Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

HC 25 – Type 1 Diabetes

Een auto-immuunziekte is een ziekte waarbij het eigen weefsel wordt aangevallen door het eigen immuunsysteem.

Type 1 diabetes is de meest chronische inflammatoire ziekte onder kinderen. De meerderheid van de nieuwe patiënten is echter volwassen. De therapie van type 1 diabetes heeft slechts als doel het controleren van de symptomen en zorgt dus niet voor een definitieve genezing. Doelen van de behandeling worden in 83% van de patiënten niet bereikt. Het gevolg hiervan is dat de behandeling complicaties niet kan voorkomen. Type 1 diabetes is de grootste doodsoorzaak ter wereld, zelfs groter dan kanker. De incidentie van deze ziekte verdubbelt elke twintig jaar.

De epidemiologie loopt via een aantal factoren. Dit begint al bij de moeder die borstvoeding geeft aan een baby. Verder is het zo dat als een kind tot 3 maanden wordt blootgesteld aan gluten, dat de kans op de ontwikkeling van type 1 diabetes twintig procent hoger is dan normaal.

Diabetes is geen erfelijke ziekte, maar de vatbaarheid kan wel erfelijk zijn. Minder dan 10% van de diabetici heeft een 1^e familielid met diabetes type 1. 40% van alle diabetici heeft geen genetisch risico. 95% van de mensen met het hoogste genetische risico blijft gezond. Van alle genen die een rol spelen, is er maar één gen dat niet bij het immuunsysteem hoort (Ins VNTR). 25% van de populatie heeft beschermende genen tegen diabetes. Het immuunsysteem kan overactief worden, waardoor er een auto-immuunziekte ontstaat. Belangrijke genen zijn de HLA genen. De HLA moleculen zijn de antennes van het immuunsysteem, want een T-cel zal een antigeen alleen maar herkennen als het gepresenteerd wordt door een HLA molecuul. Er zijn twee soorten HLA (MHC) cellen, namelijk de MHC-I en MHC-II. MHC-I presenteert zijn antigeen aan een CD8 T-killer cel en MHC-II presenteert zijn antigeen aan een CD4 T-helper cel. Iedereen heeft heel veel MHC-I en MHC-II genen. Iedereen heeft ook een kleine selectie van het repertoire (genen pool) van de MHC allelen, waardoor men niet simpel deze genen kan overbrengen van de ene persoon naar de andere persoon. Wel heeft iedereen hetzelfde repertoire aan B-cel receptor en T-cel receptor genen.

Wat is een nadeel van dit polymorfische HLA? Als er bijvoorbeeld een nieuwe variant is van griep, dan kunnen bijvoorbeeld de HLA-2 moleculen wel binden aan het antigeen, maar de HLA-3 moleculen niet. Alleen personen met HLA-2 moleculen kunnen deze griep dan direct bestrijden. De andere personen kunnen dit niet.

Samenvattend kunnen we zeggen dat genen belangrijk zijn, maar ze zijn niet noodzakelijk en ze zijn niet voldoende. De beschermende genen zijn dominant en 25% van de bevolking heeft deze. Tot nu toe bestaan er geen specifieke diabetes genen.

Het immuunsysteem

De vorming van het immuunsysteem begint al in de placenta. In de thymus krijgt het immuunsysteem vorm en daar wordt een repertoire aan cellen gecreëerd. Andere zaken die een rol spelen zijn antilichamen, mucosale immuniteit (de darmen zijn het grootste immuunsysteem), de T-helper cellen, de cytotoxische T-cellen en de regulatoire T-cellen.

De pathogenese van type 1 diabetes is heterogeen, want delen van een orgaan kunnen aangedaan zijn en delen kunnen nog gezond zijn. Bij elk mens is het verschillend welke delen ziek zijn en welke delen gezond zijn: heterogeniteit. Er gaat iets mis als de positieve selectie in de thymus fout gaat, dan want kunnen de MHC moleculen ook lichaamseigen cellen herkennen, waardoor deze cellen worden gedood.

Het is bewezen dat er CD8 T-cellen aanwezig zijn in menselijke insulitis (ontsteking van de Langerhanscellen). Verder is bewezen dat type 1 diabetes een echte auto-immuunziekte is. De pathologie is extreem heterogeen, want er zijn grote verschillen tussen patiënten. Humane insulitis is verschillend van insulitis in diermodellen.

Therapie

Er is nog geen therapie die patiënten kan genezen van type 1 diabetes. Er zijn wel veel ontwikkelingen gaande

Er wordt gebruik gemaakt van medicatie die het immuunsysteem onderdrukt, zoals prednisolon en abatacept. Verder wordt er een therapie gebruikt waarbij men beenmerg afneemt, de immuuncellen kapot maakt en dit weer terug plaatst in de patiënt. Ook worden er vaccinaties gebruikt die het immuunsysteem selectief beïnvloeden.

Een andere therapie is Anti CD3 therapie. Bij deze therapie worden er injecties gegeven met een geïnactiveerde, gehumaniseerde monoklonale antistof tegen de T-celmarker CD3. Dit zorgt voor een beïnvloeding van de insuline productie en behoefte in de 18 maanden hierna.

β-cel

In de eilandjes van Langerhans liggen α-cellen, β-cellen en δ-cellen. Al deze cellen produceren iets anders. De β-cel produceert insuline, de α-cel produceert glucagon en de δ-cel produceert somatostatine. Alleen de β-cel wordt aangedaan bij diabetes.

HC 26 – Pathologie van auto-immuniteit

Veel patiënten met een auto-immuunziekte melden dat een infectie ziekte voorafging aan de ontwikkeling van de auto-immuunziekte. Auto-immuunziekten worden behandeld met immunosuppressors, wat een hoog risico op infectie geeft door onderdrukking van het immuunsysteem. Ondanks de therapie, kan een auto-immuunziekte leiden tot een eindstadium van orgaan falen, waardoor er orgaan transplantatie nodig kan zijn. Na de transplantatie kan de auto-immuunziekte terugkomen, en dan is er altijd een grotere kans op infectie door de hoge niveaus van immunosuppressors die gegeven worden aan patiënten die een transplantatie hebben ondergaan.

Een voorbeeld is dat veel patiënten met IgA nefropathie melden dat er grieperige periodes met gastro-intestinale klachten of bovenste luchtweg klachten waren voor de hematurie opkwam. Een ander voorbeeld is dat patiënten met ANCA geassocieerde vasculitis vaak melden dat de initiële symptomen bestonden uit bovenste luchtweg ziekte met sinusitis.

Een patiënt van 58 jaar, die al 20 jaar rookt. De afgelopen twee jaar heeft hij al eczeem en in het recente verleden heeft hij oedeem gekregen en is hij 5 kilo aangekomen: nefrotisch syndroom. Verder heeft hij sinds twee maanden eczeem en erythema. Een renale biopsie wordt hier afgenomen. Daarop is membraneuze nefropathie te zien: er zijn spikes te zien op het membraan. Bij het lichamelijk onderzoek worden papels ontdekt op de handpalm. Dit is karakteristiek voor syfilis. De serologie laat zien dat er inderdaad syfilis is.

In de hierboven beschreven casus is er dus betrokkenheid van de nieren bij een syfilis infectie. Er bestaan dan immuun complexen van de Treponema pallidum en er zijn IgG antilichamen deposito’s in de nier, op de subepitheliale positie. Dit is een voorbeeld van een postinfectieuze glomerulopathie, of van een immuun gemedieerde ziekte, gevolgd door een infectieuze gebeurtenis. Dit is extreem zeldzaam: het nefrotische syndroom komt slechts bij 1% van alle patiënten met syfilis voor. De behandeling kan gaan door middel van penicilline. Renale betrokkenheid zal met behulp van deze behandeling spontaan verdwijnen.

