Boeksamenvatting bij Robbins Basic Pathology - Kumar, Abbas, Aster - 9e druk


Pathologie: adaptatie, schade en dood van een cel - Chapter 1

Pathologie is ziekteleer, het bestuderen van een aandoening. Etiologie is de leer van ziekteoorzaken. De pathogenese is de wijze waarop een ziekte ontstaat, dus de oorzaken en onderliggende mechanismen. Morfologie is de bouw en vorm van levende organismen bestuderen.

Cellulaire reacties

Een cel kan zich aanpassen aan veranderingen in de omgeving. De manieren waarop de cel kan veranderen zijn hypertrofie, hyperplasie, atrofie en metaplasie. Een cel kan maar een bepaalde hoeveelheid stress aan. Als de stress te hoog wordt, ontstaat er celschade. Tot een bepaalde hoogte is deze schade omkeerbaar, maar als de schade te veel wordt gaat de cel dood. De stress en schade aan een cel veranderen niet alleen de morfologie, maar ook de functionaliteit van de cel. De ernst van de schade hangt niet alleen af van de stress, maar ook van andere factoren, zoals de doorbloeding.

Cellulaire adaptaties tijdens stress

Cellulaire adaptaties zijn omkeerbare veranderingen in reactie op veranderingen in de omgeving. Fysiologische veranderingen zijn aanpassingen na normale stimulatie (bijvoorbeeld hormonen). Pathologische veranderingen zijn aanpassingen naar aanleiding van stress om schade te voorkomen. Cellen kunnen reageren op stress door te hypertroferen, hyperplaseren, atrofiëren of metaplaseren.

Hypertrofie

Hypertrofie is een toename in grootte van de cel, met als gevolg toename in grootte van het orgaan. De cel wordt groter door de toename van de structurele eiwitten en organellen. Hypertrofie komt voor bij cellen die niet kunnen delen. Het ontstaat door een verhoogde vraag of hormonale stimulatie. Een cel kan maar tot een bepaalde grootte groeien. Waarom een cel tot die bepaalde grootte kan groeien en niet meer, is nog onbekend. Als de stress blijft aanhouden en de cel nog groter wordt, ontstaat er schade.

Hyperplasie

Hyperplasie is een toename in het aantal cellen, bij cellen die kunnen delen. Hyperplasie en hypertrofie kunnen samen ontstaan. Fysiologische hyperplasie kan hormonaal zijn of compensatoir (bij verlies van weefsel). Pathologische hyperplasie ontstaat door overmatige hormonale stimulatie of groeifactoren. Bij hyperplasie blijft het proces gecontroleerd en kan het omgekeerd worden, bij kanker is dit niet zo. Hyperplasie kan niet uitgroeien tot kanker.

Atrofie

Atrofie is de afname in celgrootte door afname in celsubstanties. Als gevolg hiervan neemt ook het orgaan in grootte af. De cellen hebben verminderde functie, maar zijn nog niet dood. De oorzaken zijn onder andere verminderde vraag, afname van bloedtoevoer en verlies van neuronale innervatie. De cel wordt kleiner om te kunnen overleven, door verminderde eiwitsynthese en verhoogde eiwit afbraak. Vaak is er ook autofagie: de cel eet delen van zichzelf op voor nieuwe voedingsstoffen.

Metaplasie

Bij metaplasie wordt een reeds gedifferentieerde (epitheel of mesenchymale) cel vervangen door een ander celtype. Dit andere celtype kan beter tegen de stressoren. Dit ontstaat doordat stamcellen gereprogrammeerd worden en er nieuwe cellen ontstaan. De invloeden waardoor metaplasie ontstaat, kunnen een oorzaak zijn voor maligniteiten. Metaplasie als adaptatie komt voornamelijk voor bij epitheel cellen en minder bij mesenchymale cellen.

Celschade en celdood

Celschade ontstaat door stress, blootstelling aan schadelijke stoffen of abnormaliteiten in de cel. Bij celschade is er eerst een fase van omkeerbaarheid. De schade kan nog omgekeerd worden als de stressor opgeheven wordt. Daarna treedt er celdood op, als de schade zo groot is dat de cel er niet bovenop kan komen.

Er zijn twee soorten celdood. Necrose is als de schade zodanig is dat de membranen van de cel stukgaan en de cel als het ware ontploft. De lysosomen zijn dan bezig de troep op te ruimen. Het gevolg hiervan is altijd een ontstekingsreactie. Dit gebeurt altijd ten gevolge van schadelijke invloeden van buitenaf en is altijd pathologisch.

Apoptose is een schoon proces waarbij de cel zichzelf netjes dood. Er gaan geen membranen stuk en de celdelen komen niet los in de extracellulaire ruimte te liggen. Er is geen ontstekingsreactie. Zie tabel 1-1 voor een overzicht van necrose en apoptose.

Oorzaken van celschade

Oorzaken van celschade zijn talrijk, maar kunnen in een aantal groepen worden ingedeeld. Gebrek aan zuurstof (hypoxie) geeft problemen met het metabolisme. Hypoxie is iets anders dan ischemie. Ischemie is namelijk een verminderde bloedtoevoer, met als gevolg hypoxie. Hypoxie zelf heeft meerdere oorzaken. Chemische stoffen kunnen schade veroorzaken, soms doordat de homeostase verstoord wordt, soms doordat het membraan of enzymen aangetast worden. Een verkeerde voedingsbalans, zowel tekorten als overschotten, zijn pathologisch voor cellen. Fysieke omstandigheden als trauma of extreme temperaturen kunnen cellen ook beschadigen. Verder kunnen infectieuze pathogenen, immunologische (of auto-immuun) reacties, genetische defecten en veroudering schade veroorzaken aan cellen.

Morfologie van de cel en weefselschade

Als een cel doodgaat, gaan eerst de functies verloren, daarna verschijnen vaak pas de morfologische kenmerken van de dode cel. Twee morfologische fenomenen indiceren dat de schade aan de cel onomkeerbaar is. dit zijn onomkeerbare disfunctie van mitochondria (gebrek aan ATP) en disfunctie van membraan. Dit zijn karakteristieken vannecrose.

Omkeerbare schade

Aanwijzingen voor omkeerbare celschade zijn cellulaire zwelling en verandering in vetten. Cellulaire zwelling ontstaat doordat, door het ATP-tekort, de ion-pompen niet meer werken en de homeostase verstoord wordt. Verandering in vetten ontstaat door hypoxie, toxiciteit of metabole problemen. Er ontstaan lipide vacuolen in het cytoplasma van de cel.

Necrose

Necrotische cellen hebben kapotte celmembranen waar de inhoud van de cel uitlekt. De cel wordt verteerd door lysosomen. Onder de elektronenmicroscoop zie je discontinue membranen, vergrote mitochondria, kapotte lysosomen en myelin figures. Myelin figures zijn dode cellen die vervangen zijn door fosfolipide massa’s. De cellen zijn ook verhoogd eosinofiel. Uiteindelijk kan een necrotische cel gecalcificeerd worden.

Patronen van weefselnecrose

Necrose van een weefsel kan leiden tot de dood van het hele orgaan. Er zijn verschillende soorten necrose. Coagulatieve necrose is een vorm waarbij de cellen sterven en ook de lysosomale enzymen niet meer werken. Hierdoor blijft het weefsel hard en intact. Liquefactieve necrose ontstaat bij infecties. Door de ontstekingsreactie wordt het weefsel vloeibaar. Gangreeneuze necrose ontstaat voornamelijk aan ledematen die geen bloedtoevoer meer hebben. De necrose is coagulatief door meerdere weefsellagen. Nat gangreen ontstaat als er ook nog een infectie aanwezig is. Caseous necrose ontstaat bij tuberculose. Het weefsel wordt niet vloeibaar maar blijft ook niet intact. Het ziet er granulair uit.

Vet necrose ontstaat op plaatsen waar vetcellen stukgaan. Dit ontstaat voornamelijk bij acute pancreatitis. De lipases lekken uit de pancreas in het peritoneum, maken de vetcellen kapot en splitsen de triglyceriden. Deze binden vervolgens met calcium en vormen kalkachtige rondjes. Fibrinoide necrose ontstaat in bloedvaten na een immuun reactie. Complexen van antigenen en antilichamen komen in de arterie en vormen met fibrine een fibrinoid. Doordat de cellen stukgaan komen cel-specifieke intracellulaire eiwitten in de bloedbaan terecht. Door de bloedserum concentratie van deze eiwitten te meten kan worden bepaald welke weefsels necrotisch zijn.

Subcellulaire reacties op schade

Autofagie is het lysosomaal verteren van delen van de cel zelf. Het ontstaat als de cel te weinig voedingsstoffen heeft. Gespecialiseerde proteïnen merken dit tekort op. Eerst worden organellen en cytosol in autofagische vacuolen opgenomen door middel van het ruw endoplasmatisch reticulum. De vacuole fuseert met een lysosoom tot een autofagolysosoom en wordt verteerd.

Hypertrofie van het glad endoplasmatisch reticulum ontstaat in reactie opchemicaliën. Dit heeft functionele gevolgen voor bijvoorbeeld medicatie/drugs, waarbij iemand een steeds grotere dosis nodig heeft voor hetzelfde effect. Veranderingen in mitochondriën kunnen zijn in aantal, grootte, vorm en functie.

Abnormaliteiten van het cytoskelet ten gevolge van stress hebben als gevolg dat de cel niet meer kan reageren op omgevingsveranderingen, doordat de vorm van de cel verandert is. de cel ziet er dan abnormaal uit en functioneert niet goed.

Mechanismen van celbeschadiging

Er is niet één mechanisme aan te wijzen dat schade veroorzaakt. Er zijn wel een aantal principes: de reactie van de cel is afhankelijk van de soort, duur en intensiteit van de veroorzaker. De gevolgen van de schade zijn afhankelijk van de soort, aanpasbaarheid en genetische aanleg van de cel. schade aan de cel komt door abnormaliteiten in mitochondria, celmembranen, eiwit synthese, cytoskelet en.of genetische apparaat van de cel.

ATP is nodig voor alle processen in de cel. Een tekort aan ATP kan komen door de afname van zuurstof en voedingsstoffen, schade aan mitochondria, en sommige toxines. Door een te lage ATP concentratie kan het volgende gebeuren:

  • De natriumpomp op het plasmamembraan werkt niet meer goed, waardoor er natrium ophoopt in de cel en water aantrekt. Hierdoor zwelt de cel op.

  • toegenomen anaerobische glycolyse, waardoor de glycogeen voorraad afneemt, melkzuur ophoopt in de cel, de pH in de cel daalt en water aangetrokken wordt. Hierdoor zwelt de cel op.

  • Dysfunctie van de calciumpomp waardoore intracellulaire calciumconcentratie stijgt, wat schade veroorzaakt aan verschillende cellulaire componenten.

  • Dysfunctie van de eiwitsynthese wat tot gevolg heeft dat de membranen van de cel stukgaan en necrose optreedt.

Pathologie: hemodynamische aandoeningen, trombose en shock - Chapter 3

De gezondheid van cellen en weefsels hangt af van de zuurstofsaturatie van het circulerende bloed en een normale volumehomeostase. Deze homeostase kan behaald worden wanneer er sprake is van ongeschonden vaatwanden, normale intravasculaire druk en osmolariteit en aanwezigheid van bloed bij schade.

Oedeem

Oedeem staat voor een verhoogd vloeistofniveau in de interstitiële ruimtes in weefsels. Anastacia is een ernstige vorm van oedeem waarbij er sprake is van een subcutane (onder de huid) weefselzwelling. Er zijn verschillende oorzaken voor het optreden van oedeem:

Verhoogde hydrostatische druk

Lokale verhogingen in de intravasculaire druk kunnen ontstaan door een verzwakte veneuze terugvloed. Verhogingen ontstaan in het algemeen door congestief hartfalen, waarbij de rechter ventrikel functie aangetast kan zijn. Congestief hartfalen is een cardiale aandoening waarbij het hart niet in staat is om genoeg bloed uit te pompen. Hierdoor wordt het volume in de disfunctionele kamer van het hart groter. Door de verhoogde druk kan bloed niet goed meer het hart in en zal er minder veneuze terugvloed naar het hart mogelijk zijn. Hierdoor kan ook een verlaagde cardiac output ontstaan. De verlaagde cardiac output kan weer zorgen voor een verlaagde nierperfusie. Om oedeem hierbij tegen te gaan, zal er een grotere cardiac output aanwezig moeten zijn of een verhoogde nierperfusie. Indien de nierperfusie erg verlaagd is, wordt het RAAS-systeem geactiveerd, zodat natrium en waterretentie plaats zal vinden. Dit zorgt echter voor een groter bloedvolume in het lichaam, terwijl het hart niet goed meer kan pompen. Als het hartfalen blijft bestaan en de cardiac output niet omhoog zal gaan, zal er oedeem ontstaan of zal het bestaande oedeem erger worden, doordat het overtollige water in de venen nergens anders naartoe kan gaan.

Verlaagde osmotische druk in het plasma

De osmotische druk in het intravasculaire colloïd wordt op een normaal niveau gehouden door albumine. Wanneer albumine niet goed wordt gesynthetiseerd of niet meer in de circulatie voorkomt, zal er een verlaagde osmotische druk zijn. Dit leidt ertoe dat vloeistof naar de interstitiële weefsels verplaatst. Albumineverlaging kan ontstaan door nefrotisch syndroom, waarbij de capillaire wanden van de glomeruli lekken bevatten. Dit kan ook voorkomen door ondervoeding (kwashiorkor) en leverfunctiestoornissen.

Lymfatische obstructie

Normaal gesproken wordt overtollig water via het lymfesysteem meegenomen naar andere delen van het lichaam, maar wanneer er sprake is van een obstructie of een ontsteking kan dit niet. Er zal dan oedeem ontstaan. Dit oedeem is non-pitting en vaak unilateraal.

Natrium en water retentie

Een verhoogd zoutgehalte kan zorgen voor een verhoogde hydrostatische druk door de expansie van het intravasculaire volume en een verlaagde vasculaire osmotische druk. Dit kan het geval zijn bij natriumretentie bij nierinsufficiëntie.

Inflammatie/ontsteking

Bij deze vorm is er sprake van een verhoogde vasculaire permeabiliteit waardoor er gemakkelijk water van de ene kant naar de andere kant kan gaan. Daarnaast gaan ook veel ontstekingscellen naar de ontsteking toe: die trekken vocht aan en zorgen ook voor zwelling. Hiernaast kan oedeem nog onderscheiden worden in verschillende categorieën:
Subcutaan oedeem: bij gebieden met een hoge hydrostatische druk.

Zwaartekracht afhankelijk oedeem: zwaartekracht-afhankelijke distributie. Vaak bij hartfalen en nierdisfunctie (tast grote delen van lichaam aan).
Pulmonair oedeem: hierbij zijn er problemen met het linkerventrikel (forward-failure), waardoor er stase van bloed optreedt in de pulmonaire circulatie. Dit leidt tot pulmonair oedeem. Deze vorm kan ook voorkomen bij nierfalen, luchtweginfecties en allergische reacties.
Hersenoedeem: hierbij zwellen de hersenen op, leidend tot smalle sulci en opeengepakte gyri. Het kan ontstaan door trauma, obstructie of encefalitis.

Hyperemie en stuwing

Beide begrippen staan voor een lokaal verhoogd bloedvolume in een bepaald weefsel. Hyperemie is een actief proces: door dilatatie van arteriolen ontstaat er een grotere bloedtoevoer. Het weefsel bij deze arteriolen is roder dan normaal door de grotere bloedtoevoer. Stuwing hiertegen is een passief proces dat plaatsvindt door een verzwakte veneuze terugvloed naar het hart. Dit kan door een obstructie veroorzaakt worden. Deze weefsels bevatten een blauw-rode kleur doordat er een opstapeling ontstaat van zuurstofarm hemoglobine. Hierbij is er sprake van een verlaagde outflow.
Vaak komen stuwing en oedeem tegelijkertijd voor. Wanneer stuwing langdurig voorkomt, kan er een chronisch zuurstofgebrek (hypoxie) ontstaan, waardoor de cellen/weefsels zullen degenereren en eventueel dood zullen gaan.

Er zijn verschillende vormen van stuwing:

  1. Acute pulmonaire stuwing: hierbij zitten de alveolaire capillairen vol met bloed, waarbij er alveolair oedeem kan ontstaan in de septa.

  2. Chronische pulmonaire stuwing: alveolaire capillairen lopen vol met bloed, waarbij de septa verdikken en een toegenomen hoeveelheid bindweefsel bevatten. Hiernaast kunnen de ruimtes tussen de alveoli een grote hoeveelheid aan macrofagen bevatten.

  3. Acute hepatische stuwing: hierbij raken de centrale vene en de sinusoïden gezwollen, waardoor er centrale degeneratie kan plaatsvinden van de hepatocyten.

  4. Chronische passieve stuwing: hierbij worden de leverkwabben roodbruin.

Hemorrhage/bloeding

Hierbij treedt het bloed buiten de vaten naar de extravasculaire ruimte. Het kan extern of binnen een bepaald weefsel plaatsvinden. Van het hematoom, ofwel de blauwe plek, bestaan verschillende vormen:

  • 1-2 mm bloedingen: in de huid en muceuze membranen worden deze petechiën genoemd. Ze worden geassocieerd met een lokaal verhoogde intravasculaire druk of stollingsfactorproblemen.

  • 3-5 mm bloedingen: purpura. Geassocieerd met dezelfde problemen als hierboven en daarnaast trauma of vasculaire inflammatie.

  • 1-2 cm bloedingen: deze subcutane hematomen worden ecchymoses genoemd. De erytrocyten in de bloeding worden gefagocyteerd en omgezet tot macrofagen. Het hemoglobine (rood/blauw) wordt omgezet tot bilirubine (blauw/groen, wat wordt omgezet tot hemosiderine (goud/bruin). Kleuren stellen de veranderingen voor van het hematoom.

Grotere accumulaties van bloeding een van de lichaamsholtes worden hem(at)othorax, hemopericardium, hemoperitoneum en hemarthrosis genoemd. Hierbij is een hele grote afbraak van rode bloedcellen en een verhoogd bilirubinegehalte. Wanneer de bloedingen erger worden, kan dit zorgen voor een hypovolemische shock.

Embolie

Een embolus is een vrije, intravasculaire, vaste, vloeistof of gasvormige massa dat door het bloed wordt getransporteerd van zijn oorspronkelijke plaats. Bijna 99% van de embolieën bevat een deel van een bloedprop (trombus). Ze kunnen zorgen voor gedeeltelijke of gehele vasculaire occlusie. Er zijn verschillende vormen te onderscheiden:

Longembolie

Bij 95% van de patiënten komt de veneuze embolus van een bloedprop uit een diepliggende vene boven de knie. De grootte van de embolus bepaalt waar deze uiteindelijk vast komt te zitten. Patiënten die een longembolie hebben gehad, hebben vaak een groot risico op het krijgen van meerdere embolieën. Over het algemeen doen de meeste embolieën geen kwaad omdat ze klein zijn (60-80%). Deze kunnen zich zo opstapelen dat er een fibreus web ontstaat. Wanneer meer dan 60% van de pulmonaire circulatie verstopt is, kan cor pulmonale of een plotseling dood voorkomen. Het kan ook een infarct veroorzaken. Dit komt voornamelijk voor bij een embolieën in kleine eind-arteriolaire pulmonale vertakkingen. Wanneer er veel over een bepaalde tijd aanwezig zijn, kan dit zorgen voor pulmonaire hypertensie, waardoor problemen in het rechterventrikel kunnen ontstaan.

Systemische trombo-embolieën

Bij deze vorm wordt er gewezen op de embolieën in de arteriële circulatie. 80% van deze embolieën komt van een trombus die vast zit/zat aan een deel van het endocardium. Een klein deel van deze embolieën komt uit de venen, maar komen uiteindelijk in de arteriële circulatie uit via interventriculaire defecten. Deze embolieën worden paradoxale embolieën genoemd. Deze embolieën kunnen zich over een groter deel verspreiden, maar hun voorkeur gaat voornamelijk naar de onderste extremiteit en de hersenen. Arteriële embolisatie kan zorgen voor een infarct van de aangetaste weefsels. Hiernaast kunnen de embolieën verschillen van samenstelling:

Vetembolie

Vet- en mergembolie treden allebei op bij 90% van de individuen die ernstige beschadigingen aan het skelet hebben opgelopen, maar bij minder dan 10% worden er klinische bevindingen gedaan. Het vet embolie syndroom wordt gekarakteriseerd door pulmonaire insufficiëntie, anemie en een trombocytopenie (te kort aan bloedplaatjes). De symptomen verschijnen 1-3 dagen na de opgelopen schade waarbij men last kan krijgen van dyspneu, tachypnoe en tachycardie.

Luchtembolie

Hierbij zorgen gasbellen voor een obstructie. Een klinisch effect wordt bereikt bij meer dan 100mL lucht. De bellen kunnen samenvoegen tot een schuimige massa die groot genoeg is om grote bloedvaten te versperren. Wanneer lucht bij een hoge druk ingeademd wordt, zal een grote hoeveelheid worden opgelost in het bloed en de weefsels. Wanneer een duiker dan te snel omhoog gaat, zal het stikstof in de weefsels expanderen en als een bubbel in het bloed komen.
In de longen kunnen gasbubbels voor oedeem en bloedingen zorgen, die op hun beurt kunnen leiden tot respiratoire insufficiëntie.

Embolie in het vruchtwater

Dit is een ernstige, maar niet vaak voorkomende complicatie bij een bevalling. Het begin wordt gekarakteriseerd door een plotseling ernstige dyspneu en hypotensieve shock, gevolgd door epileptische aanvallen en een coma. Wanneer een patiënt het begin overleeft, zal pulmonair oedeem ontstaan. Het ontstaat doordat vruchtwater in de circulatie van de moeder komt door een scheur in het membraan van de placenta en in de baarmoederaderen.

Infarct

Een infarct is de term voor het afsterven van weefsel, wat optreedt als gevolg van zuurstofgebrek door een ontoereikende bloedvoorziening (ischemie). Bijna 99% wordt veroorzaakt door een trombose of door een embolie en door een arteriële occlusie. Een infarct kan ook door andere gebeurtenissen ontstaan, zoals vasculaire compressie door een tumor, vasculaire compressie door oedeem of een traumatische scheur in een bloedvat. Hoewel veneuze trombose voor een infarct kan zorgen, zorgt het over het algemeen voor een veneuze obstructie en stuwing. Infarcten die door veneuze trombose ontstaan komen over het algemeen voor bij organen met één enkel veneus uitvoerend kanaal.

Een infarct wordt geclassificeerd op basis van kleur en de aanwezigheid van een infectie door micro-organismen:

Rood infarct

  • Bij veneuze afsluiting

  • Bij losse weefsels, zoals de longen, waarbij bloed kan verzamelen in het geïnfarceerde gedeelte.

  • In weefsels met een dubbele bloedtoevoer, zoals de longen en de dunne darm, waarbij bloed van de onbeschadigde bloedvaten naar het necrotische gedeelte kan gaan (dit is niet voldoende om de schade/ischemie ongedaan te maken).

  • In weefsels waar eerder obstructie heeft plaats gevonden door een slechte veneuze afvloed.

  • Wanneer de bloedstroom weer wordt hervat in een gedeelte waar een arteriële afsluiting heeft gezeten.

Wit infarct

  • Dit ontstaat bij arteriële afsluiting van een massief orgaan, zoals het hart, de nier en de milt. De samenstelling van het weefsel beperkt de hoeveelheid bloeding die kan ontstaan.

Septisch infarct

  • Deze treden op wanneer een ziek deel van een hartklep een embolie veroorzaakt of als micro-organismen zorgen voor een abcesachtige ontsteking.

Er zijn verschillende factoren die het beloop van een infarct kunnen beïnvloeden, waaronder:

  • De vasculaire voorziening: Wanneer een bepaald orgaan geen dubbele voorziening bevat als de lever en de longen, kan dit ervoor zorgen dat een obstructie al snel zal leiden tot een infarct. Dit is het geval bij de nieren en milt (end-arterial circulation).

  • De snelheid waarmee de occlusie zich ontwikkelt: Wanneer de ontwikkeling langzaam verloopt, kunnen er natuurlijke by-passes (collaterale circulatie) gevormd worden.

  • Gevoeligheid voor hypoxie

  • Zuurstofinhoud van het bloed: De partiële druk van zuurstof in het bloed bepaalt ook het resultaat van een vasculaire occlusie.

