.

De familieatmosfeer (de soort relaties tussen familieleden) is een andere variabele die een impact blijkt te hebben op ziekte. Families waarin familieleden nogal afstandelijk tegen elkaar zijn of juist over betrokken, families waarin routines zeer rigide zijn of families waarbij juist weinig organisatie is over de dag (chaotische families) zijn meer kwetsbaar voor het krijgen van de griep. De hoogste incidentie van griep blijkt voor te komen in ongeorganiseerde families. Sociale steun blijkt juist een beschermende factor te zijn voor het ontwikkelen van een ziekte.

Ook persoonlijkheidstrekken en andere relatief stabiele psychologische kenmerken zijn geassocieerd met de ernst van infecties. Introverte individuen zijn bijvoorbeeld meer kwetsbaar om klinische symptomen van een infectie te krijgen. Daarnaast hebben individuen die chronisch depressief zijn een groot risico op het ontwikkelen van een infectie. Tevens blijkt coping een grote rol te spelen.

Stressvolle levensgebeurtenissen die de neiging hebben om aan te houden blijken gerelateerd te zijn aan de incidentie van verkoudheid. Hierbij zijn hogere niveaus van noradrenaline en IL-6 geassocieerd met het voorkomen van verkoudheid.

Allergieën
Allergieën zijn syndromen met meerdere pathofysiologieën. Een belangrijk aspect van allergieën is dat inflammatie min of meer gelokaliseerd kan worden en dat deze inflammatie plaatsvindt als reactie op relatief onschadelijke externe irriterende stoffen (zogenoemde allergenen). Inflammatie van het ademhalingstraject kan bijvoorbeeld tot astma leiden en inflammatie van de huid tot de ontwikkeling van eczeem.

Allergenen
Allergenen zijn meestal eiwitten die afkomstig zijn van planten of organismen en kunnen worden opgenomen door de huid. De meeste voedselallergieën kunnen worden toegeschreven aan eiwitcomponenten in koemelk, ei, pinda’s sojabonen, gluten, noten en zeedieren. Insectenbijten en contact met bepaalde planten kunnen tevens allergische reacties uitlokken.

Epidemiologie, milieufactoren en genetica
Er is bewijs dat allergieën over de gehele wereld voorkomen. Ongeveer een derde van de algemene populatie in westerse landen lijdt aan een bepaalde allergie. De toenemende incidentie van allergieën suggereert de invloed van milieufactoren na blootstelling aan allergenen. Dit komt omdat de toename te snel is om volledig verklaard te kunnen worden door een genetische verandering. Allergieën komen vaker voor in stedelijke milieus onder armoedige omstandigheden dan in landelijke gebieden. Een mogelijke reden hiervoor is een grotere blootstelling aan irriterende stoffen die door de mens worden geïnduceerd, zoals luchtvervuiling en tabaksrook.

Allergieën worden gemedieerd door Th2 humorale immuniteit en IgE-antilichamen. Individuen die kwetsbaar zijn voor allergieën hebben drie tot vijf keer hogere IgE-niveaus dan individuen die niet kwetsbaar zijn voor allergieën.

De observatie dat allergieën vaker voorkomen in milieus waar veel infecties zijn uitgeroeid of drastisch zijn verminderd heeft geleid tot de hygiëne hypothese. Hierbij wordt gesteld dat onze huidige steriele levensomstandigheden de immuunreactie op zo’n manier hebben veranderd dat het risico op allergieën en auto-immuniteit is vergroot.

Allergieën hebben tevens een grote genetische component. Zo is er bewijs dat het hebben van een allergie de kans vergroot op het hebben van een andere allergische conditie. Uit onderzoek met eeneiige en twee-eiige tweelingen blijkt dat de concordantie (het tegelijkertijd voorkomen) van astma en atopische dermatitis hoger is bij eeneiige tweelingen dan bij twee-eiige tweelingen. Meer concordanties van allergische ziekten zijn te zien in tabel 8.2 op bladzijde 168 in het boek.

Recente studies naar de kwetsbaarheid van astma en allergieën hebben een groot aantal genen geïmpliceerd. Sommige van deze genen reguleren Th2 differentiatie en IgE-productie. Tevens bestaan er genen die de dichtheid van IgE-receptoren en de afgifte van pro-inflammatoire mediatoren reguleren. Daarnaast zijn genen betrokken die de Th1/Th2-balans beïnvloeden.

Pathogene mechanismen
Allergenen moeten door het immuunsysteem worden verwerkt voordat ze in staat zijn om allergische reacties kunnen uitlokken. Dit begint met de presentatie van het allergeen als antigeen door macrofagen aan T-helpercellen van de Th2-variëteit. Deze laatste stimuleert specifieke B-cellen om IgE te produceren. Vervolgens bindt het allergeen aan de IgE waardoor substanties worden afgegeven die inflammatie promoten. Deze substanties zijn bijvoorbeeld histamine, tryptase, chymase en heparine.

Sensorische zenuwuiteinden in het gebied van de inflammatie reageren op pro-inflammatoire mediatoren die worden afgegeven. Dit leidt tot de afgifte van signalen naar hogere structuren in het CZS. Deze reactie leidt ook tot de afgifte van peptiden in het gebied die de inflammatie versterken.

Allergieën en andere ziekten
Bewijs is geleverd dat infectie het risico op een allergie kan vergroten en andersom kan het hebben van een allergie de kans op infectie vergroten. Zo blijkt uit onderzoek dat het rhinovirus een rol speelt bij de ontwikkeling van astma.

Psychosociale stress, immuniteit en allergieën
Astma wordt hedendaags gezien als een allergie die getriggerd kan worden door virale infecties. Psychosociale stress blijkt tevens de incidentie van allergieën en de kans op symptoom exacerbatie te beïnvloeden. Tevens blijkt er een associatie te zijn tussen socio-economische factoren en de incidentie van allergieën.

De impact van psychosociale stress blijkt al aanwezig te zijn in de baarmoeder. Moeders met een geschiedenis van een chronisch trauma blijken hogere niveaus van IgE te hebben in hun bloed. Daarnaast blijken levensveranderingen allergieën te moduleren. Dit verband is echter minder duidelijk dan het verband dat bij infectieziekten is gedemonstreerd. Tevens blijkt de familiedynamiek de prevalentie van astma te beïnvloeden.

Een belangrijke ontdekking is dat allergische reacties klassiek geconditioneerd kunnen worden bij zowel dieren als mensen. Met andere woorden betekent dit dat allergische reacties kunnen worden getriggerd in neutrale settings of procedures die geassocieerd worden met een allergeen, zelfs wanneer het allergeen niet direct wordt toegediend.
 

