Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

DEEL 1: Immunologie

XXV. Hypersensitieve reacties

Overdadige immuunresponsen die schade kunnen toebrengen aan het lichaam worden ook wel hypersensitieve reacties genoemd. Deze extreme respons kan door drie zaken in werking worden gezet:

1.     Infectueuze agentia

Soms reageert het immuunsysteem  extreem op een infectie, waardoor ziekte ontstaat (hypersensiviteit). Niet alle infectueuze agentia zijn in staat een hypersensitieve reactie uit te lokken. En als ze daar dan al toe in staat zijn, hoeft dit nog niet altijd te gebeuren. De reactie hangt of van de dosis van het infecterende virus en de immuun respons genen van het individu

2.     Stoffen uit de omgeving

Stoffen uit de omgeving dienen klein genoeg te zijn om tot het immuunsysteem door te dringen, anders kunnen ze geen hypersensitieve reactie tot gevolg hebben. Wanneer er inderdaad een stof binnenkomt, treedt een hypersensitieve reactie op, gemedieerd door IgE, IgG of T-cellen. Het kunnen stofdeeltjes zijn die in de luchtwegen komen, kleine moleculen die door de huid diffunderen of medicatie (idiosyncratische bijwerkingen).

3.     Eigen antigenen

Wanneer de tolerantie voor “eigen” vermindert, kunnen hypersensitieve reacties optreden. Dit wordt ook wel auto-immuunziekte genoemd.

Om hypersensitiviteit te classificeren hebben Coombs en Gell een systeem ontwikkelt waarbij de typen hypersensitieve reacties worden ingedeeld naar het type immuun respons dat ze tot gevolg hebben. Hypersensitieve reacties zijn afhankelijk van de adaptieve afweer. Het is dus niet mogelijk dat een individu bij de eerste blootstelling een hypersensitieve reactie te ontwikkelen.

Type I hypersensitiviteit wordt gemedieerd door de degranulatie van mestcellen en eosinofielen. Binnen enkele minuten treedt de reactie op. Daarom wordt deze ook wel onmiddellijke hypersensitiviteit genoemd, ook wel allergie.

Type II hypersensitiviteit wordt veroorzaakt door IgG, dat reageert met APCs. Het gebonden IgG reageert vervolgens met complement of met de Fc-receptor van macrofagen, die doelcellen zullen beschadigen. De reactie komt binnen enkele uren opzetten.

Type III wordt ook door Ig veroorzaakt. Immuun complex vorming door antigeen en antilichaam kan schade toebrengen in de ontstekingshaard of elders wanneer het in de circulatie terecht komt.

Type IV hypersensitiviteit is de traagste hypersensitieve reactie. Het duurt 2 tot 3 dagen voordat de respons, gemedieerd door T-cellen, op gang komt.

Het is belangrijk te begrijpen dat sommige hypersensitieve reacties niet in een hokje te plaatsen zijn. Ook is er toch redelijke verscheidenheid binnen de typen. Daarom zijn er vele manieren voor diagnostiek en veel behandelwijzen. De Coombs en Gell classificatie is simplistisch en vele ziekten worden veroorzaakt door een overlap van verschillende soorten hypersensitiviteit. Hierom behandelt de literatuur geen specifieke hypersensitieve reacties.

XXVI. Onmiddellijke hypersensitiviteit (type I): allergie

De immunologische definitie van atopie is een onmiddellijke hypersensitieve reactie op antigenen uit de omgeving, gemedieerd door IgE. Hoewel allergie is omschreven als een verhoogde reactiviteit op exogene antigenen, wordt het vaak synoniem aan atopie gebruikt. De meeste allergische reacties treden binnen enkele minuten op, maar zoals eerder is genoemd kan er ook een zogenaamde late-fase respons optreden (gemedieerd door T-cellen).

Antigenen die een allergische reactie kunnen uitlokken worden allergenen genoemd, deze moeten hiervoor eerst in het lichaam komen via inademing, voeding of medicamenten. Veel allergenen zijn enzymen, wat hun vermogen enkele barrières van de aangeboren immuniteit te omzeilen verklaart.

Belangrijk bij de behandeling van allergie is identificatie en vermijding van de allergenen. Identificatie kan vaak makkelijk worden herleid uit de situatie waarin de allergische reactie optreedt. Bovendien kan kruisreactie tussen allergenen ook informatie over de identiteit verschaffen. Bij penicilline allergie is de bèta-lactamring het allergeen, wat een allergische reactie op andere antimicrobiële middelen met een bèta-lactamring verklaart. Sommige plant allergenen zijn ook kruisreactief.

Mestcellen komen in een groot deel van de weefsels voor, eosinofielen migreren naar weefsels waar een type I hypersensitiviteitsreactie plaatsvindt. Daarnaast spelen ook basofielen een rol bij allergie, deze blijven echter in de circulatie. Mestcellen hebben receptoren voor IgE, FceRI. Na cross-linking van allergeen en IgE, secreteren de mestcellen mediatoren die de allergische reactie uitlokken. In onderstaande figuur wordt het mechanisme achter de type I reactie afgebeeld.

[http://arapaho.nsuok.edu/~castillo/NotesImages/Topic25NotesImage3.jpg gevonden op: 29-03-2010]

IgE is vereist bij een type I hypersensitiviteit reactie. B-cellen gaan over tot IgE productie wanneer zij worden gestimuleerd door IL4, dat door de T-helpercel 2 wordt uitgescheiden. IgE bindt aan receptoren van mestcellen en eosinofielen.

De adaptieve respons bestaat uit cytotoxische T-cellen en antistoffen, afhankelijk van het type antigeen. APC’s maken eigenlijk de beslissing of T-cellen zich ontwikkelen tot T_H1 of T_H2 cellen. Differentiatie tot TH2 leidt tot een toegenomen IL-4 productie. IL-4 stimuleert de IgE secretie door B-cellen, waarna mestcellen worden geactiveerd.

Een derde vorm T-cellen, namelijk de regulatoire T-cellen (Tregs) spelen een belangrijke rol in perifere tolerantie. Ze inhiberen namelijk zowel T_H1 als T_H2 door het uitscheiden van TGF-β en IL-10. Extreme polarisatie in differentiatie van T-cellen tot T_H2-cellen wordt doorgaans door de Tregs tegengegaan. Ontbreken van Tregs kan een allergische reactie tot gevolg hebben.

Zowel genetische als omgevingsfactoren hebben een toenemende prevalentie en ernst van allergieën tot gevolg. De verhoogde prevalentie van allergieën wordt verklaard door de verbeterde hygiëne tegenwoordig.

De genetica van allergie is complex, omdat het interactie tussen verscheidene genen omvat. Polymorfismen in de IL-4 en FcεR1 genen kunnen de kans op allergie vergroten. Het is nog onduidelijk hoe FcεR1 die door de moeder wordt overgedragen een sterker bepalende factor is in de ontwikkeling van een allergie dan die van de vader.

Ecologische veranderingen in onze omgeving hebben ervoor gezorgd dat blootstelling aan bacteriën is veranderd, wat een verhoogde kans geeft op allergie:

-          Kinderen met allergie leven in schonere huizen

-          Opgroeien op een boerderij verlaagt de kans op allergie

-          Allergie is zeldzaam is gebieden waar TBC voorkomt

De hygiëne hypothese is gebaseerd op de veronderstelling dat blootstelling aan organismen, met name mycobacteriën, de kans op excessieve T_H2 productie verlaagt. Mycobacteriën kunnen in macrofagen overleven en veroorzaken een sterkte T_H1 respons. T_H1 cellen scheiden IFN-γ uit, een T_H2 inhiberende stof. Bovendien is er de mogelijkheid dat mycobacteriën voor gunstige condities zorgen voor de productie van Tregs.

In de vroege fase zijn de mediatoren prostaglandines en leukotrienes belangrijk, welke worden geproduceerd door mestcellen. Tijdens anafylaxie (ernstige vorm allergie) zorgen deze mediatoren voor vasodilatatie en een verhoogde vasculaire permeabiliteit, met een sterke bloeddrukdaling tot gevolg.

Bovenstaande effecten komen tot uiting enkele minuten na  blootstelling aan het antigeen.

Enkele uren na de vroege fase kan de late fase opkomen. In de late fase kan nog een hypersensitieve reactie optreden. Een voorbeeld hiervan is de migratie van leukocyten (eosinofielen) naar de bronchi bij een astmapatiënt. Soms kan dit proces voortduren, omdat T_H2 cellen in de wanden van de bronchiën IL-4 en andere aantrekkende chemokines produceren. Het resultaat is een chronische allergische ontsteking. Eosinofielen scheiden peroxidase, eosinofiel major basis eiwit en cationisch eiwit uit, welke allemaal direct schade aan het longweefsel brengen.

De behandeling van allergie hangt af van de symptomen en de toestand van de patiënt. Meestal wordt vermijding en identificatie van de allergenen aangehouden. Maar soms is het nodig om over te gaan op medicamenteuze therapie of desensitisatie.

Medicamenteuze behandeling van allergie gebeurt onder andere met: bèta2-agonisten, adrenaline (stimuleert α en β adrenerge receptoren), antihistamines, specifieke receptor agonisten voor de effecten van leukotrienes, corticosteroïden voor preventie van symptomen, natrium cromglycaat voor preventie van aanvallen en andere medicijnen die de T_H2 cytokine pathway blokkeren of binding van IgE aan FcεR1 voorkomen.

Tijdens desensitisatie/immunotherapie wordt de patiënt kleine oplopende doseringen van het allergeen ingespoten. Bij 90% van de patiënten treedt na deze behandeling geen allergische reactie meer op bij blootstelling aan het allergeen.

XXVII. ontwikkeling van auto-immuunziekte

Bij auto-immuniteit valt het verworven immuunsysteem met T-cellen en antistoffen reageert op eigen-antigenen. Auto-antilichamen gaan interacties aan met normale celcomponenten (auto-antigenen). De meeste individuen produceren van deze auto-antistoffen, maar slechts in kleine maten en met lage affiniteit. De checkpoints in de ontwikkeling van B-cellen, voorkomen dat er autoreactieve B-cellen ontstaan. Wanneer zij wel tot ontwikkeling komen kunnen zij geen auto-antistoffen uitscheiden zonder stimulatie van Thelper cellen. Dit geldt echter niet voor B1-cellen, deze kunnen zonder stimulatie van Thelper cellen antistoffen produceren. Deze antistoffen hebben verschillende activiteiten:

-        Natuurlijke antilichamen binden met lage affiniteit aan vele antigenen, waardoor zij behoren tot het aangeboren immuunsysteem.

-        Natuurlijke antilichamen kruis-reageren met  A en B antigenen van rode bloedcellen, waardoor antistoffen bloedgroep A of B ontstaan.

-        Door hun lage specifiteit kunnen zij ook binden aan normale cellulaire bestanddelen.

Ook T-cellen kunnen autoreactief zijn. Deze T-cellen secreteren cytokines in reactie op eigen antigenen (zoals MHC). Normaal wordt dit goed gereguleerd door de perifere tolerantie.

Auto-immuunziekte ontstaan wanneer autoreactieve T-cellen of antilichamen weefselbeschadiging veroorzaken door hypersensitieve reacties (II en IV). Auto-antigenen zijn onmogelijk te verwijderen, waardoor de immuunreactie lang aanhoudt (chronisch).

Het volgende is bekend over immuunziekte:

-        Ook voor auto-immuunziekte door autoreactieve antistoffen is stimulatie van Thelper cellen noodzakelijk.

-        Overdracht van T-cellen van een dier met een auto-immuunziekte naar een ander gezond dier veroorzaak auto-immuunziekte.

-        Auto-immuunziekte wordt vaak gekoppeld aan specifieke MHC genen, die T-cellen reguleren.

Hierdoor is het bekend auto-immuunziekte worden veroorzaakt door T-cellen en niet door B-cellen. Hiervoor moeten T-cellen echter wel eerst de tolerantie overwinnen.

Tolerantie

Tolerantie voorkomt dat het immuunsysteem op eigen antigenen zal reageren.

Centrale tolerantie: T-cellen die reageren op auto-antigenen worden in de thymus verwijderd door negatieve selectie.

Sommige T-cellen ontsnappen aan deze selectie. Er zijn verschillende manieren te voorkomen dat auto-reactieve T-cellen gestimuleerd worden:

-        Sommige antigenen worden niet blootgesteld aan het immuunsysteem omdat zij binnen de cel zijn opgeborgen (bv. DNA). Wanneer zij wel vrijkomen worden ze snel opgeruimd door antistoffen en complement, waardoor zij niet worden blootgesteld aan auto-reactieve T-cellen.

-        T-cellen kunnen lang niet overal komen door barrières die T-cellen tegenhouden. (bv. BHB)

-        Perifere tolerantie: voorkomt dat auto-reactieve T-cellen op normaal weefsel reageren. T-cellen hebben bij binding co-stimulatie van CD80 of CD40 nodig. Deze co-stimulatie wordt niet gegeven aan auto-reactieve T-cellen, waardoor ze inactief blijven.

-        Auto-reactieve T-cellen kunnen worden geremd door regulerende T-cellen. 

Centrale tolerantie kan falen door overerving van twee type genetische polymorfisme:

1. Eigen-antigenen komen in verschillende maten tot uiting in de thymus. De maten van expressie is genetisch vastgelegd, waardoor sommige eigen-antigenen door mutaties minder tot expresie kunnen komen.
2. MHC moleculen worden overgeërfd. Er kunnen MHC moleculen zijn die minder efficiënt zijn in het presenteren van eigen-peptiden.

