Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Histology, hoofdstuk 21: Endocrine Organs

Het endocriene systeem produceert stoffen die activiteiten van cellen, weefsels en organen reguleren (hormonen). De belangrijkste functies zijn net als die van het zenuwstelsel het in stand houden van de homeostase en het coördineren van de groei. De signalen van het endocriene systeem zijn langzamer dan die van het zenuwstelsel, maar ze blijven wel langer actief. De bestemming van hormonen noemen we 'target cells'. Als dit doel via het vasculaire systeem wordt bereikt, noemen we het hormoon endocrien. Als het doel nabijgelegen is en via bindweefsel wordt bereikt, noemen we het hormoon paracrien. Sommige hormonen hebben effect op de producerende cel, dit noemen we autocriene hormonen.

Er zijn meer dan honderd hormonen, opgedeeld in drie klassen:

• Steroïden bevatten cholesterol en worden door de testes, ovaria en bijnierschors gemaakt. Deze hormonen worden respectievelijk gonadale en adrenocorticale steroïden genoemd. Ze binden aan speciale dragereiwitten, die loslaten als het hormoon actief wordt.

• Kleine peptiden, polypeptiden en eiwitten worden door de hypothalamus, hypofyse, (bij)schildklier, pancreas en entero-endocriene klieren gemaakt. Deze groep hormonen bevat onder andere insuline, glucagon, GH, FSH, LH en ADH en lost makkelijk op in het bloed. De meeste hebben een speciaal dragereiwit.

• Aminozuren, analogen van arachidonzuur en hun afgeleiden (zoals catecholamines) worden door het zenuwstelsel en de medulla van de bijnier geproduceerd. Ook schildklierhormonen horen bij deze groep. De catecholamines lossen direct op in het bloed. Schildklierhormonen hebben hiervoor een speciaal bindingseiwit.

Het hormoon hecht aan de targetcel door middel van een specifieke receptor. Hormonen kunnen met het oppervlak van de cel, het cytoplasma of de kern reageren.

• Peptide hormonen en catecholamines reageren met het celoppervlak. Dit leidt tot de activatie van intercellulaire 'second messengers', zoals cAMP (cyclisch adenosinemonofosfaat). Deze second messenger zorgt voor veranderingen in het metabolisme van de cel.

• Steroïden en schildklierhormonen maken gebruik van intracellulaire receptoren. Deze hormonen passeren het cel- en kernmembraan gemakkelijk. Als ze aan de receptoren binden, wordt RNA-polymerase geactiveerd. Hierdoor vindt transcriptie plaats en wordt vervolgens het celmetabolisme veranderd.

De regulatie van hormonen gaat vaak via (negatieve) feedback. De meeste organen hebben hun eigen endocriene klieren, dus niet alle hormonen worden dus door de endocriene organen geproduceerd.

De hypofyse

De hypofyse en hypothalamus zijn de endocriene en neuronale controlecenters van de andere endocriene klieren. De hypofyse bestaat uit klierepitheel en neuraal secretieweefsel. Het ligt als een zadel op een bot (het sella turcica). Het infundibulum, een korte stengel, verbindt de hypofyse met de hypothalamus. Het anterior deel van de hypofyse, de adenohypofyse, bevat het klierepitheel. Dit deel ontstaat uit het ectoderm van de oropharynx, wat omhoog groeit naar het brein (deze uitstulping heet het zakje van Rathke). Het anterior deel bevat het pars distalis, pars intermedia en pars tuberalis (wat een kolom om het infundibulum heen vormt). Het posteriore deel, de neurohypofyse, bevat het neurale secretieweefsel. Dit deel ontstaat uit het neuroectoderm van het derde hersenventrikel (de diencephalon) dat naar beneden groeit. Het posteriore deel bevat de pars nervosa en het infundibulum. Aan dit infundibulum zit de eminentia mediana vast, die samen met het infundibulum de neuronen van de hypothalamus naar de hypofyse bevatten.

De superieure hypofyseale arteriën komen van de arteria carotis interna en geven bloed aan het pars tuberalis, het infundibulum en de eminentia mediana. De inferior hypofyseale arteriën komen ook van de arteria carotis interna en geven voornamelijk het pars nervosa bloed. Het grootste deel van het anterieure deel heeft dus geen directe bloedvoorziening! Deze krijgen bloed via een poortadersysteem dat vanuit de capillairen van de superieure hypofyseale arteriën komt. Zo kunnen neuro-endocriene signalen van de hypothalamus snel aan het pars distalis worden doorgegeven. Het meeste bloed gaat naar de sinus in het diencephalon en komt zo terug in de systemische circulatie. Een klein deel van het bloed komt eerst weer langs de hypothalamus en kan zo feedback van de hypofyse doorgeven. De zenuwen in het infundibulum behoren tot het posterieure deel van de hypofyse. De zenuwen in het anterieure deel zijn postsynaptische vezels van het autonome zenuwstelsel.

De adenohypofyse

Het grootste deel van de adenohypofyse heeft de typische structuur van een endocriene klier: de cellen liggen in klompjes en draden bij elkaar. Ze reageren op signalen van de hypothalamus en secreteren hormonen. Hormonen met invloed op andere endocriene organen zijn ACTH, TSH, FSH en LH (tropische hormonen). Groeihormoon (GH) en prolactine (PRL) hebben invloed op niet endocriene organen en zijn dus niet-tropisch.

De cellen in het pars distalis zijn erg verschillend. Ze liggen in strengen en nestjes rond de capillairen. De cellen zijn in drie types ingedeeld: basofiel (tien procent), acidofiel (veertig procent) en chromofoob (vijftig procent). In het pars distalis van het parenchym van de adenohypofyse zijn vijf types secreterende cellen te vinden:

• Ongeveer vijftig procent is somatotroop. Deze cellen produceren GH en zijn acidofiel. GHRH stimuleert de aanmaak van GH, terwijl somatostatine dit juist remt. Ghreline uit de maag stimuleert GH ook.

• Vijftien tot twintig procent is lactotroop. Deze cellen produceren prolactine en zijn chromofoob. Dopamine remt de secretie van PRL, terwijl TRH en VIP deze juist stimuleren. Tijdens de zwangerschap ondergaan de lactotrope cellen hypertrofie en hyperplasie.

• Vijftien tot twintig procent is corticotroop. Deze cellen produceren POMC, de voorloper van ACTH, en zijn basofiel. In de cel zelf wordt POMC omgezet in ACTH. CRH uit de hypothalamus, reguleert de secretie van ACTH.

• Tien procent is gonadotroop. Deze cellen produceren FSH en LH en zijn basofiel. GnRH uit de hypothalamus reguleert de secretie van FSH en LH.

• Vijf procent van de parenchymcellen van de adenohypofyse is thyrotroop. Deze cellen produceren TSH en zijn basofiel. TRH uit de hypothalamus reguleert de secretie van TSH.

Naast secreterende cellen zijn er ook folliculo-stellate cellen in de pars distalis. Deze cellen produceren geen hormonen, maar vormen clusters om de hormoonproducerende cellen heen. Ze zijn in staat om via gap junctions signalen van de pars tuberalis door te geven.

In het pars intermedia zijn cystes te vinden, dit is een overblijfsel van het lumen van het zakje van Rathke. Verder bevat de pars intermedia basofiele en chromofobe cellen. De cystes en basofiele cellen verlengen tot in de pars nervosa. De functie van het pars intermedia bij mensen is onduidelijk (wel hormoonproductie bij sommige dieren). Omdat een bijproduct van de ACTH-productie (MSH) soms bij mensen wordt aangetroffen, zijn de cellen waarschijnlijk cortitroop. Het pars tuberalis is een verlenging van de adenohypofyse langs het infundibulum. Hierin liggen de venen van het hypothalamohypofyseale portaalsysteem. De secretie van hormonen door de adenohypofyse wordt door drie factoren geregeld:

• Secretie van releasing hormonen door de hypothalamus. Deze hormonen binden aan de G-eiwit gelinkte receptoren van de secreterende cellen en geven stimulerende of remmende signalen af.

• Paracriene en autocriene secreties van de cellen van de adenohypofyse.

• Feedback van de hormonen in de circulatie. Negatieve feedback komt vooral van de targethormonen van de adenohypofyse. Zo remt thyroïdhormoon (T3/T4) de secretie van TSH (en die van TRH in de hypothalamus).

De neurohypofyse

De neurohypofyse is een verlenging van het centrale zenuwstelsel. Het slaat de producten van de hypothalamus op en secreteert deze. Het bestaat voornamelijk uit het pars nervosa en het infundibulum. Het pars nervosa bevat 100.000 zenuwuiteinden. De axonen van deze zenuwen zijn speciaal, omdat ze niet bij een targetcel, maar juist vlakbij de capillairen van de pars nervosa eindigen. Ook heeft elk onderdeel van de zenuw blaasjes voor opslag. De neurohypofyse is dus geen endocriene klier, maar een opslag voor neurosecreties van de hypothalamus. Andere neuronen secreteren hun hormonen in het infundibulum, in het capillairbed van het hypothalamohypofyseale portaalsysteem.

Er zijn drie soorten blaasjes in de neuronen in het pars nervosa aanwezig:

• tien tot dertig nanometer lange blaasjes liggen dicht bij het uiteinde van het neuron en maken deel uit van de lichaampjes van Herring.

• Dertig nanometer lange blaasjes bevatten acetylcholine (ACh).

• Vijftig tot tachtig nanometer lange blaasjes bevatten ADH of oxytocine en maken ook deel uit van de lichaampjes van Herring.

In de neurohypofyse worden ADH en oxytocine gesecreteerd. ADH is het belangrijkste hormoon in de waterhuishouding en de regulatie van de osmolaliteit. Ze hebben als effect dat er aquaporines in de tubuli van de nier ingebouwd worden. ADH heeft niet veel invloed op de bloeddruk. Oxytocine promoot contractie van glad spierweefsel in de baarmoeder (orgasme, menstruatie en baring) en myo-epitheel in de borst (stimulatie melksecretie).

Naast neuronen bevinden zich ook pituicyten in de neurohypofyse. Deze cellen onderhouden het centrale zenuwstelsel en zijn vergelijkbaar met astrocyten in de rest van het centrale zenuwstelsel.

Er zijn vier soorten endocriene aandoeningen:

• Overproductie van hormonen (bijvoorbeeld de ziekte van Graves/hyperthyroïdie), komt het meest voor doordat het totale aantal secreterende cellen een te grote hoeveelheid hormonen aanmaakt. De aanleiding kan een genetische aandoening of tumor zijn.

• Onderproductie van hormonen kan veroorzaakt worden door een endocrien orgaan dat kapot is, door een ziekte of door een defect in het auto-immuunsysteem. Ook genetische aandoeningen kunnen onderproductie veroorzaken.