H9: Kanker, auto-immuniteit en psychosociale stress

Kanker
Bij kanker ondergaan de cellen van het lichaam een transformatie zodat zij oncontroleerbaar kunnen vermenigvuldigen en de competitie aangaan met gezonde cellen voor ruimte en bronnen. Uit onderzoek blijkt dat kanker met name voorkomt in de ontwikkelde wereld, hetgeen verklaard kan worden door een langere overleving en een slechtere leefstijl. In de Verenigde Staten komen de meeste verschillende soorten kanker voor. De meest frequent gediagnosticeerde kankertypes voor mannen zijn prostaat-, long- en darmkanker en voor vrouwen zijn dit borst-, long- en darmkanker.

Kanker begint met één enkele cel die wordt getransformeerd door de accumulatie van specifieke genetische mutaties. Hierdoor kan de cel zich frequent reproduceren en wordt de cel ongevoelig voor groeiremming en apoptose.

Genetica
Het is momenteel wijd geaccepteerd dat genetische schade die leidt tot kanker plaatsvindt als gevolg van verschillende carcinogenen. Deze kunnen vrijkomen door menselijke activiteit die giftige substanties genereren, een voorbeeld hiervan is tabak. Tabaksgebruik is verantwoordelijk voor 30% van alle kanker-gerelateerde sterfgevallen. Andere carcinogenen zijn straling en bepaalde voedingskeuzes.

Daarnaast kan kanker erfelijk zijn. Hierbij wordt meestal een risico-vergrotend gen doorgegeven van een ouder op kind. In zulke gevallen is sprake van een vergrote incidentie van een bepaalde kanker binnen de familie en het geërfde gen zal te vinden zijn in elke cel van het individu. Somatische mutaties (mutaties die plaatsvinden nadat het organisme gevormd is) komen alleen voor in de cellen van het aangetaste weefsel. Somatische mutaties vinden bijvoorbeeld plaats door substituties van basen, omkeringen of verwijderingen in het DNA. Somatische mutaties kunnen worden geclassificeerd als ‘driver mutaties’ (die de cel kwaadaardig maken) of ‘passagier mutaties’ (die niet direct geïmpliceerd zijn in de transformatie tot kwaadaardige cel).

Pathogene mechanismen
De fundamentele mechanismen die ten grondslag liggen aan de kwaadaardig getransformeerde cel is schade aan DNA segmenten die exonen van specifieke genen bevatten. Genen die na beschadigd te zijn groei bevorderen worden oncogenen genoemd, terwijl tumorsuppressorgenen onbeperkte deling van de cel voorkomen en daarmee het ontstaan van een tumor in de weg staan. Als een kankerkloon zich begint te ontwikkelen begint het immuunsysteem een rol te spelen. Tumor-specifieke antigenen signaleren het immuunsysteem dat er sprake is van beschadigd weefsel. Zulke tumor-specifieke antigenen kunnen het gevolg zijn van de activatie van voormalige stille genen, gemuteerde genen of virale genen.

Uitzaaiing van kanker (‘metastase’) is het meest verantwoordelijk voor kanker geassocieerde mortaliteit. Bij een uitzaaiing dringt een kwaadaardige cel het bloedvatenstelsel binnen en nestelt de cel zich vervolgens in ander weefsel. Angiogenese (de formatie van bloedvaten) in de tumor kan metastase faciliteren doordat de tumor zichzelf van voedingsstoffen kan voorzien om te blijven groeien. Pro-inflammatoire cytokines promoten angiogenese tezamen met de actie van matrix metaloproteinases (MMPs) enzymen.

Complexiteit van kanker
De relatie tussen kwaadaardige cellen en immuunafweer heeft geleid tot het concept van ‘cancer immunoediting’. Dit proces bestaat uit de volgende fasen:
1. ‘eliminatie’: deze fase houdt de aanval van zowel aangeboren als verworven immuniteit in die leidt tot de vernietiging van kwaadaardige cellen;
2. ‘equilibrium’: deze fase vindt plaats wanneer kwaadaardige cellen niet zijn vernietigd, maar effectief slapende worden gehouden door de verkregen immuniteit;
3. ‘ontspanning’: deze fase is mogelijk wanneer de kwaadaardige cellen ontwijkende maneuvers ontdekken die hen bevrijden om ongeremd te gaan groeien.

Ongeveer 15% van alle kankertypes kan resulteren van een persistente infectie met een bepaald virus of andere pathogene stoffen. Bij leverkanker geassocieerd met het hepatitis B-virus is sprake van een vernietigingsproces van levercellen en cytotoxische T-cellen.

Psychosociale stress, immuniteit en kanker
Vele onderzoekers hebben een groot aantal psychologische en sociale kenmerken geobserveerd die zijn geassocieerd met het ontstaan van kanker en de progressie van kanker.

Depressie, psychose en persoonlijkheid
Depressie blijkt een voorspellende factor te zijn voor het krijgen van een kankerdiagnose. Echter, het is belangrijk om te benoemen dat deze onderzoeken verschillende manieren gebruikten om depressieve kenmerken te meten. Sommige onderzoeken suggereren dat mensen die zowel kanker als een depressie hebben een snellere progressie hebben van de kanker. Andersom bestaat er bewijs dat de vroege periode van uitzaaiingen bij sommige kankertypes symptomen van depressie veroorzaakt.

Psychotische stoornissen, zoals schizofrenie, blijken geassocieerd te zijn met een lagere kankermortaliteit. Een mogelijke oorzaak hiervan is het effect van farmacotherapie met neuroleptica. Andere onderzoekers stellen dat deze lagere mortaliteit wordt verklaard door het grote aantal suïcides door psychotische patiënten.

Daarnaast blijkt de onderdrukking van negatieve emoties (met name woede) een factor zijn voor de ontwikkeling en de snelheid van de progressie van kanker. Zulke individuen hebben een zogenaamde Type-C (‘cancer-prone’) persoonlijkheid. Een grote vechtlust wordt echter gezien als een voorspeller voor een betere kankerprognose.

Sociale relaties
Sociale steun blijkt gerelateerd te zijn aan kankerincidentie bij vrouwen (een lagere sociale steun komt overeen met een hogere incidentie). Bij mannen blijkt de afwezigheid van sociale steun voorspellend te zijn voor een snellere progressie. Over het algemeen blijkt sociale steun dus een beschermende factor te zijn.

Levensgebeurtenissen

De meest recente meta-analyses vinden geen bewijs voor het effect van stressvolle levensgebeurtenissen op de incidentie van bijvoorbeeld borstkanker. Echter, er bestaat ook bewijs dat suggereert dat grote verliezen, zoals de dood van een geliefde, het risico op sommige typen kanker kan vergroten bij kwetsbare individuen.