De associatie van specifieke micro-organismes met ziekte kwamen als een consequentie uit het werk van de Duitse arts Robert Koch. Hij formuleerde een aantal criteria die gebruikt konden worden om een pathogeen te identificeren dat verantwoordelijk was voor een specifieke ziekte. Deze criteria noemt men de Hypotheses van Koch. Er zijn vier criteria:

1. Het micro-organisme moet in overvloed gevonden worden in alle organismes die leiden aan een ziekte, maar het moet niet gevonden worden in gezonde organismes.
2. Het moet mogelijk zijn om het micro-organisme te isoleren uit een ziek organisme en het moet gekweekt kunnen worden.
3. Het gekweekte micro-organisme zou dan dezelfde ziekte moeten veroorzaken in een gezond organisme, nadat het daarin geïntroduceerd is.
4. Het micro-organisme moet opnieuw geïsoleerd kunnen worden uit de ingeënte, ziek gemaakte, experimentele gastheer en het moet dan geïdentificeerd worden als identiek aan het originele, specifieke micro-organisme.

Deze hypotheses kunnen gebruikt worden bij auto-immuunziekten. De antilichamen/proteïnes/microbes zouden dan:

• Aanwezig moeten zijn in de meeste casussen van de ziekte.
• Gevonden moeten worden in geaffecteerde weefsels en niet in organen zonder pathologische laesies.
• Afwezig moeten zijn of in lage aantallen aanwezig moeten zijn in weefsels zonder schade.
• Verlaagd of niet te detecteren moeten zijn bij het verbeteren van de ziekte of verhoogd moeten zijn bij een klinische relaps.
• Als de detectie van deze antilichamen/proteïnes/microbes voorafgaat aan ziekte, of als de kwantiteit correleert met de ernst, dan is er een meer waarschijnlijke causale relatie.

Een voorbeeld is vasculitis. Er zijn hoge titers van deze antilichamen aanwezig in patiënten met vasculitis en ze zijn niet aanwezig in gezonde individuen. Er zijn casussen beschreven waarin de aanwezigheid van antilichamen voorafgingen aan deze ziekte.

Een aantal voorbeelden van immuun gemedieerde ziektes zijn:

• Rheumatoïde artritis. Dit is een systemische, chronische inflammatoire ziekte, die voornamelijk gewrichten aantast en verder weefsels. De histopathologie is dat er prolifererende synovitis zijn die het kraakbeen/bot verwoesten. Een biopsie laat een donkere plek zien, waar heel veel lymfocyten aanwezig zijn. Pannus is een grote inflammatie in de gewrichten. Extra-articulaire manifestaties kunnen aanwezig zijn in bijna elk orgaan. Een aparte manifestatie is de rheumatoïde knobbel in de huid of longen. Een huid biopsie met een rheumatoïde knobbel laat een necrotiserende granuloma zien met pallissading histiocytes. Men moet altijd een infectie uitsluiten, zoals tuberculose. Er zijn IgM antilichamen. 80% van de patiënten hebben een rheumatoïde factor (RF). Ongeveer 20% van de gezonde populaties heeft ook RF.
• Sjögren’s syndroom. Dit is een chronische ziekte, die wordt gekarakteriseerd door immunologische gemedieerde verwoesting van de traan- en speekselklieren. De typische patiënt komt met droge ogen en een droge mond. De typische patiënt is een vrouw van tussen de 35 en 45 jaar. Er kan een positieve serologie zijn voor SS-A en SS-B antilichamen, maar ook voor RF. De behandeling is symptomatisch (bijvoorbeeld oogdruppels bij droge ogen). Een Schirmer’s test kan helpen om de diagnose te stellen en deze test meet als het ware de hoeveelheid traanvocht die wordt geproduceerd. Deze ziekte kan geclassificeerd worden volgens Greenspan: de ziekte ernst wordt bepaald volgens het aantal foci met inflammatoire cellen, met lymfocyten en plasmacellen. De nieren kunnen ook betrokken zijn bij dit syndroom. Er is dan een interstitiële nefritis, met veel lymfocyten en plasmacellen in het inflammatoire infiltraat. De lymfocyten infiltreren in het epitheel en maken de cellen daar kapot.
• Systemische sclerose. Dit is een chronische ziekte met een onbekende etiologie: men weet niet waar het vandaan komt. Het wordt gekarakteriseerd door een abnormale accumulatie van fibreus weefsel in de huid en in verscheidene organen. Diffuse scleroderma kan gaan om de huid, tractus gastro-intestinalis, nieren, longen, hart en skeletspieren. Omdat de huid vaak aangedaan is, wordt daar vaak een biopt van genomen. Bij deze ziekte zijn er ook vaak vasculaire laesies, waarbij er ‘ui-achtige vezels’ ontstaan. 50% van de patiënten die hieraan overlijden, overlijdt aan de gevolgen van nierfalen. De typische patiënt is een vrouw van 50-60 jaar oud. Huid problemen die aanwezig zijn, zijn het Raynaud fenomeen (verminderde bloedtoevoer naar de extremiteiten), collagenisatie van de huid en stijfheid. Verder is het moeilijk om te slikken en is er malabsorptie als de oesofagus is aangedaan.
• Idiopathische pulmonaire fibrose (IPF). Dit is een diffuse interstitiële long ziekte. Onder IPF vallen drie diagnoses:
  • Usual interstitiële pneumonie (UIP) – dit is een dodelijke ziekte, waarvoor geen therapie is. Dit noemt men ‘usual’ omdat het op een bepaald moment het meest voorkomende type diffuse long fibrose was. De fibrose begint in de long periferie (subpleuraal). Het spaart de meer centrale gedeeltes en het heeft een onregelmatige distributie. Bij een biopt is er een scherpe scheiding tussen normaal en abnormaal longweefsel. Het blijkt dat de long wordt geraakt door meerdere beschadigingen. De beschadigingen lijken soms op een bijengraat.
    De typische patiënt is een man van boven de 50 jaar, die last heeft van onverklaarbare dyspneu. De ziekte duurt meer dan 3 maanden. De ziekte gaat gepaard met infecties.
  • Non-specifieke interstitiële pneumonie (NSIP) – dit lijkt op UIP, maar het is meer benigne. Hierbij kan het helpen om steroïden toe te dienen. Deze ziekte heeft twee gezichten, namelijk een fibrotisch patroon en een cellulair patroon. Er is een betere overleving voor de cellulaire dan voor de fibrotische NSIP. De processen van deze bovenste twee ziektes, komen voor bij heel veel immuunreacties. Een hypothese is dat NSIP een resultaat is van een singel episode van long beschadiging, die resulteert in een variabele hoeveelheid inflammatie en diffuse fibrose in de alveolaire wand.
  • Etiologie: onbekend

HC 27 – Vasculitis

Vasculitis is de inflammatie van een bloedvezel en dit kan ontstaan door heel veel verschillende oorzaken. Er is inflammatie door immuun gemedieerde mechanismes. Een vasculitis kan voorkomen bij alle soorten bloedvaten, onafhankelijk van de diameter. Toen er vroeger steeds meer patiënten waren, werden er een aantal dingen bekend. Er werden namelijk gelijkenissen gezien, want er was een ziekte aan de vezels, het beloop was snel en het leidde tot de dood. Verder zag men ook variaties in de organen die betrokken waren en in de histologie. Ten slotte werden er hypotheses gemaakt over de etiologie van vasculitis. Hierbij dacht men aan milieu factoren, virussen en genen.

Meerdere personen ontdekten een speciale vorm van vasculitis, waardoor er nu meerdere soorten bekend zijn.

• Bij Henoch-Schonlein purpura hebben jonge patiënten naast vasculitis vaak paarse plekjes (purpura) op de benen.
• Het Churg Strauss syndroom is vasculitis van de longen met eosinofielen.
• Wegener’s Granulomatosis is vasculitis met granuloma’s.

