College 4: Immunologie

In dit college wordt er gefocust op twee vragen: hoe werkt het immuunsysteem en hoe bestuderen we de effecten van psychosociale factoren op de immuniteit?

Functies en effecten van het immuunsysteem

De functie is het beschermen tegen infecties en het vernietigen van kankercellen. Ook stimuleert het immuunsysteem het herstel van weefsel. Vervelende effecten van de immuun respons is het gevoel van ziekte en discomfort. Ook zorgt het voor schade aan weefsel. Veel ziektes worden niet veroorzaakt door de ziekteverwekker, maar juist door de reactie van het immuunsysteem op de ziekteverwekker. Om beter te worden moet het immuunsysteem in dat geval juist ‘plat gelegd’ worden.

Binnen het immuunsysteem zijn er veel dingen die andere namen zijn maar in principe hetzelfde zijn; denk aan witte bloedcellen/immuuncellen/leukocyten. Ze worden geproduceerd in het beenmerg. Lymfocyten en monocyten zijn verantwoordelijk voor alle infectiereacties.

De immuunrespons op infectie

Er dringt iets binnen in de huid of in mucosa (het zachte, natte weefsels zoals darmen, maag, long; waar de buitenwereld de ‘binnenwereld’ van het lichaam ontmoet). Daar worden de eerste binnendringers onderschept door ‘wachter-cellen’ en die worden vervoerd naar de lymfoide organen om gepresenteerd te worden aan de lymphocyten; daar zijn de hoofdkwartieren waar de respons op gang wordt gezet en gecoördineerd. De lymfocyten worden ‘armed effector cells’. De ‘cellen gaan van hieruit naar de plek waar de infectie/verwonding plaatsvond.

Frontlinies

De huid beschermt het lichaam goed; het is een mechanische barrière waar zich ook micro-organismen op bevinden. De huid is een beetje zuur (lage PH). De mucosa hebben ook een mechanische barrière, microflora en antimicrobiële eiwitten in het slijm (mucus).

De eerste barrière is de fysieke barrière (lichaamstemperatuur), vervolgens is er de chemische barrière die bestaat uit antimicrobiele proteinen. Dan zijn er de fagocytose cel responsen; deze cellen zijn de neutrofielen, monocyten/macrofagen en dendritische cellen. Deze cellen ‘eten’ de binnendringers op.

Terminologie

Een antigen staat bekend als ieder molecuul dat het immuunsysteem activeert. Dit is een vrij vage, algemene term.

De ontstekingsrespons

De ontstekingsreactie kan lokaal optreden of door het hele lichaam, dit laatste gebeurt bijvoorbeeld bij griep of bij een auto-immuunziekte.

Cytokinen

Cytokinen hebben meerdere functies. Ze reguleren ontstekingsprocessen, bestaan inde vorm van chemokinen (dit zijn cellen die andere cellen lokken bij een ontstekingsreactie), er bestaan immuun-regulerende cytokinen (zetten andere cellen aan/uit), en er zijn cytokinen die te maken hebben met groei.

HLA/MHC moleculen

Werken als lokkers of als verkenners. HLA moleculen presenteren stukjes van indringers aan de lymfocyten om ze in actie te laten komen. MHC moleculen zijn eigenlijk precies hetzelfde.

De presenterende moleculen vervoeren de stukjes indringers vanuit de periferie naar de lymfoide organen (organen waar lymfocyten zitten en wachten tot er iets aan ze gepresenteerd wordt).

Er zijn T-lymfocyten en B-lymfocyten. Er zijn T-helpercellen (CD4-cellen, dit zijn de managers van het immuunsysteem) en cytotoxische T-cellen ( CD8-cellen, dit zijn lymfocyten die ‘verkeerde’ cellen doodmaken). Van buiten de komen micro-organismen/bacteriën. Er zijn ook gevaren van binnenuit de cel; kankercellen of virussen. Virussen nestelen zich in de cel. Kankercellen groeien vanwege een mutatie van de cel zelf. Deze ziekteverwekkers worden gepresenteerd door MHC-I cellen en worden gepresenteerd aan de cytotoxische T-cellen. Ziekteverwekkers die van buiten komen worden gepresenteerd door MHC-II cellen aan de T-helpercellen.