Beide type polymorfisme kunnen het risico voor auto-immuunziekte verhogen.

Perifere tolerantie kan falen door:

1. Verborgen antigenen kunnen vrijkomen. Wanneer zij niet direct worden opgeruimd door complement of antistoffen, worden zij blootgesteld aan het immuunsysteem. Hierdoor kan een immuunrespons ontstaan door zelf-reactieve afweercellen.
2. Fysische barrières, die normaal niet toegankelijk zijn voor het immuunsysteem, kunnen worden beschadigd. Hierdoor kan een immuunrespons ontstaan door zelf-reactieve afweercellen.
3. Weefselcellen die eigenpeptiden presenteren, kunnen tijdens infectie voor auto-immuunreacties zorgen. APCs scheiden tijdens infectie stimulerende cytokines uit, die T-cellen activeren. Deze T-cellen kunnen vervolgens ook op eigen-antigenen reageren.
4. Tijdens infectie kunnen antilichamen en T-cellen kruis-reageren met gastheerweefsel. Moleculair mimicry.

Ook omgevingsfactoren spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling van auto-immuunziekte. Er zijn verschillende triggers nodig, voordat de ziekte ontwikkelt.

Testen voor auto-immuunziekte

Bij indirecte immuno-fluorrescence  wordt aan weefsel op een glasplaatje IgG met een fluorescerend teken toegevoegd. In een UV-microscoop zullen interacties tussen antigeen en antistof oplichten.

Bij ELISA  worden antigenen op een plastic plaatje geïncubeerd met serum. Een anti-menselijk-IgG antistof wordt samen met een enzym toegevoegd. Het enzym zorgt voor kleurverandering.

XXXIII. Transplantatie

Er zijn enkele definities die in dit hoofdstuk gebruik worden, waarvan de betekenis gekend dient te worden. Afstoting is schade die toegedaan wordt aan een getransplanteerd orgaan door het immuunsysteem van de ontvanger. Een autologe transplantatie is het terugplaatsen van weefsel in hetzelfde individu nadat het tijdelijk uit het lichaam is geweest. Meestal komt het weefsel in bevroren staat weer terug. Een syngenische transplantatie is een transplantatie tussen eeneiige tweelingen, waarbij meestal geen problemen optreden met afstoting. Allogenische transplantaties vinden plaats tussen genetisch niet-identieke leden van hetzelfde soort. De kans op afstoting blijft hier aanwezig. Bij xenogenische transplantatie wordt er weefsel uitgewisseld tussen verschillende soorten. Hierbij is de kans op afstoting het grootst.

Voordat er over gegaan kan worden tot orgaantransplantaties moet er aan enkele criteria worden voldoen:

a.     De schade moet irreversibel en er zijn geen alternatieve behandelingen

b.     De ziekte mag niet terugkerend zijn

c.      De kans op afstoting moet minimaal worden gehouden:

·        Donor en ontvanger moeten ABO overeenkomstig zijn

·        De ontvanger mag geen antidonor HLA antilichamen hebben

·        De donor moet geselecteerd worden met een zo dicht mogelijke HLA match voor de ontvanger

d.     De patiënt moet immunosuppressiva nemen

Zowel de procedures als het type donoren (kadavers of levend) verschillen per orgaan dat getransplanteerd wordt.

Onder afstoting kennen we verschillende mechanismen.

Hyperacute afstoting treedt binnen enkele uren op en wordt door antistoffen voor ABO dan wel HLA klasse I antigenen veroorzaakt. De antilichamen veroorzaken een klasse II hypersensitieve reactie, waarna het weefsel wordt vernietigd door vasculaire trombose. Deze vorm van afstoting kan worden voorkomen door ABO en HLA van donor en ontvanger te matchen.

Acute afstoting is een type IV hypersensitieve reactie (cel-gemedieerd) en duurt dus dagen tot weken voor het duidelijk wordt. Dit komt omdat de dendritische cellen van de donor eerst een allogenische respons moeten uitlokken in een lokale lymfeknoop, voordat T-cellen kunnen prolifereren en migreren naar het donor orgaan. Acute afstoting vindt plaats wanneer HLA niet overeenkomt. Ook kan het voorkomen dat de ontvanger reageert op “minor histocompatability complex” van de donor.

De laatste oorzaak voor acute afstoting is wanneer een orgaan te laat wordt aangesloten op de circulatie nadat het weer is opgewarmd. Schade door ischemie is dan te groot.

Chronische afstoting vindt pas plaats na maanden of jaren, meestal gefaciliteerd door een allogenische reactie door T-cellen. Daarnaast kan chronische afstoting plaats vinden door een auto-immuunziekte.

Tolerantie is de staat waarin, na blootstelling aan een antigeen, specifieke T- en B-cel reacties niet optreden, ook al zijn responsen op andere antigenen normaal. Negatieve en positieve selectie in de thymus (zie eerdere hoofdstukken) wordt ook wel centrale tolerantie genoemd, hierbij worden zelf-reactieve T- en B-cellen gedood. Bij perifere tolerantie worden T- en B-cellen anergisch: ze worden niet gedood noch zijn ze in staat te reageren op stimulatie. `

Stamceltransplantaties worden gebruikt om myeloïde of lymfoïde cellen te herstellen. Bij een autologe stamceltransplantatie wordt beenmerg verwijderd, bevroren en teruggegeven aan de patiënt, nadat deze chemotherapie heeft gehad. Allogene stamcel transplantatie brengt veel meer risico’s met zich mee.

Een stamceltransplantatie kan een geschikte oplossing zijn wanneer er sprake is van:

-                  Hematologische maligniteiten

-                  Extreem lage of abnormale myoloïd cel productie

-                  Primaire immuundeficiënties

Stamcellen kunnen onttrokken worden uit de volgende bronnen:

-          Beenmerg

-          Perifere bloed stamcellen

-          Stamcellen uit de navelstreng (alleen geschikt voor kinderen of kleine volwassenen)

Conditioneren is het vernietigen van de stamcellen van de ontvanger door middel van een hoge dosis chemotherapie of radiotherapie, om te zorgen dat de stamcellen van de donor kunnen “plaatsnemen”. Dit wordt niet alleen voor de fysieke ruimte die de “nieuwe” stamcellen nodig hebben gedaan, ook verkleint het de kans op een afstoting.

GVHD, oftewel graft versus-host disease, treedt op wanneer de T-cellen van de donor reageren met allogenische ontvanger-antigenen. Dit kan bijvoorbeeld bij mismatching van MHC en MinorHC voorkomen. Daarom kunnen volwassen T cellen verwijderd worden uit de donor stamcellen. Helaas gaat dan wel het zogenaamde graft-versus-leukemia effect verloren. Dit houdt in dat de donor T cellen tumorcellen van de ontvanger vernietigen.

Om te zorgen dat donor en ontvanger een zo goed mogelijke match zijn worden een aantal weefsel-typerende tests gedaan. Het is belangrijk dat HLA-genen overeenkomen en dat er geen antistoffen zijn tegen de ontvangende cellen. Voorbeelden van weefseltyperende testen zijn HLA typering (om te kijken of HLA genen matchen) en HLA kruismatching (om te kijken of er geen antistoffen tegen donor-HLA aanwezig zijn).

Eerder zijn immunosuppressiva al ter sprake gekomen. Deze medicijnen zijn nodig om afstoting en GVHD te voorkomen. Er worden corticosteroïden, T-cel signalerings blokkade, interleukine-2 blokkade en antiproliferativa toegepast. Vaak in combinatie.

Xenotransplantatie, oftewel het transplanteren van een dierlijk orgaan in een mens, beginnen een goed alternatief te worden in “transplantatiewereld”. Dit mede dankzij de grote ontwikkelingen in verschillende immuunsupressiva. Er zijn echter een aantal problemen die overwonnen moeten worden:

·        Zoogdieren hebben andere suiker zijketens dan andere soorten

·        Complement inhibitors van andere soorten inhiberen menselijk complement niet

·        Dierlijke (in dit voorbeeld van varkens) eiwitten roepen een T-cel respons op

·        Dieren kunnen geïnfecteerd zijn met endogene retrovirussen. Deze virussen hebben tot nu toe geen mensen geïnfecteerd, maar dat zou kunnen gebeuren wanneer er een orgaan wordt getransplanteerd

DEEL 2: Pathologie

IV. Infecties bij afweerstoornissen

Bij een bepaalde immuundeficiëntie is iemand gevoelig voor specifieke infecties. Patiënten met een antilichaam-deficiëntie zijn gevoelig voor ernstige bacteriële infecties door S. pneumoniae, H. influenzae en S. aureus en een aantal virusinfecties. Patiënten met deficiënties van het complementsysteem zijn gevoelig voor infecties door S. pneumoniae, H. influenzae en N. meningitidis. Stoornissen van de functie van neutrofielen zorgen voor een toename van de infecties door S. aureus en een aantal Gramnegatieve bacteriën en schimmels. Ziekten die de productie van leukocyten verstoren, verhogen de gevoeligheid voor opportunistische infecties. Patiënten met T-celdefecten zijn gevoelig voor infecties met intracellulaire pathogenen. Patiënten die een beenmergtransplantatie krijgen, zijn gedurende enige tijd gevoelig voor infecties door bijna alle micro-organismen. Een aantal ziekten van andere orgaansystemen dan het immuunsysteem geven ook een verhoogde kans op bepaalde infecties.

X. Hypersensitiviteit

Xa. Hypersensitiviteitsreacties

Mensen die in aanraking gekomen zijn met een antigeen, zijn gevoelig gemaakt en soms geeft dit na opnieuw ermee in aanraking komen een pathologische reactie, dit heet hypersensitiviteit. Dit kan veroorzaakt worden door exogene en endogene antigenen. Reacties tegen exogene antigenen, allergieën, kunnen vervelend, onschuldig, maar ook dodelijk zijn.

Het ontwikkelen van hypersensitiviteit is gedeeltelijk genetisch bepaald. Hypersensitiviteit berust op een verstoring van de balans tussen de effector- en controlemechanismen van de immuunrespons. Er zijn vier klassen hypersensitiviteitsreacties, ingedeeld op het onderliggende mechanisme.

Xb. Onmiddellijke (type I) hypersensitiviteit

De reactie treedt binnen enkele minuten na binding van een antigeen (allergeen) aan een mestcel-gebonden antilichaam op, wanneer iemand al gevoelig gemaakt is. De reactie kan zowel lokaal als systemisch zijn. Veel lokale type I hypersensitiviteitsreacties bestaan uit twee fasen. De beginfase treedt binnen 5 tot 30 minuten op en heeft vasodilatatie, verhoogde vaatpermeabiliteit, gladde spiertrekkingen of kliersecreties tot gevolg. De late fase-reactie begint 2 tot 24 uur later met de infiltratie eosinofielen, neutrofielen, basofielen, monocyten en CD4⁺ T-cellen in het weefsel, waardoor weefsel beschadigd raakt.

T_H2-cellen produceren cytokines, die bij B-cellen klassenswitch naar IgE stimuleren, de ontwikkeling van meer T_H2-cellen stimuleren, de ontwikkeling en activatie van eosinofielen stimuleren, de IgE-productie stimuleren, slijmsecretie stimuleren en leukocyten naar de reactieplaats aantrekken.

Xc. Eosinofielen

Eosinofielen zijn belangrijk bij type 1 hypersensitiviteitsreacties. Ze geven proteolytische enzymen, “major basic protein” en eosinofiel kationisch eiwit af, deze zijn toxisch voor epitheelcellen. Verder produceren ze leukotriene C₄ en activeren mestcellen.

Xd. Mestcellen en hun mediatoren

Mestcellen zijn cellen uit het beenmerg die door de weefsels verspreid liggen. Ze hebben membraangebonden granules met mediatoren. Mestcellen hebben een receptor voor het Fc-deel van IgE, waarmee ze IgE-antilichamen binden. Mestcellen worden actief na kruis-binden van IgE Fc-receptoren door binding van een allergeen. Andere stimuli, zoals anafylatoxines, chemokines, drugs, adenosine, mellitine en fysieke stimuli, kunnen mestcellen ook stimuleren. Na activatie geeft de mestcel eerder gevormde mediatoren vrij en gaat nieuwe mediatoren produceren.

Er zijn drie groepen direct afgegeven mediatoren: vasoactieve amines, enzymen die weefsels beschadigen en proteoglycanen. De amines (zoals histamine zorgen voor contractie van gladde spieren, verhoging van de vaatpermeabiliteit en verhoging van de slijmsecretie.. Mestcellen produceren ook arachidonidezuur, waarvan leukotriënen en prostaglandines gevormd worden. Leukotriënen verhogen de vaatpermeabiliteit en zorgen voor bronchiale gladde spiercontractie, sommige zijn chemotactisch. Prostaglandine D₂ veroorzaakt bronchospasmen en verhoogt de slijmsecretie. “Platelet-activating factor” (PAF) veroorzaakt aggregatie van bloedplaatjes, afgifte van histamine, bronchospasmen, toename van vaatpermeabiliteit en vasodilatatie en is chemotactisch. Mestcellen produceren ook cytokines, zoals TNF, IL-1, chemokines, IL-4 en andere.