Psychosociale behandeling en overleving
Er is bewijs van diverse onderzoeken dat een psychosociale behandeling geassocieerd is met een grotere kans op overleving van kanker. Deze onderzoeken worden beschreven op bladzijde 189 in het boek.

Immuun-mediatie van psychosociale stress
Uit onderzoek van Sandra Levy en collega’s kwam naar voren dat vrouwen met een hogere sociale steun een hogere NK-cellenactiviteit hadden en dat een hogere NK-cellenactiviteit voorspellend was voor een langere kankervrije periode voor de komende vijf jaar. Echter, uit meer recent onderzoek uit Australië vond een langere overleving bij borstkankerpatiënten die de impact van hun ziekte op hun leven probeerden te minimaliseren en die een lagere NK-cellenactiviteit hadden.

Psychosociale stress kan een impact hebben op de kankerincidentie- en progressie via vele verschillende paden. Zo blijkt psychosociale stress gezondheidsbevorderend gedrag te beïnvloeden. Zo kan psychosociale stress leiden tot tabaksgebruik hetgeen kan leiden tot het ontstaan van kanker. Ook kan psychosociale stress ervoor zorgen dat een individu minder bereid is om advies te zoeken bij een dokter waardoor de tumor pas in een later stadium wordt ontdekt. Op deze manier is sprake van een mediërende factor in de relatie tussen psychosociale stress en uitkomsten van de ziekte.

Auto-immuunziekten
Bij auto-immuunziekten is sprake van een aanval van het immuunsysteem op het eigen, gezonde weefsel. Het lichaam gaat dan antistoffen maken tegen de eigen weefsels. F. MacFarlane Burnett stelde de kloonselectietheorie van immuunreactiviteit voor. Volgens deze theorie hebben leukocyten unieke antigeenherkennende recdeptoren die gegenereerd worden door de herschikking van specifieke genen. Als gevolg hiervan moeten zelf-reactieve lymfocyten worden gedeactiveerd om auto-immune reacties te voorkomen. Met andere woorden: het individu moet tolerant worden voor antigenen die afkomstig zijn van gezond weefsel. Zulke tolerantie wordt tegenwoordig beschreven met de begrippen ‘verwijdering’ (centrale tolerantie) en ‘inactivatie’ (perifere tolerantie).

Auto-immune reacties vinden plaats wanneer bovenstaande tolerantie wordt gebroken als:
(1) zelf-reactieve lymfocyten niet in staat zijn om gedeactiveerd te worden;
(2) zelf-antigenen dusdanig veranderd zijn dat zij gezien worden als lichaamsvreemde cellen;
(3) zelf-antigenen worden behandeld als lichaamsvreemde cellen.

Epidemiologie
De prevalentie van auto-immuunziekten in de algemene populatie wordt geschat op 7.6-9.4% gebaseerd op steekproeven in Noord-Amerika en Europa. De meest voorkomende stoornissen zijn auto-immuunziekten van de schildklier of van de gewrichten (bijvoorbeeld reuma).
Triggers uit de omgeving participeren in het proces dat leidt tot auto-immuniteit. De prevalentie van een auto-immuunstoornis is gerelateerd aan de geografische locatie. Het aantal neemt af wanneer men dichter bij de evenaar komt. Infectieorganismen kunnen auto-immuniteit induceren, bijvoorbeeld door het creëren van een inflammatiemilieu. Daarnaast kunnen verschillende drugs tot auto-immuniteit leiden.

Tevens spelen genetische factoren een rol die het risico op een auto-immuunziekte modificeren, bijvoorbeeld het hebben van twee X-chromosomen (hierdoor hebben vrouwen een grotere kans op immuunziekten dan mannen). Daarnaast blijkt zwangerschap een effect te hebben op de hevigheid van auto-immuunziekten (via een aantal hormonen).

Pathogene mechanismen
De aanval van het immuunsysteem op lichaamseigen cellen kan humoraal zijn, kan worden gemedieerd door antilichamen of kan worden gemedieerd door T-cellen die responsief zijn op zelfantigenen. Overproductie van IL-12 en TNF-alfa kan celgemedieerde (Th1) auto-immuunstoornissen promoten, terwijl overproductie van IL-10 kan leiden tot humorale (Th2) ziekten.

De term immuuncomplex verwijst naar de combinatie van een antilichaam met zijn antigeen. Immuuncomplexen moeten worden verwijderd uit weefsels en moeten niet blijven accumuleren in de bloedcirculatie. Wanneer immuuncomplexen niet worden verwijderd kan een auto-immuunziekte het gevolg zijn.

Complexiteit van auto-immuunziekten
Systemische lupus erythematodes (SLE) is een relatief zeldzame, maar gecompliceerde auto-immuunziekte waarbij sprake is van symptomen in allerlei organen. Deze symptomen zijn bijvoorbeeld haarverlies, algemene vermoeidheid, pijn aan de gewrichten, stijfheid, pijn in de buik en inflammatie van de bloedvaten. SLE is geassocieerd met de productie van auto-antilichamen die gericht zijn op verschillende zelfantigenen.

Multiple sclerose (MS) is een stoornis die wordt gekarakteriseerd door een aanval op de myeline en op de cellen die myeline produceren binnen het centrale zenuwstelsel. De demyelinisatie leidt tot schade aan axonen hetgeen veranderingen aan de zintuigen kan veroorzaken (dubbelzien, minder scherp zien). Tevens komen cognitieve veranderingen en vermoeidheid frequent voor. MS is geassocieerd met de aanwezigheid van T-cellen van het Th1-fenotype in het brein.

Psychosociale stress en auto-immuunstoornissen
Psychosociale stress blijkt een rol te spelen bij het ontstaan en het verloop van diverse auto-immuunstoornissen, bijvoorbeeld bij schildklierziekten.

Reuma artritis
Veel onderzoek is gedaan naar de rol van psychosociale stress bij reuma artritis (RA). In vergelijking met hun broers en zussen beschrijven patiënten met RA zichzelf als perfectionistisch, angstig en introvert. Tevens proberen zij conflicten te vermijden. Daarnaast krijgen patiënten met RA vaker te maken met een depressie in vergelijking met de algemene populatie. Ranan Rimon ondervond dat het begin van RA plotseling of langzaam en gradueel is. Een plotseling begin van RA blijkt vaak geassocieerd te zijn met psychosociale stress. Daarnaast komt RA meer voor in populaties met een lagere SES, met minder educatie en hogere aantallen scheidingen. Rheumatoid factor (RF) is een auto-antilichaam die is gericht op de Fc portie van andere lichamen die door het lichaam worden geproduceerd. Recent onderzoek heeft aangetoond dat hogere niveaus van psychosociale stress zijn geassocieerd met RA bij individuen die RF seronegatief bleven. Zwangerschap leidt tijdelijk tot een afname van symptomen van verschillende auto-immuunstoornissen, waaronder RA.