De ziektes zijn niet veranderd, maar de namen wel. Wegener’s Granulomatosis noemt men nu namelijk GPA (Granulomatosis met polyangiitis). Dit is de combinatie van bovenste luchtweg vasculitis, betrokkenheid van de nieren en de er zijn granuloma’s te zien bij een histologische afbeelding. Er is vaak sprake van necrose. Neutrofielen gaan antilichamen op het membraan zetten, waaraan ANCA gaat binden. Dit kan leiden tot necrotiserende granulomatose. ANCA is een antilichaam (anti-neutrofiel cytoplasmisch auto-antilichaam) dat gedetecteerd kan worden door middel van de ANCA-test. ANCA is gericht tegen componenten in de primaire granules van de neutrofiel. Hier gaat het bijvoorbeeld om proteïnase-3, myeloperoxidase en elastase. ANCA zit vast aan een donor granulocyt en het gaat binden aan een anti-humaan IgG antilichaam, waaraan een fluorescerend signaal zit. Hierdoor kan met indirecte immunofluorescentie ANCA worden aangetoond. ANCA kan in het weefsel niet worden aangetoond, maar kan in het serum worden aangetoond door middel van ELISA en IIF.

Eerst was het niet duidelijk tegen welke componenten ANCA gericht was, maar er waren twee patronen: cytoplasmisch en perinucleair. Het cytoplasmische patroon was geassocieerd met anti-Pr3 antilichamen en het perinucleaire patroon was geassocieerd met anti-MPO antilichamen.

Hoe ANCA de ziekte veroorzaakt, is nog onbekend. Er is een matige relatie tussen de ANCA titer en de ernst van de ziekte. Ongeveer 10% van de patiënten met systemische vasculitis heeft géén ANCA’s. Verder is ANCA wel heel nuttig voor de diagnostische doelen en het monitoren van de ziekte.

Wat is nu de relatie tussen ANCA en necrotiserende vasculitis? Neutrofielen worden gestimuleerd door ANCA. Hierdoor vindt er een inflammatie van de bloedvat wand plaats (vasculitis).

Met ANCA geassocieerde vasculitis in de nieren: necrose en crescrent. Dit is vasculitis op het niveau van het glomerulaire capillair. Onderbrekingen in het basaal membraan leiden tot het weglekken van fibrine en cytokines in de ruimte van Bowman. Dit induceert de proliferatie van de epitheliale cellen in het kapsel van Bowman. Onderbrekingen in het basale membraan van de capillaire loops worden vaak gevonden. De formatie van crescents (‘sikkel’) wordt veroorzaakt door het ontsnappen van substanties uit de glomerulaire capillairen naar de ruimte van Bowman.

Een zadel neus wordt veroorzaakt door de verwoesting van kraakbeen. Vaak is er dan een infectie met de S. aureus.

HC 28 – Systemische Lupus Erythematosis (SLE)

SLE is het prototype van een multi-systeem ziekte met een auto-immune oorsprong. Het wordt gekarakteriseerd door een verspreide reeks van auto-antilichamen. Het is een typisch voorbeeld van de type III hypersensitiviteit reacties.

Het is dus een multi-systeem ziekte, die invloed heeft op meerdere verschillende organen, zoals de huid, de nieren, de gewrichten, het hart en de sereuze membranen. Er is een breed spectrum aan auto-antilichamen. Het klinische beloop is extreem variabel, met remissies en relapsen. In bepaalde populaties is dit een redelijk gewone aandoening. In bijvoorbeeld Azië heeft 1:2500 personen deze ziekte, met een groter percentage vrouwen dan mannen.

Hoe kan de diagnose SLE gesteld worden? Hiervoor is een ezelsbruggetje: SOAP BRAIN MD:

• Serositis
• Orale zweren
• Arthritis
• Photosensitiviteit: men krijgt uitslag bij te veel zonlicht
• Bloed veranderingen (elke soort)
• Renale betrokkenheid (elke soort, dus nefrotische en nefritische syndromen)
• ANA zijn anti-nucleaire antilichamen. Dit zijn de belangrijkste antilichamen bij SLE.
• Immunologische veranderingen (een laag C3 niveau)
• Neurologische signalen (neuro-lupus of de ‘fog’: een ‘mistig’ idee in het hoofd)
• Malar rash (huiduitslag in de vorm van een vlinder)
• Discoïde rash

Er is dus een groot spectrum aan auto-antilichamen. Er zijn antilichamen tegen:

• Componenten van het cytoplasma
• Oppervlakte antigenen van bloedcellen
• Proteïnen in complex met fosfolipiden
• Nucleaire componenten (DNA, histonen, nucleolaire antigenen en niet histone proteïnes die gebonden zijn aan RNA).

Er zijn meerdere hypotheses hoe men aan deze antilichamen komt. De belangrijkste is die over een dysregulatie in de apoptose en/of in de klaring van apoptotische cellen. Anti-nucleaire antilichamen (ANA) kunnen gedetecteerd worden door indirecte immunofluorescentie (IIF). Er worden dus apoptotische cellen gevonden. Het idee is dat omdat er macrofaag dysfunctie is, er een defecte klaring van nucleaire antigenen van apoptotische cellen is. Dit leidt tot de formatie van verschillende auto-antilichamen, want er worden antilichamen gemaakt tegen de nucleaire antigenen die blijven bestaan. Een macrofaag leidt dus tot een apoptotische lymfocyt, waardoor er falen is van de T-cel en B-cel tolerantie tegen eigen antigenen, waardoor er eigen cellen worden aangevallen. Hierdoor ontstaat er ANA.

De IF test voor ANA is positief in bijna elke patiënt met SLE. Er is dus een hoge sensitiviteit. Er zijn echter ook patiënten met andere auto-immuunziekten die positief getest kunnen worden. De test is dus niet heel specifiek. IF patronen corresponderen niet uniek met een specifiek antilichaam. Na een positieve ANA test, wordt bepaald of de patiënt antilichamen tegen dsDNA heeft. Deze zijn de virtuele diagnose van SLE.

Wat voor beschadigingen kunnen de immuuncomplexen nu veroorzaken? De immuuncomplexen kunnen op alle mogelijke plekken van deposito’s in de glomerulus gaan zitten, behalve bij het GBM. Vanuit de klinische symptomen kan men beslissen waar de immuuncomplexen zich bevinden. Lupus nefritis wordt verdeeld in meerdere klassen. Als er mesangiale beschadigingen zijn, dan is er lupus klas I of II. Als er endocapillaire beschadigingen zijn, dan is er lupus klas III of IV. Als er epitheliale beschadigingen zijn, dan is er lupus klas V.

Bij klasse I is er een normale histologie, maar er is een full house te zien bij het IF.

Bij klasse II zijn er mesangiale veranderingen, is er full house te zien bij het IF en er zijn deposito’s in het mesangium.

Bij klasse III en IV zijn er subendotheliale deposito’s en er is een full house bij het IF. Bij klasse III zijn er proliferatieve laesies in minder dan 50% van de glomeruli. Bij klasse IV zijn er proliferatieve laesies in meer dan 50% van de glomeruli.

Bij klasse V zijn er subepitheliale deposito’s en er zijn spikes te zien op het membraan. Weer is er op het IF een full house te zien. Deze vorm noemt men ook wel membraneuze nefropathie.

Er bestaat ook een klasse VI waarbij er in meer dan 90% van de gevallen globale glomerulosclerosis is. In het IF is een full house te zien.

Lupus nefritis kan heel veel verschillende gezichten hebben en daarom was het noodzakelijk om een internationaal classificatie systeem te hebben. De therapie hangt ook af van de gegeven klasse. De histopathologische klasse kan niet bepaald worden uit klinische symptomen, want in de tijd verandert de klasse vaak. De histopathologische ‘beschadigingsindex’ correleert met de renale prognose van de patiënt.

HC 29 – Auto-immuun synaptische disorders van het PZS: Myasthenia Gravis en Lambert-Eaton myasthenische syndroom

Cellen communiceren met elkaar door middel van contact. Dit is mogelijk doordat er hele kleine afstanden zijn tussen de cellen. De communicatie gaat ook via neuronen, spieren en immuuncellen. Er zijn altijd proteïnes op allebei de cellen en door middel van deze proteïnes kunnen de cellen informatie uitwisselen en op deze manier is er herkenning. Er zijn wel specialisaties, want de proteïnes op de cellen zijn niet hetzelfde. Het principe is dus overal hetzelfde, maar de proteïnes niet. Als er antilichamen gemaakt worden tegen oppervlakte proteïnes, dan wordt de communicatie tussen de cellen verstoord. Dit gebeurt bij een auto-immuunziekte.

