Samenvatting: Genetics and mental retardation symptoms - Dykens, Hodapp, Finucan - 2000

Deze samenvatting bevat de hoofdstukken 1, 2, 3 en 7 uit het boek.

Hoofdstuk 1 Genetica

1. Inleiding

Op etiologie gebaseerd werk

De afgelopen tientallen jaren zijn steeds meer genetische oorzaken van verstandelijke beperkingen ontdekt, inmiddels zijn er 750 bekend. Ontdekkingen wat betreft onder andere het Down syndroom, Fragiele X syndroom, syndroom van Angelman en Prader Willi syndroom geven een geheel nieuwe kijk op de variëteit in menselijke stoornissen/aandoeningen. Genetische stoornissen/aandoeningen beïnvloeden meerdere aspecten van gedrag en via dit gedrag worden ook de reacties van anderen beïnvloed. Dit gedrag kan begrepen worden vanuit de kennis over deze genetische afwijkingen. Niet iedereen is het echter eens over het belang van genetische etiologie.

Kritiekpunten op etiologische benaderingen en een antwoord daarop

'Syndromen komen zelden voor'

Veel hulpverleners zien genetische syndromen als niet relevant vanwege de lage prevalentie. Zo noemen zij bijvoorbeeld het 5p-syndroom, dat slechts bij 1 op de 50.000 geboortes voorkomt. Lang werd gedacht dat bij maar 25% van de mensen met een verstandelijke beperking dergelijke bekende organische oorzaken aan te wijzen zijn. Vooral bij milde verstandelijke beperkingen was dit zelden het geval. Populatie studies van de afgelopen 10 jaar laten zien dat een derde van de gevallen van verstandelijke beperking toe te wijzen is aan genetische afwijkingen en dat 10 tot 50% van de mensen met dergelijke syndromen bestaat uit mensen met een milde/lichte verstandelijke beperking. Samengenomen is naar schatting bij 50% van mensen met een verstandelijke beperking een vorm van een organische oorzaak te vinden. Elk jaar worden nieuwe syndromen ontdekt en door verbeterde technieken worden de syndromen bij individuen eerder ontdekt.

'Slechts onnodig labelen'

De nadruk ligt steeds meer op de behoefte aan steun in plaats van op de (mate van) de verstandelijke beperking zelf. Denkend vanuit dit idee lijken genetische diagnosen mensen alleen maar meer te stigmatiseren, aan de syndromen zelf kan immers niets meer gedaan worden. Maar de gedragseffecten van de syndromen kunnen wel veranderd worden en dus kunnen diagnosen nuttig zijn bij (omgevings)interventies. De interventies kunnen meer doelgericht en effectief worden.

'Syndromen hebben geen praktisch nut, zoals voor inclusie'

Sommige professionals zien geen praktisch toepasbaar nut in dit fenotypisch onderzoek. Zij stellen: Wanneer de uitkomst toch een verstandelijke beperking is, wat maken dan de subtiele verschillen tussen syndromen uit? Maar dit onderzoek kent zeker een praktisch nut: Ouders van kinderen met Prader Willi syndroom hebben bijvoorbeeld andere behoeften wat betreft bijvoorbeeld onderwijsdiensten en andere hulp dan ouders van kinderen met Downsyndroom.

'Het gedrag van mensen met verschillende syndromen is hetzelfde'

Wanneer het gedrag van mensen met verschillende syndromen hetzelfde is, is de etiologie hiervan dus niet relevant. Maar het is, met de vooruitgang op genetisch gebied, van belang om te kijken of dit wel klopt, en te zien hoe genetische syndromen betekenis kunnen hebben in onderzoek en interventie.

Twee culturen in onderzoek

De chemicus Snow (1959) maakte het onderscheid tussen de wetenschappen (sciences) en de geesteswetenschappen (humanities). Hij zag deze als gescheiden culturen in onderzoek. Op een kleinere schaal, op het gebied van verstandelijke beperkingen, zie je ook twee culturen. Deze zijn wel beiden gericht op het gedrag van mensen met een verstandelijke beperking. In de ene cultuur werken onderzoekers (voornamelijk psychologen) met heterogene onderzoeksgroepen, dus zitten mensen met verschillende syndromen in één onderzoeksgroep. Voordeel hiervan is het meten van een breed scala aan gedrag. De onderzoekers van deze benadering hebben dan ook veel kenmerken van mentale retardatie kunnen meten. Nadeel is dat er te weinig aandacht is voor het verschil in gedrag tussen mensen met verschillende genetische afwijkingen.

Onderzoekers van de tweede cultuur onderzoeken gedrag van mensen met een specifieke genetische diagnose en zijn vaak meer biomedisch gericht. Deze groep onderzoekers heeft veel genetische oorzaken van syndromen aan de dag gelegd. De eerste benadering heeft weinig oog voor de genetische etiologie en de tweede benadering is juist minder ver ontwikkeld in meten van gedrag. De onderzoekers van beide groepen zouden hun krachten moeten bundelen, dat gebeurt de laatste jaren al meer.

Gedragsfenotypen

Het genotype is de verzameling van genen die een individu heeft en het fenotype betreft de waarneembare eigenschappen van het individu. Tot dit laatste wordt in deze context ook gedrag gerekend. De term gedragsfenotype impliceert dat er een samenhang is tussen genen en gedrag en ook dat genetische afwijkingen het gedrag kunnen beïnvloeden.

Twee definities van gedragsfenotypen:

Flynt en Yule stellen dat een gedragsfenotypen typerend gedrag moet zijn dat in bijna alle gevallen van een genetische afwijking voortkomt en niet of nauwelijks in andere gevallen.

Een meer probabilistische definitie: Een gedragsfenotypen heeft te maken met een verhoogde kans dat mensen met een bepaald syndroom bepaald gedrag vertonen t.o.v. mensen zonder dit syndroom.

De auteurs bepleiten deze laatste visie.

Drie visies op specificiteit van gedragsfenotypen

Geen specificiteit

Genetische afwijkingen zijn niet specifiek in hun effecten. De verschillende syndromen leiden tot eenzelfde vorm van mentale retardatie, ze hebben dezelfde uitkomst.

Totale specificiteit

Verschillende genetische afwijkingen hebben unieke gedragsuitkomsten.

Syndroom A → gedrag 1

Syndroom B → gedrag 2

Dit past bij de eerder genoemde definitie van Flynt en Yule.

Voorbeeld: Alleen het Prader Willi syndroom kent hyperphagia (zeer verhoogde voedselopname) en alleen het Rett syndroom kent het karakteristieke wrijven in de handen.

Gedeeltelijke specificiteit

Een paar verschillende afwijkingen leiden tot dezelfde uitkomst en deze uitkomst (dit gedrag) wordt niet gedeeld door alle mensen met een verstandelijke beperking.

Voorbeeld: Mensen met het Prader Willi syndroom, mensen met het Smith Hagenis syndroom en jongens met het Fragile X syndroom zijn zwak in sequentiële taken. Dit is geen algemeen kenmerk van een verstandelijke beperking maar een kenmerk dat een paar syndromen delen.

De vraag naar consistentie

Naast verschillen tussen groepen kunnen zich ook variaties binnen een specifieke groep mensen voordoen (bijvoorbeeld religie en sociale klasse). In dit geval is de vraag naar consistentie: Vertoont iedereen met een bepaald syndroom het karakteristieke gedrag dat daarbij hoort? De auteurs menen dat veel, maar niet alle, mensen met een bepaald syndroom het voor dat syndroom karakteristieke gedrag vertonen. Het is interessant te onderzoeken waarom de een wel het syndroom specifiek gedrag vertoont en de ander niet. Dit betreft de vraag waarom bepaalde variabiliteit bestaat.

Overige onderwerpen rond gedragsfenotypen

Ten eerste zijn gedragsfenotypen niet statisch, gedrag verandert met de leeftijd.

Voorbeeld: Het syndroom van Prader Willi kent eerst een fase van failure to thrive en daaropvolgend een fase van hyperphagia (zeer verhoogde voedselopname). De nadruk hierop is kenmerkend voor het terrein van de ontwikkelingspsychopathologie.

Een tweede punt is de volgende stelling: Een syndroom kan uniek zijn wat betreft één vorm van gedrag, maar wat betreft (een deel van) de rest van het gedrag overeenkomen met andere syndromen.

Voorbeeld: Het Prader Willi syndroom kent als enige syndroom hyperphagia (zeer verhoogde voedselopname). Daarnaast kent het ook de zwakte op het gebied van sequentiële taken. Dit laatste kenmerk wordt echter gedeeld met onder andere het Smith Magenis syndroom.

Dit punt kan meer duidelijkheid geven over de relatie tussen genen en gedrag.

Tenslotte kennen syndromen naast directe effecten ook indirecte effecten. Het gedrag dat voortkomt uit het syndroom beïnvloedt de manier waarop anderen op het kind reageren. Volgens Scarr (1993) lokken kinderen specifieke reacties uit bij volwassenen. Zelfs uiterlijke kenmerken kunnen hierbij een rol spelen. Kinderen met een verstandelijke beperking kunnen een behulpzame omgeving 'uitlokken'. Directe en indirecte effecten zijn van belang.

