Deze samenvatting is geschreven in collegejaar 2012-2013.

VO 1: Infecties met koorts na een bezoek aan de tropen

(Het is aan te raden om de PowerPoint presentatie-sheets, die werden getoond tijdens het VO (zie Blackboard week 2B14) te gebuiken als aanvulling)

In de tropen vindt men veel koortsende ziekten. Naast de typisch met een verblijf in de tropen verbonden infecties kunnen reizigers ook terugkomen met kosmopolitisch voorkomende aandoeningen. Bedenk bijvoorbeeld dat tuberculose niet alleen een importziekte is maar ook bij AIDS-patiënten wordt gevonden. Ook ‘Nederlandse’ infecties zijn van belang. Vaak is koorts niet het enige symptoom maar gaat het gepaard met bijvoorbeeld hoesten of diarree. Er zijn veel oorzaken te bedenken voor de al dan niet tropische koorts.

Parasitaire verwekkers: parasitaire infecties die zich presenteren met koorts zijn met name malaria en amoebiasis van de lever, maar ook bij voorbeeld viscerale leishmaniasis en infecties met schistosomen kunnen met koorts gepaard gaan.

Bacteriële verwekkers: bacteriële veroorzakers van koorts zijn Salmonella typhi en Salmonella paratyphi, Brucella-soorten (via het nuttigen van besmette kaas of melk) en door vlooien, teken of luizen overgebrachte Rickettsiae.

Virale verwekkers: van de arbo (‘arthropod-borne’)-virussen is het denguevirus de belangrijkste. Dit virus wordt overgebracht door muskieten.

Diagnostiek

Als een patiënt zich presenteert met koorts uit de tropen is het van groot belang de meest gevaarlijke (soms dodelijke) infecties snel uit te sluiten.

Voor de diagnostiek is de anamnese van groot belang: (a) waar is de patiënt precies geweest en wanneer; (b) hoe lang is de patiënt al terug en wanneer begonnen de klachten (incubatietijden van de verschillende ziekten); (c) heeft de patiënt malaria (en andere) profylaxe gebruikt; (d) welke activiteiten heeft de patiënt gedaan (bijvoorbeeld zwemmen); (e) waren er reisgenoten ziek etc.

Lichamelijk onderzoek: bij LO kan men letten op huidafwijkingen, vergroting van lymfklieren, lever en milt en of er tekenen zijn die wijzen op aantasting van het centrale zenuwstelsel, verhoogde neiging tot bloeden of afwijkingen aan andere organen.

Laboratoriumonderzoek: bij labonderzoek wordt met name gelet op het aantal en de verdeling van de leukocyten, het aantal eosinofiele granulocyten en het aantal trombocyten.

Malariadiagnostiek: hiervoor wordt een ‘dikke druppelpreparaat’ en een uitstrijkpreparaat onderzocht op de aanwezigheid van malariaparasieten in de rode bloedcellen van de patiënt. Daarnaast zijn een aantal parasitaire infecties aan te tonen door onderzoek van de ontlasting. Kweek van faeces en bloed is noodzakelijk voor diagnostiek van Salmonella-infecties. Rickettsia- en denguevirusinfecties worden gediagnosticeerd door het aantonen van IgM en een stijgende IgG-antistoftiter.

Malaria

Malaria wordt veroorzaakt door één van de plasmodium soorten: P. falciparum, P. vivax, P. ovale of P. malariae. Het is op te lopen in de tropen en de subtropen. Je wordt geprikt door een vector: er komt een sporozoiet in het lichaam. Deze gaat naar de lever. Daar doorgaan ze een ontwikkeling tot merozoiet. Dit wordt een ringvorm. Het is dan in de erythrocytaire fase beland. De ringvormige merozoiet ontwikkelt verder tot trophozoiet, deze tot schizont. Hieruit komen weer nieuwe erythrocytaire merozoieten. Hiervan kunnen weer nieuwe de cyclus ingaan van ringvormige merozoiet naar trophozoiet naar schizont. Ook kunnen uit de erythrocytaire merozoieten gametocyten gevormd worden, zowel vrouwelijke als mannelijke. Gametocyten zijn grote parasieten met 1 kern. De vector neemt deze op. Ontwikkeling in de vector duurt 9 tot 21 dagen. Een jonge trofozoïet is te zien als een ringvorm. Een oude trofozoïet komt pigment bij. De erythrocytaire stadia zijn verantwoordelijk voor de pathogenese.

Symptomen malaria: koorts, splenogmegalie, anaemie, en bij malaria tropicana ook orgaanmalaria ten gevolge van circulatiestoornissen. De symptomen ontstaan door de erytrocytaire fase. Bij niet-immune personen komen de meeste malaria-infecties van alle soorten gedurende de eerste 2-3 maanden na terugkeer uit endemisch gebied naar voren. De diagnose kan gesteld worden door het aantonen van de erythrocytaire fase in een dikke druppel preparaat en voor verdere differentiatie wordt een uitstrijkje gebruikt.

Vereiste klinische informatie voor Malaria

• Klachten en klinische verschijnselen

• Koorts: verschillen in typen. Bij prodromi van alle soorten malaria hoort onregelmatig verlopende koorts. Regelmatig terugkerende koortspieken worden veroorzaakt door synchronisatie van de erytrocytaire cycli.

• Het land en de regio van het verblijf in het endemisch gebied

• De periode van het verblijf

• Een overzicht van de gebruikte geneesmiddelen en gevolgde profylaxe

• Eventueel onderliggend lijden.

P. falciparum:

• Heeft kortste incubatietijd van Plasmodium soorten: 8 dagen.

• Veroorzaakt malaria tropicana: kent mortaliteit van minstens 80%. Deze is vooral hoog indien patiënten een nieuwe reiziger is.

• Onderzoek moet met spoed worden uitgevoerd in verband met mogelijkheid van opdoen van allerlei complicaties.

• In principe een tertiane malaria, maar elk koortstype kan voorkomen.

• Prodromen blijven ontstaan, koorts reguleert niet meer.

• Kan tot 1,5 jaar na terugkeer uit endemisch gebied nog aanval geven.

P. vivax:

• Veroorzaakt ‘goedaardige’ tertiane malaria: wel ziek van.

• Koortstoppen om de 48 uur: dag met koorts wordt gevolgd door dag zonder koorts of ziek zijn en opnieuw gevolgd door een dag met een koortsaanval.

• Kan tot 3,5 jaar na terugkeer uit endemisch gebied nog aanval geven.

P. ovale:

• Koortstoppen om de 48 uur: dag met koorts wordt gevolgd door dag zonder koorts of ziek zijn en opnieuw gevolgd door een dag met een koortsaanval.

• Kan tot 3,5 jaar na terugkeer uit endemisch gebied nog aanval geven.

P. malariae:

• Vierdaagse koorts: twee dagen zonder ziek zijn tussen de koortspieken in, omdat de erytrocytaire cyclus 72 uur duurt.

• Kan tot vele jaren na terugkeer uit endemisch gebied nog aanval geven.

Laboratoriumdiagnose

De laboratoriumdiagnose van malaria berust op het aantonen van de parasieten tijdens de erythrocytaire fase in dikke druppelpreparaten en bloeduitstrijkjes, gekleurd volgens Giemsa. In het algemeen geldt dat de parasieten altijd in het bloed aantoonbaar zijn. Het is onjuist om met het maken van de preparaten te wachten op een koortspiek. Immers vlak na een koortspiek, wanneer alleen heel jonge trofozoïeten, ringetjes, te verwachten zijn, zijn de soorten malaria moeilijk van elkaar te onderscheiden. Vlak voor een koortspiek kan een malaria tropica (veroorzaakt door Plasmodium falciparum) gemist worden, omdat juist dan de

parasieten tijdelijk uit het perifere bloed verdwenen kunnen zijn.

Bloedonderzoek op malariaparasieten

De laboratoriumdiagnose van malaria berust op het aantonen van de malariaparasieten in de erythrocytaire fase. De intracellulaire stadia van de parasieten, zoals trofozoïeten, schizonten en gametocyten, zijn goed herkenbaar in een bloeduitstrijkje, dat eerst wordt gefixeerd in methylalcohol en daarna wordt gekleurd volgens Giemsa. De parasieten zijn echter vaak in geringe aantallen aanwezig. Om de kans te vergroten ze te vinden, wordt behalve een uitstrijkje ook een dikke druppelpreparaat gemaakt. Het concentrerend effect van zo’n dikke druppel preparaat berust erop dat de erythrocyten, die in vele lagen over elkaar heen liggen, tijdens de kleuring met de waterige Giemsa-oplossing worden gelyseerd. Dit heeft als gevolg dat alleen malariaparasieten en witte bloedcellen over blijven. (N.B. dit is dus in tegenstelling tot de procedure bij het kleuren van een bloeduitstrijkje, waarbij de erythrocyten intact blijven omdat ze vooraf worden gefixeerd!)

In een dikke druppel preparaat zijn de morfologische details van de malariaparasieten echter minder duidelijk, waardoor voor het met zekerheid vaststellen van de soort Plasmodium ook een uitstrijkje gemaakt moet worden.

De parasieten zitten in de erytrocyten.

Het is niet eenvoudig op grond van dikke druppel preparaten op betrouwbare wijze de verschillende Plasmodium-soorten te onderscheiden.

Kenmerken van Plasmodium vivax:

• Talrijke oudere trofozoïeten zichtbaar

• Parasiet is zichtbaar als rode kern met daaromheen blauw cytoplasma (Giemsa kleuring)

• Oudere trofozoïeten: vergrote erythrocyt: onregelmatig tot amoeboïd van vorm

• Schüffnerse stippeling: roze-rode stippels op de oppervlakte van de erythrocyt.

• Schizonten zichtbaar.

• Gametocyt is rond.

Kenmerken van Plasmodium falciparum:

• Banaanvormige gametocyten, pas in 2^e week van infectie in het perifere bloed.

• Parasieten lijken op een zegelring: kern is dan in tweeën.

• Trofozoïeten zijn kleiner en meer fragiel dan die van P. vivax.

• Erythrocyten niet vergroot en normaal van vorm

• Geen Schüffnerse stippeling

• Soms grotere vlekken: vlekken van Maurer

• Soms bevat de niet geheel gesloten ring twee chromatine kernen.

• Meerdere parasieten per erythrocyt

• Oude trofozoïeten en schizonten zijn zelden te zien in perifere bloed. Deze zitten vast aan het endotheel, wat zorgt voor vasculaire ophoping en vervolgens voor orgaanschade.

• Soms zijn er accolé vormen te zien: parasieten die net de cel ingaan.

Hoe maak ik een dikke druppelpreparaat en een uitstrijkpreparaat van bloed?

Bij de patiënt wordt bloed verkregen met een vingerprik. Zorg ervoor dat de druppels die op het objectglas aangebracht worden niet te groot zijn. De bij de flesjes met bloed liggende Pasteurse pipetten horen een extra fijn uitgetrokken punt te hebben. Objectglaasjes dienen schoon en vooral vetvrij te zijn.

Determinatie van de soort plasmodium is noodzakelijk voor het instellen van de juiste therapie en het bepalen van de prognose.

Het vinden van aseksuele stadia van de parasieten stelt de diagnose malaria. Gametocyten kunnen nog tot 28 dagen na een effectieve therapie in het bloed gevonden worden. Het vinden van gametocyten alleen bewijst wel infectie, maar niet de ziekte. Indien geen parasieten gevonden worden, moet na 8-18 uur het onderzoek herhaald worden wanneer er nog verdenking op malaria is. Diagnose malaria is zeer onwaarschijnlijk wanneer na drie etmalen, dus drie keer diagnostiek, geen parasieten gezien zijn.

Wanneer P. falciparum wordt gediagnosticeerd, dient ook de parasitemie te worden bepaald. Dit is het percentage van de erytrocyten dat geïnfecteerd is. Bij een geringe parasietenlast kan dit ook uitgedrukt worden als aantal parasieten per witte bloedcellen. Dit is nodig omdat:

• Het een indicatie geeft over de klinische toestand van de patiënt

• Het de mogelijkheid biedt het effect van therapie te volgen.

Bij P. falciparum moet ook worden vermeldt of er rijpe trofozoïeten, schizonten en gametocyten gevonden zijn.

Andere diagnostiek voor malaria:

• Quantitative-Buffy-Coat-test (QBC-test)

• Antigeentesten: eiwitten of enzymen van P. falciparum of P. vivax kunnen worden aangetoond. Fout-positief en fout-negatief komen voor, dus het malaria moet ook aangetoond worden via microscopie.

• PCR: te langzaam

Deze testen zijn duur en worden alleen in het westen gebruikt wanneer er twijfel over de determinatie van de soort parasiet is. Voor serologisch onderzoek is in de diagnostiek van acute malaria geen plaats.

Therapie

Effect van therapie wordt gecontroleerd bij P. falciparum tot het moment waarop er geen aseksuele vormen van de parasiet meer worden aangetroffen. Meestal controle na 2, 3 en 4 weken. In zuidoost-Azië is nu ook chloroquine resistentie bij P. vivax. Malaria is een meldingsplichtige ziekte.

Casus 1

KLM piloot met hoge koorts zonder duidelijke koortspieken en ernstige waterdunne diarree.

Je wilt verder weten: reisanamnese: waar en wanneer (Afrika), is er profylaxe tegen malaria geweest, voedselanamnese, is overige bemanning gezond, hoe hoog is de temperatuur en aspect diarree.

Differentiaal diagnose:

• Malaria

• Typhus abdominalis (door Salmonella typhi)

• Amoebendysenterie

• Acute bacteriële diarree: ETEC, cholera, shigella, campylobacter

• Dengue: minder waarschijnlijk want de ernstige diarree is hiervoor niet kenmerkend, hoofdpijn en spierpijn wat wel kenmerkend is, worden hier niet gemeld.

Drie levensbedreigende diagnosen: malaria, typhus en cholera. Je geeft nu nog geen empirische therapie. Dit kun je wel doen als malaria onderzoek negatief is, dan kun je antibiotica tegen de diarree geven. Je gaat nu een dikke druppel en uitstrijkpreparaat doen voor malaria. Vaak wordt ook een kernachtig bloedbeeld gedaan en fecesonderzoek.

In het dikke druppel preparaat vind je malaria parasieten. In de uitstrijk zie je ringvormen met een zegelring, erythrocyten zijn niet vergroot en geen stippels.

Conclusie: malaria tropica. Parasitemie is 3-5 %. Dit lijkt niet veel, maar er komen dan al wel veel stoffen uit erythrocyten vrij. Uit elke erythrocyt komen dan ook weer 32 nieuwe parasieten, dan gaat het erg snel. Tussen de 2 en 5 % spreken we van een ernstige parasitemie. Er moet dan intraveneuze medicatie gegeven worden en patiënt moet opgenomen worden op de IC. Na acht uur kan een parasitemie van 6% naar 37% gaan. Bij een parastiemie van 10-30% kan geprobeerd worden het bloed te vervangen. De hoge koorts past bij malaria. Diarree komt doordat er circulatiestoornissen zijn, waardoor er ook uitgebreide hemorrhagiën ontstaan.

Casus 2

Zakenman met hoge koorts na paar dagen malaise. Koorts zakte maar nam na twee dagen weer toe. Hij is een jaar geleden met zeiljacht via de Indonesische archipel naar Australië geweest. Heeft oude malaria profylaxe geslikt, chlorquine, die hij nog had liggen. Een week lang vanwege een storm niet ingenomen, daarna wel weer.

Meneer heeft malaria totdat het tegendeel bewezen is. Vanwege tertiane koorts komen de P. vivax en P. ovale in aanmerking. In een uitstrijk zie je trofozieten, vergrote erythrocyten met stippels. Conclusie: P. vivax infectie. Nu heeft meneer een uitgestelde eerste aanval.

Er is geen verband tussen de gebrekkige malaria profylaxe en de koorts. Profylaxe voorkomt de ziekte malaria, maar niet de infectie. Wanneer de periode, waarbinnen geen profylaxe is genomen, langer zou zijn dan de incubatietijd, zou meneer in die periode malaria opgelopen kunnen hebben. Profylaxen werken tegen de erytrocytaire fase van de infectie. De parasieten zitten dus in de lever en zodra ze eruit komen worden ze gedood door de profylaxe. Dit werkt tegen de falciparum, maar moet daarom wel weken na terugkomst nog geslikt worden. De vivax en ovale kunnen hypnozoïeten in de lever achterlaten en dus is het mogelijk malaria tertiana te krijgen met profylaxen. De hypnozoieten kunnen gedood worden primaquine, maar dit middel heeft veel bijwerkingen, waaronder hemolyse.

Therapie: hoewel P. vivax niet levensbedreigend is, is het wel goed om te behandelen. Het duurt enige tijd voordat de immuniteit zodanig ontwikkeld is dat de symptomen uitdoven. Iedere malaria-aanval is uitputtend voor de patiënt. Denk ook aan hypnozieten, die later opnieuw malaria kunnen geven. Als therapie geef je chloroquine gevolgd door primaquine. Omdat er al veel resistentie voor chloroquine is, kan ook mefloquine of malarone gegeven worden. Primaquine doodt de stadia in de lever.

VO 2: DD immunologie II (korte casussen)

(Het is aan te raden om de PowerPoint presentatie-sheets, die werden getoond tijdens het VO(zie Blackboard week 2B14) te gebuiken als aanvulling)

CASUS 1

Gegevens van de patiënt: 16 jarig meisje die geen geneesmiddelen gebruikt, 1,73 meter; 63 kg; VG: op 5 jarige leeftijd opgenomen wegens buikklachten, 13 en 14 jaar: moedervlekken verwijderd. Familie: tante met SLE en vader en moeder te hoog cholesterol.

Probleem: sinds een jaar vaak rare blauwwitte verkleuring van de vingers, haar tante met SLE heeft dit ook.