Vandaag concentreren we ons op een bepaald soort synaps, namelijk de synaps tussen een zenuw en een spier. Het gaat over de ziekte myasthenia, waarbij er een ziekte is van deze synaps. 99% van deze ziekte is een auto-immuunziekte en slechts 1% is een erfelijke ziekte.

Als we gedetailleerder kijken naar de zenuw en de spier dan zien we dat de spier een gevouwen membraan heeft. Dit is een gespecialiseerde structuur. In de zenuw bevinden zich blaasjes met acetylcholine. Deze blaasjes kunnen via exocytose hun inhoud legen in de synapsspleet. Om dit te laten gebeuren, zijn er voltage gated calcium kanalen (VGCC) nodig. Calcium moet het neuron in komen om de exocytose te laten gebeuren. Op het membraan van de spiercel zitten acetylcholine receptoren (AChR), die in feite eiwit kanalen zijn. Op het membraan van de spiercel zitten ook nog andere structuren, zoals Muscle Specific Kinases (MuSK). Dit is een receptor tyrosine kinase, dat nodig is voor de formatie van de neuromusculaire junctie. Deze receptor wordt geactiveerd door agrine. Verder is er Lipoproteïne-Gerelateerd Proteïne 4 (Lrp4). MuSK en Lrp4 zijn ook transmembraan proteïnes en vanwege dit gegeven kunnen antistoffen aan de buitenkant van deze structuren binden. Als dit gebeurt, dan zal er aan de binnenkant een verandering optreden. Tegen alle vier de hierboven genoemde structuren kunnen antistoffen aanwezig zijn in de patiënten. Als er antilichamen zijn tegen één van deze structuren, dan is er een verstoorde communicatie tussen de zenuw en de spier. Hoewel de signalen en symptomen (fenotype) anders kunnen zijn, kan de oorzaak wel hetzelfde zijn.

Er zijn twee manieren van communicatie tussen de zenuw en de spiercel. Er kan namelijk release zijn van acetylcholine, waardoor er contractie signalen zijn. De spier weet dan namelijk dat hij moet gaan contraheren. Een tweede manier is via agrine, wat zorgt voor een trofisch signaal naar MuSK en Lrp4. Agrine zorgt voor groei. Lrp4 zorgt hierna voor feedback naar de zenuw. Op deze manier weet de zenuw dat er een spier is (vanwege de feedback) en weet de spier dat er een zenuw is (vanwege agrine).

Myasthenia is een ziekte van de synaps tussen zenuw en spier. Er is dan fluctuerende spier zwakte, die beter wordt na rust. In feite is een auto-immuunreactie niet heel anders dan een immuunreactie tegen een virus of een bacterie. Er is namelijk een antigeen presenterende cel met HLA. De T-cel herkent het complex en bindt eraan. Hierna gaat er iets mis bij een auto-immuunreactie. Er gaat iets mis in de tolerantie van de T-cel, want het ziet een lichaamseigen antigeen, maar tóch worden er B-cellen geactiveerd. Deze B-cellen gaan dan antilichamen vormen tegen het lichaamseigen antigeen. Hierdoor wordt de communicatie tussen zenuw en spier verwoest.

Bij myasthenia gravis (MG) is er sprake van ptosis (neervallen van het ooglid) en hoe langer er beweging wordt gevraagd van een spier, hoe vermoeider deze spier lijkt te worden. Een aantal klinische symptomen van MG met AChR antilichamen zijn dat de symptomen altijd asymmetrisch zijn, er is fluctuerende ptosis en er is oftalmoplegie (zwakte van horizontale oogbewegingen) met diplopie (dubbelzien). Verder is er afdalende zwakheid, wat wil zeggen dat de zwakte begint aan de bovenkant van het lichaam en de zwakte zakt dan naar beneden. Er kan wel symmetrische ptosis zijn, maar dan is er sprake van congenitale myasthenia gravis.

De incidentie van AChR myasthenia gravis is in de jongere jaren het hoogst bij vrouwen (twee keer zo hoog als bij mannen) en is op latere leeftijd hoger bij de mannen (twee keer zo hoog als bij vrouwen). Er zijn verschillende manieren om deze ziekte op te lopen. Vrouwen zijn dus in de vruchtbare fase vatbaarder om deze ziekte te krijgen. Het zou dus iets te maken kunnen hebben met hormonen of met het dragen van een kind. Er is een derde groep, namelijk mensen die een tumor gehad hebben. 15% van de patiënten heeft een thymoma gehad (een tumor in de thymus). Bij het Lambert-Eaton Myasthenisch syndroom (LEMS) heeft 50% een kleine cel long kanker (SCLC).

Er is ook myasthenia met antilichamen tegen de MuSK. De ogen worden hierbij vaak als eerste aangetast. Een voorbeeld: een patiënt met moeite met het open houden van de ogen en met moeite met het bewegen van de ogen naar de linkerkant. Na behandeling, met prednisolon of immunosuppresieve medicatie, heeft de patiënt veel minder moeite met het open houden van zijn ogen en met het opzij kijken. Bij deze ziekte zijn er ook veel symptomen in het gebied van de mond, keel en slokdarm. Er is een piek incidentie bij jonge vrouwen. Anti-MuSK myasthenia gravis kan van moeder naar kind gaan, namelijk via maternale serum antistoffen. IgG4 antistoffen van de moeder kunnen naar de foetus gaan via de placenta. Een kind kan dan geboren worden met ernstige spierzwakte.

Passieve transfer van antilichamen resulteert in neonatale zwakte in mensen bij AChR MG, MuSK MG of LEMS. Dit kan resulteren in:

• Foetale acetylcholine receptor inactivatie syndroom en maternale myasthenia gravis.

• Kortstondig neonataal Lambert-Eaton syndroom.

• Een kortstondig neonataal myasthenia syndroom met anti-MuSK antilichamen.

De derde vorm van de ziekte is het Lambert-Eaton myasthenische syndroom met antilichamen tegen de voltage gated calcium kanalen. De zwakte zit hier in de benen. Als het heel ernstig wordt, kan er ook zwakte in het gezicht en in de oogspieren ontstaan. Er is hier dus opstijgende zwakte. Er is daarnaast sprake van autonome dysfunctie. Patiënten kunnen ook orthostatische hypertensie hebben, droge ogen en een droge mond. Er zijn twee vormen van deze ziekte, namelijk met tumor (SLCL) en zonder tumor (NT). Van de NT vorm is er een vroeg begin en daarbij zijn meer vrouwen dan mannen. Bij het late begin zijn er weer meer mannen dan vrouwen. SCLC komt meer voor bij mannen dan bij vrouwen.

Als er 100 patiënten zijn, dan is de verdeling als volgt:

• 85 MG (anti AChR)

• 8 MG anti-MuSK en anti-Lrp4

• 2 LEMS (anti VGCC)

• 5 MG seronegatief. Hierbij is het onduidelijk wat de oorzaak is.

Erfelijke factoren

De patiënten kunnen ook een tweede auto-immuunziekte hebben, want er zit dan ‘gewoon’ een fout in het immuunsysteem. 25% van de MG patiënten heeft ook daadwerkelijk een tweede auto-immuunziekte, zoals diabetes. Als patiënten een tumor hebben, dan is dit al genoeg om de tolerantie van het immuunsysteem kapot te maken. Er ontstaat dan heel gemakkelijk een auto-immuunziekte. MG patiënten komen vaak uit een familie waarin veel auto-immuunziekten voorkomen.

B8-DR3 is een soort HLA, dat vaak wordt gezien in auto-immuunziekten. 64% van de AChR MG patiënten heeft B8DR3 en van de LEMS patiënten 63%. Er is ook DR14 (een ander soort HLA) en dit is verhoogd bij MuSK MG.

B8-DR3 wordt gevonden in de jonge groepen en het wordt niet gevonden in de groep waarbij de ziekte laat opkomt. Hoewel de ziekte hetzelfde lijkt, kan de dysregulatie van het immuunsysteem toch heel anders zijn. Alle patiënten hebben uiteindelijk wel dezelfde antilichamen tegen de receptor. Bij de groep met een thymoma is er geen relatie met een soort HLA. Erfelijke factoren spelen daar ook een mindere rol.