Hoofdstuk 2 Nieuwe genetica en het toepassen ervan

Tijdens het einde van de twintigste eeuw en het begin van de eenentwintigste eeuw zijn er veel nieuwe ontdekkingen geweest op het gebied van genetica en dit heeft onder andere geleid tot nieuwe diagnostische tests. Ons begrip van erfelijkheid is terug te leiden tot de monnik Gregor Mendel (1860), die erfelijkheidspatronen aantoonde bij planten. Begin twintigste eeuw werd ook bekend dat genen overgedragen worden via chromosomen in ei- en zaadcellen. Voor het grootste deel van de moderne geschiedenis van de menselijke genetica geldt dat men genen alleen indirect kon bestuderen, dus door te kijken naar de effecten van veranderingen in genen. Patronen van symptomen werden vastgelegd en vormden de basis voor klinische syndromen.

Nieuwe genetica

Door het gebruiken van bovenstaande methode zijn honderden syndromen en afwijkingen ontdekt. De nieuwe genetica (zo genoemd door Dr. David Comings in 1980) kan genen echter direct analyseren op een moleculair niveau, in plaats van alleen door naar gevolgen te kijken. De nieuwe genetica is ontstaan uit ontdekkingen in de jaren zestig, waarbij technologische verfijningen ervoor zorgden dat onderzoekers de genetische code konden ontcijferen. Deze kennis voegt dus verbeterde technologische kennis toe aan al bestaande kennis, waarvan het begin teruggaat tot Mendel.

Genetische oorzaken van beperkingen

Onderzoek tegenwoordig erkent zowel genetische als omgevingsfactoren als relevant, maar over de invloed van beiden blijft veel nog onduidelijk. Vele factoren hebben invloed op de ontwikkeling en het functioneren van het brein. Zo zijn er bepaalde genen die neurotransmitters produceren en anderen die processen in het brein reguleren. Sommige genen werken altijd, anderen hebben slechts een in tijd beperkte functie. Door deze complexiteit is het aantal factoren dat kan leiden tot een abnormaal functioneren van het brein erg groot. Men dacht altijd dat syndromen (vrijwel) alleen diepe verstandelijke beperkingen veroorzaakte en dat bij licht verstandelijke beperkingen geen sprake van syndromen was maar meer van socioculturele en familiale invloeden (zo'n 75% van de gevallen). Nu blijkt dat dat getal waarschijnlijk veel lager ligt, aangezien steeds meer mensen met een lichte verstandelijke beperking gediagnosticeerd worden met genetische syndromen.

Prevalentie

Institutionele onderzoeken kunnen inzicht geven in de prevalentie van genetische oorzaken bij verstandelijke beperkingen. Verschillende onderzoeken kwamen tot percentages van mensen bij wie een directe genetische oorzaak te vinden is van 45.6 – 50.75%. Maar de resultaten van dergelijke onderzoeken variëren sterk. Ook zijn ze niet representatief aangezien mensen met een lichte beperking nauwelijks voorkomen.

In onderzoeken waarbij (ook) mensen met een lichte verstandelijke beperking betrokken waren komen percentages rond de 41-42% (mensen bij wie een directe genetische oorzaak voor de beperking te vinden is) voor. Kortom, genetische factoren spelen een belangrijke rol, ook bij lichtere vormen van mentale retardatie, bij alle IQ niveaus dus.

Basis concepten van genetica

Chromosomen en genen

In de nucleus van de meeste lichaamscellen zitten kleine structuren, chromosomen geheten. Deze zijn samengesteld uit strengen DNA. Genen zijn secties op de DNA streng, zoals knopen in een touw. Elk chromosoom representeert een dubbele streng DNA (touw), waarop honderden tot duizenden genen liggen (knopen). Chromosomen zijn in paren, waarvan de ene helft geërfd wordt van de moeder en de andere helft van de vader. Chromosomen kunnen van elkaar onderscheiden worden op basis van hun grootte en patronen. De meeste mensen hebben 46 chromosomen, oftewel 23 paren, waarvan de eerste 22 autosomen heten en gelijk zijn in man en vrouw. Het 23e paar bestaat uit 2 geslachtschromosomen en bepalen het geslacht. Vrouwen hebben twee X chromosomen en mannen een X en een Y chromosoom. Een chromosoom heeft een soort middel, een ingedeukt stukje, oftewel de centromeer. Het kleinere stuk boven de centromeer is de p arm, het stuk eronder is de q arm. Daarnaast is een chromosoom opgedeeld in specifieke regionen, die overeenkomen met de zichtbare strepen (banden). Door het kunnen bestuderen van chromosomen is veel ontdekt, maar deze technieken zijn niet subtiel genoeg om veranderingen op DNA niveau op te sporen.

Producten van genen

Op de 23 chromosomenparen liggen meer dan 100.000 genen, in totaal het menselijk genoom genoemd. Twee kopieën van elk gen liggen op de gepaarde chromosomen in de nucleus van elke lichaamscel. Deze genen en het DNA waar ze uit gemaakt zijn, zijn nu te onderzoeken door middel van moleculaire technieken. Genen verschaffen het basisplan voor de productie van proteïnen, zogenaamde gen producten die onder andere zorgen voor chemische reacties in het lichaam. Genen zijn gemaakt uit DNA. DNA is gemaakt uit moleculen, nucleotiden genaamd. Elke nucleotide bevat een nucleobase, waarvan er vier varianten zijn: Adenine (A), cytosine (C) guanine (G) en thymine (T). Een gen is een lange dubbele streng van nucleotiden, geordend in een specifieke volgorde, georganiseerd in drietallen (bijvoorbeeld AAG, CGG, TAG). Elk drietal is een code voor een bijbehorend aminozuur. Een bepaalde volgorde van drietallen is weer onderdeel voor een bepaald proteïne. Deze weg van DNA naar proteïne vormt het mechanisme waardoor genen lichaamsstructuren en biochemie bepalen.

Veranderingen in de genetische code

De moleculaire diagnostische technieken maken gebruik van de dubbele structuur van DNA. De twee parallelle strengen zijn niet identiek maar complementair. Adenine moet altijd gepaard gaan met thymine en guanine met cytosine.

In onderzoek kan men de twee DNA strengen van elkaar scheiden. Een van de overgebleven losse strengen DNA kan opgeknipt worden in heel veel kleine stukjes DNA met behulp van chemicaliën. Aangezien het zoeken naar een bepaalde volgorde van genen niet haalbaar is, hebben onderzoekers een andere manier gevonden: Een moleculaire probe is een klein stukje DNA met een bekende volgorde die gereproduceerd kan worden. Er zijn verschillende DNA probes beschikbaar, die gebruikt kunnen worden om bepaalde genetische afwijkingen te diagnosticeren. De probe zal zijn complementaire DNA volgorde zoeken en daarmee combineren. Om de probe van het onderzochte DNA te onderscheiden worden radioactieve of fluorescente chemicaliën gebruikt. Door te analyseren hoe en of een probe samen komt met volgordes in het onderzochte DNA, kan men uitzoeken of dat bepaalde gen afwijkingen kent. Deze manier van onderzoeken geeft veel mogelijkheden. Sommige genetische afwijkingen komen voort uit een verandering in slechts één nucleobase. Voor de meeste erfelijke afwijkingen is nog niet vastgesteld welke genen er mee te maken hebben, maar elk jaar worden nieuwe ontdekkingen gedaan.

DNA Analyse

Wanneer men precies weet welke genafwijking hoort bij een erfelijke aandoening, kan door middel van directe DNA analyse gecontroleerd worden of deze afwijking aanwezig is.

Het is mogelijk dat een probe wel goed in staat is om een bepaalde genverandering op te sporen, maar niet in staat is om verschillende genveranderingen op te sporen die ten grondslag liggen aan dezelfde afwijking/hetzelfde syndroom.

Linkage Analyse

Deze techniek wordt gebruikt om afwijkingen te diagnosticeren waarvoor nog geen specifieke genverandering bekend is. Het baseert zich op de analyse van DNA dichtbij de vermoedde genmutatie. Door genetische variaties bij door een syndroom aangedane en niet aangedane familieleden te vergelijken, kan men het overerven volgen zonder gebruik te maken van directe DNA analyse. Nadelen zijn tijdsduur en kosten. Door middel van deze analyse is uit eindelijk directe DNA analyse mogelijk geworden bij het fragile X syndroom.

FISH

De moleculaire technieken verschillen sterk van de technieken om chromosomen te onderzoeken. Fluorescent in situ hybridization (FISH) is een diagnostische techniek op het grensvlak tussen beide bovengenoemde technieken. Hierbij wordt een door fluorescente chemicaliën gelabelde probe toegevoegd aan een chromosoom preparaat. Zo vindt men niet alleen de match van de probe op moleculair niveau, maar ook de chromosomale locatie van deze match. Deze techniek wordt vooral gebruikt voor het testen op het Smith Magenis syndroom en andere deletiesyndromen waarbij kleine onderdelen van genetisch materiaal ontbreken.

Genetische afwijkingen in categorieën

Bij een single gene afwijking is slechts één gen betrokken. Bij polygene of multifactoriële afwijkingen is er sprake van gecombineerde effecten van verschillende genen, met of zonder omgevingsinvloeden. Cytogenetische afwijkingen betreffen zichtbare afwijkingen van de chromosomen, een kleine maar belangrijke groep.