Vragen aan haar:

- heeft ze dit ook aan de voeten? ja, maar minder erg

- waardoor erger en waardoor minder erg? erger door koude, minder erg in warme omgeving

- hoe verlopen de kleurveranderingen precies? in de kou eerst wit, dan blauw; in warme omgeving rood

- heeft ze vaak wondjes aan de vingers? geen wondjes aan de vingers of tenen

- heeft ze 's zomers of 's winters het meeste last? 's zomers veel minder last

Verder wil je de immuunstatus weten en vraag je naar infecties. Om SLE uit te sluiten vraag je de bijbehorende klachten uit: vlinder-exantheem, fotosensitiviteit, discoïde leasies, aften en ulcera en artritis.

Lichamelijk onderzoek: Gezonde indruk, koude, blauwwitte vingers v/a PIPs, voeten idem, minder erg, rechts is verkleuring erger dan links, vlekkerig wit en rood op de handen, dit is links erger, geen afwijkende nagelriemcapillairen, geen wondjes, geen andere afwijkingen aan de huid. Op de afbeeldingen zijn de bevindingen te zien:

Conclusie na deze antwoorden

Achtereenvolgens wit (ischemie)> blauw (cyanose)> rood (hyperaemie) bij blootstelling aan kou en warmte met normale capillairen van de nagelriemen = waarschijnlijk primair fenomeen van Raynaud (FR)

Primair FR: niet als onderdeel van een gegeneraliseerde auto-immuunziekte; normale nagelriemcapillairen. Het begint vaak op 18-20 jaar met terugkerende aanvallen en milde/matige klachten, zonder ischemische complicaties

Secundair FR: onderdeel van een gegeneraliseerde auto-immuunziekte (SLE, RA, Sjögren of systemische sclerose) of door andere bekende oorzaak; abnormale nagelriemcapillairen. Bij systemische sclerose zie je kapotte bloedvaten, megacapillairen, bloedverlies en takvormige nieuwe capillairen. Bij dermatomyositis zie je een volstrekte wanorde van bloedvaten. Bij SLE heeft de helft afwijkingen. Er ontstaan vaak ischemische complicaties: ulceratie, amputatie en een pitting scar (voorloper van een ulcer: een ulcer met een korstje). Het kan bij veel andere aandoeningen voorkomen: geïnduceerd door mediatie, immuun-gemedieerd en door vasculaire obstructie.

Diagnose FR is bevestigd als op onderstaande vragen ‘ja’ beantwoordt kan worden:

1. Zijn je vingers extreem gevoelig voor kou?

2. Verandert de kleur van je vingers in de kou?

3. Worden ze wit, blauw, of allebei?

Vervolgonderzoek voor 16 jarig meisje:

• eenvoudig bloed- en urine-onderzoek

• screening auto-antistoffen voor gegeneraliseerde auto-immuunziekten: Er zijn geen aanwijzingen dat hier sprake is van een gegeneraliseerde auto-immuunziekte. En als ANA positief is, wil dat zonder klinisch beeld nog niet zo heel veel zeggen. Redenen om het wel te doen zijn dat de tante SLE heeft en omdat het meisje zich zorgen maakt.

Het eenvoudig bloed- en urineonderzoek levert geen bijzonderheden op. De ANA is positief. Rest van de auto-antistoffen is negatief. Maar: ANA kunnen familiair voorkomen zonder verdere betekenis en een tante heeft SLE. Diagnose SLE moet altijd gesteld worden met het bijpassende klinische beeld. <5% van de gezonde bevolking heeft een positieve ANA< waarbij de titer dan vaak 1:80 is (laag), aspecifiek. ANA antistoffen kunnen verder opgesplitst worden in SSA, SSB (Sjögren: deze kunnen ook positief zijn bij een negatieve ANA, dus moeten apart aangevraagd worden), RNP (mixed connective tissue disease), Sm (SLE) en Jo1 (dermatomyositis). Bij een positieve ANA wordt de rest uitgezocht om te kijken welke positief is.

Diagnose = primair fenomeen van Raynaud (geen aanwijzing voor gegeneraliseerde AIZ Adviezen aan patiënte:

• bij koude goed warm kleden

• niet roken

• bij wondjes aan de vingers direct contact opnemen: spontane wondjes, soort pitjes aan de vingertoppen.

• bij tekenen van auto-immuunziekte contact opnemen, bijvoorbeeld bij gewrichtspijn.

Verder beleid afhankelijk van de ernst van de problemen. Er kan een calciumantagonist (nifedipine of amlodipine) en ascal gegeven worden voor vasodilatatie.

De patiënt had een negatieve ANA. Indien ze een positieve ANA had gehad, had ze nog steeds geen SLE gehad. Je moet dan wel de nierfunctie en pancytopenie in de gaten houden en de patiënt na een half jaar terug laten komen om dit te controleren. Sowieso moet de patiënt terugkomen als ze klachten gaat ontwikkelen van SLE.

CASUS 2

Gegevens van de patiënt: vrouw, 32 jaar; 1,68 m; 60 kg; sinusitis 2 jaar terug, laatste jaar 3x vaginale schimmelinfectie; geen medicatie; familie gb.

Probleem: laatste tijd moe, af en toe paar weken pijn in de handen. Je vraagt hierbij de afweer uit: infecties (huid, pneumonie, gastro-enteritis, absces/osteomyelitis), de behandeling daarvoor (of het per os of iv gegeven is), of het geholpen heeft en welke verwekkers bewezen zijn. Bij pijn aan de handen wil je weten of het atritis is (roodheid, zwelling, pijnlijk, ochtenstijfheid, etc.) of arthralgie. Over de vermoeidheid vraag je hoe de vermoeidheid is, of dat bij het opstaan al is (psycosociaal) of in de loop van de dag ontstaat (lichamelijk, o.a. AIZ), of mensen goed slapen en of het verbetert met rusten. Moeheid die ’s morgens aanwezig is, ook na een goede nachtrust, verbetert in de loop van de dag en sterk wisselt, kan wijzen op een depressie. Moeheid die in de loop van de dag ontstaat, verbetert door rusten, verergert door inspanning en dagelijks aanwezig is kan een lichamelijke ziekte als oorzaak hebben.

Moeheid bij onze patiënte van 32 jaar: vaak 's morgens al moe, slaapt slecht, vaak er uit om te plassen en te drinken, inspanning maakt de moeheid erger, moet eerder stoppen en moeheid wisselt, soms 'goede' dagen; kan plotseling opkomen

Pijn in de handen:

• Gewrichten: PIPs I-V en MCP II en III – Symmetrisch - Geen zwellingen

Lichamelijk onderzoek: de mondhoeken zijn stuk; droge tong; slecht gebit; geïrriteerde ogen; droge huid; verder geen bijzonderheden.

Verdere anamnese: gerichte vragen: Ze heeft altijd een droge mond- ze moet drinken bij het eten (3 jaar) - de tong en gehemelte zijn branderig- ze heeft altijd branderige ogen en het gevoel alsof er zand in zit (1 jaar)

Laboratorium: lymfopenie

DD: Syndroom van Sjögren, Sarcoidose

Syndroom van Sjögren komt bij 1:300 vrouwen voor, Sarcoïdose bij 1:1000 vrouwen.

Onderzoek voor sarcoïdose: X-thorax (bihilaire lymfadenopathie), DTH-huidtesten, ACE en vitamine D in serum, Lysozym, calcium, TCD4, BAL en biopten. Voor sjögren doe je onderzoek naar anti SSA/SSB, schirmertest, lipbiopt (T cel infiltratie), sialogram, Te scan en speekselflow

Uitslag: anti-SSA / anti-SSB positief. RF hoog. C4 te laag en IgG te hoog. Eiwitspectrum toont IgG kappa. CD8 T cellen zijn verlaagd.

Schirmertest (OD,OS) 3 en 4 (normaal > 5 mm)

Lipbiopt: focusscore 3 (normaal <1): 1 focus bestaat uit 25 lymfocyten bij elkaar en geen granulomen

Diagnose = syndroom van Sjögren, met hypergammaglobulinemie (IgG), monoclonale IgG-K band, branderige tong/gehemelte + kapotte mondhoeken: waarschijnlijk erythemateuze candidiasis van de mond.

De monoclonale IgG kappa band ontstaat doordat er een virale infectie van de speekselklieren is. Hier gaan T-cellen heen en worden geactiveerd. Deze activeren speekselklieren en beschadigen de speekselklieren. T-cellen en de beschadigde speekselklieren zorgen voor een overmatige activatie van B-cellen. Er is dan ook kans op een verhoogd Non-Hodgkin lymfoom.

Behandeling

• hydroxychloroquine (Plaquenil): disease modifying, ontstekingsremmend, normaliseert hypergammaglobulinemie en helpt soms voor de moeheid. Het kan bij hoge doseringen oogklachten geven en een andere bijwerking is onverdraaglijke misselijkheid.

• Pilocarpine: stimuleert speeksel- en traanvorming bij ong. 60%, maar heeft als bijwerking veel zweten

• medicatie tegen schimmelinfectie van de mond, bv. lokaal: bv. amfotericine B zuigtabletten en oraal: bv. itraconazol of fluconazol

Prognose: leven = goed; kwaliteit van leven = slecht; 5-8 % ontwikkelt een NHL. Er moet follow up zijn van NHL, MALT lymfoom en nierfunctiestoornissen.

Syndroom van Sjögren: associatie met vele andere auto-immuunziekten

• systeemziekten (bv. RA, SLE, sclerodermie)

• orgaanspecifieke auto-immuunziekten zoals pernicieuze anemie, lymfocytaire interstitiele pneumonitis, PBC, coeliakie, interstitiële cystitis

• vaak ook prikkelbare darmsyndroom, fibromyalgie

CASUS 3

Gegevens van de patiënt: 25-jarige vrouw; 1,68 m; 64 kg; Medicijnen: soms ibuprofen; VG: 3 jaar geleden kreeg ze huiduitslag na een kuur voor haar blaas. De familie-anamnese vermeldt een nichtje met ‘een soort reuma’. Probleem: zere benen en armen. Je vraagt haar het volgende:

• Hoelang bestaat dit, waar zit de pijn precies? in de armen en benen? en heeft ze nog andere klachten? Antwoord: het zijn vooral de gewrichten in handen en voeten; de klachten bestaan een half jaar

• Welke gewrichten zijn het? Is het symmetrisch? Zijn er tekenen van ontsteking? Antwoord: proximale interfalangeale en metacarpale gewrichten van de vingers II en III beiderzijds + overeenkomende gewrichten van de voeten; de gewrichten zijn vaak gezwollen, wat rood, warm en pijnlijk

• Heb je nog andere klachten? Antwoord: vooral ’s avonds erg moe, en ’s ochtends bij opstaan is ze stijf, pas na een paar uur in beweging gaat het over. Vaak heeft ze ’s avonds koorts (tot 38,5 °C).

De klachten zijn geleidelijk begonnen, zijn wisselend (ene week beter dan de andere) en in de kou krijgt ze pijn in de handen, waarna de vingers helemaal wit en daarna rood worden.

Bij LO valt verder op dat de nagelriemen abnormaal zijn (secundair fenomeen van Raynaud) vanaf de metacarpofalangeale gewrichten (MCP). Er zijn blauwwite tenen. De MCP en PIP zijn bijderzijds de wijs- en middelvingers verdikt, rood, warm en pijnlijk. Verder zijn er gb.

De leucocyten (3 x 109/l) zijn te laag (normaal 3,5-10 x 109/l). Verder heeft ze lymfopenie,

trombopenie, normaal Hb, maar reticulocyten te hoog. Het C4 (complement) is te laag.

De X-thorax laat geen afwijkingen zien. Verlaagd C4 met normaal Hb wijst op hemolyse.

3 hoofdgroepen van ziekten als oorzaak van artritis:

1.Infecties

• Lokale groei van micro-organismen in gewricht(en) (= septische artritis)

- bacterieel: stafylokokken, pneumokokken, gonokokken, mycobacteriën

- viraal: waterpokken

- schimmels: coccidioidomycosis

Septische artritis (SA) komt vooral voor in beschadigde gewrichten (bijv. bij reuma of mechanische afwijkingen) en bij personen met ernstige afweerstoornissen (bijv. agammaglobulinemie). SA kan worden bewezen of uitgesloten door het kweken van gewrichtsvocht.

• Lokale immuunrespons in de gewrichten op microbiële antigenen (bijv. het neerslaan van circulerende immuuncomplexen bij infectie met het hepatitis B virus)

• Via een immunologisch mechanisme door een infectie elders

  • Acuut reuma door keelinfectie met hemolytische streptokokken

  • Reactieve artritis kan voorkomen, vooral bij personen die HLA-B27 bezitten bij infectie van de:

    • darmen: shigella, salmonella, Yersinia enterocolitica en Campylobacter jejuni

    • urinewegen: “niet-specifieke uretritis”: ziekte van Reiter (= urethritis, artritis en conjunctivitis)

2.Gegeneraliseerde auto-immuunziekten

• reumatoïde artritis

• syndroom van Sjögren

• lupus erythematodes disseminatus (LED)

• mixed connective tissue disease (MCTD)

• sclerodermie (systemische sclerose)

• polymyositis

• dermatomyositis

3.Andere ziekten: darmziekten (Crohn, colitis ulcerosa), sarcoïdose, psoriasis en jicht.

Het fenomeen van Raynaud komt geïsoleerd voor (“primair”) of als onderdeel (“secundair”) van een gegeneraliseerde auto- immuunziekte, m.n. sclerodermie, LED, MCTD, syndroom van Sjögren en polymyositis. Bij een secundaire FR past een normaal CRP en leukopenie.

Anamnese en LO:

Gegevens voor

Sclerodermie: de huid is niet strakker geworden, de mond is niet kleiner geworden, de lippen zijn niet dunner geworden

 LED: geen huidafwijkingen door de zon, geen pleuritis/pericarditis gehad

 MCTD: geen moeite met traplopen of iets met je armen boven het hoofd te doen, niet gevallen, geen moeite met slikken

 Sjögren: nooit prikkende ogen of branderig gevoel, hoeft niet bij eten te drinken

 Polymyositis: zie MCTD

 RA: geen zwellingen van andere gewrichten, peesschedes, slijmbeurzen, geen subcutane noduli

Een test op auto-antistoffen laat een verhoogde ANA, anti-dsDNA en een positieve anti-SS-A/Ro zien. Klinisch beeld, LO, algemeen bloedonderzoek wijst niet op, maar past bij LED. Het auto-antistofprofiel bewijst geen LED maar wijst in combinatie met een passend beeld op LED. Diagnose LED is te stellen bij 4 of meer items uit: Vlinderfiguur, discoide uitslag, fotosensitiviteit, artritis, serositis, nierafwijkingen, neurologische afwijkingen, hematologische afwijkingen, anti-DNA, anti-SM of APLA en ANA. Diagnose: LED. Het complement is verlaagd bij LED doordat er verbruik is door neerslag in verschillende organen (actieve ziekte).

Behandeling

• hydroxychloroquine ontstekingsremmend en disease-modifying en remt productie auto-antistoffen

• carbasalaatcalcium 38 mg ('kinderaspirine') i.v.m. fenomeen van Raynaud

• statine i.v.m. grote kans op vroege atherosclerotische complicaties

Indien de ziekte neurologisch is, worden hoge doseringen prednison gegeven. Indien nefrologisch wordt ook prednison en eventueel cyclofosfamide gegeven. Een beenmergsuppressie wordt behandeld met prednison. Verder moet mevrouw niet te veel in de zon en moeten lymfomen in de gaten gehouden worden.

CASUS 4

Gegevens: 59 jarige vrouw; 1,70 m; 65 kg; gebruikt levothyroxine en is behandeld met J131 voor een multinodulair struma. Haar moeder heeft diabetes, verder geen bijzonderheden.

Probleem: huid strakker, neus spitser, mond kleiner, witte en blauwe vingers, last van maagzuur, hoesten, kortademig

Het verhaal is heel typisch voor systemische sclerodermie. Bevindingen in de anamnese:

• Fibrose: strakke huid, longfibrose (dyspnoe), nieren (hypertensie en oedeem), gastro-intestinaal (pryose door defecte sfikter en diarree door fibrose met verminderde absorptie en bacteriële overgroei, passageklachten en obstipatie), hartafwijkingen (dyspnoe d’effort). Het zit typisch niet in de hersenen

• Endotheel: vasculopathie met Raynaud/ischemie en pulmonale hypertensie (dyspnoe en verminderde inspanning)

• Immuuncelactivatie: productie van immuuncellen.

LO: fenomeen van Raynaud, kleine mond, strakke huid, onderarmen en -benen

acrocyanose neus, teleangiëctasieën. Gewrichten: geen zwellingen. Hart: gb; RR 123/76

Longen: geen dempingen, zacht klittenbandgeruis over alle velden. LAB: CRP, Hb, leuko's, trombo's, lever- en nierfunctie normaal. ANA en anti-RNP, -centromeren, -topoisomerase I negatief.Longfunctie: diffusiecapaciteit 70% van normaal. Aan haar handen zie je ulcera, witte vingers (ischemie door vaatspasmen) en rode vingers door hyperemie. In het nagelbed tref je bloedingen (hemorrhages) en megacapillaries aan.

Conclusie: al deze afwijkingen komen voor bij systemische sclerose (SSc).

SSc: aantasting van de huid

• fragmentatie reticulinevezels

• toename collageenvezels

• vervagen grens reticulaire en papillaire dermis

• fibrose: de fibroblasten gaan niet dood.