Xe. Voorkomen type I hypersensitiviteit

De aanleg voor hypersensitiviteitsreacties is genetisch bepaald. Atopie geeft een predispositie aan om lokale onmiddellijke hypersensitiviteitsreacties te ontwikkelen. Mensen die dit hebben, hebben hogere serumniveau’s IgE en meer IL-4 producerende T_H2-cellen.

Bij niet-atopische allergie treden type I hypersensitiviteitsreacties op omdat mestcellen abnormaal gevoelig zijn voor activatie door niet-immuun stimuli.

De controversiële hygiëne hypothese stelt dat de toename van type I hypersensitiviteitsaandoeningen komt door de afname van infecties, waardoor T_H2-responsen sneller tegen normale antigenen optreden.

Xf. Antilichaam-gemedieerde (type II) hypersensitiviteit

Bij deze reacties reageren antilichamen met antigenen op celoppervlakken. Deze antigenen kunnen intrinsiek van de cel of matrix zijn, maar kunnen ook exogeen zijn. De schade ontstaat door fagocytose van de met IgG- of IgM-antilichaam gecoate cellen en door activatie van het complementsysteem. Beschadiging van de cellen kan ook door antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit komen, waarbij met antilichaam gecoate cellen gedood worden door andere cellen zonder fagocytose.

Antilichaam-gemedieerde cel beschadiging treedt op bij transfusiereacties met een niet-goede donor, erythroblastosis fetalis, auto-immune hemolytische anemie, agranulocytose, thrombocytopenie en bepaalde medicijnreacties. Bij sommige aandoeningen, zoals bij myasthenia gravis en ziekte van Graves, worden cellen niet beschadigd en ontstaat geen ontsteking, maar is de cel functie verstoord door antilichamen tegen antigenen op de cellen.

Wanneer de antilichamen op weefsels zoals de extracellulaire matrix terecht komen, ontstaat de schade door ontsteking. De antilichamen activeren complement, waardoor polymorfkernige leukocyten, monocyten en anafylatoxines aangetrokken worden en de vaatpermeabiliteit toeneemt. Pro-inflammatoire substanties en weefsel-beschadigende stoffen worden geproduceerd.

Xg. Immuuncomplex-gemedieerde (type III) hypersensitiviteit

Bij deze reacties ontstaat weefselschade door een ontsteking op de plek waar antigeen-antilichaamcomplexen neerslaan. De antigenen kunnen exogeen en endogeen (bij auto-immuniteit) zijn. Deze type III reacties kunnen systemische en lokale aandoeningen geven.

Een voorbeeld van een systemische aandoening is de nu infrequent voorkomende “acute serum sickness”. Dit bestaat uit drie fasen. Eerst ontstaat een immuunrespons met de vorming van antilichamen door contact met een antigeen. Er ontstaan antigeen-antilichaamcomplexen. Vervolgens slaan deze antigeen-antilichaamcomplexen neer, met name in organen waar bloed onder hoge druk gefilterd wordt, zoals in de nieren. Tenslotte ontstaat een acute ontstekingsreactie met symptomen als koorts, netelroos, gewrichtspijn, vergrote lymfknopen en proteïnurie. Wanneer de aandoening ontstaat door een enkele, grote expositie aan antigeen, lost het probleem zich vanzelf op door het opruimen van de antigeen-antilichaamcomplexen. De Arthus-reactie is weefselnecrose door acute immuuncomplexvasculitis op een bepaalde plek.

Xh. T-cel gemediëerde (type IV) hypersensitiviteit

Deze soort hypersensitiviteit wordt veroorzaakt door CD4⁺ of CD8⁺ T-cellen. Het kan geïnduceerd worden door endo- en exogene antigenen.

Xi. CD4⁺ T-cel gemedieerde reacties

Deze reacties zijn ‘verlate hypersensitiviteitsreacties’ (DTH), een goed voorbeeld hiervan is de tuberculine-reactie. Contactdermatitis is een voorbeeld van weefselschade door DTH-reacties. CD4⁺ T-cel gemedieerde reacties heten soms ook immuun ontstekingen. Ontstekingsreacties met T_H1-cellen hebben voornamelijk geactiveerde macrofagen, ontstekingsreacties met T_H17-cellen neutrofielen. De reactie begint met het herkennen van peptiden op dendritische cellen door naïeve CD4⁺ T-cellen. Deze cellen produceren vervolgens een autocriene groeifactor, waardoor de proliferatie van antigeen-responsieve T-cellen gestimuleerd wordt. Door de APCs geproduceerde cytokines bepalen of de T-cel een T_H1- of T_H17-cel wordt.

Bij een volgend contact met het antigeen gaan T_H1-cellen cytokines afgeven, waarna macrofagen geactiveerd worden. Deze krijgen een betere mogelijkheid micro-organismen te fagocyteren en doden, stimuleren ontsteking, vergroten de T_H1-respons en krijgen meer klasse II MHC-moleculen op hun celoppervlak. Gestimuleerde T_H17-cellen geven cytokines af die ontsteking stimuleren en de T_H17-respons vergroten.

Bij persisterende antigenen domineren macrofagen voor 2-3 weken het perivasculaire infiltraat. Vervolgens veranderen de geactiveerde macrofagen in epitheloïde cellen. Er vormt een granuloom, dit heet granulomateuze ontsteking.

Xj. CD8⁺ T-cel gemedieerde reacties

Bij deze reacties doden CD8⁺ cytotoxische T-cellen antigeendragende cellen. Deze reacties zijn onder andere belangrijk bij type I diabetes, transplantaatafstoting en afweer tegen virussen. Ook zijn de CD8⁺ cytotoxische T-cellen belangrijk bij de tumorafstoting en bij ontstekingsreacties. Het belangrijkste mechanisme van celdoding gaat met perforine en granzyme, in een complex uitgegeven door cytotoxische T-cellen, waardoor de doelcel in apoptose gaat.

XII. Afweer en transplantaties

XIIa. Afstoting

Afstoting is een groot probleem bij transplantatie. Zowel celgemedieerde immuniteit als circulerende antilichamen spelen een rol bij het herkennen en afstoten van een gedoneerd orgaan. Cellulaire afstoting vernietigt de cellen van het gedoneerde orgaan door CD8⁺ cytotoxische T-cellen en hypersensitiviteitsreacties door geactiveerde CD4⁺ T-helpercellen.

XIIb. Herkenning van het gedoneerde orgaan door T-cellen

Bij de directe weg herkennen T-cellen van de ontvanger lichaamsvreemde MHC-moleculen op APCs van de donor. CD8⁺ T-cellen herkennen klasse I MHC-moleculen, waarna ze differentiëren tot actieve cytotoxische T-cellen en de gedoneerde cellen doden. CD4⁺ cellen herkennen klasse II moleculen van de donor, prolifereren en matureren naar T_H1 cellen en scheiden cytokines uit waardoor een verlate hypersensiviteitsreactie optreedt. Hierdoor neemt de vasculaire permeabiliteit toe en hopen mononucleaire cellen zich op, waardoor schade ontstaat. Deze weg is het belangrijkst bij acute afstoting.

Bij de indirecte weg herkennen T-cellen van de ontvanger op eigen APCs gepresenteerd antigeen van de donor, nadat dit opgenomen en verwerkt is. Dit veroorzaakt een verlate hypersensitiviteitsreactie. De productie van cytokine is ook belangrijk voor de afstoting. De indirecte weg is het belangrijkst bij chronische afstoting.

XIIc. Hyperacute afstoting

Hyperacute afstoting treedt op wanneer er al antilichamen tegen de antigenen van de donor aanwezig zijn. Dit is bijvoorbeeld bij mensen die eerder een transplantaat af gestoten hebben, vrouwen die veel zwangerschappen gehad hebben en antilichamen hebben tegen HLA van de vader en mensen die bloedtransfusies gehad hebben. Tegenwoordig geeft dit geen probleem meer, omdat men dit voor de transplantatie test. Patiënten die nog niet gevoelig waren, kunnen antilichamen gaan vormen tegen het HLA van de donor. Dit geeft schade door complement-afhankelijke toxiciteit, ontsteking en antilichaam-afhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit. Acute humorale afstoting is meestal zichtbaar door een vasculitis.

XIId. Afstoting van een nier

Er zijn drie manieren van afstoting: hyperacute, acute en chronische. Deze worden toegelicht met een nier. De hyperacute afstoting treedt binnen minuten of uren na transplantatie op. Bij nieren geeft dit cyanose, een gevlekt uiterlijk en slapheid. Het afzetten van immuunglobuline en complement in de vaatwand geeft schade aan het endotheel en stolsels, waarna neutrofielen zich ophopen, de haarvaten verstoppen door stolsels en necrose ontstaat. Acute afstoting treedt op binnen dagen na transplantatie of wanneer de immunosuppressiva stoppen. Dit kan via humorale en cellulaire afstoting. Bij acute cellulaire afstoting ontstaat nierfalen met interstitiële mononucleaire cel infiltraten, oedeem en interstitiële bloeding. Er ontstaat focale tubulaire necrose en endothelitis. Als er geen sprake is van een humorale afstoting, werkt immunosuppressieve therapie goed. Acute humorale afstoting treedt op door anti-donor antilichamen, waardoor bloedvaten beschadigen en necrose ontstaat. Vaak gaat de vasculitis samen met verdikking van de intima, waardoor infarcten of atrofie kan ontstaan. Het afzetten van C4d in het gedoneerde weefsel is een goede marker voor humorale afstoting. Dit kan behandeld worden met B-cel-verwijderaars. Bij chronische afstoting is er progressief nierfalen met vaatveranderingen, interstitiële fibrose en atrofie van de tubuli.

XIIe. Verkleinen van de kans op afstoting

Het matchen van het HLA van de donor en ontvanger verkleint de kans op afstoting, maar men doet dit vaak niet voor lever, hart en longen, omdat andere eigenschappen hierbij belangrijker zijn. Na transplantatie moet immunosuppressieve therapie, zoals cyclosporine, gegeven worden, zodat het gedoneerde weefsel niet af gestoten wordt. Immunosuppressieve therapie heeft wel risico’s, zoals een verhoogde kans op infecties en een aantal tumoren. Het induceren van donor-specifieke tolerantie is ook een manier om afstoting te voorkomen.

XIIf. Transplantatie van hemotopoïetische stamcellen

Hemotopoïetische stamceltransplantatie wordt gebruikt bij hematologe maligniteiten, bepaalde non-hematologe kankers, aplastische anemie, thalassemie en bepaalde immuundeficiënties. De stamcellen komen meestal van beenmerg. Het immuunsysteem van de ontvanger wordt vernietigd, zodat het geen problemen kan geven en het gedoneerde beenmerg een plek heeft. “Graft-versus-host” (GVH) ziekte treedt op wanneer de gedoneerde cellen reageren op antigenen van de ontvanger. Dit kan verminderd worden door een perfecte HLA-match tussen donor en ontvanger. Acute GHV ziekte treedt binnen dagen of weken na beenmergtransplantatie op, met name in het immuunsysteem, de huid en darmen. Het geeft uitslag, geelzucht en bloedige diarree. Chronische GHV ziekte geeft ernstige cutaneuze schade en vaak leverziekte en oesofagale vernauwingen. Het immuunsysteem is geheel kapot, waardoor iemand heel vatbaar is voor infecties, soms krijgen mensen ook auto-immuunziekten. Het verwijderen van T-cellen uit het donormateriaal vermindert GHV ziekte, maar orgaanfalen, EBV-gekoppelde B-cellymfomen en terugkomen van de ziekte bij leukemiepatiënten komen vaker voor. Immuundeficiëntie is ook een vaak voorkomende complicatie bij beenmergtransplantatie.

DEEL 3: Collegeaantekeningen

Werkgroep 9

Aangeboren immuundeficiënties

Algemene opdracht

Door de Jeffrey Modell foundation en de European Society for Immunodefiencies zijn lijsten opgesteld met waarschuwingssignalen voor een primaire immunodeficiëntie. Bij één of meer kenmerken moet verder onderzoek worden gedaan:

Voor kinderen:

·        Acht of meer middenoorontstekingen per jaar: middenoorontstekingen met complicaties als chronische perforatie of mastoïditis.

·        Twee of meer bijholteontstekingen per jaar.

·        Infecties die worden behandeld met antibiotica en die niet volgens verwachting genezen en er langer dan twee maanden met antibiotica wordt behandeld.

·        Twee of meer longontstekingen binnen een jaar.

·        Onderontwikkeling wat betreft lengte en gewicht.

·        Terugkerende infecties van de huid of weke delen, of orgaanabcessen.

·        Chronische, uitgebreide schimmelinfecties in de mond of van de huid.

·        Infecties op ongebruikelijke plaatsen, of veroorzaakt door ongebruikelijke ziekteverwekkers.

·        Twee of meer invasieve infecties zoals meningitis, osteomyelitis of sepsis.

·        Familiaire voorgeschiedenis van primaire immuundeficiëntie.

·        Tien of meer verkoudheden in een jaar.