H10: Immuunactiviteit en psychopathologie

Dit hoofdstuk gaat over de rol van immunologische factoren bij psychiatrische stoornissen. Veranderingen in gedrag door een infectie of maligniteit kunnen direct worden veroorzaakt door een pathogeen proces of indirect door de activatie van immuunreacties.

Toegang tot het brein door ziekteverwekkers
Ziekteverwekkers zijn in staat om zich meer uitgebreid te verspreiden en kunnen op deze manier het CZS beïnvloeden. Dergelijke ziekteverwekkers worden neuroinvasief genoemd. De meeste infecties van het CZS vinden plaats via het bloed. Sommige virusdeeltjes kunnen de bloedhersenbarrière doorkruisen .

Immuunactiviteit binnen de hersenen
Geactiveerde T-cellen binnen het CZS blijken niet antigeenspecifiek te zijn. Echter, het behoud van zulke cellen binnen het CZS hangt af van het tegenkomen van hun specifieke antigeen. Geactiveerde T-cellen die een specifiek antigeen tegenkomen binnen het CZS kunnen lokale pro-inflammatoire activiteit bevorderen. Zij vergroten de permeabiliteit van het CZS zodat cytokines en antilichamen kunnen binnendringen. Op deze manier leiden ze tot een vergrote concentratie in de cerebrospinale vloeistof.

Gliacellen in de hersenen kunnen diverse cytokines produceren en hierop reageren (zoals IL-1, IL-6 en TNF-alfa). Inflammatoire activiteit binnen het brein gaat gepaard met negatieve consequenties en blijkt te worden versterkt door inflammatoire activiteit in de periferie. Daarnaast is bewijs geleverd dat diverse cytokines de synaptische plasticiteit en de neurogenese van de hippocampus kunnen beïnvloeden.

Over het algemeen kan immuunactiviteit niet alleen ziekteverwekkers vernietigen, maar ook gezond hersenweefsel waardoor de hersenfunctie wordt beïnvloed. Op deze manier kunnen ziekteverwekkers leiden tot gedragsveranderingen. Tevens kunnen psychosociale gebeurtenissen de hersenactiviteit beïnvloeden hetgeen een effect kan hebben op de immuunactiviteit.

Activatie van perifere immuunactiviteit
Activiteit van immuunreacties in de perifere blijkt hersenactiviteit en niveaus van diverse neurotransmitters binnen specifieke structuren te beïnvloeden. Tevens is dan sprake van een vergrote cytokine-expressie binnen het CZS.

Er bestaat bijvoorbeeld bewijs dat het toedienen van hoge doses cytokines, bijvoorbeeld als deel van een kankerbehandeling, verstoringen van de mentale functie teweeg kan brengen, hetgeen lijkt op een psychiatrische stoornis (bijvoorbeeld geheugenverlies, vermoeidheid, disoriëntatie, geïrriteerdheid en depressie). Veel van deze veranderingen worden ook gezien als reactie op infecties, hetgeen een rol van immuunactiviteit in gedragsverstoringen doet vermoeden.

Er zijn verschillende mogelijke verklaringen hoe de hersenactiviteit wordt veranderd door grote moleculen die worden afgegeven gedurende immuunactiviteit. Er bestaan hierbij zowel circulatoire paden als neurale paden.
Het effect van cytokines op de hersenactiviteit en op gedrag begint met interacties tussen cytokines en gliacellen in een paar gebieden van het brein waar de bloedhersenbarrière minder evident is; de zogenoemde circumventriculaire structuren. De reactie van gliacellen tast vervolgens de nabijgelegen neuronen aan en initieert op deze manier een verandering van de hersenactiviteit. Daarnaast binden cytokines aan het endotheel en kunnen op deze manier een cascade van veranderingen triggeren die de hersenactiviteit kunnen beïnvloeden.

Onderzoekers hebben bewijs gevonden voor de communicatie tussen het perifere en het centrale zenuwstelsel in het geval van IL-1. Zij suggereren dat de nervus vagus het centrale pad is voor de communicatie tussen deze twee delen van het zenuwstelsel. Er is bijvoorbeeld bewijs geleverd dat gedragsveranderingen die zijn geïnduceerd door infecties of door injectie van IL-1 geblokkeerd kunnen worden door het verbreken van de nervus vagus. IL-1 participeert op deze manier in de modulatie van de hersenactiviteit door het initiëren van een signaal in de periferie die vervolgens de afgifte van IL-1 triggert in het CZS, hetgeen resulteert tot gedragsveranderingen zoals gezien bij infecties en immuunactivatie.

Ziektegedrag
Activatie van immuunreacties door de aanwezigheid van ziekteverwekkers lokt de afgifte van cytokines uit, hetgeen wordt genoemd als de acute-fase reactie van inflammatie (de reactie om een infectie te bestrijden). Deze reactie heeft metabolische en gedragsmatige consequenties, bijvoorbeeld het verliezen van de eetlust en koortsig en vermoeidheid. Dieren die koorts ontwikkelen blijken een infectie beter te overleven. Vermoeidheid is een voorbeeld van een gedragsmatige verandering die noodzakelijk is voor het behouden van energie en het verhogen van de lichaamstemperatuur. Al deze gedragingen worden samen ‘ziektegedrag’ genoemd. Componenten van ziektegedrag (bijvoorbeeld koorts) kunnen ook worden getriggerd door niet-infectie gerelateerde stressoren zoals pijnlijke stimulatie of sociale isolatie.

Gedragsmatige stoornissen die lijken op ziektegedrag
Voorbeelden van gedragsmatige stoornissen die lijken op ziektegedrag zijn het chronisch vermoeidheidssyndroom, fibromyalgie en depressieve stoornissen.

Het chronisch vermoeidheidssyndroom wordt gekenmerkt door een toegenomen vermoeidheid die ten minste zes maanden aanwezig is, in associatie met milde koorts, spierpijn, slaapproblemen en depressie. De suggestie is dat patiënten met dit syndroom een verminderd vermogen hebben om controle te behouden over latente infecties.Tevens bestaat bewijs dat verschillende triggers voor een vergrote concentratie van het plasma van pro-inflammatoire cytokines en oxidatieve schade (zogenoemde oxidatieve stress; een onbalans tussen de productie van reactieve zuurstofdeeltjes) CFS-kenmerkende symptomen kunnen genereren zoals vermoeidheid, koortsachtige malaise, pijn en neurocognitieve stoornissen.