• Veranderde reactie op hormonen zoals resistentie wordt veroorzaakt door bijvoorbeeld mutaties in receptoren.

• Tumoren in de endocriene organen leiden niet altijd tot overproductie, maar kunnen wel andere organen vernietigen.

Een veelvoorkomende therapie is de hormoonvervangende therapie, die bijvoorbeeld ingezet wordt als een specifiek orgaan niet is ontwikkeld of niet het gewenste hormoon produceert.

De hypothalamus

De hypothalamus ligt in het midden van de basis van het brein en reguleert de hypofyse en het autonome zenuwstelsel. Naast oxytocine en ADH produceert de hypothalamus neuronale polypeptiden die de activiteit van de adenohypofyse reguleren. Deze worden in het eerste capillairbed van het hypothalamohypofyseale portaalsysteem losgelaten. Fysiologische en psychologische stimuli komen aan in de hypothalamus en worden via het centrale zenuwstelsel aan het lichaam doorgegeven.

Als er te weinig of geen ADH is, ontstaat diabetes insipidus: grote hoeveelheden hypotone urine. Patiënten hebben dan ook erg veel dorst. Als het probleem bij de productie ligt, heet het hypothalamisch. Ligt het in de response van de nier, dan heet het nephrogenisch. Bij SAIDH (syndrome of inappropriate ADH-secretion) is er juist erg veel ADH en hyponatriëmie. Dit kan worden veroorzaakt door ziektes van het centrale zenuwstelsel of van de longen, door tumoren of door medicatie.

De pijnappelklier (epifyse)

De pijnappelklier is een neuro-endocriene klier die het lichaamsritme reguleert. Het bevat pinealocyten en interstitiële gliacellen. Daarnaast is er een deel gecalcificeerd. Dit wordt ook wel breinzand genoemd. Deze deeltjes vormen een handig herkenningspunt op CT-scans. De secretie van de pijnappelklier wordt beïnvloed door lichtintensiteit. Bij lage lichtintensiteit wordt melatonine geproduceerd, waardoor je slaperig wordt.

De schildklier

De schildklier ligt anterieur in de nek, tegen de trachea en oesophagus aan. Het bestaat uit twee lobben en een isthmus in het midden. De schildklier ontstaat uit het endoderm van de primordiale farynx. Hier groeit eerst een kanaal uit; het thyroglossale kanaal. In veertig procent van de mensen is er boven de schildklier nog een overblijfsel van dit kanaal aanwezig. Het thyroïdale follikel is de functionele eenheid van de schildklier en bestaat uit een holte met daaromheen folliculair epitheel. De holte bevat een gelachtige substantie die 'colloïde' heet. Dit bevat voornamelijk thyroglobuline (inactief T3/T4). Het folliculaire epitheel bestaat uit folliculaire en parafolliculaire cellen. De folliculaire cellen produceren T3 en T4 en zijn licht basofiel. De parafolliculaire cellen heten ook wel C-cellen en produceren calcitonine. Calcitonine is betrokken bij het calciummetabolisme: het verhoogt de botvernieuwing waardoor de hoeveelheid calcium in het bloed daalt. Uit de superieure en inferieure arteriën ontstaat een uitgebreid capillairbed in de schildklier. Via de lymfevaten worden ook hormonen afgegeven.

De synthese van T3 en T4 kent meerdere stappen:

• Eerst wordt thyroglobuline gemaakt in de folliculaire epitheelcellen.

• Hierna wordt jodide uit het bloed geresorbeerd, gediffuseerd en geoxideerd.

• Dan wordt het thyroglobuline gejodeerd.

• Door oxidatieve reacties ontstaan T3 en T4.

• Vervolgens vindt resorptie van colloïde plaats. Dit kan via lysosomen (afbraak van het thyroglobuline) of transepitheel (thyroglobuline wordt als geheel verplaatst).

• Als laatste worden T3 en T4 aan de circulatie afgegeven. Het grootste deel hiervan bindt direct aan thyroxine-bindingseiwit of aan prealbumine; slechts vijf procent blijft vrij in de circulatie. T3 is veel actiever dan T4 en wordt door verschillende organen (nieren, hart en lever) gemaakt uit T4.

De thyroïdhormonen zijn essentieel voor de foetale ontwikkeling.

Ziektes van de schildklier zie je het snelst aan een struma, een sterk vergrootte schildklier. Dit kan komen door hyper- en hypothyreoïdie. Hypothyreoïdie kan worden veroorzaakt door een tekort aan iodine of een auto-immuunziekte. Hyperthyreoïdie (ziekte van Graves) leidt tot erg hoge hoeveelheden antilichaampjes. Deze binden aan de TSH-receptoren en zorgen voor een verhoging van de thyroïdhormonen.

De bijschildklieren

De bijschildklieren zijn kleine endocriene organen en liggen in twee paren: de superieure en de inferieure. De inferieure bijschildklieren ontstaan uit het derde kieuwboogzakje en de superieure uit het vierde kieuwboogzakje. Het aantal en de locatie verschillen per persoon. Meestal liggen ze bij de schildklier, maar soms ook bij de thymus. Ze krijgen hun bloed via de inferieure thyroïde arterie, die uitgebreide capillairbedden vormt. In de bijschildklier zitten principal (/chief) cells (PTH secretie) en oxyfiele cellen (functie onbekend). PTH regelt de calcium- en fosfaatniveaus in het bloed. In botten zorgt het voor meer afbraak van bot en dus meer afgifte van calcium aan de circulatie. In de nieren zorgt het voor minder excretie van calcium en in de urinewegen voor meer excretie van fosfaat. Ook wordt in de nieren meer vitamine D3 gemaakt en in de darmen meer calcium opgenomen. PTH werkt veel slomer dan zijn tegenhanger calcitonine.

De bijnieren

In de bijnieren worden in de cortex steroïden en in de medulla catecholamines gesecreteerd. De cortex ontstaat uit mesodermaal mesenchym en de medulla uit neurale lijstcellen (ectoderm). Ondanks de verschillende oorsprong zijn de cortex en medulla functioneel verbonden. De bijnieren worden voorzien door de superieure, mediale en inferieure suprarenale arteriën, die vertakken voor ze de bijnier binnengaan. Ze vormen capsulaire capillairen, corticale sinusoïde capillairen en medullaire arteriolen. De medulla krijgt ook de afvoer van de corticale sinusoïde capillairen. Deze capillairen vormen samen de adrenomedullaire verzamelvenen, die bij elkaar komen in de centrale adrenomedullaire vene welke weer uitkomt op de vena cava inferior (links via de vena renalis). In de capsule en het omliggende bindweefsel bevinden zich de lymfevaten.

In de medulla bevinden zich chromaffiene cellen, ganglioncellen, bindweefsel, veel capillairen en zenuwen. De chromaffiene cellen zijn gemodificeerde neuronen: ze lijken op postsynaptische neuronen, maar hebben geen axonen. Dit komt door de invloed van glucocorticoïden uit de bijnierschors. De chromaffiene cellen secreteren de catecholamines norepinephrine en epinephrine. Glucocorticoïden zorgen voor de omzetting van norepinephrine naar epinephrine. In de blaasjes van de cellen zitten ook chromogranines. Deze binden aan de catecholamines en worden samen gesecreteerd. De catecholamines worden losgelaten bij stresssituaties voor maximale energie en kracht. Ze zorgen onder andere voor meer glucose in het bloed en bloeddrukverhoging.

Een feochromocytoom is een tumor, waardoor er extreem veel catecholamines worden geproduceerd. Omdat catecholamines niet alleen in de bijnier worden geproduceerd, hoeft de tumor niet in de bijnier te zitten. De ziekte kan leiden tot hypertensie, arrythmia en angst.

De bijnierschors kent drie zones:

• De zona glomerulosa is de buitenste vijftien procent en secreteert mineralocorticoïden zoals aldosteron. Deze zona staat onder feedback van het RAAS-systeem.

• De zona fasciculata is de middelste tachtig procent en secreteert glucocorticoïden zoals cortisol. Deze zorgen voor meer glycogeenproductie en reduceren het glucosegebruik. De secretie van cortisol wordt door ACTH uit de adenohypofyse gereguleerd.

• De zona reticularis is de binnenste vijf procent en secreteert glucocorticoïden en androgenen.

De foetale bijnier is relatief groter dan de volwassen bijnier, hij is dan bijna even groot als de nier. Tachtig procent van de foetale bijnier bestaat uit eosinofiele cellen, die samen de foetale zone worden genoemd. De overige twintig procent wordt de permanente cortex genoemd. Dit vormt de latere zona glomerulosa. Deze cellen zijn basofiel en dus als blauw te herkennen. In de foetale bijnier zijn geen arteriën aanwezig. De foetale bijnier krijgt feedback van ACTH en werkt samen met de placenta. Samen worden ze ook wel de foetale-placentale eenheid genoemd.

Cholesterol is de precursor voor vele steroïdhormonen: corticosteroïden, geslachtshormonen, galzuren en vitamine D. Cholesterol wordt via LDL's vervoerd door het lichaam. De steroïdhormonen worden gemaakt van esters van cholesterol.

Microscopie

De hypofyse heeft een duidelijk pars distalis (sterk aangekleurd) en pars nervosa (licht aangekleurd). Het pars nervosa is continu met het infundibulum, het pars distalis met het pars tuberalis. Het pars intermedia ligt tussen het pars distalis en het pars nervosa. Tussen het pars distalis en het pars intermedia zit een dunne opening (een overblijfsel van het zakje van Rathke). In het pars distalis bevinden zich vooral acidofiele en basofiele cellen, waarbij de verdeling verschilt per gebied in het pars distalis. Deze kan je in clusters en strengen zien liggen. Ook zijn er veel chromofobe cellen te vinden. Rond de cellen zie je capillairen. In het pars intermedia kunnen cystes aanwezig zijn. De cellen in de pars intermedia zijn basofiel en chromofoob. In het pars nervosa zijn de pituicyten zichtbaar als kleine puntjes. De lichaampjes van Herring zijn wat grotere, lichtere vlekken (met HE-kleuring) of zwarte vlekken (met PAS-/anilinekleuring).

Om de pijnappelklier zit een erg dunne capsule. Bindweefsel uit deze capsule deelt de pijnappelklier in lobuli. De bloedvaten in de pijnappelklier zijn klein. Hieruit ontspringen de capillairen die de lobuli ingaan. Met HE-kleuring zie je het breinzand als donkere vlekken. Dit breinzand kenmerkt de pijnappelklier. De meest voorkomende cellen in de pijnappelklier zijn de pinealocyten. Ook zijn gliacellen en fibroblasten te herkennen.