Cytogenetische syndromen

Met cytogenetica wordt de studie naar menselijke chromosomen bedoeld. Bij chromosomale afwijkingen is er sprake van een gebrek of een overschot aan genen en de bijbehorende proteïnen. Dergelijke syndromen kennen bijna allemaal mentale retardatie. 15 tot 20% van alle mentale retardatie kan herleid worden tot een cytogenetische afwijking, met een verschil in of het aantal of de structuur van chromosomen.

Numerieke afwijkingen in chromosomen

Hierbij is sprake van of meer of minder dan het normale aantal chromosomen. De term trisomie betreft de aanwezigheid van een derde kopie van een chromosoom, ofwel een autosoom of een geslachtschromosoom. Dit is meestal eenmalig in families en niet erfelijk. De kans hierop is groter naarmate de vrouw ouder is. Bij vrouwen ouder dan 34 raadt men daarom aan prenatale diagnostische procedures te overwegen om onder andere op een trisomie te checken. Het Downsyndroom (trisomie 21) is de meest voorkomende autosomale trisomie, het betreft hier meestal een extra kopie van chromosoom 21. De afwijkingen trisomie 13 en trisomie 18 komen minder voor en hebben een slechtere prognose dan het Downsyndroom. Trisomieën in geslachtschromosomen hebben over het algemeen minder ernstige beperkingen en meer variëteit tot gevolg dan trisomieën in autosomale chromosomen.

Bij het Klinefeltersyndroom heeft een jongen een extra X geslachtschromosoom, wat vaak leidt tot onder andere onvruchtbaarheid en leerproblemen. Daarnaast zijn er mannen met een extra Y en vrouwen met een extra X chromosoom (XYY syndroom en XXX syndroom), een deel van hen heeft weinig tot geen klachten. Bij een monosomie is sprake van afwezigheid van één van de twee chromosomen in een paar. Dit komt veel minder vaak voor dan een trisomie en monosomieën in autosomale chromosomen komt zeer zelden voor. Het Turnersyndroom (meisjes met 1 X chromosoom, dus het betreft geslachtschromosomen) komt relatief vaak voor.

Structurele afwijkingen in chromosomen

Hierbij is er een verlies of extra van een deel van het chromosomale materiaal, of een verschil in ordening van het materiaal op chromosomen. Een deletie is het verlies van een deel van een chromosoom. Bij terminale deletie mist er een deel aan het uiteinde en bij interstitiële deletie mist er een deel ergens middenin het chromosoom. De symptomen hangen af van welk deeltje precies mist.

Deleties

Syndromen die veroorzaakt zijn door deletie van chromosomen worden aaneensluitende (continuous) gen deletie syndromen genoemd, omdat het missende gedeelte verschillende genen betreft die naast elkaar liggen. Niet in alle gevallen van bepaalde syndromen kunnen dergelijke cytogenetische deleties gezien worden. Daarbij kunnen nu met behulp van FISH microdeleties opgespoord worden door middel van moleculaire probes. Een voorbeeld: Bij 65% van alle gevallen met het Prader Willi syndroom is een deletie in chromosoom 15q te zien. In een andere 10% lijken de chromosomen normaal maar kan op moleculair niveau een kleinere deletie gevonden worden.

Translocaties

Bij een translocatie is een deel van een chromosoom zo geordend dat het vast komt te zitten aan een ander chromosoom. Zo kan ook een deel van het chromosoom gewisseld worden met het andere chromosoom. Sommige van deze herordeningen veroorzaken geen symptomen, dan is sprake van evenwichtige (balanced) translocaties. Dergelijke evenwichtige translocaties bij ouders zonder symptomen kunnen wel kinderen krijgen waarbij de translocaties niet evenwichtig zijn. Hierbij is dus wel sprake van een verlies van of extra aan genetisch materiaal en dit kan bijvoorbeeld leiden tot het Down syndroom. Veel zwangerschappen waarbij sprake is van een onevenwichtige translocatie eindigen in een miskraam, de wel geboren kinderen kunnen uiteenlopende verschillen hebben. Onevenwichtige translocaties kunnen ook accidenteel voorkomen, bij kinderen van ouders die geen dragers zijn.

Mosaïcisme

Chromosomale afwijkingen beginnen normaal gesproken in eicellen of zaadcellen, waardoor een kind de afwijking in elke lichaamscel heeft. Wanneer dit niet het geval is en niet elke lichaamscel de afwijking vertoont, spreekt men van mosaïcisme. Hierbij wordt het kind verwekt met een normaal chromosomaal patroon, maar gaat er bij het embryonische celdelingsproces iets mis. Dan ontstaan er verschillende celpopulaties, sommigen zonder afwijking en sommigen met. Een persoon met mosaïcisme heeft over het algemeen in ieder geval één groep lichaamscellen met een normaal chromosomaal patroon en heeft daardoor vaak minder symptomen. Er is grote variëteit in de beperkingen van mensen met mosaïcisme, waarschijnlijk veroorzaakt door de grootte en plaats van de abnormale celpopulatie. Hoe meer abnormale cellen, hoe meer beperking/symptomen. Maar dit geldt niet altijd, bijvoorbeeld wanneer iemand weinig abnormale cellen heeft, maar deze allemaal in de hersenen zitten. Dan kan deze persoon net zo beperkt zijn als iemand met de afwijking in elke lichaamscel.

Afwijkingen en ouderlijke imprinting

Tot voort kort werd aangenomen dat het effect van een door de moeder doorgegeven gen hetzelfde was als het effect van een door de vader doorgegeven gen. Eind jaren tachtig vond men bewijs tegen dit idee. Men ontdekte dat bij mensen met Prader Willi syndroom de deletie altijd het chromosoom van de vader betreft.

Bij mensen met een vergelijkbare deletie op de moederlijke kopie van dit chromosoom, treden symptomen van het Angelman syndroom op. Kortom: Dezelfde deletie levert andere symptomen op wanneer doorgegeven door de vader dan wanneer doorgegeven door de moeder. Bepaalde genen in dit gebied worden chemisch veranderd (imprinted) tijdens het eicel of sperma vormingsproces, waardoor deze genen zich anders gedragen. Daarnaast bleek dat alle mensen met Prader Willi syndroom bij wie geen deletie gevonden kon worden, beide kopieën van het betreffende chromosoom 15 van hun moeder hadden gekregen en geen van de vader. Deze mensen hadden geen numerieke of structurele afwijking, maar kregen toch de symptomen van Prader Willi syndroom, doordat ze geen chromosoom 15 met vaderlijke imprinting erfden.

Genenparen waarbij imprinting heeft plaatsgevonden hebben dus én een kopie van de vader én een kopie van de moeder nodig om goed te functioneren. Voor de meeste genen geldt dat het niet uitmaakt van welke ouder ze komen, hierbij is dus geen sprake van imprinting. Het krijgen van beide kopieën van een chromosoom van één ouder heet uniparental disomy.

Single gene afwijkingen

Slechts een klein deel van de genetische afwijkingen betreffen chromosomale afwijkingen, de meeste afwijkingen zijn op moleculair niveau. Deze zijn niet zichtbaar onder een microscoop en ontstaan wanneer een of beide kopieën van een genenpaar een mutatie ondergaat, waardoor diens functie verandert.

Sommige genetische afwijkingen ontstaan uit nieuwe mutaties en zijn dus niet erfelijk, anderen komen juist alleen erfelijk voor. De meeste van deze enkele gen afwijkingen worden indirect gediagnosticeerd, door symptomen en de medische geschiedenis van de familie. Veel verschillende mechanismen liggen ten grondslag aan de duizenden single gene afwijkingen. Een voorbeeld: Bij de ziekte van Charcot-Marie-Tooth, wordt een gen gedupliceerd, waardoor er te veel van het bijbehorende proteïne ontstaat.

Uitbreiding van een triplet repeat gen

Dit betreft de onstabiele uitbreiding van een specifiek drietal volgordes in de genetische code. Dit werd in 1991 ontdekt als de oorzaak van het Fragiele X syndroom. Bij dit syndroom wordt het drietal CGG honderden keren na elkaar herhaald, in plaats van zo'n vijftig keer. Hierdoor wordt het normale gen gedeactiveerd, wat leidt tot symptomen. De aan- of afwezigheid van symptomen bij mensen met Fragiele X mutaties hangt sterk samen met het aantal herhalingen (repeat) dat iemand erft.

Patronen van overerving

Los van het mechanisme waardoor een chromosomale of enkele gen afwijking voor het eerst voorkomt, is er een kans dat deze afwijking doorgegeven wordt aan de volgende generatie. Maar doordat mensen met een syndroom (zoals bijvoorbeeld Rett syndroom) vaak geen kinderen krijgen kan een syndroom niet familiaal zijn terwijl het wel erfelijk is.

Autosomale overerving

Bij autosomale dominante overerving is een mutatie in één van de twee kopieën in een genenpaar voldoende om symptomen te veroorzaken. Doordat het autosomale chromosomen betreft, zijn mannen en vrouwen even vaak aangedaan. Een persoon met een dergelijk syndroom heeft 50% kans om het dominante gen door te geven. Hierdoor zie je verticale transmissie: overerving van ouder op kind over vele generaties. Een autosomale dominante genmutatie kan ook spontaan ontstaan. De gevolgen van dezelfde afwijking kunnen sterk van elkaar verschillen, zelfs binnen een familie. Bij autosomale recessieve overerving moeten beide kopieën van het genenpaar aangedaan zijn voordat een kind het syndroom krijgt. Beide ouders zijn (vaak) niet aangedane dragers van het recessieve gen en hebben 25% kans dat het kind beide kopieën erft en het syndroom krijgt. Wanneer slechts één van de ouders drager is, is er geen kans op een kind met het syndroom. Het kind kan wel drager zijn. Hierbij is vaak sprake van een horizontaal patroon: Meerdere broertjes en zusjes hebben mogelijk het syndroom, maar ouders en andere familieleden niet. Dit komt door het feit dat de kans dat een drager kinderen krijgt met een drager van hetzelfde gen erg klein is. Hierom is de kans dat mensen die wel een familieband hebben, wel een kind krijgen met een syndroom weer groter. Men denkt dat iedereen drager is van 5 of meer genen die genetische afwijkingen kunnen veroorzaken in de volgende generatie.