De cel die het virus herkent kloont zichzelf waardoor er heel veel cellen zijn die het virus kunnen herkennen. Cytotoxische cellen herkennen het antigen en vernietigen de cel. De T-helpercellen zetten macrofagen aan tot activiteit, ze geven een ‘license to kill’. Het duurt vaak een paar dagen tot je ziek wordt na een infectie omdat de ziekteverwekker moet worden opgespoord, cellen moeten worden aangezet tot activiteit, etc.

Antilichamen binden zich aan antigenen; het zijn antigen receptoren. Hierdoor kunnen de antigenen bijvoorbeeld niet meer bewegen; dit is neutralisatie. Antilichamen stimuleren ook fagocytose. Ook activeren antilichamen een ‘complement’.

Er wordt onderscheid gemaakt tussen adaptive en innate immunity. Innate betekent niet-adaptief; deze cellen reageren altijd hetzelfde. Adaptive betekent dat T-cellen en B-cellen een geheugen hebben waardoor de anders en sneller zullen reageren als je weer geïnfecteerd raakt. Een naïeve cel is een cel die nog nooit geactiveerd is geweest; deze wordt gekloond tot effector cellen; deze hebben als functie om de aanval te organiseren (T-helper cellen), uit te voeren (Cytotoxische T-cellen) en om antilichamen te produceren (B-cellen). ‘Memory cellen’ zorgen voor een levenslange bescherming; ze zorgen ervoor dat er bij een volgende infectie meer effector cellen worden geproduceerd en sneller.

Effecten van stress op immuniteit

Om dit effect te bekijken zijn er enkele technieken. Allereerst kunnen de immuun-cellen geteld worden uit het bloed. Dit is heel basaal, het kan veel geavanceerder. Er kan gekeken worden naar acute stress; lymfocyten nemen toe binnen een paar minuten, dit is een hele snelle, felle reactie. Wanneer je onder sociale stress staat wordt er adrenaline uitgescheiden. Vervolgens begeven ze zich naar de ‘frontlinies’; oftewel de huid. Hierdoor zijn ze veel sneller op de plaats waar ze moeten zijn. Veel lymfocyten in het bloed is niet altijd goed; het kan duiden op een ontsteking. Er zijn veel verschillen binnen en tussen personen, dus deze enumeratieve manier is niet heel betekenisvol.

De tweede manier van meten wordt functional immune measures genoemd. Er wordt in vitro (in een laboratorium) gekeken naar hoe goed het immuunsysteem reageert op een uitdaging.

Er kan ook in vivo gemeten worden; er wordt hierbij gekeken naar de reactie van het lichaam zelf, bijvoorbeeld door middel van vaccinaties, griep, wonden en allergieën. Nadeel van deze methode is dat je niet kan zien wat er precies gebeurt wat betreft de immuunreactie, daar zijn de andere methoden weer beter voor.

College 5: Innovative non-pharmacological treatments

Electroconvulsive therapy (ECT)

In de 20^e eeuw dacht men dat schizofrenie en epilepsie tegenovergestelde ziektes waren vna elkaar; om deze reden probeerden ze schizofrenen epileptische aanvallen te laten krijgen, in de hoop dat ze hier beter van werden. ECT werd toen toegepast op alle mentale ziektes, en het bleek verassend goed te werken bij depressie. Vroeger werd er geen verdoving gebruikt, tegenwoordig wordt volledige verdoving gebruikt en spierontspanners zodat er geen schade toegebracht kan worden aan je spieren of skelet. Bijwerkinge zijn heftig; mensen raken verward, executieve functies werken niet meer zo goed en er is sprake van amnesie. Het werkt wel ongelooflijk snel; 70% is de volgende dag al opgeknapt. Bij een grote groep mensen is het na twee maanden echter uitgewerkt. Je gebruikt het alleen bij mensen die treatment-resistent zijn of als de situatie van de patiënt levensbedreigend is. Het wordt heel af en toe bij schizofrenie gebruikt, maar niet vaak omdat de medicatie die beschikbaar is al goed werkt.

Bij een depressie wordt er te veel cortisol geproduceerd waardoor neuronen afsterven, de cortisol wordt normaal ‘opgeruimd’ door een stofje dat BDNF heet. Wanneer iemand aan depressie lijdt is er meer monoamine aanwezig in de synaptische spleet waardoor de BDNF-receptor minder actief is. Antidepressiva repareren dit om breinactiviteit weer te repareren.