Het parenchym van de bijschildklier bestaat uit platen cellen met capillairen en bindweefsel ertussen. Er zijn voornamelijk chief cells te vinden, maar ook oxyfiele cellen. De oxyfiele cellen zijn veel groter maar hebben een kleinere kern. Ze liggen in kleine groepen tussen de massa chief cells. Hoe ouder de persoon, hoe meer oxyfiele cellen er aanwezig zijn. In de schildklier zie je de colloïdholtes (follikels) met daaromheen de folliculaire en parafolliculaire cellen. Het lijkt alsof deze een ring om de follikel vormen.

De bijnierschors is veel donkerder dan de medulla. Vaak is buiten de schors wat adipeus weefsel te vinden. In de medulla zijn relatief grote bloedvaten te vinden. De zona glomerulosa is de buitenste laag van de schors. Hierin liggen de relatief kleinere cellen. De zona fasciculata heeft strengen en clusters van cellen. De cellen van de zona fasciculata bevatten veel meer vetdruppels dan die van de andere lagen. De cellen in de buitenste lagen zijn groter dan in de binnenste lagen. De zona reticulata lijkt erg op de glomerulosa en heeft ook kleine cellen.

De cellen in de medulla van de bijnier liggen in kleine groepjes. Sommige cellen kleuren veel beter aan dan andere door de hoeveelheid eosine in de cel. Omdat ganglioncellen zo groot zijn, is de kern vaak niet te zien in de coupe.

Medical Physiology, hoofdstuk 49: The Thyroid Gland

Schildklierhormonen zorgen voor een stimulatie van het basale metabolisme, het adrenerge systeem, groei en differentiatie van het skelet en hersenontwikkeling in de foetus. TRH (thyrotropin releasing hormone) uit de hypothalamus bindt aan receptoren op de hypofyse voorkwab, waar onder invloed van cAMP TSH (thyroid stimulating hormone) wordt afgegeven. TSH zorgt na binding aan de schildkliercel (ook via cAMP) dat het T3 en T4 gaat produceren. Deze zorgen via negatieve terugkoppeling voor een vermindering van TSH-afgifte. T4 wordt door de lever omgezet in T3, dat drie keer krachtiger is dan T4.

Jodium wordt actief via de NIS (natrium/jodide-sympoort) het epitheel van de schildklier in getransporteerd en verlaat het via de I^-/Cl^--transporter pendrine naar het lumen. Het colloïd van de follikels bestaat uit thyroglobuline (TG), wat onder invloed van thyroïdperoxidase (TPO) wordt gejodeerd. Dejodases zorgen ervoor dat thyroxine (T4) en tri-joodthyronine (T3) vrijkomen, die vervolgens worden opgenomen in de bloedbaan. 99.5% is gebonden aan thyroïd bindend globuline (TBG, 70%), transthyrenine (10-15%) of albumine (15-20%). Allen het vrije T4 (0.03%) en T3 (0.3%) is biologisch actief. Wanneer er een jodiumtekort is, wordt een hoger percentage opgenomen door de schildklier. Er wordt ook meer T3 dan T4 gevormd om jodium te sparen. Bij een overschot wordt juist minder opgenomen.

TSH zorgt op verschillende manieren voor verhoogde schildklierhormoonproductie, onder andere door activatie van NIS en pendrine waardoor er meer jodium de schildklier in komt, meer TG, meer TPO en meer afgifte van T3/T4. De schildklier kan anatomisch aangedaan zijn, bijvoorbeeld bij een vergroting (struma). Ook kan de functie aangedaan zijn.

Hyperthyreoïdie:

• Morbus Graves: thyroïdstimulerende immuunglobulines (TSI) zijn antistoffen die TSH imiteren. Bij deze ziekte is er daardoor sprake van een vals signaal. De ogen zijn vaak betrokken.

• Toxisch uni-/multinodulair struma (uninodulair = toxisch adenoom); Adenomen die ondanks afwezigheid van TSH, wél T4 en T3 gaan produceren

• TSH-producerend hypofyseadenoom (zeer zeldzaam).

• Behandeling is dan wel medicamenteus, met bijvoorbeeld methimazol, PTU (TPO remmer), hoge dosis jodium, I-131, dan wel operatief.

Hypothyreoïdie:

• Morbus Hashimoto: Antistoffen ontstaan tegen TPO, waardoor de schildklier ontsteekt.

• Schildklierverwijdering

• Behandeling bestaat uit het toedienen van T4 (thyrax).

Synthese van schildklierhormonen

De schildklierhormonen zijn de enige die afhankelijk zijn van een extern product, namelijk iodine. Het feit dat het hormoon opgeslagen wordt om het eiwitrijke colloïde is tevens kenmerkend. Het colloïde bestaat voornamelijk uit thyroglobuline, dat T4 en T3 bevat. Net als de steroïde hormonen, binden schildklierhormonen aan nucleaire receptoren, er bestaan geen celmembraanreceptoren voor. Naast het schildklierhormoon, maakt de schildklier in parafolliculaire C-cellen ook calcitonine aan. Calcitonine is belangrijk voor de calcium- en fosfaathuishouding.

T3 is veel actiever dan T4. Reverse-T3 heeft helemaal geen activiteit. De eerste stap in de productie is iodineopname. De darm is erg permeabel voor jodium, waarna het actief via een natrium/jodide-sympoort (NIS) wordt opgenomen in de folliculaire epitheelcel aan de basolaterale zijde. Apicaal zorgt pendrine dat het jodide naar het lumen wordt getransporteerd. Parallel hieraan wordt ook thyroglobuline uitgescheiden naar het lumen in secretoire blaasjes, welke ook thyroid peroxidase (TPO) bevatten. Schildklierhormoon wordt gemaakt door de iodering van thyroxine residuen van thyroglobuline. Ze worden opgeslagen als onderdeel van de thyroglobulinemoleculen in de follikels.

Folliculaire cellen nemen het gejodeerde thyroglobuline via endocytose terug op, hydrolyseren het en geven daarna de T4 (90%) en T3 (10%) af aan het bloed. Perifeer wordt T4 omgezet in T3 en rT3, met name in lever en nieren. In het bloed zijn de schildklierhormonen grotendeels (>99%) gekoppeld aan thyroïd-binding globuline (TBG), albumine en transthyrenine (TTR). De kleine hoeveelheid vrije, ongebonden schildklierhormoon is ook daadwerkelijk werkzaam. Klinisch moet dus, na meting van totaal schildklierhormoon, ook altijd de hoeveelheid vrij hormoon bepaald worden. De berekening geschiedt, door middel van het delen van de concentratie gebonden T door de bindingsconstante van het bindingseiwit. Perifere weefsels dejoderen T4 om T3 (en rT3) te maken, welke verder afgebroken kunnen worden tot de niet-biologisch actieve DIT (2 jodiden) en MIT (1 jodide). T0 is thyroxine. Bij een laagcalorisch dieet of tijdens stress, wordt een van de twee dejodase-processen geremd, waardoor er minder T4 wordt omgezet naar T3 en het metabolisme vertraagt. Omdat het tweede mechanisme, dat vooral aanwezig is in hypofyse en centrale zenuwstelsel, niet geremd wordt, zullen de TSH-niveaus niet stijgen.

Werking van schildklierhormonen

Thyroïd hormonen werken op verschillende weefsels en hebben zowel metabole uitwerking, als ontwikkelingseffecten. Ze binden op nucleaire receptoren om deze te activeren. Deze receptoren zijn gebonden aan chromatine en kunnen gentranscriptie beïnvloeden. Ook zijn er een aantal kleinere pathways, hierdoor kan schildklierhormoon werken zonder aan een celkern te binden. Het versterkt zo de mitochondriële oxidatieve fosforylatie. Ook lijkt het direct te werken op ionkanalen, second messengers en proteïne kinasen. T3 is biologisch actiever dan T4 doordat:

• Het minder sterk gebonden is aan TBG. 0,5% is vrij, bij T4 is dat 0,02%

• T3 en T4 komt is in gelijke concentratie in doelcellen, omdat ze T4 omzetten naar T3

• De thyroïdreceptor in de celkernen heeft tien keer meer affiniteit voor T3 dan voor T4, waardoor 90% van de receptoren wordt bezet door T3.

De schildklierhormonen zorgen voor een verhoging van de Basal Metabolic Rate.

• Koolhydraten: glucoseproductie in de lever wordt verhoogd via gluconeogenese. De pancreas gaat echter meer insuline produceren, waardoor de glucoseconcentratie in het plasma niet stijgt.

• Eiwitmetabolisme: Meer proteolyse moet plaatsvinden om de aminozuren te leveren voor de hepatische gluconeogenese, met name in spieren. Het schildklierhormoon zorgt ook voor eiwitsynthese, maar netto is er een verlies aan spiereiwit.

• Vetmetabolisme: Er moeten meer triglyceriden afgebroken worden om de hepatische gluconeogenese mogelijk te maken. De schildklierhormonen zorgen tegelijkertijd ook wel voor een verhoogde aanmaak (lipogenese).

Om deze processen mogelijk te maken, is energie nodig. Hierdoor wordt meer zuurstof verbruikt.

De hypothalame-hypofyse-bijnieras

De hypofyse reguleert de synthese en afgifte van thyroïdhormonen door middel van de afgifte van thyrotropin (= thyroid stimulating hormone, TSH). TSH-afgifte wordt door thyrotropin releasing hormone (TRH) gestimuleerd. Circulerend thyroïdhormoon zorgt voor negatieve feedback naar beide processen.

Jodiumdeficiëntie

In gebieden waar een sterk jodiumtekort is, ontstaat cretinisme. Zeewater en zeevruchten bevatten veel jodium, dus deze aandoening komt vaker voor in de binnenlanden. Bij een jodiumtekort wordt meer TSH vrijgegeven om opname van jodide in de schildklier te bevorderen. Ook wordt de schildklier hierom vergroot. Dit is een struma. Cretinisme gaat gepaard met mentale retardatie, een kleine lengte, vertraagde motorische ontwikkeling, ruw haar en een uitpuilende buik. Zuigelingen worden binnen enkele dagen gecontroleerd op Hypothyreoïdie, om dezelfde gevolgen te voorkomen. Groeivertraging kan vaak nog gecompenseerd worden na start van de behandeling, bij mentale retardatie is dat moeilijker.