Bij de ziekte pemfigus is er hetzelfde HLA als bij MuSK MG. Het antigeen bij deze ziekte is desmogleine. Het antilichaam IgG4 zou geen pathogenen moeten verspreiden, maar het speelt dus wel een rol bij pemfigus. Na behandeling van MuSK MG patiënten is er minder IgG4 en er is meer IgG1. IgG4 correleert wel beter met de ernst van de ziekte.

MuSK IgG4, maar niet IgG1-3, vernietigt de neuromusculaire synaps. IgG4 antilichamen zijn dus een pathogeen bij MuSK MG en bij pemfigus. Bij AChR MG en LEMS zijn er IgG1 antilichamen. Deze antilichamen activeren het complement systeem en dit doet IgG4 niet. De immunoglobulines binden aan receptoren en blokkeren zo de dimerisatie van het molecuul. Deze dimerisatie is nodig voor de verdere reactie, maar die kan hier dus niet plaatsvinden.

MuSK MG en AChR MG patiënten hebben een vergelijkbaar klinisch beeld, want de symptomen zitten bij beide ziektes hoog in het lichaam en de ziekte komt voornamelijk voor bij jonge vrouwen. Het verschil zit in het HLA en in de antilichamen. LEMS heeft juist hetzelfde HLA en antilichamen als AChR MG, maar de klinische presentatie is weer anders. De incidentie is wel bij beide het hoogst in dezelfde groep.

Seminar 3 – Auto-immuniteit

Gallo en Montagnier hebben allebei belangrijke ontdekkingen gedaan op het gebied van het HIV virus.

Acute HIV infectie leidt tot allerlei symptomen, afhankelijk van waar de infectie actief is. Het kan bijvoorbeeld leiden tot systemische koorts en afvallen, voor huid uitslag, voor overgeven en voor lymfadenopathie. Het is een retrovirus. Dit betekent dat het een RNA virus is en dat het aan reverse transcriptase kan doen. Dit laatste is het omzetten van RNA in DNA. Verder is er incorporatie van het virus in het DNA van een mens/gastheer. HTLV-1 en HTLV-2 werden gevonden in leukemie cellen. HIV-1 en HIV-2 werden gevonden bij aids. Het is een virus dat heel erg snel kan muteren.

In 1983 werd een T-lymfotrofisch retrovirus geïsoleerd uit een patiënt die risico had voor het Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS). Men concludeerde toen dat HTLV-III verantwoordelijk was voor AIDS.

IgA nefropathie is heel gewoon in jongvolwassenen. Mannen hebben deze ziekte twee keer zo vaak als vrouwen in Japan, maar in het noorden van Europa is dit zelfs zes keer zo veel. Het is vaak zo dat een milde infectie van de bovenste luchtwegen of van de tractus gastro-intestinalis voorafgaat aan deze ziekte. De ziekte kan uiteindelijk leiden tot een nier ziekte in het eind stadium, waardoor er een transplantatie noodzakelijk kan zijn.

HC 30 – Infecties en auto-immuniteit

Hoe kan een infectie leiden tot auto-immuniteit? Dit kan via een aantal mechanismes, namelijk:

• Kruis reactiviteit: dit zorgt ervoor dat een infectie een normale immuunreactie induceert. De immuun moleculen of cellen reageren ook met zelf-antigenen die gelijk zijn aan die van het pathogeen.

• Infectie veroorzaakt schade: hierbij worden zelf-antigenen die normaal niet ‘zichtbaar’ zijn blootgesteld aan het immuunsysteem. Er is dan geen tolerantie door het immuunsysteem en de auto-immuunreactie zal verdere schade veroorzaken.

• Infectie van cellen van het immuunsysteem leidt tot een verlies van tolerantie. Tolerantie wordt aangeleerd in de thymus en als deze tolerantie verloren gaat, dan is er auto-immuniteit.

In alle drie de gevallen ontstaat er ziekte.

Een voorbeeld: een 9 jaar oude Turkse jongen werd acuut ziek: koorts, artritis van de rechter knie en later ook de linker knie. Verder hartgeruis. ESR (erytrocyten sedimentatie ratio): 140 mm/h, C-reactieve proteïne 160 (normaal is dit infectie met inflammatie. Zijn oom is onlangs overleden aan complicaties van acute reumatische koorts (ARF).

Acute reumatische koorts

De Streptococcus pyogenes kan zorgen voor lokale/verspreide infecties, exotoxine-gemedieerde syndromen en immunologische effecten. Onder deze immunologische effecten vallen ARF en acute glomerulo-nefritis (type III hypersensitiviteit). We zullen het eerst gaan hebben over ARF.

Wat is de klinische presentatie van ARF? ARF is een syndroom, wat betekent dat het een combinatie van symptomen en signalen is, die geassocieerd wordt met een GAS (groep-A-Streptococcus) infectie. In het hart kan er carditis zijn en in de gewrichten artritis. Er kan ook chorea zijn (neurologisch) en op de huid kunnen knobbeltjes en erythema marginatum zijn.

De epidemiologie van ARF is als volgt: ARF volgt vaak na een keel infectie, maar niet na een huid infectie. Deze ziekte komt voornamelijk voor in ontwikkelingslanden. Terugkerende ARF kan leiden tot reumatische hartziektes (RHD). De incidentie van ARF is 500.000 per jaar, waarvan 300.000 mensen RHD ontwikkelen. De prevalentie van RHD is 15 miljoen en de mortaliteit is 233.000 per jaar. Op de hartkleppen is er sprake van fibrose. 3 tot 6 % van elke populatie is vatbaar voor ARF.

De pathogenese kan op twee manieren:

• Moleculaire mimiek: auto-immuun hypersensitiviteit:

  • Type II: IgG tegen GAS M-proteïne (en mogelijk tegen groep A carbohydraten) kruis reageert met eigen componenten, zoals: myosine, hart sarcolemma, synovium en articulair kraakbeen.
    Hierbij zorgt initiële schade voor blootstelling van zelf-antigenen.

  • Type IV: hierbij is er een cellulaire reactie van Th1 cellen. In het myocard worden dan Aschoff lichaampjes gevonden. Dit zijn knobbeltjes in het hart.

• Genetische predispositie

De Streptococcus pyogenes bevat M-proteïnes. Deze proteïnes zijn virulentie factoren, want ze kunnen interfereren met de fagocytose. Bij de type II hypersensitiviteit zorgt het IgG ervoor dat het M-proteïne niet kan interfereren met de fagocytose, door ervoor te zorgen dat er geen opsonizatie van het pathogeen kan plaatsvinden. Het M-proteïne bevat een variabel deel met type-specifieke beschermende antilichamen en een reumatogenische epitoop met kruis-reactieve reumatogene antilichamen.

Er is een set van criteria voor ARF: Jones criteria. Er zijn belangrijke manifestaties, zoals carditis en chorea, en er zijn minder belangrijke manifestaties, zoals koorts. Een bewijs voor een GAS infectie kan verkregen worden door een positieve keelkweek of een snelle antigeen test voor GAS. Ook kan er gekeken worden of er een verhoogde of verhogende streptococcus antilichaam titer is. Er is geen definitieve diagnostische test beschikbaar, maar er is dus weel set diagnostische criteria.

Als we terug kijken naar het voorbeeld, dan kunnen we concluderen dat de patiënt ARF heeft. De prognose voor ARF na een eerste episode is redelijk goed. Na 1 jaar heeft 27% van de patiënten geen abnormaliteiten meer. Ook is het zo dat niet iedereen met ARF, RHD krijgt. De therapie van ARF bestaat in de acute fase uit het toedienen van een anti-inflammatoir medicijn. Dit zal geen effect hebben op RHD. Door een antibioticum injectie (secundaire preventie met Penidural [een penicilline]) kan een volgende aanval voorkomen worden: preventie. Deze secundaire preventie is heel belangrijk.