Globaal gezien zijn er twee vormen van SSc:

• Limited SSc: meestal al 10-15 jr fenomeen van Raynaud, vaak CREST* vorm met antistoffen tegen centromeren en huidbetrokkenheid evt. alleen distaal van elleboog, knie, sleutelbeen

• Diffuse SSc: proximale huidbetrokkenheid en ernstiger betrokkenheid van organen

* CREST: Calcinosis, Raynaud, Esophagal dysmobility, Sclerodactylie, Teleangiectasia

SSc: voorbeelden van afwijkingen in andere organen

Darmen: reflux slokdarm, motiliteitstoornis dunnedarm,

Longen: interstitiële longfibrose, pulmonale hypertensie

Hart: pericarditis, myocardfibrose

Nieren: hypertensie, nierinsufficiëntie

Spieren en gewrichten: myositis, artritis

Neurologische afwijkingen: trigeminusneuralgie, perifere neuropathie, carpaal tunnel syndroom

De prevalentie is 1 : 30.000 – 500.000, ratio v : m = 4 : 1, concordantie mono- en dizygote tweelingen: beide 4-6%, 10-jaars overleving 65%

Sterfte

• vooral cardiopulmonaal: pulmonale arteriële hypertensie

• longfibrose; afhankelijk van vorm SSc en geslacht

Mannen, de diffuse vormen en SSc met α-topoisomerase hebben een slechtere prognose.

Pathogenese van SSc:

• Toename collageen en andere extracellulaire matrixeiwitten

• vroege vaatafwijkingen (o.a. fenomeen v. Raynaud): beschadiging endotheelcellen, verdikking van de intima, vernauwing lumen van het vat en obliteratie

Mogelijk speelt endotheline-1 (ET-1) een rol  ET-1 geeft sterke vasoconstrictie en fibrose

Auto-antistoffen tegen de PDGF-receptor = Platelet-Derived Growth Factor (PDGF)

Anti-PDGFR stimuleert PDGF-Receptor  stabilisatie Ras en inductie van ERK1/2  ERK1/2 verhoogt hoeveelheid reactieve zuurstofsoorten  stimulatie van collageengen expressie

Antistoffen tegen PDGR-Receptor

1. αPDGFR triggert ROS/ Ras-ERK1/2 cascade in fibroblasten

2. Overproductie collageen en myofibroblast (MF) fenotype

3. PDGFR: aanhoudende ROS productie

4. MF blijven geactiveerd als anti-oxidant defense in evenwicht is met de oxidatieve stress

5. Anders: MF apoptose maar extracellulaire matrixproductie en orgaanbeschadiging blijven

Behandeling van SSc:

• Geen bewezen effectieve behandeling

• Remming collageensynthese (colchinine, hydroxychloroquine)

• Corticosteroïden  nut is twijfelachtig

• Methotrexaat, mycofenolaten

• Gericht op complicaties, bijv. bij

+ Pulmonale hypertensie: o.a. botensan, sildenafil

+ Renale hypertensie: ACE-remmers

• Experimenteel voor ernstige gevallen

+ Autologe stamceltransplantatie

+ Imatinib

+ Biologicals (anti-TNF alfa)

ZO 1: Een vermoeide Surinamer met vage buikpijn

CASUS deel 1

De huisarts ontvangt op het spreekuur de heer Langtoon, een Surinaamse man van 36 jaar. De heer Langtoon woont sinds 4 jaar in Nederland en komt bij zijn huisarts met klachten over buikpijn en vermoeidheid. De huisarts kan er niet echt hoogte van krijgen, het blijft een vaag verhaal. Gezien zijn Surinaamse afkomst en de vage klachten over de buikpijn wordt de ontlasting onderzocht, ook op parasieten. Het resultaat laat geen bijzonderheden zien. Na 6 maanden komt de heer Langtoon terug omdat zijn klachten aanhouden. Omdat de huisarts weer geen aanknopingspunten vindt verwijst hij de heer Langtoon door naar de internist.
Bij het eerste poliklinische bezoek blijken de klachten van vage buikpijn en vermoeidheid onveranderd. Bij het lichamelijk onderzoek wordt een hepato-splenomegalie geconstateerd.
Het daaropvolgende onderzoek geeft de volgende resultaten:
• Echo: obstructie in portale gebied.
• Leverfuncties: geen afwijkingen.
• Er is een eosinofilie: 0.5 x 10e9 / L.
Laboratoriumonderzoek
Gezien reisanamnese en klinische bevindingen wordt nu opnieuw de ontlasting onderzocht, inclusief concentratietechnieken, ook gericht op schistosomiasis. Resultaat: geen parasieten gezien en geen eieren van Schistosoma gezien. Er wordt besloten verder onderzoek te doen naar schistosomiasis. Rectoscopie levert geen bijzonderheden op en bij biopt worden eieren gezien. Gezien de oorsprong van de patiënt en de klinische bevindingen wordt het ontlastingsonderzoek op parasieten herhaald met specifieke aandacht ook voor schistosomiasis. S. mansoni komt bij deze patiënt in aanmerking. S. haematobium komt in heel Zuid- Amerika niet voor. S. intercalatum alleen in centraal Afrika. In Suriname is alleen S. mansoni endemisch en komt voor in de kustgebieden. Zware infecties werden vooral gevonden bij mensen werkzaam in de rijstcultuur.
 

Voorkomen

Informatie over de prevalentie en geografische verspreiding is niet exact. Zo’n 200-300 miljoen mensen zouden geïnfecteerd zijn in Afrika, Zuid-Afrika, Cariben, Midden- Oosten en Zuid-Oost-Azie. S. mansoni komt voor in 53 landen in Afrika, Oostelijk Middellandse zee gebied, Caribische gebied en Z-Amerika. Waarschijnlijk is met de slavenhandel S. mansoni in Z-Amerika geïntroduceerd, parasiet kon zich daar vestigen door aanwezigheid van gunstige tussengastheer: Biomphalaria glabrata. S. intercalatum komt in 10 centraal Afrikaanse landen voor. S. japonicum komt in 7 landen in Z-O –Azië en het westen van de Pacifische oceaan voor. S.mekongi komt in het basin van de mekong rivier in Z-O-Azie voor. S. haematobium komt voor in 54 landen in Afrika en het Oostelijk deel van het middellandse zee gebied.

Bepalend voor de verspreiding van de afzonderlijke parasieten is de aanwezigheid van de tussengastheer. Doordat er gastheerspecificiteit bestaat (dat wil zeggen dat de parasiet zich alleen in een bepaalde tussengastheer kan ontwikkelen), bepaalt het verspreidingsgebied van de slakken de regio's waar de verschillende vormen van schistosomiasis zich kunnen voordoen: Biomphalaria met S. mansoni, Bulinus met S. haematobium en Oncomelania met S. japonicum.

Verspreiding

De mens is de definitieve gastheer, tropische zoetwaterslakken zijn tussengastheer. Eieren komen met ontlasting mee. Uit het ei ontwikkelt zich een miracidium. In water komt deze larve (miracidium) uit en zoekt actief tussengastheer op. Gedurende de ontwikkeling in de slak worden duizenden cercariën gevormd, waarvan je op een histologische coupe de ‘kop’ en de staart kan onderscheiden.De cercarie migreert dwars door het weefsel van de slak naar de buitenwereld. Uiteindelijk verlaat de parasiet in de vorm van cercariën de slak om een definitieve gastheer te zoeken. De cercariën penetreren de intacte huid van de mens, waarbij zij hun staart verliezen. Het kop-gedeelte ontwikkelt verder als schistosomulum. Na twee weken bereiken ze via lymfevaten, de veneuze circulatie, rechter hart, longen, linker hart, grote circulatie en lever. In de lever ontwikkelen ze zich tot volwassen wormen en migreren ze gepaard naar mesenteriale venen. De eiproductie komt 6-12 weken na de infectie op gang. Daarna hebben de eieren nog twee weken nodig om het darmlumen te bereiken, dus eieren kunnen pas na 8-14 weken in de ontlasting worden gevonden. De volwassen wormen zijn 7-14 mm lang en leven gepaard in de mesenteriale venen. Het mannetje is korter dan het vrouwtje en heeft een plat lichaam.

CASUS deel 2
Diagnose: De Surinamer lijdt aan een chronische schistosomiasis mansoni. De therapie wordt gestart met praziquante en de patiënt wordt serologisch vervolgd.
 

Pathogenese

Klachten bij schistosomiasis ontstaan door weefselreacties op eieren: de immuniteit (humoraal en cellulair) is gericht tegen de ei antigenen. Daarom is de lokalisatie van volwassen worm is van belang voor de klachten. Wormen leven continue in copula, waardoor er een voortgaande eileg is. S.mansoni eieren leven in vena mesenterica inferior, eieren moeten door vaatwand en darmwand om in buitenwereld te komen. S. haematobium wormen leven in plexus vesicalis, eieren moeten door vaatwand en wand van blaas om in buitenwereld te komen. Pathogenese komt op gang doordat eieren van S. mansoni meegesleurd worden naar lever en eieren van S. haematobium als embolie in longen terecht komen. De eieren lopen vast en de larve (miracidium) gaat dood. Een ontstekingsreactie ruimt het op en er ontstaan granulomateuze infiltraten. Deze granulomen bestaan uit eosinofiele granulocyten, lymfocyten en macrofagen. Actieve ontstekingsreactie duurt enkele weken. Bij het uitblijven van antigenen stimulatie lossen de granulomen in 2-3 maanden op. De klachten ontstaan ten gevolge van de weefselreacties op de eieren. De immuniteit, zowel humoraal als cellulair, is gericht tegen ei-antigenen. Bij lichte infecties treedt door een continue resorptie geen accumulatie op, bij zware infecties krijg je een accumulatie van granulomen. Na behandeling van de infectie blijkt dat bijna nooit weer een even zware parasietenlast ontstaat als vóór de behandeling.

Eieren van S. mansoni kunnen ook de longen bereiken. Bij chronische infecties kan vanuit portale systeem een collaterale circulatie ontstaan, waardoor eieren ook in de longen kunnen komen en necrotiserende arteriolitis en granuloma vorming kunnen veroorzaken. Door de collaterale circulatie kunnen eieren ook terecht komen in andere organen. Van deze ectopische schistosomiasis’ is de lokalisatie van eieren in het centrale zenuwstelsel gevreesd vanwege de ernstige complicaties. Wanneer bijvoorbeeld eieren in het ruggemerg terecht komen kunnen myelitis transversus-achtige beelden ontstaan. Bij S. mansoni bevinden de granulomen in de vaten van het portale gebied van de lever. Als er veel granulomen zijn worden veel vaten afgesloten en ontstaat portale hypertensie. Dit geeft een vergroting van de lever en stuwing naar de milt. Ook de milt wordt daardoor vergroot. Er vormt zich een secundaire collaterale circulatie die aanleiding kan geven tot slokdarm varices. Dit kan bloedspuwen tot gevolg hebben. Er ontstaat ook varices van de maagvaten. Tenslotte kan decompensatie en ascitis ontstaan. De levercelfuncties blijven echter lang normaal, doordat er voldoende bloedtoevoer is. Hierdoor blijft het leverparenchym intact.
Decompensatie van de lever wordt gekenmerkt door: geelzucht, ascitis, leverfunctiestoornissen. Ascitis is vochtophoping in de buikholte, bijvoorbeeld door portale hypertensie en hypoproteinemie en leverfunctiestoornissen.Het is niet duidelijk of de geelzucht, ascites en leverfalen komen door de schomiasis zelf of door andere oorzaken zoals voedingsdeficiënties of hepatitis. Bij de patiënten is vaak een normaal serum albumine en verhoogd immuunglobuline gehalte te vinden. Ook is er sprake van matige eosinofilie. Anemie kan komen door intestinaal en oesofagaal bloedverlies en splenomegalie.
 

Klinische stadia van Schistosomiase, Er bestaan vier klinische stadia van Schistosomiase:

Invasiestadium, de cercariale invasie (geen eieren of antistoffen): penetratie van huid door cercariën, met als gevolg cercariën dermatitis, met jeuk en papulaire uitslag. Dit duurt 2-3 dagen. Als preventie kun je jezelf na zwemmen meteen afdrogen en drinkwater desinfecteren (verhitten, chloreren of joderen). Symptomatische therapie bestaat uit antihistaminica of antipruritis middelen. Bij humane schistosomen treedt cercariën dermatitis staat minder op de voorgrond. Dit is anders bij penetratie van de huid door cercariën van vogels en runderen. Dat geeft aanleiding tot een zich heftig voordoende huidafwijking die bekend staat als zwemmersjeuk (pijnlijke, stekende jeuk, kan vanaf mei tot begin september ook in Nederland opgelopen worden in plassen waar de geschikte tussengastheer, poelslakken, worden gevonden).

Katayama Syndroom (acute schistosomiasis, geen eieren en wel antistoffen). Katayama komt vooral bij S.mansoni en S.japonicum voor, bij niet-immune personen, bij zware eerste infectie. Het wordt bijna nooit veroorzaakt door S.haematobium. Start Katayama syndroom: twee weken na infectie, met een totale duur van 6-8 weken. Klachten: koorts (re- of intermitterend, vooral in namiddag en avond), oedeem, urticaria, eosinofilie en eventueel lethargie, spierpijn, hoofdpijn, gewrichtspijn, diarree, hoesten. Bij het Katayama syndroom is er altijd een eosinofilie. Het syndroom hangt samen met de larvale ontwikkeling, de maturatie en migratie van de schistosomula en de volwassen wormen tot aan de eerste eileg. Differentiaal diagnostisch hoort het Katayama syndroom in het rijtje van koortsende ziekten uit de (sub-) tropen met onder meer: malaria, buiktyfus, dengue (knokkelkoorts), amoebenabces van de lever en brucellose. De diagnose wordt gesteld door de klinische gegevens, ondersteund met specifieke serologie.

Gevestigde infectie (wel eieren en antistoffen): de eiproductie is op gang gekomen. S.mansoni: eieren gaan vanaf de wormen levend in de mesenteriale vaten op weg naar buiten door vooral het colon en rectum. In wand kunnen eieren achterblijven en ulceraties veroorzaken, waardoor buikpijn en dysenterie kunnen ontstaan. Dit heet darm-schistosomiasis, met als symptomen: diarree, bloed bij ontlasting, buikpijn en vermoeidheid. S.haematobium: eieren gaan vanaf de wormen levend in de plexus bij de blaas door de wand van de venulae en de blaas. Er ontstaan kleine laesies, wat hematurie veroorzaakt voornamelijk in de terminale mictie. Bij zware infectie kan dysurie ontstaan.

Chronische schistosomiasis (wel/geen eieren en wel antistoffen): klinische manifestaties zijn afhankelijk van de soort schistosomiasis. Intestinale soorten (S. mansoni, S.japonicum, S.mekongi en S.intercalatum) veroorzaken ziekte aan darmen, lever en milt en manifestaties geassocieerd met portale hypertensie. De lokatie van de eieren is de aanleiding voor de symptomatologie. De lever is vaak vergroot en de milt is vergroot bij het begin van een infectie en bij portale hypertensie. In de dikke darm kunnen pseudopolyopis voorkomen: poliepachtige structuren die ontstaan door granulomateuze reactie op eieren. Dit kan gepaard gaan met ulceraties en bloedingen, waardoor je het beeld krijgt van dysenterie en kolieken. Deze poliepen zijn met een sigmoïdoscopie in beeld te brengen.

Het interval tussen presentatie van klachten en doorverwijzing is hier groot. De chronische schistosomiasis mansoni heeft een gering symptomatisch karakter, doordat Europeanen in het algemeen licht geïnfecteerd zijn. De redenen voor doorverwijzing zijn klachten, voornamelijk: buikpijn, diarree, bloed bij ontlasting, keuring en eosinofilie.

Bij langdurig bestaande infectie is de lever en milt vergroot en kan men een toenemende fibrosering van de lever vinden. Er worden geen leverfunctie-afwijkingen gevonden. De eieren van S. mansoni lopen vast in de bloedvaten in het portale gebied. Wanneer het larvale stadium in het ei, het miracidium, dood gaat, wordt het ei met inhoud door middel van een ontstekingsreactie in de vorm van een granuloom opgeruimd. Het is een intercellulaire fibrose en het leverparenchym wordt dus niet aangetast. De bloedtoevoer naar het weefsel blijft voldoende om de cellen te laten functioneren. Door de veranderingen ontstaat een hepatomegalie. Op den duur ontstaat rondom de grote vaten een dichte massieve fibrose: 'Symmers fibrose' of 'pipe stem fibrosis'. Pas wanneer laat in een infectie de fibrosering nog verder is voortgeschreden zullen, bij een dan verschrompelde lever, de leverenzymen afwijkingen gaan vertonen. Door het ontstaan van een collaterale circulatie kunnen slokdarm varices ontstaan waardoor bloedspuwen kan optreden. Dit is een belangrijke doodsoorzaak bij fataal verlopende S. mansoni infecties.

Ook bij een chronische schistosomiasis haematobium ontstaan de problemen door de eieren die in de weefsels blijven steken. In de blaaswand zijn de eieren in groepen te vinden, waar omheen zich grote granulomen kunnen vormen. In de blaas kunnen 'pseudopapilloma's' gevonden worden die, wanneer ze klein zijn, zich voordoen als tuberkels. In de ureter kunnen zich door de lokalisatie van de eieren en de opgeroepen reactie een stenose ontstaan die een hydroureter of hydronephrosis tot gevolg hebben. De nierfunctie zal achteruit gaan met als gevolg een uremie. Bij S. haematobium kan cor pulmonale ontstaan door eieren die vastlopen in longen en daardoor ontstaat weefselreactie waardoor pulmonaire hypertensie ontstaat.

Bij chronische S .haematobium is duur van infectie van invloed op reversibiliteit van laesies. In blaaswand kunnen eieren calcificeren, waardoor functie (elasticiteit) van blaaswand afneemt. Vroeg in de infectie kan men op de Röntgen-beelden de lesies zien en laat in de infectie is door de fibrose en calcificaties die zijn opgetreden de blaas aanzienlijk verwijd. S. haematobium is een erkende oorzaak van blaascarcinomen, die ontstaan bij langdurig bestaande infecties. Bij een langdurig bestaande infectie met eieren die in de ureteren een stenose hebben veroorzaakt, zijn de afwijkingen irreversibel.