Ziekte van Graves

B-lymfocyten kunnen immunoglobulinen produceren die binden aan de TSH-receptor en deze activeren. Alle effecten van TSH worden bereikt, maar het is geen gereguleerd proces. Hierdoor wordt er meer jodide vastgehouden, meer thyroïdhormoon gesecreteerd en ontstaat er een struma. De hyperthyreoïdie uit zich met een verhoogde basaal metabolisme, gewichtsverlies, zweten, verhoogde hartslag, spierafbraak, tremors, concentratieproblemen en veranderingen in haar- en huidstructuur. Omdat TSH de gehele schildklier stimuleert, is de vergroting ook symmetrisch. Deze symptomen en de aanwezigheid van het immunoglobuline (thyroid stimulating immunoglobuline, TSI) worden samen de Ziekte van Graves genoemd. De antilichamen kunnen ook spier rond de ogen en dermis verdikken. De infiltratieve oftalmopathie zorgt voor dubbelzien en uitpuilende ogen (exopthalmus). De verdikte dermis kan op de benen zorgen voor pretibiaal myxoedeem.

Hypothyreoïdie

Eén tot twee procent van de volwassenen maakt een episode van hypothyreoïdie door, meer vrouwen dan mannen. Jodiumtekort is wereldwijd de meest voorkomende oorzaak een. In de Westerse wereld is de oorzaak vaak Hashimoto thyreoïditis. Hashimoto’s zorgt net als Graves’ voor een abnormale immuunrespons, maar dan tegen folliculaire cellen, microsomen en TSH-receptoren. Ze stimuleren de receptoren niet, maar blokkeren deze juist waardoor schildklierfunctie wordt verminderd. De ziekte ontwikkelt zich langzaam en wordt vaak al vroeg ontdekt door verhoogde TSH-niveaus bij normale T3- en T4-concentraties. Het toedienen van thyroïdhormoon kan voorkomen dat er zich symptomen ontwikkelen zoals struma, huidveranderingen, perifeer oedeem, obstipatie, hoofdpijn, gewrichtspijnen, moeheid en anovulatie. Op een gegeven moment ontwikkelen zich ook andere auto-immuun ziekten, zoals pernicieuze anemie, MG (Myasthenia Gravis), Ziekte van Addison Diabetes en ovarium falen. De ernstige variant is het myxoedemateuze coma, zeldzaam maar dodelijk.

Medical Physiology, hoofdstuk 50: The Adrenal Gland

De bijnieren van de mens wegen elk ongeveer vier gram en zijn gelokaliseerd bovenop beide nieren in de retroperitoneale ruimte. Ze produceren vier hormonen: cortisol, aldosteron, epinephrine (adrenaline) en norepinephrine. Elke bijnier bestaat uit een binnenste gedeelte, de medulla (embryologisch gezien afkomstig van neurale lijstcellen) en een buitenste gedeelte, de cortex (embryologisch gezien afkomstig van mesoderm). De cortex produceert cortisol en aldosteron (steroïden) en de medulla produceert epinephrine (adrenaline) en norepinephrine (precursor epinephrine). De cortex van de bijnier kan als volgt worden ingedeeld:

• Glomerulosalaag: De buitenste laag.

Hier wordt aldosteron gemaakt, het belangrijkste mineralocorticoïd.

• Fasciculatalaag: De middelste laag

Hier wordt cortisol gemaakt, het belangrijkste glucocorticoïd, net als in de reticularislaag.

• Reticularislaag: De binnenste laag

Hier wordt cortisol gemaakt, het belangrijkste glucocorticoïd, net als in de fasciculatalaag.

Aldosteron bevordert zout- en waterretentie door de nieren. Natrium in het extracellulaire volume bevordert waterretentie naar diezelfde ruimte. Door dit principe speelt aldosteron een zeer belangrijke rol in het behouden van de bloeddruk. Cortisol doet het niveau van plasmaglucose toenemen. Dit door aminozuren uit eiwitten te mobiliseren en vervolgens de lever aan te zetten tot het omzetten van deze aminozuren in glucose en glycogeen door middel van gluconeogenese. Cortisoldeficiëntie kan daarom leiden tot een Hypoglykemie. Wat betreft structuur lijken aldosteron en cortisol heel erg veel op elkaar. Het enige verschil is dat aldosteron één OH-groep minder en één aldehydegroep meer bevat. Synthese van alle steroïden begint met cholesterol. De bijnieren hebben twee bronnen van cholesterol:

1. Importeren van cholesterol vanuit circulerende low-density lipoproteïnen (die cholesterol bevatten), LDL-receptor-mediated endocytose. (Verreweg het belangrijkst)

2. Synthetiseren van cholesterol de novo vanuit acetaat.

Cortisol

Acties van cortisol, naast toename van glucose in de lever en glycogeensynthese:

• Lever: Cortisol induceert de synthese van enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van aminozuren, dus maakt de conversie naar koolhydraten door gluconeogenese makkelijker.

• Spier: Cortisol stimuleert het afbreken van spiereiwit, en zorgt hierdoor voor meer aminozuursubstraat in de circulatie en voornamelijk voor de lever.

• Vetweefsel: Cortisol zet aan tot mobilisatie van vet uit subcutaan vetweefsel. Dit omdat vetzuren in de circulatie dienen als een alternatieve energiebron van glucose. Zo neemt de beschikbaarheid van glucose in de circulatie toe.

• Immunosuppressieve functie: Bijvoorbeeld release van neutrofielen uit beenmerg in de circulatie, afname van het lymfocytenaantal in het bloed, lyse (afbraak) van lymfocyten bij hoge concentraties.

• Anti-inflammatoire functie

• Zorgt voor psychologische effecten

Productie van cortisol: Corticotropine-releasing hormoon (CRH) uit de hypothalamus stimuleert de voorkwab van de hypofyse om ACTH, ook wel corticotropine genoemd, te produceren. Dat zorgt weer voor directe stimulatie van de fasciculata- en reticularislaag in de bijnieren, evenals voor productie en secretie van cortisol. Circulerend cortisol heeft vervolgens weer een negatieve feedback op de secretie van CRH en ACTH. CRH wordt ófwel geproduceerd in een normaal dagelijks circadiaan ritme, ófwel gedreven door centrale stress.

Syndroom/ziekte van Cushing: Overmatige glucocorticoïd-secretie, met als symptomen Vollemaansgezicht, Buffalo hump, striae, dikke buik en zeer dunne ledematen, hypertensie, hyperglykemie en spierzwakte. Dit kan veroorzaakt worden door dan wel een primaire cortisolproducerende bijniertumor, dan wel een secundaire ACTH-producerende hypofysetumor.

Ziekte van Addison: Glucocorticoïd-deficiëntie (bijnierdeficiëntie) leidt tot een zeer hoge concentratie van circulerend ACTH. Hierdoor ontstaan hyperpigmentatie van de huid, hypoglykemie, hypotensie en hyperkaliëmie. Het effect van aldosteron op het extracellulaire volume mag niet verward worden met de functie van het hormoon arginine vasopressine/antidiuretisch hormone (AVP of ook wel ADH, zelfde hormoon!). Laatstgenoemde reguleert namelijk de ‘vrije water’-balans in het lichaam. Aldosteron kan gezien worden als primaire regulator van het extracellulaire volume (door renale Natrium-reabsorptie) en AVP kan gezien worden als primaire regulator van plasmaosmolaliteit (door effect op de ‘vrije water’-balans).

In tegenstelling tot bij cortisol, is er géén voorraad van (al van tevoren gesynthetiseerd) aldosteron aanwezig in de glomerulosacellen beschikbaar voor snelle secretie. Secretie van aldosteron door de bijnieren wordt dus gelimiteerd door de snelheid waarmee de glomerulosacellen aldosteron kunnen produceren. Secretiestimulerend op de aldosteronproductie zijn:

• Toename van Angiotensine II (door toename van renine-angiotensine), de allerbelangrijkste van deze drie.

• Toename van extracellulair kalium (hyperkaliëmie leidt tot aldosteronsecretie, wat kaliumexcretie tot gevolg heeft). Dit mechanisme speelt waarschijnlijk een zeer belangrijke rol bij het voorkomen van grote variaties in de plasmaconcentratie van kalium, als antwoord op de incidentele inname van grote hoeveelheden kalium (door inname van voedsel).

• ACTH vanuit de hypofyse (niet een hele grote rol)

De voornaamste functie van aldosteron is het stimuleren van natrium- en waterreabsorptie en kaliumexcretie door de niertubuli. Daarnaast heeft aldosteron dezelfde effecten op zout- en watertransport in het colon en in de speeksel- en de zweetklieren.

Toelichting Angiotensine II:

Angiotensinogeen is een zeer groot eiwit dat door de lever wordt gesynthetiseerd. Het wordt gesplitst door het enzym renine (gesynthetiseerd door de granulaire cellen in het juxtaglomerulaire apparaat in de nieren), waardoor Angiotensine I ontstaat. Reninesecretie, vanuit het juxtaglomerulaire apparaat, wordt op twee manieren gestimuleerd:

1. Een afgenomen systemische arteriële bloeddruk stimuleert de baroreceptorreflex, wat medullaire controleplekken aanzet tot sympathische stimulatie van het juxtaglomerulaire apparaat. Zowel α- als β-stimulatie zet aan tot reninesecretie.

2. Renale baroreceptoren in de afferente arteriolen reageren op een afname van de druk binnen de afferente arteriole zelf; er komt minder druk te staan op de arteriolaire wand.

Vervolgens splitst het angiotensine-converting enzym (ACE) Angiotensine I op daaraan Angiotensine II over te houden. ANG II (‘leeft’ slechts maximaal 1 minuut omdat het daarna wordt gesplitst tot ANG III) heeft een sterke vasoconstrictieve actie op vasculair glad spierweefsel tot gevolg.

Aldosteron oefent een indirecte negatieve feedback uit op de renine-angiotensine-as door:

• Het effectief circulerende volume te doen toenemen

• De plasmaconcentratie van kalium te doen dalen.

Hyperaldosteronisme/syndroom van Conn: spontane toename van aldosteronsynthese door aanwezigheid van een tumor in de glomerulosacellen. Deze ziekte wordt gekenmerkt door hypertensie en hypokaliaemie. Bij deze vorm van hypertensie is renine vaak onderdrukt.

Spironolacton

De renine-angiotensine-as speelt een belangrijke rol bij het behouden van extracellulair volume en arteriële bloeddruk. Daarom is er een medicijn bedacht om deze as te doorbreken als behandeling tegen hypertensie. Spironolacton (ACE-remmer) is een diureticum dat het effect van aldosteron op de renale tubuli direct remt. Het is geen sterk diureticum maar is vooral belangrijk bij behandeling van patiënten met ascites (vrij vocht in de buik). Ook wordt het gegeven aan patiënten met congestief hartfalen en/of hypertensie als toevoeging aan een thiazidediureticum. Dit met het doel kaliumverlies te voorkomen.