Casus A: Geslachtsgebonden agammaglobulinemie (XLA)

Kinderen met XLA vertonen tijdens hun eerste levensmaanden nog geen verschijnselen, omdat ze dan nog beschermd worden met antistoffen van de moeder. Deze bereiken het kind via de placenta (IgG) en later via de moedermelk (IgA). Na de eerste drie tot zes maanden, wanneer de aanvoer van antistoffen via de moeder is gestopt, en de daarvoor overgedragen antistoffen wordt afgebroken, is er een verminderde hoeveelheid antistoffen in het bloed van het kind. Hierdoor krijgt het kind pas na drie tot negen maanden na de geboorte de terugkerende infecties. Infecties komen voor op verschillende plekken van het lichaam: huid, oren, ogen, botten, darmen, longen en andere luchtwegen. Verder kan er sprake zijn van:

-        Achterstand in groei

-        Afbraak van tanden

-        Schade aan de nieren

-        Ontsteking van de huid en spieren

-        Ernstige pneumonieën en bronchitis en acute en chronische infecties van de bovenste luchtwegen. Vaak ontstaan er in de loop van het leven bronchiectasieën en longfunctieverlies. Soms ziet men ook infecties op basis van hematogene verspreiding. Ernstige mycoplasmainfecties en ureaplasmainfecties zijn zeldzaam bij deze patiënten.

-        Herhaaldelijke of ongewone infectie

-        Herhaaldelijke infectie met gekapselde bacteriën is een teken van een defecte antistofproductie. Antistoffen (immunoglobuline IgG en IgA) zijn de belangrijkste verdediging tegen luchtweginfecties.

In de bovenste en onderste luchtwegen veroorzaken S. Pneumoniae, (gekapselde) H. Influenzae, en S. aureus infecties. De darmen hebben vooral te maken met infecties door Campylobacter jejuni en Giardia lamblia. C. jejuni kan in de darmen aanleiding geven tot terugkerende voorbijgaande bacteriemieën, wat zich vaak uit in kortdurende griepepisoden. Gardiasis zorgt in de darmen voor gestoorde voedselopname, zich uitend in gewichtsverlies. In de maag kan Helicobacter pylori infecties veroorzaken. Ook Neisseria meningitidis veroorzaakt infecties.

Al deze micro-organismen zijn beschermd door een kapsel en grampositief. Dit bemoeilijkt de binding van antistoffen. Wanneer er een tekort is aan antistoffen, zoals bij XLA, wordt het zeer lastig om de ziekteverwekkers effectief te opsoniseren en op te ruimen. Bij parasitaire infecties is de vorming IgE van belang. Bij bacteriële infecties is de vorming van IgG van belang.

Bij XLA is het gen dat codeert voor Bruton’s tyrosine kinase gemuteerd. Dit eiwit is betrokken bij de proliferatie en differentiatie van pre-B cellen tot volwassen B-cellen. Er vindt geen rearrangment van de gensegmenten van de light chain plaats in pre-B cellen. Het zorgt er voor dat wanneer er een mutatie is er geen differentiatie plaatsvindt. Er worden dus geen plasmacellen of antistoffen gevormd bij deze patiënten. Door het ontbreken van IgG kan er geen immunologisch geheugen worden opgebouwd (inenten helpt dan ook niet om infecties te voorkomen). Door het ontbreken van IgA worden de slijmvliezen niet beschermd en kunnen ziekteverwekkers makkelijker binnendringen.

Casus B: Severe combined immunodeficiency (SCID)

Patiënten met SCID hebben al vroeg in het leven last van frequent terugkerende en aanhoudende infecties. Pneumonie, otitis media en huidinfecties komen vaak terug. De kinderen hebben last van chronische diarree, hepatosplenomegalie en lymfadenopathie. Ook hebben ze vaak persisterende infecties veroorzaakt door opportunistische organismen zoals de Candida albicans. Er is vaak een kleine thymus detecteerbaar. Daarnaast heeft iemand met SCID heel te weinig T-lymfocyten (lymfopenie). De huid kan ook ongewoon verkleurd zijn.

Deze infecties kunnen door vrijwel alle micro-organismen veroorzaakt worden, zowel intra- als extracellulair. Door het ontbreken van een cellulaire afweer zijn ze vatbaar voor allerhande infecties door zowel virussen als schimmels en bacteriën.  Vooral opportunistische infecties spelen een rol. Patiënten met XLA zijn vooral vatbaar voor infecties door extracellulaire organismen, zoals de bacteriën S. pneumoniae en H. influenzae. Dit omdat ze geen antistoffen produceren, welke de hoofdrol spelen in de antibacteriële afweer.

Martin werd tijdens de eerste drie maanden nog beschermd door IgG en IgA van zijn moeder. Hierdoor krijgt het kind pas na 3 maanden last van infecties.

Bij SCID ligt, in 50% van de gevallen, het defect al in de differentiatie van pre-B- en pre-T-cellen. In het geval van SCID is er een mutatie in de common g chain, die deel uitmaakt van veel IL-receptoren. Hierdoor ontvangen de cellen geen informatie van cytokinen en worden ze niet geïnduceerd tot ontwikkeling. IL-2 en IL-4 receptoren zijn belangrijk bij de differentiatie van de B-cel. IL-15, IL-9 en IL-7 receptoren zijn belangrijk voor de T-cel ontwikkeling.

Casus C: Chronische Granulomateuze Ziekte

CGD ontstaat door niet-functionerende T-lymfocyten. Er is een defect in het enzym cytochroomoxidase, dat deel uit maakt van het NADPH-oxidase complex, zodat er geen zuurstofradicalen gevormd kunnen worden in het membraan van de fagocyten. Door gebrek aan deze radicalen zal de ‘respiratory burst’ niet plaatsvinden en kan de bacterie niet intracellulair gedood worden. Dit betekent dus dat het intracellulair doden, dat van essentieel belang is voor de eliminatie van micro-organismen, niet kan plaatsvinden.

Bij CGD worden infecties  meestal veroorzaakt door extracellulaire bacteriën en schimmels, omdat fagocyten deze niet kunnen elimineren. S. aureus, E. coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Aspergillus en Candida zijn allemaal katalase-positief, dus in staat om NADPH-oxidase volledig stil te leggen. Katalase zet H₂O₂ om in zuurstof en water. Hierdoor kan H₂O₂ niet worden omgezet tot zuurstofradicalen. Deze eigenschap maakt dat CGD-patiënten voornamelijk getroffen worden door infecties met deze ziekteverwekkers. Omdat doden niet mogelijk is ontstaan granulomen, om de verwekker toch lokaal te houden en systemische infectie te voorkomen.

Om CGD te diagnosticeren gebruikt men de NBT-test (nitroblue tetrazolium). Dit is een kleurloze vloeistof die een blauwe kleur aanneemt als er zuurstofradicalen aanwezig zijn. Bij patiënten met CGD zal deze verkleuring dus niet plaatsvinden.

Patiënten met CGD worden vaak profylactisch behandeld met antibiotica. Dit kan met cotrimoxazol, wat gramnegatieve bacteriën (zoals stafylokokken) doodt. Itraconazol wordt als profylaxe tegen schimmels gegeven. Ook gebruikt men profylactisch interferon-gamma, waardoor de killing-capaciteit van de fagocyten kan toenemen. De antibiotica moeten levenslang gebruikt worden. Granulomen moeten operatief worden verwijderd. CGD is alleen te genezen door beenmergtransplantatie.

CGD ontstaat door een mutatie op het gp91-gen, p22-gen, p47-gen of op het p67-gen.

CGD is een aandoening die op twee manieren kan worden overgedragen: X-gebonden recessief of autosomaal recessief. De meest voorkomende mutatie (56%) is die van het gp91-gen, welke X-gebonden worden overgeërfd. De overige vormen worden autosomaal recessief overgeërfd: p22-gen (5-7%), p67-gen (5-7%) en p47-gen (30%).

Werkgroep 10

Verworven immuundeficiënties

Casus A: Een HIV/AIDS patiënte

Casus

Een Afrikaanse vrouw van 28 jaar woont sinds een jaar in Nederland en heeft een dochter van 14 maanden. Ze wordt verwezen naar de polikliniek infectieziekten, omdat ze zich het laatste half jaar niet goed voelde, hoestte en vermoeid was. Bovendien is ze vijf kilo afgevallen. De HIV-test was positief. Na lichamelijk onderzoek werd een gegeneraliseerde lymfadenopathie vastgesteld. Bij aanvullend onderzoek worden HIV-1-antistoffen aangetroffen, forse hilusklieren beiderzijds waargenomen, wordt uit het sputum M. tuberculosis gekweekt en de Mantoux-test blijkt negatief te zijn.

Mevrouw blijkt tuberculose te hebben en wordt hiervoor behandeld voordat ze ook met HAART begint. De patiënt reageert hier goed op. Haar dochter is gezond, maar in haar bloed worden wel  HIV-antistoffen aangetroffen.

Bespreking

Het virus dat aids veroorzaakt, komt in principe in alle lichaamsvloeistoffen in lage concentraties voor. Dit betekent niet dat het virus via al deze vloeistoffen zonder meer wordt overgedragen. In bloedserum, sperma, vaginaal vocht, lymfe, moedermelk en voorvocht uit de penis komt het HIV virus veel voor en via deze vloeistoffen is het virus dan ook overdraagbaar. In speeksel, traanvocht en urine is weinig HIV aanwezig.

De overdracht van het virus vindt plaats via bloed, tijdens seksueel contact, door intraveneus drugs spuiten met een vervuilde naald of verticaal van moeder op kind. Hierbij kan de transmissie plaatsvinden over de placenta, tijdens de vaginale geboorte (wanneer er bloeduitwisseling plaatsvindt) en via de borstvoeding.  

Het HIV infecteert humane gastheercellen die op hun buitenmembraan een CD4-receptor hebben. Dit zijn vooral de T-helper lymfocyten, maar ook macrofagen en dendritische cellen. De receptor wordt door het virus gebruikt als eerste bindingsplaats. Vervolgens zal het virus na binding met een tweede (co)receptor (CCR5 of CXCR4) met het celmembraan versmelten, waardoor de nucleocapside in de gastheercel vrijkomt. De inhoud van dit capside bestaat uit viraal RNA en enkele virale enzymen, waaronder reverse transcriptase, protease en integrase. Reverse transcriptase zet het viraal RNA om tot dubbelstrengs DNA. Het enzym integrase bouwt dit viraal DNA in, in het genoom van de gastheercel. De transcriptiefactor NFkB wordt geproduceerd want de promotor van het provirus (ingebouwd DNA) aanzet tot transcriptie. Vervolgens vindt het transcriptie en translatie plaats en worden er nieuwe viruseiwitten geproduceerd welke samen een nieuw virus kunnen vormen. Het enzym protease splitst de nieuwe virussen af van de gastheercel. 

Om AIDS te diagnosticeren wordt de ELISA (enzyme-linked immunosorbant assay) test gebruikt. De werking hiervan is afgebeeld in figuur 1. Men gebruikt het serum van de patiënt om te onderzoeken of er antistoffen tegen HIV in aanwezig zijn. Het algemene principe werkt als volgt. In het bakje wordt een bepaald antigeen gedaan (in dit geval een HIV-antigen), dat bindt aan de onderkant van het bakje. Vervolgens wordt het menselijk plasma toegevoegd. Wanneer er in het plasma specifieke antistoffen aanwezig zijn tegen het aanwezige antigeen, zullen deze met elkaar binden. Wanneer deze niet aanwezig zijn blijft het antigeen ongebonden. Vervolgens wordt het bakje gespoeld. Alle niet gebonden antistoffen worden weggespoeld. Vervolgens wordt een antistof toegevoegd dat bindt aan het constante deel van humane antistof. Dit kan alleen gebeuren wanneer in de het plasma specifieke antistoffen voor het antigeen aanwezig waren, die aan het antigeen gebonden zijn. Dit tweede antistof heeft een enzym aan zijn staart zitten, dat bij toevoeging van een bepaald substraat (chromogen) omgezet wordt in een gekleurd product. Na het toevoegen van de laatste antistof, wordt het bakje weer gespoeld en vervolgens wordt het substraat toegevoegd. Wanneer een kleuring ontstaat, zijn er antistoffen voor het antigeen in het bloed van de patiënt aanwezig.

Vals-negatieve uitslagen kunnen ontstaan als er nog geen antistoffen gevormd zijn, dus tussen de infectie en antistofrespons in. Dit wordt seroconversie genoemd. Vals-positieve uitslagen kunnen ontstaan als de antistof niet door het eigen lichaam is geproduceerd, bijvoorbeeld bij een kind vlak na de geboorte wat nog antistoffen van de moeder in het bloed heeft. In dit laatste geval kan je een PCR doen om te controleren of de baby niet HIV-geïnfecteerd is. Ook kunnen vals-positieve uitslagen ontstaan door kruis reagerende antistoffen. Dit zijn dus antistoffen die heel erg op de specifieke antistoffen tegen het antigeen lijken.

Het meisje van 14 maanden heeft wel HIV-antistoffen, maar dat betekent niet dat ze geïnfecteerd is. Het virus kan in ieder geval niet via de placenta overgedragen zijn, want het wordt niet zoals antistoffen actief over de placenta getransporteerd. Pas na 18 maanden kan een ELISA worden uitgevoerd, omdat dan pas alle antistoffen van de moeder geëlimineerd zijn. Om kinderen jonger dan 18 maanden te testen op een HIV-infectie doet men een PCR.

HIV verblijft in cellen met CD4⁺ (T-helpercellen, macrofagen en dendritische cellen). Een HIV infectie veroorzaakt een hyperactivatie van het hele CD4⁺-compartiment. Hierdoor leven cellen met CD4⁺ veel korter en kunnen ze onvoldoende worden aangevuld. Hierdoor daalt het aantal CD4⁺ lymfocyten. De cellulaire immuniteit gaat te gronde. Hierdoor zijn opportunistische infectie mogelijk.