Diagnostiek schistosomiasis mansoni

Bij S. mansoni kan naar de eieren gezocht worden in de ontlasting. Wanneer dit onderzoek bij herhaling negatief uitvalt, kan men overwegen een rectumbiopt te nemen. Eerder zal men echter zijn toevlucht genomen hebben tot serologisch onderzoek. Met een immunofluorescentie reactie maakt men de aanwezigheid van volwassen wormen aannemelijk; met een ELISA toont men IgG antistoffen tegen ei-antigenen aan. Daarnaast kan men circulerende antigenen in de urine aantonen.

Diagnostiek schistosomiasis haematobium

Eieren worden aangetroffen in de urine. Hoewel uiterst zelden eieren van S. haematobium bij de ontlasting worden aangetroffen kunnen vooral van S. haematobium eieren in een rectumbiopt worden gevonden (ook de eieren van S. intercalatum worden daar frequenter dan bij de andere soorten aangetroffen). Ook voor S. haematobium geldt hetzelfde als voor S. mansoni met betrekking tot het serologische onderzoek.

Behandeling van schistosomiasis

Er moet altijd behandeld worden. Zolang ei-antigeen aanwezig is, gaat granulomavorming namelijk door. Er ontstaat na behandeling bijna nooit weer een even zware parasieten last als voor de behandeling. Alle personen die geïnfecteerd zijn bevonden worden behandeld met praziquantel om de parasiet te verwijderen.

Tot ongeveer 6 weken na therapie kunnen nog eieren in het rectumbiopt worden gevonden. Het zijn eieren die ten tijde van de therapie 'onderweg naar buiten' waren. Na vier weken behandeling is het onderzoek van een rectumbiopt dus geen zinvolle manier om de effectiviteit van de therapie te controleren. Na therapie kunnen nog enkele weken dode eieren (donker gekleurd aspect) in het rectum biopt worden aangetroffen.

CASUS 2 - Katayama-syndroom (acute schistosomiasis)

Deze casus betreft een Nederlandse man V. van 34 jaar. V. presenteert zich met: intermitterende koorts, koude rillingen en sterk transpireren. Verder heeft hij als klachten: hoofdpijn, rugpijn, spierpijn, gewrichtspijn, hoesten, urticaria en is een paar kilo afgevallen. V. is sinds anderhalve week terug van vakantie uit Mali, West Afrika. De enige bijzonderheid die hij zich kan herinneren over de klachten, was na het zwemmen in een meer. Toen kreeg hij last van stekende jeuk.

Vanwege de koorts en de reisanamnese wordt onderzoek gedaan naar malaria. Er worden een dikke druppel en uitstrijk preparaat gemaakt. Uitslag van het laboratorium: 'geen malaria parasieten gezien'. Onderzoek naar Schistosoma eieren is op dit moment zinloos. De man was namelijk na een vakantie van een paar weken pas anderhalve week terug in Nederland. Wanneer je schistosomiasis zou overwegen had ontlastingsonderzoek op dat moment geen zin omdat het in de prepatente periode van de infectie lag. De eerste eieren kun je pas 8-12 weken na de infectie bij de ontlasting vinden. Er wordt verder geen indicatie in een bepaalde richting gevonden en V. gaat naar huis.

Beloop, Onderzoek ontlasting op parasieten: geen parasieten gevonden.

Onderzoek ontlasting op parasieten: eieren van S. mansoni (foto linksonder) en eieren van S. haematobium. Onderzoek urine op parasieten: geen parasieten gevonden.

Diagnose: Katayama syndroom

Therapie en vervolg: V. wordt hiervoor behandeld met praziquantel (Biltricide).

29 weken na zijn terugkomst uit Mali komt V. weer voor controle. Nu zijn de bevindingen: BSE 5 mm, Eosinofilie 5%, Onderzoek ontlasting op parasieten: geen parasieten gevonden en Onderzoek urine op parasieten: geen parasieten gevonden.

ZO 2: Een vrouw met hoesten, piepen en eosinofilie

Eén van de moeilijkheden waar je bij parasitaire infecties mee te maken krijgt, is wanneer je aan de mogelijkheid van een dergelijke infectie moet denken. Eén van de indicaties daartoe is het voorkomen van eosinofilie (een verhoogd aantal eosinofiele granulocyten in de circulatie). Bij de parasitaire infecties is het gecorreleerd met het voorkomen van wormen en uitzonderlijk bij een enkele protozoaire infectie, zoals isosporiasis.

Eosinofilie (verhoogd aantal eosinofielen) komt voor bij:

• allergische aandoeningen

• infecties met parasieten: voorkomen van wormen en uitzonderlijk bij een enkele protozoaire infecite als isosporiasis

• sommige huidziekten

De volgende parasitaire infecties induceren eosinofilie:

• Nematode en Cestode infecties, waarbij larven door het weefsel migreren

• Draadworm (filaria) infecties, waarbij microfilaria door het lichaam migreren

• Isospora belli infecties (de enige gastro-intestinale parasitaire protozoaire infectie die ook eosinofilie induceert)

Ascaris lumbricoides

De spoelworm, ascaris lumbricoides, is de grootste nematode (ronde worm) parasiet in de dunne darm bij mensen. Deze kan 40 cm lang worden. Meeste mensen zijn asymptomatisch. Kan wel aanleiding geven tot buikpijn en gebrek aan eetlust. Er wordt geschat dat 1 op de 4 wereldbewoners met een spoelworminfectie rondloopt.

De volwassen wormen leven in het lumen van de dunne darm. Vrouwelijke ascaris wormen produceren 240.000 eieren per dag, deze verlaten het lichaam via de faeces. Ascaris eieren, erg resistent tegen omgevingsfactoren, worden pas infectieus na enige weken van rijping in de voedingsbodem en kunnen jaren infectieus blijven. Ascaris komt voor in tropische en subtropische gebieden, maar ook in andere vochtige gebieden (Zuid-oost Amerika).

Transmissie door met faeces besmette aarde. Dit is te wijten aan slechte sanitaire voorzieningen. De eieren worden ingeslikt op voedsel of via de handen. Het komt het meeste bij kinderen in ontwikkelingslanden voor. Hier penetreren zij de mucosa en komen zo in de bloedbaan. Hierop volgt longpassage. Tijdens deze long fase van migratie van de larve (9-12 dagen na inslikken van de eieren) ontwikkelen patiënten een irriterende niet-productieve hoest en een brandend, onprettig gevoel substernaal, wordt erger met hoesten of diepe inademing. Vaak hebben zij ook koorts, en af en toe ook dyspnoe en sputum met bloed. Grote hoeveelheden larven kunnen een pneumonie veroorzaken. De wormen worden doorgeslikt nadat ze zijn opgehoest. In de dunne darm gaan de vrouwelijke wormen eieren produceren. In de ontlasting zijn na 10-12 weken Ascaris eieren te vinden.

De klachten tijdens de longpassage zijn dus afhankelijk van het aantal larven.

• Klein aantal: symptomatisch

• Groot aantal: hoesten, sputum, koorts

• Massaal aantal: bronchitis, pneumonie

Ook wanneer de wormen zich in de darm bevinden zijn de klachten afhankelijk van het aantal:

• Enkele worm: meestal geen klachten. De worm gaat spontaan met de ontlasting weg.

• Verschillende wormen: vage buikklachten, misselijkheid, gewichtsverlies, soms diarre.

• Veel wormen: samenkluwing leidt tot ileus.

Volwassen wormen hebben zwerflust. Dit wordt niet bepaald door het aantal aanwezige wormen. Ascaris infecties zijn vaak niet alleen. Menginfecties met andere parasieten worden frequent aangetroffen in Afrika. In Nederland zien we dit vooral bij adoptiekinderen.

Diagnostiek

Onbevruchte eieren worden gevonden in de feces bij infecties met één enkele vrouwelijke worm in de darm. Deze eieren zijn afwijkend van vorm en daardoor lastig te herkennen. Soms zijn er wormen zichtbaar op een buikoverzicht.

CASUS
Vrouw, 29 jaar, net terug uit Congo. Ze komt met klachten over koorts en hoesten. Zij werkte daar gedurende vier maanden als ontwikkelingsmedewerker bij een agrarisch project. De laatste weken heeft als vakantie een rondreis gemaakt. Behalve een korte periode met diarree die vanzelf overging aan het begin van haar verblijf, is mevrouw A. niet ziek geweest. Ze heeft geen medicatie voor de diarree genomen en heeft als malaria profylaxe Lariam (R) (mefloquine) geslikt. Nu komt ze bij de huisarts. Bij lichamelijk onderzoek vind je de volgende dingen: een weinig zieke vrouw, een gering productieve hoest, piepende, iets versnelde ademhaling, Temperatuur 38,2 graden Celsius, Mevrouw maakt een heldere indruk, Geen vergrote lymfeklieren en geen koude rillingen. De klachten begonnen twee dagen na terugkomst in Nederland, nu zes dagen geleden. Ze is de laatste weken wat afgevallen, maar wijt dat aan de enerverende tocht door de jungle en savannen die ze heeft gemaakt.

Differentiaal diagnose: malaria: gezien de koorts en reisanamnese, Infectieuze pneumonie, Tuberculose en maligniteit.

Mevrouw gebruikt weliswaar malaria profylaxe, maar uit onderzoek is gebleken dat maar een minderheid van de reizigers zijn/haar profylaxe trouw inneemt. Verder beschermt profylaxe zeer effectief tegen tropische malaria (veroorzaakt door Plasmodium falciparum), maar gebruik van profylaxe beschermt veel minder goed malaria tertiana en quartana (veroorzaakt door P. vivax, P. ovale en P. malariae). Malaria tertiana en quartana verlopen minder fulminant en zijn in principe niet dodelijk. Profylaxe gebruik is daarom met name gericht tegen de dodelijke tropische malaria. Profylaxe gebruik sluit dus nooit malaria uit!

Aanvullend onderzoek

• X thorax: voor onderzoek naar tuberculose (2-zijdig long-infiltraat)

• Bloedonderzoek op malaria: ter uitsluiting van malaria

• Cellulair bloedbeeld: voor inzicht in infectierespons (differentiële telling, eosinofiele granulocyten 12%)

• Bloedkweek: ter uitsluiting van bacteriëmie t.g.v. bovenste luchtweg infectie

• Dikke druppel en uitstrijkpreparaat: om malaria uit te sluiten (geen malariaparasieten te zien).

• Antigeen test voor Plasmodium (HRP2): om malaria uit te sluiten (negatief)

• Auramine test: om mycobacteriën in het sputum aan te tonen (negatief)

• Mantoux test: onderzoeken of er sprake is van tuberculose (negatief)

De vrouw komt na een week (twee weken na terugkomst uit Congo) terug voor controle. Zij heeft dezelfde klachten maar subjectief lijken deze wat afgenomen en de koorts is verdwenen. Er is geen reden om aan te nemen dat mevrouw A. ergens allergisch voor is en zij is niet astmatisch. Met de eosinofilie en de reisanamnese in gedachten wordt besloten de ontlasting te laten onderzoeken op parasieten, waaronder Strongyloides. Er wordt besloten een buis stolbloed af te nemen voor serologisch onderzoek op filariën en Strongyloides. Bij een Strongyloides infectie zou je ook klachten verwachten als: gastro-intestinale klachten, malaise, urticaria en migrerende huidafwijkingen (larva currens).

Larvale stadia penetreren de huid, waardoor de patiënt besmet kan raken met Strongyloides.

Strongyloides stercoralis is een worm die in het lichaam een viscerale migratie en een longpassage doormaakt. Daarbij wordt een eosinofilie gevonden in het perifere bloed. Omdat in de ontlasting larven aanwezig zijn en geen eieren, kan deze infectie gemist worden wanneer er niet een daarvoor geschikte onderzoekstechniek wordt toegepast.

Doordat Strongyloides stercoralis zich door middel van auto-infectie kan vermenigvuldigen in dezelfde gastheer, kan een hyperinfectie ontstaan. Patiënten met een verhoogd risico daarop:

• AIDS patiënten met ernstig verstoorde afweer

• Patiënten met een ernstige mate van immuunsuppressie (bijv. door prednison)

• Patiënten met een HTLV-1 infectie

• Transplantatie-patiënten

Laboratoriumonderzoek

Laboratoriumonderzoek levert de volgende resultaten:

Uit het laboratorium komt het bericht dat het aantal eosinofielen sterk is toegenomen (totaal aantal eosinofiele cellen 1,5 x 109/l, differentiële telling 30%) verder geen bijzonderheden. Er is dus sprake van een hypereosinofilie.

• Ontlastingsonderzoek op parasieten: geen wormeieren of cysten gezien, geen Strongyloides gevonden

• Serologisch onderzoek op filariën: ELISA-IgG grenswaarde. Specifieke serologie subklasse IgG4 antistoffen: beneden grenswaarde voor positiviteit

• Serologisch onderzoek op Strongyloides: ELISA subklassen IgG1/IgG4: beneden grenswaarde voor positiviteit

Gezien de negatieve uitslagen is een filaria of een Strongyloides infectie onwaarschijnlijk. Vanwege de hypereosinofilie wordt besloten verder serologisch onderzoek te doen naar worminfectie, waarbij gedacht wordt aan toxocariasis of viscerale larva migrans syndroom.

Controlebezoek na twee weken (vier weken na terugkomst): Mevrouw A. zegt het controle bezoek af en vertelt dat zij geen klachten meer heeft. Wel heeft zij af en toe wat buikpijn, maar kan dat niet goed duiden. Een volgend bezoek wordt afgesproken na vier weken.

Controlebezoek na vier weken (acht weken na terugkomst): Behalve wat onduidelijke darmbezwaren heeft mevrouw A. geen klachten. De resultaten van het serologische onderzoek op viscerale larva migrans syndroom laat de volgende uitslagen zien:

• ELISA-IgG Ascaris 1 : 320 (grenswaarde kleiner dan 1:40);

• ELISA-IgG Toxocara 1:160 (grenswaarde kleiner dan 1:40).

Conclusie: er zijn specifieke antistoffen tegen Toxocara en Ascaris aantoonbaar, wat een serologische aanwijzing voor een Ascaris en/of Toxocara infectie is. Bij een Toxocara infectie zijn nooit parasitaire stadia in de feces aantoonbaar. Larven ontwikkelen zich in de mens niet tot volwassen wormen. Infecties in alleen passende gastheren (katten of honden) leiden tot volwassen wormen en eieren in de feces. Het fecesonderzoek op parasieten was ondanks de Ascaris besmetting negatief, omdat de infectie nog tekort duurde; eieren zijn pas na enkele maanden in de feces aantoonbaar. De ontwikkeling in de mens duurt 8 tot 10 weken, waardoor eieren pas in de feces aantoonbaar zijn een paar maanden na infectie.

Vervolg casus

Besloten wordt om nog een keer het aantal eosinofiele granulocyten te laten bepalen en gezien de vage klachten en de serologie uitslagen nogmaals een fecesonderzoek op parasieten aan te vragen. Het aantal eosinofielen blijkt verder gedaald te zijn (differentiële telling 15%). De uitslag van het ontlastingsonderzoek op parasieten is onveranderd: geen parasieten gevonden. Er wordt afgesproken een afwachtende houding aan te nemen. Zodra klachten verergeren kan een nieuwe afspraak gemaakt worden.

Na tien weken (18 weken na terugkomst) belt mevrouw A. op omdat ze in haar ontlasting acht wormen heeft gevonden. Zij heeft ze verzameld en levert ze in voor onderzoek. Behalve af en toe wat buikpijn en misselijkheid heeft ze de afgelopen tijd geen klachten gehad.

Het laboratorium determineert de wormen als spoelwormen (Ascaris lumbricoides). De vrouwtjes van de spoelwormen zijn iets groter dan de mannetjes en kan 20 tot 30 cm lang worden, de doorsnede kan potlooddik zijn. Het aantal eosinofielen blijkt een normale waarde te hebben. In de ontlasting worden eieren van de spoelworm aangetroffen.

Diagnose: spoelworminfectie (Ascaris lumbricoides).

Met de bevinding van acht spoelwormen bij de ontlasting en het aantonen van spoelwormeieren in de ontlasting zijn de pneumonie klachten te verklaren uit de migratie van grote aantallen larven door de longen tijdens de longpassage. De vage buikklachten worden verklaard door de aanwezigheid van de maturerende wormen in de darm. Bij Mevrouw A. neemt eosinofilie af, terwijl ze nog steeds met spoelwormen geïnfecteerd is, omdat alleen de door het weefsel migrerende larvale stadia eosinofilie veroorzaken. Zolang er migrerende larven zijn die de weefsels passeren, zal er een eosinofilie te vinden zijn. Zodra de laatste larven de longen gepasseerd zijn en de uitgroeiende wormen in de darm gearriveerd zijn 'dooft' de eosinofilie uit. Bij een patiënt met volwassen spoelwormen in de darm wordt in de regel geen eosinofilie aangetoond.

Wanneer de X-thorax gedurende de eerste 2 weken een paar keer herhaald was, zullen de infiltraten steeds op verschillende plekken zichtbaar zijn. Wanneer in de tijd 'extra' foto’s gemaakt zouden worden dan zijn daar 'verspringende' velden van infiltraten te zien die ook weer verdwenen zijn op een volgende foto. Samen met een perifere eosinofilie spreekt men van het syndroom van Löffler.