TMS (transcranial magnetic stimulation)

Deze behandeling creëert een magnetisch veld rond het brein. Dit magnetisme dringt door tot de buitenste lagen van de hersenschors. Hierdoor ontstaat er een elektrische stroom. Met twee ronde spoelen worden twee magnetische velden gecreëerd die elkaar tegenkomen waardoor er een gefocust en sterker magnetisch veld ontstaat. Deze 8-shaped coils worden tegenwoordig gebruikt. Wat je stimuleert hangt af van de morfologie van de zenuwcellen, het type spoel en de hoek waarin je de spoel plaatst. Hoe sterk moet de magneet zijn? Dit is niet hetzelfde bij iedereen; het neurale weefsel en het weefsel tussen de cortex en de buitenwereld is ook niet bij iedereen hetzelfde (denk bv. aan de dikte van de schedel). Om te bepalen hoe sterk de magneet moet zijn wordt er van uit gegaan dat de hand en de duim groot vertegenwoordigd zijn in het brein; wanneer je weet waar de duim vertegenwoordigd is kan je deze pulsjes geven om te kijken of de duim gaat bewegen. Hoogfrequente stimulering werkt exciterend op corticale activiteit, laagfrequente stimulering werkt inhiberend. Als TMS chronische effecten zou hebben zou het klinisch interessant kunnen zijn; je kunt immers niet altijd met een magneet op je hoofd lopen. Een andere limitatie is dat het alleen werkt bij ziektes zich corticaal bevinden.

Prefrontal assymetry hypothesis of affect

Als je de rechter frontale cortex verwijdert bij ratten worden ze agressief. Uit een ander onderzoek blijkt dat mensen depressief worden als de linker frontale cortex niet werkt. Al met al lijkt het er op dat de linker prefrontrale cortex te maken heeft met approach motivatie en de rechter prefrontale cortex heeft met meest te maken met avoidance motivatie, dit laatste hangt samen met depressie en anxiety. rTMS blijkt een groot effect te hebben.

90% van de mensen die lijden aan Parkinson’s disease wordt depressief. Bij deze mensen is rTMS geprobeerd, het lijkt effectief te zijn maar er zijn nog te weinig studies naar de gedaan om een sterke conclusie te kunnen trekken.

Bij schizofrenie zijn er positieve (stemmen horen, wanen) en negatieve symptomen (minder affect). Er lijkt een effect te zijn van rTMS op auditieve hallucinaties. Ook lijkt het een effect te hebben op de negatieve symptomen.

Bright light therapy

Hartslag, lichaamstemperatuur ea. hebben een 24-uur-ritme. Dit hangt met name af van het licht om je heen. Cortisolproductie heeft ook zo’n ritme. De chronobiologie hiervan verschilt per individu; de een is meer een ochtendmens en de ander is weer een avondmens. Binnen een individu kan het ook verschillen. Cortisol wordt gemaakt als het licht is, en minder als het donker is. Het autonome zenuwstelsel wordt hierdoor beïnvloed, maar ook de expressie van bepaalde genen. De suprachiasmatische nucleus is het regelcentrum van de biologische klok. Hij geeft signalen door aan de pijnappelklier waar melatonine (het slaaphormoon) wordt geproduceerd. Wanneer mensen depressief zijn is het slaappatroon verstoord en het circadiaans ritme ook. Cortisol levels zijn ’s ochtends hoger en vaak vervroegd of verlaat. Melatonine laat ook veranderde levels zien; ofwel verhoogd ofwel verlaagd, de variatie is groter dan bij gezonde mensen. De piek van melatonine hoort midden in de nacht te zijn, en die is bij depressieve mensen verhoogd of verlaagd. Mensen die van oost naar west reizen hebben vaker last van een depressie.

Als je ’s ochtends lichttherapie geeft kun je de melatonine piek ’s avonds vervroegen. Als je hem ’s avonds toepast kun je de piek verlaten. Het helpt bij het reduceren van depressieve symptomen. Ook cortisol levels en serotonine levels kunnen gemoduleerd worden met lichttherapie.