Patiënten met fibromyalgie (FM) hebben ten minste drie maanden lang pijn aan diverse musculoskeletale structuren (met name de gewrichten), geassocieerd met hevige vermoeidheid, slaapproblemen, cognitieve problemen, milde angst en depressie. FM blijkt gerelateerd te zijn aan chronische infectie en aan auto-immuunziekten. Echter, vergrote plasmaniveaus van pro-inflammatoire cytokines worden niet altijd gevonden bij patiënten met FM. Recent is echter bekend dat pro-inflammatoire mediatoren die worden afgegeven door gliacellen verschillende pijnpaden kunnen moduleren en op deze manier de ervaring van pijn kunnen veroorzaken in reactie op wat normaal niet gezien wordt als een pijnlijke stimulus (dit proces wordt allodynia genoemd).

Er blijkt bewijs te zijn voor een veranderde immuunactiviteit bij mensen met een depressieve stoornis. Zo blijken dergelijke mensen hogere niveaus van pro-inflammatoire cytokines te hebben en hogere aantallen bloedcellen (hetgeen tevens wordt gezien bij de vroege reactie op een infectie). De situatie is echter meer gecompliceerd, aangezien er tevens bewijs is dat depressieve patiënten immunologisch minder reactief zijn dan controleproefpersonen. Tevens blijken depressieve patiënten vaker hevige gebruikers van alcohol en/of tabak te zijn. Het is hierdoor lastig om te bepalen wat wat veroorzaakt.

Infecties van het zenuwstelsel
Infecties van het CZS komen het vaakst voor bij individuen die een inadequate immunologische competentie hebben. Infectiestoffen komen meestal het CZS binnen via het bloed; andere infectiestoffen dringen eerst het perifere zenuwstelsel binnen en komen nadien in het CZS terecht. Een belangrijk verschil tussen virale infecties en andere infectiestoffen (zoals bacteriën, schimmels en parasieten) is de mate waarin de infectie gelokaliseerd blijft. Virale infecties blijken zich meer te verspreiden, terwijl andere infectiestoffen zich meer op één plek lokaliseren.

Sommige neurologische stoornissen blijken te ontstaan na een infectie. Een voorbeeld hiervan is het Syndroom van Rett, dat kan worden getriggerd door influenza. Dit syndroom gaat gepaard met ernstige handicaps zoals hevige hyperactiviteit en epileptische aanvallen. Een andere postinfectieve stoornis is het Guillain-Barré syndroom dat verlamming veroorzaakt.

Virale infecties blijken ook een rol te spelen in neurodegeneratieve stoornissen als de Ziekte van Alzheimer en de Ziekte van Parkinson. Bij sommige van zulke stoornissen is een prion de boosdoener. Prionen zijn eiwitten die normaal gevonden worden in hersenweefsel, maar die, wanneer misvormd, langdurige ziektes kunnen veroorzaken.

De Ziekte van Lyme wordt veroorzaakt door bepaalde spiraalvormige bacteriën genaamd Borrelia burgdorferi en Treponema pallidum. Dergelijke bacteriën zijn neurotroof: binnen een paar weken na de perifere infectie kunnen zij het CZS bereiken en hier latent blijven voor meerdere maanden of jaren. De Ziekte van Lyme beschadigt diverse orgaansystemen met mogelijke dermatologische, cardiale, neurologische en psychiatrische manifestaties. Mogelijke symptomen zijn depressie en irritatie, vermoeidheid, fotofobie (geen licht kunnen verdragen, taalstoornissen en slaapproblemen.

Herpesvirussen blijken een rol te spelen in de etiologie van diverse gedragsstoornissen zoals het chronisch vermoeidheidssyndroom en schizofrenie. HSV-1 infecties (een subtype van het herpesvirus) kunnen in zeldzame gevallen encefalitis (hersenontsteking) veroorzaken, hetgeen gepaard kan gaan met misselijkheid, hoofdpijn en problemen met het geheugen en de concentratie.

Het rabiësvirus (ook wel hondsdolheid genoemd) gaat gepaard met symptomen als malaise, anorexia, hoofdpijn en koorts. In enkele uren tot dagen kunnen verwardheid, autonome arousal en bizarre gedragingen ontstaan. Tevens kan dit virus leiden tot verlamming.

Het hiv-virus kan de hersenen binnendringen en op deze manier onder andere microgliacellen, astrocyten en neuronen beschadigen. Het virus kan voor significante verstoringen in de hersenfunctie zorgen en kan zelfs leiden tot zogenoemde hiv-geassocieerde dementie (HAD). HAD-symptomen zijn onder andere een verstoorde concentratie en geheugen, apathie, sociale terugtrekking en meer algemene persoonlijkheidsveranderingen.

Psychiatrische stoornissen en immuunactiviteit
Veranderingen van de immuunactiviteit kunnen zowel de oorzaak als het gevolg zijn van psychiatrische stoornissen. Zo blijkt een majeur depressie geassocieerd te zijn met verhoogde niveaus van pro-inflammatoire cytokines. Tevens blijkt de HPA-as (die geactiveerd wordt door pro-inflammatoire cytokines) de afgifte van cortisol te vergroten, die leidt tot beschadiging van diverse weefsels. T-cellen blijken een beschermende factor te hebben door de afgifte van anti-inflammatoire cytokines en neurotrofe immuniteit. Bij een majeur depressie is sprake van een verlaagd niveau van tryptofaan hetgeen gepaard gaat met T-cellen apoptose.

Ook posttraumatische stress-stoornis (PTSS) gaat gepaard met diverse immunologische veranderingen zoals veranderingen van NK-cellenactiviteit en verhoogde niveaus van pro-inflammatoire cytokines.

Psychiatrische stoornissen met een link naar infectie
Er is veel bewijs geleverd voor het feit dat bij een deel van de patiënten die zich presenteert met een psychiatrische stoornis sprake is van immunologische of infectie-gerelateerde factoren die ten grondslag liggen aan de betreffende psychopathologie met gedragsveranderingen als gevolg.

Zo bestaat er groeiend bewijs voor het bestaan van immuunactiviteit bij autisme spectrumstoornissen. Er zijn bijvoorbeeld positieve correlaties gevonden tussen autisme en immunologisch-gemedieerde stoornissen zoals virale en bacteriële infecties, allergieën en auto-immuunstoornissen. Prenatale virusinfecties blijken het risico op de ontwikkeling van een autisme spectrumstoornis te vergroten.