Je zou Mevrouw A. nog willen behandelen omdat:

Een eerste reden om te behandelen is het hebben van klachten. Daarnaast hebben volwassen spoelwormen een zekere exploratiedrang, 'zwerflust', waardoor ze kunnen migreren naar minder geschikte plaatsen als de galgangen etc. Dit is iets anders dan de doelgerichte migratie van de larven door het lichaam, wanneer ze op weg zijn om via de longen de darm te bereiken. Door de complicaties die door de zwerflust kunnen ontstaan, is het advies om deze infecties altijd te behandelen met albendazol of mebendazol (Vermox). Door deze therapie kan de zwerflust opgewekt worden. Lastig is, maar geen echte complicatie, dat daardoor de wormen uit de mond kunnen komen kruipen.

ZO 3: Een vrouw met pijn in de bovenbuik

Casus

Vrouw, 60 jaar, Marokkaanse afkomst, heeft daar tot 20^e jaar gewoond. Bezoekt Marokko nog regelmatig, familie daar zijn schapenhouders. Mevrouw heeft last van pijn in de bovenbuik en een vol gevoel in de buik. VG: blanco.LO: Lever vergroot, overgewicht, oedeem in de benen, niet icterisch.

DD: Alcoholverslaving: geeft leverfunctiestoornissen, geen cysten, Echinococcosis, Maligniteit en Hepatitis. Aanvullend onderzoek: Bloedonderzoek op leverenzymen: geen bijzonderheden, geen eosinofilie en Echografie van abdomen: 10 cm grootte cyste met interne structuren. Cystenvorming in de lever kan komen door metastaserende tumoren, echinococcosis en cyste-adenocarcinoma.

Echinococcus granulosus

Bij deze infectie bevindt de cyste zich in 70% in de lever. Een cyste bij deze infectie bevat interne structuren. Deze infectie wordt vaak gezien bij mensen die contact met schapen hebben, en ook de geografische afkomst speelt een rol. Oedeem in de benen en overgewicht zijn niet typisch voor dit ziektebeeld. Besmet raken met Echinococcus granulosus kan op twee manieren: transplantatie van een lever besmet met Echinococcus granulosum en orale eieren van Echinococcus granulosus.

De eindgastheer van Echinococcus granulosus is de hond. Tussengastheren zijn schapen, runderen of eventuele andere hoefdieren. Als je van zo’n geïnfecteerd dier slachtafval eet, zoals lever en long, met daarin een blaaswormstadium (cyste), ontwikkelt zich een volwassen lintworm in de darm. De lintworm scheidt de rijpe achterste segmenten, de proglottiden, af. Deze komen met de feces naar buiten. Uit de proglottiden komen eieren, die ook afzonderlijk in de feces terecht kunnen komen. Door opname van de eieren door de tussengastheer ontstaat in die tussengastheer weer de blaasworm in lever en longen. De mens is dus ook een tussengastheer. Echinococcen cysten komen in diverse organen voor. Organen aangedaan van veel voorkomend naar weinig voorkomend: lever, long, milt, bot/spier, hart/nier en hersenen.

Het ziektebeeld dat een Echinococcus granulosus infectie veroorzaakt wordt cysteuze Echinococcosis of hydatide Echinococcosis genoemd. Alveolaire Echinococcosis bestaat ook en wordt veroorzaakt door Echinococcus multilocularis. De eindgastheer hiervan is de vos en de tussengastheer is met name de muis. Deze infecties komen ook voor bij vossen in Nederland. Een infectie met Echinococcus multilocularis leidt niet tot cystenvorming, maar tot tumor-achtig weefsel dat bij beeldvormende diagnostiek lijkt op een metastase. Doordat er geen cystes zijn is interventie middels P.A.I.R. (zie verder bij therapeutische mogelijkheden) niet mogelijk, maar moet chirurgie toegepast worden. In Zuid-Amerika komen E. vogeli en E. oligarthrus infecties voor bij de mens. Deze infecties geven meestal een poly-cysteus beeld.

Vervolgdiagnostiek bij verdenking Echinococcus granulosus:

• CT-scan om cystestructuur beter zichtbaar te maken

• Echinococcus granulosus serologie: het is een invasieve parasiet, dus meestal antistofproductie. Een negatieve serologie bij een immuuncompetente patiënt sluit de diagnose Echinococcus granulosus cyste niet uit. Bij recente infecties of juist oude infecties waarbij de cyste sterk is ingekapseld, kunnen onvoldoende antistoffen in de circulatie aanwezig zijn voor een positieve uitslag.

Bij de mens worden er geen wormeieren uitgescheiden in de feces. Leverweefsel buiten de cyste is niet afwijkend. Ook is het niet goed om een diagnostische punctie van cystevloeistof te verrichten. Bij de punctie kan de cyste breken en de inhoud kan dan vrijkomen in het abdomen. Hierop kan dan een sterke immuunresponse volgen, leidend tot urticaria, jeuk, koorts, eosinofilie en zelfs tot anafylactische shock. Ook kunnen dochtercysten in de enkelvoudige cyste uitgroeien tot nieuwe cysten waardoor het aantal cysten sterk kan uitzaaien. Als laatste kan een punctie een bacteriële superinfectie van de cyste geven, met alle gevolgen van dien.

Beloop Echinococcus granulosus infectie

Na infectie blijven de meeste patiënten een lange tijd asymptomatisch. De klinische symptomen die kunnen optreden zijn afhankelijk van de plaats van de echinococcus cyste: pijn, met name in bovenbuik, icterus en misselijkheid. De cyste groeit gemiddeld ongeveer 1 cm per jaar in diameter, totdat de cyste goed is ingekapseld. Hierna ‘calcificeert’ de cyste en zal deze uiteindelijk afsterven, maar dat kan jaren tot decennia duren.

Therapeutische mogelijkheden

Er zijn vier therapeutische mogelijkheden:

• Behandeling middels P.A.I.R.: puncture, aspiration, injection, reaspiration

• Chirurgische verwijdering van de cyste

• Medicamenteuze behandeling met albendazol

• Geen interventie, beloop slechts vervolgen

De eerste twee opties zijn de enige mogelijkheden waarbij de parasiet met zekerheid gedood of verwijderd wordt. Therapie is nodig bij cysten die klachten zoals pijn of galweg afsluiting geven, en bij cysten die kans hebben op een spontane ruptuur. Cysten die eenvoudig en veilig middels een punctie aangeprikt kunnen worden, worden behandeld middels P.A.I.R. Cysten waarbij de kans op ruptuur bij aanprikken groot is, zijn doorgaans chirurgisch goed te verwijderen. Voorafgaande aan chirurgie of P.A.I.R. wordt de patiënt eerst gedurende minimaal 1 maand behandeld met albendazol met het doel de parasiet te doden zodat bij lekkage geen uitzaaiing van dochtercysten plaats vindt. Bij chirurgie wordt de cyste eerst leeggeschraapt en dan gewassen om dochtercysten zo min mogelijk de kans te geven zich te verspreiden.

Alleen medicamenteuze therapie is aangewezen voor cysten die wel vitaal lijken te zijn, bijvoorbeeld omdat ze in omvang toenemen of omdat de cysten niet sterk zijn ingekapseld. Verder dient medicamenteuze therapie gegeven te worden als er (nog) geen klachten zijn. Cysten die sterk gecalcificeerd zijn, geen klachten geven en weinig kans op ruptuur geven, behoeven geen therapie omdat de parasiet in die cysten zeer waarschijnlijk is afgestorven. Het beloop vervolgen is dan voldoende.

Vervolg casus

Serologie op Echinococcus granulosus is positief. Op de CT-scan is een sterk omrande cyste zichtbaar. Gezien de klachten en locatie van de cyste bij deze mevrouw is interventie noodzakelijk. Veilig aanprikken voor P.A.I.R. lijkt mogelijk. Deze therapie is minder belastend voor mevrouw dan chirurgische verwijdering. Alleen medicamenteuze therapie heeft als nadeel dat het lang duurt, zodat er kans op ruptuur is, en dat het nooit zeker is of de parasiet afdoende gedood is. In het eerste aspiraat zijn (proto)scolicers en haakjes van de Echinococcus granulosus zichtbaar. Dit bewijst dat de cyste veroorzaakt is door Echinococcus granulosus.

Een protoscolex ontwikkelt zich door uitstulping tot een scolex, die vervolgens zich tot 1 volwassen Echinococcus granulosus lintworm kan ontwikkelen.

ZO 4: parasitaire darm infecties

CASUS
De casus gaat over de Nederlandse jongen Bas, geboren 30-12-1994. Zeven maanden na zijn geboorte, augustus 1995, wordt Bas in het Sophia kinderziekenhuis in Rotterdam opgenomen wegens slecht drinken en dunne ontlasting. Bas werd geboren na een probleemloze zwangerschap (42 weken), met een geboortegewicht van 3440 gram. Apgar score 9 en 10 na 1 en 5 minuten. Het normale inentingsschema werd gevolgd.

Anamnese

De familieanamnese is blanco. De moeder komt uit Suriname. Bas heeft nog een zus. De ouders zijn met het gezin in juli 3 weken op familiebezoek geweest in de binnenlanden van Suriname. Tijdens het familiebezoek in Suriname maakte de moeder een korte episode met diarree door. Bas kreeg toen ook diarree, welke tijdens de vakantie verergerde. Hiervoor werd Bas zelfs opgenomen in een ziekenhuis in Suriname, alwaar hij behandeld werd met infuustherapie en cephalosporine. De diarree ging gepaard met koorts en braken. Tijdens de opname herstelde Bas. In Nederland ontstonden opnieuw dezelfde klachten: waterdunne diarree, zonder bloed, slecht drinken, verlaagde urineproductie. Bas wordt opgenomen in het Sophia kinderziekenhuis. Vanaf begin juni tot het moment van de opname op 6 augustus is Bas 0,8 kg afgevallen.

Differentiaaldiagnose: infectieuze diarree na tropenbezoek en malaria (koorts uit de tropen)

Aanvullend onderzoek:

• bloedonderzoek op malaria

• fecesonderzoek op parasieten (wormeieren en cysten) en virale verwekkers van diarree

• bloedkweek

• feceskweek op bacteriële verwekkers van diarree

Het bloedonderzoek levert de volgende resultaten:

• leucocyten: 10580/μl (referentiewaarde: kleiner dan 4100/μl)

• differentiële telling leucocyten: 41% eosinofiele leucocyten (referentiewaarde: 0-7%)

Deze uitslag wijst op een infectie. Eosinofilie is gerelateerd aan worminfecties. Gezien de recente reis naar Suriname is de kans op een worm infectie bovendien zeer reëel. Hoge eosinofilie wordt voornamelijk gezien bij die wormen die intensief weefselcontact hebben. Daarbij kun je bijvoorbeeld denken aan larven van wormen die door organen migreren op weg naar hun eindbestemming.

Aanvullend onderzoek: serologisch onderzoek op Filariasis, Srongyloidiasis, Schistosomiasis en op Toxocariasis/ Ascariasis. Wanneer Bas en zijn familie nog nooit buiten Nederland gereisd hadden, waren serologisch onderzoek op Filariasis, Srongyloidiasis en Schistosomiasis overbodig. Dit doordat deze infecties niet endemisch zijn in Nederland. Bas blijft ernstige, waterdunne diarree houden en heeft intraveneuze voeding nodig.

Uitslagen aanvullend onderzoek:

Bacteriologie: Salmonella, Shigella, Campylobacter niet gekweekt.

Virologie: HIV, adenovirus, rotavirus negatief.

Parasitologie: Serologie voor Strongyloides, schistosomiasis, filariasis, toxocariasis en ascariasis: negatief

Fecesonderzoek op wormeieren en cysten: massale aanwezigheid oöcysten van Isospora belli bij de ontlasting.

Isospora belli is de enige darmprotozoa die (tijdelijk) eosinofilie veroorzaakt. Het is niet bekend waarom Isospora belli-infecties eosinoflie induceren in het perifere bloed. Er zijn geen stadia van deze parasitaire protozoa die door het weefsel migreren. Bas heeft zijn infectie met Isospora belli opgelopen door orale opname van oöcysten

Alleen bij personen met een verstoorde afweer of langdurige klachten is behandeling van een Isospora belli infectie noodzakelijk. Isosporiasis is bij immunocompetente personen in het algemeen een zelf-limiterende infectie. Dat wil zeggen dat de infectie 'vanzelf verdwijnt'. Je zou dus niets hoeven te doen om de infectie weg te krijgen. Geruime tijd (tot weken) na het verdwijnen van de symptomen worden echter nog oöcysten uitgescheiden. Deze komen in de omgeving terecht en blijven maandenlang infectieus. Ook kan zich een 'dragerschap' ontwikkelen. Zonder symptomen blijft de gastheer oöcysten uitscheiden. Redenen temeer om toch een behandeling in te stellen.

Omdat Bas langdurig ernstige diarreeklachten heeft en de infectie niet zelf klaart, werd therapie gestart met co-trimoxazol, waarop de diarree langzaam afnam. Omdat men Isospora belli heel lang bij zich kan dragen, werd het gehele gezin onderzocht op darmparasieten. Bij de gezinsleden werd een enkele parasitaire infectie aangetroffen, maar niet Isospora belli. Helaas bleek de infectie bij Bas langdurig te persisteren wat aanleiding bleef geven tot recidiverende gastro-enteritiden. Dit leidde tot nader onderzoek naar de functie van het immuunapparaat. Uiteindelijk kon de diagnose 'hyper-IgM-syndroom' worden gesteld. Uit DNA analyse bleek een puntmutatie aanwezig in exon 5, positie 208, T vervangen door C-nucleotide, leidend op eiwitniveau tot vervanging leucine door proline op aminozuur positie 206. Hierdoor kan de ligand op de T-cel niet binden met de CD40 van B cellen. Hierdoor komt de IgG productie niet op gang.

ZO 5: Hepatitis

Anatomie van de lever

Een portaal veld bestaat uit bindweefsel waarin de volgende onderdelen aanwezig zijn: een takje van de vena portae, een takje van de arteria hepatica en een galgangetje. Het zuurstofarme bloed uit de tractus digestivus stroomt via de vena portae de lever binnen. De talrijke vertakkingen van de poortader binnen de lever bevinden zich in de portale driehoekjes. Vervolgens gaat het bloed via de sinusoïden, gelegen tussen de leverplaten, naar de centrale venen. De centrale venen komen weer samen in de vv. hepaticae en monden uit in de vena cava inferior. Uit de truncus coeliacus stroomt zuurstofrijk bloed via de a. hepatica de lever in. Ook kleine takken van de a. hepatica zijn gelegen in de portale driehoeken.

De door de hepatocyten geproduceerde gal gaat via de canaliculi naar de in de portale driehoeken gelegen galgangen. De galgangen voeren de gal af via de ductus choledochus in het duodenum. Ter plaatse van de uitmonding in het duodenum is de papil van Vater gelegen. De gal kan ook worden opgeslagen in de galblaas. De verbinding tussen de galblaas en de ductus choledochus is de ductus cysticus.

Indeling hepatitis A t/m G

Hepatitis A virus:

• Morfologie: Enkelstrengs RNA virus uit de familie van Picornavirussen. Ze bezitten geen envelop.

• Transmissie: Water en voedsel, vermeerdering in maag-darm-kanaal en het verspreidt naar lever en hepatocyten. Incubatietijd is 2 tot 6 weken. Voorafgaand aan symptomen is er uitscheiding in de faeces. Er is geen bloedoverdracht.

• Beloop: niet chronisch

• Diagnostiek: ELISA: anti-HAV, IgM-anti-HAV

• Markerverloop: Het IgM anti HAV neemt af in de tijd en is niet meer aantoonbaar na 6 maanden. Het totale anti HAV blijft stijgen. In het begin is ook ALT aan te tonen. Ook dit neemt af en is niet meer aantoonbaar bij 3 maanden. De symptomen treden op tijdens de piek van ALT, zo rond maand 1-2.

• Risicogroep: Kinderen en volwassenen bij gebruik van drinkwater of voedsel in endemische gebieden (vaak bij jonge mensen)

• Geografie: Groenland, Zuid-Amerika, Afrika, Azië

• Vaccinatie: Vaccin geven op maand 0 en 6. Er is ook een gecombineerd heptatitis A/B vaccin.

• Therapie: geen (self-limiting)

Hepatitis A is een infectie van de kinderleeftijd. Momenteel is het ook een importziekte doordat het door verbeterde hygiëne in Nederland weinig meer voorkomt. Bij besmetting van pasgeborenen met HBV spreken we niet over een ziekte van de kinderleeftijd. Bovendien worden HBV infecties in West-Europa grotendeels voorkomen door vaccinatie.

Hepatitis B virus:

• Morfologie: Dubbelstrengs circulatoir DNA virus, wel een envelop aanwezig. DNA en DNA polymerase (reverse transcriptase) omgeven door HBcAg (kerneiwit) met daarom heen een envelop van HBsAg. HBsAg staat voor hepatitis B surface antigeen, dit ligt ingebed in lipide. Er zijn vier genen: P,C, S, X. Deze overlappen elkaar. Vanuit het preC/C-gen wordt ook het HBeAg-eiwit gemaakt. In het serum komen drie typen deeltjes voor en daarnaast vrij HBeAg-eiwit. Van het C-gen wordt het HBcAg afgelezen. Het HBeAg ligt deels op het Pre-C en deels op het C-gen. Door enzymatische afbraak wordt dit eiwit ana beide zijden ingekort. De overlappende aminozuurvolgorde is identiek.

• Transmissie: parenterale overdracht of bloedcontact, vermeerdering in lever. HBeAg in het serum wijst op aanwezigheid van infectieuze virusdeeltjes.

• Beloop: acuut en chronisch (5-10%), hepatocellulair-carcinoom na 20-30 jaar fulminante hepatitis (1%).

• Diagnostiek: ELISA: HBsAg, anti-HBc, IgM-anti-HBc, anti-HBs, HBeAg, anti-HBe en PCR. Een positieve HBsAg uitslag wordt bevestigd (uitsluiten van een vals positieve uitslag door bijvoorbeeld serumcomponenten) door een positieve anti-HBc uitslag of door confirmatietest. In de chronische fase kan de PCR soms negatief zijn.