(Nor)epinephrine

In de medulla van de bijnier produceren chromaffinecellen epinephrine (vooral) en norepinephrine (voorloper van epinephrine, een klein beetje). Adrenaline is een catecholamine, dat wordt gesynthetiseerd uit het aminozuur thyroxine. Chromaffinecellen zijn de structurele en functionele equivalenten van postganglionaire neuronen in het sympathische zenuwstelsel. De preganglionaire sympathische vezels van de splanchisch zenuwen, die acetylcholine (Ach) vrijlaten, zijn de voornaamste regulatoren van de adrenomedullaire hormoonsecretie. Deze chromaffinecellen, gelegen in de medulla van de bijnieren, zijn de enige cellen in het menselijk lichaam die over het enzym beschikken om epinephrine te synthetiseren. De vasculaire bloedtoevoer naar de medulla van de bijnieren is ongewoon; het bloed komt uit vezels die beginnen in de subcapsulaire plexus van de bijniercortex. Vervolgens vertakken deze vaten over de cortex en daarna vertakken ze pas in een secundair netwerk dat naar de medulla leidt. Deze portale bloedtoevoer stelt de medulla van de bijnier dus bloot aan de hoogste concentraties van glucocorticoïden en mineralocorticoïden. De synthese van epinephrine wordt gecontroleerd door de CRH-ACTH-cortisol-as op twee manieren:

1. ACTH stimuleert de synthese van dopamine en norepinephrine

2. Cortisol, dat door de portale circulatie (hierboven beschreven) wordt getransporteerd van de bijniercortex naar de medulla van de bijnier, zorgt dat chromaffinecellen worden geactiveerd.

Dit heeft synergie tussen de CRH-ACTH-cortisol-as en de nervus sympathicus-epinephrine-as als resultaat. Het vrijkomen van Ach wordt geregeld door het centrale zenuwstelsel. Postganglionaire chromaffinecellen worden gedepolariseerd, wat (via een aantal wegen) exocytose van epinephrine tot gevolg heeft. Functies van epinephrine bij beweging:

• De bloedstroom naar spieren wordt gestimuleerd (meer zuurstof naar de spieren). Tevens ontspant het bronchiaal gladde spierweefsel onder invloed van epinephrine, dit om te kunnen voldoen aan de grotere vraag naar ventilatie.

• Activeert lipolyse in vetweefsel voor aminozuren als energiebron.

• In de lever stimuleert epinephrine glycogenolyse, om de concentratie van glucose in het bloed stabiel te houden.

• Circulerend epinephrine stimuleert de secretie van insuline.

HC-28: Schildklier (12-05-2014)

Schildklierziekten kunnen verdeeld worden naar anatomie en functie.

• Bij een anatomische schildklierziekte is er sprake van een struma: een vergrote schildklier. Een struma kan een diffuus vergrote schildklier zijn, of het kan een uninodulaire (hierbij is er één knoopje vergroot) of een multinodulaire (hierbij zijn meerdere knoopjes vergroot) vergroting zijn. Verder kan het goedaardig of kwaadaardig vergroot zijn (benigne of maligne).

• Bij een functionele schildklierziekte kan er sprake zijn van hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie. Bij euthyreoïdie is er sprake van een normaalwerkende schildklier.

In hypothalamus wordt thyrotropin releasing hormone (TRH) gemaakt. Dit gaat via de portale vaten naar de hypofyse, waar het op de hypofyse voorkwab bindt aan de TRH receptor. Hierdoor gaat de hypofyse voorkwab thyroïdstimulerend hormoon (TSH) produceren. Dit bindt vervolgens op de TSH-receptor op de schildklier. De schildklier maakt dan T4 en T3 aan. Lichaamscellen hebben alleen T3 receptoren. Om deze reden wordt T4 door de lever omgezet in T3. Het T3 bindt vervolgens aan de lichaamscellen, waardoor er een effect zal zijn. De vrije fracties van het T4 en T3 koppelen negatief terug naar hypothalamus en hypofyse, zodat er minder TRH en TSH afgegeven zal worden. In het bloed zijn T3 en T4 voor 99,7 procent gebonden aan bindingseiwitten. Deze binding is voornamelijk met het thyroïd bindend globuline (TBG) en voor een kleiner deel met albumine en prealbumine. Voor het bepalen van de schildklierfunctie, wordt de vrije fractie van T3 en T4 bepaald, want alleen dit deel heeft werking en dit koppelt negatief terug. De vrije fractie van T4 is ongeveer 0,3%. De productie wordt actief gereguleerd.

In de interactie tussen hypothalamus, hypofyse en schildklier kunnen alle organen een ‘taak’ krijgen. De hypothalamus maakt het referentie signaal. De hypofyse is het sturende orgaan en het maakt het meld signaal, TSH. Het meldsignaal stimuleert het controlerend orgaan: de schildklier. Het schildklier maakt het correctie signaal: TH. Dit gaat naar de sensor, de TH receptoren van de hypofyse. Die op hun beurt een signaal sturen naar het vergelijkend orgaan.

De schildklierhormoon synthese in de schildklier komt erop neer dat de schildklier voor 80% T4 maakt en voor 20% T3. Het T3 is veel actiever. Colloïd is de opslagruimte in de schildklier. Deze ruimtes worden omgeven door thyroïd epitheelcellen. In het colloïd wordt schildklierhormoon opgeslagen tot het ergens nodig is, oftewel: tot er een stimulus komt. Deze stimulus is vaak TSH, wat bindt aan de TSH receptor. Via de natrium jodide sympoort (NIS) wordt er dan jodide opgenomen in de epitheelcel, waarna het over het basale membraan heen wordt gepompt. Daarna wordt het over het apicale membraan heen gepompt, naar heet colloïd, door het pendrine. Tegelijkertijd vindt er vorming plaats van het thyroglobuline. Dit wordt ook over het apicale membraan getransporteerd. Thyroglobuline wordt door TPO (thyroïd peroxidase) gejodeerd, oftewel: er worden jodium groepen aan gekoppeld. Als er drie groepen aan worden gekoppeld dan ontstaat er T3 en als er vier groepen aan worden gekoppeld ontstaat er T4. Via endocytose gaat er thyroglobuline (TG) de cel in, waarna er vrij T3 en T4 de bloedbaan in gaat. TSH stimuleert al deze processen.

In het bloed is er binding van schildklierhormoon aan onder andere TBG. Er is dus heel veel gebonden en maar heel weinig vrij. Het TBG is het meest belangrijke schildklierhormoon bindende eiwit. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd hebben vaak een schildklier aandoening, door het pilgebruik. Er zijn veel medicijnen die invloed hebben op de hoeveelheid bindingseiwitten in het bloed. Bij vrouwen die aan de pil zijn, is het bindingseiwit toegenomen. De vrije fractie T4 zal in de acute situatie dan verlaagd zijn. Hierdoor gaat de hypothalamus meer TRH produceren, waardoor het TSH en daardoor ook het vrije TH weer omhoog gaat. Korte tijd later is er dan weer een stabiele situatie. Het is dan wel zo dat de totale T4 concentratie is toegenomen, maar de vrije fractie T4 is weer normaal. Als de totale T4 concentratie gemeten zou worden, zou hier een hyperthyreoïdie worden gemeten. Om deze reden meet men alleen de vrije fractie.

In de weefsels wordt T4 omgezet in T3. Het meeste omzetting vindt plaats in de lever, door het type I dejodinase. In de cellen is er binding van T3 aan de T3 receptor. Deze receptor is een kernreceptor. In rust (als er geen TSH is), dan ligt de kernreceptor gebonden aan DNA. Als er T3 binnen komt en als het bindt aan de receptor, dan laat de receptor los van het DNA. Hierdoor kan het DNA afgelezen worden.

Het schildklierhormoon heeft meerdere effecten. Het zorgt bijvoorbeeld voor groei, differentiatie en het metabolisme. Het is heel belangrijk voor de hersenontwikkeling (vooral differentiatie) bij kinderen. Bij een tekort aan TH kan er vermoeidheid of obstipatie (door verminderde motaliteit) ontstaan. Bij een teveel aan TH zal alles juist op een hoger niveau gebeuren. Hierdoor wordt de persoon hyperactief, hij krijgt het warm, hij zal afvallen en er zal sprake zijn van diarree. Ten slotte heeft TH adrenerge effecten. Dit betekent dat het effect van de sympathicus wordt versterkt.

Bij primaire hypothyreoïdie ligt de oorzaak in de schildklier. De schildklier kan niet genoeg T4 produceren. In dit geval is er een lagere T4 en een verhoogd TRH en TSH. Dit komt doordat hypofyse en hypothalamus TRH en TSH blijven afgeven, doordat er minder of geen negatieve feedback is vanaf het T4.

Een voorbeeld van primaire hyperthyreoïdie is de ziekte van Graves. Er wordt dan teveel schildklierhormoon geproduceerd. In het bloed is er een verhoogd T4 en een verlaagd TSH. Deze ziekte is een auto-immuun ziekte, waarbij er antistoffen zijn die de schildklier stimuleren. Thyroïd Stimulating Immunoglobulines (TSI) gedragen zich als een vals meld signaal. De TSI’s binden zich aan TSH receptor, waardoor er uiteindelijk een verhoogd vrij T4 is. Specifieke symptomen zijn dat de ogen naar voren komen, door een ontsteking van de oogspieren door de TSI’s (oftalmopathie). Iemand met deze ziekte, heeft een gezichtsuitdrukking die een schrikreactie laat zien. Ook wordt het effect van de sympathicus gestimuleerd en heeft men wallen onder de ogen. Het diagnosticeren van schildklierziekten bestaat uit bloedafname. Verder is het zo dat de schildklier jodium opneemt en dat het jodium alleen maar naar de schildklier gaat. Op deze manier kan er een scan gemaakt worden. Een te snel werkende schildklier kan behandeld worden met medicijnen, radioactief jodium of met een operatie. Het radioactieve jodium zal leiden tot een beschadiging van de schildklier, waardoor deze minder snel gaat functioneren.

Een thyreoïditis (schildklier ontsteking) kan ontstaan als iemand gewoon een verkoudheid of bovenste luchtweginfectie heeft. Er worden in dat geval ook antistoffen gemaakt tegen de schildklier, in plaats van alleen tegen de verkoudheid. Hierdoor gaat de schildklier stuk, geeft eerst alle TH af, waardoor een hyperthyreoïdie ontstaat. Daarna als de TH verbruikt is en de schildklier nog steeds stuk, ontstaat er een hypothyreoïdie. Wanneer de antistoffen weg zijn, zal de schildklier uit zichzelf weer herstellen. Bij centrale hyperthyreoïdie en hypothyreoïdie werkt de hypothalamus of hypofyse niet meer goed. Bij een niet goed werkende hypothalamus spreekt men ook wel van een tertiaire hypo/hyperthyreoïdie. Bij een niet goed werkende hypofyse is er sprake van een secundaire oorzaak.