Overerving op X chromosomen

Recessieve genen op de X chromosomen zorgen alleen bij mannen voor afwijkingen, omdat zij niet nog een X chromosoom hebben om als het ware te compenseren. Voorbeelden van dergelijke recessieve X-linked afwijkingen zijn kleurenblindheid en de ziekte van Duchenne.

Vrouwen hebben nog een X chromosoom om te compenseren en blijven dus onaangedaan. Wel kunnen zij het 'verkeerde' X chromosoom doorgeven aan hun zoons. Bovenstaande is een deel van de verklaring waarom meer mannen dan vrouwen mentale retardatie kennen. Meer dan 70 van dergelijke oorzaken van mentale retardatie zijn inmiddels ontdekt en deze genen zorgen voor meer dan 25% van de mentale retardatie bij mannen. Dominante genen op de X chromosomen bestaan ook en beïnvloedden voornamelijk vrouwen. Men vermoedt dat zwangerschappen van mannen met een dergelijk dominant gen vaak eindigen in een miskraam. Vrouwen zouden wel overleven omdat zij ook een gezonde X hebben. Men denkt dat het Rett syndroom hier een voorbeeld van is. Een derde categorie in de overerving op X chromosomen kent noch een recessief noch een dominant patroon. Het Fragiele X syndroom is hier een voorbeeld van. Dit syndroom raakt zowel mannen als vrouwen.

Multifactoriële overerving

Dit type overerving hangt af van zowel genetische als niet genetische factoren. Om een multifactoriële afwijking te veroorzaken, moeten zowel meerdere genen als omgevingsinvloeden betrokken zijn. Deze afwijkingen clusteren vaak in families maar kennen niet zo'n voorspelbaar patroon als single gene afwijkingen. Van hartafwijkingen, diabetes, meerdere psychiatrische problemen en verschillende verslavingen wordt gedacht dat er niet alleen een genetische predispositie in het spel is, maar ook omgevingsstressoren.

Door de beide invloeden is het mechanisme moeilijk te begrijpen. Verschillende geboorte afwijkingen zoals spina bifida en een gespleten lip (hazenlip) komen voor als multifactoriële aandoening, maar ook als onderdeel van chromosomale of single gene syndromen.

Een voorbeeld van een combinatie van invloeden is het feit dat de kans op spina bifida verminderd kan worden door het gebruik van foliumzuur. Een significant gedeelte van lichte mentale retardatie lijkt multifactorieel te zijn. De omgevingsinvloeden kunnen verbeterd worden, hier moet de nadruk op liggen.

Een medische specialisatie

De afgelopen twintig jaar is genetica niet alleen meer in laboratoria te vinden, maar ook in de algemene Amerikaanse geneeskunde. Genetische counseling is een proces waarbij families die bezorgd zijn over genetische afwijkingen informatie en steun krijgen. Hierdoor kunnen ze goed geïnformeerde keuzes maken. Dit betreft niet alleen kinderen die nog geboren moeten worden maar ook bijvoorbeeld ouders die medische vragen hebben of vragen met betrekking tot onderwijs over hun kind met een genetische diagnose. Bij genetische counseling kunnen veel verschillende professionals betrokken zijn. De term geneticus verwijst naar artsen of onderzoekers die klinische diagnosen stellen en ook betrokken zijn bij de genetische counseling.

Een klinische genetische evaluatie is een medisch onderzoek bij iemand/een familie met een potentiële of bekende genetische afwijking. Hierbij zoekt men naar de onderliggende etiologie. De evaluatie bevat vaak een fysiek onderzoek, laboratoriumstudies en een overzicht van de prenatale, ontwikkelings-, gedrags- en familiegeschiedenis. Vele syndromen zijn te herkennen door een combinatie van fysieke en gedragseigenschappen, vele diagnosen worden ook gesteld alleen op basis van kennis over fysieke, gedrags-, ontwikkelings- en familie-eigenschappen (klinische diagnosen), omdat er geen laboratorium diagnose gesteld kan worden (door bijvoorbeeld gen onderzoek). Dergelijke klinische diagnosen zijn precies en valide. Voorbeelden van syndromen waar nog alleen een klinische diagnose mogelijk is, zijn Rett syndroom en Cornelia de Lange syndroom. Bij een genetisch onderzoek hoort laboratoriumonderzoek, om bepaalde diagnosen te bevestigen of uit te sluiten. Chromosomaal onderzoek wordt bij mensen met een verstandelijke beperking vrijwel altijd aangeraden. Los hiervan worden tests op bepaalde genetische afwijkingen vaak alleen uitgevoerd wanneer een persoon bijbehorende symptomen vertoont. In alle gevallen is een grondige klinische evaluatie nodig om aan te geven welke laboratorium onderzoeken geïndiceerd zijn.

Naast tests voor chromosomale of moleculaire veranderingen bestaan er ook tests die biochemische verschillen meten die het gevolg zijn van gen veranderingen. Een voorbeeld hiervan is het testen op het Smith-Lemli-Opitz (S-L-O) syndroom, dat gedaan wordt door onder andere cholesterol te meten. Dergelijke diagnosen van genetische metabolische afwijkingen zijn belangrijk, aangezien bijvoorbeeld bepaalde diëten mentale retardatie kunnen voorkomen of verminderen. Deze afwijkingen zijn sterk ondergediagnosticeerd.

Vele chromosomale afwijkingen kunnen gediagnosticeerd worden tijdens de zwangerschap door de analyse van cellen die verkregen zijn door ofwel een vruchtwaterpunctie ofwel CVS (chronic villus sampling). Bij een vruchtwaterpunctie wordt rond de 16-20 weken vruchtwater afgenomen met daarin foetale cellen. Bij CVS wordt een klein deeltje van placenta weefsel onderzocht. Beide procedures kennen risico's voor de zwangerschap. Een minder invasieve maar ook minder sensitieve procedure is multiple marker screening. Met deze bloedtest kan naar bloedwaarden gekeken worden, die een verhoogde kans op afwijkingen aan kunnen geven.

Een veelvoorkomende vorm van dit onderzoek is triple screen, waarbij drie lichaamschemicaliën onderzocht worden, om een eventueel verhoogde kans op Down syndroom, spina bifida en enkele andere afwijkingen te vinden. Uiteindelijk is een groot deel van deze baby's gezond en worden de vrouwen eruit gehaald waarbij verder onderzoek mogelijk nuttig kan zijn.

Onderdiagnosticering

Genetische factoren zijn van groot belang als (mede) oorzaak van verstandelijke beperkingen. Toch is het overgrote deel van mensen met een verstandelijke beperking nooit onderzocht met de genetische onderzoeken van tegenwoordig. Professionals werken hierdoor nauwelijks met mensen bij wie een diagnose gesteld is en denken daardoor alleen maar meer dat de etiologie niet erg relevant is. Ook voor familieleden zijn diagnosen belangrijk, wanneer er bijvoorbeeld implicaties met betrekking tot erfelijkheid zijn. Daarnaast geeft het gebrek aan een precieze diagnose vaak onzekerheid, misplaatste schuld en verkeerde diagnosen. Onderdiagnosticering kan leiden tot het niet kunnen verschaffen van allerlei soorten van syndroom specifieke interventies.

De volgende factoren leiden tot onderdiagnosticering:

Veel genetische testen zijn nieuw en zijn daardoor nog niet veel gebruikt op mensen met verschillende afwijkingen.

Er is weinig bewustzijn met betrekking tot genetische syndromen buiten het genetica werkveld.

Hierdoor ontstaat een kloof tussen de diensten die cliënten en familieleden zouden kunnen gebruiken en de diensten die ze daadwerkelijk ontvangen. Alle betrokken professionals moeten actief meewerken om hier verandering in te brengen.

Hoofdstuk 3 Syndroom van Down

Het Downsyndroom staat om meerdere redenen los van alle andere mentale retardatie syndromen. Het is de meest voorkomende chromosomale oorzaak van een verstandelijke beperking, er is veel onderzoek verricht en de levensverwachting is vervijfvoudigd in de twintigste eeuw.

Historie

Downsyndroom werd voor het eerst beschreven 1866 door H. Langdon Down, een Britse arts. Hij beschreef de uiterlijke kenmerken, de taalproblemen, de verkorte levensverwachting en de humoristische persoonlijkheden. Het Downsyndroom is het eerste syndroom met mentale retardatie dat wijdverspreid onder de aandacht komt. Een nadeel hiervan is het feit dat veel mensen Downsyndroom zien als gelijk aan een verstandelijke beperking.