• Markerverloop: Acuut: Total anti HBc blijft hoog, HBsAg stijgt en daalt vervolgens, HBeAg ook (alleen minder hoog), IgM anti HBc stijgt en daalt vervolgens (later dan HBsAg) en anti-HBs stijgt en daalt laat in het verloop.Chronisch: Total anti HBc blijft hoog, HBsAg blijft ook hoog, IgM anti HBc stijgt en daalt vervolgens. HBeAg stijgt en daalt na lang constant te zijn. Anti HBe stijgt pas heel laat. Let op: anti HBs is negatief!

• Risicogroep: intraveneus drugsgebruikers, seksueel contact met dragers, partusbesmetting bij HBsAg positieve moeders en alle vormen van bloedcontact.

• Geografie: zie Hepatitis A (alleen dan in mindere mate)

• Vaccinatie: vaccin geven op 0,1 en 6 maanden. In maand 7 een anti-HBs titer bepaling. Pasgeborenen van HBsAg positieve moeders krijgen binnen 2 uur na de geboorte HBIG toegediend. Vaccinaties zijn op maand 3, 4, 5 en 12. Er is geen controle op anti-HBs respons.

• Therapie: chronisch: IFN-alfa (bijwerkingen, kans op blijvende controle is het grootst) en lamivudine (zelden bijwerkingen!). Acuut: vaak self-limiting (anders lamivudine). De pathogenese wordt sterk beïnvloed door het gebruik van immuunsuppressiva.

Hepatitis C virus (meest voorkomende oorzaak chronische hepatitis):

• Morfologie: enkelstrengs RNA virus, met envelop. Ongeveer 8 eiwitten, waaronder core, een envelop en vier niet structurele eiwitten.

• Transmissie: parenterale overdracht en bloedcontact, vermeerdering in lever. Overdracht vooral via bloed (seksueel is zeldzaam)

• Beloop: mild-acute infectie, chronisch dragerschap (60%), hepatocellulair carcinoom, levercirrose

• Diagnostiek: ELISA: anti-HCV. Indien positief, bevestigen met PCR of Western Blot

• Markerverloop: acuut: ALT stijgt en daalt, anti HCV stijgt en chronisch: ALT stijgt en daalt, maar blijft pieken vertonen. Anti HCV stijgt.

• Risicogroep: intraveneus drugsgebruikers (bij drugsgebruikers komt HCV het meeste voor!), hemodialyse patiënten (bloedproducten)

• Vaccinatie: niet mogelijk

• Therapie: IFN-alfa (bijwerkingen!) en Ribavirine (bijwerkingen!)

Hepatitis D virus (deltavirus):

• Morfologie: klein circulair enkelstrengs RNA-vrius, zonder envelop, maar met eigen kerneiwit. Virusmantel is HBsAg waardoor replicatie en uitscheiding van virus alleen mogelijk is bij gelijktijdige HBV infectie.

• Transmissie (bloed): simultaan met HBV of tijdens milde vormen van chronische HBV infecties.

• Beloop: acute en chronische infectie simultaan met HBV of tijdens milde vormen van chronische HBV infecties.

• Diagnostiek: ELISA: anti-HDV. Indien positief, bevestigen met PCR

• Markerverloop: Co-infectie HBV en HDV: IgM anti HDV stijgt en daalt, Total anti HDV stijgt en daalt, anti HBS stijgt, maar pas laat in het verloop. ALT verhoogd. Bij superinfectie HBV-HDV: IgM anti HDV stijgt, daalt en blijft constant laag. Total anti HDV stijgt. ALT stijgt, daalt dan weer gedeeltelijk.

• Risicogroep: intraveneus drugsgebruikers

• Geografie: voornamelijk Afrika en enkele landen in Zuid Amerika.

• Vaccinatie: Een HDV infectie treedt altijd tegelijk met een HBV infectie op (HBV vaccin)

• Therapie: IFN-alfa

Hepatitis E virus:

• Morfologie: klein enkelstrengs RNA-vrius, geen envelop.

• Transmissie en beloop idem als HAV

• Diagnostiek: ELISA anti-HEV of PCR

• Markerverloop: IgM anti HEV daalt en stijgt, IgG anti HEV stijgt

• Risicogroep: drinkwater in endemische gebieden: Afrika, Zuid-Azië, Mexico

• Vaccinatie niet mogelijk

• Therapie: geen, self-limiting

Hepatitis G virus:

• Morfologie: lijkt op hepatitis C virus.

• Beloop: geen noemenswaardige klinische manifestaties bekend (Chronisch)

• Risicogroep: onbekend, mogelijk als HCV, maar grotere verspreiding

• Vaccinatie: niet mogelijk

Let op: HAV/HEV zijn niet bloed-overdraagbaar, hebben een korte incubatietijd (minder dan twee maanden), worden niet chronisch en zijn beiden enkelstrengs RNA en hebben als enige geen envelop! Ze worden overgedragen via water en voedsel.

Alcohol is in staat om lipidemantel van virussen af te breken en daarmee een virus te inactiveren c.q. het oppervlak te desinfecteren. HBV, HCV, HDV en HGV bevatten een lipide membraan. Met 1% actieve chloor desinfecteert men oppervlakken met hepatitis A-G virussen, maar ook HIV.

Leverziekten algemeen

Ziektebeelden zijn in te delen in: hepatocellulaire ziekten (virale hepatitis, alcoholische leverziekten, ontsteking of necrose ten gevolge van toxinen en medicamenten) en cholestatische ziekten (galstenen, PBC, maligne obstructie). Symptomen van hepatitis: Geelzucht, Jeuk, Gewrichtsklachten, Gebrek aan eetlust, Moeheid, Malaise, Donkere urine/ Ontkleurde ontlasting en Pijn in leverstreek.

Na anamnese en lichamelijk onderzoek worden patiënten ingedeeld naar:

• Etiologie: virus, alcohol, geneesmiddel, auto-immuun, genetische ziekten

• Gradering: inactief, mild, matig, ernstig actief

• Stadium: acuut, chronisch, cirrose, gedecompenseerde cirrose

Wat voor labonderzoek doe je bij leverziekten?

• ALT: alanine aminotransferase: (levercelverval): Normaalwaarde = 40 U/liter

• Bilirubine (algemene leverfunctietest): Normaalwaarde = maximaal 16 micromol/L

• AST (Aspartate Aminotransferase) (Wanneer lever- of spiercellen zijn beschadigd, wordt AST afgegeven in het bloed) normaalwaarde 36 U/Liter

• GGT, alkalisch fosfatase (GGT is een enzym dat vooral in de lever wordt gevonden en erg sensitief is voor leverfunctieveranderingen. Bij een aangedane lever stijgt de GGT.) Normaalwaarde 41 U/Liter

• Albumine (Albumine meet het eiwit wordt gemaakt wordt door de lever en vertelt hoe goed de lever dit eiwit maakt!) Normaalwaarde: maximaal 50 g/Liter

• Protrombine-tijd. Normaalwaarde: maximaal 13,3 seconde.

Specifieke testen voor: Virale leverziekten, Auto-immuunziekten (ANA, SMA, IgG), PBC (AMA), PSC (p-ANCA) en Alcohol (MCV)

Beeldvormende diagnostiek: Ultrasound (US), Cumputed Tomography (CT) en Magnetic REsonance Imaging (MRI)

Bij druggebruikers komt HCV het meest voor. Ook een aanzienlijk dele van de hepatitis Delta virus patiënten is druggebruiker. Hepatitis Delta virus infecties komen echter alleen voor bij hepatitis B geïnfecteerden, zodat relatief weinig druggebruikers met HDV geïnfecteerd zullen zijn.

Hepatitis virus diagnostiek:

• ELISA: antigeen/antistoftesten: HAV, HBV, HCV, HDV, HEV

• PCR: moleculair biologische onderzoek: HBC, HCV, HDV, HEV (ook typering en kwantificering)

• Histodiagnostiek: stadiëring chronische hepatitis, isolatie nucleïnezuur (PCR) en HBsAg en HBcAg lokaliseren (mate van virusreplicatie).

Bij diagnostiek van hepatitis virus B infecties kiest men bij voorkeur voor een antigeen test. Deze is goedkoop en makkelijk uit te voeren. Een PCR is duur. Wanneer aan het eind van de klinische fase en bij fulminante hepatitis de antigenen niet langer te detecteren zijn, kan een recente/acute infectie worden gevonden met een virus-specifieke IgM bepaling.

Bij het vaststellen van een hepatitis virus infectie zal men een eerste positieve testuitslag willen bevestigen met een tweede test, bij voorkeur één die berust op een ander testprincipe. Mogelijk is: Een anti-HBc bepaling na een HBsAg test, een HDV PCR na een anti-HDV test of een HCV PCR na een anti-HCV test.

Een HBV-PCR bepaling zal bij chronische hepatitis B patiënten, dus anti-HBe positief, in het serum vaak een negatief resultaat opleveren terwijl het virus wel in de lever aanwezig is. HBV PCR na een HBsAg test is dus niet zinvol.

Risico’s bij een levernaaldbiopt:

• Pijnklachten door het prikken

• Bloeding door beschadiging van de bloedvaten door het prikken; ook een verhoogd risico bij mensen met stollingstoornissen

• Misprikken door een verkeerd genomen biopt; er wordt dan geprikt in nier, long en galblaas in plaats van in de lever

• Gallekkage door het aanprikken van de galwegen waardoor er gal buiten het galwegensysteem komt

• Haemobilie (bloed in de gal) door het maken van een artificiële verbinding tussen een bloedvat en een galgang

Immunisatie en preventie hepatitis B

Prikaccidenten protocol

Dit moet uitgevoerd worden in overleg met bedrijfsgezondheidsdienst.

1. Zo mogelijk vaststellen van de bron

2. Voor HBV: volledig gevaccineerd en respons > 100 IU/L: geen actie

3. Volledig gevaccineerd, respons onbekend of onvolledig gevaccineerd: anti-HBs bepalen:

   1. Anti-HBs ooit > 100 IU/L: geen actie

   2. Anti-HBs 10-100 IU/L: booster vaccin

   3. Anti-HBs < 10 IU/L of neit gevaccineerd: HBIG en vaccinatie zsm.

Anti-HBs titer

Bij een hoeveelheid anti-HBS in het serum van meer dan 10 IU/L wordt aangenomen dat men meer dan 15 jaar beschermd is tegen een klinische hepatitis B infectie en chronisch dragerschap. Bij levertransplantatie-patiënten wordt getracht de anti-HBs titer boven de 100 IU/L te houden. Pasgeborenen krijgen een eenmalige dosis van 50 IU. Na 2 dosis wordt vrijwel altijd een titer anti-HBs van meer dan 10 IU/L bereikt. De derde dosis zorgt voor booster. Meet steeds 1 maand na de laatste dosis. Boven de 40 jaar is een verminderde respons. 6 maanden na de derde dosis is nog maar 25% van de anti-HBs titer over. Na 18 maanden is dit 5%. Bij verlate screening wordt dus soms een anti –HBs respons gemist. Nieuwe hepatitis B vaccins bevatten meerdere componenten van de virusmantel zoals de PreS1 en Pres2-eiwitten. Therapeutische vaccins (werking nog niet aangetoond) bevatten HBcAg. Enkele vaccinfabrikanten werken ook met andere adjuvantia om het aantal doses terug te brengen van 3 naar 2. Doorbraken na vaccinatie: betrokkene raakt kort voor of kort na de eerste vaccinatie besmet, de besmettingsdosis is te hoog voor de hoeveelheid aanwezige antistoffen of er is sprake van besmetting met een variant van het HBV waartegen geen bescherming wordt opgebouwd met het huidige vaccin.

Hepatitis B

Pathogenese van HBV

Zo’n 10% van de patiënten met een acute hepatitis B infectie zal chronisch drager worden. Voor het opruimen van geïnfecteerde hepatocyten wordt de T cel respons verantwoordelijk gehouden. Bij zelf limiterende hepatitis is de respons krachtig, polyklonaal en multispecifiek. Bij chronische hepatitis is de respons zwak. Ook niet-cytolytische intracellulaire virus inactivatie met behulp van cytokines kan een rol spelen bij het stoppen van de replicatie.

Immuunsuppressie door middel van prednison heeft directe invloed op levercelafbraak (ALT); deze zal afnemen. Hierdoor neemt de virusreplicatie toe. Afname van virusreplicatie door lamivudine therapie leidt eveneens tot vermindering van levercelverval. De verklaring: levercelverval berust grotendeels op CTL activiteit tegen virale antigenen. Prednison remt CTL activiteit en lamivudine remt de antigeen expressie. Geef dus geen prednison.

Antivirale middelen voor HIV en HBV infecties komen grotendeels overeen. Dit komt doordat beide virussen een reverse transcriptase enzym bezitten. Reverse transcriptase wordt normaal niet in een cel aangetroffen. Beide virussen bevatten dit type enzym waarvan bij therapie gebruik wordt gemaakt. De affiniteit van basen en base-analogen is groter voor dit enzym dan voor de cellulaire DNA en RNA polymerase enzymen.

Genotypen en serotypen van het HBV

De belangrijkste serotypen van HBV/HBsAg (small S protein) zijn aangewezen op basis van een drietal determinanten (epitopen): a, d/y, en w/r. De determinanten d en y, en de determinanten w en r komen nooit in hetzelfde serum voor. Sommige combinaties komen in bepaalde landen meer voor. Adw2 komt veel in Noord-West Europa voor. Tegenwoordig wordt meestal gewerkt met genotype (verwantschap op grond van de base-sequentie in het S-gen. Genotypes worden genummerd. In vaccins wordt steeds maar één serotype toegepast: adw2 of ayw3.

Markers

Betekenis markers

• HBsAg: acute of chronische HBV infectie

• HBsAg zonder anti-HBc: incubatiefase HBV infectie. Het kan ook voorkomen bij immuungecompromiteerden zoals HIV patiënten.

• Anti-HBc: Komt voor in acute, convalente en de chronische fase. Omdat het HBcAg is omgeven door een lipide laag kunnen de anti-HBc deeltjes niet binden aan de virusdeeltjes. Het zijn dan ook geen beschermende of neutraliserende antistoffen.

• Anti-HBc zonder HBsAg of anti-HBs: de window fase tussen HbsAg reductie en komst van anti-HBs. In uitzonderlijke gevallen: een chronische infectie met een zeer laag niveau van replicatie, alleen in levercellen aantoonbaar.

• HBsAg en anti-HBs: dit treedt op wanneer anti-HBs niet bindt aan HBsAg in hetzelfde serum, mogelijk als gevolg van mutaties van het virus bij langdurige infectie. Doordat antigene deteminanten zijn veranderd kunnen daardoor opgewekte antistoffen nu zichtbaar worden d.w.z. deze antistoffen worden niet meer weggevangen door circulerend antigeen.

Therapie:

HBV: Er zijn twee geregistreerde middelen met toepassing bij chronische HBV infecties: alfa-interferon en nucleoside analogen (lamivudine).

IFN-alfa: Onderdrukt de virusreplicatie direct door inductie antivirale eiwitten en via beïnvloeding van het immuunsysteem door cytokinen patronen. Wordt gebruikt voor zowel hepatitis B, C en D, maar nog niet bij acute hepatitis B. Het is te overwegen bij een mild verlopende acute infectie met een langdurig beloop.

Lamivudine: Base-analoog die interfereert bij verlenging DNA-ketens door competitie met de base cytosine. De effectiviteit van het middel berust op een grotere affiniteit voor het virale polymerase dan de natuurlijke basen. Lamivudine zorgt in grote mate voor selectie van resistente mutanten.

Veel belovende vergelijkbare middelen zijn adefovir dipivoxil en entecavir. Deze zijn werkzaam tegen het wild type virus, pre-core mutanten en lamivudine resistent virus.

HCV: De gangbare therapie voor chronische HCV infecties is alfa-interferon in combinatie met ribavirine. Ribavirine is ook een base-analogon.

HDV: Een hepatitis delta virus infectie is primair een HBV infectie. In het geval van actieve replicatie van HBV (HBeAg en HBV-DNA in serum): zie HBV.

Bijwerkingen

• Interferon: bijna altijd bijwerkingen: griepachtige verschijnselen, die afnemen in de tijd; psychische veranderingen (depressie); exacerbatie van latente immuunziekten; cytopeniën, vooral van witte bloedcellen.

• Lamivudine: nauwelijks bijwerkingen, een enkel geval van pancreatitis werd gerapporteerd.

• Adefovir: nauwelijks bijwerkingen, bij hoge dosis nierbeschadiging waargenomen. Bij beperkte nierfunctie is dosisaanpassing noodzakelijk.

• Ribavirine: bijna altijd bijwerkingen. Hemolytische anemie die soms angina pectoris kan luxeren.

Mutanten en varianten van HBV

Varianten zijn natuurlijk voorkomende stammen van het virus (genotypen). Er is een geografische verbondenheid. Er is nog geen aanleiding om bij vaccinatie met deze verschillen rekening te houden. Mutanten treden op na gebruik van:

• HBIG en/of vaccin. Gevolg: HBIG en vaccin antistoffen neutraliseren niet langer.

• Lamivudine. Gevolg: resisentie.

Mutaties in het pre-C-gen hebben tot gevolg dat er geen HBeAg wordt gemaakt, maar wel anti-HBe (via epitopen op HBcAg). HBsAg mutanten worden gevonden bij langdurig chronisch dragerschap, na vaccinatie van kinderen van HBsAg positieve moeders die mogelijk zelf besmet waren met een mutant virus en ook bij levertransplantatie patiënten die met HBIG werden behandeld. Therapeutische vaccinatie van chronische hepatitis B patiënten staat nog in de kinderschoenen en daarbij zijn tot nu toe geen mutanten gemeld.