Tegenwoordig schrijft men de combinatie-therapie HAART voor om resistentie te voorkomen. Dit is een combinatie van 3 antiretrovirale middelen. Er bestaan protease remmers, fusie remmers en reverse transcriptase remmers. HAART bestaat uit drie verschillende medicijnen; proteaseremmer of een NNRTI gecombineerd met twee verschillende NRTI’s. Je kunt mensen niet helemaal genezen. Het virus blijft namelijk aanwezig.

Om verticale transmissie te voorkomen, kan men tijdens de zwangerschap al beginnen met anti-retrovirale therapie (tenminste in het derde trimester van de zwangerschap). Als de virale load vlak voor de bevalling nog te hoog is, kiest men voor een keizersnee. Een vaginale bevalling geeft namelijk bloeduitwisseling tussen moeder en kind en verhoogt de kans op transmissie aanzienlijk. In derde wereldlanden waar geen alternatief is wordt voordat de baby geboren wordt een eenmalige dosis NRTI’s toegediend. Na de geboorte kan men het kind vier weken anti-HIV-medicatie geven als post-expositieprofylaxe en wordt de moeder ontraden om borstvoeding te geven. Zonder maatregelen is de kan kans op verticale transmissie 15-40 procent (afhankelijke van viral load en wel of niet geven borstvoeding). Bij behandeling met HAART van de moeder is het 0.1 procent.

Casus B: Patiënt met o.a. leukemie

Casus

Meneer Janssen heeft in het verleden chronische bronchitis en een pneunomie gehad. Daarna heeft hij nog drie maal een longontsteking doorgemaakt. De arts stuurt meneer door naar de polikliniek infectieziekte om te laten onderzoeken of de afweer van meneer niet gestoord is.

Vijf jaar hierna krijgt meneer een auto-ongeval en wordt hij opgenomen ter observatie. Na enkele uren raakt hij in shock door een forse miltbloeding. Nadat de milt verwijderd is, herstelt hij voorspoedig.

Binnen twee jaar wordt meneer opgenomen vanwege leukemie, waarvoor hij start met cytostatische behandeling en beenmergtransplantatie ondergaat.  

Bespreking

Gezien de leeftijd van meneer (57 jaar) is het onwaarschijnlijk dat meneer lijdt aan een primaire immuundeficiëntie al moet het wel uitgesloten worden. Een verworven afweerstoornis kan wijzen op HIV. Ook kan men denken aan neutropenie, leukemie, Tuberculose of een myeloom. Factoren zoals medicatie, stress en ondervoeding kunnen een secundaire immuundeficiëntie uitlokken. Door nierfalen zou meneer veel antistoffen kunnen verliezen via zijn urine.

Met laboratoriumonderzoek kun je het bloedbeeld van meneer onderzoeken, om vast te stellen of er sprake is van een afwijkende leukocyten-samenstelling (bijv. neutropenie). Ook kun je met serologie het serum onderzoeken op aanwezige antistoffen (tegen HIV). Om de aanwezigheid van bacteriën  te testen kun je een kweek doen en voor een virus PCR. Daarnaast kan specifiek een mantouxtest of een ELISA-test gedaan worden. Creatinine kan worden bepaald om nierfalen uit te sluiten. Men moet er wel rekening mee houden dat een immuundeficiëntie zorgt voor verlaagde concentraties van antistoffen. Hierdoor zijn antistoffen niet altijd aan te tonen bij een serologie, ondanks de aanwezigheid van een infectie.

Patiënten die een splenectomie hebben ondergaan, zijn extra vatbaar voor een pneumokokken-, H. Influenzae- en meningokokkeninfectie (gekapselde bacteriën). Deze bacteriën worden namelijk normaal gesproken geopsoniseerd en gefagocyteerd in de milt. Daarnaast vinden T-cel onafhankelijke B-cel activaties normaal gesproken plaats in de milt. Omdat de milt verwijderd is, valt dit proces weg en wordt er minder IgM geproduceerd.

Bij patiënten zonder (werkzame) milt verlopen de infecties ernstiger. Er is vooral is een groot risico op sepsis.

Infecties kunnen voorkomen worden door vaccinatie tegen pneumokokken en heamophilus, bij voorkeur vóór de splenectomie:

Door de beperkte bescherming wordt bij patiënten zonder milt met een hematologische ziekte profylaxctisch met penicilline (amoxicilline) gegeven.

Patiënten die een transplantatie ondergaan en patiënten die cytostatica gebruiken, kunnen een verhoogde gevoeligheid voor infecties hebben.

Cytostatica hebben een immuunsuppressieve werking. Ze doden sneldelende cellen. De voorlopers van granulocyten delen snel. Hier zullen de cytostatica dus ook op aangrijpen. Dit vormt een probleem, omdat  de volwassen granulocyten een korte levensduur hebben. Door de cytostatica ontstaat er hierdoor een tekort aan granulocyten (granulopenie). Ook alle andere lymfocyten worden in hun groei geremd (lymfopenie).

Bij transplantatie wordt medicatie voorgeschreven die immuunsuppressief werkt om afstoting te voorkomen.

Hoorcollege 18

MHC en tolerantieontwikkeling

MHC-moleculen

MHC-moleculen spelen een belangrijke rol in de activering van T-cellen. B- en T-cellen kunnen beide antigenen herkennen, alleen op een verschillende manier. Een B-cel-receptor herkent een antigeen in volle conformatie (3D), terwijl een T-cel-receptor alleen een klein stukje lineair antigeen (peptide/epitoop) herkent dat gepresenteerd wordt door een MHC-molecuul.

Een T-cel bevat CD4- of CD8-co-receptoren, die essentieel zijn voor het binden aan het MHC-molecuul. Op elke APC (dendritische cel, macrofaag, B-cel) zitten MHC klasse II-moleculen die antigeen presenteren aan T-helper cellen. Deze klasse II antigeenpresentatie is vooral bedoeld voor extracellulaire infecties. MHC klasse II-moleculen halen antigenen uit vesicles die de cel van buitenaf zijn binnengekomen. MHC klasse I-moleculen zitten op alle kernhoudende cellen en presenteren intracellulaire stukjes antigeen aan de cytotoxische T-cellen. MHC klasse I zijn dus ter bestrijding van intracellulaire infecties. MHC klasse I-moleculen halen hun antigenen uit het cytosol.

T-cellen kunnen maar één soort MHC + bijbehorende peptide herkennen. Er is sprake van een zogenaamde MHC-restrictie.

Endogene pathway (MHC I)

Wanneer een normale lichaamscel wordt geïnfecteerd zal het antigeen in het cytosol terecht komen. Hier wordt het antigeen door proteasomen gedegradeerd. Zij worden dus opgedeeld in peptiden. Vervolgens worden deze peptiden door TAP getransporteerd naar het ER. Daar liggen MHC-I moleculen klaar die met de peptiden kunnen binden. De MHC I-peptide complexen migreren naar het oppervlak van de cel en komen aan de buitenkant van de cel tot expressie. MHC-moleculen die niet gebonden zijn aan een peptide zijn instabiel en kunnen niet op de celmembraan verblijven, dus worden opgeslagen in het ER. Wanneer een cel niet geïnfecteerd is door een virus heeft het toch MHCI op zijn celmembraan tot expressie gebracht. Dit is mogelijk omdat het MHCI aan zelfpeptiden bindt, presenteert en zo stabiel genoeg is om op de membraan te verblijven.

Exogene pathway (MHC II)

Antigeen presenterende cellen nemen actief antigeen op. Vervolgens wordt het antigeen in de endosomen afgebroken tot peptiden. In het ER liggen MHC klasse II-moleculen klaar. De MHC moleculen zelf zijn niet stabiel, maar worden gestabiliseerd door binding met een invariant chainDe MHC moleculen gebonden met de invariant chain snoeren af van het ER. De invariant chain veranderd vervolgens in CLIP. Wanneer een antigen binnen is gekomen, fuseert het MHC-bevattende vesicle met het antigeen-bevattende vesicle. Het gedegradeerde antigeen vervangt CLIP, zodat vervolgens het MHC-antigen complex op het celoppervlak kan verschijnen.

MHC-complex

MHC staat voor ‘major histocompatibility complex’. Dit complex test of een cel lichaamseigen is. Elke diersoort heeft zijn eigen MHC moleculen. Het MHC van een mens wordt ook wel HLA (human leukocyte antigen) genoemd.

MHC klasse I en MHC klasse II moleculen lijken erg op elkaar. Beiden hebben een groeve waarin de peptide gebonden wordt (peptidebinding cleft). MHC klasse I bestaat uit drie alfa ketens en één bèta keten. MHC klasse II bestaat uit twee alfa ketens en twee bèta ketens. De peptidebinding cleft van beide MHC-moleculen verschilt. De groeve van MHC klasse I is aan beide zijkanten gesloten. Hierdoor kunnen alleen relatief kleine peptiden gebonden worden. De voorkeurslengte is een peptide van 9 aminozuren lang. De groeve van MHC klasse II is aan de zijkanten niet gesloten. Hierin kunnen dus relatief langere antigenen worden gebonden. De voorkeurslengte is een peptide van 15 aminozuren.

MHC-moleculen binden aan bepaalde aminozuren van een peptide. Deze aminozuren worden ankerresiduen genoemd en liggen meestal op plaats 2 en 9 van het peptide. De overige aminozuren “steken uit” en vormen een bindingsplaats voor de T-celreceptoren. De keuze van het MHC-molecuul welke anderresiduen van een peptide hij bindt, is genetisch bepaald.

HLA-diversiteit

HLA-diversiteit speelt zich af binnen de populatie (dus niet in, maar tussen individuen). Er is variatie/diversiteit tussen de ankerresiduen. Ofwel: we vinden antigeenpeptiden allemaal net op een andere manier en presenteren ze dus net op een andere manier aan T-cellen. Onze reactie op een ziekteverwekker is dan ook onderling verschillend, wat de verspreiding van een ziekteverwekker en uitroeiing van zijn gastheersoort bemoeilijkt. Ongeveer 5% van alle peptiden die uit een antigeen worden gevormd, kunnen worden gepresenteerd door één MHC-molecuul. Welk epitoop er wordt gepresenteerd, bepaalt welke T-celrespons er volgt.

 Er zijn zo’n 2000 verschillende HLA-allelen. Je erft verschillende allelen van vader en moeder en daardoor is iedereen HLA-heterozygoot. Alle verschillende HLA-allelen die je erft zijn co-dominant. Dat betekent dat zowel het allel van je vader als van je moeder op je cel terecht komt en waardoor je dus meerdere HLA-moleculen bevat per individu. Het erven van meerdere HLA-genen heet polymorfisme.

Daar tegenover staat polygenie, wat inhoudt dat er meerdere genen zijn die coderen voor HLA. Klasse I MHC wordt gecodeerd door HLA-A, HLA-B en HLA-C, waarvan je een allel van je moeder en een allel van je vader erft. In totaal bevat ieder individu dus zes verschillende HLA-allelen en dus zes verschillende MHC I-moleculen op iedere kernhoudende cel. Klasse II MHC wordt gecodeerd door HLA-DP, HLA-DR en HLA-DQ. Iedere APC bevat dus 6 MHC II-moleculen en 6 MHC-I moleculen (dus in totaal 12 verschillende MHC-moleculen).

Je erft van je moeder 6 genen en van je vader 6 genen. Zo’n set van 6 genen wordt een haplotype van chromosoom 6 genoemd.

Er worden voortdurend nieuwe haplotypen gevormd, omdat bij de vorming van gameten een crossing-over plaats kan vinden tussen twee haplotypen.

De variatie van MHC-moleculen tussen personen vormt een barrière voor transplantaties. Bij transplantatie wil je zoveel mogelijk gelijkende MHC-genen hebben, MHC-matching, om afstoting te voorkomen.

Omdat je HLA-allelen bepalen hoe (en óf) een bepaald antigen kan worden gepresenteerd en dus welke T-celrespons daar op volgt, bepalen ze wat je gevoeligheid is voor infecties. Infectieziekten zoals HIV en auto-immuniteit zijn ziekten die volgen uit een bepaalde combinatie van HLA-allelen en worden dus HLA-associatieziekten genoemd. Zo kunnen HIV-patiënten die HLA-B27 en HLA-B57 hebben, het virus veel beter presenteren en worden dus veel minder ziek van een HIV-infectie. .

HIV

HIV muteert voortdurend om zo aan de afweer te ontsnappen. Het heeft hiervoor drie verschillende manieren, oplopend van mild naar ernstig voor de gastheer:

1. Mutaties die T-cel receptorbinding voorkomen. Het virale peptide bindt wel aan MHC, maar hierop volgt geen T-cel respons. Hierdoor kan tegen één peptide geen cellulaire afweer worden ontwikkeld.
2. Mutaties die MHC-binding voorkomen. Deze mutatie vindt plaats in de ankerresiduen, waardoor MHC het peptide niet meer kan presenteren.
3. Mutaties die élke MHC-lading voorkomen. Er vindt een mutatie plaats in het proteasoom of het TAP-eiwit, waardoor er überhaupt geen HIV-peptiden kunnen worden geproduceerd om te presenteren. In dit geval kan er geen cellulaire afweer tegen HIV worden ontwikkeld.

Auto-immuniteit

HLA speelt een rol in het creeëren van T-cel tolerantie.