Daarnaast bestaat er ook een rol voor infecties bij kinderen die na twee jaar zich normaal ontwikkeld te hebben autistisch gedrag laten zien. Een suggestieve verklaring hiervoor is een bacteriële infectie van het maagdarmstelsel, waarbij bacteriële stoffen opgenomen worden door de nervus vagus en zo toegang krijgen tot het brein. Tevens zou een bacteriële infectie het slijmvlies van het maagdarmstelsel dusdanig kunnen veranderen dat potentieel neurotoxische peptiden de bloedcirculatie bereiken.

Recente studies hebben laten zien dat kinderen met autisme in vergelijking met kinderen zonder autisme verhoogde niveaus van pro-inflammatoire cytokines hebben en een vergrote reactie van T-cellen op mitogenen.

Net als bij autisme bestaat ook bij attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) bewijs voor een rol van infecties bij het begin van de symptomen. Tevens bestaat bewijs dat prenatale stress van de moeder ADHD gedragingen voorspelt.

Ook childhood-onset obsessive-compulsive disorder (OCD) blijkt gerelateerd te zijn aan infecties met als gevolg neurologische schade en gedragsveranderingen. Antilichamen die geproduceerd worden als reactie op een streptokokkeninfectie en vervolgens interacteren met normale eiwitten in de hersenen, met name de basale ganglia, blijken verantwoordelijk te zijn voor de gerelateerde gedragsverstoringen.

Begin twintigste eeuw werden al speculaties gedaan over de rol van infecties in het ontstaan van schizofrenie. Karl Menninger stelde bijvoorbeeld dat infectieziekten zouden leiden tot een afbraak van het bewustzijn, met schizofrenie en andere psychotische stoornissen als gevolg.

De rol van infecties bij het ontstaan van dergelijke stoornissen bleef daarna een aantal decennia op de achtergrond, totdat in de jaren ’80 van de vorige eeuw speculaties werden gedaan over de rol van virussen bij mentale stoornissen. Zo werd bewijs gevonden voor een hogere prevalentie van schizofrenie onder vrouwen die zwanger waren tijdens influenza-epidemieën. Tevens blijkt de prevalentie van schizofrenie groter te zijn onder individuen die geboren zijn in de wintermaanden, met name in stedelijke gebieden. Deze bevinding wordt gewijt aan de rol van een besmettelijke infectiestof, zoals een virus, die gemakkelijk tot uiting komt door de hogere bevolkingsdichtheid en de neiging om binnen te blijven gedurende de wintermaanden. Recent onderzoek heeft aangetoond dat verhoogde niveaus van TNF-alfa tijdens de geboorte geassocieerd zijn met een vergroot risico op psychoses in de volwassenheid en dat een vergroot niveau van cytokine IL-8 gedurende de zwangerschap is gerelateerd aan een vergroot risico op schizofrenie.

De vraag is waarom schizofrenie meestal pas in de jonge volwassenheid tot uiting komt bij ogenschijnlijk gezonde individuen, terwijl gedacht wordt dat juist prenatale gebeurtenissen beslissend zijn. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat veranderingen in de hersenorganisatie tijdens de adolescentie de activatie van latente virussen de activatie van latente virussen binnen specifieke hersenstructuren kan triggeren waardoor immuunreacties worden uitgelokt met een verstoorde hersenfunctie en schizofrenie als gevolg.

Bij individuen met schizofrenie worden vergrote aantallen lymfocyten en CD4⁺ T-cellen (in vergelijking met CD8⁺-cellen) gevonden. Daarnaast is sprake van een Th1/Th2-onbalans met een vergrote T2-activatie. Daarnaast blijken de negatieve symptomen van schizofrenie geassocieerd te zijn met hogere niveaus van IgG in de cerebrospinale vloeistof. Bovendien blijkt bij individuen met schizofrenie sprake te zijn van een overproductie van IL-2 in het maagdarmstelsel.

H11: Vergroting van de immuunfunctie

In dit hoofdstuk worden verschillende mogelijkheden besproken om de immuunfunctie te vergroten. De focus wordt hierbij gelegd op persoonlijke overtuigingen.

Cognitieve processen: overtuigingen en verwachtingen
Overtuigingen verschaffen verklaringen over hoe de natuur opereert en geven informatie over wat waardevolle bronnen van informatie zijn. Overtuigingen worden verkregen door blootstelling aan een bepaalde cultuur, de bijbehorende religies, tradities en opleidingsinstituten. Verwachtingen worden geformuleerd als het resultaat van een lopende ervaring zonder de behoefte voor een expliciete suggestie. Verwachtingen kunnen opereren zonder dat het individu zich hier van bewust hoeft te zijn.

Hypnose is het proces waarbij een kunstmatige trance wordt geïndiceerd. Niet alle individuen zijn even vatbaar om door een hypnose te worden beïnvloed. Hierbij spelen onder andere genetische factoren een rol. Er is bewijs dat suggestie onder hypnose basale aspecten van ervaringen kan veranderen, zoals de ervaring van pijn. Tevens kan hypnose lichaamsreacties beïnvloeden die zijn gemedieerd door het immuunsysteem. Hypnose blijkt direct hypersensitieve reacties uit te lokken als reactie op een infectiestof. Daarnaast blijkt hypnose het aantal leukocyten te verminderen en de reactiviteit van lymfocyten te vergroten.

De verwachting dat men verlichting van symptomen zal ervaren kan de indruk wekken dat een neutrale interventie een voordelig effect teweeg brengt. Dit wordt vaak het placebo-effect genoemd. Het nocebo-effect daarentegen verwijst naar een negatief verwachtingseffect.
Neuroimaging onderzoek heeft aangetoond dat placebo interventies meerdere hersenstructuren activeren die geassocieerd zijn met emotionele en cognitieve verwerking van perifere pijnsignalen en die overlappen met de structuren die beïnvloed worden door de effecten van hypnose. Voorbeelden van deze hersenstructuren zijn de amygdala en de hypothalamus. Activatie van opioïde en dopaminerge paden binnen deze structuren blijkt cruciaal te zijn voor het placebo-effect. Daarnaast blijken individuen met een grotere activatie van de accumbens een grotere placeborespons te hebben. Het nocebo-effect is juist geassocieerd met een verminderde opioïde en dopaminerge activiteit.

Uit neuroimaging onderzoek blijkt dat verwachtingen patronen van activiteit zijn binnen de hersenen die progressief in perifere structuren vloeien en veranderingen teweeg kunnen brengen in hoe het organisme voelt of reageert op input op allerlei niveaus. Tevens blijkt er een relatie te zijn tussen verwachtingen en immuunactiviteit. Een aantal onderzoeken hierover is beschreven op bladzijde 255 en 256 in het boek.