Mutanten en varianten van HCV

Varianten worden gezien in de vorm van de 6 genotypen van het virus. Deze zijn gegorafisch en deels risicogroep gebonden. Mutaties treden veelvuldig op in het manteleiwit-gen waardoor de ontwikkeling van een vaccin moeilijk is. De anti-HCV test berust dan ook niet op de envelop eiwitten, maar op core-eiwitten en niet structurele eiwitten.

CASUS 1: acute hepatitis

Man met gewrichtsklachten en donkere urine. Hij is inkoper van inlandse producten uit Indonesië. Eenmaal per jaar, nu ongeveer anderhalve maand geleden, bezoekt hij een aantal leveranciers ter plaatse die hem in contact brengen met de lokale bevolking. Meneer is ex-druggebruiker. Je laat bloed afnemen voor laboratoriumonderzoek op virale markers en leverenzymen. Je kiest voor de combinatie: HAV, HBV, HCV, bilirubine en ALT.

Bij verdenking op virale hepatitis kijken we o.a naar bezoek aan gebieden waar hepatitisvirussen endemisch voorkomen. Voor Indonesië komen dan zowel hepatitis A als B in aanmerking. Sexuele overdracht van HBV kan niet worden uitgesloten. Op grond van druggebruik in het verleden en mogelijk recidivisme zullen we ook op HCV testen. Bij de levertesten gaat de voorkeur uit naar een marker voor levercelverval ALT, en een algemene leverfunctie test bilirubine.

Laboratoriumonderzoek laat zien: IgM-HAV negatief, HBsAg en anti HBc zijn positief, anti HBs is negatief. ALT is kleiner dan 600 U/L. Je geeft aan deze patiënt de onderstaande adviezen mee: rust in huis, eten naar behoeven, testen partner op HBV en activiteiten naar behoeven, tenminste 2000 calorieën dieet, contact GGD

De enige factor die de genezing van een acute hepatitis gunstig beïnvloedt is een hoog calorisch dieet; vet in melk, kaas, ijs, olijfolie wordt uitstekend verdragen en moeten niet verboden worden. Indien een patiënt geen eetlust heeft of braakt, is opname nodig. Bedrust heeft geen voordelen.

Preventie van hepatitis B naar de partner is geïndiceerd door vaccinatie en toediening van specifieke immunoglobulinen aangevuld met preventie van bloedcontact door hygienische maatregelen (scheermes, tandenborstel, onbeschermd sexueel contact).

CASUS 2: chronische hepatitis B

Man (45 jaar oud, ongehuwd, homoseksueel, van beroep: free-lance journalist) met aanhoudende moeheid en pijn in de rechter bovenbuik (laatste 4 maanden). Meneer gebruikt geen drugs. Lichamelijk onderzoek laat zien: pols en bloeddruk normaal, lever en milt niet palpabel, ALT van 90 U/L. Meneer is in Vietnam geweest het afgelopen jaar. Een SOA kan niet worden uitgesloten. Differentiaal diagnose: HBV, HCV en HDV. Hepatitis C is echter niet zeer waarschijnlijk. Het wordt zelden door seksuele contacten overgedragen. HAV en HEV hebben een korte incubatietijd (max. 2 maanden) en worden niet chronisch.

Na een eerste positieve HBsAg bepaling in het huisartsen-laboratorium wordt de heer Gerritsen doorverwezen naar een hepatoloog. Vervolg serologisch onderzoek laat het volgende beeld zien: HBeAg positief, HbsAG positief, IgM-anti-HBc negatief, anti HCV negatief en anti HDV negatief. Naaldbiopt toont HbsAg positief en HbcAg positief. Meest waarschijnlijke diagnose: HBV.

Je adviseert interferon therapie. Interferon heeft de hoogste kans op blijvende controle van de virale replicatie, maar geeft in 10-20% van patiënten bijwerkingen.

Entecavir of tenofovir geven praktisch geen bijwerkingen, maar de kans op blijvend succes is klein (5-10%). Lamivudine + interferon is mogelijk effectiever dan monotherapie, maar het lange termijn effect moet nog bewezen worden. Prednison onderdrukt alleen de ontsteking maar geeft de virusreplicatie ruim baan: de ziekte blijft dan meestal.

De virale markers HBeAg en HBV-DNA dalen langzaam na therapie van 16 weken. Als deze markers na 6 maanden nog steeds aanwezig zijn maar langzaam dalen gaat men gewoon door met interferon. Het niveau van de HBV replicatie voor het begin van de therapie kan de reden zijn dat ondanks gestage daling het eindpunt (HBeAg seroconversie) niet wordt bereikt binnen de periode van 16 weken. Daarom gaat men door met therapie. Therapie tot 12 maanden leidt tot meer HBeAg seroconversies. Individuele aanpassing op geleide van virusmarkers lijkt het meest logische beleid. Er kan gestopt worden wanneer gedurende de eerste 16 weken het HBV-DNA niveau en het HBeAg niveau niet noemenswaardig zijn gedaald.

Na 9 maanden therapie zien we een stijging van HBV-DNA en sterke stijgen ALT tot boven de 200 U/L. Er wordt gestopt met interferon en overgegaan op lamivudine. De kans op een blijvende respons (HBeAg seroconversie en HBV-DNA negativiteit) is nu 40%. Bij een hepatitis flare met een ALT hoger dan vijf keer de bovengrens dan normaal is de kans op een blijvende respons sterk toegenomen.

Er wordt een biopt genomen. Hiervan worden paraffine coupes gemaakt. In het overzicht valt een geringe nodulariteit van het leverweefsel op. Daarnaast zie je ontstekingsinfiltraten in de portale venen en in lobuli (lobulaire activiteit). Dit duidt op een chronische hepatitis B infectie met matige activiteit, vooral lobulair en met geringe fibrose. De man loopt risico op levercirrose.

Naast een standaard histologie-serie wordt ook een immuno-histochemie onderzoek gedaan op aanwezigheid van HBsAg en HBcAg. Met immuno-histochemie wordt in het leverweefsel surface antigeen (vooral in cytoplasma) en core antigeen (vooral in celkern) aangetoond. De diagnose HBV-hepatitis wordt zo bevestigd.

Het immunohistologisch beeld wordt door de patholoog als volgt omschreven: Normale architectuur van de lever. Vergrote portale driehoekjes met voornamelijk mononucleair infiltraat dat zich hier en daar in het leverlobje uitbreidt. Enkele septa van porta naar portagebied. Regelmatige necrotische levercellen in het leverlobje, maar geen totale necrose. Bij immunochemisch onderzoek abundant expressie van HBsAg en sporadisch HBcAg positieve celllen. De prognose is dus ongunstig, met een grote kans op morbiditeit in 5 jaar.

CASUS 3: Chronische hepatitis C

De heer de Vries komt op het spreekuur met klachten van moeheid sinds 4 maanden. Hij is 39 jaar, gehuwd en werkt in een winkel voor fijne wijnen. Als student heeft hij door de wereld getrokken en is hij maanden in onder andere India en Australia geweest. In die tijd rookte hij regelmatig ‘stickies’ en één keer heeft hij drugs gespoten.

LO: gewicht 78 kg, lengte 1,75 m; geen stigmata van chronische hepatits; een vergrote lever of milt; geen oedeem of ascites.

AO: bilirubine 16 micromol; albumine 42 g/L, ALT 236 U/L, AST 236 U/L; GGT 112 U/L; Alk Fosfatase 107 U/L, HBsAG: negatief, anti-HBc: positief, anti-HCV: positief.

Diagnose:

Chronische Hepatitis C en status na hepatitis B. De risicofactor iv drug in de studententijd maakt een chronische hepatitis C het meest waarschijnlijk. De diagnose chronische hepatitis C wordt bevestigd door HCV-RNA bepaling in het bloed.

CASUS 4 Pasgeborene van hepatitis B draagster

De moeder van Christine werd bij partus HBsAg positief bevonden. Christine kreeg HBIG toegediend binnen 1 uur na de geboorte. Op maand 3 werd de hepatitis B vaccinatie gestart. Omdat een ouder broertje de vaccinatie was misgelopen (geboren in een ontwikkelingsland) en ook drager is (inmiddels anti-HBe positief), werd besloten tot periodieke controle van Christine. Op maand 4 was Christine anti-HBs (12 IU/L) en anti-HBc positief. Op maand 6 werd voor het eerst HBsAg in haar bloed aangetoond. HBeAg ontbrak. Christine is op maand 6 anti-HBc en anti-HBs positief doordat dit in HBIG aanwezig was. Het anti-HBc kan echter ook door een infectie zijn opgewekt.

Een maand later, Christine is nu 7 maanden oud, wordt nogmaals bloed afgenomen om een HBV infectie te bevestigen. De uitslagen zijn nu: HBsAg positief, anti-HBc positief, anti-HBs positief (11 IU/L), HBeAg positief (op maand 6 HBeAg negatief).

• Christine was op maand 6 in de eerste fase van hepatitis B infectie en daardoor nog HBeAg negatief. HBeAg verschijnt na HBsAg.

• Het anti-Hbs op maand 7 is van HBIG en/of vaccinatie. Anti-HBs zal van HBIG afkomstig kunnen zijn. Het zijn dan subtype specifieke antistoffen die overblijven nadat de homologe antistoffen gebonden zijn aan het HBsAg in het serum. Ook kunnen het subtype specifieke antistoffen zijn van vaccinatie wanneer de vaccinstam verschilt van de infectie-stam.

• De vaccinatie op maand 12 kan achterwege blijven. Meer geven van hetzelfde (HBsAg) is niet zinvol.

• Hoewel de interferon behandeling bij volwassenen het meest effectief is in de vroege fase van de chronische infectie worden kinderen doorgaans niet voor hun 7e jaar behandeld.

• Er zijn geen aanwijzingen dat ondergewicht de kans op virustransmissie en HBV infectie verhoogt, dus de besmetting van Christine is niet te wijten aan haar ondergewicht bij haar geboorte.

CASUS 5: Prikaccident

Een 48-jarige verpleger heeft zich verwond aan een naald waarmee zojuist een hepatitis B patiënt (HBsAg positief; HBeAg positief) was geprikt. Omdat de verpleger meer dan 10 jaar geleden tegen hepatitis B was gevaccineerd en zich niet herinnerde of het vaccinatie schema met goed gevolg was doorlopen, werd besloten tot directe revaccinatie. De volgende dag wordt stolbloed afgenomen. Daarin wordt HBsAg gevonden. Om al het mogelijke te doen een HBV infectie te voorkomen wordt ook nog HBIG toegediend.

Op controle een week na het accident laat het serum van de verpleger het volgende zien: HBsAg negatief, anti-HBc positief, anti-HBs positief.

• Na een prikacccident wordt, afhankelijk van de hepatitis B markers van de patient, HBIG en vaccin toegediend.

• Na een prikaccident wordt bij een response na vaccinatie van meer dan 10IU/L anti-HBs na primo-vaccinatie geen actie ondernomen.

Wanneer betrokkene wordt besmet met een hoge dosis virus van de patiënt en sprake was van een matige anti-HBs response, kan worden overwogen HBIG en/of vaccin toe te dienen. In andere gevallen wordt geen actie ondernomen t.a.v. hepatitis B (Dit ligt anders bij bijkomende besmetting HIV).

Een gezonde volwassene die HBIG krijgt toegediend is kort daarna anti-HBs en anti-HBc positief in het serum. Zonder vaccinatie is de bescherming tegen HBV infectie slechts enkele maanden. HBIG bevat zowel anti-HBc als anti-HBs. Beiden zijn daarom na toediening aantoonbaar in het serum. Een gelijktijdige toediening van vaccin en van HBIG heeft geen ongunstige uitwerking op het aanslaan van de vaccinatie. Dit werd jarenlang gedaan bij baby's van HBsAg positieve moeders. Wel werden vaccin en HBIG in verschillende lichaamdelen ingespoten.

CASUS 6

De heer Noorden komt op het spreekuur, 6 maanden nadat hij begonnen is met antivirale therapie voor zijn chronische hepatitis C infectie. Hij gebruikt PEG-interferon 1 maal per week en ribavirine dagelijks 5 tabletten van 200 mg. Hij verdraagt de medicatie matig (hij heeft zich laten opnemen in een tehuis voor re-integratie na een verleden met drugs) en vraagt of hij met de medicatie kan stoppen of door moet gaan.

De volgende virus- en levergerelateerde factoren bepalen je beleid:

• bij start therapie virus genotype

• op 6 maanden persisterend positieve HCV-RNA test

• bij start therapie aantal virus partikels per ml (HCV-RNA kwantitatief)

Gegevens bij de start van de therapie beïnvloeden de optimale duur van de behandeling; de standaard behandelingsduur van 6 maanden wordt verlengd tot 12 maanden bij laaggevoelige genotypen (1&4) en bij hoge virale load (>10^e6 kopieën/ml). Gegevens op 6 maanden geven aan of voortzetting van therapie zinvol is: alleen bij een negatieve HCV-RNA test is er kans op genezing (=blijvende afwezigheid van HCV-RNA na stoppen van therapie). Bij cirrose patiënten komt een vroege non-response relatief vaak voor.

Bij de start van de behandeling had de heer Noorden een chronische hepatitis C zonder cirrose; er waren geen gegevens over virale load, het genotype was 1. Op 6 maanden was het HCV-RNA negatief en de serum ALAT was normaal. Advies:

• doorgaan met combinatietherapie

De behandeling is gericht op eradicatie van het hepatitis C virus. Bij genotype I is de behandelingsduur 12 maanden ter vermindering van relapse na het stoppen van de therapie. Ribavirine co-medicatie speelt hierbij een belangrijke rol en moet tot het eind van de behandeling gebruikt worden.

CASUS 7

Mevrouw Zadu (25 jaar) wordt opgenomen met geelzucht t.g.v. hepatitis (ALT 5000 U/L) en dreigend leverfalen (protrombinetijd > 6s: verlengd). Ze komt uit voormalig Joegoslavië en werkt in een eetcafé. Bij LO zijn er, naast intense geelzucht en licht enkeloedeem, geen opvallende afwijkingen; de lever is bij percussie klein. Het HBsAg, HBeAg, anti HBc en IgM anti-HBc zijn positief; anti-HCV is negatief. De volgende ochtend is ze met moeite wekbaar; gedesoriënteerd in tijd, maar niet in plaats. Diagnose: Acute hepatitis met leverfalen

Voor het bepalen van het stadium -acuut of chronisch- zijn anamnese, lichamelijk onderzoek en IgM anti-HBc test van belang. De afwezigheid van dokterscontacten met betrekking tot leverziekten, de afwezigheid van enig stigma van chronische hepatitis bij lichamelijk onderzoek en een positieve IgM-anti-HBc test wijzen op acute hepatitis B. Voor het bepalen van de ernst van de hepatitis -anicterisch, icterisch of fulminant- zijn het serum bilirubine, stollingstesten en aan- of afwezigheid van encephalopathie nodig.

Mevrouw Zadu wordt aangemeld bij Eurotransplant als die ochtend blijkt dat de stollingsfactoren onder 20% gedaald zijn. Je start lamivudine-medicatie omdat: lamivudine bij transplantatie de kans op herinfectie van de nieuwe donor lover reduceert. Een therapeutisch effect van lamivudine is aannemelijk bij een hepatitis flare bij chronische hepatitis of cirrose. Bij acute fulminante hepatitis zijn er geen aanwijzingen voor. Preventie van graft re-infectie kan nu zeer effectief gebeuren door gecombineerde lamivudine en hepatitis B immunoglobuline toediening.

Responsiebijeenkomst Emerging Infections

Chikungunya

Het virus is een alfavirus, overgebracht door de Aedes muggen: Aegypti (gele koortsmug) en Albopictus (Aziatische tijgermug). Het reservoir zijn mensen, apen en wilde dieren. De humane epitheliale en endotheliale cellen zijn gevoelig voor het virus en de lymfoïde cellen, monocyten en dendritische cellen niet.

Het virus komt binnen via pH afhankelijke endocytose en als het virus in de cel zit induceert hij apoptose. De precieze pathogenese is onbekend, maar hij is gevoelig voor de antivirale activiteit van interferon 1 en 2. Als tegenaanval produceert hij NS2 als respons op INF 1, die het eiwit Rpb afbreekt en de DNA verhindert (celsterfte).

Symptomen: koorts, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtsklachten, huiduitslag en leukopenie (zelden). De incubatietijd is 2-12 dagen, die overgaat in de acute febriële fase (2-5 dagen). Deze herstelt meestal en kan zelden overgaan in langdurige arthralgische ziekte.

Diagnostiek is op basis van symptomatologie, lichamelijk onderzoek, lab en kans op blootstelling aan de muggen. Lab: virus isolatie (duurt lang), RT-PCR (kan alleen tijdens acute fase) en serologie IgM/IgG (met ELISA). 72-97% van de geïnfecteerden hebben symptomen. De rest heeft de stille variant, maar beiden geven levenslange immuniteit voor het virus. In 2007 zijn vnl. Afrika en Azië geïnfecteerd. Het begon in Afrika en later is het verspreid via India naar Azië en de rest van de wereld. Transmissie is via de vector en verder mogelijk verticale transmissie tijdens de bevalling als er actieve infectie aanwezig is. Er is een mutatie A226V in E1 eiwit van het virus, wat ervoor zorgt dat het makkelijker kan verspreid worden door de muggen.

De aedes muggen repliceren zich in water (autobanden, bloempotten en plastic dozen met water) en verder is er een daling van welzijn en welvaart een risicofactor voor ontwikkeling in een land.

Preventie: muggenspray, mosquito-netten, DEET houdende zalf en bedekt kleden. Een vaccin is nog in ontwikkeling. De behandeling is pijnstillers en ontstekingsremmers.

