Deze samenvatting is geschreven in collegejaar 2012-2013.

Cerebral developmental disorders

(Lian & Sheen, 2006)

Inleiding

De cerebrale cortex (hersenschors) heeft als functie het ontvangen, analyseren en interpreteren van informatie uit de rest van het lichaam. Dit wordt vervolgens omgezet in gedachten, bewegingen en praten. De ontwikkeling van de hersenschors wordt omschreven stappen met inbegrip van neurale proliferatie, neuroblast migratie en neuronale differentiatie. Verstoringen in elk van deze ontwikkelingsstadia kan leiden tot kenmerk cerebrale corticale misvormingen. Deze beoordeling geeft een overzicht van de bekende genetische oorzaken van menselijke cerebrale ontwikkelingsstoornissen en bespreekt de mogelijke moleculaire mechanismen die bijdragen aan deze misvormingen. Cerebrale ontwikkelingsstoornissen veroorzaken vaak corticale misvormingen, waaronder microcefalie, periventriculaire heterotopie (PH), klassieke lissencefalie en geplaveide lissencefalie. De ontwikkelingsstoornissen gepaard gaan met uiteenlopende cerebrale misvormingen zijn belangrijke oorzaken van vertraging in de ontwikkeling, mentale retardatie en epilepsie Deze review geeft een overzicht van bekende genetische oorzaken van menselijke cerebrale ontwikkelingsstoornissen en bespreekt de mogelijke moleculaire mechanismen die bijdragen aan deze misvormingen.

Corticale ontwikkeling

De uitgroei van de grote hersenen en de aanmaak en migratie van neuronen van de hersenschors vindt voornamelijk plaats in de foetale periode. Een reeks fundamentele ontwikkelingsprocessen vormen neuronale steigers van de hersenen:

• Neurale proliferatie langs de ventriculaire zone: neuroale profiliferatie is de eerste fase waarin neuronen worden aangemaakt.

• Neuroblast migratie: een neuroblast kan zich delen (neuronen niet). Neuroblasten komen alleen voor tijdens het migratieproces. Neuroblasten migreren zich naar de cortex en een goede arrestatie van migratie voor neuronen naar de juiste positie in de zes lagen van de cerebrale cortex.

• Neuronale differentatie: na het berieken van hun doel kunnen de neuroblasten neuronen worden. Alle neurale cellen doorlopen deze differentiatie, alleen op verschillende momenten.

Onderstaand worden de hersenscans beschreven uit het figuur op de vorige pagina.

Gezonde hersenen (a)

Op deze hersenscan zijn hersenen te zien zonder een afwijking.

Microcefalie (b)

Bij microcefalie zijn de hersenen veel kleiner als bij andere mensen van dezelfde leefitjd en sekse in afwezigheid van andere grove structurele afwijkingen binnen en buiten de hersenen. Klinisch getroffen patiënten hebben mentale retardatie en in sommige gevallen epilepsie. Dit is geen diagnose, maar een beschrijving.

Periventriculaire heterotopie (c)

Periventriculaire heteropie is afwijking waarbij neuronen niet goed migreren tijdens het begin van de zwangerschap. Dit leidt tot neuronale clusters langs de wanden van de laterale ventrikels. De cortex oogt verder normaal. Klinisch getroffen patiënten kampen met epileptische aanvallen in de late adolescentie, hebben een normale intelligentie, maar kampen veelal wel met leerproblemen zoals dyslexie.

Subcorticale band heterotopie (d) en Klassieke lissencefalie (e)

Subcorticale band heterotopie wordt gekenmerkt door heterotope neuronen halverwege de gyrencephalic cortex en onderliggende VZ. Dit is de band van neuronene die om de gladde hersenen, onder de cortex zit. Vrouwen met mutaties in het X-gelinkte DCX-gen ontwikkelen subcorticale band heterotopie, terwijl mannen in dit geval klassieke lissencefalie ontwikkelen Klassieke lissencefalie (type I lissencefalie) wordt gekenmerkt door het verlies van de vouwen van de hersenen (sulci en gyri), een abnormaal dikke cortex en het verlies van corticale laminaat. De meeste gevallen van lissencefalie (70-80%) worden toegeschreven aan deleties in de microtubule binding lissencephaly1 (LIS1) en doublecortin (DCX) genen. Klinisch getroffen personen hebben vertonen een ernstige vorm van epilepsie (vanaf de leeftijd van 6 maanden, infantiele spasmen), mentale retardatie, diffuse hypotonie en kunnen op latere leeftijd spastische quadriplegie ontwikkelen.

Cobblestone lissencefalie (f)

Cobblestone lissenfalie lissencefalie (of type II lissencefalie) is een coplexe hersenafwijking met kenmerken als abnormale witte stof, hobbelige hersenschors en een kleine hersenstam. Cobblestone wordt gekenmerkt als een HARD (E)-syndroom. Deze afkorting staat voor: hydrocefalie (H), agyria (A) en retinale dysplasie (RD), met of zonder encefalocele (E).

Conclusie

De identificatie van oorzakelijke genen betrokken bij de vorming van de cerebrale cortex heeft een rationele aanpak om de onderliggende mechanistische basis voor veel van deze aandoeningen interpreteren. Identificatie van een aantal belangrijke genetische mutaties is van belang geweest voor de pathogenese van cerebrale ontwikkelingsstoornis misvormingen. Mutaties in genen die betrokken zijn bij neurale proliferatie leiden tot microcefalie (te kleine hersenen). Mutaties in genen die direct het begin van neuroblast migratie leiden tot periventriculaire heterotopia (clusters van neuronen langs de ventrikels). Mutaties in genen die nodig zijn voor neuroblast migratie oorzaak type I lissencefalie (gladde hersenen) en subcorticale band heterotopie (gladde hersenen met een band van neuronen onder de cortex). Mutaties in genen die direct trekkende neuronen te arresteren in de cortex leiden tot II lissencefalie (gladde hersenen met clusters van neuronen langs het oppervlak van de hersenen). Nader onderzoek naar dergelijke genetische mechanismen kan uiteindelijk ervoor zorgen dat aantal aandachtspunten worden ontwikkelt voor medische therapieën.