Placebo

In sommige gevallen kan je beter worden in bepaalde dingen als je gelooft dat je iets inneemt wat je beter maakt, terwijl het in werkelijkheid een placebo is. Dit effect is gebaseerd op verwachtingen die je in je leven hebt opgedaan dmv conditionering. Ook de context is belangrijk; je moet bijvoorbeeld voor je neus zien dat er koffie gemaakt wordt om te geloven dat je echt koffie drinkt (ook al is het in werkelijkheid cafeïnevrije koffie). Na een operatie kregen patiënten een morfine injectie; de mensen die wisten dat ze morfine toegediend kregen ging de pijn omlaag. Mensen die niet wisten dat ze morfine kregen hadden meer pijn. Na een tijd zou de morfine worden stopgezet. Mensen die wisten dat de morfine werd stopgezet voelden meer pijn, terwijl de mensen die dit niet wisten minder pijn voelden.

Lichaamseigen pijnstillers kunnen in de hersenen worden aangemaakt wanneer er sprake is van een placebo-effect. Placebo’s hebben effect op neurobiologisch, endocrien en immunologisch niveau. Placebo’s zijn interessant op klinisch gebied, omdat ze wellicht dezelfde effecten kunnen hebben als medicijnen, maar ze hebben aanzienlijk minder bijwerkingen.

College 6: Psychofarmacologie I

Neurotransmitters (lichaamseigen stoffen)

Pre-synaps: hier vinden actiepotentialen plaats. Post-synaps: hier vinden graded potentials plaats. Die bepalen of de drempel bereikt wordt. Wanneer er sprake is van inhibitie zal het potentiaal nog negatiever worden en dus verder van de drempel af. Als er excitatie is neemt het potentiaalverschil tussen de binnen- en buitenkant van de cel af, hij wordt dus minder negatief en komt dus dichter bij de drempelwaarde.

Neurotransmitters kunnen verbinding maken met een receptor op een post-synaptische cel. Een neurotransmitter wordt aangemaakt (gesynthetiseerd) en opgeslagen in de presynaptische neuron. Vervolgens wordt hij afgevuurd in de synaps. Dan maakt hij een verbinding met een receptor op een post-synaptische cel. Deze overdracht is chemisch. Als er een signaal afgevuurd wordt is dat elektrisch. Er zijn in de synaps mechanismen aanwezig waardoor de neurotransmitters wordt afgebroken of wordt heropgenomen. Hierdoor kan er steeds opnieuw een signaal worden afgevuurd.

Typen receptoren

• Een ionotrpische receptor: ionen kunnen door het ion-kanaal wanneer het geactiveerd wordt.
• Metabotropen receptor: Wanneer een neurotransmitter hier contact mee maakt komt er een serie van metabotropen vrij in de cel; chemische reacties vinden plaats in de cel. De boodschap van de presynaptische cel wordt opgevangen door de post-synaptische cel. De neurotransmitter is de eerste ‘messenger’ en vervolgens is er een ‘second messenger’.

Een andere as om receptoren op in te delen is post- of pre-synaptisch:

• Post-synaptisch: vang het signaal op en geeft het door
• Auto-receptoren (pre-synaptisch): gevoelig voor de neurotransmitter die door de cel wordt uigescheiden. Het effect is dat ze de vrijgifte inhiberen; oftewel ze geven negatieve feedback.
• Hetero-receptoren (pre-synaptisch): wordt beïnvloed door een derde cel. De afgifte van dopamine in die derde cel zorgt er bijvoorbeeld voor dat de afgifte van dopamine geïnhibeerd wordt in de cel waar de hetero-receptor zich bevindt.

Een neurotransmitter bindt zich een paar milliseconden aan een receptor. Door enzymen in de synaptische spleet worden de neurotransmitters afgebroken. Er zijn ook mechanismen die de neurotransmitters heropnemen. Medicijnen of drugs inhiberen vaak deze afbraak (SSRI’s blokkeren heropname van serotonine, Ritalin met dopamine, MAO-I’s inhiberen de monoamine-oxidatie).

Drugs (niet-lichaamseigen stoffen)

Psychofarmacologische medicijnen zijn bedoeld om de neurotransmissie in balans te brengen. Het wordt gebruikt om psychische/fysieke staat te verbeteren. Ze hebben effect op het centrale zenuwstelsel, gedrag, emoties. Medicijnen hebben chemische namen, merknamen en algemene namen. Die laatste zie je in wetenschappelijke artikelen. De anatomische therapeutische chemische classificatie is een code zijn handig in databases.