  • Shock: Shock wordt gekenmerkt door systemische hypoperfusie (verminderde bloedtoevoer naar een orgaan): het kan veroorzaakt worden door verlaagde cardiale output of door verminderd circulerend bloed volume. Het resultaat hiervan is hypotensie, verminderde perfusie (aanvoer van voedingsstofrijk bloed) en cellulaire hypoxie (te lage zuurstoftoevoer). De resultaten van shock zijn reversibel zolang de shock niet te lang duurt. Als de shock langere tijd plaatsvindt, is de schade irreversibel.

Typen shock

  • Cardiogeen

  • Hypovolemisch

  • Septisch

  • Neurogeen

  • Anafylactisch

Klinische voorbeelden

  • myocard infarct

  • aritmie

  • harttamponnade

  • pulmonaire embolie

  • ventriculaire ruptuur

  • bloeding

  • vochtverlies (overgeven, diarree, brandwonden, trauma)

  • overweldigende infectie

  • endotoxische shock

  • gram-positieve septicemie

  • schimmelsepsis

  • superantigenen (toxische shock syndroom)

  • anesthetisch ongeluk

  • ruggenmerg schade

  • systemische vasodilatatie en verhoogde vasculaire permeabiliteit

  • principiële mechanismen

Het falen van de myocardpomp dat resulteert in intrinsieke myocardschade, extrinsieke druk of obstructie van bloedvaten die het bloed weg vervoeren

Inadequaat bloed of plasma volume

Perifere vasodilatatie; endotheel acticatie/schade; verspreidde intravasculaire stolling; acticatie van cytokine cascades.
Verlies van vasculaire toon en perifeer lekken van bloed veroorzaakt door een IgE hypersensibiliteit

Pathologie van septische schok

Septische shock is het resultaat van de reactie van het aangeboren immuunsysteem op een pathogeen in het bloed of een andere specifieke locatie.
De meeste septische shocks zijn endotoxische shocks. Endotoxinen zijn bacterie-wand-lipopolysachariden (LPS) die bestaan uit een toxische vetzuurkern, gelijk aan alle gramnegatieve bacteriën, en een polysacharidecoat.

Vrije LPS bindt aan het circulerend LPS binding proteïne. Deze koppeling bindt aan de receptoren CD14 van monocyten, macrofagen en neutrofielen.
Binding aan CD14 zorgt voor intracellulaire signalering door middel van toll like receptorproteïne 4 (TLR4). Dit activeert vervolgens de cytokinen IL1 en TNF. Deze cytokinen hebben invloed op het endotheel en zorgen voor een verminderde productie van stollingsfactoren.
TLR-gemedieerde activatie prikkelt het immuunsysteem, maar de effecten op LPS kunnen leiden tot een fatale shock.

Bij ernstige infecties kan deze activatie van cytokinen leiden tot koorts en een verhoogde productie van neutrofielen. Bij nog hogere LPS in het bloed treedt het septische shock syndroom op. Dezelfde cytokinen en mediatoren treden op en zorgen voor:

1. Systemische vasodilatatie (hypotensie)
2. Verminderde myocardcontractiliteit
3. Wijdverspreide endotheelschade en activatie die zorgt voor systemische leukocytadhesie en schade van alveolaire capillairen in de long
4. Activatie van het bloedstollingsysteem, dat uiteindelijk leidt tot verspreide intravasculaire stolling (DIC = disseminated intravascular coagulation)

DIC leidt tot multi-orgaan systeem falen: dit brengt schade aan de lever, nieren en centraal zenuwstelsel. Als de oorzaak van de sepsis dan niet snel wordt aangepakt, overlijdt de patiënt.

Superantigenen kunnen ook een syndroom veroorzaken dat gelijk is aan het septische shocksyndroom. Superantigenen zijn polyklonale T-lymfocytactivators die systemische inflammatoire cytokinecascades aanzetten. Deze cascades zijn gelijk aan de cascades die aangezet als reactie op LPS.

Stadia van shock

Non-progressieve stadium: de compensatoire mechanismen worden geactiveerd zodat de organen nog van zuurstof worden voorzien.
Verschillende neuro-humorale mechanismen helpen om de cardiac output en bloeddruk op peil te houden. Gevolg: tachycardie (verhoogde hartslag) perifere vasoconstrictie en renale concentratie van vloeistof.

Een progressief stadium: weefsel-hypoperfusie (er stroomt geen bloed meer naar de weefsels) en verslechtering van het evenwicht van circulatie en metabolisme
Intracellulaire aerobe respiratie wordt vervangen door anaerobe glycolyse, waardoor er melkzuuracidose optreedt. Dit verlaagt de weefsel pH verandert de vasomotore respons.
Een irreversibel stadium: dit begint nadat er weefselschade is opgetreden die zo ernstig is dat zelfs als de hemodynamische defecten worden hersteld, overleven onmogelijk is.
Wijdverspreide celschade wordt weergegeven door lysosomale enzym lekkage. De myocardfunctie verslechtert gedeeltelijk door de NO-synthese.

In hypovolemische en cardiogene shock: hypotensie, d.w.z. een zwakke, snelle pols, tachypneu (verhoogde ademhalingsfrequentie) en een klamme, cyanotische huid
In septische shock: warme huid, urineverlies, elektrolyten disbalans.

Hemostase/Bloedstolling

In geval van schade gebeuren de volgende dingen:

  • Korte arteriële vasoconstrictie als een reflex van neurogene mechanismes, die versterkt wordt door de secretie van lokale factoren als endotheline.

  • Bloedplaatjes binden zich aan de subendothele extracellulaire matrix (middels de Von-Willebrand factor) en worden hiernaast ook geactiveerd. Deze activatie zorgt voor vormverandering en het vrijlaten van secretoire granula.

  • Primaire hemostase: de uitgescheiden producten werven in een paar minuten meerdere bloedplaatjes (accumulatie) zodat er een hemostatische prop ontstaat.

  • Secundaire hemostase: weefselfactor (tromboplastine) zorgt samen met factor VII voor de generatie van trombine die fibrinogeen omzet tot fibrine waardoor een fibrinenetwerk kan ontstaan. Trombine zorgt ook voor verdere productie van bloedplaatjes en uitscheiding van granula .

  • Gepolymeriseerde fibrine en aggregatie van bloedplaatjes zorgt voor een gehele afsluiting. Met behulp van mechanismes met een tegengestelde werking wordt de hemostatische prop geëlimineerd.

Antitrombotische eenheden: onder normale omstandigheden zorgt het endotheel ervoor dat er een normale bloedstroom mogelijk is, door ook de blokkade van trombocytenadhesie en -aggregatie. Het endotheel blokkeert dan de stollingscascade en ruimt kleine bloedpropjes actief op.

Anti-trombocyteneffect: een normaal endotheel zorgt ervoor dat bloedplaatjes en stollingsfactoren zich niet aan het trombofiele subendotheel (extracellulaire matrix) kunnen binden. Wanneer bloedplaatjes geactiveerd zijn, zal het onbeschadigde endotheel prostacycline (PGI2) en NO uitscheiden. Dit zijn vasodilatoren en deze werken de trombocytenaggregatie tegen. Daarnaast bevatten endotheelcellen adenosine difosfatase, dat ADP afbreekt en daarmee bijdraagt aan de inhibitie van de bloedplaatjes.

Anti-stollingseffect: membraangeassocieerde heparine-achtigemoleculen hebben samen met trombomoduline (een specifieke trombinereceptor) een effect op de antistolling. Het membraan geassocieerde heparineachtige molecuul heeft indirect effect. Het zijn cofactoren, die een interactie aangaan met antitrombine III, waardoor trombine, factor Xa en verschillende andere stollingsfactoren (later besproken) geïnactiveerd worden. Thombomoduline reageert ook indirect. Door een binding aan te gaan met trombine kan het ervoor zorgen dat trombine van procoagulante factor omgezet wordt tot een anticoagulante zodat het anticoagulante proteïne C wordt gevormd. Geactiveerd proteïne C zorgt voor inhibitie van de stollingsfactoren Va en VIIIa.

Fibrinolytische effecten: de endotheelcellen produceren weefsel-type plasminogeen activator (tissue-type plasminogen activator, t-PA), die de fibrinolyse promoten.

Protrombotische eenheden

Pro-coagulant effect: door de endotheelcellen wordt tissue factor uitgescheiden. Dit stimuleert de stollingscascade. Als factor IXa en Xa worden gebonden door het endotheel, wordt het effect van deze stollingsfactoren versterkt.

Antifibrinolytisch effect: er worden door het endotheel stoffen afgegeven die de plasminogeen activatoren remmen. Dit zijn de inhibitors of plasminogen activators (PAI’s), die de fibrinolyse remmen.

Bloedplaatjes

Wanneer deze niet geactiveerd zijn, zijn het membraangebonden dunne schijven, die verscheidene glycoproteïne receptoren bevatten.

De bloedplaatjes bevatten twee typen granula:

  1. Alfa-granula: Deze bevatten P-selectine moleculen , die zorgen voor adhesie en productie van fibrinogeen, fibrinectine, factoren V en VIII en TGF-alfa (transforming growth factor alfa).

  2. Delta-granula: bevatten ADP en ATP, Ca2+, histamine, serotonine en epinephrine.

Om in contact te komen met de eiwitten van het subendotheel moeten de bloedplaatjes 3 reacties ondergaan:

  • Adhesie en vormverandering: binding met Von-Willebrand factor (vWF) is van belang omdat daarmee de trekkende kracht van de bloedstroom overwonnen kan worden ook al kunnen bloedplaatjes zich gelijk binden aan het collageen.

  • Secretie: na adhesie vindt secretie plaats van de granula. Het vrijlaten van delta granuli is zeker belangrijk voor de stollingscascade (Ca2+) en voor de aggregatie van bloedplaatjes met ADP als een mediator.

  • Aggregatie: Bij de accumulatie van bloedplaatjes is thromboxane A2 (TXA2) van belang. Dit zorgt voor een belangrijke stimulus. De primaire hemostatische prop wordt ontwikkeld door een autokatalytisch proces dat door ADP en TXA2 wordt beïnvloed. Een irreversibele prop ontstaat na activatie van de stollingscascade. Dit komt doordat trombine aan een oppervlakte receptor van de bloedplaatjes bindt, waardoor er steeds meer accumulatie zal plaatsvinden.

Wanneer ADP aan zijn receptor wordt gebonden zorgt dit voor een verandering van de glycoproteïne IIb-IIIa receptoren(oppervlakte receptoren) waardoor fibrinogeen eraan gebonden kan worden. Fibrinogeen zorgt namelijk voor het samenvoegen van bloedplaatjes en het vormen van grote accumulaties.

Stollingscascade

Deze cascade is het derde component van het hemostatische proces. De cascade is een uitgebreide serie van enzymatische omzettingen. Trombine is het belangrijkste enzym in het stollingsproces. Deze zorgt er namelijk voor dat het oplosbare plasma-eiwit fibrinogeen in fibrine kan worden omgezet. De fibrinemonomeren polymeriseren tot een onoplosbare gel waar bloedplaatjes aan kunnen plakken en voor een secundaire hemostatische prop kunnen zorgen.

Elke reactie in het stollingsproces resulteert uit een assemble van een complex dat uit een enzym, substraat en cofactor bestaat. Het bloedcoagulatieschema bestaat uit een intrinsieke, extrinsieke en gemeenschappelijke pathway met als hoofdpunt factor X. De extrinsieke weg heeft een exogene trigger nodig. De intrinsieke heeft alleen factor XII (Hageman factor) nodig voor een trombogeen oppervlak. De extrinsieke weg is de belangrijkste weg van de twee, die na weefselschade wordt geactiveerd door factor III, tromboplastine.

Er zijn twee standaardmetingen voor de verschillende wegen:

  1. PT: protrombine tijd – hierbij wordt gekeken naar de activiteit van de eiwitten in de extrinsieke weg. De eenheid hierbij is international normalised ratio (INR).

  2. PPT: partiële tromboplastine tijd – hierbij wordt er gekeken naar de activiteit van de eiwitten in de intrinsieke weg. De eenheid hierbij is seconden (sec).

Wanneer het stollingsproces is geactiveerd, moet het ervoor zorgen dat het aan de kant van de schade plaatsvindt zodat er niet teveel stolling plaats zal vinden. De controle over de stolling vindt plaats via 3 categorieën van natuurlijke antistolling:

  • Antitrombines: deze inhiberen de activiteit van trombine en andere serine proteases, factoren IXa, Xa, XIa en XIIa.

  • Proteïnen C en S zijn twee vitamine K-afhankelijke eiwitten die de cofactoren Va en VIIIa inactiveren. Proteïne C wordt normaal door trombomoduline geactiveerd met proteïne S als profactor voor activatie van proteïne C.

  • TFPI: een eiwit dat door het endotheel wordt uitgescheiden. Het inactiveert factor Xa.

Trombose

Er zijn 3 primaire mechanismen die propvorming kunnen beïnvloeden, de zogenaamde Virchow’s trias:

  1. Endotheelschade

In het hart en de arteriële circulatie is dit één van de oorzaken voor trombusvorming omdat de snelle bloedstroom normaliter ervoor zorgt dat er geen adhesie kan plaatsvinden van bloedplaatjes. Wanneer endotheelschade tot blootstelling van het subendotheel leidt, kan dit ertoe leiden dat bloedplaatjes zich eraan gaan hechten, een weefselfactor vrij komt en er een lokale depletie zal ontstaan van plasminogeenactivatoren.

  1. Afwisseling in normale bloedstroom

Turbulentie kan zorgen voor arteriële en cardiale trombose door het veroorzaken van endotheelschade of disfunctie. Hiernaast kan dit veroorzaakt worden door stase. Dit is de stroomverlaging of stop van vloeistof. Stase en turbulentie zorgen dat de normale bloedstroom wordt tegengegaan en dus ook het contact van de bloedplaatjes met het endotheel. Het zorgt ook voor het vertragen van de invoer van stollingsfactor inhibitoren. De activatie van endotheelcellen wordt bevorderd, waardoor lokale trombose of leukocytadhesie kan plaatsvinden.

  1. Hypercoagulatie (verhoogd stollingsvermogen)

Hiervan is er een primaire en secundaire vorm. De primaire vorm wordt over het algemeen veroorzaakt door overerving van oorzaken voor hypercoagulabiliteit, zoals mutaties in het factor V gen en het protrombine gen. Hiernaast kan men ook defecten hebben in het proteïne C en S eiwit. Deze komen echter zelden voor. Bij de secundaire vorm is de oorzaak multifactorieel.

Wanneer een patiënt de initiële trombose overleeft, zullen de 4 volgende gebeurtenissen plaatsvinden bij trombi:

Propagatie: trombi is een accumulatie van bloedplaatjes en fibrine, waardoor bloedobstructie kan plaatsvindt.

Embolisatie: De trombi worden gesplitst en getransporteerd naar andere plekken

Dissolutie: De trombi worden verwijderd door fibrinolytische activiteit

Organisatie en recanalisatie: trombi veroorzaken ontsteking en fibrose.

Er bestaan verschillende vormen van trombose:

Arteriële trombose

Ze zijn vaak occlusief. Arteriële trombi worden geproduceerd door activatie van bloedplaatjes en bloedstolling. Cardiale trombi kunnen ontstaan na een myocardinfarct.

Veneuze trombose

Hierbij zijn de trombi vaak onveranderlijk occlusief. Het wordt vaak veroorzaakt door activatie van het stollingsproces, waarbij de bloedplaatjes een secundaire rol spelen. Ze bevatten over het algemeen meer verstrikt geraakte erytrocyten. Het worden hierdoor ook wel rode trombi genoemd. Deze trombi kunnen zorgen voor congestie en oedeem in het vaatbed dat distaal ligt t.o.v. de obstructie.

Pathologie: ziekten van het immuunsysteem - Chapter 4

De lichamelijke immuniteit bestaat uit twee onderdelen:

  1. aangeboren immuniteit: hierbij zijn de epitheelcellen, fagocyterende leukocyten, NK-cellen en de cellen van het complementsysteem van belang.

  2. adaptieve immuniteit: deze onderneemt actie wanneer het aangeboren immuunsysteem niet genoeg is ter bescherming van het lichaam. Het kan onderverdeeld worden in twee groepen. De eerste groep is de humorale immuniteit: deze bevat antilichamen(eiwitten) die door B-lymfocyten worden gevormd. De tweede groep is de cellulaire immuniteit: dit wordt gevormd door de T-lymfocyten.

Antilichamen zijn van belang tegen de extracellulaire microbes. T-lymfocyten zijn juist van belang tegen de intracellulaire microbes. De belangrijkste cellen van de adaptieve immuunreactie zijn de lymfocyten, de antigeen-presenterende cellen (APC’s) en de effectorcellen.

De lymfocyten kunnen in vier verschillende groepen onderverdeeld worden. Deze groepen zijn:

T-lymfocyten: De meerderheid van deze cellen herkennen alleen eiwitfragmenten van eiwitantigenen die behoren tot de MHC-klassen. De functie van de MHC-moleculen is het tonen van peptides voor herkenning door T-lymfocyten. Door de T-cellen te dwingen om de MHC-gebonden peptiden te herkennen, verzekert het immuunsysteem dat T-cellen deze antigenen ook in andere cellen kunnen herkennen. De T-cellen in elk individu herkennen alleen de peptides die het zelf heeft in hun eigen MHC-moleculen. Dit fenomeen wordt MHC restriction genoemd. In MHC-restricted T-cellen, is de T-cell receptor (TCR) een heterodimeer voornamelijk bestaande uit disulfide-gelinkte α- & β- eiwitketens.

MHC-moleculen: Deze behoren tot het eiwit-toon-systeem van de adaptieve immuniteit. Het menselijke MHC, ook wel HLA complex genoemd, bevat een aantal genen op chromosoom 6. Er zijn verschillende alternatieve allelen van een gen die op elke locus passen. MHC-gen producten kunnen op basis van hun chemische structuur, weefseldistributie en functie in drie groepen worden verdeeld:

  • Klasse I MHC-moleculen: Deze omvatten HLA-A, HLA-B en HLA-C. Het uiteinde van de α-keten bevat een bindingsplaats voor andere eiwitten die aan MHC-moleculen binden om aan CD8+ T-cellen te presenteren. Deze klasse bindt over het algemeen aan peptides afkomstig van gesynthetiseerde eiwitten in een cel.

  • Klasse II MHC-moleculen: Deze worden gecodeerd door genen in de HLA-D regio. Er is een onderscheid tussen de subtypen DP, DQ en DR. Ze hebben net als klasse I een bindingsplaats, maar hebben daarnaast wel een “restricted” distributie. Ze worden alleen getoond op dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Ze binden aan peptiden van eiwitten die buiten de cel worden gesynthetiseerd. Bij deze klasse worden de CD4+ T-cellen geactiveerd.

  • Klasse II eiwitten: Deze bestaan uit de complementdelen als C2, C3 en Bf en het gencoderende TNF en lymfotoxine als TNF-β. Deze klasse wordt vaak niet gebruikt.

De combinatie van HLA-allelen in elk individu wordt het HLA haplotype genoemd. Een individu kan echter alleen een antigeen herkennen en een immuunreactie van start laten gaan wanneer deze de MHC-moleculen heeft overgeërfd die het antigeen kunnen binden en het aan T-cellen kan presenteren. Vele ziektes kunnen gelinkt worden aan bepaalde HLA-allelen.

Er zijn twee verschillende groepen te onderscheiden, namelijk de inflammatoire ziekten en de auto-immuunziekten.

B-lymfocyten: Deze omvatten 10-20% van de circulerende perifere lymfocyten populatie. B-cellen zijn de enige cellen die immunoglobulines kunnen vormen. Ze herkennen antigenen via monomerische membraangebonden antilichamen van IgM. B-cellen tonen verschillende “invariant”moleculen die van belang zijn voor signaaltransductie en activatie van cellen. Voorbeeld van deze moleculen zijn CD40 receptoren die op liganden binden op T-helper cellen en CD21. Na stimulatie worden het plasma cellen die antilichamen secreteren. Er zijn vijf klassen te onderscheiden: IgG, IgA, IGM, IgE en IgD. Deze laatste komt alleen voor op de B-cellen en heeft niet zo’n duidelijke functie.

NK-cellen: Deze cellen hebben dezelfde voorlopercel als de lymfocyten. Ze behoren tot de aangeboren immuniteit. Ze gebruiken een set geactiveerde receptoren om moleculen op gestreste, geïnfecteerd cellen, of cellen met DNA schade te doden. Ze doden alleen slechte cellen omdat ze de goede cellen kunnen onderscheiden door de aanwezigheid van MHC Klasse I moleculen.

Naast de lymfocyten zijn de antigeen-presterende cellen ook heel belangrijk voor het immuunsysteem. Tot deze groep behoren de dendritische cellen. De dendritische cellen zijn cellen die belangrijk zijn bij het tonen van antigenen aan de lymfocyten. Deze cellen kunnen weer onderverdeeld worden in twee subgroepen:

  1. DCS (dendritic cells): Dit zijn non-fagocyterende cellen die hoge niveaus van klasse II MHC-moleculen vertonen en T-cel costimulatoire moleculen. Dit zijn moleculen die accessoire signalen kunnen geven, betrokken bij de lymfocytactivatie. Onvolwassen DCS liggen in het epitheel en volwassen DCS in de T-cel zones in de lymfoïde weefsels. Een voorbeeld van een onvolwassen DCS is een langerhanscel.

  2. Folliculaire dendritische cellen: Dit zijn cellen die in de milt en de lymfeknopen liggen. Ze tonen antigenen aan plasmacellen in lymfoïde follikels en promoten secundaire antilichaam reacties.

Overzicht van de normale immuunreacties

Wanneer een microbe langs het epitheel komt, zijn er verschillende mechanismen die in het begin van start zullen gaan:

  • Fagocyten verteren en vernietigen microben in vesikels

  • Macrofagen en dendritische cellen secreteren cytokines

  • Cellen gebruiken Toll-like receptoren om bacteriële en virale componenten te herkennen.

Microben kunnen ook gevangen worden door DCS en als celgebonden antigenen getransporteerd worden naar de lymfeknopen. Hierin kunnen T- en B-lymfocyten in contact komen met de microben. Antigenen die van buiten komen, worden in endosomale en lysosomale vesikels omsloten en gebonden aan MHC II receptoren. CD4-cellen binden aan deze vorm waardoor CD4+ T-helper cellen worden gevormd. Deze CD4+ T-helper cellen kunnen op hun beurt B-cellen aanzetten tot de productie van antigeen-specifieke immunoglobulines. Deze opsoniseren het pathogeen en markeren het voor fagocytose door bijvoorbeeld een macrofaag. De aangeboren immuunreactie (o.a. complement) activeert APC’s om costimulatoire moleculen te tonen en cytokines te secreteren zodat de proliferatie en differentiatie van T-lymfocyten geactiveerd wordt.

Vervolgens kunnen er twee vormen van immuniteit plaatsen. De eerste vorm is de celgemedieerde immuniteit. Deze vindt plaatst door activatie van T-lymfocyten. Tot aan de activatie secreteren T-lymfocyten cytokinen die van belang zijn voor de groei en differentiatie factoren voor lymfocyten en andere cellen en het mediëren van communicatie tussen de leukocyten.

Cytokines zijn polipeptiden die functioneren als mediatoren bij inflammatoire en immuunreacties. Een paar gemeenschappelijke eigenschappen zijn:

  • Ze worden gesynthetiseerd en gesecreteerd als een reactie op een externe stimulus

  • Ze kunnen op een autocriene, paracriene of endocriene manier werken.

Ze kunnen verder onderverdeeld worden in 3 groepen:

  1. Cytokines voor innate immunity en inflammatie zoals TNF en IL-1

  2. Cytokines die van belang zijn bij de adaptieve immuniteit zoals IL-2 en IL-4. Deze zijn van belang bij de proliferatie en differentiatie van lymfocyten. De grootste bron van deze cytokines zijn de CD4+ T-helpercellen.