Acute glomerulo-nefritis

Een tweede immunologisch effect van de S. pyogenes was acute glomerulo-nefritis. Glomerulo-nefritis wordt veroorzaakt door immuuncomplexen en het is geen auto-immuunziekte.

De pathogenese gaat via een type III hypersensitiviteit.

• GAS antigeen + IgG antilichaam

• Geassocieerd met bepaalde M-types

• Het kan volgen uit huid- of keelinfectie

Klinische verschijnselen zijn oligurie, oedeem en hypertensie.

De prognose is meestal goed.

Auto-immuunziekte: wanneer wel en wanneer niet?

De hypotheses van Koch kunnen ook gebruikt worden bij auto-immuniteit. Het antilichaam/proteïne/microbe zou:

• Aanwezig moeten zijn in de meeste casussen van een ziekte;

• Moeten worden gevonden in geaffecteerd weefsel en niet in organen die geen pathologische laesies hebben;

• Afwezig moeten zijn of in een heel laag aantal aanwezig moeten zijn in weefsels zonder ziekte;

• Verlaagd of niet te detecteren moeten zijn bij het oplossen van een ziekte en verhoogd moeten zijn bij een klinische relaps;

• Als detectie van het antilichaam/proteïne/microbe voorafgaat aan ziekte, of als de kwantiteit correleert met de ernst, dan is het waarschijnlijker dat er een causale relatie is.

Een voorbeeld is ANCA-geassocieerde vasculitis. Hoge titers van deze antilichamen zijn aanwezig in patiënten met vasculitis en de antilichamen zijn niet aanwezig in gezonde individuen. Er zijn casussen beschreven waar de aanwezigheid van antilichamen voorafging aan de ziekte. ANCA zijn dus pathogenisch.

Wat veroorzaakt ANCA eigenlijk? In mensen kunnen er meerdere factoren zijn die bijdragen aan de initiatie van de ANCA immuunreactie en de inductie van beschadigingen door ANCA. Het kan komen door bepaalde infecties, zoals met de S. aureus. Verder kunnen er genetische factoren zijn. Bij vasculitis zorgt degranulatie van neutrofielen ervoor dat er enzymen vrijkomen die de bloedvatwand beschadigen.

De symptomen aan de bovenste luchtwegen kunnen heel ernstig zijn en het kan zelfs zo zijn dat er destructie is van het kraakbeen in de neus. Hierdoor ontstaat er een zadel neus. De grote vraag is dan of dit een oorzaak of een effect is van vasculitis.

De behandeling met co-trimoxazole verlaagt de incidentie van relapsen.

ANCA’s zijn geen antilichamen tegen S. aureus. Er zijn andere antilichamen, die ook in patiënten met vasculitis worden gevonden, die zijn gericht tegen een complementair peptide van PR3. PR3 is iets waar een antilichaam aan bindt. De antilichamen zijn cPR3: complementair PR3. Dit zijn dus complementaire epitopen. Bij een S. aureus infectie worden deze antilichamen aangetroffen. Een aantal pathogenen die geassocieerd zijn met PR3-ANCA hebben peptides die cPR3 nadoen.

Als er een exogeen of endogeen complementair peptide aanwezig is, dan bindt dit aan een microbe en aan een anti-complementaire proteïne B-cel. Hierdoor ontstaan er antilichamen tegen het complementaire peptide. Complementaire epitopen hoeven niet altijd van infectieuze middelen te komen.

Patiëntdemonstratie

De patiënt is een oudere meneer. De ziekte is al begonnen in 1997. Meneer moest toen ineens twee keer hoesten en hij hoestte lichtrood bloed op. De volgende dag was meneer rond zes uur heel erg moe. Hij heeft toen twee keer een antibioticum kuur gekregen, maar dit hielp niet. Hierna kreeg meneer last van nachtzweten. De moeheid is acuut begonnen. Het nachtzweten is ook acuut begonnen. Hij heeft een lichte verkoudheid gekregen, maar hij had geen last van keelpijn. Wel had meneer moeite met slikken.

Toen meneer naar het ziekenhuis ging, is er een bronchoscopie gedaan. Hierna heeft meneer ongeveer vijf weken in het ziekenhuis gelegen. Daar kreeg meneer penicilline toegediend. Meneer heeft in het verleden gerookt tot zijn 25^e, maar toen meneer last kreeg van de klachten had hij al 30 jaar niet gerookt. Verder had meneer geen verre reis gemaakt, maar hij was wel ongeveer vijf kilo afgevallen. In de maanden voor het begin van het bloed ophoesten, is meneer deze kilo’s verloren. Daarnaast had meneer last van zijn heupen en soms had hij over het gehele lichaam jeuk. Meneer had last van kortademigheid en van pijn op de borst. De eetlust was onveranderd en goed en hij had geen last van zijn darmen, behalve bij brood. De ontlasting was normaal en zonder bloed of slijm.

Meneer is hierna een hele lange periode onderzocht en hij heeft uiteindelijk medicijnen gekregen in 1997. Hierna is de ziekte ‘rustig’ geworden en in 2000 is men gestopt met de medicijnen. Het is toen tot 2009 goed gegaan. Meneer was nog wel aan de prednison, maar dit is na 2 jaar ook gestopt. Verder heeft meneer geen klachten meer gehad en hij heeft geen ziekenhuis bezoekjes meer gehad. In 2009 kwam meneer weer terug. Hij leek toen een lichte bronchitis te hebben. Hij heeft toen weer een antibioticum kuur gekregen, maar dit werkte niet. Meneer is toen weer afgevallen. Na drie keer moest meneer ineens opgenomen worden. Meneer had toen geen last van bloed ophoesten, maar hij was wel verkouden, kortademig en moe. Meneer is toen heel acuut opgenomen op de IC.

Na het doen van een ANCA test bleek deze positief te zijn. Op een biopt werden voornamelijk extracapillaire celtoenames gezien, net als focaal fibrinoïde necrose. De diagnose is ANCA positieve vasculitis.

Werkgroep 3

Een 82 jaar oude vrouw gaat naar haar huisarts vanwege zeer veel rode plekken op beide benen. De rode plekjes zijn bloeduitstortingen. De differentiaal diagnose omvat dan:

• N. meningitidis
• Henoch-Schonlein vasculitis.
• Sepsis. Bij sepsis is er een infectie van het bloed, waardoor er een vergrote doorlaatbaarheid is van de bloedvatwand.
• Stollingsproblemen. Het stollingssysteem is nodig om bloedinkjes te voorkomen. Als het systeem wordt geremd, dan zullen er dus bloedinkjes ontstaan. Er zijn meerdere oorzaken voor stollingsproblemen. Bij ouderen is het heel belangrijk om te letten op anti-stollingsmiddelen. Andere oorzaken zijn hemofilie en leukemie. Bij leukemie is er trombocytopenie: te weinig bloedplaatjes. Dit kan veroorzaakt worden door kanker van het beenmerg. De trombocyten kunnen dan in verdrukking komen.
• Allergische reactie.

Door middel van een huidbiopt moet nu onderscheid gemaakt worden tussen deze mogelijke diagnoses.

Bij  Henoch-Schonlein vasculitis zit er IgA in het bloedvat. Door een immunofluorescentie kan dit IgA worden aangetoond. Bij deze patiënt bleek er IgA in het bloedvat te zitten. Bij Henoch-Schonlein vasculitis kan er ANCA aanwezig zijn. Door middel van een ANCA-test kan er nog meer zekerheid verkregen worden, maar het is niet direct noodzakelijk, omdat er al redelijk veel bewijs is voor Henoch-Schonlein vasculitis. Er hoeven geen testen gedaan te worden voor ANA, anti-GBM en RF. Deze stoffen zullen niet aanwezig zijn bij Henoch-Schonlein vasculitis.