Diagnostiek van schildklier stoornissen wordt gedaan met radioactief jodium. Een scan laat het radioactieve jodium zien. Dit wordt bijna alleen opgenomen door de schildklier. Bij een verhoogde schildklier activiteit is verhoogde opname van jodium te zien en vice versa. Bij een helemaal donkergekleurde schildklier is er sprake van de ziekte van Graves. Bij een normale (grijze) schildklier met donkere vlekken is er spraken van een multinodulaire toxische struma. Wanneer slechts één deel van de schildklier donker gekleurd is spreekt met van een uninodulaire toxische struma. Wanneer de schildklier niet zichtbaar is, is er geen schildklieractiviteit. Er kan dan sprake zijn van een bovenste luchtweg infectie.

De behandeling voor zo’n luchtweg infectie is afwachten, de schildklier herstelt zichzelf, eventueel kan er pijnbestrijding nodig zijn. Voor de ziekte van Graves wordt strumazol gegeven een thionamide met schildklierhormoon (thyrax) om de schildklier te remmen. Een andere mogelijkheid is een behandeling met radioactief jodium. Hierbij raakt de schildklier beschadigd en kan daardoor minder schildklierhormoon produceren. Hierbij is er een mogelijkheid dat te veel van de schildklier beschadigd raakt en daardoor na de behandeling schildklierhormoonsupplementen nodig zijn. Een operatie is ook een mogelijkheid. Ook hierbij ontstaat een hypothyreoïdie, waarvoor supplementen nodig zijn. Bij een multinodulaire struma is de behandeling met radioactief jodium voor de hand liggend.

HC-29: Cortisol (12-05-2014)

In de hypothalamus worden allerlei factoren (releasing factors) gemaakt die via het portale systeem naar de hypofyse gaan. De hypofyse maakt verschillende hormonen in de voor- en achterkwab. Deze hormonen zijn van belang voor diverse processen in het lichaam. In de voorkwab worden TSH, ACTH, GH, LH, FSH en PRL geproduceerd. In de achterkwab wordt vasopressine geproduceerd. TSH stimuleert de schildklier tot productie van schildklierhormoon. ACTH gaat naar de bijnier en zet daar processen in gang. De bijnier gaat dan namelijk cortisol en androgenen produceren. GH uit de hypofyse wordt in de lever omgezet in IGF1: het actieve groeihormoon. LH en FSH zijn beide hormonen die de geslachtshormoonproducerende klieren stimuleren. Prolactine stimuleert de klieren in de borst. ADH zorgt voor water retentie via de nieren.

De hypothalamus, hypofyse en bijnier hebben invloed op elkaar door middel van hormonen. In de hypothalamus wordt CRH gemaakt: het cortisol releasing hormoon. In de hypofyse voorkwab bindt dit aan de CRH receptor. Dit leidt tot een aantal processen, waardoor er, voordat er ACTH ontstaat, een ACTH voorloper ontstaat: het POMC. Dit wordt vervolgens omgezet in ACTH en in alfaMSH. AlfaMSH is het melanocyt stimulerend hormoon. Het ACTH gaat via het bloed naar de bijnier, waar het zal binden aan de ACTH receptor op de bijnierschors. Dit leidt via G-eiwit gekoppelde processen tot de productie van cortisol. De aanwezigheid van cortisol wordt opgemerkt in de hypothalamus en hypofyse. Als er voldoende cortisol is, dan wordt er weer minder CRH en ACTH gemaakt. Er wordt zoveel CRH en ACTH gemaakt, totdat de streefwaarde bereikt is: negatieve terugkoppeling.

Het bijniermerg staat onder invloed van het autonome zenuwstelsel en het maakt catecholamines (adrenaline, noradrenaline en dopamine). In de bijnierschors worden er hormonen geproduceerd. Van belang is dat de belangrijke hormonen (androgenen, aldosteron, cortisol) worden gemaakt van cholesterol. Deze processen worden in gang gezet doordat ACTH bindt aan de ACTH receptor. Door deze binding wordt cholesterol opgenomen in de bijnierschors, waarna er pregnenolon ontstaat. Het pregnenolon kan vervolgens verschillende kanten opgaan: het kan het aldosteron pad in gaan, het kan een cortisol, testosteron/oestradiol voorloper worden of het kan een intermediair van androgenen worden. De productie van aldosteron staat los van het ACTH. Aldosteron wordt namelijk gemaakt onder invloed van het RAAS systeem in de zona glomerulosa. De processen die onder invloed van ACTH zijn, spelen zich af in de zona fasciculata (cortisol) en de zona reticularis (testosteron/oestradiol).

De functie van de bijnierschors kan niet goed bepaald worden aan de hand van het bijnierschorshormoon. Dit komt doordat de spiegel niet stabiel is gedurende een dag. Het cortisol wordt namelijk pulsatiel afgegeven. ’s Morgens is er een hoge cortisol spiegel en ’s avonds is er een lage cortisol spiegel. Bij hypocortisolisme is er een tekort aan cortisol. Bij primair hypocortisolisme ligt het probleem in het eindorgaan, dus in de bijnier. Er is hier sprake van een laag cortisol, een laag aldosteron en een hoog ACTH. Er is namelijk wel genoeg ACTH om de bijnier te stimuleren, maar de bijnier is deficiënt waardoor er geen productie plaatsvindt. Bij deze aandoening zijn alle bijnierschors cellen kapot, dus die van de zona glomerulosa en van de zona fasciculata. Deze diagnose kan alleen gesteld worden als het cortisol om 9 uur lager is dan 0,1. Daarbij moet de ACTH ook hoog zijn. Er kan ook een bijnierstimulatie test gedaan worden, door middel van een ACTH stimulatie test. Bij deze test wordt er ACTH toegediend, waarna de cortisol binnen een uur zou moeten stijgen naar 0,55. Als dit niet gebeurt, dan is er een deficiëntie aan de bijnierschors. Dit heet ook wel de ziekte van Addison. De symptomen worden geassocieerd met de fatale consequenties van destructie van de bijnieren. Vanaf 1950 werd er gebruik gemaakt van glucocorticoïden. Dit was een revolutie van de behandeling voor bijnier insufficiëntie. Daarvoor was het een dodelijk ziekte. De diagnose wordt nog vaak gemist, doordat de symptomen vaak sluimerend aanwezig zijn en ze erg vaag zijn. Veel patiënten blijven problemen ondervinden met de behandeling, doordat het een kunstmatige behandeling is. Behandeling gaat met cortisol (hydrocortison) en aldosteron (florinef) toediening.

Bij secundaire en tertiaire bijnierinsufficiëntie, ook wel centrale bijnierinsufficiëntie genoemd, dan is de oorzaak gelegen buiten de bijnierschors. De oorzaak ligt dan in hypothalamus of hypofyse. Er is bij deze aandoening onvoldoende stimulatie van de cortisol productie door onvoldoende ACTH stimulatie. In het bloed wordt er een laag cortisol gemeten en een laag ACTH. Er is namelijk te weinig ACTH, waardoor er te weinig stimulatie van de bijnier is om cortisol te produceren. Het RAAS systeem blijft gewoon functioneren, waardoor er wel voldoende aldosteron is. De behandeling bestaat uit toediening van cortisol.

De meeste symptomen zijn niet specifiek voor deze diagnose en ze zijn relatief veel voorkomend in de algemene populatie. Hierdoor is er vaak een vertraging in het stellen van de diagnose. Er zijn zelfs patiënten met een anamnese die maanden tot jaren uitgesteld wordt. De symptomen zijn: vermoeidheid, anorexie, diarree, buikpijnen, spierpijn, libidoverlies ( bij vrouwen), futloosheid, misselijkheid, gewichtsverlies en gewrichtspijnen.

Bij lichamelijk onderzoek wordt er gekeken naar hyperpigmentatie. Hyperpigmentatie wordt veroorzaakt door primaire insufficiëntie door een overschot van het alfaMSH. Daarnaast wordt er gelet op okselhaar verlies (bij vrouwen) en wordt er gevraagd of er een vertraagd herstel is na infecties. Een laat symptoom is het hebben van een verlaagde bloeddruk. Hieraan overlijden mensen vaak.

Er zijn meerdere oorzaken van primaire bijnierinsufficiëntie. Bij auto immuun adrenalitis, ook wel de ziekte van Addison, worden er antistoffen gemaakt tegen de eigen bijnier. Verder kan er infectieuze adrenalitis zijn, zoals tuberculose, AIDS en schimmelinfecties. Ten slotte kunnen er aangeboren defecten zijn in de cortisol productie (congenitale bijnierhyperplasie/hypoplasie). Bij secundair bijnierinsufficiëntie is er verminderde of afwezige aansturing van de bijnierschors doordat er een verlaagde ACTH secretie is. Dit kan komen doordat er een hypofyse tumor is of door voorafgaande (over)dosering met corticosteroïden. Met dit laatste wordt de ACTH productie onderdrukt.

Syndroom van Cushing: het klinische beeld dat ontstaat als gevolg van chronische blootstelling aan verhoogde cortisol spiegels. Het kan exogeen zijn (door teveel gebruik van glucocorticoïden), wat is zeer prevalent is. Het kan ook endogeen zijn, wat zeer zeldzaam is. De oorzaken van het syndroom van Cushing kunnen ACTH afhankelijk (buiten bijnier) of onafhankelijk zijn (in bijnier). Bij ACTH afhankelijkheid is er in 67% van de gevallen een ACTH producerend hypofyse adenoom en in 10% is er ectopische ACTH productie. Bij ACTH onafhankelijkheid is er in 15% van de gevallen een adenoom of hyperplasie en in 8% een carcinoom. De diagnose stellen is heel moeilijk, doordat het klinische fenotype meestal niet zo klassiek is. Mensen met dit syndroom hebben een typerend uiterlijk: vet rond de buik, een Buffalo hump, acne en overbeharing door androgeen teveel, striae door onderhuidse scheuringen (in tegenstelling tot zwangerschapsstrepen blijven deze rood), dunne benen, spierzwakte, bloedingsneiging, emotionele labiliteit, moeilijk behandelbare hypertensie en een vollemaansgezicht.

Bij het stellen van de diagnose is er vaak een diagnostisch dilemma. De symptomen lijken namelijk ook op overgewicht en het metabool syndroom. Bij Cushing is er geen diurnaal ritme. De diagnose wordt op drie manieren gesteld: 1. Een test met een tabletje dexamethason, wat ervoor zorgt dat de hypothalamus en hypofyse minder CRH en ACTH af gaan geven, zodat er een lager cortisol komt. 2. Het bepalen van het vrije cortisolurie in de 2x24 uurs-urine. 3. Het bepalen van het vrije cortisol in het speeksel. Als het vaststaat dat er sprake is van het syndroom van Cushing wordt er een ACTH bepaling gedaan. Hieruit kan komen dat het gesupprimeerd of niet gesupprimeerd. Bij gesupprimeerd (dus in bijnier, primair) dan wordt er MRI of beelddiagnostiek gedaan van de bijnieren. Bij niet gesupprimeerd wordt er hypofyse of thorax beeldvorming gedaan. Een tumor in of bij de hypofyse kan worden verwijderd via transsfenoïdale chirurgie. Hierbij wordt door de neus en door het schedeldak wat daar heel dun is een stuk van de hypofyse verwijderd. Het succespercentage ligt tussen de 50 en 90%. Dit is vooral afhankelijk van de vaardigheid van de neurochirurg.