Expressie van emoties
Uit onderzoek blijkt dat het uitdrukken van emoties positief geassocieerd is met de gezondheid. James Pennebaker is degene die een leidende rol heeft in de wetenschap naar positieve emoties en gezondheid. Hij pleit onder andere voor ‘expressief schrijven’, waarbij niet alleen het opschrijven van de negatieve gebeurtenis positieve effecten heeft, maar ook het schrijven over positieve onderwerpen. Uit onderzoek blijkt onder andere dat expressief schrijven een positieve invloed heeft op immunologisch-gemedieerde stoornissen zoals HIV-patiënten (bijvoorbeeld een groter aantal NK-cellenactiviteit).

Humor

Ook humor blijkt een positief effect te hebben op de gezondheid. Zo blijkt dat onderzoek dat blootstelling aan humoristisch materiaal tot een toename van IgA leidt in het speeksel. Andere studies hebben een toename van NK-cellenactiviteit en een afname van pro-inflammatoire cytokines gerapporteerd. Bovendien blijkt dat positieve gevoelens (‘positive affect’) geassocieerd zijn met een lagere morbiditeit en mortaliteit.

Sociale interactie en fysiek contact
Onderzoekers hebben aangetoond dat individuen die meer sociale contacten hebben een grotere kans hebben om hun gezondheid te behouden en langer te leven. Het effect van sociale steun op het immuunsysteem is echter nog weinig bestudeerd. Uit de onderzoeken die wel naar deze associatie zijn gedaan komt naar voren dat sociale steun is gerelateerd aan lagere niveaus van IL-6 en CRP en een hogere NK-cellenactiviteit.

Tevens blijkt massage (waarbij sprake is van fysiek contact tussen ten minste twee individuen) effectief te zijn in het produceren van immuunvergrotende effecten zoals een toegenomen NK-cellenactiviteit.

Slaap en relaxatie

Uit dieronderzoek blijkt dat een acute infectie de ‘slow-wave-sleep’ (SWS; diepe slaap) beïnvloedt. Wanneer de SWS zich niet ontwikkelt als gevolg van een dergelijke infectie, blijkt de hevigheid van de ziekte te worden vergroot. Bij mensen blijkt dat in gevallen van aanhoudende infectie de slaap wordt verstoord. Zo blijkt tevens dat toediening van pro-inflammatoire cytokines en chronische infecties zoals HIV de slaap verstoort. Tevens blijken inflammatoire condities geassocieerd te zijn met een meer gefragmenteerde slaap. Andersom heeft een slechte slaap tevens een invloed op de immuunfunctie. Zo kan een inadequate slaap hormonale responsen beïnvloeden die de eetlust vergroten met mogelijke obesitas en een vergrote pro-inflammatoire activiteit als gevolg.

De normale slaap-waakcyclus is geassocieerd met veranderingen in diverse onderdelen van het immuunsysteem. Zo blijkt het aantal leukocyten het grootst te zijn in de vroege avond en blijken NK-cellen juist een lagere activiteit te hebben ’s avonds. Normale slaap zorgt over het algemeen voor een predominantie van Th1-activiteit in vergelijking met Th2-activiteit, waardoor IL-2 niveaus verhoogd zijn tijdens de slaap en IL-4 en IL-10 niveaus verlaagd.

Ontspanning overdag blijkt gunstige effecten te hebben voor de gezondheid. Uit onderzoek met interventies als biofeedback en mentale oefeningen bleek dat deze geassocieerd zijn met een afname van negatieve gevoelens en met een verandering van hormoonniveaus in de bloedcirculatie. Het huidige onderzoek bevat echter weinig resultaten over de associatie van ontspanningsinterventies met het aantal en de activiteit van leukocyten, cytokines of NK-cellen.

Lichaamsbeweging
Lichaamsbeweging gaat gepaard met veranderingen van het immuunsysteem. De veranderingen blijken gelijk te zijn aan de veranderingen die worden veroorzaakt door psychosociale stress. Echter, wanneer lichaamsbeweging vaak wordt uitgevoerd blijkt dit geassocieerd te zijn met een betere gezondheid en een langer leven. Een uitzondering hierop is de frequent geobserveerde kwetsbaarheid voor virale infecties in de bovenste luchtwegen na intense lichaamsbeweging. Dit niet-lineaire effect wordt hormesis genoemd en is gekenmerkt door een vergroting van de capaciteit om stress te controleren na een lage mate van blootstelling aan een stressor (gemiddelde lichaamsbeweging) en een verminderde buffercapaciteit na een intense blootstelling aan een stressor (extreme lichaamsbeweging).

Al lang is bekend dat acute lichaamsbeweging een tijdelijke toename van witte bloedcellen veroorzaakt. Tevens blijkt het aantal lymfocyten en NK-cellen op zulke momenten toe te nemen.

Eetpatroon
Het immuunsysteem wordt tevens beïnvloed door de voedingsstatus van een individu. De samenstelling van een bepaald eetpatroon blijkt de samenstelling van microbiota in de darmen te veranderen hetgeen een invloed heeft op de functie van het immuunsysteem met eventueel ziektes als gevolg. Te veel eten bijvoorbeeld blijkt geassocieerd te zijn met een vergrote inflammatie en blijkt het risico op ziekte te vergroten.

Ondervoeding
Ondervoeding leidt tot een staat van immunodeficiëntie. Het aantal lymfocyten is laag en de immuunresponsen zijn verminderd. Het aantal leukocyten en immunoglobines blijft echter onveranderd.

Dus: zowel te veel als te weinig eten heeft negatieve effecten op het immuunsysteem. Een balans hier tussen is daarom het meest voordelig. De wetenschap pleit daarom met onder andere de volgende adviezen: vermijd overconsumptie van calorieën, minimaliseer zoutinname en vermijd rood vlees.

Vitamines en mineralen
Een tekort aan vitamines beschadigt het functioneren van het immuunsysteem, maar supplementie ervan kan negatieve effecten hebben.

Lipiden
Lipiden (vetten) zijn noodzakelijk om binnen te krijgen, maar wanneer er sprake is van een overmatige consumptie van vetten dan blijkt dit geassocieerd te zijn met chronische inflammatie.

Tevens is sprake van modulatie door hormonen (bijvoorbeeld insuline, glucocorticoïden en catecholamines).