De patiënt meldt hierna dat ze bloed plast. Waar je dan aan kan denken zijn de nieren, een blaasontsteking/UWI, tumoren, menstruatie, nierstenen en glomerulo-nefritis. Als er erytrocyten te zien zijn in de vorm van een buisje, dan is het zeker dat dit bloed vanuit de glomerulus komt. Daar blijft het bloed namelijk steken in bijvoorbeeld de distale of proximale tubulus, waardoor er een buisvormig erytrocyt cilinder ontstaat. Zo’n cilinder kan zich niet vormen in de lagere urinewegen. Als dit gevonden wordt bij een Henoch-Schonlein patiënt, dan zit er ook IgA in de glomerulus. Dan is er dus ook een ontsteking in de glomerulus, waardoor er IgA komt en dit geeft vaatwandbeschadiging. Hierdoor zijn er dan erytrocyt afgietsels. De IgA zit meestal alleen in het mesangium.

De reden dat er als eerst bloedingen ontstaan in de benen, is omdat daar de meeste zwaartekracht is.

Bij een patiënt met reumatoïde arthritis wordt een longbiopt genomen. De patiënt is een 46 jaar oude vrouw die al 10 jaar bekend is met reumatoïde arthritis. Vanwege recent ontstane klachten van dyspnoe en hoesten, werd een longfoto genomen waarop een kleine, haardvormige afwijking wordt gezien in de rechter middenkwab. Deze patiënt wordt behandeld met immunosuppresieve medicijnen. De differentiaal diagnose:

• Longkanker
• Reuma nodi = reuma knobbeltjes
• Sarcoïdose
• Infecties, vanwege de immunosuppresieve medicijnen voor de auto-immuunziekte.

Op het longbiopt is een granuloom te zien, met langs de rand reuscellen (daar zitten meer cellen in) en lymfocyten. In het centrum zitten hyaliene veranderingen en macrofagen. Verder is er geen necrose in het centrum. We kunnen nu longkanker uitsluiten. Hierna wordt er dan gekleurd op micro-organismen. Als dit allemaal negatief is, dan kan er gekeken worden of er sarcoïdose is. Als dit ook niet het geval is, dan is de kans heel groot dat er een reuma nodus is. Dit is de uiteindelijke diagnose.

Een patiënt met astma ondergaat in het kader van een studie, een bronchusbiopt. Op dit biopt is te zien dat het basaal membraan verdikt is. Het basaal membraan is verdikt, door de spier contracties die plaatsvinden. Het basaal membraan is als het ware ‘geoefend’. Verder zijn er eosinofiele granulocyten te zien.  

Astma is een type 1 hypersensitiviteit reactie. Men ademt iets in, zoals graspollen, waarna het allergeen bindt aan IgE dat op een mestcel zit. De volgende keer dat hetzelfde allergeen wordt ingeademd, dan is er al IgE op de mestcel. Hierdoor gaat het heel snel binden en dan komen er cytokinen en histamine vrij uit de mestcel. De Th2 cellen worden dan gestimuleerd, er is een ontstekingsreactie en er is contractie van de spieren in de bronchus. Bij het voelen opkomen van een astma, kan men een inhalator gebruiken waarin anti-histamines in zitten. 

HC 31 – Farmacologie- Immunomodulatoren: Immunosuppressors

Waarom zijn er immunosuppressors nodig? Dit is bijvoorbeeld nodig bij acute Graft vs Host Disease. Hierbij stoot het lichaam een getransplanteerd orgaan af. Er is dan een hele ernstige manifestatie op de huid. Deze ziekte treedt heel vaak op: tot 25% van de kinderen kan deze reactie namelijk ontwikkelen. Als er een transplantatie is gedaan, dan moet de patiënt de rest van zijn leven immunosuppressors innemen. Bij deze aandoening kunnen er glucocorticosteroïden toegediend worden.

Wat zijn immunosuppressors? Het is een medicijn dat de normale immuunreactie van het lichaam verlaagt. Er is een variëteit van medicatie die de productie van antilichamen voorkomt. Het immuunsysteem zal altijd proberen om een getransplanteerd orgaan af te stoten en immunosuppressors proberen dit proces tegen te gaan.

Men zegt vaak dat het hebben van een transplantatie in feite het inruilen is van het ene set problemen voor het andere. Bij een transplantatie worden er vaak meerde medicijnen gebruikt (multi-medicatie therapie). Redenen hiervoor zijn:

• Elk middel zou afstoting kunnen voorkomen, als het wordt gebruikt in een hoge dosis, maar...

• Het is te toxisch en intolerabel om een hele hoge dosis van één medicijn te geven;

• Multi-medicatie regimes laten een lagere dosis van elke medicatie toe en verminderen de toxiciteit, terwijl ze een adequate immunosuppressie geven;

• De verschillende medicijnen werken tegen de verschillende signalen van immuun activatie.

Immunosuppressie heeft meerdere doelen:

• Uitdagingen voor patiënten die een transplantatie hebben gehad zijn:

  • Een adequate immunosuppressie geven;

  • De nadelige effecten minimaliseren;

  • De nadelige effecten en chronische medicatie gerelateerde problemen behandelen;

  • Screenen voor medicijn gerelateerde complicaties.

• De medicatie is goed voor de preventie van acute afstoting maar niet voor chronische antibioticum gemedieerde afstoting:

  • Recente verbetering in korte termijn uitkomsten;

  • Minder verbetering in lange termijn uitkomsten.

• Er zijn geen recente, veel belovende middelen dus de focus ligt op het toedienen van verschillende combinaties, met lage dosissen om zo de uitkomsten te verbeteren.

Het therapeutische window van een medicatie is de range waartussen een medicatie een ziekte effectief kan bestrijden en waar de medicatie nadelige effecten gaat geven. Het is namelijk vaak zo dat hoe hoger de dosering van een medicatie is, hoe dichter men bij de minimale toxische dosis komt en hoe verder men van de minimale effectieve dosis komt. De therapeutische index is een vergelijking tussen de dosis van een medicatie die een therapeutisch effect geeft en de dosis van een medicatie die leidt tot toxiciteit. In een grafiek van de dosis (x-as) tegen het immuun suppressieve effect (y-as) kunnen drie dingen worden onderscheiden:

• De non-immuun toxiciteit. Dit betekent voor immuunsuppressieve medicatie dat er bij een lage dosis al bijwerkingen kunnen zijn, zoals renale insufficiëntie. In de grafiek bevindt dit gebied zich dus links. Meestal bevindt dit gebied zich meer naar rechts.

• Het immuunsuppressieve effect. Hoe hoger de dosis is, hoe hoger het immuunsuppressieve effect is.

• De immuun deficiëntie. Als er een te hoge dosis van een medicatie toegediend wordt, dan wordt het immuunsysteem te sterk onderdrukt: deficiëntie. Er is dan een hogere kans op een infectie.

Deze grafiek laat zien dat er een heel klein therapeutisch window is bij immuunsuppressieve medicatie.

De immunosuppressoren worden geclassificeerd volgens hun mechanisme:

• Inhibitoren van cytokine productie

  • Calcineurine inhibitoren

    • Cyclosporine

    • Tacrolimus: een heel vaak gebruikt middel.

• Inhibitoren van cytokine gen expressie

  • Corticosteroïden

    • Prednisolon

• Cytotoxische medicatie

  • Antimetabolieten

    • Azathioprine, MTX, mycophenolate

  • Alkylerende middelen

    • Cyclofosfamide

Calcineurine inhibitoren

De antigeen presenterende cel presenteert het antigeen aan de T-cel. Er is dan een reactie, waardoor er uiteindelijk cytokines worden geproduceerd, zoals IL-2. Deze cytokines zullen dan B-cellen gaan rekruteren, waarna de hele immunologische cascade plaatsvindt. Dit is het fysiologische mechanisme. Calcineurine is een enzym dat deze reactie bevordert. Het enzym treedt ergens in het midden van het proces op. Door dit enzym te inhiberen, kan men in het eind minder pro-inflammatoire cytokines krijgen. Dit is wat cyclosporine en tacrolimus doen.

Cyclosporine A (CsA) is een peptide dat verkregen is uit de schimmel Tolypocladium inflatum. Dit medicijn is een oud medicijn en werd al geïntroduceerd in 1983. Er zijn verscheidene formuleringen, namelijk op oliebasis (variabele absorptie) en micro-emulsie (geprefereerd). Het is een lipofiele medicatie, maar dit is een nadeel want het is heel lastig om het te maken.