De naam betekent kromme man, wat betrekking heeft tot de gewrichtsklachten omdat mensen krom lopen. Het lijkt op dengue, maar het is veel uitgesprokener. Je kunt chronische gewrichtsklachten krijgen en patiënten kunnen maanden gewrichtsklachten houden. Het virus heeft kunnen ‘emergen’ omdat hij eerst in de dengue mug zat (aegypticus), maar is gemuteerd en kan ook in de aedes albopicuts zitten, die makkelijkere transmissie heeft met een epidemie. Door het reizen naar Azië met infectie is de verwekker in Azië terecht gekomen in de muggen. De mug zit ook in europa en door een reiziger is het ook hier geïntroduceerd (maar gestopt door iedere patiënt niet in contact met muggen te laten komen). In Nederland komt het soms ook voor.

Dengue

Dengue (knokkelkoorts) wordt veroorzaakt door een virus wat meegedragen wordt door de tijgermug en heeft vier (1-4) serotypen. Ze kunnen alle vier de volgende ziektebeelden geven:

• Asymptomatisch infectie

• Koortsige ziekte (klassieke dengue, dengue fever) DF

• Hemorragische koorts DHF

• Shock: dengue shock syndroom, DSS, kan fataal zijn

Afhankelijk van eerdere infectie is er een risico op DHF of DSS. Indien besmet met één serotype ben je levenslang beschermd, maar bij besmetting met een ander serotype kun je een fatale kruisreactie krijgen. Het beloop is afhankelijk van leeftijd, immuunstatus, eerdere infectie, voedingstoestand en genetische eigenschappen.

Symptomen: hoofdpijn, retro-orbitale pijn, vermoeidheid, spierpijn, gewrichtspijn leukopenie, spontane bloedingen, snel stijgende 5-7 dagen durende koorts (laatste dag piek) en bij de helft lichte splenomegalie, vergrote lymfeklieren en maculopapulaire uitslag.

Na het afnemen van de koorts op dag 5-7 kan het beloop erger worden met hemorragische koorts: trombocytopenie, bloedingen, plasmalekkage ( met als gevolg hemoconcentratie, pleuravocht, ascites en hypoproteïnemie), positieve tourniquettest (bloeddruk oppompen en de patiënt ontwikkelt petechiën), 60% braken en hepatomegalie en 50% acute abdominale pijn (door maag-darmbloeding of leverproblemen)

Als het nog erger verloopt krijg je shock (DSS): zwakke en snelle pols, hypotensie, klamme extremiteiten, hypothermie, verwardheid en 20% sterfte

Het denguevirus is een enkelstrengs RNA virus, onderdeel van de flaviviridae en wordt overgedragen door Aedes, vooral Aedes Aegypti, die zich voortplant in stilstaand water (bloempotten, autobanden, etc.). De mug wordt drager na verticale transmissie of bloed zuigen van besmet persoon (na 8-10 dagen in staat tot virusoverdracht)

Na de beet is er virusreplicatie in Langerhanscellen (in de eerste 24 uur), waarna nieuwe deeltjes gemaakt worden en er exocytose is, met verspreiding naar monocyten en macrofagen voor verdere verspreiding.

De diagnose wordt gesteld o.b.v. kliniek, lichamelijk onderzoek en algemeen bloedbeeld. Incubatietijd is 3-14 dagen en de klachten zijn een combinatie van huiduitslag, spierpijn, trombopenie of leukopenie en stijging transaminases (indicatief voor een dengue). Voor de diagnose zijn twee fasen belangrijk:

• Viremie: koorts met daarna afname van koorts. Virusisolatie, PCR en ELISA van antigeen

• Koorts afgelopen: hemagglutinatie met IgM (4-5 dagen) en IgG (6-10 dagen). Een verviervoudiging van de titer bevestigt dengue

Epidemiologie: het komt alleen voor waar de temperatuur nooit onder de tien graden komt. Hierbinnen kan dengue zich verspreiden. De lijnen komen verder uit elkaar te staan en het virus kan zich verder verspreiden. Nu komt het voor in Zuid-Oost Azië en Midden- en Zuid Amerika. Er zijn 50-100 miljoen infecties per jaar, 30 keer meer dan 50 jaar geleden. 40% loopt risico. Gedacht wordt dat de incidentie nog driemaal zo hoog is, omdat het vaak geen meldingsplichtige ziekte is en een aspecifiek ziektebeeld is (diagnose gemist).

Transmissie is tussen: mens/mug en aap/mug (Zuid-Oost Azië en West-Afrika), bloed/bloed (zeer zeldzaam) en door vooral de overdag actieve mug in stedelijke gebieden.

Er is een stijgende incidentie door toenemende geografische verspreiding van de mug door:

• klimaatverandering met een verlengde levensduur, verkorte incubatie van het virus in de mug en meer verspreiding van de mug waar hij eerst niet endemisch voorkwam

• toename urbanisatie

• reizigers- en handelsverkeer

• inadequate gezondheidszorg

Er is geen specifieke behandeling, maar wel symptomatisch:

• DF: bedrust, ruime vochtopname, koortswerend middel (geen salicylaten en NSAIDs vanwege bloedingsneiging)

• DHF en DSS: vroeg herkennen alarmsymptomen (buikpijn en trombocyten <100.000/mm³ geven een verhoogde kans op DHF). Behandeling is intraveneuze vochttoediening

Er is geen vaccin, maar preventie is bedekkende kleding overdag en DEET, ook overdag. Het wordt gecontroleerd door een efficiënte infrastructuur van riolering en afwatering (stilstaande wateren replicatie). Er zijn trial snaar een vaccin tegen de vier serotypen.

Het virus is bij de mug chronisch aanwezig en in de mens wordt hij wel geklaard. Een plotselinge uitbraak ontstaat door introductie van een nieuw type. Er is een enorm apen en muggenreservoir, dus in de tropen is het eigenlijk niet weg te krijgen. In Europa zul je het mensenreservoir moeten aanpakken. Een vaccin moet alle typen tegelijk pakken, want als je al antistoffen hebt is er een hyperreactie met een ander type.

TB en HIV

TB en HIV hebben dezelfde epidemiologie en komen dan ook vaak samen voor, wat extra gevaarlijk is. TB is gevaarlijk bij HIV omdat je vaker en sneller actieve tb hebt, de kans op reactivatie groter is, vaker extra-pulmonale manifestaties, malabsorptie van de tuberculostatica, mortaliteit 90% binnen enkele maanden zonder behandeling en viermaal zo veel kans op sterfte tijdens de behandeling. De ziekteverwekker is meestal Mycobacterium tuberculosis complex (MBTC). HIV patiënten hebben vaker M. avium intracellulaire.

Er is aërogene verspreiding, waar het in de longen komt en via lymfe (mediastinum vergroot) en bloed een systeemziekte wordt. In zes weken ontwikkel je genoeg afweer, maar bij HIV heb je een primaire long TB. Latente bacteriën kunnen reactivatie geven. De ziekte ontstaat meestal binnen twee jaar na besmetting. De macrofagen in de immuunreacite bevorderen expressie van HIV en het ontwikkelt zich snel tot aids. Onbehandelde latente infecties bevorderen dus de progressie naar aids.

De diagnose is dus heel belangrijk bij tb. Normaal wordt mantoux en quantiferon gedaan, maar die zijn niet bij HIV te doen, omdat de testen gebaseerd zijn op een immuunreactie. Er wordt een andere afkapwaarde gebruikt voor de mantoux en verder bacteriologisch (TBC speekseltest) en radiologisch (X-thorax) onderzoek, maar de diagnose is moeilijk te stellen. Het symptoom is gewichtsverlies, maar dat heb je bij veel meer ziekten.

Het komt steeds vaker voor, vooral waar hiv al heerst (driemaal vaker TB). Door een makkelijkere migratie komt het steeds meer voor. Verder zijn er maatschappelijke veranderingen (alcohol/drugs, dak/thuislozen en vergrijzing). Er zijn 3-5 miljoen doden per jaar en sinds de jaren 80 is er stijging van de mortaliteit (jaarlijkse stijging van 10-30%).

Patiënten met HIV hebben twintig keer meer kans op tbc als ze niet behandeld worden en 4-8 keer indien goed behandeld. Vanwege de goede therapie voor HIV vertonen mensen risicogedrag en stijgt het aantal HIV besmettingen. Hierdoor is er ook een stijging voor tbc risicogroepen.

Preventie TB: screening risicogroepen (GGD), vaccinatie kinderen van immigranten en reizigers (geen verblijfsvergunning indien niet gevaccineerd), begeleiding besmette kinderen, meldingsplicht en contactonderzoek. Interventies zijn screening met mantoux/X-thorax, isolatie van besmette personen en DOT (directly observed therapy) met zes maanden medicatie indien geen tb.

Preventie HIV: veel testen (praktijk, prostitutie, gevangenis), voorlichtingen en PEP binnen 72 uur en gedurende 4 weken op indicatie (hoog risico persoon seksueel contact en bloedcontact hulpverlener).

In Nederland wordt bij onbekende patiënt en risico op TB de patiënt in isolatie gezet. De patiënten met HIV ontwikkelen ook vaker resistentie. Bij HIV en TB heb je minder klachten van de TB en zijn patiënten meer besmettelijk omdat de bacil niet ingekapseld wordt en zich overal verspreid. Zelfs met ideale behandeling van HIV is er nog steeds een verhoogd risico op TB. Bij HIV zwellen de lymfeklieren minder op door een defecte immuunreactie, dus de X thorax is vaker niet afwijkend.

Bordetella pertussis

De ziekte bestaat uit:

• incubatie van 7-14 dagen,

• 0-2 weken catarrhale fase met griep: koorts, milde hoestbuien met grote besmettelijkheid voor de typische klachten

• 2-4 weken paroxysmale fase: aanvalsgewijze hoestbuien, cyanotisch/rood, opgeven van taai sputum met soms braken, subconjunctivale/sclerale bleoding en gierende ademhaleing. Typisch is dat de patiënt asymptomatisch is tussen de hoestbuien door

• >4 weken reconvalescente fase

De verwekers is de bordetella pertussis: gram-negatieve coccoïde staaf met adherentie aan de trilhaarcellen waardoor hij het slijmvlies van de luchtwegen koloniseert. Belangrijk daarbij zijn pertussistoxine, filamenteus hemagglutinine, pertactine en fimbriae.

Schade ontstaat door de toxinen:

• pertussistoxine: remming fagocytose

• trachea cytotoxine en hemolysine: dood trilhaarpeitheelcellen

• LPS: koorts

Diagnostiek:

• Kweek: nasofaryngeale afname, alleen in een vroeg stadium mogelijk met vroege klachten. Het wordt wel voor contactonderzoek gedaan

• PCR: snel, effectief en hoge sensitiviteit/specificiteit, tot vier weken na de hoestbuien en kan ook bij antibiotica gedaan worden

• Serologie: ELISA IgA/IgG, wordt niet veel gedaan en alleen voor epidemiologische doeleinden

De diagnose is o.b.v. klinische presentatie. Het heeft 50 miljoen gevallen per jaar, waarvan 300.000 sterfgevallen. 90% komt in ontwikkelingslanden voor door de lage vaccinatiegraad. In Nederland is er een stijging van de incidentie onder adolescenten en volwassenen, ondanks een vaccinatiegraad van 96%. Er is een stijging van het absoluut aantal medlingen. Er is een reële toename (niet alleen meer gemeld). Sinds het vaccin zijn er mutaties in cruciale antigenen ontstaan, waardoor het vaccin minder effectief is en het virus is meer toxisch. Je bent niet levenslang immuun en adolescenten/volwassenen zijn vaak weer gevoelig. Preventie: adequate vaccinatie, meteen behandelen met antibiotica indien symptomatisch (met name preventief voor besmetting), preventieve antibiotica en indien compleet DKTP bij kinkhoest een booster.

De sterfte van kinkhoest is niet erg hoog, maar problemen zijn secundaire pneumoniën op de beschadigde longen en intracerebrale bloedingen. Bij ernstige vormen raken de longen de structuur kwijt met bronchiëctasiën en kinderen kunnen chronische bronchitis krijgen (COPD).

Onchocerciasis (rivierblindheid)

Het is endemisch in 37 landen, vooral Afrika, en wereldwijd zijn er 18 miljoen mensen besmet. Een half miljoen krijgt een afwijkend zicht en een kwart miljoen is hierdoor blind geraakt permanent. 99% van alle ziektegevallen komen in Afrika voor. Eerste symptomen zijn pas na een jaar zichtbaar en uit zich in jeuk, huiduitslag/netelroos (urticaria), oedeem, subacute noduli en hypo/hyperpigmentatie. Als de infectie chronisch wordt ontstaat een ruwe inelastische huid, vergrote lymfeklieren, een ‘hanging groin’ (lymfeklieren die uitzakken) en verder jeuk, irritatie van de conjunctiva en blindheid

De verwekker is onchocerca volvulus is een worm die rondbeweegt (tissue dwelling roundworm) en de vector is de blackfly (genus Simulium). Het komt in de grote rivieren in Afrika voor, vooral rond deze riviireen komt de ziekte voor. Na steken komt de parasiet onder de huid te zitten, waar hij zich gaat voortplanten en duizende microfilariae komen ( nodulus). Vergelijkbare ziekten zijn flariasis, loiasis en mansonella.

De volwassen parasiet zal zich door het hele lichaam verspreiden (microfilariae: de larven). In het lichaam zelf worden ze nooit volwassen parasieten. Ze zullen uitgroeien in de steekvlieg na steken met een black fly (zwarte steekvlieg die een dagvlieger is).

Onchocerciasis is vaak geïnfecteerd met een Wolbachia bacterie. Deze bacterie zorgt voor een ontsteking als de parasiet in de huid komt: verhoogde cytokine productie met een hevige ontstekingsreactie en huidmanifestaties. Wanneer de parasiet niet geïnfecteerd is is het ziektebeeld minder ernstig of helemaal niet zichtbaar. De microfiliriae geven chronische papulaire dermatitis. Deze productie kan tot negen jaar geproduceerd worden. Ze kunnen 15 jaar in het lichaam overleven.

De oogmanifestaties komen later naar voren, omdat de parasieten moeten migreren naar het oog, vnl via het bloed. Ze hebben een hoge affinieit vor het oog. Er ontstaan continue ontstekignsreactie met keratitis, iridocyclitis, retinitis en zullen ze de oogzenuw beschadigen met zichtsverlies. Er zijn veel filaria soorten en komen vooral voor rond midden Afrika en andere tropische gebieden zoals Azië en Zuid-Amerika.

Diagnose: gouden standaard is skin snip (minimaal twee biopten rond de noduli). Ze maken hier een coupe van, eventueel met eosine kleuring voor parasieten. Verder kan er spleetlamponderzoek en de mazzottitest gedaan worden. De eerste kun je gebruiken om te kijken hoe ver de infectie gevorderd is (parasiet in het oog). Bij de tweede wordt diethylcarbamazine gebruikt om de microfilaria te doden, waarna een ernstige immuurneacite op gang komt. Verdere diagnsotiek is allergietest, patch test, serologie, PCRF en echografie.

Adulte wormen worden geïnjecteerd en gaan subcutaan zitten. Het nageslacht zijn de microfilariae die jarenlang veel geproduceerd worden. Deze migreren ook subcutaan en zul je niet in de bloed zien (lokale ontstekingsreacties). De lymfatische variant zit in het lymfestelsel, die in het bloed waar te nemen zijn.

Behandeling: ivermectine in endemische gebieden (elke 3-6 maanden). Ze leven negen jaar, dus je moet zeer lang behandelen en heel de bevolking moet behandeld worden. De patiënt mag geen co-infecite hebben met loiasis, want er kan een CNS invasie komen. Doxycycline wordt gegeven in laag-endemische gebieden voor de bacterie. De Wolbachia bacterie is essentieel voor de embryogenese. Bij doxycycline wordt de parasiet gesteriliseerd om microfilariae te voorkomen.

Alternatief: moxidexine (ontwormmiddel voor huisdieren) en nodulectomie. Er is geen vaccin, maar behandeling is massabehandeling met ivermectine en doxyxycline.

Vogelgriep en influenza

Vogelgriep bestaat uit verschillende types en heeft elk verschillende ziektebeelden. Het komt wel overeen met influenza: koorts, koude rillingen, hoofdpijn, spierpijn en hoesten. H7N7 en H7N3 zijn vooral gevoelig voor ogen (trandende ogen en lichtgevoeligheid). H5N1 is ernsitger: koorts, diarree, bloedingen, kortademigheid, pijn op de borst en braken. Deze komt vaker voor in Cina en hier overlijden mensen aan.

Het is een RNA virus van de orthomyxoviridae en bij mensen zijn pathologisch de varianten H1B1, H2N2, H3N2, H7N7 en H7N3. De H en N kunnen verschillende combinaties geven, vandaar de naamgeving. Diagnose is met keel/neus swab en het nationaal influenza centrum Rotterdam kan in een etmaal de diagnose stellen. De GGD is verantwoordelijk voor de test en transport hiervoor.

Besmetting is met direct contact van vogels, besmet materiaal en stof uit een besmette stal en via de lucht. Het vogelgriepvirus kwam in Nederland door import van pluimvee en pluimveeproducten. Het virus overleeft het beste bij 0-2 graden (vogels overleven daar het beste ook). Er is een groot aantal gastheren en het virus is een heel veranderend type. Preventie is goede controle van vogels (wild en pluimvee), vaccinatie jaarlijks en hygiëne. Als je besmet bent zou het helpen een mondkapje te dragen. Bij voorkomen van infectie bij jezelf heeft het geen zin een mondkapje te dragen.

Bij influenza is er antigene shift en antigene drift. De shift vindt plaats in vogels: menging van antigenen, waardoor een nieuw virus ontstaat met een risico op een nieuwe pandemie. De antigene drift komt jaarlijks voor. De virussen kunnen hoog pathogeen zijn en we hebben er geen immuniteit tegen, vanwege de verandering.