  3. Cytokines die hematopoiesis stimuleren.

CD4+ T-helper cellen zorgen voor secretie van IL-2 en expressie van hoog-affiniteitsreceptoren voor IL-2. Er zijn twee groepen bij de CD4+ T-helper cellen:

  • TH1: produceren IFN-γ dat macrofagen activeert en B-cellen stimuleert antilichamen te produceren

  • TH2­: produceren IL-4 (deze zorgen ervoor dat B-cellen gaan differentiëren tot plasmacellen), IL-5 (activatie van eosinofielen) en IL-13 (activeert mucosale epitheelcellen om mucus te secreteren en microben te verjagen)

  • De hoofd-mediatoren van de functies van T-helper cellen zijn de CD40 liganden die aan C40 binden op B-cellen, macrofagen en verschillende cytokines. Gedifferentieerde CD4+ effector T-cellen van TH1 herkennen microbiële peptiden op macrofagen die microben hebben verteerd. Door secretie van IFN-γ worden macrofagen verder geactiveerd en ROS en NO gevormd om microben te doden.

CD4+ T-helper cellen helpen B-cellen antigenen te maken, macrofagen te activeren en ervoor te zorgen dat deze de microben doden. Hiernaast reguleren ze alle immuunreacties op eiwitantigenen. De functies van CD4+ T cellen worden gemedieerd door cytokines. CD8+ cytotoxische T lymfocyten doden cellen die vreemde-antigenen tonen in hun cytoplasma.

Naast de cel-gemedieerde immuniteit bestaat er ook nog de humorale immuniteit. Bij deze immuniteit gaat het om de activatie van B-lymfocyten en eliminatie van extracellulaire microben. Voor activatie van de B-lymfocyten vindt er al proliferatie en differentiatie naar plasma cellen plaats. Sommige klonen van B-cellen kunnen in plasmacellen differentiëren die antilichamen secreteren. Polysaccharides en vetten stimuleren secretie van IgM. Eiwitantigenen induceren de productie van andere antilichamen als IgE, IgA en IgG. Het humorale systeem bevecht microben op verschillende manieren:

  • Antilichamen binden aan microben en voorkomen de infectie van lichaamscellen

  • IgG omhullen microben en maken hen als doelwit voor de fagocytose, doordat fagocyten receptoren bevatten voor de Fc-staart van IgG.

  • IgG en IgM activeren via de klassieke weg het complement systeem en complement producten promoten de fagocytose en afbraak

  • IgG die door TH1­ helper cellen worden geactiveerd reageren op vele bacteriën en virussen.

  • IgA wordt in mucosale weefsels gesecreteerd en neutraliseren microben in het lumen van het respiratoire en gastro-intestinale traject. IgE omhult “helminthic”parasieten en werkt samen met mestcellen en eosinofielen om de parasieten te doden.

Hypersensitiviteits ziekten

Immuunreacties kunnen inadequaat gecontroleerd worden of op een foute manier bepaalde weefsels als doelwit stellen, waardoor de normale reactie van het immuunsysteem voor weefsel- en celdood zal zorgen. Er zijn verschillende oorzaken voor dit probleem:

  • Auto-immuniteit

  • Reacties tegen microben kunnen voor ziekten zorgen. Soms is de reactie te excessief of het microbiële antigeen is te volhoudend bezig. Wanneer antilichamen geproduceerd worden tegen zo’n antigeen, kunnen de antilichamen zich binden aan de antigenen om immuuncomplexen te vormen, die in weefsels terecht komen en een inflammatie kunnen veroorzaken.

  • Reacties tegen environmental agents. Hierbij gaat het voornamelijk om de allergieën, zoals tegen pollen. Er ontstaat een immuunreactie tegen non-kwaadaardige antigenen.

Er zijn verschillende typen hypersensitiviteitsziekten te onderscheiden. De classificatie is echter niet perfect, doordat verschillende immuunreacties samen kunnen plaatsvinden in één ziekte. De typen zijn:

Immediate hypersensitiviteit (type I)

Dit is een weefselreactie, die ontstaat bij allergieën. Er zijn verschillende stappen te onderscheiden:

Stap 1: Activatie van TH2 cellen en productie van IgE. De TH2­ cellen die aanwezig zijn, secreteren cytokines die verantwoordelijk zijn voor alle reacties bij deze vorm van hypersensitiviteit. IL-4 stimuleert B-cellen om IgE aan te maken en te secreteren. IL-5 activeert eosinofielen en IL-13 stimuleert de mucussecretie.

Stap 2: Sensitisatie van mestcellen door IgE antilichamen. Mestcellen komen uit het beenmerg en hebben een receptor voor IgE. Door binding worden ze gesensitiseerd.

Stap 3: Activatie van mestcellen en release van mediatoren: Wanneer individuen weer in contact komen met hetzelfde allergeen, zal het zich binden aan IgE moleculen op de mestcellen. Wanneer dit gebeurd zal de mestcel bepaalde mediatoren secreteren . Deze mediatoren zijn:

  • Vasoactieve amines uit granules: hierbij gaat het voornamelijk om histamine die voor vasodilatatie, verhoogde vasculaire permeabiliteit, glad spierweefsel contractie en verhoogde mucussecretie zorgt.

  • Newly synthesized lipid mediatoren: hierbij gaat het om prostaglandine D2 dat voor bronchospasmen en verhoogde mucussecretie zorgt. Het gaat ook om leukotrienes C4 en D4. Deze zijn van belang bij de vaatpermeabiliteit en contractie van het spierweefsel. Leukotriene B4 is chemotaxisch voor neutrofielen, eosinofielen en monocyten.

  • Cytokines: Hierbij gaat het voornamelijk om TNF en chemokines die leukocyten activeren, maar ook om IL-4 & 5 die de TH2 gevormde immuunreactie versterken en IL-13 die de epitheliale mucussecretie stimuleert.

Antilichaam-gemedieerde ziekten(type II)

Deze worden veroorzaakt door antilichamen die werken tegen antigenen op goede cellen of weefselcomponenten. Antilichamen veroorzaken een ziekte door cellen als doelwit te maken voor fagocytose en door activering van het complement systeem, terwijl het interfererend werkt met betrekking tot normale cellulaire functies. De mechanismen die plaatsvinden zijn:

  • Opsonization en fagocytose: circulerende cellen worden omhuld door auto-antilichamen waardoor ze als doelwit worden gezien en worden gefagocyteerd.

  • Inflammatie: antilichamen die gebonden zijn aan cellulaire of weefselantigenen activeren het complement systeem zodat er een inflammatieproces plaats zal vinden.

  • Antilichaam-gemedieerde cellulaire disfunctie. Hierbij zorgen antilichamen voor een verminderde of disregulerende cellulaire werking zonder celschade of inflammatie.

Vb is myasthenia gravis.

Immune complex diseases (type III)

Pathogene immuuncomplexen, complexen van antigeen en antilichaam, kunnen gevormd worden in de circulatie en in de bloedvaten worden afgezet. Immuuncomplex-gemedieerde schade is systemisch wanneer complexen in de circulatie gevormd worden en in verschillende organen worden teruggevonden. Een voorbeeld van een systemische ziekte is acute serum sickness. Er zijn drie fasen die deze ziekte, maar ook andere systematische ziekten ondergaan:

  • Formatie van antigeen- antilichaamscomplexen in de circulatie

  • Afzetting van deze complexen in verschillende weefsels

  • Initiatie van inflammatoire reacties

Een voorbeeld van een lokale ziekte is de arthus reactie, waarbij een gebied van weefselnecrose bestaat door acute immune complex vasculitis.

T-cell gemedieerde hypersensitiviteit (type IV)

Er bestaan 2 typen T-cel reacties die voor weefselschade en – dood kunnen zorgen:

  • Delayed-type hypersensitivity (DTH): CD4+ T cellen worden geactiveerd door exposure aan een eiwitantigeen en differentiëren zich in TH1 effector cellen. Wanneer ze weer aan het antigeen worden blootgesteld, zal er secretie van cytokines plaatsvinden. IFN-γ activeert macrofagen om substanties te produceren die weefselschade veroorzaken en fibrose promoten. TNF bevordert de inflammatie.

  • T-cell-gemedieerde cytotoxity: CD8+ cytotoxische T lymfocyten (CTL’s ) die specifiek zijn voor een antigeen, herkennen cellen die het doelantigeen blootstellen en zullen deze cellen doden. CD8+ T cellen secreteren ook IFN-γ.

Weigeren van transplantatie

Afstoting (rejection) is een complex fenomeen waarbij cel- en antilichaam gemedieerde hypersensitiviteits reacties aanwezig zijn en werken tegen histocompatibility moleculen op een vreemd transplantaat.

Rejection van een transplantaat vindt plaats als een reactie van MHC-moleculen. Er zijn twee mechanismen die uitleggen hoe een host immuunsysteem MHC-moleculen herkent en hierop reageert:

  • Directe herkenning: T-cellen van de host herkennen de andere MHC-moleculen. Dit kan doordat bepaalde eiwitten aanwezig zijn die ze als buitenstaander waarnemen. CD4+ zorgen voor de DTH reactie en CD8+ differentiëren in CTL’s om de transplantaatcellen te doden.

  • Indirecte herkenning: CD4+ T cellen herkennen MHC moleculen nadat ze zijn gepresenteerd door APC’s.

Er zijn twee vormen van rejection:

T-cell gemedieerde rejection: CTL’s doden cellen in de weefsels van het transplantaat waardoor endotheliale celdood ontstaat. Secretie van CD4+ T cellen triggeren DTH reacties met verhoogde vasculaire permeabiliteit en locale accumulatie van lymfocyten en macrofagen.

Antilichaam gemedieerde rejection: allo-antilichamen binden aan het endotheel van het transplantaat en veroorzaken schade door complement activatie en rekrutering van leukocyten. Er zijn verschillende vormen van deze rejection te onderscheiden:

  1. Hyperacute rejection: Voorgemaakte antidonor antilichamen binden op het endotheel van het transplantaat gelijk nadat de transplantatie heeft plaatsgevonden. Dit leidt tot thrombose, ischemische schade en snelle transplantaat failure.

  2. Acute cellulair rejection: T-cellen vernieten het parenchym van het transplantaat door cytotoxiteit en DTH reacties.

  3. Acute vascular rejection: T-cellen en antilichamen beschadigen de vascularisatie van het transplantaat.

  4. Chronic rejection: Deze wordt gedomineerd door arterioslerosis. Dit type rejection wordt waarschijnlijk veroorzaakt door T-cell reacties en secretie van cytokines die proliferatie van de vasculaire gladde spiercellen induceren. Het wordt geassocieerd met parenchymale fibrosis. Deze vorm van afstoting wordt geremd met zware medicijnen, die men moet slikken na een transplantatie.

Auto-immuunziekten

Het is aanlokkelijk om te denken dat een auto-immuunziekte een reactie op een lichaamseigen antigeen is, maar in veel gevallen is dit niet bewezen of zelfs onaannemelijk.

Immunologische tolerantie van T- en B-cellen voor lichaamseigen antigenen wordt centraal en perifeer opgewekt.

Centraal worden T-cellen in de thymus en B-cellen in het beenmerg verwijderd die reageren met ‘self-antigens’. Dit proces is echter niet volledig, en daarom is er het proces van perifere tolerantie. In perifeer lymfoïd weefsel worden ‘self-reacting lymphocytes’ verwijderd op verschillende manieren:

  • Anergy: een autoreactieve lymfocyt wordt inactief gemaakt door naburige lymfocyten

  • Suppressie: hierbij is er een actieve suppressie door regulatoire T-cellen

  • Activatie-geïnduceerde celdood: een cel die autoreactief is, wordt in apoptose gebracht door naburige lymfocyten

Het is nog steeds niet duidelijk hoe auto-immuunziekten tot stand komen, maar het is bekend dat genetische factoren, infecties, en weefselbeschadigingen allemaal geassocieerd zijn met een verhoogde kans op het ontwikkelen van een auto-imuunziekte.

Systemische lupus erythematosus (SLE)

SLE is een multisysteemziekte, waarbij er allerlei antilichamen gevormd worden tegen een scala aan lichaamseigen weefsel, namelijk huid, nieren, gewrichten, hart, etc. Een belangrijk antilichaam in dit kader is de ‘antinuclear antibody’ (ANA). Een positieve test op ANA is sensitief voor SLE. SLE is een ziekte die vooral voorkomt bij vrouwen. Symptomen zijn onder andere huiduitslag, lichtgevoeligheid, artritis, hematologische- en neurologische afwijkingen.

Genetische predispositie speelt zeker een rol bij het ontstaan van SLE. Ultraviolet-licht zorgt als omgevingsfactor voor het verergeren van de huidlaesies. De meeste schade ontstaat bij SLE door de ontwikkeling van een type III-hypersensitiviteitsreactie. De immuuncomplexen die hierbij gevormd worden, kunnen bijvoorbeeld neerslaan in de nieren. Het beloop van SLE is echter extreem variabel.

Reumatoïde artritis (RA)

Reumatoïde artritis is een systemische ziekte, die ertoe leidt dat er schade optreedt aan kraakbeen en onderliggend bot in gewrichten. Er zijn ook extra-articulaire symptomen, zoals hart- en huidproblemen. De ziekte ontstaat door de vorming van auto-antilichamen, genaamd ‘reumafactor’ (RF), tegen een onbekend antigeen. Dit leidt tot T-cel reacties in gewrichten, met de ophoping van cytokines en ontstekingscellen. Vooral de cytokine TNF speelt een belangrijke rol, en dit blijkt ook uit het feit dat ‘biologicals’ (TNF-remmers) zeer nuttig zijn als medicatie tegen RA.

Sjögren sydroom

Bij deze ziekte is er een immuun-gemedieerde destructie van traan- en speekselklieren. Dit leidt tot droge ogen (‘keratoconjunctivitis sicca’) en een droge mond (‘xerostomie’). De ziekte affecteert vooral vrouwen.

Systemische sclerosis (scleroderma)

Dit is een ziekte die wordt gekarakteriseerd door fibroblast-activatie met excessieve fibrose door het gehele lichaam. Het presenterende symptoom is vaak een verhardende huid (95%). Antilichamen gericht tegen DNA-topoisomerase I en tegen het centromeer zijn markers die kunnen helpen bij het stellen van de diagnose. Vrouwen zijn vooral aangedaan door deze ziekte, en het fenomeen van Raynaud komt vrijwel altijd voor. Daarnaast wordt er vaak endotheliale schade en microvasculaire ziekte aangetroffen in gescleroseerde gebieden.

Ziektes van immunodeficiëntie

Immunodeficiënties kunnen zowel primair (aangeboren) of secundair (verworven) zijn. Ten eerste zullen de primaire immunodeficiënties besproken worden (zie ook fig. 5 – 29):

  1. X-linked agammaglobulinemie (XLA): hierbij kunnen pre-B-cellen niet differentiëren in B-cellen. Hierdoor kunnen er geen B-cellen of immunoglobulinen geproduceerd worden. Deze ziekte manifesteert zich 6 maanden na de geboorte, als de maternale antilichamen uitgewerkt zijn. Het T-cel-systeem werkt naar behoren.

  2. Common variable immunodeficiency: een heterogene groep van ziekten waarin immunodeficiëntie (hypogammaglobulinemie, verstoorde antilichaamreacties) centraal staat. De diagnose wordt gesteld op basis van exclusie van andere mogelijke oorzaken.

  3. Geïsoleerde IgA-deficiëntie: hierbij kan IgA niet goed gesynthetiseerd worden, waardoor er intestinale infecties (bijv. Giardia lamblia) kunnen optreden.

  4. Hyper-IgM-syndroom: deze ziekte wordt gekarakteriseerd door het onvermogen om een isotype-switching uit te voeren. Hierdoor wordt het al wel op de B-cel aanwezige IgM in laag-affiene toestand uitgescheiden in zeer grote hoeveelheid. Het is ook een ziekte die vooral ‘X-gebonden’ is.

  5. Thymic hypoplasia (DiGeorge-syndroom): hierbij is er een congenitaal defect in de T-cel rijping. B-cellen zijn ongeaffecteerd.

  6. Severe combined immunodeficiency: wederom een heterogene groep met defecten in zowel cellulaire als humorale afweer. Soms kan dit leiden tot sterfte van een baby.

Secundaire (verworven) aandoeningen die kunnen leiden tot immunodeficiënties zijn zeer divers, waarbij de meest voorkomende oorzaken liggen in bestraling en het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). HIV kan uiteindelijk leiden tot AIDS, het acquired immunodeficiency syndrome.

Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)

AIDS wordt gekarakteriseerd door een depletie van CD4+ T-lymfocyten. De voornaamste routes van besmetting van HIV zijn via seksueel contact, parenteraal (= bijvoorbeeld besmette naalden) en moeder-kind overdracht in de baarmoeder. Homoseksuelen, intraveneuze drugsgebruikers en patiënten die vaak een bloedtransfusie nodig hebben (bijvoorbeeld hemofiliepatiënten), zijn dan ook risicogroepen voor HIV. Als een gezond persoon per ongeluk in aanraking komt met een besmette naald en zich hieraan prikt, is de kans op seroconversie (HIV-besmetting van het bloed) slechts 0,3%.

Er zijn twee vormen van HIV, namelijk HIV-1 en HIV-2. Het HIV-virus bestaat uit de volgende onderdelen (van buiten naar binnen):

  • De membraanreceptoren gp120 en gp41

  • Een p17-matrix, wat de buitenste wand vormt van het virion (virusdeeltje).

  • Een capside-eiwit, genaamd p24, welke de binnenste wand vormt van een holte waarin het RNA zich bevindt.

  • Twee kopieën RNA, en drie virale enzymen, namelijk een protease, een reverse transcriptase, en een integrase.

HIV treedt een lichaamscel binnen via een CD4-molecuul, welke functioneert als receptor voor een HIV-virion. De receptor waarmee het HIV-deeltje aan CD4 bindt, heet gp120.

Naast het CD4-molecuul moet het HIV-deeltje nog een receptor binden, voordat het virion een lichaamscel kan binnentreden: hiervoor kunnen de op lichaamscellen aanwezige receptoren CCR5, of CXCR4 dienen. Het X4-HIV-virus maakt gebruik van CXCR4 als co-receptor, en aangezien deze receptor vooral op T-cellen voorkomt, infecteert dit subtype HIV vooral T-cellen. Het R5-HIV-virus maakt daarentegen gebruik van de co-receptor CCR5, en omdat deze receptoren vooral zitten op monocyten en macrofagen, worden juist deze cellen geïnfecteerd.

Infectie met het HIV-virus presenteert zich als eerste als een acute infectie (met griepverschijnselen). Vervolgens treedt er een fase op waarin het menselijke immuunsysteem het virus probeert te klaren. Deze fase wordt gekenmerkt door zeer hoge HIV-concentraties in het bloed. Hierna is er een klinisch latente periode met weinig of geen klinische verschijnselen, maar dit is bedrog, omdat het virus enorme schade aanricht in het immuunsysteem. Vervolgens begint de concentratie CD4+ T-cellen in het lichaam te dalen, door sterfte op het moment dat het HIV-virion uittreedt. Hierbij kan een ‘normale infectie’ de zaak versnellen, aangezien T-cellen geactiveerd worden en dit leidt tot snellere replicatie van het HIV-virus.

Zonder medicatie ontwikkelt een persoon AIDS na een chronische fase van 7 tot 10 jaar. Vervolgens is er een crisisfase, waarin de concentratie CD4+ T-cellen dusdanig verlaagd is, dat iemand kan overlijden aan opportunistische infecties (80% van de gevallen). Daarnaast hebben mensen met AIDS een hoge incidentie van Kaposi-sarcoom, en non-Hodgkin lymfomen. Ook zijn klachten van het centrale zenuwstelsel aanwezig bij de helft van de mensen die aan AIDS lijden.

De belangrijkste marker van de progressie van HIV is een CD4+-telling.

Amyloidosis

Amyloidosis is een inflammatoire ziekte, waarbij extracellulaire neerslag van fibrillaire eiwitten enorme celschade berokkent. De neergeslagen eiwitten lijken veel op zetmeel (amylose), en hieraan heeft de ziekte zijn naamgeving te danken. Amyloidosis is een stoornis die ontstaat op het moment dat bepaalde eiwitten verkeerd vouwen, en vervolgens neerslaan. Er zijn dan ook zeer veel vormen van amyloidosis (afhankelijk van welk eiwit verkeerd wordt gevouwen), maar drie vormen zijn het belangrijkst:

  • AL (amyloid light chain): hierbij is er vaak monoclonale proliferatie van een B-cel die zoveel lichte ketens van immunoglobulines produceert, dat deze neerslaan.

  • AA (amyloid-associated): hierbij slaat een door de lever geproduceerd eiwit, SAA (serum amyloid-associated), neer in de bloedvaten. SAA is een acute-fase eiwit en het wordt geproduceerd op het moment van een inflammatoire reactie. Omdat er veel SAA geproduceerd moet worden voordat het neerslaat in de bloedvaten, is AA geassocieerd met chronische inflammatie.

  • Aβ-amyloid: deze vorm van amyloïd wordt gevonden in de plaques die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer.

Amyloidosis kan zowel systemisch, locaal, primair (geasscocieerd met een immunocyt dyscrasie), secundair (ten gevolge van een chronische infectie) als familiair voorkomen.

De meest voorkomende primaire vorm van amyloidosis is geassocieerd met het multipele myeloom. Hierbij is er een kwaadaardige B-cel die dusdanig veel Ig produceert, of slechts de lichte keten van de immunoglobuline (ook wel Bence-Jones eiwitten genoemd), dat de eiwitten neerslaan. Deze vorm van amyloidosis wordt dus geclassificeerd als AL (amyloid light chain).

Klinisch wordt de ziekte gekenmerkt door nierziekten, hepatomegalie, of hartafwijkingen. Neerslag van eiwitten in de nieren leidt tot schade, waardoor er vaak een nefrotisch syndroom met proteïnurie ontstaat. Het nemen van een biopt en dit vervolgens onder de microscoop bekijken met een Congo-rood kleuring is de belangrijkste strategie in het stellen van de diagnose. De gemiddelde overleving na het moment van diagnose is 1 tot 3 jaar.

Pathologie: genetische en pediatrische ziekten - Chapter 6

Verschillende typen mutaties die in het DNA kunnen voorkomen:

  • Puntmutatie: één base in het DNA dat is verandert, wat resulteert in een ander aminozuur (missense mutatie)

  • Nonsense mutatie: puntmutatie in een codon dat ervoor zorgt dat het een stopcodon wordt, zorgen voor het einde van de translatie

  • Frameshift mutatie: wanneer een insertie of deletie van DNA ervoor zorgt dat het reading frame van de translatie verandert

  • Trinucleotide repeat mutation: bepaalde sequentie die een aantal keer herhaald wordt, vaak zo vaak dat het zorgt voor een mutatie (bijvoorbeeld CGG repeat bij fragiele X syndroom)

Er zijn twee belangrijke vormen van polymorfismen in het DNA, de single nucleotide polymorphisms (SNPs) en copy number variations (CNVs).

  • SNPs: variatie in één geisoleerde nucleotide. SNiPs kunnen voorkomen in zowel exonen, intronen, maar komen maar minder dan 1% voor in het coderende deel. Er wordt gedacht dat SNiPs belangrijk kunnen zijn bij multigenetische ziektes zoals hypertensie.

  • CNVs: langere ketens DNA die door duplicatie of deletie kunnen zorgen voor een ziekte.

Als er een mutatie in één gen zit, zal dit geen een Mendeliaans patroon van overerving volgen. Er kunnen 3 verschillende patronen zijn: autosomaal dominant, autosomaal recessief of X-gebonden. Een single-gene mutatie kan zorgen voor veel verschillende fenotypische effecten (pleiotropie), en mutaties in verschillende loci kunnen zorgen voor hetzelfde uiterlijke kenmerk (genetische heterogeniteit).

Autosomale dominantie wordt kenmerkt door het feit dat op zijn minst één van de ouders de ziekte moet hebben. Het kan ook voorkomen dat de ziekte nieuws is in de familie, door een spontane mutatie. Het kan ook zijn dat iemand de ziekte wel draagt, maar dat het in zijn/haar uiterlijk niet tot uiting komt. Dit heet verminderde penetrantie. In sommige gevallen komt een autosomaal dominante ziekte pas op latere leeftijd tot uiting.

Een autosomaal recessieve ziekte komt voor als beide genen aangedaan zijn. Als de mutatie weinig voor komt in de populatie en een kindje heeft toch de ziekte, kan dit het gevolg zijn van consanguïniteit (bloedverwantschap). De ziekte heeft ¼ kans om doorgegeven te worden aan het nageslacht. Hierbij komt vaak complete penetrantie voor.