Pharmacodynamiek is hoe het medicijn het lichaam beïnvloedt. Pharmacokinetiek is wat het lichaam met de drug doet. Het lichaam wil, net als met iedere niet-lichaamseigen stof, inactiveren en uitscheiden. De kinetiek wordt in fases onderscheiden:

• Administration & absorption: het medicijn komt in de bloedbaan terecht. Dit gaat het snelst via de neus of via inhalatie.
• Distribution: via de bloedsomloop kan het in de hersencellen terecht komen, hier moet het vetopblosbaar zijn. Het moet ook wateroplosbaar zijn om in het bloed te komen. De hersenen worden beschermd door de blood/brain barrier. Psychofarmaca komen hier doorheen.
• Metabolisme: medicijnen worden geactiveerd door het metabolisme in de lever. Dit kan in stappen gaan. Sommige componenten worden in de lever bijvoorbeeld omgezet. Dit metabolisme leidt ertoe dat een substantie wateroplosbaar wordt en afgevoerd kan worden door de lever. Drugs die zijn opgenomen in pil-vorm komen via de maag als eerste in de lever; een groot deel van zo’n medicijn raak je dus al kwijt voordat het een effect heeft kunnen hebben in bijvoorbeeld de hersenen.
• Excretion: Het medicijn wordt in de nieren uitgescheiden.

Drugs kunnen agonistisch (stimuleren receptoren) of antagonistisch (voorkomen dat een neurotransmitter een effect kan hebben op een receptor door zichzelf te binden aan een receptor) zijn. Er zijn ook drugs die de aanmaak van neurotransmitters stimuleren. Hier zijn er weinig van omdat ze vaak de blood/brainbarrier niet doorkomen. Een uitzondering is L-DOPA.

Stemmingsstoornissen (Major depressive disorder en Bipolar disorder)

Mensen met bipolaire stoornis krijgen andere medicijnen dan mensen die depressief zijn, als ze alleen antidepressiva krijgen zouden ze kunnen doorschieten in manie.

Volgens de monoaminen hypothese wordt depressie veroorzaakt door een gebrek aan monoaminen (dit zijn bekende neurotransmitters als serotonine, norepinephrine en dopamine), die vind je in het limbisch systeem en de ventromediale frontale cortex. Een probleem van deze hypothese is dat antidepressiva eigenlijk de niveaus van monoaminen meteen verhoogt, maar er is een lag-time voorat antidepressiva effect hebben. Er is daarom een revised form van de monoaminen hypothese.

Volgens biologen is depressie een stress-ziekte. Onder de invloed van chronische stress komt er meer cortisol vrij waardoor de negatieve feedback-loop verstoord wordt, waardoor er schade in de hippocampus ontstaat. Hierdoor wordt het systeem nog gevoeliger voor stress.

Richtlijnen voor behandelen van depressie

Voor outpatients (niet-opgenomen patiënten) zijn SSRI’s de eerste keus omdat ze minder bijwerkingen en minder ernstige bijwerkingen hebben. Hoe werken SSRI’s (selective serotonine reuptake inhibitors)? Ze werken in verschillende stappen. Allereerst blokkeren ze de heropname. Dit zorgt voor een toename ver serotonine in de synaptische spleet. Ze bezetten autoreceptoren die een stop-productie-signaal afgeven voor de aanmaak van serotonine. Uiteindelijk komt er een nieuwe balans tussen de hoeveelheid autoreceptoren, de hoeveelheid serotonine en de activiteit van inhibitors.

Inpatients (opgenomen patiënten) kunnen beter behandeld worden met TCA’s (Tricyclische antidepressiva) of SNRI’s (serotonine & norepinephrine reuptake inhibitors).

Problemen met antidepressiva

• Worden te vaak voorgeschreven
• Ze werken langzaam

Bijwerkingen (bv. gewichtstoename, toename in suïcidale gedachten):

• SSRI’s: meer serotonine heeft effect op post-synaptische receptoren, hierdoor ontstaan er problemen met het libido en seksueel functioneren, minder eetlust door maag/darm problemen, slapeloosheid, agitatie. Deze effecten treden niet bij iedereen even sterk op. Arts en patiënt kunnen op zoek gaan naar een middel dat werkt en zo weinig mogelijk bijwerkingen heeft.