Bij het congenitale bijnierhyperplasie/adrenogenitaal syndroom werkt het 21 bèta hydroxylase enzym niet. Hierdoor zal er geen aldosteron en cortisol worden gemaakt. Als het helemaal niet werkt, dan zal er intra-uterien ook geen werking zijn. Baby’s komen dan in shock ter wereld en meisjes komen met (o.a.) een heel grote clitoris ter wereld. Als het enzym wel voor een deel werkt, dan komt een kind zonder problemen ter wereld. Rond 10 of 11 jaar krijgt het dan wel problemen, zoals overbeharing (vaak het enige symptoom). Dit is vrij eenvoudig te behandelen: bij neonaten met een totaal enzymtekort wordt er aldosteron gegeven (florinef) en cortisol gegeven (hydrocortison). Als vrouwen ouder zijn, dan hoeven niet beide toegediend te worden. Vaak wordt er dan toch cortisol gegeven, want dan wordt het ACTH geremd. Als dat lager is, dan zullen er minder androgenen gemaakt worden. Cortisol zet aan tot vetopslag en het is van belang voor de gluconeogenese.

HC-30: Microscopie schildklier, bijnier en hypofyse (12-05-2014)

Endocriene klieren hebben geen afvoerbuizen en ze geven hun secreten rechtstreeks af aan de bloedbaan. Net als exocriene klieren hebben ze een epitheliale oorsprong. In tegenstelling tot exocriene klieren kunnen ze voorkomen in een paar hoedanigheden: ze hebben namelijk niet altijd een afvoergang, maar er zit altijd een capillair netwerk omheen. Deze capillairen zijn meestal gefenestreerd. De capillairen zorgen ervoor dat het transport van de hormonen zo efficiënt mogelijk verloopt. De endocriene klieren kunnen voorkomen als losse cellen of als klontjes/bolletjes (follikels) van cellen. Ze hebben meestal een basaal membraan, dat aan de buitenkant ligt. Het ontstaan van endocriene klieren is als volgt: er is eerst een buisje verbonden met de buitenwereld, maar vervolgens wordt de verbinding gebroken waarna er een verbinding ontstaat met de bloedbaan. Bij het ontstaan van een exocriene klier, is er eerst een epitheliale laag die verandert in een buisje. Hierna ontstaan er kliercellen.

De hypofyse is de glandula pituitaria (in het Engels: pituitary gland) en het bestaat uit een adeno- en een neurohypofyse. De tweedeling komt door de embryologie. Vanuit het monddak (bovenkant mondholte) is er een uitstulping naar boven en vanuit de hersenblaas is er een uitstulping naar beneden. Deze twee delen komen samen en het wordt de hypofyse. Er is ectodermaal weefsel vanuit het monddak: het zakje van Rathke. Er is ook neuroectodermaal weefsel, dit is de bodem van het diencephalon, wat ook de hypothalamus vormt. Er zijn drie hersenblazen: het prosencephalon, mesencephalon en het rhombencephalon. Het diencephalon is een deel van het prosencephalon en daar komen hypothalamus en hypofyse te liggen. De hypofyse zit vast aan de hypothalamus.

Het diencephalon bestaat uit een aantal structuren: de epifyse, de epithalamus, de thalamus, de hypothalamus en de hypofyse. De hypothalamus is de ‘baas’ van het zenuwstelsel en van het endocriene systeem, want het stelt het regelniveau in. Het voert zijn werking uit via de hypofyse. De hypofyse zit in het Turkse zadel (het sella turcica), ligt achter en onder het chiasma (waar de oogzenuwen kruisen) en het ligt tussen de halsslagaders (carotiden). De hypofyse voert de regulatie van de feedback uit. Wanneer er bij de embryologische ontwikkeling nog geen hersenbot is, dan kan het zakje van Rathke omhoog groeien en tegen de neurohypofyse aan gaan liggen. Het zakje van Rathke wordt afgesplitst van het oppervlakte ectoderm, zodra er bot is. Het laagje bot tussen de hypofyse en de mondholte (groeit uit tot neusholte) is heel erg dun. Dit wordt gebruikt door chirurgen, wanneer er een sectie op de hypofyse gedaan moet worden.

De hypofyse bestaat dus uit een adenohypofyse en een neurohypofyse. De adenohypofyse (anterior, voorkwab) is opgedeeld in de volgende drie delen: pars distalis (grote kolom beneden), pars intermedia (een heel dun strookje adenohypofyse weefsel dat aan de andere kant van het zakje van Rathke ligt) en pars tuberalis. Er is communicatie met de hypothalamus via de poortader: hormonen worden door de hypothalamus afgegeven aan het bloed, wat naar de hypofyse gaat. De neurohypofyse (posterior, achterkwab) bestaat uit het infundibulum (het neuro- deel van het hypofyse steeltje), het pars nervosa (equivalent van het pars distalis) en het eminentia mediana (de verbinding naar de hypothalamus). Er is communicatie met de hypothalamus via axonen. De kernlichamen liggen in de hypothalamus en de uitlopers van de axonen liggen tegen de bloedvaten aan. De hormonen (uit de hypothalamus) lopen door het axon heen en ze worden bewaard in de uiteindes van de axonen, daar waar de axonen tegen de bloedvaten liggen. Het bloedvat neemt de ‘neurotransmitters’ vervolgens op.

De bloedvoorziening van de adenohypofyse en neurohypofyse gebeurt via verschillende bloedvaten. De adenohypofyse en neurohypofyse worden beide voorzien door de a. carotis interna. Vanuit de interne carotis komen een boven- en ondervat, waarna de a. hypofysialis superior naar de adenohypofyse gaat en de a. hypofysialis inferior naar de neurohypofyse. De a. hypofysialis superior heeft een primair capillair bed in het eminentia mediana en het infundibulum. Het secundaire capillair bed ligt in de adenohypofyse. De a. hypofysialis inferior heeft een capillair bed in het pars nervosa. De vv. portalis hypofysialis in de adenohypofyse noemt men ook wel het hypofyseo-portale systeem. De veneuze afvoer gaat voor beide delen via de vv. hypofysialis.

In het pars distalis en tuberalis liggen de cellen in nestjes, strengen of follikels. Hiervan is 40% acidofiel, wat betekent dat ze basische hormonen bevatten zoals GH en prolactine. Met Azan kleuring zien deze cellen er qua kleur hetzelfde uit als erythrocyten. 10% is basofiel, wat betekent dat de cellen zure hormonen bevatten, zoals ACTH, FSH, LH en TSH. Deze cellen zijn blauw met Azan kleuring (net als bindweefsel). Van de cellen is 50% chromofoob, dit zijn inactieve of gedegranuleerde cellen. Deze cellen hebben hun hormonen al afgegeven aan het bloed, waardoor ze niet gekleurd zijn. Het pars intermedia heeft cysten met colloïd, waarin chromofobe en basofiele cellen gerangschikt zijn. Er zijn meer basofiele cellen in het pars intermedia dan in het pars distalis/tuberalis. In alle delen zijn gefenestreerde capillairen. De epitheelcellen in pars tuberalis hebben de basale kant aan de buitenkant en de apicale kant aan de binnenkant, waardoor de productie in de cellen blijft.

De nucleus paraventricularis en supraopticus hebben axonen in de neurohypofyse. Ze scheiden hun hormonen uit in de bloedbaan. De nucleus paraventricularis produceert ADH en de nucleus supraopticus produceert oxytocine. Het infundibulum heeft ongemyeliniseerde axonen. Het pars nervosa heeft ook ongemyeliniseerde axonen met lichaampjes van Herring. Lichaampjes van Herring zijn uitlopers van een zenuw waarin de hormonen liggen opgeslagen. Ze liggen dus altijd dichtbij een bloedvat. Pituicyten zijn specifiek voor de neurohypofyse.

De schildklier, oftewel de glandula Thyreoidea, ontstaat uit het endoderm van de mondbodem tijdens de derde week van de ontwikkeling. Het foramen secum is een geultje aan de achterkant van de tong, waar de schildklier is weggezakt. Het is een tweelobbig orgaan, waarvan de twee lobben zijn verbonden door de isthmus. De schildklier ligt voor het strottenhoofd/larynx en voor/naast de trachea. De schildklier is omgeven door twee bindweefselkapsels (fascies). De schildklier bestaat uit twee soorten cellen: de follikelcellen en de parafolliculaire cellen. De follikelcellen komen ook uit de mondbodem en de parafolliculaire cellen komen uit het 4^e kieuwzakje. Ter hoogte van de tweede en derde kraakbeenring van de trachea zit de schildklier. De bloed voorziening gaat via de arteria carotis en de venen lopen hetzij terug naar de vena carotis of naar de vena brachiocephalicus.

De schildklier is opgebouwd als een ‘zak met knikkers’: het zijn allemaal follikels die bij elkaar gehouden worden door bindweefselschotten: lobben of lobuli. De lobjes zijn gevuld met follikels. Dit zijn bolletjes waarin colloïd zit. Follikels hebben kubisch epitheel. Het colloïd is een soort gelatine, waarin thyroxine (95% T4, 5% T3) en thyroglobuline opgeslagen liggen. De folliculaire cellen aan de wand van de bolletjes maakt deze stoffen. De parafolliculaire cellen worden ook wel C cellen genoemd. Deze cellen zijn wat helderder en ze maken calcitonine. Calcitonine remt de osteoclasten (bot afbraak). Bij de bot afbraak komt er calcium vrij. Bij actieve osteoclasten zal er veel vrij calcium in het lichaam zijn. Calcitonine remt dus de hoeveelheid vrij calcium. De parafolliculaire cellen raken het colloïd niet, en liggen tweederangs tegen de follikel aan. Ze geven calcitonine direct aan het bloed af.

De bijschildklier (glandula Parathyroïdea) ontstaat uit het endoderm van het 3^e en 4^e kieuwzakje. De bijschildklier kan bestaan uit 2 tot 6 ‘erwtjes’. De thymus is voor het aanleren van lichaamsvreemd of –eigen aan de T-cellen en het ligt op het hart. Dit orgaan is alleen actief bij jonge kinderen. De bijschildklieren liggen meestal tussen twee kapsels van de schildklier en soms liggen ze bij de thymus. De bijschildklier bestaat uit hoofdcellen en uit oxyfiele cellen. De hoofdcellen (chief cells, waardoor ze ook wel C-cellen genoemd worden) maken PTH. PTH heeft het tegenovergestelde effect van calcitonine. Het aantal oxyfiele cellen neemt toe met de leeftijd, maar hun functie is onbekend. Verder is er veel vetweefsel en er zijn gefenestreerde capillairen.