X-gebonden ziektes worden vaak gezien in jongens, omdat die maar één X hebben en dan dus volledig aangedaan zijn. Een aangedane man geeft de ziekte niet door naar zijn zoon, maar zijn dochter is dan altijd drager.

  • Marfan syndroom is een ziekte die autosomaal dominant wordt overgeërfd en komt tot stand door een mutatie in het gen dat codeert voor fibrilline. Bij deze ziekte zijn het skelet, de ogen en het cardiovasculaire systeem aangedaan. Klinisch vertoont iemand vaak dit beeld: lang postuur, lange vingers, subluxatie van de lens en aneurysma van de aorta.

  • Familiaire hypercholesterolemie komt 1/500 voor in de populatie. Het komt door een mutatie in het LDLR gen dat codeert voor de receptor voor LDL. Het is een autosomaal dominante ziekte.

  • Cytische fibrose is een autosomaal recessieve ziekte die 1/3200 voorkomt in de populatie. Het is de grootste genetische ziekte die lethaal is bij de blanke mens. Het wordt veroorzaakt door een mutatie in het CFTR gen dat codeert voor de CF transmembrane regulator.

  • Mutaties in proto-oncogenen en tumor suppressor genen kunnen zorgen voor ongeremde celgroei en dus tumoren. Dit vindt meestal plaats in somatische cellen en is dus niet erfelijk.

Complexe multigenetische afwijkingen (multifactorieel of polygeen) worden veroorzaakt door interacties tussen verschillende vormen van genen en externe factoren. Sommige fenotypische karakteristieken worden bepaald door multigenetische overerving, zoals haar en oog kleur, lengte en intelligentie.

Een normale chromosoompatroon heeft 46 chromosomen, waarvan dus 23 paren. Als een cel haploïd is, wordt dit aangegeven met n (dit is dan euploïd). Als een cel 3n of 4n chromosomen aantal heeft, dan spreekt met van polyploïd. Dit gaat vaak gepaard met een miskraam. Alles wat niet een meervoud is vann, maar wel een variatie geeft, heet aneuploïd. Dit komt vaak door non-disjunctie van een homoloog paar, resulterend in een trisomie. Er kunnen verschillende structurele abnormaliteiten zijn in chromosomen:

  • Translocatie: een deel van het chromosoom zit op een ander chromosoom. Een speciale translocatie is de Robertsoniane translocatie, waarbij het chromosoom breekt op het centromeer, en die hele arm van het chromosoom op een ander chromosoom gaat zitten.

  • Isochromosomen: het centromeer splitst horizontaal in plaats van verticaal en één van de twee armen van het chromosoom gaat hierdoor verloren.

  • Deletie: deel van het chromosoom is verloren gegaan

  • Ring chromosoom: variant van een deletie, na het verlies van de uiteinden, vormen de armen een ring.

Belangrijke afwijkingen:

  • Trisomie 21 (Down syndroom): de oorzaak is een meiotische nondisjunctie en wordt sterk beïnvloed door de leeftijd van de moeder.

  • 22q11 Deletie syndroom: deletie op chromosoom 22, resulteert in hart afwijkingen, afwijkingen in het gezicht en thymus hypoplasie (waardoor een slechte immuniteit).

  • Het Klinefelter syndroom is een syndroom waarbij een kind 2 X chromosomen heeft en 1 Y chromosoom (XXY). Deze mannen hebben een lang lichaam, minder lichaamsbeharing, testiculaire atrofie en borstgroei.

  • Het Turner syndroom is een syndroom waarbij een vrouw maar één X chromosoom heeft. Hierbij is er sprake van een verminderde groei, dikke nek, lage haarlijn en cardiovasculaire abnormaliteiten.

  • Het Fragiele X Syndroom wordt veroorzaakt door een CGG repeat in het FMR1 gen. Bij 52-200 CGG repeats is er sprake van een pre-mutatie. Mannen kunnen een pre-mutatie doorgeven, maar dan komt de ziekte niet tot uiting.

Een ander fenomeen is het imprinten van genen. Hierdoor worden verschillende genen geïnactiveerd door daar een methylgroep aan te hangen. Dus als een gen maternaal geïmprint wordt, dan wordt het moederlijk DNA afgeschermd. Het Prader-Willi syndroom wordt veroorzaakt door een mutatie in het paternale chromosoom. Het Angelman syndroom is een mutatie op ditzelfde chromosoom alleen dan op het maternale chromosoom. Het maakt hierbij dus een groot verschil of iets maternaal of paternaal wordt geïmprint.

Een humane malformatie kan op 3 manieren ontstaan: genetisch, externe factoren of multifactorieel. Externe factoren kunnen een virus/infectie zijn, drugs, alcohol of straling. Een multifactoriële aandoening ontstaat door meerdere genen die hier invloed op hebben en daarbij nog externe factoren.

Een foetus kan een ziekte krijgen van de moeder op 2 manieren: transcervicaal of transplacentaal. Transcervicale infecties kunnen komen door een blaasontsteking die opstijgt naar de cervix, waaronder bacteriële of (een paar) virale infecties. Transplacentale infecties zijn vooral virus zoals hepatitis B en HIV (Virussen die hierbij vaak voorkomen kunnen onthouden worden door TORCH: toxoplasmose, rode hond, cytomegalovirus, herpesvirus en “overig”).

Als een kindje prematuur geboren wordt (eerder dan 37 weken) kunnen er een aantal complicaties optreden: respiratory distress syndrome (RDS), necrotizing enterocolitis (NEC), sepsis en bloedingen. Factoren die bijdragen aan een niet voltooide groei:

  • Foetale factoren: chromosomale of congenitale afwijkingen of infecties

  • Placentale factoren: utero-placentaire insufficiëntie of assymetrische groei

  • Maternale factoren: pre-eclampsie of chronische hypertensie

Respiratory distress syndroom (RDS) kan voorkomen door overmatige sedatie van de moeder, beschadiging van het hoofd van de foetus tijdens de geboorte, aspiratie van bloed of vruchtwater en intra-uteriene hypoxie. Een kindje krijgt dan zuurstof toegediend, maar daar kunnen wel risico’s aan verbonden zijn; hierdoor kan een kindje retinopathie krijgen of bronchopulmonaire dysplasie.

Foetale hydrops is aandoening waarbij er een accumulatie is van oedeem in de foetus tijdens de intra-uteriene groei. Dit kan een nonimmune oorzaak hebben (chromosomale afwijkingen, cardiovasculaire defecten en anemie) of een immune oorzaak (Rhesus profylaxe).

Pathologie: infectieziekten - Chapter 8

Bij microbiële pathogenese kun je verschillende categorieën beschrijven, waarin de veroorzakers van infectieziekten onderverdeelt worden:

Prionen

PrP (Prion Protein) vindt men normaal terug in neuronen. Wanneer dit een verandering ondergaat, waardoor abnormale vormen van proteïnen ontstaan, kunnen deze proteasen hun werk niet meer doen. Hierdoor krijg je accumulatie van prionen, wat neuronale schade tot gevolg heeft. Hierdoor ontstaat overdraagbare spongiforme encephalopathie.

Virussen

Virussen zijn intracellulaire parasieten die afhankelijk zijn van het metabolisme van de gastheer. Ze bevatten een nucleïnezuur genoom omgeven door een kapsel. Virussen worden ingedeeld op basis van hun nucleïnezuurgenoom (DNA of RNA), de vorm, de aanwezigheid van een lipide membraan, tropisme (manier van vermenigvuldigen) of op basis van de ziekte die ze veroorzaken.

Bacteriën

Bacteriën zijn prokaryoten, die vaak de veroorzaker zijn van ziekten. Ze kunnen gram-positief zijn, dan hebben ze een dikke peptidoglycaan membraan en gram-negatief zijn, dan hebben ze een dunne celwand. Daarnaast worden bacteriën gekenmerkt door hun vorm (kokken of staven) en hun metabolisme (aeroob, anaeroob). Bacteriën kunnen zich met flagella voortbewegen en hebben soms pilli om zich vast te houden aan de gastheer of extracellulaire matrix. Korttijdige bacteriën bevinden zich buiten de cellen van de gastheer, bacteriën die zich lange tijd in het lichaam bevinden kunnen intracellulair of extracellulair overleven: facultatieve intracellulaire bacteriën of worden intracellulair afhankelijk: obligate intracellulaire bacteriën. Alle bacteriën inclusief hun ecosysteem op het menselijk lichaam noem je microbioom. Verandering in het microbioom kan zorgen voor het inflammatory bowel syndroom of de ontwikkeling van allergieën.

Fungi

Fungi (schimmels) zijn eukaryoten met een dikke celwand, die als gistcellen (dik en rond) of als schimmeldraden (dun) kunnen voorkomen. Schimmeldraden kunnen gesepteerd zijn, waarbij ze celkernen scheiden of ongesepteerd zijn. Sommige schimmels kunnen dimorfisme toepassen, waarbij ze als schimmeldraden bij kamertemperatuur kunnen uitgroeien en als gist bij lichaamstemperatuur. Dermatophyten veroorzaken oppervlakkige infecties van huid (tinae), haar en nagels. Schimmels kunnen ook voor systemische infecties zorgen. Schimmels kunnen voorkomen bij mensen die immunodeficiënt zijn: opportunistische infecties of in bepaalde gebieden voorkomen: endemische infecties.

Protozoa

Protozoa zijn enkelcellige eukaryoten, die zich intracellulair vermeerderen. Ook extracellulair kunnen ze zich vermeerderen in de darmen, bloed of urogenitaalstelsel. Het vormt een belangrijke groep die voor dodelijke infecties zorgt in ontwikkelingslanden.

Helminthen

Helminthen (parasitaire wormen) zijn multicellulaire organismen. Je kunt ze onderverdelen in: nematoden (rondwormen, niet gesegmenteerd), cestoden (tapewormen, bevatten een hoofd en platte segmenten en kunnen via de huid: tegument, voeding absorberen) en trematoden (zuigwormen, plat met prominente zuigers voor gastheercel). Seksuele reproductie vindt in intermediaire gastheren/ dragers asexueel plaats. In de definitieve gastheer vindt dit seksueel plaats. Hier scheiden ze vaak eitjes uit die via de feces worden uitgescheiden. Je kan ziek worden van helminthen door een inflammatoire reactie van het lichaam op larven.

Ectoparasieten en arachniden

Ectoparasieten zijn insecten (luizen, vlooien) en arachniden zijn spinnen, mijten en teken, die aan de huid gaan vastzitten. Deze geleedpotigen zorgen vaak voor jeuk en vervelling van de huid: excoriatie. Deze geleedpotigen kunnen tevens drager zijn van andere pathogenen. Een belangrijk voorbeeld is de Borrelia burgdorferi, die een teek bij zich draagt en voor de ziekte van Lyme kan zorgen.

Technieken voor identificatie infectieuze ziekten

De meeste pathogenen kan men aantonen aan de hand van kenmerken en karakteristieken van het pathogeen, dat gekleurd kan worden met bijvoorbeeld: gram-, zilver-, mucicarmine- en Giemsa-kleuring. Daarnaast kun je hematoxyline en eosine gebruiken. Bij acute infecties kun je antilichamen in het serum identificeren. Daarnaast wordt veel gebruik gemaakt van nucleïne zuur-testen: moleculaire diagnostiek, waarbij gebruik gemaakt wordt van PCR: polymere chain reaction en transcriptie gemedieerde amplificatie.

Pathogenen passen zich snel aan de omgeving aan. Door de resistentie van pathogenen aan antibiotica vormen aankomende groepen nieuwe pathogenen een bedreiging voor de volksgezondheid. Een voorbeeld is plasmoideum falciparum, een infectie die in Azië, Afrika en Latijns-Amerika voor hoge morbiditeit zorgt.

Bioterrorisme

Het centrum van Disease Control en Prevention (CDC) deelt biowapens in 3 categorieën in:

  1. Categorie A: pathogenen die van persoon op persoon overgedragen kunnen worden met hoge mortaliteit en soms pandemieën kunnen veroorzaken. Bv. waterpokken. Vaak het geval bij pathogenen waar geen effectieve therapie tegen is.

  2. Categorie B: pathogenen die makkelijk verspreiden, een lage mortaliteit hebben en specifieke diagnostiek en toezicht nodig hebben. Vaak verspreid door water of eten.

  3. Categorie C: groeiende pathogenen die kunnen leiden tot hoge morbiditeit en mortaliteit met als gevolg mogelijke grote invloeden op volksgezondheid.

Transmissie en verspreiding microben

De huid vormt een eerste barrièrefunctie, doordat het: keratine een buitenlaag vormt, de huid een ph van

De gastro-intestinale tractus bevat de volgende beschermingsmechanismen: zure milieu maag, laag visceuze mucus die het epitheel bedekt, pancreas enzymen en gal, mucosale antimicrobiële peptiden (defensinen), normale flora welke kolonisatie voorkomt en uitgescheiden IgA antilichamen. Bij infectie is vaak één van bovenstaande systemen verzwakt. Virussen die binnendringen bevatten geen kapsel, want deze wordt door gal en digestieve enzymen kapot gemaakt. Belangrijke microben bij de gastro-intestinale tractus zijn de S. aureus, welke groeit in voedsel en enterotoxines vrijlaat, waardoor voedselvergiftiging ontstaat. V. chlorae en E. coli binden aan intestinaal epitheel en scheiden exotoxinen in de buitenste mucuslaag uit, waardoor hele waterige diarree ontstaat. De shigella, salmonella en campylobacter dringen lokaal binnen in de lamina propria en zorgen voor ulceratie, inflammatie en bloedingen. Salmonella typhi passeert de platen van Peyer, waarna systemische ziekte ontstaat.

In de tractus respiratorius worden microben gevangen door mucus, die door slijmbekercellen via de cilia getransporteerd worden en in de keel doorgeslikt worden. Kleine partikels komen direct in de alveoli en worden hier gefagocyteerd door macrofagen of neutrofielen. Microben die de tractus respiratorius binnendringen hebben vaak systemen die het plaatselijke afweersysteem omzeilen, zoals het influenza virus die door hemagglutinine eiwitten aan epitheelcellen kunnen binden, mycoplasma pneumoniae, welke toxinen produceren, waardoor cilia niet meer werken en m. tuberculosis, welke fagolysosomen en macrofagen te snel af zijn.

De urogenitale tractus wordt gefilterd door de urethra. De urine in de blaas hoort steriel te zijn. Vrouwen lopen hierbij sneller problemen op door een kortere plasbuis (vrouwen 5cm, mannen 20 cm). Vrouwen hebben 10 keer zoveel kans op een blaasontsteking. Vanaf de puberteit tot aan de menopauze is de vagina beschermd door een lage pH, wat leidt tot glycogeen catabolisme in het epitheel van lactobacilli.

Verspreiding van microben kan lokaal of systemisch zijn. Varicella zoster en het mazelen virus komen binnen via de luchtwegen, maar presenteren zich op de huid. Het poliovirus komt binnen via de darmen, maar uit zich in motorneuronen, wat kan leiden tot paralyse. Het hondsdolheids-virus ontstaat door een beet, maar eindigt in sensorische neuronen, wat tot encefalitis kan leiden. De transmissie van microben is afhankelijk van de stevigheid van de microbe. De meeste respiratoire pathogenen kunnen een meter reizen, maar tuberculose kan zich slechts enkele druppels verplaatsen. Verplaatsing van moeder naar foetus of pasgeborene heet verticale transmissie en valt onder te verdelen in 3 infectieroutes: placentale-foetale transmissie tijdens de zwangerschap, tijdens passage van het geboortekanaal of door moedermelk: maternale transmissie. Zoönotische infecties zijn infecties doorgegeven van dier op mens.

Virussen hechten aan gastheercellen met een gunstig weefsel tropisme. Hierbij zijn virale receptoren op de gastheercel, maar ook de aanwezigheid van bepaalde cellulaire receptoren belangrijk. Of het virus zich kan vermeerderen hangt af van celtype-specifieke transcriptie factoren, die de vermeerderingselementen van het virus moeten herkennen. Fysieke omstandigheden, zoals chemicaliën en temperatuur zorgen voor weefsel tropisme. Virussen beschadigen hun gastheercel door: directe cytopathische effecten (productie van enzymen en toxische eiwitten (o.a. pro-apoptotische eiwitten), virale replicatie kan ook apoptose inleiden door intrinsieke celmechanismen), antivirale immuun responsen (virale eiwitten worden herkent door cytotoxische T-lymfocyten) en transformatie van geïnfecteerde cellen in kwaadaardige of goedaardige tumorcellen.

Bacteriële beschadiging aan gastheercellen hangt af van het vermogen zich te bevestigen, binnen te dringen en de productie van toxinen. Virulente genen worden in pathogenetische eilanden gevonden. Plasmiden en bacteriofagen (virussen) zijn genetische elementen die zich verspreiden tussen bacteriën en coderen voor virulente factoren, dit met toxinen of enzymen die een antibiotische resistentie verzorgen. Plasmiden en bacteriofagen kunnen pathogene bacteriën niet omzetten in virulente bacteriën. Populaties van bacteriën kunnen wel samenwerken, zodat hun virulentie verandert. Genexpressie wordt gereguleerd door quorum sensing, waarbij specifieke genen worden geuit als bacteriën in grote hoeveelheden gepresenteerd worden. Biofilms zorgen voor een visceuze laag van extracellulaire polysachariden, waarin de organismen kunnen leven. Biofilms maken de weg naar een immuun effector mechanisme ontoegankelijk. Gram-negatieve bacteriën maken gebruik van hun type 3 secretie systeem, waarbij hun naaldachtige structuren gaatjes prikken in de epitheelcellen, waarna proteïnen die geïnjecteerd worden zorgen voor reorganisatie van het cytoskelet.

Adhesinen zijn bacteriële oppervlakte moleculen die binden aan gastheercellen. Andere bacteriën hebben pili. Bacteriën bevatten endotoxinen: componenten van de bacterie zelf en exotoxinen, proteïnen uitgescheiden door de bacterie. Bacteriële endotoxine is een lipopolysacharide (LPS), een component van een gram-negatieve bacterie. Lipide A bindt aan CD14 op het oppervlak van de gastheer en dit bindt aan TLR4 (toll like receptor 4). Vervolgens kan het innate immuunsysteem reageren. Hierna treedt een inflammatoire respons op. Dit is gunstig, maar bij teveel LPS ongunstig door de effecten die het veroorzaakt: inductie cytokinen (bv. TNF) zorgt voor: septische shock, intravasculaire ophoping en acuut respiratoir tekort. Exotoxinen zijn eiwitten die uitgescheiden zijn en zorgen voor cellulaire schade en ziekte. Hieronder vallen enzymen (toxische), superantigenen, neurotoxinen en enterotoxinen.

Microben kunnen het immuunsysteem ontduiken door antigenetische variatie, door resistentie tegen het aangeboren immuunsysteem, door verslechtering van effectieve T-cel respons en door specifieke en niet-specifieke immunosuppressie (bacteriën die geen oppervlaktemoleculen voor defensines hebben, proteïne A en M op het oppervlak inhiberen macrofagen), antigeenpresentatie te veranderen.

Spectrum van inflammatoire responsen bij infectie

Er zijn 5 histologische patronen van weefselreacties bij infecties te onderscheiden:

  1. Suppuratieve (purulente) inflammatie: pussende inflammatie na acute weefselschade gepaard gaande met verhoogde vasculaire doorlaatbaarheid en leukocytinfiltratie. Neutrofielen zorgen voor necrose.

  2. Mononucleaire en granulomateuze inflammatie: diffuse, vaak mononucleaire, interstitiële infiltraten (chronische inflammatie).

  3. Cytopathische-cytoprolifererende reacties: celnecrose en cellulaire proliferatie, vaak veroorzaakt door virussen.

  4. Weefselnecrose: organismen (o.a. clostridium perfringens) die krachtige toxinen uitscheiden zorgen voor ernstige weefselschade.

  5. Chronische inflammatie en verlittekening: na chronische inflammatie ontstaan vaak littekens.

Pathologie: bloedvaten - Chapter 9

Vasculaire pathologie kan op twee manieren ontstaan:

  1. Vernauwing of complete obstructie van het lumen. Dit kan progressief (atherosclerose) of acuut (trombose/embolie) zijn.

  2. Verzwakking van de vaatwand. Dit kan dilatatie of een ruptuur veroorzaken.

De architectuur en cellulaire samenstelling is ongeveer gelijk door het hele vasculaire systeem, maar er zijn toch verschillen waardoor specialisatie optreedt. Bepaalde ziekten hebben daarom soms ook alleen invloed op bepaalde delen van het vasculair systeem. Atherosclerose bijvoorbeeld heeft voornamelijk invloed op dikke musculaire arteriën. Hypertensie heeft invloed op kleine musculaire arteriën en arteriolen.

De vaatwand bestaat voornamelijk uit endotheelcellen en gladde spiercellen. De rest wordt opgevuld door extracellulaire matrix. Dit bestaat uit elastine, collageen en glycosaminoglycanen.

De vaatwand bestaat uit drie lagen: intima, media en adventitia. De media bestaat voornamelijk uit spiercellen. De lamina elastica interna zit tussen de intima en de media. De lamina elastica externe bevindt zich tussen de media en adventitia. De externe is te vinden in sommige arteriën. Omdat de lamina elastica interna gefenestreerd is kan het binnenste deel van de media bloed krijgen. Dit is niet genoeg, daarom zit er een vasa vasorum in de adventitia. Deze voorziet het buitenste deel van de media van bloed.

Er zijn drie typen arteriën:

  1. Grote, elastische (aorta, pulmonaire arterie). Bij deze arteriën bevat de media veel elastine waardoor ze tijdens de systole goed kunnen uitrekken om de druk op te vangen.

  2. Medium-grote, musculaire arteriën (kleinere takken van de aorta). Hier bestaat de media vooral uit gladde spiercellen.

  3. Kleine arteriën (Deze liggen in het interstitieel bindweefsel van organen. Arteriolen reguleren de perifere vaatweerstand. De bloeddruk en bloedstroomsnelheid zijn ter hoogte van deze vaten verlaagd.

Na arteriolen komen capillairen. De diameter is ongeveer even groot als een erytrocyt en het bevat alleen maar endotheel (geen media). Hier vindt uitwisseling van stoffen plaats. Na de capillairen komen de venulen, verzamel-venulen en uiteindelijk de grotere venen. In tijden van ontsteking vindt lekkage van ontstekingscellen plaats ter hoogte van de postcapillaire venulen. Lymfebanen hebben een dunne wand en draineren overmatig interstitueel vocht.

Endotheelcellen vormen een laag die eencellig dik is: het endotheel. Dit loopt door in het gehele vasculaire systeem. Endotheelcellen bevatten Weibel-Palade bodies. Dit zijn organellen die Von Willebrand factor opslaan. Endotheel is van belang bij de vasculaire homeostase. Ze onderhouden een non-thrombotisch milieu totdat stolling noodzakelijk is. Ook reguleren ze de vaatweerstand, metaboliseren hormonen, reguleren ontsteking en beïnvloeden de groei van bijvoorbeeld de gladde spiercellen in de media.

Beschadiging van endotheel speelt een rol bij trombose, atherosclerose en hypertensieve vasculaire laesies. Gladde spiercellen spelen een rol bij normale vasculaire reparatie en bij pathologische processen zoals atherosclerose. Spiercellen kunnen wanneer nodig prolifereren. Ook kunnen ze extracellulaire matrix produceren. Spiercellen zitten in de media en zijn verantwoordelijk voor vasodilatatie en vasoconstrictie.

Endotheelschade stimuleert gladde spiercellen te groeien en extracellulaire matrix te produceren. Wanneer er schade is migreren ze naar de intima, gaan prolifereren en gaan extracellulaire matrix produceren om het gat te dichten. Er treedt dus verdikking van de intima op. De nieuwe spiercellen die naar de intima zijn gegaan kunnen niet samentrekken maar wel veel eiwitten produceren. Bij blijvende terugkomende schade kan de intima blijvend dik worden en zorgen voor een stenose.

Arteriosclerose is de verharding van arteriën, waarbij de wand dikker wordt en zijn elasticiteit verliest. Het heeft invloed op kleine arteriën en arteriolen. Mönckeberg medial calcific sclerosis wordt gekenmerkt door kalkafzetting in musculaire arteriën vooral bij mensen > 50 jaar. Meestal zijn ze klinisch niet significant.