• TCA’s: bijwerkingen hebben te maken met hun effecten op andere systemen; ze blokkeren het histamine systeem waardoor vermoeidheid ontstaat. Ook blokkeren ze Ach; hierdoor krijg je een droge mond, duizeligheid, slecht zicht, geheugenproblemen en aandachtproblemen. De bijwerken zijn er vaak onmiddellijk terwijl het klinisch effect op zich laat wachten.

Bipolaire stoornis

De behandeling bestaat uit Lithium (dit is een zout, een positief geladen ion). Hierdoor neemt de BDNF concentratie toe en de serotonine en dopamine signalering neemt toe. Dopamine signalering wordt ook stabieler, dit draagt bij aan de anti-manische werking. Een probleem van Lithium: het heeft een nauwe therapeutische range. Dit wil zeggen dat een te hoge dosis giftig kan zijn, maar je moet net onder dit niveau zitten om een klinisch effect te hebben.

Anticonvulsants worden ook gebruikt. Ook deze leiden tot een verhoogde BNDG, maar de werking is anders; ze zorgen voor inhibitie en dus voor stabiliteit. Dit heeft een positief klinisch effect bij het behandelen van de bipolaire stoornis.

Angststoornissen

Fear = een aanwezige bedreiging. Anxiety = een mogelijke bedreiging. De behandeling van anxiety is met benzodiazepines, die zijn veiliger dan barbiturates. Het wordt afgeraden om ze langer dan 6 weken te gebruiken. Beiden beïnvloeden de GABA-receptor; die inhiberen de post-synaptische cel. Barbituraten hebben hetzelfde effect als GABA, ze zetten het kanaal voor chloor open (dit is negatief en inhibeert dus). Dit is gevaarlijk want het effect telt op bovenop het effect van GABA. Benzodiazopines werken alleen als GABA aanwezig is, dus er is een natuurlijk limiet.

Zijn dit stoffen waar je afhankelijk van kan raken? De overheid denkt van wel. Er ontstaat zeker tolerantie; het effect op dezelfde dosis wordt steeds kleiner. Ook als je er ineens mee stopt komen er ontwenningsverschijnselen. Echter heeft het middel niet een groot belonend effect, waardoor de persoon die het inneemt er niet zelf achteraan zal gaan. Dit komt omdat de werking van de pil langzaam is. Mensen kunnen echter wel op een gegeven moment denken dat ze niet meer zonder kunnen.

College 7: Psychofarmacologie II

Drug misbruik en afhankelijkheid zijn termen die in de DSM-4 voorkomen. In de DSM 5 worden drug use disorders geclassificeerd van mild tot severe.
Misbruik: het gebruik van drugs in een verkeerde setting. Afhankelijkheid: als je fysiek niet meer zonder de drug kan.
Verboden drugs
Schedule 1 en 2 zijn het zwaarst. Het verschil tussen deze twee is dat de ene categorie alleen gebruikt wordt voor recreatie, en de ander heeft ook medische doeleinden. Of een drug het label ‘hard drug’ of ‘soft drug’ krijgt is gebaseerd op wetgeving, niet op wetenschap.
Criteria voor substance use disorder volgens de DSM-5:

• Impaired control

Kenmerken: je gebruikt meer dan je zou willen, je hebt geprobeerd te stoppen maar dat lukte niet, je bent er veel tijd aan kwijt, en ‘craving’ (je vertoont gedrag waarbij je probeert aan de drug te komen).

• Social impairment

Kenmerken: je gaat door met het gebruiken ook al ervaar je er sociale problemen door, je onderneemt geen sociale activiteiten meer.

• Risky use

Kenmerken: Je gebruikt drugs ook in situaties waarin ze gevaar kunnen opleveren, bijvoorbeeld in het verkeer. Je weet dat het verkeerd is, maar je handelt hier niet naar.