De bijnier (glandula suprarenalis/adrenales) bestaat uit een schors en een merg. De schors ontstaat uit het mesoderm van de coeloomholte en het merg ontstaat uit het ectoderm van de neurale lijst. Aan de craniale kant van de nieren liggen de bijnieren. Ze liggen binnen het fascia perirenalis, in de capsula adiposa renalis. De vascularisatie gaat via de aa. suprarenales superiores/media/inferiores en via de v. suprarenalis. De schors/cortex produceert corticosteroïden (mineralo-, gluco- en gonadocorticoïden). De schors bestaat uit drie lagen. De zona glomerulosa is de buitenste laag en produceert mineralocorticoïden, zoals aldosteron. De zona fasciculata produceert glucocorticoïden, zoals cortison en corticosteron. De zona reticularis produceert gonadocorticoïden, zoals dehydroepiandosteron. Het merg bestaat voornamelijk uit chromaffiene cellen, die (nor)adrenaline maken. Hiervan is 80% adrenaline. Neurale lijstcellen zijn afkomstig van de neurale buis, en het worden voornamelijk zenuwcellen. Adrenaline is een van de belangrijkste neurotransmitters en het is een activiteitshormoon. Deze laatste komt uit de bijnier. Er zijn secretoire en gewone sympathische neuronen.

In het merg liggen mergvenen. Deze hebben een heel dikke adventitia met veel longitudinaal en circulair spierweefsel. Als ze geïnnerveerd worden, verkorten ze heel snel, waardoor het bloed vrijkomt. Er zit heel veel adrenaline opgeslagen in de mergvenen, wat vervolgens in het bloed terecht zal komen.

De capsulaire arteriën zijn corticale of medullaire arteriolen. De corticale arteriolen liggen in de subcapsulaire plexus en er zijn corticale sinusoïdale capillairen. De centrale medullaire vene bestaat uit circulaire en longitudinaal glad spierweefsel.

Het portale netwerkje is heel belangrijk voor de feedback regulatie. Dit portaal netwerkje komt vanuit de schors. De corticoïden worden hieraan afgegeven, waardoor er stimulatie is van de adrenaline productie.

RC-07: Diabetes (16-05-2014)

Bij diabetes type 2 worden cholesterol verlagers voorgeschreven. Dit is om vasculaire schade die bij diabetes veel voorkomt, te voorkomen. Door minder cholesterol zal er minder schade optreden, ook hebben de statinen een remmend effect op ontstekingen. Bij diabetes type 1 worden cholesterolverlagers nog niet standaard voorgeschreven.

Bij weinig voedselinname wordt glucagon gestimuleerd, wat zorgt voor gluconeogenese en proteolyse (eiwitafbraak).

Bij het metabool syndroom wordt het lichaam minder gevoelig voor insuline door adipokinen. Hierdoor ontstaan er meer en grotere vetcellen uit fibroblasten.

Bij diabetes type 1 is er helemaal geen aanmaak van insuline. Een patiënt valt daarbij heel snel af door lipolyse (vetafbraak), proteolyse (eiwitafbraak) en verlies aan spierweefsel.

Aankomen is een trigger voor diabetes type 2, afvallen helpt dan bij de genezing.

De klachten bij diabetes zijn:

• veel plassen en veel drinken doordat er glucose wordt uitgeplast en dat veel vocht uit het lichaam trekt.

• braken en misselijk door een ketoacidose omdat de zuurgraad in het bloed verhoogd is door de ketonzuren.

Bij diabetes type 2 heeft men hier geen last van omdat daar wel een basishoeveelheid insuline aanwezig is, waardoor er geen ketonzuren worden aangemaakt.

Bij hyperinsuline die bij DM type 2 voorkomt, is er ook sprake van een zout teveel, omdat de nieren al het zout blijven terug resorberen.

Bij een hypoglykemie zal er bij diabetes patiënten een ketoacidose voorkomen. Bij gezonde mensen is dit heel uitzonderlijk omdat er een rem is op de vetzuuroxidatie. Hierdoor zal geen echte acidose ontstaan. Bij diabetes zal door het gebrek aan insuline de glycogenolyse, proteolyse en lipolyse gestimuleerd worden. Hierdoor ontstaan er heel veel ketonzuren.

Insuline zorgt ervoor dat VLDL minder in de lever zal worden ingebouwd, en LPL zorgt ervoor dat er meer in het bloed komt, maar niet geleegd wordt. Hierdoor komt er dus een hoge concentratie VLDL in het bloed.

GLP-1 zorgt ervoor dat de insuline secretie omhoog gaat. Het wordt gemaakt na de maaltijd. Dit kan als medicijn bij type 2 helpen om de insuline productie te verhogen. Bij type 1 helpt het niet omdat er geen productie is.

De streefwaarde bij diabetes is een HBA1C (geglycosileerd hemoglobine) van minder dan 3 mmol/mol.

De diagnose diabetes kan gesteld worden bij een random glucose waarde van groter dan 11.1 en klachten of bij een nuchtere glucose meting van meer dan 7.0 (ook zonder klachten).

RC-08: Schildklier en bijnier (16-05-2014)

Hypothalamus geeft TRH af om uiteindelijk schildklierhormoon te produceren. CRH stimuleert de hypofyse om ACTH af te geven, wat cortisol productie stimuleert in de bijnier. GnRH stimuleert de hypofyse tot afgifte van geslachtshormonen, FSH en LH. GHRH stimuleert de afgifte van groeihormoon in de voorkwab. In de hypofyse achterkwab worden alleen prolactine (productie moedermelk) en ADH (RAAS) gestimuleerd.

Het syndroom van Cushing omvat alle oorzaken van hypercortisolisme. De ziekte van Cushing is de meest voorkomende oorzaak van hypercortisolisme. Hiervan ligt de oorzaak in de hypofyse.

Bij ziekte van Cushing is er te veel cortisol. Dit zorgt voor remming insuline, gluconeogenese, meer eetlust, hierdoor gaat de bloedglucose omhoog.

Bij een primaire oorzaak in schildklier is het TH en TSH in tegengestelde richting afwijkend. Als TH hoog is, is TSH dus laag. Als TSH hoog is, is TH laag.

Een secundaire oorzaak ligt in de hypofyse, een tertiaire in de hypothalamus. Met een centrale oorzaak worden zowel secundaire als tertiaire oorzaken aangeduid. Er is ook geen verschil in behandeling tussen die twee.

Zowel vrij T4 als vrij T3 koppelt negatief terug op de hypothalamus en hypofyse.

T4 bindt in het bloed grotendeels aan TBG (thyroxine bindend globuline). Cortisol bindt aan een soortgelijke stof, CBG (cortisol bindend globuline).

Colloïd is opslag van TH in de schildklier. Hiermee kan een jodium tekort tijdelijk gecompenseerd worden, er is immers nog wel TH in de voorraad.

Voor cortisol is er geen voorraad. Het signaal ACTH moet dus snel worden omgezet in de bijnierschors.

De FFF-reactie (fright, flight, fight) wordt door het sympathisch zenuwstelsel geactiveerd. De omzetting van de catecholamines (onder andere adrenaline) gebeurt in het merg. Deze catecholamines worden direct afgegeven aan veneus bloed, maar komen nog niet in de circulatie. Het bloed in die vaten staat nagenoeg stil. Per tijdseenheid komt dus maar een klein deel van de catecholamines in het bloed. Wanneer er sympathische activiteit komt, verkorten de bloedvaten en zorgen zo dat alle catecholamines in de circulatie komen. Dit is een heel snelle reactie.

Bij de ziekte van Graves maakt een tumor de stof TSI. Dit is een vals meldsignaal, wat de schildklier stimuleert. Er worden hiertegen antistoffen geproduceerd. Dit veroorzaakt ontsteking in en achter de ogen. Het vergrote spierweefsel en de vergrote adipocyten zorgen ervoor dat het oog uitpuilt. De behandeling voor deze ziekte is het remmen van de schildklier voor een jaar lang. Daarna stoppen met de medicatie en dan blijkt de helft van de mensen genezen.

Bij de ziekte van Addison is er sprake van een verminderd cortisol en een verhoogd CRH en ACTH. De bijnier is niet meer in staat genoeg cortisol te produceren. CRH en ACTH krijgen geen negatieve feedback, en worden dus meer.

Wanneer TRH receptoren in hypofyse minder gevoelig zijn voor TRH, zal er minder TSH en TH worden geproduceerd. Door het tekort aan TH zal er geen negatieve terugkoppeling zijn op de hypothalamus die meer TRH gaan produceren.

Wanneer het T4 verhoogd is maar het vrije T4 niet, wordt er waarschijnlijk een medicament genomen door de patiënt wat het TBG verhoogd. In de lever wordt het T4 omgezet in T3 via dejodinase type I.

Wanneer door een enzymstoornis, de cortisolproductie in de bijnier verlaagd is, zal het ACTH stijgen. Androgenen zullen ook verhogen omdat de tussenproducten (progesteron) niet meer om kunnen worden gezet in aldosteron en cortisol. Het worden dus allemaal androgenen (testosteron en oestradiol).

Een afvoerregeling is om warmte kwijt te raken. Een toevoerregeling is om een stof of warmte toe te voegen. Beide regelingen zorgen voor een evenwicht. Bij een toevoerregeling wordt alleen een tekort bijgevuld en bij een afvoerregeling wordt alleen een teveel afgevoerd. Fouten de andere kant op worden niet gecompenseerd.

De fout tussen het setpoint en de gemeten waarde uit de sensoren moet altijd positief zijn anders kan er niets gecompenseerd worden. Het foutsignaal kan immers niet minder dan niets zijn. Zweten en rillen gaat via twee verschillende regelsystemen en dus ook twee verschillende receptoren. Schildklier en bijnier hebben alleen toevoerregelingen. Een teveel van cortisol of schildklierhormoon wordt dus niet gecompenseerd.

Bij een primaire ziektebron hebben meldsignaal en geregelde waarde een tegengestelde richting van de afwijking. Bij een secundaire oorzaak hebben meldsignaal en geregelde waarde dezelfde richting van de afwijking. Bij een afvoersysteem geldt het omgekeerde. Hierbij geeft een primaire oorzaak dezelfde richting van een afwijking van het meldsignaal en de geregelde waarde. Een secundaire oorzaak geeft afwijkingen in tegengestelde richting.