Atherosclerose

Atherosclerose wordt gekarakteriseerd door atheromen (ook wel plaques) in de intima die uitsteking in het lumen. De plaques bestaan uit een vetachtig midden (cholesterol) omgeven door een fibreus kapsel. Ze obstrueren de bloedstroom en verstoppen de intima. Uiteindelijk kunnen ze scheuren en daarmee acute trombose veroorzaken.

Het komt vooral voor in ontwikkelde landen. De prevalentie hangt af van een aantal risicofactoren waarvan modificeerbaar zijn (roken, hypertensie) en sommige constitutioneel (leeftijd, geslacht). Meerdere risicofactoren samen zorgen voor exponentiele verhoging van het risico (twee risicofactoren zorgen samen voor meer risicoverhoging dan dat ze individueel zouden veroorzaken).

De voornaamste constitutionele risicofactoren zijn leeftijd, geslacht en genetische achtergrond. Hoe ouder hoe meer kans op ischemische hartziekten. Premenopauzale vrouwen zijn beschermd tegen hartziekten ten opzicht van mannen van diezelfde leeftijd. Na de menopauze stijgt de incidentie onder vrouwen tot boven die van mannen.

De voornaamste modificeerbare risicofactoren zijn hyperlipidemie, hypertensie, roken en diabetes mellitus type 2. Hyperlipidemie is een belangrijke risicofactor en kan op zichzelf al schade aan bloedvaten geven. Vooral een hoog LDL gehalte in het bloed geeft een hoog risico. LDL speelt een rol in het transporteren van cholesterol naar de weefsel. HDL ruimt cholesterol juist op en brengt het naar de lever zodat het uitgescheiden kan worden in de gal. De hoeveelheid cholesterol in het lichaam wordt beïnvloedt door het o.a. het dieet en omega-3-vetzuren (visolie). Lichaamsbeweging en matig gebruik van alcohol verhogen het HDL gehalte, terwijl roken en obesitas het verhogen. Ook statines verlagen het cholesterol-gehalte.

Hypertensie is ook een risicofactor voor atherosclerose, waarbij de diastolische en systolische bloeddruk belangrijk zijn. Onbehandeld leidt het tot een hoge morbiditeit en mortaliteit. Ook langdurig meer dan een pakje per dag roken verhoogd het risico op hartziekten en wel met 200%. Wanneer gestopt wordt, daalt het risico onmiddellijk. Diabetes mellitus induceert hypercholesterolemie en predisponeert atherosclerose.

Overige risicofactoren van atherosclerose zijn ontstekingen met aanwezigheid van het C-reactieve proteïne (CRP), hyperhomocystinemie, lipoproteïne A en factoren die de homeostase beïnvloeden. CRP is een van de goedkoopste en eenvoudigste marker voor ontsteking. Ontsteking speelt ook een rol bij de ontwikkeling van atherosclerose. CRP wordt voornamelijk door de lever gemaakt. Het voorspelt het risico op HVZ.

Er bestaat een sterke associatie tussen hart- en vaatziekten (HVZ) en een hoog homocysteïne serumgehalte. Een verhoogd gehalte kan worden veroorzaakt door onvoldoende foliumzuur en/of vitamine B in de voeding.

Lipoproteïne A (Lp(a)) is een vorm van LDL en verhoogde gehaltes worden geassocieerd met een hoger risico op coronaire en cerebrovasculaire ziekten. Ook een type A persoonlijkheid, verminderde lichaamsbeweging en overgewicht worden geassocieerd met HVZ.

Pathogenese

Er zijn verschillende hypothesen over de oorzaak van atherosclerose. Er wordt gedacht dat het een reactie is op chronische ontsteking van de arteriële vaatwand. De volgende factoren spelen een belangrijke rol in het ontstaan van atherosclerose:

  • Chronische schade van het endotheel resulteert in dysfunctie en verhoogde permeabiliteit van het endotheel, leukocyten adhesie en trombose.

  • Accumulatie van lipoproteïne (vooral LDL) in de vaatwand.

  • Monocyten adhesie aan het endotheel en transformatie tot macrofagen die vervolgens in schuimcellen kunnen veranderen onder invloed van geoxideerd LDL.

  • Plaatjes adhesie

  • Uitscheiden van factoren door bloedplaatjes, macrofagen en vaatwandcellen die zorgen voor activatie van gladde spiercellen.

  • Proliferatie van gladde spiercellen en productie van extracellulaire matrix. Lipiden accumuleren extra- en intracellulair (in macrofagen). Vettige macrofagen in de intima zorgen voor ‘fatty streak’. Vervolgens worden atheromen gevormd. Deze bestaan uit gladde spiercellen, schuimcellen, extracellulaire lipiden en extracellulaire matrix.

Chronische herhaaldelijke schade aan het endotheel zorgt voor verdikking van de intima. Bij aanwezigheid van vetten in het bloed door vetrijk dieet kunnen atheromen gevormd worden. Meestal begint het met endotheel dysfunctie (de endotheelcellen zijn wel intact maar zijn dysfunctioneel). Atherosclerose begint op plekken waar de bloedstroom is onderbroken (aftakkingen, etc.).

Lipiden worden in het bloed getransporteerd in lipoproteïne-complexen. Ze zijn dan gebonden aan apoproteïnen. Veranderingen in hoeveelheden in het serum die tot atherosclerose kunnen leiden zijn: verhoogd LDL, verlaagd HDL en een verhoogd abnormaal Lp (a).

Cholesterol speelt een rol bij de ontwikkeling van atherosclerose. De atheromen bestaan eruit. Hypercholesterolemie wordt dus sterk geassocieerd met atherosclerose. Cholesterol verhoogt de productie door endotheelcellen van reactive oxigen species. Wanneer geoxideerd LDL in macrofagen ophoopt verandert de macrofaag in een schuimcel.

Ontstekingscellen zijn betrokken bij het volledige proces van atherosclerose. Normaal binden endotheelcellen geen ontstekingscellen. Dysfunctioneel endotheel (aanwezig aan het begint van de ontwikkeling van atherosclerose) bindt deze cellen wel. Na het binden gaan ze naar de intima. Monocyten worden macrofagen en ruimen overtollige lipiden op. Door geoxideerd LDL worden cytokinen uitgescheiden door de macrofaag waardoor meer ontstekingscellen aan het endotheel binden.

T-cellen interacteren met de macrofagen en er ontstaat een chronische ontsteking. T-cellen produceren cytokinen die macrofagen, gladde speircellen en endotheelcellen activeren. Als reactie op de ontsteking prolifereren gladde spiercellen en vindt er synthese van extracellulaire matrix plaats. Proliferatie van gladde spiercellen en extracellulaire matrix productie vorm eerst een fatty streak en later een atheroom.

Atherosclerose is een langzaam progressief proces en het duurt jaren voordat het manifest wordt. Alhoewel, er kunnen ook acute occlusies van vaten ontstaan door rupturen, trombosen en het ontstaan van hematomen.

De belangrijkste consequenties van atherosclerose zijn myocardinfarct, cerebraal infarct, aneurysme van de aorta en perifere vasculaire ziekten (gangreen van de benen).

Om het ontstaan van atherosclerose te voorkomen kan op de eerste plaats primaire preventie worden toegepast. Dit bestaat uit het identificeren van risicofactoren en deze wegnemen/behandelen wanneer dit mogelijk is (stoppen met roken, hypertensie behandelen, gewicht verliezen, etc.). Statinen kunnen gebruikt worden om de inflammatoire status van de vaatwand te verminderen. Onder secundaire preventie valt het gebruik van aspirine, statinen, bètablokken en chirurgische ingrepen.

Hypertensieve vasculaire ziekten

Een verhoogde bloeddruk wordt hypertensie genoemd. Het is een van de belangrijkste risicofactoren voor atherosclerose. Het blijft meestal asymptomatisch tot in een laat stadium. Het kan aanleiding geven tot cardiale hypertrofie, hartfalen, aorta dissectie en nierfalen. Bij de meeste mensen kan er geen oorzaak worden gevonden. Er wordt dan gesproken van essentiële hypertensie.

Er is geen duidelijk grens tussen een gezonde en ‘zieke’ bloeddruk. Er is wel een grens getrokken; diastolisch > 90 mmHg en systolisch > 140 mmHg is hypertensief. De systolisch bloeddruk is belangrijker voor het risico op hart- en vaatziekten. Verlaging van de bloeddruk verlaagt de kans op hart- en vaatziekten onmiddellijk.

De hoogte van de bloeddruk hangt af van de cardiac output en de perifere vaatweerstand. De cardiac output hangt af van het bloedvolume wat weer afhangt van de zoutconcentratie in het bloed. De perifere vaatweerstand wordt gereguleerd door hormonen en zenuwen ter hoogte van de arteriolen. Normaal gesproken is er een balans tussen factoren die voor vasodilatatie zorgen (kininen, prostaglandines en NO) en die voor vasoconstrictie zorgen (angiotensine II en catecholamines). Er vindt ook enige autoregulatie plaats: bij een verhoogde bloedstroom treedt er vasoconstrictie op om hyperperfusie te voorkomen.

De nieren spelen een primaire rol in het reguleren van de bloeddruk. Ze beïnvloeden perifere vaatweerstand en de natriumhuishouding. De juxtaglomerulaire cellen van de nier produceren renine.

Wanneer er een lagere druk is in de nieren zorgt dit voor een verminderde filtratiesnelheid met een verhoogde resorptie van natrium in de proximale tubulus. Hierdoor wordt het bloedvolume verhoogd. Door de lagere druk gaan juxtaglomerulaire cellen renine produceren. Ze gaan ook renine produceren wanneer er een verlaagd natriumgehalte is in het bloed. Renine zorgt voor de omzetting van angiotensinogeen in angiotensine I die perifeer door angiotensine-converterend-enzym wordt omgezet tot angiotensine II. Angiotensine II verhoogd de bloeddruk door ten eerste de vaatweerstand te verhogen, ten tweede de secretie van aldosteron te stimuleren en als laatste reabsorptie van natrium in die nier te verhogen.

95% Van de gevallen van hypertensie is idiopathisch. Als er toch een oorzaak kan worden gevonden, is dit meestal secundair aan nierziekten of vernauwing van de renale arterie door atherosclerose. Hypertensie kan ook secundair zijn aan ziekten van de bijnier zoals het syndroom van Cushing, feochromocytoom en andere aandoeningen.

5% Van de hypertensieve patiënten hebben maligne hypertensie waarbij de bloeddruk in korte tijd snel stijgt. Dit kan binnen 1-2 jaar de dood tot gevolg hebben. Het wordt gekarakteriseerd door ernstige hypertensie, namelijk een diastolische druk boven de 120 mmHg, nierfalen en retinale bloedingen en exsudaten. Het kan bij gezonde patiënten ontstaan of bij patiënten die daarvoor al hypertensie hadden.

Bij essentiële hypertensie is de oorzaak niet bekend, maar er mag wel aangenomen worden dat de volgende zaken een rol spelen:

  • Verlaagde renale natriumexcretie zonder aanwezigheid van een verlaagde bloeddruk. Een verlaagde natriumexcretie zorgt voor een vergroot circulerend volume en een verhoogde cardiac output waardoor hypertensie ontstaat. Na een tijd wordt de nieuwe hoge bloeddruk als normaal gezien en bij verdere verhoging of verlaging scheidt de nier wel gewoon meer of minder zout uit.

  • Vasculaire veranderingen zorgen voor vasoconstrictie of veranderingen in de vaatwand die een verhoogde vaatweerstand teweegbrengen.

Essentiële hypertensie wordt veroorzaakt door een combinatie van genetische en omgevingsfactoren. Studies laten een sterke genetische invloed zien. Genen die coderen voor stoffen betrokken bij de renale natriumabsorptie en componenten van het reninge-angiotensine systeem kunnen hypertensie veroorzaken. Omgevingsfactoren modificeren de expressie van een genetische risicofactor voor hypertensie. Voorbeelden van omgevingsfactoren zijn stress, overgewicht, te weinig lichaamsbeweging en een hoge zout consumptie.

Hypertensie zorgt naast het ontstaan van atherosclerose ook voor degeneratieve veranderingen in de vaatwand waardoor bijvoorbeeld aorta dissecties of cerebrale bloedingen kunnen optreden. Hypertensie wordt ook geassocieerd met twee vormen van ziekten van de kleine bloedvaten: hyaliene arteriolosclerose en hyperplastische asteriolosclerose.

Aneurysmata en dissecties

Een aneurysma is een abnormale gelokaliseerd dilatatie van een bloedvat of het hart. Wanneer de intima, media en adventitia erbij betrokken zijn wordt het een ‘true’ aneurysma genoemd. Een ‘false’ aneurysma is een breuk in de vaatwand wat leidt tot een extravasculair hematoom. Een dissectie treedt op wanneer bloed tussen de lagen van de vaatwand komt. Dissecties zijn vaak, niet altijd, aneurismatisch. Je hebt twee vormen aneurysmata. Sacculaire aneurysmata zijn sferische, lokale verwijding in een beperkt deel van het vat. Een fusiforme aneurysma kenmerkt zich door een diffusie, circulaire dilatatie.

De belangrijkste oorzaken van aneurysmata in de aorta is atherosclerose en cystische mediale degeneratie van de media van het vat. Andere oorzaken zijn congenitaal (berry aneurysma), infectie (mycotisch aneurysma) en trauma. Aneurysmata door atherosclerose komen meestal in het abdominale deel van de aorta voor.

Het abdominale aorta aneurysma komt vooral voor bij mannen en ontstaat vrijwel niet voor het 50stelevensjaar. Het ontstaat in de meeste gevallen door dysfunctioneel bindweefsel in de vaatwand. De klinische consequenties van een abdominale aorta aneurysma zijn de volgende: ruptuur waardoor er een mogelijk fatale bloeding ontstaat, obstructie met ischemie van achterliggend weefsel, emboliën van atheromen of thrombi en/of verdrukking van aanliggende structuren. De kans dat het ruptureert is gerelateerd aan de grootte. Grote aneurysmata worden meteen behandeld met een bypass. Ook syfilis kan aneurysmata veroorzaken. Het is een uiting van het derde stadium van de ziekte. Het gaat dan om kleine vaten door het hele lichaam.

Bij een aneurysma in het thoracale deel van de aorta kunnen de volgende symptomen gezien worden: aantasting van mediastinale structuren, respiratoire moeilijkheden door verdrukking van de luchtwegen, slikproblemen door verdrukking van de oesofagus, hoesten door irritatie van de n. laryngeus, pijn door erosie van bot (ribben en ruggenwervels), hartfalen en ruptuur van de aorta.

Er wordt van een aorta-dissectie gesproken wanneer er bloed tussen de wandlagen van een vat komt. Dit kan doorscheuren en zorgen voor fatale bloedingen. Dit hoeft niet geassocieerd te worden met dilatatie van het vat. Dissecties van de aorta komen bij twee verschillende groepen voor, namelijk mannen tussen de 40-60 met hypertensie of jongere patiënten met systemische of lokale defecten van bindweefsel (syndroom van Marfan bijv.). Het kan ook iatrogeen voorkomen.

Hypertensie is de grootste risicofactor voor een aorta-dissectie. Hypertensie geeft schade aan de vaatwand. Aortadissecties worden in twee groepen ingedeeld: de meer voorkomende en gevaarlijkere proximale laesies en distale laesies die het ascenderende gedeelte van de aorta niet beïnvloeden.

De typische symptomen zijn een acute ondraaglijke pijn die meestal begint op de borst en dan verdergaat tussen de scapulae en naar beneden zakt wanneer de dissectie verder ontwikkelt. Snelle diagnose verbetert de mortaliteit.

Vasculitis

Vasculitis is een ontsteking van de vaatwand. De klinische manifestatie hangt af van het aangedane gedeelte van het vasculaire systeem. Naast symptomen van het aangedane orgaan komen koorts, myalgie, artralgie en malaise voor. De twee meest voorkomende mechanismen bij het ontstaan van een vasculitis zijn een immuun-gemedieerde inflammatie en directie invasie van de vaatwand door pathogenen. Infecties kunnen ook een niet-infectieuze vasculitis induceren door bijvoorbeeld het immuunsysteem te triggeren.

De belangrijkste immunologische mechanismen die non-infectieuze vasculitis veroorzaken zijn het neerslaan van immuuncomplexen, anti-neutrofiele cytoplasmatische antilichamen en anti-endotheelcel antilichamen.

  • Immuuncomplex geassocieerde vasculitis – Wordt geassocieerd met overgevoeligheid van medicatie (bv. penicilline). Na een virusinfectie kunnen er ook immuuncomplexen gevormd worden waardoor secundair een vasculitis ontstaat.

  • Anti-neutrofiel cytoplasma antilichamen (ANCA) – Deze antilichamen zijn gericht tegen neutrofielen en producten van neutrofielen. Deze antilichamen zorgen ook voor het vasculitis bij de ziekte van Wegener en het Churg-Strauss syndroom.

  • Antistoffen tegen endotheelcellen – Deze antistoffen kunnen ook vasculitis veroorzaken, bijvoorbeeld bij de ziekte van Kawasaki.

De meest voorkomende soort vasculitis is de giant-cell (temporale) vasculitis. Het is een chronische, granulomateuze ontsteking en komt vooral voor in de vaten van het hoofd (vooral temporaal), maar ook in vaten van de vertebrae en het oog. Vasculitis in het oog kan snel leiden tot blijvende blindheid. Het komt vooral voor bij mensen boven de 50. Meestal zijn de symptomen zeer aspecifiek (koorts, moeheid, gewichtsverlies). Het kan zich echter ook uiten in hoofdpijn, klachten van de ogen. De diagnose kan gesteld worden op basis van een biopt. Meestal is behandeling met corticosteroïden effectief.

Takayasu arteritis is een granulomateuze ontsteking van medium en grotere arteriën. Het wordt gekenmerkt door oculaire stoornissen en verminderde pulsaties in de bovenste extremiteiten. Het komt vooral voor bij vrouwen onder de 40 en de oorzaken zijn onbekend. Symptomen zijn meestal aspecifiek maar een verlaagde bloeddruk en zwakke pulsaties in bovenste extremiteit zijn wel redelijk specifiek.

Polyarteritis nodosa is een systemische vasculitis van de kleine en medium-grote musculaire arteriën. Meestal zit het in de renale en viscerale vaten en spaart het de pulmonaire circulatie. Het komt vooral voor bij jong volwassenen. De klinische manifestatie verschilt heel sterk. De meest voorkomende symptomen zijn malaise, koorts, gewichtsverlies, hypertensie (snel ontstaan), perifere neuritis en renale betrokkenheid. Onbehandeld is de ziekte fataal. Behandeling bestaat uit corticosteroïden en cyclofosfamiden.

De ziekte van Kawasaki is een zelf limiterende ziekte van kinderen. Het heeft effect op grote en kleinere arteriën en wordt klinische significant wanneer het de coronaire arteriën aantast. Dit kan resulteren in rupturerende aneurysmata en trombose. De etiologie is niet helemaal bekend maar er wordt gedacht dat er een overgevoelige respons van T-cellen zorgt voor auto-antilichamen tegen endotheelcellen en gladde spiercellen in de vaatwand. Het uit zich met conjunctivaal en oraal erytheem, oedeem van de handen en voeten, erytheem van de handpalmen en voetzolen en vergroting van cervicale lymfeklieren.

Microscopische polyangiïtis is een necrotiserende vasculitis die de capillairen, venulen en arteriolen aantast. Deze ziekte, in tegenstelling tot polyarteritis nodosa, beschadigd wel de longen en nieren. In de meeste gevallen is de oorzaak een antilichaam reactie op een antigen (uitlokkende factor zoals medicatie). Dit resulteert in neerslag van immuuncomplexen. In 70% van de gevallen kom p-ANCA voor. De meest voorkomende symptomen zijn hemoptisis, hematurie en proteïnurie, buikpijn of bloeden, spierpijn, spierzwakte en palpabele cutaneuze purpura. De meeste patiënten reageren op het weghalen van de uitlokkende factor.

Wegener granulomatose is een necrotiserende vasculitis die zich uit in het volgende trias: acute necrotiserende granulomen van de bovenste en/of onderste luchtwegen, necrotiserende of granulomateuze vasculitis die de kleine tot medium-grote vaten aantast en aantasting van de nieren. De ziekte kan zich alleen beperken tot de longen maar kan ook de huid, ogen en andere organen aantasten. Het wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een hypersensitiviteit tegen geïnhaleerde stoffen. In 95% van de gevallen is c-ANCA aanwezig. Het komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen en de gemiddelde leeftijd is 40 jaar. De voornaamste manifestaties zijn: bilaterale pneumonitis met infiltraten, chronische sinusitis, mucosale ulceraties van de nasopharynx en nierziekten.

Het Churg-Strauss syndroom wordt sterk geassocieerd met allergische rinitis, bronchiale astma en eosinofilie. Bij de helft van de patiënten is p-ANCA aanwezig. De nieren zijn vrijwel nooit ernstig aangedaan. In plaats daarvan leiden coronaire arteritis en myocarditis vaak tot de dood. Ook kunnen pathogenen direct de vaatwand aantasten. Aspergillus en Mucor soorten kunnen dit doen. De vasculaire infectie kan zorgen voor verzwakking van de vaatwand en uitmonden in een (mycotisch) aneurysma.

Het fenomeen van Raynaud

Het wordt veroorzaakt door hevige vasoconstrictie van de arteriën en arteriolen in de vingers en tenen. De vingers en tenen kleuren rood, wit en blauw aan (van proximaal naar distaal). Het kan primair voorkomen en secundair zijn aan een onderliggende aandoening. Primair Raynaud fenomeen kan veroorzaakt worden door een overmatige vasomotore reactie op koude en/of stress. Het beloop is meestal benigne maar chronisch kan het zorgen voor atrofie van de huid, subcutaan weefsel en spieren. Secundaire Raynaud fenomeen kan voorkomen bij ziekten zoals SLE, scleroderma, de ziekte van Buerger en atherosclerose.

Venen

Spataderen zijn abnormaal gedilateerde venen. Dit wordt veroorzaakt door een verhoogde druk en verlies van sterkte van de vaatwand. Meestal zijn de oppervlakkige venen van de onder- en bovenbeen betrokken. Obesitas en zwangeschap zijn risicofactoren. Er is ook enige familiaire predispositie. Bij spataderen zijn de kleppen dysfunctioneel wat zorgt van stase, oedeem, pijn en trombose. Embolieën ontstaan zelden, deze komen meestal vanuit een diep veneuze trombose. Dit fenomeen komt op nog twee andere plaatsen voor: oesofagale varices (geassocieerd met levercirrose en portale hypertensie) en aambeien.

Belangrijke klinische predispositie voor een diep veneuze trombose zijn hartfalen, neoplasie, zwangerschap, obesitas, postoperatieve status en immobilisatie. Er ontstaat distaal oedeem, cyanose, dilatatie van oppervlakkige venen, warmte, gevoeligheid, roodheid, zwelling en pijn. Deze symptomen kunnen ook geheel afwezig zijn. Een diep veneuze trombose is een belangrijke oorzaak van een longembolie.

Tumoren

Tumoren van vaten kunnen ontstaan in bloedvaten en lymfevaten. Ze kunnen bestaan uit endotheelcellen (hemangioom, lymfangioom, angiosarcoom) of steuncellen (glomus tumor, hemagniopericytoom). Vasculaire tumoren zijn meestal benigne maar kunnen ook agressief zijn (Karpose sarcoom) of zelfs zeer maligne (angiosarcoom). Benigne tumoren bevatten meestal normale endotheelcellen terwijl maligne tumoren geen normale structuur meer.

Pathologie: hematologie - Chapter 11

Deze samenvatting zal achtereenvolgens gaan over: rode bloedcel aandoeningen, witte bloedcel aandoeningen, bloedplaatjes aandoeningen en aandoeningen van de milt en thymus.

Rode bloedcel aandoeningen

Rode bloedcel aandoeningen zijn anemie of polycythemia (toegenomen aantal bloedcellen). Er zijn twee manieren voor het classificeren van anemieën. Ten eerste op basis van het mechanisme van ontstaan van de anemie, ten tweede op basis van de morfologie van de cellen. Het mechanisme van ontstaan is: bloedverlies, toegenomen afbraak of afgenomen aanmaak. Een verminderde zuurstofspanning veroorzaakt toegenomen productie van erytropoëtine. Dit veroorzaakt een hyperplasie van erytroïde voorlopercellen in het beenmerg en zelfs extramedullaire hematopoëse (lever, milt en lymfeklieren). Dit geeft reticulocyten in het perifere bloed. Een afname van erytropoëse geeft juist reticulocytopenie.