Etiologie

Het Downsyndroom is de meest voorkomende congenitale afwijking verbonden met mentale retardatie (1 op de 700-1000 levendgeborenen) en komt voor bij mannen en vrouwen van alle etnische en sociaal-economische achtergronden. Het overgrote deel (in de VS) wordt al als jong kind gediagnosticeerd. De karakteristieke gezichtstrekken zijn onder andere een plat gezicht, kleine oren en mond, een brede nek, en vouwen bij de ogen.

De oorzaak van het Downsyndroom ligt bij de aanwezigheid van een extra kopie (of een deel ervan) van chromosoom 21. Van alle gevallen betreft 92% een volledige (full) trisomie 21 (een extra chromosoom in alle lichaamscellen). Bij 2 tot 3% is sprake van mosaïcisme. Bij 75% van de zwangerschappen van een kind met het Downsyndroom wordt het kind doodgeboren of eindigt de zwangerschap in een miskraam. In 3 tot 5% is er sprake van een onevenwichtige translocatie.

Meestal is Downsyndroom niet familiaal en hebben ouders dus een kleine kans om ook een tweede kind met Downsyndroom te krijgen. Wanneer er sprake is van een familiale chromosoom translocatie is deze kans veel groter. Hoewel de kans op het krijgen van een kind met het Downsyndroom groter wordt naarmate vrouwen ouder worden, wordt 80% van alle baby's met Downsyndroom geboren bij vrouwen onder de 35 jaar. Dit kan verklaard worden door het feit dat vrouwen onder de 35 over het geheel veel meer kinderen krijgen. De kans op eerste kind met Downsyndroom is even groot als een tweede of derde kind met Downsyndroom.

Gezondheid

Mensen met Downsyndroom lopen meer risico op gezondheidsproblemen. Dit betreft problemen als congenitale hartdefecten (vaak mild en operabel), gehoor en visus verlies, instabiliteit van de nekbotten en een verhoogde kans op overgewicht (onder andere door lager metabolisme in rust). Bijna alle mannen met Downsyndroom zijn onvruchtbaar door verminderde productie van sperma. Vrouwen met Downsyndroom hebben een verminderde vruchtbaarheid en een grotere kans op een kind met Downsyndroom. Van de baby's met Downsyndroom zonder hartdefecten wordt 80% minstens 30 jaar.

Een extra chromosoom 21 zorgt voor een predispositie voor de ziekte van Alzheimer. Bijna alle volwassenen met Downsyndroom ontwikkelen plaques en tangles (opeenhopingen en knopen) in het hersenweefsel, terwijl bij veel minder mensen sprake is van de klinische symptomen van Alzheimer.

Cognitie en taal

Er bestaat veel variatie maar de gemiddelde IQ score ligt in de 50. In tegenstelling tot de meeste etiologieën van mentale retardatie kent het syndroom van Down een afname in intellectuele ontwikkeling naarmate het kind ouder wordt. Dit betekent niet dat de ontwikkeling stopt maar dat deze progressief langzamer wordt. Dit heeft meerdere gevolgen. Ten eerste hebben kinderen met Downsyndroom moeite met het leren van nieuwe ontwikkelingsvaardigheden en taalvaardigheden. Kinderen met het syndroom van Down blijven vaak lang steken op niveau 3 van Brown (het niveau dat gezonde kinderen rond de 30-36e maand bereiken). Tussen de leeftijden van 6 en 11 jaar ontwikkelen kinderen met Downsyndroom zich niet in grammatica. Het is mogelijk dat dergelijke plateaus van stilstand van ontwikkeling ook bestaan wat betreft algemene intelligentie en adaptief gedrag.

Cognitieve profielen

Mensen met Downsyndroom zijn beter in visuele spatiële taken dan in verbale of auditieve taken. Kinderen met Downsyndroom zijn sterker in de vroege gebaren dan kinderen met Williams syndroom. Grammaticaal gezien komen veel mensen met het syndroom van Down niet verder dan het niveau van een 3 jarige. De iets ingewikkeldere zinstypen zijn moeilijk. Vrijwel niemand bereikt een volwassen niveau van communicatie. De receptieve taal is vaak beter ontwikkeld dan de expressieve. Dit patroon van receptief boven expressief wordt duidelijk naarmate mensen ouder worden.

Daarnaast bestaan er problemen met de uitspraak: onder andere de articulatie is slecht en er wordt herhaald. Factoren die bijdragen aan de beperkte taalontwikkeling zijn abnormaliteiten in het horen en het spreken. Zo heeft 60 tot 80% problemen met het binnenoor. De articulatieproblemen hebben invloed op de moeilijkheden met de expressieve taal en hebben mogelijk ook te maken met de moeilijke grammaticale ontwikkeling. Verschillende taalkundigen menen dat grammatica en articulatie te scheiden zijn van semantiek (betekenis) en pragmatiek (het gebruik). Zo ontwikkelt het vocabulaire vaak wel mee met de mentale leeftijd. Kinderen met Downsyndroom gebruiken taal voor dezelfde communicatie functies als anderen. Kortom: grammatica, expressieve taal en fonologie zijn meer beperkt, terwijl semantiek en pragmatiek kloppen met de mentale leeftijd.

Neurologie

Uit neurologisch onderzoek bleek dat de proefpersonen met het Downsyndroom (en Williamssyndroom) een verminderd cerebraal volume hadden. De mensen met syndroom van Down hadden een kleinere temporale limbische cortex. Ook werd onderontwikkeling in de temporaalkwab gevonden. Deze bevindingen kunnen samenhangen met de moeilijkheden met het auditief korte termijn geheugen.

Uit ander onderzoek bleek dat een bepaald gedeelte in het corpus callosum minder breed was, dit zou een onderdeel van de verklaring van taalproblemen kunnen zijn.

Volwassenen

Mensen met syndroom van Down (en ook anderen met een verstandelijke beperking) ontwikkelen in sommige domeinen langer door, tot in de vroege volwassenheid. De beste voorspeller voor een doorlopende ontwikkeling bleek een goede stimulerende omgeving te zijn. Op sommige gebieden lijkt het toch mogelijk dat de ontwikkeling een periode stil komt te staan tijdens de vroege tienerjaren. Daarnaast lijkt het zo te zijn dat na de leeftijd van 13-14 het leren van (verdere) grammatica moeilijker is. Over een dergelijke bepaalde kritieke periode voor het leren van grammatica lopen de meningen en onderzoeken sterk uiteen.

Mensen zonder het Downsyndroom gaan intellectueel gezien gradueel een beetje achteruit naarmate ze ouder worden. Ook hier geldt dat een stimulerende omgeving een effect kan hebben. Bij het Downsyndroom hoort een groot risico op de ziekte van Alzheimer. Dit kan te maken hebben met bepaalde genen op chromosoom 21.

Hoewel vrijwel iedereen de plaques (opeenhopingen) en tangles (knopen) in het hersenweefsel krijgt, vertoont slechts 15 tot 40% van volwassenen ouder dan 40 de gedragskenmerken en symptomen van Alzheimer. Doordat Alzheimer zo vaak voorkomt, is het lastig het cognitieve en taal functioneren in kaart te brengen. Toch bleek uit onderzoek dat een overgroot deel van de proefpersonen een weliswaar vroeg maar normaal verouderingsproces vertoonde.

Adaptief gedrag

Ook de adaptieve ontwikkeling van kinderen met Downsyndroom wordt langzamer naarmate ze ouder worden. Verschillende onderzoeken vonden verschillende momenten van en redenen voor vertraging. De adaptieve ontwikkeling kan doorgaan tot in de volwassenheid, hierbij is een stimulerende omgeving van groot belang. Ook de copingstijl en het sociale netwerk van de moeder kan een positief effect hebben. De ziekte van Alzheimer en veroudering hebben een negatief effect op adaptief gedrag. Over het algemeen vertonen kinderen met Downsyndroom een hoger niveau van adaptief gedrag dan hun cognitieve niveau. IQ scores zijn vaak lager dan SQ (sociaal quotiënt) scores. Adaptief gedrag is relatief gezien een kracht van mensen met Downsyndroom.

Affectiviteit en persoonlijkheid

Sinds de eerste observaties van meneer Down is er discussie over het bestaan van een 'Downsyndroom persoonlijkheid'. Kinderen met het Downsyndroom hebben bepaalde karakteristieke kenmerken met betrekking tot sociabiliteit. Zo vertonen de kinderen een soort gedempte affectiviteit. Een voorbeeld: ze glimlachen in plaats van lachen. Daarnaast worden veel emotionele reacties op een latere leeftijd vertoond dan normaal gesproken. Tijdens de kleuterjaren vertonen kinderen met Downsyndroom meer sociaal gedrag. Ze kijken bijvoorbeeld langer naar gezichten dan naar objecten. Veel onderzoeken die bedoeld waren om het hele idee van een Downsyndroom persoonlijkheid onderuit te halen, ondersteunden het idee onbedoeld.

Los van het feit of een dergelijke persoonlijkheid werkelijk bestaat, worden deze kinderen gezien als aangenaam en prettig in de omgang. Hiernaast lijkt een verschil in motivatie te bestaan tussen kinderen met syndroom van Down en kinderen zonder een verstandelijke beperking. Kinderen met het Downsyndroom lieten in een onderzoek bij één test gedrag van hoog niveau zien en haalden vervolgens de tweede identieke test niet. De reden voor deze instabiliteit is onduidelijk. Men denkt dat het te maken heeft met het niet altijd vertonen van taakgericht gedrag. Wanneer er geen taakgericht gedrag vertoond wordt, wordt de aandacht afgeleid door sociaal gedrag te vertonen.