• Farmacologische criteria

Kenmerken: tolerantie, gewenning, onthoudingsverschijnselen.
Het alcoholgebruik moet 12 maanden geleden zijn begonnen. Je kunt nog specificeren of de persoon al aan het proberen is om het gebruik te laten afnemen. De termen use en dependence worden niet meer gebruikt in de DSM-5, in plaats daarvan kan je specificeren met de termen mild, moderate en severe.
Tolerantie

Je gebruikt dezelfde dosis en krijgt minder effect; je hebt meer van de drug nodig voor hetzelfde effect. De hersenen zijn een dynamisch orgaan. Synapsen ontstaan en verdwijnen, er komen receptoren bij en ze verminderen. De cellen van het brein kunnen minder gevoelig worden voor psychofarmaca. Een psychologisch leereffect kan ook zorgen voor tolerantie; het gaat hierbij om het associatief of pavloviaans leren. Je hebt bijvoorbeeld een voorheen neutrale stimulus (café waar je altijd drinkt met je vrienden) en een effectieve stimulus (de alcohol); op den duur kun je in het café meer drinken voordat je in coma raakt dan thuis. Alle signalen die je lichaam normaal voorbereiden op de dosis alcohol ontbreken thuis namelijk; hierdoor is de kans op een overdosis groter als je het in een setting gebruikt waar je normaal geen/minder vaak alcohol gebruikt.
Associatief leren: je kan dingen beter onthouden als je je in dezelfde staat (dronken/nuchter) bevindt als toen je de informatie voor het eerst hoorde.
Behavioral leren: Als je een instrument leert bespelen onder de invloed van alcohol zal je allemaal compensatoire reacties vertonen omdat je wiebelig bent, hierdoor zal je dit instrument beter bespelen als je dronken bent, omdat je die compensatoire reacties niet nodig hebt als je nuchter bent maar ze wel vertoont.
Cross-tolerantie: als je tolerant bent voor het ene middel kan je dit ook zijn voor een ander middel. Op metabool niveau (metabolisme en afbraak van middelen): er is maar een relatief klein aantal lever enzymen dat betrokken is bij de afbraak van medicijnen en drugs, er zijn dus middelen die door hetzelfde enzym worden afgebroken.
Cellulaire tolerantie kan ook leiden tot cross-tolerantie; de GABA receptoren nemen af als er sprake is van alcoholmisbruik, hierdoor zijn er dus ook minder GABA receptoren aanwezig als er andere drugs worden ingenomen.
Toxiticy: een negatief ongewenst effect treedt op. Een voorbeeld is een bijwerking van oxycodoon (pijnbestrijdingsmiddel); het kan de ademhaling onderdrukken. De dosis voor respiratoire onderdrukking ligt hoger dan die voor het gewenste analgesie effect; dus je moet heel veel innemen voordat deze ademhaling onderdrukking optreedt. Echter, als je tolerant wordt voor het middel heb je meer nodig om de pijn te bestrijden en wordt het effect voor respiratoire depressie steeds groter; dit kan fataal zijn.
Dependence / addiction

Er zijn een aantal systemen betrokken bij het ontstaan van afhankelijkheid in het brein:

• Het systeem dat maakt dat je het middel gaat gebruiken (vanwege de positieve effecten zoals euforie); dit wordt het ‘liking’ effect genoemd. De endorfines zijn de endogene opioïden van het lichaam.
• Het ‘wanting’ systeem of het reinforcement systeem. Dit draait om het dopamine systeem.

Deze systemen zijn ontstaan in de loop van de evolutie; ze zijn ontstaan zodat belangrijke stimuli zoals voedsel een motivatie kunnen opwekken. Recreationele drugs creëren een soort kortsluiting; ze hebben geen levensbelangrijke doelen, maar ze beïnvloeden het neurologische systeem dat draait om ‘liking’ en ‘wanting’.
-Onthoudingsverschijnselen: als de concentratie van alcohol te laag wordt in je bloed ontstaat er dysforie, gevoelens van onbehagen en er ontstaat ‘craving’ en een soort negatieve reinforcement, waardoor je de kater gaat bestrijden met meer alcohol.