De morfologie is op basis van specfieke karakteristieken: celgrootte, de hoeveelheid hemoglobine en de vorm. Het MCV (mean cell volume) is het gemiddelde volume per rode cel. Het MCH (mean cell hemoglobin) is de gemiddelde hoeveelheid hemoglobine per rode cel. MCHC (mean cell hemoglobin concentration) is de gemiddelde concentratie hemoglobine per volume rode cellen. RDW (red cell distribution width) is het coëfficiënt van de variatie in rode bloedcel volume.

De klinische consequenties verschillen per persoon. De verschillen komen door de ernst van de anemie, de snelheid waarmee de anemie ontstond en de oorzaak. Anemie heeft echter algemene symptomen van vermoeidheid, bleekheid en zwakte.

Bloedverlies

Anemie door bloedverlies kan ontstaan door acuut of chronisch bloedverlies. Bij ernstig acuut bloedverlies is het belangrijker de hypovolemie te behandelen, het lichaam van de patiënt zal binnen drie dagen weer adequaat rode bloedcellen kunnen maken. De anemie hierbij is normocytair (normale grootte van de cellen) en normochroom (normale hoeveelheid hemoglobine). Na het bloedverlies is er een stijging van erytropoëtine, gevolgd door reticulocytose.

Bij chronisch bloedverlies neemt de ijzervoorraad af wat uiteindelijk ook leidt tot een verminderde aanmaak door te weinig ijzer.

Hemolyse

Afbraak van rode bloedcellen kan ontstaan door defecten in de rode bloedcel (erfelijk) of door externe factoren. Hemolyse wordt gekarakteriseerd door een toename van rode cel afbraak, een toename in erytropoëse met reticulocytose, en het vasthouden van afbraakproducten van rode bloedcellen in het lichaam. Er is sprake van erytroïde hyperplasie in het beenmerg en verhoogde reticulocyten in het perifere bloed. Ernstige vormen kunnen ook extramedullaire hematopoëse veroorzaken.

Hemolyse kan in de bloedvaten en buiten de bloedvaten plaats vinden. Binnen de bloedvaten heet intravasculaire hemolyse en ontstaat door trauma of stoffen die het celmembraan beschadigen. Dit leidt tot hemoglobinaemie, hemoglobinurie en hemosiderinurie. De omzetting van biliribune geeft ongeconjugeerde hyperbilirubinemie en geelzucht. Als de hemolyse extreem is, kan dit leiden tot acute tubulaire necrose. Haptoglobine bindt vrij hemoglobine en is dus verlaagd in het bloedplasma.

Extravasculaire hemolyse vindt plaats in de lever en milt door het mononucleaire fagocytensysteem. De fagocyten verwijderen beschadigde of met antistof beklede erytrocyten. Het veroorzaakt geelzucht en kan bij langdurig bestaan galstenen geven waar bilirubine in zit. Haptoglobine is altijd verlaagd. Er is splenomegalie door reactieve hyperplasie van het fagocytensysteem.

Bij chronische hemolyse gaan de darmcellen meer ijzer absorberen, waardoor er te veel ijzer accumuleert. Dit leidt tot hemosiderose en in ernstigere vormen hemochromatose.

Erfelijke sferocytose

Erfelijke sferocytose is een aandoening van het cel membraan. De cel verliest steeds stukjes celmembraan, waardoor de celmembranen kleiner worden, waardoor de cel sferisch wordt. Op het uitstrijkje is de cel helemaal rond en helemaal rood, er is geen bleker middenstuk. De cellen worden in de milt verwijderd, waardoor er anemie optreedt. De patiënt is anemisch, heeft een vergrote milt en ziet geel. Patiënten die erg veel klachten hebben kunnen splenectomie ondergaan. De rode bloedcellen worden dan niet meer afgebroken in de milt en de anemie gaat weg. De abnormale cellen blijven echter en er is een verhoogd risico op infecties. Geadviseerd wordt dus om alvorens over te gaan tot miltextirpatie een vaccinatie voor o.a. pneumokokken te geven.

Sikkelcel anemie

Sikkelcel anemie is een hemoglobinopathie. Het is een erfelijke aandoening waarbij het hemoglobine structureel afwijkt. Bij sikkelcel anemie is er een mutatie in het bèta-globuline, leidend tot sikkelcel hemoglobine HbS. Heterozygote dragers hebben niet zoveel last, maar homozygote sikkelcel lijders wel. Als de patiënt te weinig zuurstof in zijn bloed heeft, gaat het HbS polymeriseren, waardoor het niet meer kan veranderen van vorm en de microcirculatie verstopt. Drie factoren hebben invloed op het sikkelen. Ten eerste de aanwezigheid van andere hemoglobinen, HbA en HbF vertragen het polymeriseren. Ten tweede de concentratie HbS in de cel: als de cel gedehydreerd is, is de kans op sikkelen groter. Als laatste de duur van de deoxygenatie: hoe langer, hoe erger het sikkelen. Het sikkelen veroorzaakt membraanschade en dehydratie van de cel, waardoor de cel wordt verwijderd door de milt. Er ontstaat zo een chronische hemolytische anemie. Daarnaast veroorzaakt sikkelen obstructie van microvasculatuur waardoor het weefsel ischemisch wordt en er pijnlijke crises ontstaan. Het acute chest syndrome is een ernstige complicatie die ontstaat in de long. De long wordt ischemisch, waardoor er nog meer sikkelen ontstaat. De patiënt krijgt niet meer genoeg zuurstof binnen, waardoor er in het hele lichaam nog meer rode bloedcellen gaan sikkelen. Dit is zeer ernstig en kan door de dood gevolgd worden. Patiënten zijn ook gevoeliger voor infecties, omdat de milt niet goed werkt. Bij kinderen is de milt ‘verstopt’ met rode cellen, terwijl bij volwassenen is er zoveel infarct ontstaan dat de milt niet meer goed werkt. De diagnose wordt gesteld met behulp van elektroforese, waar HbS wordt aangetoond.

Thalassemie

Bij thalassemie is er een mutatie die een verminderde synthese van alfa of bèta-globuline veroorzaakt. Dit geeft een microcytaire en hypochrome anemie. Van het alfa-gen zijn er vier allelen. Wanneer twee allelen goed zijn, kan de patiënt goed leven, mogelijk met een zeer milde anemie. Wanneer er maar één allel goed is, heeft de patiënt te veel bèta-ketens die daardoor tetrameren met zichzelf vormen. Het hierbij ontstane HbH heeft echter een zeer lage zuurstoftransportcapaciteit. Vier foute allelen is niet met het leven verenigbaar en de foetus zal al in utero overlijden. Het bèta-gen heeft twee allelen. Als één allel niet goed is, zijn er minder bèta-ketens maar hier valt goed mee te leven. Als beide allelen niet goed zijn, kan de patiënt wel leven omdat de alfa-ketens verbindingen met zichzelf aangaan. Echter, dit veroorzaakt enorme en pijnlijke hyperplasie van het beenmerg, waardoor levenslang bloedtransfusie nodig is om dit tegen te gaan.

Glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD)-deficiëntie

G6PD is een X-gebonden aandoening. De rode bloedcellen zijn erg kwetsbaar voor schade door oxidanten, omdat enzymen die radicalen opruimen niet goed functioneren. De patiënt heeft geen klachten tot hij of zij op één moment in de tijd een stof tegenkomt die grote oxidatiestress geeft. Er komen veel oxidanten vrij, wat de cel niet aankan en daardoor stuk gaat. De patiënt krijgt enorme hemolyse. Omdat het beenmerg compensatoir nieuwe cellen produceert, gaat de hemolyse door.

Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie

Dit is een aandoening waar nog niet veel over bekend is. Het ontstaat door een verworven membraan defect secundair aan een mutatie in een myeloïde stamcel. Het gen is PIGA op het X-chromosoom. Door deze mutatie wordt complement dat aan de cel bindt niet geïnactiveerd, wat leidt tot hemolyse. Stamceltransplantatie is de enige curatieve optie.

Immunohemolytische anemieën

Immunohemolytische anemieën zijn anemieën die ontstaan doordat antilichamen binden aan antigenen op rode bloedcellen. De diagnose wordt gesteld door detectie van de antilichamen of het complement met behulp van de directe Coombs antiglobuline test.

Warme antilichamen (IgG, heel soms IgA) werken op 37 graden Celcius. De hemolyse door deze antilichamen ontstaat doordat de autoantilichamen op de rode bloedcellen gaan zitten en vervolgens worden verwijderd in de milt. Ook deze aandoening kan leiden tot sferocyten. De meeste patiënten hebben een chronische maar milde anemie en een lichte splenomegalie. Ze hebben geen behandeling nodig.

Koude antilichamen (IgM) binden onder 30 graden Celcius goed, dus met name bij de handen, tenen, neus en oor. De cellen worden wederom afgebroken, met name in de lever.

Mechanisch trauma

Hemolytische anemie door een mechanisch trauma ontstaat bij klepprothesen in het hart of door vernauwde bloedvaten. Ook kan het ontstaan door steeds opeenvolgende fysieke klappen zoals bij hardlopen. De beschadigde cellen worden zeer karakteristiek gevonden: burr cells, helmet cells of triangle cells.

Malaria

Malaria ontstaat door vier protozoa die in de rode bloedcellen gaan zitten. Een mug die de protozoa bevat steekt een mens en brengt het zo in de bloedbaan. Van daar gaat het eerst in de levercellen zitten en voortplanten (merozoieten). De protozoa breken vervolgens uit de levercellen en gaan in de rode bloedcellen zitten. Wanneer de protozoa uit de rode bloedcel breekt door lysis, krijgt de patiënt last van koude rillingen en koorts en anemie door de destructie van de rode bloedcellen. Met goede therapie (o.a. artesunaat voor plasmodium falciparum, en chloroquine voor de overige vormen) is de prognose goed, maar steeds meer resistentie treedt op.

Verminderde aanmaak

Verminderde aanmaak van rode bloedcellen ontstaat doordat er een bouwsteen niet is, of doordat er beenmergonderdrukking is. IJzer deficiëntie leidt tot hypochromo microcytaire cellen. Anemie door chronische ziekten ontstaat doordat cytokinen de opname van ijzer in macrofagen stimuleren. De anemie is normochroom en normocytair. Megaloblastaire anemie ontstaat door deficiënties in foliumzuur of vitamine B12. De DNA replicatie is hierdoor niet goed en de aanmaak van rode bloedcellen ook niet. Dit veroorzaakt vergrote voorlopercellen in het beenmerg, ineffectieve hematopoëse en vaak ook een pancytopenie. Hierbij is er dus sprake van een macrocytaire anemie. Aplastische anemie is eigenlijk een pancytopenie door complete verdwijning van alle voorlopercellen in het beenmerg. Dit kan verschillende oorzaken hebben. Myelophthisic anemie is anemie door een infiltratie van iets anders in het beenmerg. Dit kan een carcinoom zijn of TBC. De voorlopercellen worden uit het beenmerg in het perifere bloed vrijgelaten. In een uitstrijkje zijn tear-drop rode bloedcellen te zien.

Diagnosticeren

De diagnose wordt gesteld op basis van de volgende informatie: hoeveelheid hemoglobine in en grootte van de cel, het hematocriet, de morfologie en sommige speciale testen. De testen zijn gelelektroforese, Coombs test, reticulocyten aantal, ijzergehalten in het serum, gebonden aan ferritine, etc, vitamine B12 en foliumzuur concentraties en plasma ongeconjugeerd bilirubine en haptoglobine. De testen worden uitgevoerd op indicatie.

Polycythemie

Polycythemie is een verhoogde concentratie rode bloedcellen. Polycythemie kan relatief zijn door een verminderd plasmavolume, maar ook absoluut door een toename in het aantal rode bloedcellen. De relatieve vorm komt door dehydratie, de absolute vorm kan primair en secundair zijn. Primair is ten gevolge van een primaire proliferatie van myeloide voorlopercellen, secundair door een verhoogde concentratie erytropoëtine. Als er sprake is van een myeloproliferatieve aandoening is er vaak sprake van ‘polycythemia vera’: hierbij is er proliferatie van slechts de rode celreeks, waarbij er vrijwel altijd sprake is van een JAK2-mutatie.

Witte bloedcellen

Aandoeningen van witte bloedcellen zijn deficiënties of proliferaties. De laatste zijn ofwel reactief ofwel neoplastisch.

Niet-neoplastische aandoeningen

Niet-neoplastische aandoeningen zijn leukopenie of reactieve leukocytose. Leukopenieën zijn met name granulocytopenieën, minder vaak lymfopenieën. Reactieve leukocytosen zijn mononucleosis infectiosa, reactieve lymfadenitis, acute niet-specifieke lymfadenitis, chronische niet-specifieke lymfadenitis en de kattenkrab ziekte.

Leukopenie is met name granulocytopenie. Lymfopenie kan ontstaan door HIV of corticosteroïden. Mensen met granulocytopenie hebben een grote kans op infecties.

Granulocytopenie kan ontstaan door inadequate of inefectieve granulopoëse, zoals bij aplastische anemie of chemotherapie. Ook kan het ontstaan door een versnelde verwijdering of afbraak van de cellen. Klinisch heeft de patiënt last van malaise, koude rillingen en koorts, zwakte en vermoeidheid. Infecties komen met name voor op locaties met veel bacteriën zoals de mond.

Reactieve leukocytose is een toename in witte bloedcellen door verschillende stimuli. Mononucleosis infectiosa is een aandoening die ontstaat door het EBV virus (Epstein-Barr virus). De patiënt heeft koorts, een pijnlijke keel en gegeneraliseerde lymfadenitis, leukocytose met atypische morfologie van de cellen en antilichamen en geactiveerde T-cellen tegen het EBV.

Reactieve lymfadenitis is een ontsteking die leukocytose veroorzaakt en ook lymfeklierzwelling. Dit kan bacterieel zijn maar ook niks met micro-organismen te maken hebben. Acute nonspecifieke lymfadenitis kan ontstaan in een locale groep lymfeklieren van een specifieke drainage regio. Chronische nonspecifieke lymfadenitis kan drie patronen vormen: folliculaire hyperplasie, paracorticale hyperplasie of sinus histiocytosis. De kattenkrab ziekte ontstaat door de bacterie Bartonella henselae. Er is regionale lymfadenitis, vaak in de oksel en nek. Het ontstaat twee weken na een kattenkrab en soms na een splinter of iets dergelijks. De lymfadenitis neemt na twee tot vier maanden vanzelf af.

Neoplastische proliferaties

Neoplastische proliferaties van witte bloedcellen worden geclassificeerd op basis van de cel waar het vanuit gaat. Het kan lymfoïd zijn, waaronder Hodgkin, non-Hodgkin en lymfatische leukemie. Het kan myeloïd zijn, waaronder acute en chronische myeloïde leukemie en myelodysplastische syndromen. Het kan ook histocytisch zijn: dit zijn neoplasma’s van histiocyten zoals de cellen van Langerhans.

Lymfoïde neoplasma’s

Kinderen hebben met name acute lymfatische leukemie (ALL) en lymfomen van B- of T-cellen. Deze zijn erg agressief. Het presenteert zich met alle symptomen van beenmerg suppressie en pancytopenie. Het ontstaat door mutaties die de differentiatie van de voorlopercellen blokkeren. Door deze blokkade ontstaan er zeer veel voorlopercellen in het beenmerg die niet als immuuncellen kunnen functioneren. Wanneer deze voorlopercellen uit het beenmerg gaan omdat het te vol zit, is er in het perifere bloed te zien dat er voorlopercellen (blasten) zitten.

Volwassenen hebben met name B-cel non-Hodgkin lymfomen. De indolente vorm is folliculair, langzaam groeiend maar wordt ook pas laat ontdekt. De agressieve vorm bestaat uit diffuse grote B-cel lymfomen en wordt wel snel ontdekt. De cellen kunnen soms de werking van de normale cellen verstoren. Ook de non-Hodgkin lymfomen hebben vaak mutaties.

Chronische lymfatische leukemie is een lymfoom van volwassen B-cellen. Het is indolent. Het geeft een vergrote kans op infectie en auto-immuun aandoeningen. Folliculaire lymfomen bestaan uit cellen die het groeipatroon hebben van normale kiemcentra van B-cellen. Het overgrote deel heeft de translocatie 14-18. Door deze translocatie is er een te grote expressie van BCL2. BCL2 is een eiwit dat apoptose tegengaat. Mantel cel lymfomen zitten in lymfeklieren, het beenmerg en ook extranodale locaties. Er is een associatie met de translocatie 11-14. Dit veroorzaakt te grote expressie van cycline D1. Dit cycline reguleert de progressie in de cel cyclus.

Diffuse large B-cell lymfoma is een heterogene groep van volwassen B-cel tumoren. Deze cellen hebben een zelfde soort morfologie. Ze zijn erg agressief. Er is vaak sprake van een translocatie 14-18 en mutaties in het BCL6 gen. Het Burkitt lymfoom is een zeer agressieve volwassen B-cel tumor. Deze ontstaat met name in extranodale locaties. Er is sprake van een translocatie met het c-MYC proto-oncogen en een associatie met een latente EBV infectie. Multipel myeloom is een plasma cel tumor. De klinische presentatie is vaak met multipele botlaesies. Er kan ook sprake zijn van fracturen en hypercalciëmie. De plasma cellen kunnen de normale antilichaam secretie onderdrukken. Daarnaast secerneren ze antilichaam die niet compleet zijn en daardoor nefrotoxisch zijn.

Het Hodgkin lymfoom is een tumor die bestaat uit een aantal Reed-Sternberg cellen (B-cellen) en voornamelijk reactieve cellen zoals lymfocyten, macrofagen en stromale cellen.

Myeloïde neoplasma’s

Myeloïde neoplasma’s ontstaan uit myeloïde stamcellen. Over het algemeen ontstaan er monoklonale proliferaties die het normale beenmerg verdrukken. Er zijn drie categorieën: AMLs (acute myeloïde leukemieën), chronische myeloproliferatieve aandoeningen en myelodysplastische syndromen.

AML komt met name bij volwassenen voor. Het zijn agressieve tumoren bestaande uit myeloïde voorlopercellen: myeloblasten. In elke stap in de cellijn kan er een blokkade en daardoor een tumor optreden. Deze proliferatieve myeloblasten verdrukken de normale cellen in het beenmerg en onderdrukken daardoor de normale hematopoëse. Er is een variatie aan mutaties die kan leiden tot een blokkade. Vaak heeft de mutatie betrekking op een transcriptie factor.

Chronische myeloproliferatieve aandoeningen zijn indolente tumoren. In eerste instantie is er een verhoogde aanmaak van cellen, waardoor er ook een verhoogd aantal cellen in het perifere bloed is en er sprake is van extramedullaire hematopoëse. Ook hier is er sprake van verworven mutaties. Deze mutaties zijn vaak activerende mutaties van tyrosine kinases. Dit zorgt als het ware voor continue activatie van groeisignalen. Het kan behandeld worden met kinase inhibitors. De twee belangrijkste typen chronische myeloproliferatieve aandoeningen zijn chronische myeloïde leukemie (CML) en polycythemia vera (PV). CML is een myeloïde tumor van een pluripotente stamcel. Er ontstaat door een translocatie een BCR-ABL fusiegen. Dit gen activeert een tyrosine kinase, waardoor er verhoogde hematopoëse is. Deze verhoging is met name van de granulocyten en trombocyten. In ernstige gevallen kan er een blastencrise ontstaan die lijkt op een AML. Polycythemia vera is een verhoogde aanmaak van witte cellen, bloedplaatjes en rode bloedcellen. Het ontstaat door puntmutaties die JAK2 (tyrosine kinase) activeren. Met name het verhoogde aantal rode bloedcellen geeft symptomen.

Myelodysplastische syndromen zijn myeloïde tumoren die gekarakteriseerd worden door slechte hematopoëse. De patiënten hebben een pancytopenie met bijbehorende symptomen. De progressie geeft hetzelfde beeld als een AML. Myeloïde metaplasie met myelofibrose is het meest voorkomende myelodysplastische syndroom. De megakaryocyten zijn abnormaal en secerneren groeifactoren voor fibroblasten. Deze fibroblasten leggen collageen neer in het beenmerg, waardoor er fibrose ontstaat. De fibrose verdrukt de hematopoëse, waardoor er een pancytopenie ontstaat met extramedullaire hematopoëse. De extramedullaire hematopoëse kan een enorme splenomegalie geven.

Histocytische neoplasma’s zijn proliferaties van macrofagen. Deze kunnen ook zowel maligne als reactief zijn. De Langerhans histiocytose (uitgaande van de dendritische cel) is een bijzonder zeldzame vorm.

Bloedplaatjes

Aandoeningen van de bloedplaatjes worden gekarakteriseerd door abnormale bloedingen. De evaluatie van een patiënt bevat enkele testen, namelijk de bloedingstijd, telling van het aantal bloedplaatjes (normaal is 150-450 x103 cellen/mm3), protrombine tijd (tijd die nodig is voor het vormen van een bloedpropje). Daarnaast zijn er specifieke testen op indicatie. Fragiele bloedvaten kunnen abnormale bloedingen geven, zoals bij ernstige vitamine C deficiëntie. Ook andere aandoeningen van het endotheel kunnen abnormale bloedingen geven. Deficiënties van bloedplaatjes heten trombocytopathie. De defecten zijn kwalitatief, dus in de functie van het bloedplaatjes. Het kan verworven maar ook erfelijk zijn. De bloedingstijd is verlengd.

Diffuse intravasculaire bloedstolling is een syndroom waarbij er systemische activatie van de stolling is. Dit kan komen door een variatie aan stimuli, zoals sepsis, weefselbeschadiging of tumorcellen die bepaalde stollingsfactoren secerneren. Door deze diffuse stolling raken de bloedplaatjes ‘op’. De patiënt presenteert zich met bloedingen, vasculaire verstoppingen en hypoxie van weefsels.

Immune trombocytopenia purpura (ITP) is een aandoening waarbij er antilichamen worden gevormd tegen bloedplaatjes. Deze auto-antilichamen kunnen worden aangezet door verschillende stimuli, zoals medicatie of infectie, maar het kan ook primair ontstaan.

Thrombotic trombocytopenia purpura (TTP) is een aandoening waarbij er grote multimeren accumuleren van de von Willebrand factor. Deze accumulatie ontstaat door een deficiëntie in ADAMTS13. Dit enzym gaat normaal gesproken deze accumulatie tegen. Door de accumulatie ontstaat er bloedplaatjesrijke thrombi, die met name de circulatie van de nier en het centraal zenuwstelsel aantasten. De klinische presentatie is als een trombocytopenie (bloedingen) en (hemolytische) anemie.

De von Willebrand ziekte is een autosomaal dominante aandoening die ontstaat door mutaties in de von Willebrand factor. De von Willebrand factor vormt normaal gesproken een brug tussen de bloedplaatjes en het subendotheliale collageen, maar in deze ziekte werkt het niet meer. Er ontstaat een milde tot middelmatige bloedingsziekte die lijkt op een trombocytopenie.

Hemofilie is een aandoening van coagulatie factoren met een mutatie op het X-chromosoom. Er zijn twee typen: A en B. Type A heeft een mutatie in coagulatiefactor VIII. Er zijn ernstige bloedingen in zachte weefsels en gewrichten bij type A. Type B heeft dezelfde symptomen, maar de mutatie zit in coagulatiefactor IX.

Aandoeningen van de milt

Aandoeningen van de milt leiden bijna altijd tot splenomegalie. Splenomegalie komt echter bij veel aandoeningen voor en de klinische evaluatie is daarom ook lastig. Echter, bepaalde grootten horen bij specifieke aandoeningen en dit kan aanknopingspunten geven (p. 475). Een vergrote milt verwijdert vaak meer dan nodig is, waardoor er anemie, trombocytopenie of leukopenie kan optreden. Dit heet hypersplenisme.

Aandoeningen van de thymus

Aandoeningen van de thymus zijn vrij zeldzaam en ontstaan altijd in het kader van problemen met T-cellen. Hyperplasie van de thymus is geassocieerd met de vorming van lymfoïde follikels in de medulla. Er zitten reactieve B-cellen in. Dit komt met name voor bij de aandoening myasthenia gravis en sommige andere auto-immuunaandoeningen. Het verwijderen van de thymus is vaak een goede behandeling.