Psychopathologie

In vergelijking met anderen met een verstandelijke beperking vertonen mensen met het Downsyndroom minder vaak en minder erg maladaptief gedrag. Zo had 26% van de volwassenen met Downsyndroom psychiatrische stoornissen tegenover 38% van de controlegroep. Maar deze lagere aantallen in ernstige psychopathologie neemt niet weg dat mensen met Downsyndroom wel maladaptief gedrag kunnen vertonen.

Van de kinderen en adolescenten met Downsyndroom heeft 15-25% gedrags- of emotionele problemen die leiden tot vermindering van adaptief gedrag of interfereren met leren. Veel voorkomende problemen zijn: ADHD, oppositionele opstandige gedragsstoornis, gedragsstoornis en (wel minder frequent) angststoornissen. Autisme komt erg weinig voor (1-2%). Externaliserende problemen overheersen dus in de jeugd. In een ander onderzoek had 60-75% problemen met concentreren, ongehoorzaamheid en koppigheid. Slechts 30-35% was hyperactief of had driftbuien. Hoe ouder de kinderen werden, hoe meer de overactiviteit afnam. De ongehoorzaamheid, impulsiviteit en concentratieproblemen bleven wel bestaan.

Hoe ouder mensen met Downsyndroom worden, hoe meer internaliserende problemen ontstaan, in plaats van externaliserende problemen zoals in de jeugd. Dit kan te maken hebben met depressie; 6-11% van de volwassenen, wat veel meer is dan bij mensen met een verstandelijke beperking in het geheel. De depressie bij Downsyndroom kent vaak passiviteit, apathie, terugtrekking, gedesorganiseerd denken en mutisme. Het betreft vaak unipolaire depressie, bipolaire stoornis komt daarentegen nauwelijks voor. Manieperioden komen bij bijna niemand voor. Het is lastig dementie en depressie uit elkaar te houden door de overlap in symptomen. Dementie en depressie kunnen tegelijk voorkomen, maar de depressiesymptomen kunnen ook de vroege signalen voor dementie zijn. Andersom kan er ook geen aandacht zijn voor depressie omdat dementie is gediagnosticeerd.

Interacties en familie

Het onderzoek op het gebied van moeder-kind interactie kent twee tradities/stromingen. De eerste betreft de visie dat moeders van kinderen met een beperking rouwen om het verlies van een perfect kind. Zij zijn meer didactisch, opdringerig, directief en bezorgd om het kind alle kansen te geven om intellectueel te ontwikkelen. Moeders van kinderen zonder beperking maken zich minder zorgen en zijn daardoor speelser. Moeders van kinderen met Downsyndroom handelen dus meer zelf in de interactie, waardoor het kind minder de mogelijkheid krijgt.

De tweede stroming ziet geen verschillen tussen moeders van kinderen met en zonder Downsyndroom. Zo zouden moeders van kinderen met Downsyndroom ook een gepast niveau van taal aanbieden aan hun kind. Beide visies zijn van toepassing. Zo zijn moeders van kinderen met Downsyndroom meer didactisch, maar bieden zij hun kind wel het juiste niveau aan. Joint attention (moeder en kind focussen tegelijk op hetzelfde object) is belangrijk voor de taalontwikkeling.

Familie

Een belangrijke vraag met betrekking tot familie is: Wat voor effect hebben de karakteristieken van het kind op het functioneren van de familie? Uit veel studies blijkt dat families van kinderen met Downsyndroom er beter mee omgaan dan families van kinderen met andere beperkingen. Veel gezinnen met Downsyndroom zijn van het cohesieve en harmonische type. De brusjes hebben weinig interpersoonlijke problemen met hun broertje of zusje met Downsyndroom. Ook hier zijn relaties vaak harmonieus.

De reden dat deze familiebanden zo harmonieus zijn kan liggen in culturele vertrouwdheid ermee (het syndroom komt vaak voor, het is bekend en erkend), de steun die daardoor beschikbaar is en meer volwassen moeders (kinderen met Downsyndroom worden vaker geboren bij oudere vrouwen, die dus volwassener en meer financieel stabiel zijn). Een andere reden ligt bij de kinderen zelf; ze zijn prettig in de omgang en monter. Daarnaast vertonen ze relatief weinig maladaptief gedrag en psychopathologie (ze vertonen eerder mildere problemen zoals aandacht- en gehoorzaamheidsproblemen). Tenslotte hebben kinderen met Downsyndroom een vrij jong, babyachtig gezicht (dit heeft te maken met de neus, een ronder gezicht, groter voorhoofd etc.). Hierdoor schrijven mensen bepaalde positieve eigenschappen toe aan mensen met Downsyndroom, zoals warmte. Daardoor reageren mensen warm en beschermend op hen. Mensen met Downsyndroom worden sneller gezien als jong, afhankelijk en minder volwassen in zowel eigenschappen als gedrag.

Interventie

Onderwijs

Naast standaard interventie diensten is er aandacht voor gebarentaal en leesinstructie. Gebarentaal en spraak tegelijk te gebruiken (totale communicatie) kan nuttig zijn, vooral in verband met de taalproblemen. Rond de 50% van de kinderen onder de zes jaar leert gebarentaal. Hoewel er relatief weinig gebaren gebruikt worden, is het gebruik van gebaren behulpzaam. Totale communicatie lijkt een goede benadering: kinderen aan wie totale communicatie werd geleerd, hadden een groter vocabulaire dan kinderen aan wie alleen spraak werd geleerd. Gebarentaal kan als het ware een ingang zijn in het leren van gesproken taal.

Tot kort geleden kregen kinderen met het Downsyndroom geen leesinstructie. Nu geven ouders in een onderzoek aan dat de helft van de 11-21 jarigen meer dan 50 woorden kunnen lezen. Daarnaast werd gevonden dat de leesvaardigheden van de onderzoeksgroep verder waren ontwikkeld dan andere aspecten van taal.

Een gemiddelde lezer leest soms woorden in één keer, en spreekt ze soms (in zijn hoofd) uit om ze te lezen. Uit onderzoek bleek dat kinderen met Downsyndroom kunnen lezen op het niveau van 7-8 jarigen zonder fonologisch bewustzijn. Uit ander onderzoek komen echter tegenstrijdige berichten: fonologisch bewustzijn heeft een grote invloed op leesvaardigheden (meer dan 30% van de variatie op leestaken kan daardoor verklaard worden). Hierover is nog veel discussie, maar het feit dat kinderen met Downsyndroom tot op een zeker niveau kunnen leren lezen, wordt algemeen erkend. De vraag is meer hoe lezen het best onderwezen zou kunnen worden. Inclusieve scholen lijken beter te werken dan gescheiden onderwijs. Meisjes presteerden beter dan jongens en ook de locus of control van de vader was van invloed op de academische prestaties. Ouders bleken (vooral bij jonge kinderen) voorstander te zijn van inclusieve scholen, als er wel genoeg extra hulp voor hun kind was. Naarmate de kinderen ouder waren, legden ze meer nadruk op de speciale onderwijs interventies die nodig waren

Recreatie

Er is weinig onderzoek gedaan naar de vrijetijdsbesteding van mensen met Downsyndroom. In vergelijking tot mensen met het Williamssyndroom, waren mensen met het Downsyndroom beter in het participeren in organisaties of groepen en scoorden ze hoger op acitiviteit- en sociale domeinen van de Child Behaviour Checklist. De laatste jaren komen er steeds meer mogelijkheden op het gebied van recreatie, sociale competentie en sport. Zo heeft de Special Olympics een goede invloed op het verminderen van overgewicht en hangt participatie aan de Special Olympics samen met verbeterde sociale competentie en verbeterde eigenwaarde.

Werk en Wonen

Ook naar het werken en wonen van mensen met het syndroom van Down is weinig onderzoek gedaan. Het algemene beeld is dat community-based settings geschikt zijn. Van de volwassenen gaat 70 tot 90% naar een soort werkplaatsen en minder dan een kwart heeft een full- of parttime betaalde baan in de private sector. Er zijn problemen met het werk met betrekking tot hun uiterlijk, traagheid of gebrek aan vaardigheden, gebruik van openbaar vervoer om er te komen en discriminatie over het algemeen. De laatste jaren komt hier verbetering in. Ook het woonaspect lijkt te verbeteren; het aantal plaatsingen in onafhankelijke woonsituaties zal waarschijnlijk gaan groeien. Kortom: volwassenen met Downsyndroom worden steeds actiever en productiever in hun gemeenschap.

Verder onderzoek

Punten voor verder onderzoek kunnen zijn: Bestaat een Downsyndroom persoonlijkheid? En waarom vertonen mensen met het syndroom van Down de klinische symptomen van Alzheimer niet? Is er een kritieke en sensitieve periode voor het leren van grammatica voor deze doelgroep?

Hoofdstuk 7 Andere syndromen

Hieronder worden nog vijf andere syndromen besproken, waarnaar minder onderzoek is gedaan dan naar bijvoorbeeld het Downsyndroom. Het zijn allemaal syndromen die een verstandelijke beperking tot gevolg hebben.