T-cel receptor productie gebeurt grotendeels random, door herrangschikking van genetisch materiaal. Zo zullen er ook een aantal receptoren ontstaan die lichaamseigen eiwitten zullen herkennen. Om te voorkomen dat T-cellen met deze receptoren in het lichaam actief worden, vindt tolerantie-inductie plaats (zowel centraal als perifeer). De T-cellen die lichaamseigen eiwitten herkennen komen niet door de selectie heen.

Centrale tolerantie speelt zich af in de thymus. Het initiële T-cel repertoire bestaat uit progenitorcellen. Een progenitor cel gaat vanuit het beenmerg naar de thymus. De progenitorcel is dubbel negatief, wat wil zeggen dat hij geen CD4, CD8 of T-cel receprot bevat. Vervolgens wordt de cel dubbel positief, omdat hij een receptor én CD4 én CD8 krijgt. Hierna vindt de tolerantie-inductie plaats. De selectie bestaat uit de positieve en de negatieve selectie. Allereerst wordt getest of een T-cel receptor van de dubbelpositieve cellen aan een MHC-molecuul kan binden. Slechts 10% van de T-cellen komt door deze positieve selectie heen.

Bij de negatieve selectie wordt de interactie met zelf-peptides gemeten. T-cellen die te veel interactie met zelf-peptides op MHC hebben, worden geëlimineerd (50% van de cellen die positieve selectie hebben doorstaan).

De T-cellen die de inductie hebben overleefd worden single positief en bevatten een T-cel receptor en óf CD4 óf CD8. Hierna verlaten ze de thymus als naïeve T-cellen. Dit wordt het functionele T-cel repertoire genoemd.

Weefselspecifieke antigenen komen ook in je thymus tot expressie door het AIRE-gen met als doel om T-cellen eigen-peptiden uit specifieke weefsel te laten herkennen.

Perifere tolerantie is het tweede proces dat auto-immuunziekte voorkomt. Dit proces is gebaseerd op het feit dat T-cellen costimulatie nodig hebben. Er is een 2^e signaal nodig voor activatie, dat ervoor zorgt dat een T-cel niet zomaar ergens op reageert. Er zijn altijd T-cellen die onterecht ontsnapt zijn uit de thymus en wel reageren op zelf-antigeen. Wanneer ze in de periferie gaan binden aan een zelf-antigeen en er is geen infectie aanwezig krijgen ze geen costimulatie. Doordat de costimulatie mist, worden ze anergisch (verlamd). De T-cel komt in een rusttoestand en zal niet meer geactiveerd kunnen worden (zelfs als er dan wél costimulatie is).

Transplantatie

Door de grote diversiteit van HLA in de populatie is de kans dat een orgaan precies dezelfde HLA-receptoren heeft als de patiënt heel klein. Er bestaat bij orgaantransplantatie het gevaar dat een orgaan wordt afgestoten. Mismatches in klasse I en klasse II, maar ook in klasse II alleen veroorzaken afstoting.

Er wordt dan een sterke immuunreactie tegen het transplantaat in werking gezet. Dit kan op twee manieren gebeuren:

1. Indirecte allorecognitie: een APC fagocyteert de cel met het vreemde MHC en presenteert het aan het afweersysteem.
2. Directe allorecognitie: vreemde zelf-peptiden op vreemde MHC-moleculen lokken een reactie van T-cellen uit. Immers, T-cellen zijn nooit uitgeselecteerd om niet te reageren op het vreemde MHC-molecuul. Daarnaast is de MHC-restrictie niet zo strict als voorheen beschreven: T-cellen kunnen best op een ander MHC-molecuul met een andere peptide reageren. Door de invasiviteit van de transplantatie zijn er genoeg cytokinen aanwezig die zorgen voor costimulatie, waardoor de T-cellen actief worden tegen het transplantaat.

Werkgroep 11

MHC en transplantatie

Opdracht 1

Casus

Een gezonde man van 42 voelt zich sinds kort minder fit. Op een dag verschijnen petechiën op zijn armen en benen. De arts ziet niet meer dan bleekheid en de petechiën. Uit bloedonderzoek blijkt echter dat meneer anemie heeft. Ook worden er heel weinig thrombocyten en leukocyten aangetroffen. Op basis van een beenmergpunctie wordt de diagnose acute myeloide leukemie gesteld. Hiervoor wordt hij met intensieve combinatietherapie behandeld. Na zes maanden krijgt hij echter een recidief. Hij krijgt een nieuwe chemokuur met bestraling en zal een stamceltransplantatie ondergaan. Er is geen geschikte familiedonor beschikbaar, maar wel stamcellen van een geschikte ‘matched unrelated donor (MUD)’. Meneer krijgt voor de transplantatie een kuur met cytostatica en de transplantatie verloopt goed. Na drie dagen krijgt hij echter koorts en koude rillingen. Meneer blijkt een infectie door S. viridans te hebben. Met antibiotica knapt hij weer snel op.

Op de 30^e dag na de transplantatie krijgt meneer weer koorts, huiduitslag op handpalmen, voetzolen en nek, en hij krijgt waterige diarree. Meneer ziet niet geel. Deze verschijnselen wijzen op een acute ‘graft versus host’ ziekte (GVHD).

Bespreking

Myeloïde leukemie is een maligniteit in de myeloïde lijn van bloedcellen. Stamcellen differentiëren in de lymfoïde cellijn tot B-cellen, T-cellen en NK-cellen en in de myoloïde cellijn tot rode bloedcellen, bloedplaatjes, granulocyten en monocyten. Door maligniteit in de myeloïde cellijn ontstaat een ongecontroleerde groei van ongematureerde myeloïde cellen. Er zullen veel ongematureerde cellen zijn en steeds minder rode bloedcellen, bloedplaatjes, granulocyten en monocyten.

Er is een acute en chronische vorm van myeloïde leukemie. Acute myeloïde leukemie is een snel progressieve vorm van leukemie. Door beschadigingen in erfelijke eigenschappen vanstamcellen blijft er sprake van deling zonder rijping. Bij chronische myeloïde leukemie is er een sprake van een meer geleidelijk proces en zijn er dus wel gerijpte cellen te vinden in het beenmerg.

Stamceltransplantatie heeft als doel het vervangen van zieke cellen door gezonde cellen om de afweer te herstellen.

Wanneer de stamcellen van een donor komen, wordt dit allogene transplantatie genoemd. Als stamcellen uit het eigen lichaam gehaald worden, in vitro gekweekt en  later teruggeplaatst, wordt dit autologe transplantatie genoemd. Autologe transplantatie is bij de behandeling van leukemie geen optie. De stamcellen zijn bij leukemie namelijk niet gezond. Het wordt wel gebruikt bij mensen met gezonde stamcellen, maar die een intensieve chemotherapie behandeling ondergaan. Hierbij zal het beenmerg namelijk erg beschadigen. Door voor de chemotherapie stamcellen uit het lichaam te halen en vervolgens na de kuur terug te plaatsen, zal het beenmerg zich weer herstellen. Bij een allogene stamceltransplantatie, worden niet alleen allogene stamcellen in het beenmerg geplaatst, maar ook donor T-lymfocyten. Deze T-cellen zijn nodig om de stamcellen in het beenmerg in te vechten. Daarnaast bestrijden de donor T-cellen de kanker en voorkomen ze zo recidieven. Het bestrijden van de kanker is een milde vorm van een graft-versus-host disease.

Bij een stamceltransplantatie is het zeer belangrijk dat de HLA-genen van donor en patiënt zo veel mogelijk overeen komen. HLA-A, -B, -C en –DR moeten onderling matchen. Daarnaast worden de donorcellen gescreend op hepatitis en HIV. Tot slot wordt er gekeken of de donor geen HLA-antilichamen tegen de cellen van de patiënt bevat. De donor wordt eerst gezocht in de familiekring, omdat de kans op een match het grootst is. Als hier geen donor gevonden kan worden, wordt gezocht naar een MUD (matched unrelated donor).

De patiënt krijgt voor de transplantatie chemotherapie zodat zijn eigen beenmerg verloren gaat. Hierdoor gaan niet alleen de zieke stamcellen dood, maar wordt er ook ruimte gemaakt voor de nieuwe stamcellen.  De donor krijgt een groeifactor voorgeschreven, om de concentratie van de in het bloed circulerende stamcellen te vergroten. De stamcellen worden voornamelijk gewonnen uit het beenmerg in het heupbot, perifeer uit het bloed na behandeling met de groei stimulerende factoren of uit de navelstreng (alleen gebruikt bij kleine mensen en kinderen). Het voordeel van materiaal uit de navelstreng is dat de T-lymfocyten nog naïef zijn. Ze zijn nog zeer flexibel en geven sneller een goede match.

Via een infuus komen de stamcellen in het lichaam van de ontvanger. Op de stamcellen bevinden zich homing receptors. Hierdoor vinden zij hun weg naar het beenmerg. Het maken van een nieuwe populatie beenmergcellen heet repopuleren. Na de transplantatie krijgt de patiënt immunosuppressiva. De gedoneerde stamcellen kunnen dan uitrijpen. Zonder immunosuppressiva kunnen de donorcellen de eigen cellen aanvallen (graft vs host), of kan het lichaam de cellen afstoten.

HLA-matching wil zeggen dat er wordt gekeken naar de overeenkomsten tussen het HLA van de donor en het HLA van de ontvanger. Hoe groter de match, hoe kleiner de kans op afstoting. Bij orgaantransplantatie is minder HLA-matching mogelijk, omdat er te weinig orgaandonoren zijn om altijd een goede match te kunnen vinden. Daarnaast duurt het screeningsproces van matching te lang, waardoor het orgaan reeds functie verliest. Boven vindt er toch altijd wel chronische afstoting van het orgaan door het lichaam plaats en is een getransplanteerd orgaan dus nooit levenslang functioneel. Bij hoornvliestransplantatie is HLA-matching vrij onbelangriktomdat het hoornvlies nauwelijks doorbloed is. Hierdoor komt een afweerproces überhaupt nauwelijks op gang.

Er is een verschil tussen de immuunsuppressie bij stamceltransplantatie en orgaantransplantatie. De mate van immuunsuppressie hangt af van de mate van HLA-matching en deze is bij orgaantransplantatie kleiner dan bij stamceltransplantatie. Dit betekent dat de kans op afstoting van een orgaan groter is dan in het geval van stamcellen, dus zal het afweersysteem meer onderdrukt moeten worden. Bij stamcellen is het bovendien niet goed om de immuniteit sterk te remmen, omdat er al sprake is van een verhoogde gevoeligheid voor infecties.

Deze patiënten zijn gevoelig voor infecties door de chemotherapie voorafgaand aan de behandeling, waardoor slijmvliezen en beenmerg beschadigd raken.  Na de transplantatie moet het immuunsysteem zich nog ontwikkelen en wordt graft-versus-host-profylaxe (immunosuppressiva) voorgeschreven om de afweer te onderdrukken. De patiënt zal vooral last krijgen van opportunistische infecties, omdat deze micro-organismen zich reeds op lichaam van de patiënt bevinden. Om deze infecties te voorkomen, zou men profylactische antibiotica kunnen voorschrijven. De profylaxe moet niet alleen werken tegen bacteriën, maar ook tegen andere pathogenen.

Na transplantatie van stamcellen kan een graft-versus-host-disease (GVHD) optreden. Dit is het geval wanneer de donor T-cellen het MHC of de zelfpeptiden van de ontvanger aanvallen. Een GVHD richt de meeste schade aan in de lever, darm, huid (en longen), wat waarschijnlijk te maken heeft met het feit dat deze organen goed doorbloed zijn (en er dus veel T-cellen aanwezig zijn) en dat er veel antigenpresentatie plaatsvindt, omdat deze organen contact maken met stoffen uit het extern milieu.

Door de toediening van immunosuppressiva zijn patiënten gevoeliger voor het ontwikkelen van transplantatielymfomen. De afweer is verzwakt en kan dus ook minder goed tegen opkomende maligniteiten strijden. Deze maligniteiten kunnen bijvoorbeeld veroorzaakt worden door een laten herpesvirus (EBV). Daarnaast wordt de huid door radiotherapie (en externe factoren zoals UV) vaak beschadigd. Als de afweer verminderd is, worden deze beschadigingen minder adequaat weggewerkt en geven ze een verhoogde kans op het ontwikkelen van huidtumoren.

Opdracht 2

Casus

Toen in 1845 een groep van 367 Nederlandse kolonisten naar Suriname emigreerde, brak al twee weken na aankomst een tyfus-epidemie uit. Daarbij stierf 49,1% van de groep. Na zes jaar doodde een epidemie van gele koorts nog eens 20%. In zes jaar tijd was de mortaliteit dus 60%.

De groep kolonisten behoorden tot ongeveer 50 families en tenminste 100 personen waren onverwant. Men heeft deze groep onderzocht door zich bezig te houden met de berekening en vergelijking van genfrequenties. Daarbij ging men ervan uit dat de groep kolonisten een steekproef vormt uit de Nederlandse bevolking. Men wilde onderzoeken of bepaalde genotypes voordelig of nadelig waren voor de epidemieën.

Bespreking

Het is onterecht om de onderzochte groep emigranten als willekeurige steekproef van de hele populatie te zien. Het gaat namelijk om een grote groep mensen (75%) die tussen Utrecht en Arnhem woonde (in de Bible belt). Het resterende kwart kwam niet uit dit gebied. Dit is niet een geheel willekeurige Nederlandse bevolking. Bovendien bestaat de groep emigranten uit slechts 50 families. De groep is veel te klein om alle HLA-genen te kunnen vertegenwoordigen en HLA-polymorfisme is dan ook veel kleiner in de emigrantengroep dan in de Nederlandse bevolking in het algeheel.