Een thymoma is een tumor van de epitheelcellen van de thymus. De T-cellen zijn niet aangedaan. De benigne vorm is gekapseld. De maligne vorm heeft twee typen. Type 1 is cytologisch benigne, maar agressief en invasief. Type 2 is een thymisch carcinoom het is cytologisch maligne en gedraagt zich ook maligne.

Pathologie: longen - Chapter 12

De hoofdfunctie van de longen is het uitscheiden van CO2 uit het bloed en het door O­2 te vervangen. De trachea vertakt in hoofdbronchi die weer vertakken in bronchioli. Bronchioli bevatten, in tegenstelling tot bronchi, geen kraakbeen en submucosale klieren. Bronchioli eindigen in terminale bronchioli. Aan de distale zijde van de terminale bronchioli zit de acinus die bestaat uit ducti alveoli die overgaan in de alveolus. Hier vindt de gaswisseling plaats. De microscopische structuur van de alveolaire wand bestaat uit (van bloed naar lucht): capillaire endotheel > basaal membraan > alveolair epitheel > alveolaire macrofagen

Atelectase (collaps)

Een longatelectase is verlies van longvolume veroorzaakt doordat niet alle delen van de long genoeg lucht krijgen. Hierdoor gaat zuurstofarm bloed vanuit de pulmonaire arteriën in de pulmonaire venen waardoor er een disbalans ontstaat tussen ventilatie en perfusie. Hierdoor kan er hypoxie ontstaan. Atelectase wordt geclassificeerd in drie vormen (zie figuur 13-2 voor duidelijk overzicht):

  • Resorptie atelectase – Ontstaat wanneer een obstructie voorkomt dat lucht in de distale luchtwegen terechtkomt. De grootte van het aangedane deel hangt af van de obstructie. De meest voorkomende oorzaak van obstructie is een slijmprop. Meestal ontstaat dit postoperatief.

  • Compressie atelectase –Wordt geassocieerd met accumulatie van vloeistof, bloed of lucht in de pleurale holte waardoor de aanliggende long inklapt. Een pneumothorax is onderdeel van deze vorm.

  • Contractie atelectase – Ontstaat wanneer lokale of gegeneraliseerde fibrotische veranderingen in de long of pleura expansie van de longen hinderen.

Alle vormen behalve contractie atelectase zijn potentieel reversibel en moeten snel behandeld worden om hypoxemie en infectie van de longen te voorkomen.

Acute Lung Injury (ALI)

De term ALI omvat een heel spectrum van pulmonaire pathologie. Klinisch gezien manifesteert ALI zich als: acute dyspneu, hypoxemie, bilaterale pulmonaire infiltraten en de afwezigheid van klinisch bewijs voor primair linker hartfalen. Omdat de pulmonaire infiltraten bij ALI niet worden veroorzaakt door hartfalen wordt het noncardiogeen pulmonair oedeem genoemd.

ALI kan overgaan in een ernstig syndroom, namelijk acute respiratory distress syndrome (ARDS). Dit wordt veroorzaakt door diffuse alveolaire capillaire en epitheliale schade. Het manifesteert zich in het snel ontstaan van levensbedreigende respiratoire insufficiëntie, cyanose en arteriële hypoxemie die niet reageert op zuurstoftherapie. ARDS kan ontstaan na direct (pneumonie en aspiratie van maaginhoud) of indirect (sepsis en ernstig trauma met shock) trauma. Bij ARDS is er schade aan of het endotheel van de microvascularisatie en/of het epitheel van de alveoli. Deze schade wordt veroorzaakt door disbalans tussen pro-inflammatoire en anti-inflammatoire mediatoren. Men denkt dat neutrofielen een belangrijke rol spelen in de pathogenese van ARDS. De prognose van ARDS is zeer slecht.

Obstructieve en restrictieve pulmonaire ziekten

Diffuse pulmonaire ziekten kunnen worden geclassificeerd in obstructieve en restrictieve ziekten. Obstructieve ziekten worden gekarakteriseerd door een verminderde luchtstroom door een verhoogde weerstand veroorzaakt door gedeeltelijke of complete obstructie waar dan ook. Restrictieve ziekten worden gekenmerkt door gereduceerde expansie van het longparenchym met vermindering van de totale longcapaciteit. Veel voorkomende obstructieve ziekten zijn emfyseem, chronische bronchitis, bronchiectasis en astma. De klassieke restrictieve ziekte is longfibrose. Obstructieve ziekten worden gekarakteriseerd door normale of verhoogde totale longcapaciteit en vitale longcapaciteit en een verlaagde expiratoire flow rate. Dit in tegenstelling tot de restrictieve ziekten die worden gekenmerkt door een verlaagde vitale longcapaciteit en een normale of verlaagde expiratoire flow rate.

Obstructieve pulmonaire ziekten

Emfyseem is een morfologisch ziektebeeld terwijl de diagnose chronische bronchitis gesteld wordt op klinische verschijnselen. Bij emfyseem is alleen de acinus aangedaan terwijl bij chronische bronchitis de grote en de kleine luchtwegen beide een rol spelen. Emfyseem en chronische bronchitis bestaan meestal samen. Ze worden samen COPD (chronic obstructive pulmonary disease) genoemd. Bij COPD is de luchtstroom obstructie irreversibel terwijl bij astma deze reversibel is.

Emfyseem

Emfyseem wordt gekarakteriseerd door abnormale permanente vergroting van de luchtruimten distaal van de terminale bronchioli samengaand met afbraak van de wanden. Er bestaan verschillende typen emfyseem:

  • Centriacinair (centrilobulair) emfyseem – Deze vorm onderscheidt zich van de anderen door het typische patroon van aangedane lobuli: de centrale of proximale deel van de acini (gevormd door de respiratoire bronchioli). Hierbij is het distale deel van de acinus dus niet aangedaan. Meestal is het bovenste deel van de long het meest aangedaan. Deze vorm wordt het meest gezien als gevolg van sigarettenrook bij mensen zonder de congenitale α1-antitrypsine deficiëntie.

  • Panacinair (panlobulair) emfyseem – Hierbij zijn de acini vergroot vanaf de bronchioli tot en met de terminale alveoli (de respiratoire bronchioli zelf dus niet). Deze vorm komt meer voor in het onderste deel van de longen. Dit is het type emfyseem dat men ziet bij patiënten met een congenitale α1-antitrypsine deficiëntie.

  • Distaal acinair (paraseptaal) emfyseem – Hierbij is het distale deel van de acinus aangedaan. Het emfyseem komt voor naast de pleura, langs de septa van het lobulaire bindweefsel en in de ruimte tussen de lobuli. Het komt voor in gebieden van fibrose, littekens of atelectase en komt meestal meer voor in de bovenste helft van de longen. Er komen ook bullae voor. Deze vorm is de oorzaak van het spontaan ontstaan van een pneumothorax bij jong volwassenen.

  • Irregulair emfyseem – De acinus is irregualair aangedaan. Het wordt bijna altijd geassocieerd met verlittekening. Dit is de meest voorkomende vorm en verloopt meestal symptomatisch.

De pathogenese van de centriacinaire en panacinaire vorm is niet helemaal bekend. Tegenwoordig wordt gedacht dat emfyseem ontstaat uit twee disbalansen: de protease-antiprotease en oxidant-antioxidant disbalans.

De protease-antiprotease disbalans hypothese is onder andere gebaseerd op het feit dat mensen met een antiprotease α1-antitrypsine deficiëntie en mensen die roken een sterk verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van emfyseem. α1-Antitrypsine is een remmer van proteasen. Proteasen worden uitgescheiden door neutrofielen tijdens ontstekingen. Bij rokers accumuleren ontstekingscellen, waaronder neutrofielen, zich in de longen. Dus bij mensen die roken en bij mensen met een α1-antitrypsine deficiëntie is er een verhoging van proteasen in het lichaam. Deze proteasen kunnen een destructieve werking op het longparenchym hebben.

Roken speelt ook een rol bij de oxidant-antioxidant disbalans in de pathogenese van emfyseem. Normaal gesproken bevat de long antioxidanten die oxidatieve schade minimaliseren. Tabak bevat veel vrije radicalen die het antioxidant-mechanisme van het lichaam wegvagen. Hierdoor ontstaat weefselschade.

Dyspneu is meestal het eerste symptoom van emfyseem. Ook hoesten en gewichtsverlies komen voor als symptomen. De klassieke symptomen bij een patiënt met emfyseem zonder chronische bronchitis zijn een ‘barrel-chested’ lichaam, dyspneu, verlengd experium, voorover gebogen zitten en lucht uitpersen bij uitademen. Bij deze patiënten is de luchtruimte vergroot en de diffusiecapaciteit verlaagd. Deze patiënten worden de ‘pink puffers’ genoemd. (dus: pink puffer > emfyseem zonder chronische bronchitis)

Aan de andere kant staan patiënten met emfyseem en chronische bronchitis met een geschiedenis van infecties met purulent sputum. Hierbij is de dyspneu en het uitpersen van lucht bij uitademen minder aanwezig. Hierdoor worden deze hypoxisch en vaak ook cyanotisch. Meestal hebben deze patiënten ook obesitas, maar de reden hiervoor is niet bekend. Deze patiënten worden een ‘blue bloaters’ genoemd. (dus: blue bloater > emfyseem met chronische bronchitis)

Patiënten met emfyseem en COPD vallen ergens tussen deze twee extremen. Langzamerhand zal secundaire pulmonaire hypertensie ontstaan door hypoxie geïnduceerde vasculaire spasmen en verlies van oppervlak van pulmonaire capillairen door alveolaire destructie.

Er zijn een aantal ziektebeelden die ietwat lijken op emfyseem en er soms mee verward worden:

  • Compensatoir emfyseem – De compensatoire dilatatie van de alveoli als reactie op verlies van longinhoud op een andere plek (bijvoorbeeld na verwijdering van een deel van de long).

  • Obstructieve overinflatie – De long zet uit omdat er lucht in vastzit. Dit kan komen door een obstructie door een tumor

  • ‘Bullous’ emfyseem – Iedere vorm van emfyseem die samengaat met grote cysten (>1 cm)

  • Mediastinaal emfyseem – Hierbij zit er lucht in het bindweefsel van de long, het mediastinum en het subcutane weefsel. Dit kan ontstaan door verhoogde intra-alveolaire druk (door overgeven of heftig hoesten)

Chronische bronchitis

Chronische bronchitis komt veel voor onder rokers. De definitie is als volgt: een aanhoudende productieve hoest gedurende drie opeenvolgende maanden in minstens twee opeenvolgende jaren. Er zijn drie soorten chronische bronchitis te onderscheiden:

  • Simpele chronische bronchitis – De productieve hoest bevat slijmerig sputum, maar de luchtstroom is niet geobstrueerd. Dit hebben de meeste patiënten.

  • Chronische astmatische bronchitis – Hierbij heeft de patiënt overgevoelige luchtwegen met sporadische bronchospasmen.

  • Chronische obstructieve bronchitis – Deze vorm komt vooral voor bij stevige rokers. Hierbij is er een obstructie bij het uitademen met bewijs voor de aanwezigheid van emfyseem.

Aan de grondslag van de pathogenese van chronische bronchitis ligt de hypersecretie van mucus beginnend in de grote luchtwegen. De grootste oorzaak hiervoor is sigarettenrook, daarna komt vervuilde lucht. Deze stoffen zorgen voor hypertrofie van slijmklieren in de trachea en bronchi en zorgen voor toename van slijmbekercellen in het epitheel van de kleinere luchtwegen. Ze zorgen ook voor ontsteking met infiltratie van CD8+ T-cellen, macrofagen en neutrofielen (geen eosinofielen die wel bij astma aanwezig zijn). De airflow obstructie bij chronische bronchitis is een gevolg van: (1) de metaplasie van de slijmbekercellen en ophoping van mucus in het bronchiolaire lumen (2) en door het bijkomende emfyseem.

Astma

Astma is een chronische ontstekingsstoornis van de luchtwegen die zorgt voor benauwdheid, hoesten, piepende ademhaling en kortademigheid. Deze symptomen treden vooral op in de nacht en/of vroege morgen. De symptomen worden veroorzaakt door een herhaalde hypersensitiviteit samengaand met reversibele luchtweg obstructie, chronische bronchiale ontsteking met eosinofielen en hypertrofie en hyperreactiviteit van bronchiale gladde spiercellen. Soms wordt een astma aanval getriggerd door een allergeen, maar dit hoeft niet het geval te zijn. Astma is een breed ziektebeeld die getriggerd wordt door verschillende stimuli. 70% van de astma patiënten is extrinsiek/atopisch, oftewel dit wordt veroorzaakt door een IgE en Th2 gemedieerde immuunrespons. De andere 30% is intrinsiek/non-atopisch en wordt getriggerd door niet-immuunmodulerende stimuli zoals aspirine, pulmonaire infecties, etc.

De belangrijkste etiologische factoren voor astma zijn de genetische aanleg voor type I hypersensitiviteit (atopie), acute en chronische luchtweg ontsteking en bronchiale hyper-responsiviteit voor verschillende stimuli. Er spelen vele cellen en mediatoren een belangrijke rol in de pathogenese van astma, maar de type 2 helper T cellen (Th2-cellen) zijn cruciaal. Naast de ontstekingsreacties is de verandering van de structuur van de bronchiale wand ook typisch voor astma. Er is sprake van hypertrofie van de gladde spiercellen en ophoping van subepitheliaal collageen. Een verandering in het ADAM33 gen wordt geassocieerd met de ontwikkeling van astma. Ook mestcellen spelen een belangrijke rol door groeifactoren te produceren.

Atopisch astma

Dit wordt geassocieerd met een excessieve Th2 reactie tegen antigenen uit de omgeving. Dit is de meest voorkomende vorm en begint in de kindertijd. Meestal komt het in de familie voor. De ziekte wordt getriggerd door antigenen uit de omgeving zoals stof, pollen, dierlijke stoffen en eten. De oorzaak van de aanval kan worden aangetoond met een huidtest waarbij het uitlokkende antigeen op de huid een type I IgE gemedieerde hypersensitiviteitsreactie veroorzaakt. De reactie kan worden opgedeeld in een vroege- en late fase respons. De vroege respons bestaat uit bronchoconstrictie, oedeem en mucus secretie. De late fase respons start 4-8 uur later en wordt gekenmerkt door infiltratie van eosinofielen.

Non-atopisch astma

De oorzaak voor deze vorm van astma zijn virale infecties van de tractus respiratorius (komt het meest voor) en ingeademde schadelijke stoffen. De stoffen verhogen de hyperreactiviteit in normale en astmatische patiënten. In astmatische patiënten, echter, blijven deze verschijnselen langer aanhouden. Non-atopische astma is niet familiair en de IgE spiegels in het bloed zijn normaal. Er wordt gedacht dat virale ontsteking van de luchtwegen de drempel voor irritatie door stoffen verlaagd.

Medicatie geïnduceerde astma

Sommige medicatie kunnen aanleiding geven tot astma. Een voorbeeld hiervan is aspirine. Een astma aanval wordt gekarakteriseerd door ernstige dyspneu en een piepende ademhaling bij het uitademen. Het is moeilijk voor de patiënt om lucht uit de longen te krijgen. Meestal duren aanvallen één uur of langer en gaan ze spontaan of door therapie over. Soms reageert de patiënt niet op therapie en blijft de aanval een zeer lange tijd bestaan (dagen of weken). Dit heet de status astmaticus en deze kan potentieel levensbedreigend zijn.

Bronchiëctasie

Dit is een blijvende verwijding van de bronchi en bronchioli veroorzaakt door destructie van spieren en elastisch bindweefsel als resultaat van chronische necrotiserende infecties. Het geeft symptomen als hoesten en opgeven van purulent sputum. Bronchiectasie is een secundaire aandoening waarbij de volgende aandoeningen aan vooraf kunnen gaan:

  • Bronchiale obstructie – Bijvoorbeeld tumoren, corpus alienum en ophopingen van mucus. De bronchiëctasie is in dit geval gelokaliseerd distaal van de obstructie.

  • Congenitale en erfelijke aandoeningen – cystic fibrose door veel slijm in de longen, immunodeficiëntie door herhaaldelijke infecties in de long en het Kartagener syndroom door structurele abnormaliteiten in de cilia waardoor de longen niet goed schoon gehouden kunnen worden.

  • Necrotiserende pneumonie

Twee processen zijn cruciaal in de pathogenese van bronchiëctasieën: obstructie en chronische persisterende infecties. De symptomen zijn een stevige persisterende productieve hoest. Er kan een beetje bloed zitten bij het sputum. Uiteindelijk kunnen ernstige complicaties ontwikkeling zoals hypoxemie, hypercapnie en pulmonaire hypertensie.

Restrictieve longziekten

Restrictieve longziekten zijn een heterogene groep ziekten die gekarakteriseerd worden door diffuse en chronische betrokkenheid van pulmonair bindweefsel. Meestal is dit het meest perifere bindweefsel tussen de alveoli. Ook abnormaliteiten in de borstwand kunnen voor restrictieve longziekten zorgen. De karakteristieke eigenschap van deze groep longziekten is de verminderde longcompliantie waardoor dyspneu optreedt. Schade aan het epitheel van de alveoli zorgt voor een gestoorde ventilatie-perfusie ratio en dus voor hypoxie.

Er wordt gedacht dat de eerste manifestatie van restrictieve longziekten alveolitis is. Alveolitis is ophoping van ontstekings- en immuuncellen in de alveolaire wand en ruimten. Dit kan self-limiting zijn, maar ook aanhouden en zorgen voor beschadiging van bindweefsel.

Fibroserende ziekten

Idiopathische pulmonaire fibrose (IPF)

Hierbij is er sprake van firbose met een onbekende etiologie. Het histologische patroon is typisch voor de diagnose. De diagnose kan alleen gesteld worden wanneer de etiologie van de fibrose onbekend is. Het wordt gekenmerkt door fragmentarische longfibrose en vorming van cystes (honeycomb lung). Het histologische patroon van fibrose wordt ‘usual interstitial pneumonia’ (UIP) genoemd. IPF begint meestal met een non-productieve hoest en progressieve dyspneu. Cyanose, cor pulmunale (verandering in structuur van rechter hartkamer als gevolg van longziekte) en perifeer oedeem kunnen in een later stadium zich ontwikkelen. Er is geen goed werkende therapie voor. De gemiddelde overleving is 3 jaar.

Niet-specifieke interstitiële pneumonie

Patiënten met deze aandoening hebben een diffuse interstitiële longziekte met onbekende etiologie waarbij de longbiopsie geen verduidelijking kan geven over de diagnose. Op basis van de histologie kan niet-specifieke interstitiële pneumonie worden onderverdeeld in een cellulair patroon en een fibrotiserend patroon. Het cellulaire patroon toont mild-to-moderate interstitiële ontsteking en homogene distributie. Het fibrotiserende patroon toont diffuse interstitiële fibrotisering zonder de heterogene karakteristieken van UIP. Patiënten presenteren zich met dyspneu met enkele maanden hoesten. Patiënten met een cellulair patroon hebben een betere prognose dan die met het fibrotiserende patroon en UIP.

Cryptogenic organizing pneumonia

Hierbij is eveneens de etiologie onbekend. Patiënten hebben last van dyspneu en hoesten en op de longfoto zijn subpleurale en peribronchale gebieden van verharding te zien. Histologisch wordt het gekenmerkt door polypoide pluggen van losmazig bindweefsel in de ductus alveoli, alveoli en bronchioli. Het onderliggende longweefsel is normaal. Sommige patiënten genezen spontaan terwijl anderen 6 maanden of langer steroïden moeten slikken.

Pneumoconiose (stoflong)

Een non-neoplastische long reageert op het inhaleren van stof. De reactie van de long op een partikel hangt af van vele eigenschappen van dat partikel. Partikels tussen de 1 en 5 μm zijn het gevaarlijkst want die blijven hangen bij de bifurcatie van de distale luchtwegen. Kolengruis moet in grote mate worden ingeademd voordat het ziekte veroorzaakt. Kiezelstof (silica), asbest en beryllium zorgen sneller voor fibrotiserende reacties. Het meeste stof wordt in het slijm opgevangen en naar boven gebracht door cilia. In de bifurcatie van distale luchtwegen zitten macrofagen die de partikels fagocyteren waardoor longschade en fibrose ontstaat.

De longziekte die bij mijnwerkers veel voorkomt is simple coal worker’s pneumoconiosis (CWP). Hierbij zorgt accumulatie van macrofagen voor geringe dysfunctie van de long. Dit kan overgaan in progressive massice fibrosis (PMF) waarbij ernstige dysfunctie optreedt samen met pulmonaire hypertensie en cor pulmonale.

Silicose wordt veroorzaakt door het inademen van kiezelstof en is de meest voorkomende chronische beroepsziekte in de wereld. Door inhalatie van silica worden macrofagen geactiveerd en laten deze mediatoren vrij. Silicose wordt meestal toevallig ontdekt bij het maken van een longfoto. Meestal zijn er geen symptomen tot laat in het verloop van de ziekte als er sprake is van PMF. Silicose wordt geassocieerd met een hogere gevoeligheid voor TBC omdat het een depressie van het cel gemedieerde immuunsysteem veroorzaakt.

De blootstelling aan asbest wordt geassocieerd met: asbestose, gelokaliseerde fibreuze plaque, pleurale effusie, bronchogene carcinomen, mesothelioom en larynx carcinoom. Asbest functioneert zowel als een tumor initiator als een promotor. De gevolgen van asbest hebben zeer typische symptomen. De schade manifesteert zich 10-20 jaar na de blootstelling. Dyspneu gaat samen met productieve hoest. Blootstelling aan asbest samen met roken verhoogt de kans nogmaals op het ontwikkelen van maligniteiten.

Medicijnen kunnen ook aandoeningen van de longen veroorzaken. Bleomycine veroorzaakt bijvoorbeeld pneumonitis en interstitiële fibrose. Ook radiotherapie kan voor pneumonitis zorgen.

Granulomateuze ziekten

Sarcoïdose

Dit is een multisysteem ziekte met een onbekende etiologie gekarakteriseerd door niet-verkazende granulomen in vele weefsels en organen. De aanwezigheid van niet-verkazende granulomen is suggestief voor sarcoïdose maar andere identificeerbare oorzaken moeten uitgesloten worden. De longen en de lymfeklieren zijn in de meeste gevallen het meest aangedaan. Ook al is de etiologie niet helemaal bekend zijn er toch hypothesen over het ontstaan van sarcoïdose. Men denkt aan een verstoorde immuunregulatie bij patiënten die een genetische aanleg hebben en blootgesteld zijn aan bepaalde stoffen. De belangrijkste factor in de verstoorde immuniteit is de accumulatie van de CD4+ T-helpercel. De symptomen zijn vergrote lymfeklieren, aangedane ogen en huidlaesies. In 90% van de gevallen zijn de longen ook gedaan door vorming van granulomen en interstitiële fibrose.

Allergische alveolitis (Hypersensitivity pneumonitis)

Allergische alveolitis is een immunologisch gemedieerde longziekte die primair de alveoli aantast. Meestal komt het voor als beroepsziekte door inademen van antigenen. Het presenteert zich als een longziekte met afgenomen diffusie capaciteit, long compliantie en totale long volume. Allergische alveolitis kan zich presenteren als acute reactie met koorts, hoesten en dyspneu 4-8 uur na blootstelling. Het kan zich ook presenteren als chronische ziekte die sluipend begint met hoesten, dyspneu, malaise en gewichtsverlies. Wanneer, na een acute reactie, de blootstelling aan het antigen wordt gestopt verdwijnen de symptomen binnen een aantal dagen.

Pulmonaire eosinofilie

Een aantal longziekten gaan samen met infiltratie en activatie van eosinofielen. Pulmonaire eosinofilie kan onderverdeeld worden in de volgende categorieën:

  • Acute eosinofiele pneumonie met respiratoire klachten – gekarakteriseerd door koorts, dyspneu, hypoxie en diffuse pulmonaire infiltraten op thoraxfoto’s. Het resultaat van de bronchoalveolaire lavage zijn >25% eosinofielen. Er is een goede reactie op corticosteroïden.

  • Simpele pulmonaire eosinofilie (Löffler syndroom) – gekarakteriseerd door voorbijgaande pulmonaire laesies, eosinofilie in het bloed en een mild beloop. De alveolaire septa zijn verdikt door een infiltraat van eosinofielen.