Velo-Cardiaal-Faciaal syndroom

Het Velo-Cardio-Faciaal syndroom (ofwel Shprintzen syndroom) treft 1 op de 4000 mensen, waarmee het de meest voorkomende microdeletie afwijking is. Het fenotype dat hierbij hoort, varieert, maar er zijn vier belangrijke eigenschappen: gespleten gehemelte, hart afwijkingen, mentale retardatie of leerproblemen en karakteristieke gelaatstrekken zoals een dunne bovenlip, grote neus met een groot uiteinde, kleine mond en smalle ogen. Hiernaast zijn er nog 40 andere klinische symptomen die variabel voorkomen. De oorzaak is een microdeletie op de lange arm van chromosoom 22 (22q11.2). De meeste gevallen worden nu gediagnosticeerd door middel van FISH (zie hierboven). De meeste gevallen zijn spontaan, maar 12% is wel familiaal. Hier betreft het een autosomale dominante overerving.

De grootte van de deletie varieert maar betreft vaak ongeveer 20-30 genen. De functie van bijna al deze genen is onbekend.

Cognitie

Van de mensen met dit syndroom heeft 40-50% een lichte tot matige verstandelijke beperking. Diepe verstandelijke beperkingen zijn zeldzaam. Het IQ van de mensen bij wie het familiaal was, is lager dan dat van mensen die spontaan dit syndroom kregen (waarbij er dus geen sprake was van overerving). Over het algemeen hebben mensen met Velo-Cardiaal-Faciaal syndroom een hoger verbaal IQ dan performaal IQ. Interventies voor non verbale leerproblemen kunnen dan ook nuttig zijn. Uit onderzoek bleek dat een programma met interactieve computer instructie effectief was.

Taal

De taalontwikkeling moet nog meer onderzocht worden, maar tot zover blijkt dat kinderen met Velo-Cardiaal-Faciaal syndroom een achterstand hebben in de expressieve taal. Dit wordt onder andere gezien in zwak antwoorden op vragen en een steunen op non-verbale communicatie. Ook vertonen sommige kinderen een lager grammatica niveau. Uit een ander onderzoek bleek een achterstand op én receptieve én expressieve taal in vergelijking met het verbale IQ. Mensen met dit syndroom vertonen hypernasale spraak door hun gespleten gehemelte of andere afwijkingen. Jonge kinderen kunnen door middel van een operatie en spraaktherapie normaal leren spreken.

Persoonlijkheid en psychopathologie

Er zijn verschillende tegenstrijdige beschrijvingen van kinderen met dit syndroom. Aan de ene kant zijn ze beschreven als impulsief en zouden ze veel ADHD of ADD symptomen vertonen. Aan de andere kant zijn deze kinderen beschreven als teruggetrokken en verlegen.

Ook hebben veel mensen met dit syndroom psychosen en vertoont een groot deel van hen symptomen van schizofrenie. Men vermoedt dat een gen op chromosoom 22q zorgt voor een vatbaarheid voor schizofrenie. Daarentegen wees onderzoek van Papolos et al. (1998) uit dat geen van de proefpersonen met Velo-Cardiaal-Faciaal syndroom voldeed aan de schizofreniecriteria. Een groot deel van hen voldeed echter wel aan de criteria voor bipolaire spectrum stoornissen.

Rubenstein-Taybi syndroom

Dit syndroom werd voor het eerst gezien door Rubinstein en Taybi in 1963 en treft 1 op de 125.000 levendgeborenen.

De kenmerken betreffen: mentale retardatie, kort postuur, brede duimen en brede grote tenen en microcefalie (een kleinere hoofdomvang). Veelvoorkomende gelaatstrekken zijn veel hoofdhaar, een prominente neus, een kleine mond met een pruilende onderlip. Deze eigenschappen kunnen veranderen met de ontwikkeling en de leeftijd. Vaak zijn ze er eerst niet, om pas na jaren op te komen, of zijn ze er vanaf de geboorte maar verdwijnen ze langzamerhand. Het syndroom gaat vaak samen met veel medische problemen.

Zo hebben kinderen vaak voedproblemen, reflux en constipatie. Deze laatste kan blijven bestaan tot in de volwassenheid. Veel volwassenen hebben daarnaast sneller overgewicht. De oorzaak van 12% van de gevallen is gevonden in submicroscopische deleties in de korte arm van chromosoom 16 (16p.13.3).

Cognitie

Vroeg onderzoek in instituten gaf aan dat de gemiddelde IQ-scores in de 30-40 lagen, maar later werden in onderzoek buiten residentiële instellingen IQ-scores tussen de 30 en 79 gevonden (gemiddelde 51). Bij sommige mensen is het performaal IQ hoger dan het verbaal IQ, maar dit lijkt geen consistente bevinding te zijn. Daarnaast lijkt het zo te zijn dat IQ scores afnemen naarmate mensen ouder worden maar ook dit is nog niet voldoende bewezen.

Taal

Tot 90% van de mensen met Rubinstein-Taybi syndroom hebben een achterstand in het leren spreken, maar daartegenover staat dat slechts 10% ernstige articulatie problemen heeft. Hoewel velen in een onderzoek van Hennekam et al. (1992) hypernasale spraak en afwijkingen aan het gehemelte hadden, was de spraak veelal relatief intact. Het receptieve vocabulaire was een beetje sterker dan het expressieve vocabulaire. Het niveau van communicatie was over het algemeen goed: De meeste proefpersonen konden taal gebruiken om acties te controleren, opmerkingen te maken en te zorgen dat aan hun behoeften werd voldaan.

Persoonlijkheid en Psychopathologie

De persoonlijkheid van mensen met het Rubinstein-Taybi syndroom is wel beschreven (niet in officiële onderzoeken) als vriendelijke en gelukkig/vrolijk, waarnaast veel mensen een interesse in muziek tonen. Er is weinig sprake van maladaptief gedrag. Uit een onderzoek van Stevens (1990) bleek dat slechts 10% van de participanten serieuze problemen met betrekking tot maladaptief gedrag vertoonden, 90% had een korte aandachtsspanne en 65% vertoonde zelfstimulerend gedrag. Ook was 46% van de proefpersonen gevoelig voor geluid.

Problemen bij deze doelgroep lijken de volgende te zijn: aandachtsproblemen, terugtrekking en aandacht zoeken. Agressief gedrag werd in slechts één onderzoek gevonden. Uit een onderzoek van Levitas en Reid (1998) bleek dat stemming-, tic- en obsessieve compulsieve stoornissen veel voorkomen.

Smith-Magenis syndroom

Dit syndroom werd voor het eerst 'ontdekt' in het begin van de jaren tachtig. Toch komt er de laatste jaren pas meer aandacht voor. Mensen met het Smith-Magenis syndroom hebben verschillende kleine afwijkingen in het gezicht en lichaam. Zo is het middelste deel van hun gezicht vaak plat en hebben ze een brede neusbrug. Ze zijn vaak kort van postuur en hebben kleine handen en afwijkingen aan de oren. Er is meestal sprake van medische problemen, onder andere visueel.

Van de mensen met dit syndroom heeft 75% symptomen van perifere neuropathie, zoals verminderde gevoeligheid voor pijn en temperatuur, scoliose en afwijkingen aan de borst. Deze klachten, vooral de verminderde gevoeligheid voor pijn en temperatuur kunnen samenhangen met veelvoorkomend maladaptief gedrag. Ook komen onder andere congenitale hartdefecten en hoorproblemen voor. De schattingen van de prevalentie lopen uiteen van 1 op 25.000 tot 1 op 50.000.

De kans bestaat dat er sprake is van onder- en misdiagnose doordat het syndroom pas kort geleden ontdekt is en de karakteristieken in het uiterlijk subtiel zijn en een overlap hebben met karakteristieken van andere syndromen. De oorzaak van het Smith-Magenis syndroom is een (spontaan voorkomende) deletie op de korte arm van chromosoom 17, dat gekregen kan worden van moeder of vader. Voor de FISH technieken was het moeilijk te ontdekken, ook daardoor bleef dit syndroom ondergediagnosticeerd.

Cognitie

De meeste mensen met dit syndroom functioneren op het niveau van een matige tot lichte verstandelijke beperking en enkelen vertonen grotere mate van achterstand. Er is zelfs een meisje gevonden dat een verstandelijke beperking had, maar wel het Smith-Magenis syndroom. In een onderzoek van Greenberg et al. (1996) werd een gemiddelde IQ-score van rond de 47 gevonden, met geen verschil tussen verbaal en performaal IQ. Het gebruik van het lange termijn geheugen was meestal goed, maar het gebruik van het auditieve en visuele korte termijn geheugen was relatief zwak.

Taal

Vrijwel iedereen met dit syndroom heeft een achterstand in het leren spreken, 75% heeft een diepe en schorre stem, maar afwijkingen aan de stembanden lijken niet veel voor te komen. Het gebruik van gebarentaal en spraak-taal therapie wordt aangeraden. De adaptieve vaardigheden kloppen met het niveau van intellectueel functioneren.

Psychopathologie

Veel mensen met het Smith-Magenis syndroom vertonen verschillend maladaptief gedrag, zelfs vaak meer dan mensen met andere syndromen. Veelvoorkomende problemen betreffen slaap, hyperactiviteit, impulsiviteit, agressie en zelfverwondend gedrag.