Dit medicijn kan enkele bijwerkingen hebben, zoals:

• Renale insufficiëntie. Dit is een vaak voorkomende bijwerking en het is een groot probleem..

• (Hypokalemie/hypomagnesemie/hyperuricemie/neurotoxiciteit/gingival hyperplasie/hirsutisme [haargroei op het gezicht].)

Tacrolimus is het meest gebruikte immuunsuppressieve medicijn. Het wordt verkregen uit een schimmel, namelijk de Streptomyces tsukabaensis.

Ook dit medicijn kan bijwerkingen hebben, waarvan de belangrijkst renale insufficiëntie is.

Tacrolimus heeft interactie met andere medicijnen. Altijd als er tacrolimus wordt toegediend, wordt er een plasma concentratie gemeten in het bloed. Degradatie van tacrolimus heeft te maken met bepaalde enzymen. Het wordt gedegradeerd door CYP450.

Inhibitoren van cytokine gen expressie

Bij een infectie worden het aangeboren en het adaptieve immuunsysteem getriggerd. Er is dan leukocyten activatie en endotheliale activatie. Hierdoor ontstaan er cytokines en inflammatoire mediatoren, die leiden tot een inflammatie. De corticosteroïden zijn een heel belangrijk medicijn, want deze kunnen op heel veel verschillende stappen binnen dit inflammatie proces ingrijpen. In de cel werkt het zo: glucocorticoïde receptoren zijn kernreceptoren. Als het cortisol (één van de liganden van de receptor) in de cel gaat, dan kan het naar het receptorcomplex gaan. Nadat het aan de receptor gebonden is, gaat het complex de nucleus in en daar kan het twee dingen doen: direct binden aan het DNA of binden aan een transcriptiefactor. Dit leidt tot de inhibitie van de transcriptie van cytokines, zoals IL-1, IL-2, TNF-α en IF-γ.

Glucocorticoïden zijn hele krachtige immunosuppressors. Ze worden dan ook heel veel gebruikt. Corticosteroïden affecteren bijna elk facet van de immuun functie, hoewel ze minder inhiberen van de humorale arm dan van de cel gemedieerde arm. Verder induceren ze de apoptose van sneldelende leukocyten. Het belangrijkste voorbeeld is prednisolon.

Als we nu teruggaan naar de acute Graft vs Host Disease (aGVHD). De therapie hiervan gaat via een hoge dosis glucocorticosteroïden. Ongeveer 50% van de patiënten reageert op deze therapie en er is dus een hoog percentage dat niet reageert. De reden hiervoor is onbekend. Als er geen reactie is, dan is dit een negatieve prognostische factor.

Glucocorticoïden hebben verschillende bijwerkingen:

• Cushing’s ziekte is een extreme bijwerking, die optreedt bij een hele lange inname.

  • Buffalo gezicht

• Diabetes mellitus – ook bij lange inname

• Osteoporose

• Myopathie

Er zijn heel erg veel bijwerkingen die allemaal te maken hebben met heel verschillende mechanismes.

HC 32 – Farmacologie: Immunomodulatoren: Immunosuppressors (vervolg)

We gaan nu kijken naar prednisolon, wat heel erg lijkt op prednison. Prednison wordt geconverteerd in prednisolon, dus prednison is een pro-medicatie. Het heeft een 4-5 keer hogere potentie op de glucocorticoïden receptor dan cortisol, dus het werkt al bij een lagere concentratie. Prednisolon heeft een affiniteit voor de glucocorticoïden receptor, maar ook voor de mineralocorticoïden receptor. Cortisone wordt in de lever omgezet in cortisol. Dexamethason heeft alleen affiniteit voor de glucocorticoïden receptor. Bij veel ziektes, zoals eczeem, wordt er een glucocorticosteroïd gebruikt.

Prednisolon is een niet-specifieke anti-inflammatoire medicatie, die de meerdere stappen in de immuun activatie onderbreekt. Verder is het hoog effectief voor de preventie van afstoting, maar er zijn wel veel nadelige effecten op de lange termijn. Als er te weinig steroïden zijn, dan kan de ziekte van Addison ontstaan. Dit kan gebeuren, wanneer iemand heel veel steroïden inneemt. Het lichaam zal dan zelf minder steroïden aan gaan maken. Wanneer de medicatie dan abrupt wordt gestopt, zal er een tekort aan steroïden en glucocorticoïden. Als deze medicijnen dus worden voorgeschreven, dan moet men bij het stoppen van de medicatie goed letten op dat het steeds een beetje wordt verminderd, zodat het lichaam er aan kan wennen. Bij de ziekte van Addison heeft men last van misselijkheid, braken, hoofdpijn, koorts etc.

Cytotoxische medicatie

Azathioprine en MMF (mycophenolate) zijn anti-metabolieten. Deze medicatie worden ingebouwd of proberen te worden ingebouwd in het DNA, waar ze bepaalde enzymen remmen, zodat er minder DNA-/RNA-synthese is. Azathioprine wordt geconverteerd in 6-MP, wat opgenomen wordt in de cel. In de cel is het TIMP. De T-cel wordt dan niet geactiveerd en zal niet gaan prolifereren, waardoor er dus geen B-cellen geactiveerd worden.

Azathioprine is een pro-medicatie, die gehydrolyseerd wordt in 6-mercaptopurine (6-MP), wat de actieve vorm is. Het is een oud anti-proliferatief middel. Bijwerkingen zijn:

• Beenmerg onderdrukking;

• Maligniteiten.

Dit zijn tamelijk ernstige bijwerkingen.

Mycophenolate Motefil (MMF) is een pro-medicatie, die gehydrolyseerd wordt in mycophenolisch zuur, de actieve vorm. Het is een recenter middel en wordt geprefereerd boven Azathioprine. De bijwerkingen zijn:

• Op de tractus gastro-intestinalis: misselijkheid (nausea), gastritis en diarree

• Leukopenie en trombocytopenie. Dit zijn dosis gerelateerde bijwerkingen.

Net zoals tacrolimus kan dit medicijn zorgen voor interactie met andere medicatie.

Proliferatie signaal inhibitoren (MTOR inhibitoren)

Het laatste mechanisme is van everolimus/(sirolimus). Dit medicijn werkt in de T-cel. Het werkt hetzelfde als tacrolimus, maar het heeft een ander doel, namelijk de MTOR receptor. Deze receptor wordt dan geïnhibeerd. Uiteindelijk zullen er dan minder T-cellen zijn. Het medicijn everolimus is analoog aan sirolimus. Het komt overeen aan Sirolimus. Het zorgt voor een goedkeuring van een nier transplantatie. Dit medicijn kan meerdere bijwerkingen hebben, zoals:

• Orale zweren

• Dyslipidemie

• Beenmerg suppressie

• Het potentieert Cl nefrotoxiciteit, wanneer het gegeven wordt met andere medicatie.

Het immunosuppressieve regime

Als men begint met het toedienen van immunosuppressieve medicatie, dan kan men alleen tacrolimus gebruiken. Aangezien de toxiciteit meestal te hoog is, wordt tacrolimus in lage dosis gebruikt en wordt het gecombineerd met MMF. Soms worden er zelfs nog andere medicijnen gebruikt, zoals inter-leukine 2 antagonisten etc. Men start dus niet met één medicatie, maar met soms wel vier medicaties op hetzelfde moment. Het standaard regime bestaat dus uit meerdere medicaties.

Als men tacrolimus wil toedienen, moet men erover nadenken dat er een langzame uptitratie is. Dit wil zeggen dat men niet kan starten met een hoge dosis, omdat er ook farmacokinetische problemen zijn. Dit betekent dat iemand het medicijn ook heel snel kan excreteren of kan metaboliseren.

Als men mycophenolate wil toedienen, moet men aan meerdere dingen denken, zoals:

• Het kan worden ingenomen met het eten;

• Er kunnen symptomen in het maag-darmkanaal ontstaan;

• Als het niet getolereerd wordt, kan men altijd nog naar Azathioprine wisselen.

HC 33 – Chimerisme

Dit is geen tentamenstof.