De controlegroep wordt gevormd door een gedeelte uit de huidige Nederlandse bevolking. De onderzoekers gaan er van uit dat de genfrequentie in de controlegroep gelijk is aan de Nederlandse bevolking in 1845. Dit is niet helemaal juist. Tussen 1845 en het tijdstip van het onderzoek is er genetisch een heleboel gebeurd. Vaccinaties hebben de “survival of the fittest” van een heleboel genen uitgeschakeld. Er zijn andere ziekte bijgekomen door veranderen in de demografie en mutaties in de verwekkers. De kindersterfte is gedaald door betere hygiëne en zorgt. Hierdoor zal de HLA-genfrequentie van de huidige Nederlandse bevolking verschillen van de Nederlandse bevolking ruim 100 jaar terug.

Wanneer men een vaccin zou ontwikkelen tegen gele koorts of tyfus, zou men rekening kunnen houden met de genfrequenties van de survivors van de ziekte. Zij bevatten blijkbaar de juiste HLA-genen om de antigenen van de ziekteverwekkers juist te kunnen presenteren en een goede afweerreactie op te roepen. HLA-B7 en HLA-B12 zijn de allelen die bij de slachtoffers van de ziekten verhoogd zijn in frequentie. Er moet dus gezocht worden naar een manier om antigenen in te spuiten die op die allelen worden gepresenteerd, zodat ook de zwakkeren beschermd zijn tegen een infectie van gele koorts en tyfus.

Als er in het verleden minder epidemieën zouden zijn geweest, betekent dit dat er een groter polymorfisme zou zijn geweest. Door de selectiedruk hebben alleen de “sterkste” HLA overleeft.

Wanneer de nakomelingen naar Brazilië of naar Nederland zouden verhuizen, zouden ze een lagere infectiegevoeligheid hebben voor tyfus en gele koorts ten opzichte van de lokale bevolking in Nederland, maar ongeveer een gelijke infectiegevoeligheid in vergelijking met de inwoners van Brazilië. Immers, Brazilië en Suriname liggen naast elkaar en maken dus ongeveer de zelfde epidemieën door.Stel dat er daar andere epidemieën zijn geweest, zullen ze daar juist een hogere infectiegevoeligheid hebben ten opzichte van de lokale bevolking.

Hoorcollege 19

Mozaïek: allergie

Allergische reacties

Een allergie is een immunologisch gemedieerde reactie die gepaard gaat met klinische symptomen tegen een antigeen waartegen normaliter tolerantie aanwezig hoort te zijn. In het geval van een allergie wordt een antigeen een allergeen genoemd.

Langzaam beloop

Een allergische reactie met langzaam beloop geeft symptomen na 48-72 uur na blootstelling en treedt alleen op op de huid.  Synoniemen voor allergieën met een vertraagd beloop zijn: vertraagd type hypersensitiviteit, type 4 allergie volgens Gell & Coombs en T-cel gemedieerde allergie.

Wanneer een allergeen kleiner dan 600 Dalton de epidermis penetreert kan dit contact eczeem (roodheid, verdikking, blaren) geven. Het allergeen wordt gefagocyteerd door een Langerhanscel en gepresenteerd aan een T-helper cel. Deze wordt geactiveerd en zal pro-inflammatoire cytokinen aanmaken. Hierdoor migreren T-cellen naar het weefsel (elictie) en activeren ze macrofagen. Bij deze allergische reactie spelen de T-cellen de hoofdrol.

Het histologisch beeld van contact eczeem laat ontstekingscellen, weefselschade en oedeem zien.

Om een type 4 allergie/contactallergie te diagnosticeren, gebruikt men de plakproef. Hierbij worden allergenen in vaseline met stickertjes op de huid geplakt en wordt na twee dagen gekeken of er een reactie is opgetreden.  

Snel beloop

Een snelle allergische reactie treedt op binnen 30 min. Synoniemen zijn: immediate (direct) type allergie, type I allergie volgens Gell & Coombs of IgE gemedieerde allergie.

In een type 1 reactie is het allergeen een eiwit van 10-60 kD. Deze komt niet binnen door de epidermis, maar door de mucosa van luchtwegen en darmen. Het allergeen induceert de productie van IgE, door activering van T_H2 lymfocyten die IL-4 maken. IL-4 zet B-lymfocyten aan om IgE aan te maken.

De reden waarom het ene eiwit allergeen is en de andere niet, is onbekend. Veel voorkomende allergieën zijn pollenallergie, kattenallergie, allergie voor huisstofmijt, notenallergie en koemelkallergie. Het allergeen kan in het lichaam komen via de luchtwegen, percutaan of via het maagdarm-kanaal.
 

De allereerste keer dat je in contact komt met een allergeen, wordt het allergeen opgenomen door een APC die het presenteert aan T-helpers. De T-helpers ontwikkelen zich tot Th2-cellen en produceren IL4, waardoor B-cellen worden geactiveerd tot IgE-producerende plasmacellen. IgE is cytofiel en bindt op receptoren op het membraan van mestcellen en basofiele granulocyten. Basofiele granulocyten zitten in het bloed, mestcellen zitten in weefsels die contact met de buitenwereld maken (longen, darmen, huid).. In de mestcellen zitten veel granula die gevuld zijn met mediatoren (waaronder histamine). Wanneer je voor een tweede keer in contact komt met hetzelfde allergeen, zal het direct binden aan de IgE op de mestcellen en zo de mestcellen activeren. De mestcellen degranuleren en storten hun mediatoren in hun extracellulaire milieu. Omdat al deze mediatoren al klaar liggen, verloopt deze allergische reactie zo snel. Histamine geeft vasodilatatie en dus exsudaatvorming. Hierdoor treden symptomen op als benauwdheid, oedeemvorming en bloeddrukdaling.

Allergenen zijn eiwitten die overal om ons heen voorkomen. Allergenen kunnen het lichaam binnenkomen via de luchtwegen (pollen, schilfers, mijtenfaeces), het maagdarm-kanaal (voedsel; pinda’s, koemelk, eieren) of percutaan (insectengif).

De diagnostiek van een type 1 overgevoeligheidsreactie vindt plaats door het aantonen van de aanwezigheid van IgE specifiek tegen het betreffende eiwit (allergeen) in het serum (in vitro) of de huid (in vivo). Hierbij moet men een causaal verband aantonen door met verschillende allergenen een reactie te provoceren. Men kan de priktest met allergenen doen. Er worden minstens drie prikken gezet. De eerste prik bestaat uit een histaminedruppel die in de huid geprikt wordt (deze moet eventuele histamine-ongevoeligheid aantonen). De tweede druppel bevat water en toont de huid zonder reactie. De derde (en opvolgende) druppel bevat allergeen. Wanneer na enkele minuten de lokale symptomen van roodheid en zwelling ontstaan, is de allergische reactie aangetoond. waar mogelijk na 15 minuten een zwelling verschijnt

Het klassieke voorbeeld van een snelle allergie is voedselallergie. Bij baby’s en zuigelingen zijn veel voorkomende allergieën koemelkallergie en kippeneiwitallergie. Pinda-, noten- en fruitallergie komt veel voor bij volwassenen.

De ernst van de allergie is niet voorspelbaar en verschilt per patiënt. Het vertoont geen correlatie met de concentratie IgE in het serum. De drempelwaarde voor het optreden van een reactie is tevens variabel. Ernstige(re) gegeneraliseerde symptomen zijn urticaria (galbulten), angio-oedeem, dyspnoe, misselijkheid en braken, shock. Wanneer shock dreigt, moet met adrenaline toedienen met een Epipen. Adrenaline zorgt voor vasoconstrictie en verhoogt zo de bloeddruk.

Dubbelblinde placebo-gecontroleerde voedselprovocatie wordt toegepast om vast te stellen óf de patiënt allergisch is en om de drempelwaarde vast te stellen. Het te testen allergeen is onherkenbaar verstopt in eten. Een neusklem voorkomt dat het allergeen te ruiken is.

Atopiesyndroom

Een atopie-syndroom is een complex van verschillende allergische reacties: chronische allergische astma, chronische allergische rhinitis en constitutioneel (atopisch) eczeem. De prevalentie is 20%, er is sprake van grote co-morbiditeit, de expressie varieert en het heeft een chronisch intermitterend beloop.

De oorzaak van het ontwikkelen van een atopiesyndroom is genetisch. Het gaat om genetische aanleg tot productie van IgE antistoffen tegen inhalatie- en voedselallergenen (gepaard gaande met type 1 allergische reacties), maar ook genetische aanleg tot hyperreactiviteit van luchtwegen en huid (met neiging tot chronische ontsteking). De helft van de jongvolwassenen heeft deze genetische aanleg en is dus atopisch. Van die groep heeft 30-40% een atopische ziekte (astma, rhinitis, eczeem).

Het voorkomen van voedsel en inhalatie-allergie is afhankelijk van de leeftijd. Zo neemt inhalatie allergie toe met de jaren en voedsel allergie af.

Naast de genetische factoren spelen ook omgevingsfactoren een rol in de ontwikkeling van atopie. Verder induceren een doelorgaandefect en bepaalde niet-allergene triggers zoals luchtvervuiling de chronische, allergische ontsteking.

Een allergische ziekte ontstaat door een hyperactiviteit van het weefsel niet alleen op allergenen, maar ook op niet-allergenen zoals virussen, bacteriën en irritantia. Het gevolg hiervan is een chronische ontsteking met een wisselend beloop, onafhankelijk van allergeenexpositie.

Constitutioneel eczeem is een zuigelingenziekte die vaak verdwijnt rond 8-12 jaar, maar later op adolescente leeftijd terug kan komen. Astma ontstaat rond de basisschoolleeftijd en wordt in de loop van de tijd erger. Rhinitis ontstaat vaak pas op adolescente leeftijd. De ziekten volgen elkaar netjes op. Dit wordt de atopische mars genoemd.

Behandeling

Een klassieke allergische reactie moet acuut worden behandeld met anti-histaminica, b2-adrenerge agonisten (adrenaline) of corticosteroïden.Door deze middelen wordt ingegrepen op de schade die de mestcel veroorzaakt. Ook kan men proberen het allergeen zo mogelijk te vermijden (voedsel). Daarnaast kan men ook kiezen voor tolerantie-inductie door middel van immunotherapie. Dit is voornamelijk toepasbaar bij mono-sensibiliteit.

Om een atopische ziekte te behandelen, heeft verwijdering van het allergeen of immunotherapie geen zin. Men geeft anti-inflammatoire middelen, zoals corticosteroïden of immunosuppressiva.

Hoorcollege 20

Immunologie: ontregelde immuunrespons

Er kan sprake zijn van een ontregelde immuunrespons bij sepsis, immuundeficiënties en bij overgevoeligheidsreacties.
 

Coombs en Gell-indeling

Volgens de Coombs & Gell indeling zijn er vier typen overgevoeligheidsreacties: type I-IV. De overgevoeligheidsreacties kunnen worden veroorzaakt door infectieuze agentia, niet-levensbedreigende omgevingsantigenen en lichaamseigen antigenen.

De belangrijkste componenten die een rol spelen bij de overgevoeligheidsreactie zijn Ig’s (IgE en IgG), complement en cellen (mestcellen, T- cellen, macrofagen en neutrofiele granulocyten).

De kenmerken van de verschillende reacties zijn hieronder weergegeven.

Type 1

Type 1 is de acute overgevoeligheid, die de afgelopen jaren steeds meer toe neemt. Dit komt niet door genetische verandering, maar door een schonere leefomgeving: het immuunsysteem “verveelt” zichDe meest voorkomende allergie in Nederland is de huisstofmijt-allergie. De uitwerpselen van de huisstofmijt veroorzaken een allergische reactie.

Een antigeen wordt opgenomen door een APC en wordt gepresenteerd aan een naïeve CD4+ cel. APC's nemen de beslissing of de T-cellen in T_H1-cellen of in T_H2-cellen differentiëren. Tijdens allergische reacties vindt differentiatie tot T_H2 cellen plaats die IL-4, IL-5 en IL-13 produceren. Deze interleukines activeren de humorale immuniteit, zodat B-cel activatie plaatsvindt en de IgE-productie start. Deze gaan binden op mestcellen. Mestcellen bezitten namelijk een FcE-receptor, waarmee zij het constante deel van IgE kunnen binden. Wanneer de mestcel in aanraking komt met meerdere allergeen-epitopen, zal daardoor degranulatie van de mestcel optreden.

In de mestcellen liggen verschillende granula met verschillende mediatoren: o.a. histamine dat zorgt voor mucussecretie, oedeemvorming, vasodilatatie, bronchoconstrictie en zenuwstimulatie (jeuk). Daarnaast bevatten de granulae ook IL-4, IL-5 en TNF-alfa. Na een acute reactie kan er ook een late reactie optreden, waarbij eosinofielen de bronchi in migreren. In perifeer bloed is slechts 3% eosinofiel, wat aangeeft dat er selectieve mechanismen ten grondslag liggen aan de weefsel-eosinofilie. Eosinofiele granulocyten worden aangetrokken door de degranulatie van een mestcel. Dit merk je zes tot zeven uur later aan de late reactie.
 

Type 2

IgG, fagocyten en granulocyten spelen een belangrijke rol in het type 2 reactie. IgG is gericht op antigenen die op het celoppervlak zitten. IgG gebonden aan allergenen activeert complement en macrofagen.