Daarnaast is er nog meer maladaptief gedrag dat vertoond wordt door 75 tot 100% van de mensen met dit syndroom, zoals bijvoorbeeld stereotiep gedrag. Dit stereotiep gedrag heeft vaak betrekking op de mond. Hier zou een verband kunnen liggen met de neiging om objecten in lichaamsopeningen te steken (polyembolokoilamania). Het lick-and-flip gedrag (vier vingers in de mond steken om hiermee vervolgens de bladzijden van een boek om te slaan) kwam in 51 tot 90% van de gevallen voor; 25% trok zijn vinger- of teennagels uit (onychotillomania). Vaker voorkomend zelfverwondend gedrag betrof onder andere het zichzelf bijten. Dit zelfverwondend gedrag hangt waarschijnlijk samen met de perifere neuropathie.

Slaapproblemen komen veel voor. Hieronder vallen: afwijkingen in de REM slaap, problemen met het in slaap vallen, verkorte slaapcycli, 's nachts wakker zijn en overdag moe zijn en dutjes doen. Deze slaapproblemen zijn voor ouders vaak stressvol. Verstoring van de slaap is een voorspeller voor maladaptief gedrag bij kinderen met Smith-Magenis syndroom.

Eén theorie over slaapproblemen richt zich op een gen op chromosoom 17 en een andere theorie betreft een afwijkend melatonine niveau.

Angelman syndroom

Het Angelman syndroom werd 'ontdekt' in de jaren zestig door Harry Angelman. De prevalentie schattingen variëren van 1 op 12.000 tot 1 op 25.000 levendgeborenen. Deze variatie kan komen door onnauwkeurige klinische diagnosen, waardoor er sprake is van onderdiagnosticering. Kenmerken van het syndroom zijn ernstige ontwikkelingsachterstanden, afwezigheid van expressieve taal, spontane lachbuien, convulsiestoornissen, een vrolijke houding en een atactische gang (manier van lopen). Dit syndroom werd eerder ook wel happy puppet syndroom genoemd, vanwege de vrolijke houding en atactische gang. Mensen met het Angelman syndroom hebben onder andere een lang gezicht, een brede mond en microcefalie.

Het Angelman syndroom is op een unieke manier verbonden met het Prader Willi syndroom. Deze laatste wordt veroorzaakt door afwijkingen op chromosoom 15q11-q13, van de vader geërfd. Bij het Angelman syndroom betreft het hetzelfde gebied op dit chromosoom, maar dan van de moeder geërfd. Van de gevallen van Angelman syndroom wordt 70% hierdoor veroorzaakt; 2 tot 5% van de gevallen wordt veroorzaakt door vaderlijke uniparental disomy (beide kopieën van chromosoom 15 komen van de vader).

In beide gevallen mist de imprinted informatie van de moeder op dit gebied. Van de mensen met het Angelman syndroom heeft 2 tot 3% defecten met betrekking tot de imprinting, waaronder deleties van het 'imprinting center' op chromosoom 15. Eén procent van de gevallen heeft een abnormale chromosomale herordering. De overige 22-25% heeft geen van bovenstaande afwijkingen, een deel van hen heeft mutaties in een van de genen op het belangrijke gebied voor het Angelman en Prader Willi syndroom. Dit gen heet UBE3A. Daarnaast is mogelijk dat het gen GABRA3 erbij betrokken is. Het is niet duidelijk in hoeverre zij beiden bijdragen aan het syndroom.

Het classificeren van de verschillende genetische types van Angelman syndroom is van belang voor genetische counseling. Wanneer er bijvoorbeeld sprake is van mutaties van het imprinting center, hebben moeders 50% kans om ook een tweede kind met dit syndroom te krijgen. De helft van de gevallen waarbij sprake is van UBE3A defecten zijn familiaal. Er bestaan verschillen in fenotype tussen de verschillende varianten van het Angelman syndroom. De mensen met een deletie vertonen vrijwel alle karakteristieke kenmerken. De andere varianten kennen een milder fenotype.

Cognitie

Mensen met Angelman syndroom zijn moeilijk te testen. Uit een onderzoek van onder andere Penner (1993) kwam naar voren dat er misschien sprake is van verbale dyspraxie. In dit en ander onderzoek vertonen participanten acties zonder doel en een gebrek aan aandacht voor anderen. Anderen kunnen brabbelen, gebaren maken en receptieve taalvaardigheden gebruiken. Zo bleek dat 90% een vorm van gebaren gebruikt, maar aan slechts 20% kon de standaard gebarentaal geleerd worden; 30% had geen expressief vocabulaire maar het merendeel sprak één tot drie woorden.

Maladaptief gedrag

De beschrijvingen van het Angelman syndroom zijn consistent sinds 1965. Kenmerken zijn onder andere een achterstand in spraakontwikkeling, ongepast gelach, slaapproblemen, motorische hyperactiviteit en stereotiep gedrag. Driftbuien, prikkelbaarheid en terugtrekking komen minder voor. Niet bewezen kenmerken zijn een interesse in water, glimmende objecten en muziekspeelgoed. De convulsiestoornis komt vaak rond de leeftijd van 3 jaar op en is ernstig en moeilijk te controleren. Naarmate mensen ouder worden, worden de convulsies vaak minder ernstig. Door de atatische gang en trillende arm en been bewegingen krijgen kinderen volgens Williams et al. (1995) vaak te veel anticonvulsie medicatie. De hyperactiviteit en slaapproblemen kunnen afnemen naarmate men ouder wordt. De vrolijke houding blijft bestaan maar de lachaanvallen kunnen wat verminderen. Los van de convulsiestoornis, zijn volwassenen vaak fysiek gezond. Ze lopen wel risico op scoliose en een verminderde mobiliteit. Veel volwassenen zijn in staat tot het uitvoeren van basistaken met betrekking tot adaptief gedrag (zoals aankleden). Het merendeel van de mensen met het Angelman syndroom hebben veel langdurige zorg nodig.

5p- (cri-du-chat) syndroom

De prevalentie is ongeveer 1 op 50.000 geboortes. Het syndroom werd in eerste instantie cri-du-chat genoemd, naar het katachtige huilen dat erbij hoort. Vrijwel iedereen met dit syndroom vertoont vroege hypotonie, waarna 50% van de mensen later hypertonie en beperkte beweging vertoont. Daarnaast komen voedingsproblemen, regurgitatie, ernstige constipatie en oogproblemen. Convulsiestoornissen komen weinig voor. De oorzaak van het katachtig huilen is gezocht in afwijkingen van de stembanden, genetische afwijkingen en disfuncties in het centrale zenuwstelsel. Het katachtig huilen kan afnemen en veranderen met de leeftijd maar blijft abnormaal. De meeste gevallen van het 5p- syndroom worden toegeschreven aan een deletie aan het uiteinde van de korte arm van chromosoom 5 (5p15.2 en 5p15.3). Wanneer er sprake is van deleties die (delen van) beide gebieden betreffen, zijn de karakteristieke kenmerken aanwezig. Wanneer er echter alleen deletie is van 5p15.3, vertonen mensen alleen het katachtige huilen en niet de verstandelijke beperking en gelaatstrekken.

Cognitie

Over het algemeen is er sprake van een ernstige verstandelijke beperking, toch zijn er ook mensen met dit syndroom met een lichte tot matige verstandelijke beperking. De grootte van de deletie hangt niet samen met de ernst van de verstandelijke beperking. Het cognitief functioneren en adaptief gedrag is wel zwakker wanneer het een evenwichtige translocatie betreft, in vergelijking met een deletie. De mensen met een translocatie kennen autismeachtige symptomen. Het cognitief profiel lijkt vrij vlak (ofwel geen duidelijke krachten en zwaktes). Toch bleek dat de receptieve taal vaak duidelijk beter ontwikkeld is dan de expressieve taal. In een onderzoek van Carlin (1990) gebruikte 50% expressieve taal en 75% een vorm van gebarentaal.

Adaptief gedrag

Mensen met het 5p- syndroom hebben relatief sterke socialisatievaardigheden. Voor 70% van de participanten in een onderzoek van de auteurs was lopen de belangrijkste manier van bewegen. Van de deelnemers participeerde 40 tot 70% actief in het aankleden en/of toiletactiviteiten. Over het algemeen blijven mensen met dit syndroom wel nieuw adaptief gedrag aanleren. Naarmate ze ouder worden gaat dit echter wel langzamer.

Maladaptief gedrag

Veel van het maladaptief gedrag komt ook in het algemeen bij mensen met een ernstige verstandelijke beperking veel voor. Onderzoek van Carlin (1990) wees uit dat 96% van de mensen zelfstimulerend gedrag vertoonde. In ander onderzoek werd gevonden dat 70% van de participanten (kinderen) herhaaldelijke bewegingen en zelfverwondend gedrag vertoonde. Ook is er sprake van ADHD symptomen. Een gen dat vermoedelijk samenhangt met ADHD symptomen ligt op het uiteinde van chromosoom 5 maar het is niet duidelijk of dit gen deze symptomen veroorzaakt bij mensen met het 5p- syndroom. Het maladaptief gedrag is een voorspeller voor stress in de familie.

Ouders denken veelal dat de brusjes te weinig aandacht krijgen en zich genegeerd voelen. De brusjes zelf gaven zelden aan hier last van te hebben. Het gehuil op hoge tonen lijkt ook voor minder optimale reacties van de ouders te zorgen, in vergelijk met gehuil op lagere tonen. Zij dachten ook vaker dat het gehuil op hoge tonen betekende dat het kind ziek was. Er zou verder onderzoek gedaan moeten worden naar ouder-kind interacties en het verband met het katachtig huilen.