H12: Integratie en implicaties

Synopsis
Psychoneuroimmunologie is uniek in de zin van dat deze stroming biologische en psychologische componenten samenvoegt tot één geheel. Het immuunsysteem bestaat uit elementen die de integriteit van het organisme beschermen door indringers te vernietigen. Het is noodzakelijk dat er een balans is tussen de behoefte om te verdedigen tegen indringers en de behoefte om gezond weefsel te waarborgen. Deze balans wordt verkregen door de interactie tussen het immuunsysteem, de weefselkenmerken van een organisme en de blootstelling aan de microbiële wereld.

Het endocrien- en het immuunsysteem communiceren met elkaar om een gebalanceerde activiteit te verkrijgen die verenigbaar is met de gegeven specifieke context. Hormonale signalen kunnen effecten hebben op de functie van het immuunsysteem. Zo kan het endocrien systeem en andere weefsels met endocriene activiteit worden gezien als signalen die de balans van de functie van het immuunsysteem kunnen veranderen om op deze manier individuele gezondheid te behouden en zo de kans op het krijgen van nakomelingen te vergroten.

Veranderingen in de context creëren een disequilibrium waarin de kwetsbaarheid voor ziektes wordt vergroot; dit wordt met ‘stress’ aangeduid. Psychosociale stress heeft zowel neuro-endocriene als immunologische effecten. Deze effecten beginnen in het centraal zenuwstelsel (CZS) en worden overgedragen op de periferie via het perifere zenuwstelsel en het endocriene systeem. De perifere neuro-endocriene consequenties van door stress geïnduceerde CZS-activiteit kunnen door middel van feedback de CZS-activiteit modulen.

Hersenstructuren zoals de hippocampus blijken de belangrijkste plaatsen te zijn waarin verschillende invloeden samenkomen. Ten gevolge hiervan kunnen neuronen veranderen met effecten op mentale en neuro-endocriene responsen. Tevens kunnen deze transacties een invloed uitoefenen op het immuunsysteem.

Ziekte is een vorm van stress en begint binnen micro-omgevingen in het organisme. Psychosociale stress kan een invloed hebben op neurale en endocriene signalen op het niveau van micro-omgevingen. Hierdoor kan psychosociale stress de kans op het ontstaan van klinische ziektesymptomen vergroten.

Er zijn verschillende interventies die helpen om met psychosociale stress om te gaan. Voorbeelden hiervan zijn het behouden van positieve overtuigingen en sociale steun, het creëren van een goede balans tussen rust en fysieke activiteit en het behouden van een gezonde leefstijl.

Micro-omgevingen
De psychoneuroimmunologie benadrukt dat ziekte begint binnen micro-omgevingen. Een micro-omgeving kan op verschillende niveaus worden gedefinieerd. Zo kan de genetische bijdrage bij de overerving van een ziekte bepalend zijn door één enkel gen, maar deze bijdrage kan ook worden geleid door meerdere genen.
 

Micro-omgevingen zijn de plekken waarin afwijkende activiteit voor het eerst verschijnt, maar om een ziekte te laten plaatsvinden moet zulke activiteit worden vastgehouden en zich uitbreiden. Op deze manier kan een orgaan of systeemfunctie in beslag worden genomen. Het is belangrijk om de stabilisatie en uitbreiding van dergelijke activiteit te blokkeren om op deze manier gezondheid te behouden. Bijdragende variabelen zijn variabelen die de waarschijnlijkheid op ziekte ofwel vergroten ofwel verkleinen.

Implicaties voor onderzoek
Het reductionisme stelt dat dingen niet meer zijn dan de som van delen. Reductionistische benaderingen in psychoneuroimmunologisch onderzoek zijn noodzakelijk voor de eerste stappen in een onderzoek, maar zij zijn inadequaat om te begrijpen hoe een complex systeem op elk niveau opereert in zijn natuurlijke context. Tevens hebben organismen op hun beurt een invloed op andere (context)variabelen.

Om de complexe aard van ziektes te begrijpen is het noodzakelijk om individuen over een bepaalde tijd te volgen binnen een psychoneuroimmunologisch raamwerk dat wordt gedefinieerd door variabelen die de dimensies kwantificeren die gezondheid beïnvloeden. Ziekte vindt plaats binnen een multidimensionale ruimte. Binnen een dergelijke ruimte refereert preventie naar mogelijkheden om ziekte te voorkómen bij individuen en behandeling verwijst naar interventies die ervoor zorgen dat individuen worden genezen van een bepaalde ziekte.

Er zijn vele factoren die een invloed hebben op ziekte, waaronder leeftijd en erfelijkheid, maar ook blootstelling van zowel psychosociale als fysieke stress. De invloed van stress op het ontstaan van ziekte hangt onder andere af van de mate van stress, de duur van stress en individuele kenmerken. Onderzoekers dienen dus rekening te houden met al deze variabelen om ziekte en gezondheid beter te begrijpen.

Om de manier waarop individuen hun gezondheid dreigen te verliezen goed in kaart te brengen is het noodzakelijk om populaties prospectief te onderzoeken. De betreffende steekproef moet groot genoeg zijn en representatief voor de algemene bevolking. Een manier om deze doelstellingen na te streven is om epidemiologisch onderzoek te integreren met de publieke gezondheidszorg. Hierbij is het belangrijk om ethische praktijken na te streven op zo een manier dat de privacy van deelnemers wordt behouden.

Implicaties voor de gezondheidszorg
Het behouden van gezondheid kan niet louter worden nagestreefd door chirurgische of moleculaire interventies. Dit is bijvoorbeeld het geval bij een overmatig gebruik aan antibiotica of antipsychotica.

Educatie om gezondheidsproblemen te voorkomen moet vroeg beginnen en dient het gehele leven worden vastgehouden. Daarnaast is het belangrijk om de overtuigingen van een individu over zijn of haar situatie in kaart te brengen (bijvoorbeeld de manier waarop personen denken over ziekte). Hierbij is het ook van belang om oog te hebben voor mogelijke placebo- en nocebo-effecten.

Gezondheidsprofessionals moeten daarnaast investeren in de interactie met de patiënt. Hij of zij moet alle benodigde informatie krijgen en het is aan de gezondheidsprofessional om juist in te schatten of de patiënt deze informatie tot zich heeft genomen en de mogelijke risico’s kan inzien. Patiënten moeten worden gezien als individuen en zij moeten ook op deze manier worden behandeld.

Economische beschouwingen
Er zijn veel verschillende disciplines betrokken bij de gezondheidszorg die op hun beurt een inbreng willen doen en daar is geld bij gemoeid. Voorbeelden hiervan zijn ziekenhuiscorporaties, farmaceutische industrieën en industrieën die medische apparatuur ontwikkelen. De management van de gezondheidszorg volgens economische prioriteiten vormt een groot obstakel voor een meer uitgebreide benadering waarbij de patiënt op de eerste plaats wordt gezet.