Voorbeelden van deze reactie zijn Good-pasture, de ziekte van Gravis en immunohemolytische anemie. Een voorbeel van immunohemolytische anemie is de rhesusbaby. Wanneer moeder rhesus-negatief is en het kind in de baarmoeder rhesus-positief, kan het zijn dat de rhesus-positieve cellen van het kind in de bloedbaan van de moeder terecht komen tijdens de bevalling. De moeder gaat vervolgens antistoffen ontwikkelen, die bij de zwangerschap van een volgend rhesus-positief kind een bedreiging vormen. De antistoffen zullen namelijk via de placenta bij het kind komen en daar de erytrocyten van het kind afbreken. Als behandeling geeft men de moeder direct na de eerste bevalling van een rhesus-positief kind anti-D antistoffen, zodat het lichaam zelf geen antistoffen zal aanmaken. De anti-D antistoffen komen uit rhesusnegatieve mannen die zich laten 'vaccineren' met rhesus en de antistoffen doneren.

Met bloedgroepen (anti-A of anti-B) doet dit probleem zich niet voor, aangezien de antistoffen die tegen de andere bloedgroep worden aangemaakt, IgM’s zijn, die de placenta niet kunnen passeren en dus geen gevaar vormen voor de foetus.

Good-pasture’s is een overgevoeligheidsreactie waarbij  Antistoffen binden aan het basaalmembraan in de nier. Er kan echter geen fagocytose plaatsvinden, omdat het om een heel weefsel gaat dat te groot is voor een fagocyt om op te nemen. In plaats van endocytose van het antigeen, gaat de fagocyterende cel zijn enzymen uitscheiden. Dit proces heet ‘gefrustreerde fagocytose’. Hierdoor wordt weefselschade aangericht.

De ziekte van Gravis is een auto-immuunziekte. Hier maakt het lichaam schildklierstimulerende antistoffen tegen de TSH-receptor op een schildkliercel. Hierdoor gaat de schildklier te hard werken, wat resulteert een teveel aan thyroïd hormoon. Dit uit zich door sterke vermagering en   uitpuilende ogen.

Type 3

Type 3 is een immuuncomplex ziekte. Voorbeelden hiervan zijn streptokokkale pyelonefritis, boerenlong, Arthus, en SLE (antistoffen tegen DNA). Immuuncomplexen (antistof gebonden aan antigen) worden normaal gesproken zo snel mogelijk geklaard. Deze complexen kunnen door middel van complement aan rode bloedcellen binden. Vervolgens worden ze door de lever en milt uit de circulatie verwijderd. Wanneer de immuuncomplexen niet worden opgeruimd, omdat ze te groot zijn, vindt het depositie van de complexen in het weefsel en binding aan de vaatwand plaats. Dit lokt een ontstekingsreactie uit, omdat de vaatwand beschadigd raakt. Bloedplaatjes congregeren, complement wordt geactiveerd, neutrofielen migreren naar de crime scene. De hoeveelheid antigen en dus de complexvorming is te groot om alles op te ruimen. Ook hier zal daardoor gefrustreerde fagocytose optreden. Dit leidt tot weefselschade.

Dit alles gebeurt vaak in de niertubuli omdat dat de bloeddruk daar hoog is en complexen neerslaan.

Type 4

In de type 4-reactie spelen T-cellen en macrofagen een hoofdrol. Het is de enige overgevoeligheidsreactie waarbij antistoffen geen belangrijke rol spelen. Het duurt twee tot vier dagen voor de reactie tot uiting komt.

Een antigeen komt door de huid in de epidermis. Daar wordt het antigeen opgenomen door een APC (Langerhanscel), welke het antigen presenteert op het celoppervlak. Langerhanscellen zijn heel mobiel en gaan als APC naar de lymfeklier. T-cellen worden daar geactiveerd (= sensitisatie) en gaat pro-inflammatoire cytokinen maken. Als er genoeg antigeenspecifieke T-cellen zijn, dan wordt er een ontsteking op de contactplaats geïnduceerd.

De tweede fase is de elicitatie fase. De T-cellen die al geactiveerd waren, gaan de huid in om cytokines maken. Macrofagen komen binnen en er treedt een ontstekingsreactie in de huid op.

Het antigen is vaak uit zichzelf niet immunogeen (= hapteen), maar door binding aan een autoloog eiwit (carrier) wordt het immunogeen.

Mantoux

De mantoux-test wordt gedaan om aan te tonen of men ooit met tuberculose in aanraking is geweest. Als dit het geval is gebeurt het volgende. Het tuberculine-eiwit wordt in de huid gespoten en bindt aan toll-like receptoren op de macrofagen. De geactiveerde macrofaag scheidt cytokines uit, waardoor monocyten zich ontwikkelen tot macrofagen (ophoping). De cytokinen zorgen er ook voor dat integrines op epitheelcellen tevoorschijn komen. Tegelijkertijd worden ook dendritische cellen geactiveerd door tuberculine. Deze cellen gaan naar de lymfeklier en activeren daar T-cellen die delen en migreren naar de huid. Als gevolg hiervan ontstaat daar een zwelling (zie afbeelding).

Werkgroep 12

Allergie/overgevoeligheid

Casus

Een jongen van 9 jaar is in zijn jeugd verschillende keren gestoken door bijen. Als reactie hierop kreeg hij last van hevige jeuk, roodheid en lokale zwelling. Op 21 mei 1994 gaf een bijensteek in zijn arm complicaties: hij kreeg angio-oedeem in het gelaat en lichte benauwdheid. Hij krijgt een anti-histaminicum voorgeschreven. Na enkele uren verdwijnen de verschijnselen en mag hij het ziekenhuis verlaten. Hij krijgt de waarschuwing mee dat een volgende steek mogelijk nog meer complicaties kan geven.

Bespreking

Volgens Coombs & Gell heeft deze jongen een overgevoeligheidsreactie type I opgelopen. Het gaat om een IgE-reactie die snel optreedt. De zwelling duidt ook op een type I overgevoeligheidsreactie is.

Overzicht van de verschillende types overgevoeligheidsreacties met hun kenmerken:

T_H2-cellen zijn belangrijk bij allergie, omdat deze cellen IL-4 en IL-5 uitscheiden. IL-4 stimuleert B-cellen te differentiëren tot plasmacellen die IgE produceren. Het stimuleert dus de klasse switch naar IgE. Daarnaast remt het de Th-1-cel. IL-5 zorgt voor rijping en activatie van eosinofiele granulocyten. Daarnaast wordt ook IL-13 uitgescheiden. Dit speelt ook een rol bij de klasse switch en daarnaast zorgt het samen met IL-4 voor de expressie van het adhesiemolecuul BCAM-1 op endotheel waardoor eosinofielen het weefsel in kunnen komen.

Het type I overgevoeligheidsreactie is grotendeels het gevolg van dysregulatie van T-cellen. Doordat de regulerende T-cellen (Tregs) niet goed werken zullen er heel veel Th2-cellen ontstaan met een overgevoeligheidsreactie als gevolg. Tregs produceren Il-10 en TGF-bèta die de T-celrespons down reguleren. Ook zullen er in verhouding veel te veel Th2-cellen ontstaan.  

Daarnaast is er ook sprake van B-cel dysregulatie omdat ze te veel en te snel IgE produceren door een verhoogde intrinsieke gevoeligheid.

Er wordt gesuggereerd dat er een genetische component betrokken is bij type overgevoeligheidsreacties. De genen die betrokken zouden kunnen zijn, zijn genen die coderen voor stofjes en receptoren die betrokken zijn bij het ontstaan van de reactie. Zo is GATA3 het gen dat codeert voor de transcriptiefactor van IL-4, actief in Th2-cellen. Wanneer toll-like receptor 2 op een Th-cel wordt geactiveerd door een APC, ontwikkelt de Thelper-cel zich tot Th2-cek. FcεRI is het gen dat codeert voor de Fc-receptor op het celmembraan van mestcellen waaraan antistoffen kunnen binden. Het T-bet gen is geactiveerd in Th1-cellen en codeert voor de transcriptiefactor van interferon-gamma. Dit gen wordt geïnactiveerd door IL-4.

De vroege allergische respons wordt veroorzaakt door mediatoren (m.n. histamine) die uit de mestcellen vrijkomen na cross-linking via IgE en treedt op binnen enkele minuten. Vasodilatatie en weefselpermeabiliteit zijn het gevolg. Er ontstaat oedeem en de bloeddruk daalt. De symptomen van de vroege allergische respons verdwijnen na ongeveer een uur. Deze respons kan worden geremd door antihistaminica.

De late allergische respons wordt veroorzaakt door migratie van leukocyten (voornamelijk eosinofielen en Th2-cellen) naar het weefsel. De eosinofielen scheiden IL-3 en IL-5 waardoor ze nog meer eosinofielen aantrekken en activeren. Dit ontstaat uren na de acute respons. De migratie wordt veroorzaakt door mediatoren afkomstig uit de mestcellen en kan worden behandeld met corticosteroïden. Deze fase kan uren duren.

In het bloedserum bevindt zich gemiddeld

Een beperkt genoom kan immunoglobulinen aanmaken tegen een vrijwel onbeperkt aantal antigenen door recombinatie van immunoglobulinengenen. Er zijn vijf mechanismen waarop diversiteit in antistoffen kan worden verkregen:

1. Germline diversity: de informatie voor de productie van de heavy en light chain ligt opgeslagen op verschillende gensegmenten.
2. Combinatorial diversity: de gensegmenten kunnen onderling verschillend gecombineerd worden, waardoor heel veel verschillende chains kunnen ontstaan.
3. Junctional diversity: bij het samenvoegen van de gensegmenten worden er soms enkele nucleotiden toegevoegd of verwijderd.
4. De chains kunnen onderling weer gecombineerd worden (dus de combinatie van heavy en light chain varieet).

Somatische hypermutatie: veranderingen in het V-segment.

De reactie tegen een bepaald antigen kan per fase van immuun respons of per patiënt verschillen. Dit eerste heeft te maken met het feit dat er tijdens de respons klasse switch kan optreden. Daarnaast is de respons bij een primo-infectie anders dan bij een recidieve, omdat er dan al immunologisch geheugen is opgebouwd.

De reactie kan per patiënt verschillen omdat er mogelijk verschillende antistoffen aanwezig zijn in het lichaam. Ook de genetische diversiteit van de HLA complexen veroorzaakt verschillende reacties tussen patiënten. Hoe later de reactie, hoe specifieker de immuunrespons is.
 

Vervolg casus

Op 24 juni 1994 werd deze jongen weer gestoken en per ambulance naar de EHBO gebracht. Hij ontwikkelde angio-oedeem, urticaria, bronchospasmen, oedeem van de larynx, heesheid, bloeddrukdaling en desoriëntatie. Hij kreeg voor de komst van de ambulance epinephrine toegediend. In het ziekenhuis werd hij verder behandeld en herstelde spoedig.

Bespreking

De jongen krijgt Epipen mee naar huis. Dit is een auto-injector met epinefrine (adrenaline), waardoor de sympathische activiteit verhoogd kan worden. Zo zal de bloeddruk stijgen (door vasoconstrictie) en je krijgt hart een verhoogde prikkelbaarheid. Het werkt ongeveer 3-5 minuten en voorkomt een shock.

Men zou daarnaast kunnen voorstellen om de jongen immunotherapie te geven.

Vervolg casus

Immunotherapie is de enige bruikbare succesvolle therapie bij insecten gif allergie. De jongen krijgt dit dan ook voorgeschreven. Deze behandeling houdt in dat men lange tijd subcutaan het gif van het insect krijgt geïnjecteerd. Dit wordt in eerste instantie door een allergoloog gedaan en later door de huisarts overgenomen. Therapietrouw is erg belangrijk.

Bespreking

Door het herhaaldelijk toedienen van lage doses allergeen, zullen Th1-cellen geactiveerd worden en IgG’s geproduceerd worden. IgG gaat een competitie aan met IgE tegen het allergeen. De immunotherapie wordt voortgezet totdat de IgG-respons de IgE-respons overrulet. Daarnaast lokt de herhaaldelijke blootstelling activatie van Tregs uit die de immuunrespons onderdrukken.

Deze therapie wordt door het WHO ook wel ‘allergie vaccinatie’ genoemd, maar dit is niet terecht aangezien het niet om het voorkomen van een reactie gaat. Er is al eerder contact geweest met het antigen. Een vaccin is om de respons te verhogen, bij allergieën wil je de respons juist verlagen. In de zin dat immunotherapie net als een vaccin gebruikt word om een immuunrespons op te wekken zonder dat de patiënt ziek wordt, klopt de term 'allergie vaccinatie' wel.

Een mogelijke bijverschijnsel kan zijn dat er alsnog een allergische reactie optreedt (met mogelijk anafylactische shock tot gevolg). Ook wordt er op de prikplek roodheid, zwelling en pijnlijkheid verwacht.

Om te testen of de therapie effectief is, moet de patiënt eigenlijk opnieuw gestoken worden d.m.v. een veldsteek. De therapie stopt pas als er na een steek geen ernstige reactie optreedt (zoals een shock), of wanneer d.m.v. een huidtest blijkt dat er geen reactie met bijengif meer optreedt. De therapie is na 3-5 jaar afgelopen. Als er geen IgE respons meer is, kun je stoppen met de immunotherapie.