Psychostimulantia

Cocaine
Cocaine blokkeert het heropname systeem van dopamine waardoor er meer dopamine in de synaps-spleet is waardoor er een sterker effect optreedt op de post-synaptische cel. Hij blokkeert ook de heropname van serotonine en norepinephrine. Door de blokkade van heropname van serotonine wordt er meer dopamine vrijgegeven in de nucleus accumbens.
Amphetamine (speed)
Een verschil tussen cocaïne en amfetamine: amfetamine worden gemaakt in het laboratorium, cocaïne wordt gewonnen uit de coca-plant. Amfetamine blokkeert de reuptake transporter van norepinephrine en van dopamine. Als een amfetamine zich bindt aan de reuptake-transporter blokkeert hij hem en ‘draait hem om’; dus er wordt nog meer aangemaakt. Dus waar cocaïne alleen het reuptake-systeem blokkeert zie je dat de amfetamine nog meer doet.
Effecten
Het mesolimbisch systeem zorgt voor beloning en afhankelijkheid. Het nigostratale pad zorgt voor motorbeweging initiëring.
Dopamine en Norepinephrine hebben een stimulerend effect op het reticular activating systeem. Dit zorgt voor toename van arousal.
Het indirecte effect is dat het ‘lekker’ voelt; er ontstaat euforie. Hier zijn de endorfines bij betrokken.

Opiaten

Opium
Natuurlijk middel, wordt gewonnen uit de papaver plant. Ook hiervan zijn chemische bewerkingen die ervoor zorgen dat je het middel bijvoorbeeld via de neus kan innemen voor een snel effect. Het kan omgezet worden in morfine, methylmorfine en thebaine. Morfine kan omgezet worden in de agonist heroïne en dit kan weer omgezet worden in codeïne. Thebaine kan omgezet worden in oxycodone, naloxone en etorphine; dit zijn antagonisten.
Opiate grondstoffen worden gehaald uit papaver, opioïden zijn synthetisch.
De receptoren zijn de endorfine-receptoren; dit komt omdat het brein endogene opiaten heeft. Dit zijn de Mu, Delta en Kappa receptoren. De Mu receptoren zijn belangrijk bij de pijn bestrijding, de delta-receptoren bij euforie (rondom de nucleus accumbens) en de kappa receptoren bij dysforie (gevoelens van onbehagen, rondom de amygdala). Wat ze gemeen hebben is dat ze een langdurig effect hebben (metabotropisch) en ze zijn inhibitoir.  Ze zorgen voor hyperpolarisatie bij de synapsen waardoor er minder gevuurd wordt en er minder neurotransmitters vrijkomen.
Wanneer GABA geremd wordt ontstaat er disinhibitie; dus er wordt meer dopamine vrijgegeven.
Behandeling
Het vervangen van heroïne door methadon; hierdoor is er minder ‘craving’, minder ‘rush’ en minder ontwenningsverschijnselen. Je kunt je afvragen of dit echt een behandeling is, je vervangt heroïne immers met een ander middel. Echter kan het een zinvolle verbetering van de situatie van de afhankelijke persoon vormen. De behandeling van afhankelijkheid is niet gemakkelijk; er zijn allemaal dillema’s waar over nagedacht moet worden.
Alcohol
Farmacokinetiek
Alcohol wordt geabsorbeerd in het bloed in de dunne darm. 25-30 procent raak je direct weer kwijt omdat de stoffen uit de dunne darm direct langs de lever komen. Alcohol is vetoplosbaar en kan door de blood/brain barrière komen. Er zijn twee enzymen die alcohol afbreken en er zijn ook co-enzymen bij betrokken. Ethanol wordt omgezet in acetaldehyde en vervolgens in acetic acid. Er is maar een beperkte hoeveelheid van NAD+ dus er kan maar een beperkte hoeveelheid alcohol in een bepaalde tijd worden afgebroken. Na een uur is de concentratie alcohol in het bloed op zijn hoogst. Er is sprake van 0-orde metabolisme. Er wordt dus niet in ieder uur evenveel alcohol afgebroken. De grafiek die hier over te zien is loopt dus niet stijl naar beneden.
Farmacodynamiek
Alcohol heeft een euforisch effect en een beloningseffect. Alle kenmerken van afhankelijkheid zie je ook terug bij alcohol-afhankelijkheid.
Behandeling
Er is een psychologische behandeling voor alcoholisme van de AA. Hierbij is de relapse hoog, de variatie in de schatting van de relapse is hoog, dit hangt namelijk af van hoe je ‘relapse’ definieert. Er is ook een grote hoeveelheid van drug-treatments beschikbaar voor de behandeling van alcohol. De effectiviteit hiervan is gelimiteerd, of werkt bijvoorbeeld alleen bij patiënten die erg gemotiveerd zijn voor de behandeling. Cannaboide als behandeling leek veelbelovend, maar het is van de markt gehaald toen zelfmoorden gingen stijgen.