  • Tropische eosinofilie – veroorzaakt door infectie door microfilariae (parasiet)

  • Secondaire eosinofilie – geassocieerd met astma, medicatie allergieën en enkele vormen van vasculitis.

  • Idiopathische chronische eosinofiele pneumonie – lymfocyten en eosinofielen in septale wanden en alveolaire ruimten. Hierbij is er hoge koorts, nachtzweten en dyspneu.

Rokers-gerelateerde interstitiële ziekten

Twee voorbeelden van rokers-gerelateerde interstitiële ziekten zijn desuamative interstitial pneumonia (DIP) en respiratoire bronchiolitis. Bij DIP zijn er in het histologische beeld veel macrofagen te zien (rokersmacrofaag). De longfunctie is licht afgenomen en er is een goede prognose. Het histologische beeld van respiratoire bronchiolitis bevat ook veel macrofagen maar dan bronchiolitisch verdeeld.

Ziekten met een vasculaire origine

Pulmonaire embolie, hemorragie en infarct

95% van alle longembolieën komen van trombi uit de grote venen in de onderbenen. Ze kunnen echter ook asymptomatisch verlopen. De volgende risicofactoren hebben invloed op het ontwikkelen van een longembolie: lange bedrust waarbij benen geïmmobiliseerd zijn, operatie (aan knie of heup), ernstig trauma met veel fracturen, vrouwen rond de bevalling en vrouwen die anticonceptiepillen slikken met hoge oestrogeen concentraties, uitgezaaide kanker en stoornissen in bloedstolling.

De consequenties van de embolie hangt af van de grootte. Er zijn twee belangrijke consequenties van occlusie van een pulmonaire arterie door een embolie: (1) de pulmonaire arteriële druk stijgt, er kunnen vasospasmen optreden door neurogene mechanismen en/of afgifte van mediatoren (2) ischemie van het achterliggende longparenchym.

Hypoxie ontstaat door verschillende mechanismen:

  • Alveolaire collaps treedt op in de ischemische gebieden waardoor er geen gaswisseling meer plaats vindt.

  • De afgenomen cardiac output vergroot het verschil in arteriële en veneuze zuurstof saturatie

  • Rechts-naar-links shunting van bloed kan optreden door het foramen ovale (is aanwezig bij 30% van normale personen)

  • Als een embolie in een klein vat optreedt kan het zelfs klinisch onopgemerkt voorbij gaan

Longweefsel wordt niet alleen door de pulmonaire vaten van bloed voorzien maar heeft ook een eigen toevoer namelijk de bronchiale arteriën. Het hoeft dus niet te zijn dat het weefsel afsterft als er maar genoeg bloedtoevoer via die route is. Optreden van ischemische necrose (infarct) is eerder een uitzondering dan een regel.

De klinische consequenties van een longembolie zijn:

  • De meeste verlopen klinisch ongemerkt (60-80%) omdat ze klein zijn

  • 5% van de gevallen overlijdt plotseling, krijgt acute cor pulmonale of komt in een cardiovasculaire collaps (shock). Dit kan gebeuren als de embolie groot is of als er sprake is van meerdere kleine embolieën.

  • 10-15% zorgen voor een pulmonair infarct

Een embolie gaat meestal naar een andere plek na het initiële acute insult. Ze contraheren en endogene fibrinolytische activiteit kan voor totale verdwijning van de trombus zorgen. Iemand die al eerder een embolie heeft gehad, heeft een kans van 30% om er nog een te ontwikkelen. Preventieve maatregelen (bijv. steunkousen, antistollingstherapie en oefeningen doen) zijn daarom op zijn plaats.

Er bestaat ook een non-trombotische vorm van longembolieën, zoals luchtembolieën, vetembolieën en amnionvochtembolieën.

Pulmonaire hypertensie

De bloeddruk in de longen is veel lager dan die in het lichaam. Meestal is pulmonaire hypertensie secundair aan een afgenomen vasculair oppervlakte of een verhoogde pulmonaire bloedstroom. Pulmonaire hypertensie kan verschillende oorzaken hebben:

  • Chronische obstructieve of restrictieve longziekte – hierdoor is er afbraak van het longparenchym waardoor de pulmonaire arteriële weerstand stijgt en hypertensie ontstaat.

  • Terugkerende longembolie – dit leidt tot afname van het vasculaire bed oppervlakte

  • Hartziekten – bijvoorbeeld mitrale stenose waardoor de linker arteriële druk stijgt en daardoor voor pulmonaire hypertensie

Vandaag de dag denkt men dat dysfunctie van pulmonaire endotheelcellen en/of vasculaire gladde spieren de basis is van de meeste vormen van pulmonaire hypertensie. Door endotheeldysfunctie daalt de productie van vasodilatoire stoffen terwijl de productie van vasoconstrictoire stoffen stijgt.

Secundaire pulmonaire hypertensie kan op elke leeftijd ontstaan. De kenmerken zijn: onderliggende ziekte (meestal pulmonair of cardiaal). Primaire pulmonaire hypertensie komt vooral voor bij jonge mensen en kenmerkt zich door vermoeidheid, syncope, dyspneu en soms pijn op de borst. Zonder longtransplantatie is de prognose zeer slecht.

Diffuse alveolaire hemorragie syndromen

Dit is een groep van primaire immuun gemedieerde ziekten die gekenmerkt worden door: bloedspuwing, anemie en diffuse pulmonaire infiltraten.

Syndroom van Goodpasture

Dit syndroom is zeldzaam en wordt gekenmerkt door proliferatieve (meestal progressieve) glomerulonephritis en hemorragische interstitiële pneumonitis. Dit wordt veroorzaakt door antilichamen tegen het non-collageen domein van de α3-chain van collageen IV. Plasmaferese en immunosuppressieve therapie hebben de prognose verbeterd omdat bij plasmaverwijdering ook de antilichamen verwijderd worden en de immunosuppressieve therapie de productie van antilichamen inhibeert.

Pulmonaire angiitis en granulomatosis (Wegener granulomatosis)

De longlaesies bij deze aandoening worden gekarakteriseerd door een combinatie van necrotiserende vasculitis (angiitis) en parenchymale necrotiserende granulomateuze ontsteking.

Pulmonaire infecties

Mensen zijn kwetsbaar voor longontstekingen, omdat: het epitheliale oppervlak van de long staat constant in contact met vervuilde lucht, nasopharyngeale flora worden regelmatig uitgeademd en andere veel voorkomende longziekten maken de longen kwetsbaar voor virulente organismen. Het is daarom heel wonderbaarlijk dat normaal longparenchym steriel is. Fouten in het immuunsysteem kunnen de kans op infectie vergroten. Defecten in de aangeboren en humorale immuniteit zorgen voor infecties met pyogene bacteriën terwijl defecten in de cellulaire immuniteit zorgen voor infecties met intracellulaire microben zoals mycobacterien en herpesvirussen. Sommige manieren van leven zorgen ook voor een grotere kans op infectie, zoals roken en alcohol drinken.

Pneumonie kan heel breed worden gedefinieerd als een infectie van de long. Acute bacteriële pneumoniën kunnen worden onderverdeeld in bronchopneumonie of lobaire pneumonie. Bij een bronchopneumonie is meer dan één lob aan gedaan. Streptococcus Pneumoniae is verantwoordelijk voor 90% van alle lobaire pneumoniën. Soms is het moeilijk om onderscheid te maken tussen lobaire en bronchopneumoniën. Daarom worden de pneumoniën geclassificeerd op etiologie (verwekker) of de plaats waar deze is opgelopen.

Community-acquired acute pneumonie

De meeste zijn veroorzaakt door een bacterie. Het begint heel abrupt met hoge koorts, koude rillingen, pijn op de borst en productieve hoest. S. Pneumoniae is de meest voorkomende veroorzaker.

De volgende groepen hebben meer kan op een infectie met pneumokokken: patiënten met onderliggende ziekten (COPD, diabetes), patiënten met immunoglobuline defecten en patiënten met een afgenomen of afwezige miltfunctie.

De diagnose kan gesteld worden op basis van een Gram-kleuring van het sputum. Toch is er kans op fout-positieven omdat S. Pneumoniae deel uitmaakt van de endogene flora. De isolatie van pneumokokken uit bloedkweken is specifieker.

De volgende verwekkers worden geassocieerd met een community-acquired acute pneumonie: Heamophilus influenza, Moraxella catarrhalis, S. aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa en Legionella pneumophilia.

Community-acquired atypische pneumonie

Het woord atypisch staat voor het vele sputum en afwezigheid van lichamelijke afwijkingen, alleen een licht verhoogd aantal witte bloedcellen. Atypische pneumonie kan worden veroorzaakt door: Mycoplasma Pneumoniae (meest voorkomend, vooral bij kinderen en jong volwassenen), virussen (influenza type A en B, adenovirus, etc.), Chlamydia Pneumoniae en Coxiella burnetti (Q-koorts). Bijna allemaal kunnen deze verwekkers ook zorgen voor een ‘gewone’ verkoudheid.

Het pathogene mechanisme is het hechten van het organisme aan het respiratoire epitheel waardoor necrose van de cellen optreedt. Door de necrose ontstaat er een ontstekingsreactie. De klinische presentatie is erg gevarieerd, namelijk van een onschuldige verkoudheid tot een levensbedreigende infectie. In contrast met acute pneumoniae worden atypische pneumoniae gekarakteriseerd door ademnood die uit proportie is voor de klinische en radiologische uitslagen. De ontsteking bevindt zich vooral in de septa van de alveoli terwijl de alveoli zelf schoon zijn.

Nosocomiale pneumonie

Nosocomiale pneumoniae zijn pulmonaire infecties die tijdens het verblijf in een ziekenhuis zijn ontstaan. Ze komen veel voor bij patiënten met ernstige onderliggende ziekten, immuunsuppressie en langdurige antibiotica therapie. Een subgroep van de nosocomiale pneumoniae is de ventilator-associated pneumie waarbij de patiënt door kunstmatige beademing een pneumonie krijgt. Gram-negatieve staven en S. Aureus zijn de meest voorkomende verwekkers. S. Pneumonia komt niet vaak voor, in tegenstelling tot bij de community-acquired pneumoniae.

Aspiratiepneumonie

Deze vorm van een pneumonie komt voor bij verzwakte patiënten of patiënten die regelmatig maaginhoud opgeven. De aspiratiepneumonie wordt deels veroorzaakt door de irriterende stoffen uit de maag en deels door bacteriën. De meest voorkomende veroorzakers zijn: anaërobe orale flora gemengd met aërobe bacteriën. De prognose is zeer slecht en bij de patiënten die het overleven is er in veel gevallen sprake van abcessen in de longen.

Longabcessen

Een longabces is een gelokaliseerd gebied van purulente necrose in het longparenchym. Dit resulteert in de vorming van een of meerdere holtes. De vorming van abcessen kan worden veroorzaakt door verschillende mechanismen:

  • Aspiratie van infectieus materiaal (door verminderde hoest reflex)

  • Aspiratie van maaginhoud

  • Als een complicatie van necrotiserende bacteriële pneumonie

  • Bronchiale obstructie

  • Septische embolie

  • Hematogene verspreiding van bacteriën

Een longabces wordt meestal veroorzaakt door anaerobe bacteriën die in de mondholte voorkomen, zoals:Prevotella, Fusobacterium, Bacteroides, Peptostreptococcus en microaerofiele streptococcen.

De symptomen zijn als volgt: prominente hoest met stinkend en purulent sputum, soms ook bloedspuwing, piekende koorts, malaise, ontstaan van trommelstokvingers, gewichtsverlies en anemie. Als bij een oud persoon een longabces wordt overwogen, moet rekening gehouden worden met onderliggende maligniteiten. Het sterftecijfer ligt rond de 10%.

Chronische pneumonie

Chronische pneumonie is meestal een gelokaliseerde laesie bij een immunocompetente patiënt. Dit kan met of zonder lymfadenopathie voorkomen. Er is een typische granulomateuze ontsteking door bacteriën of schimmels. In patiënten met een verlaagde afweer komt het veroorzakende organisme systemisch voor. Tuberculose is de meest voorkomende chronische pneumonie.

Tuberculose

Tuberculose wordt veroorzaakt door Mycobacterium tuberculosis. Meestal heeft het effect op de longen maar kan ook invloed hebben op andere organen. Het is typisch dat in het centrum van de tuberculeuze granulomen verkazing optreedt. Bij medisch en economisch minder bevoordeelde mensen is het een grote oorzaak van de dood. Tuberculose is de ziekte van de ouderen, armen, patiënten met aids en mensen die bij maatschappelijke minderheden horen. Ook mensen met al een aanwezige ziekte hebben meer kans op een infectie met tuberculose.

De meeste overdracht van infectie gebeurt van persoon tot persoon of door luchtdruppels met het organisme erin. De meeste personen krijgen een asymptomatische zelflimiterende pulmonaire infectie, terwijl primaire tuberculose voor koorts en pleurale effusie kan zorgen. Sommigen dragen tuberculose bij zich dat pas tot uiting komt als diegene een verlaagde weerstand heeft. Infectie met tuberculose kan worden aangetoond door middel van de Mantoux test. Een positieve Mantoux-test duidt op een cel gemedieerde hypersensitiviteit voor tuberculeuze antigenen. Een klein deel van de mensen met een tuberculose infectie worden hierdoor ziek.

Mycobacteriën zijn dunne staven. M. Tuberculosis hominis is verantwoordelijk voor de meeste tuberculose infecties. Transmissie is meestal direct door inhalatie van organismen of door contact met afscheiding van besmette mensen. Tuberculose is aëroob en groeit vertraagd in een omgeving met een pH lager dan 6,5 en langketenige vetzuren. Daarom treedt er verkazing op in het centrum van de laesies (anaëroob, lage pH en veel vetzuren).

De pathogenese van tuberculose in een immuuncompetente patiënt is als volgt: de gerichte cellulaire immuniteit verleent weerstand tegen het organisme wat resulteert in het ontstaan van weefsel hypersensitiviteit voor tuberculose antigenen. Verkazende granulomen en holtevorming ontstaat als een resultaat van de destructieve reactie. Hieronder is het proces van het binnenkomen van de tuberculose tot de ziekte uiteengezet (zie ook figuur 13-34):

  • 0-3 weken na de besmetting: de mycobacterie krijgt toegang tot de alveolaire macrofaag waardoor het normale microbicide reacties kan inhiberen door het endosomale pH te manipuleren en maturatie van de cel te kunnen stoppen. Het resultaat hiervan is ineffectieve fagolysosoom formatie en ongehinderde proliferatie van het mycobacterium.

  • De genetische opmaak van een persoon bepaalt het verdere beloop van de ziekte. Bij mensen met een polymorfisme van het NRAMP1 gen kan de ziekte zonder tegenwerking van immuunresponsen zich verder ontwikkelen.

  • >3 weken na de besmetting: de ontwikkeling van celgemedieerde immuniteit gebeurt ongeveer 3 weken na blootstelling aan de mycobacterie. Bewerkte mycobacteriële antigenen bereiken de drainerende lymfeknopen en worden gepresenteerd in MHC klasse II moleculen door dendritische cellen aan CD4+ T cellen. Onder invloed van IL-12 (uitgescheiden door macrofagen) worden Th1 cellen geproduceerd die IFN-γ uitscheiden.

  • Het uitscheiden van IFN-γ door Th1 cellen is cruciaal voor het activeren van macrofagen. Deze macrofagen zorgen voor immuniteit en hypersensitiviteit.

De immuniteit voor tuberculose wordt dus hoofdzakelijk gegenereerd door Th1 cellen die macrofagen stimuleren om bacteriën te doden. Samen met een effectieve immuunrespons ontstaat er ook hypersensitiviteit wat samengaat met weefselschade.

Primaire tuberculose is de vorm van ziekte die ontwikkelt in een daarvoor nog niet blootgestelde patiënt. Ouderen en mensen met een verminderde afweer kunnen hun gevoeligheid voor tuberculose verliezen en kunnen dan meerdere keren een primaire tuberculose doormaken. Progressieve tuberculose is de ontwikkeling van de ziekte zonder onderbrekingen. Dit kan voorkomen in personen met een verminderde immuniteit. In immuungesuppresseerde patiënten kan de infectie verlopen zonder verkazende granulomen door het onvermogen om een CD4+ cel gemedieerde reactie kunnen genereren (nonreactive tuberculose).

Secundaire (of reactivatie) tuberculose is een patroon van ziekte die voorkomt bij mensen die al geïnfecteerd zijn met tuberculose. Dit kan heel snel na de primaire tuberculose, maar meestal begint het decennia na de initiële (nu slapende) infectie, vooral wanneer de weerstand van de gastheer verlaagd is. Dit heet dan reactivatie van endogene tuberculose. Er kan ook sprake zijn van een exogene re-infectie. Slechts 5% van de primair geïnfecteerden ontwikkelt een secundaire infectie. Secundaire tuberculose is meestal gelokaliseerd in de apex van een of beide longen. Omdat er al hypersensitiviteit aanwezig is, zorgen de bacillen voor een snelle en duidelijke weefselreactie aan de rand van de voorgaande focus. Door deze lokalisatie zijn de lymfeklieren minder aangedaan. Cavitatie (holtevorming) treedt makkelijk op bij de secundaire vorm. Er moet altijd aan een secundaire tuberculose infectie gedacht worden bij HIV patiënten.

Gelokaliseerde secundaire tuberculose kan asymptomatisch verlopen. Als er manifestaties optreden zijn dit zowel systemische als lokale verschijnselen. Symptomen die kunnen optreden zijn: malaise, anorexie, gewichtsverlies, koorts met nachtzweten, productieve hoest, als er cavitatie optreedt, bevat dit sputum bacillen, hemoptyse en pleurapijn. Elementen die bij het stellen van de diagnose van belang zijn:

  • De voorgeschiedenis

  • Tekenen van consolidatie (verharding) en holtevorming in de apices

  • De tuberculose bacil moet geïdentificeerd worden

  • De meest gebruikte diagnostische methode is de demonstratie van zuurvast organismen in het sputum

  • PCR

  • De kweek blijft de gouden standaard omdat dan ook de gevoeligheid voor antibiotica getest kan worden.

De prognose van tuberculose is doorgaans goed wanneer het alleen in de long zit. De prognose verslechtert wanneer de patiënt ouder is en een verminderde weerstand heeft.

Non-tuberculose mycobacteriële ziekten

Deze mycobacteriën veroorzaken meestal chronische pulmonaire ziekten in patiënten met een normale weerstand. Mycobacteriën die het vaakst een infectie veroorzaken zijn M. aviumintracellulare, M. kansasii enM. abscessus. Vaak veroorzaakt een dergelijk organisme cavitaire ziekten in de bovenste long lob. De aanwezigheid van bestaande longziekten is een belangrijke risicofactor voor non-tuberculose mycobacteriële ziekten.

M. avium complex kan in immunosuppressieve patiënten een systemische ziekte veroorzaken. Dit gaat gepaard met: hepatosplenomegalie, lymfadenopathie, gastro-intestinale symptomen, pulmonaire klachten die hetzelfde zijn als secundaire tuberculose infecties bij aids patiënten.

Histoplasmose, coccidioidomycose en blastomycose

Dimorfische schimmels (histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis en Blastomyces dermatitidis) kunnen ziekten veroorzaken van de longen alleen of systemische effecten hebben zoals in patiënten met een verminderde afweer. Een T-cel gemedieerde immuunrespons is nodig om de infectie in te perken waardoor patiënten met een verminderde afweer zoals HIV patiënten vaak systemische klachten hebben.

Klinische manifestaties kunnen de vorm aannemen van: (1) acute pulmonaire infecties, (2) chronische pulmonaire ziekten of (3) verspreide ziekten.

Pneumonie in de immuungecompromitteerde host

De verschijning van pulmonaire infiltraten en tekenen van infectie zijn een van de meest voorkomende complicaties bij immuungecompromitteerde patiënten. In deze gevallen spreken we van opportunistische infecties veroorzaakt door organismen die normaal gesproken geen infecties zouden veroorzaken. Dit type pneumonie kan worden veroorzaakt door bacteriën, virussen en schimmels.

Cytomegalovirus (CMV) is van de herpesvirus familie en kan verschillende ziekten veroorzaken, afhangend van de immuunstatus van de host. Cellen die geinfecteerd zijn, worden heel groot, vandaar de naam. CMV infectie in immuungecompromitteerden is een groot probleem. Bij immuuncompetente personen verloopt een infectie met CMV meestal asymptomatisch en soms als een mononucleosis-achtige ziekte. CMV infecties bij immuungecompromitteerde vindt vooral plaats in drie groepen patiënten: orgaantransplantaten, beenmergtransplantaten en patiënten met aids. CMV is de meest voorkomende opportunische infectie bij patiënten met aids.

Opportunistische schimmelinfecties

Candidiasis

Candida albicans is de meest frequente veroorzaker van ziekten. Het is ook een deel van de commensale flora bij de mens.

De meest voorkomende vorm van candidiasis heeft de vorm van een oppervlakkige infectie op mucosale oppervlakten van de mondholte. Deze vorm wordt veel gezien bij pasgeborenen, verzwakte patiënten, kinderen die corticosteroïden krijgen voor de behandeling van astma, HIV patienten en na behandeling met breedspectrum antibiotica.

Candida vaginitis is een veel voorkomende vorm van vaginale infectie, vooral bij vrouwen die diabetes hebben, zwanger zijn of de pil slikken.

Candida oesofagitis komt veel voor bij aids patiënten en patiënten met hematolymfoide maligniteiten. Deze mensen hebben pijn bij het slikken en retrosternale pijn.

Cutaneuze candidiasis kan zich in verschillende vormen manifesteren, zoals op de nagels, haarfollikels en huid.

Chronische mucocutaneuze candidiasis is een chronische ziekte die invloed heeft op muceuze membranen, haren, huid en nagels.

Invasieve candidiasis kan voorkomen als: renale abcessen, myocardiale abcessen en endocarditis, hersenen (meestal meningitis), endophtalmitis, hepatische abcessen en candida pneumonie.

Cryptococcis

Dit komt bijna niet voor in gezonde mensen, maar komt vooral voor bij mensen met aids en hematolymfoide maligniteiten. Het manifesteert zich of in de longen, het centrale zenuwstelsel, of als uitgezaaide ziekte. Meestal komt de schimmel eerst in de longen en zaait dan uit naar de hersenen.

Pulmonaire ziekten bij HIV patiënten

Longziekten is een van grootste doodsoorzaken bij patiënten met een HIV infectie. Naast opportunistische infecties kunnen ook pathogenen die ‘gewone’ infecties veroorzaken ernstige longziekten bij HIV patiënten veroorzaken. Dit zijn de volgende organismen: S. Pneumoniae, H. Influenzae, S. Aureus en Gram-neg staven. Niet alle pulmonaire infiltraten zijn infectieus. Kankers moeten uitgesloten worden. Het bepalen van het aantal CD4+ T cellen is heel nuttig voor de diagnose. Vuistregel: bacteriële en tuberculose infecties hebben een hoge hoeveelheid CD4+ T cellen.

Longtumoren

Vaak zijn de longen de plek waar tumoren vanuit een andere plek in het lichaam naartoe metastaseren. Toch zijn er ook een aantal vormen van primaire longkanker. Het bronchiale epitheel is 95% van de gevallen de plaats van oorsprong.

Carcinomen

Er is een stijging in het aantal doden door longkanker door de associatie met roken. De piekincidentie ligt tussen het 50ste en 60ste levensjaar. Bij de diagnose heeft 50% al uitzaaiingen. De prognose is zeer slecht. De vier histologische hoofdgroepen zijn: plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom, kleincellig carcinoom en grootcellig carcinoom. Adenocarcinoom komt het meeste voor.

Longtumoren worden opgedeeld in kleincellige longkanker (KCLK) en niet-kleincellige longkanker (NKCLK). Kleincellige longkanker is bij de diagnose al uitgezaaid en kan niet chirurgisch worden behandeld. Het moet worden behandeld met chemotherapie met of zonder bestraling. Kleincellige longkankers hebben een slechtere prognose.

Kanker in de longen ontstaat door stapsgewijze accumulatie van genetische abnormaliteiten. Deze accumulatie gebeurd niet random maar heeft een bepaalde volgorde: inactivatie van tumorsuppressorgen op chromosoom 3p gebeurt vrij vroeg terwijl p53 mutatie en activatie van het KRAS oncogen laat in het proces gebeuren. Er is sterk bewijs dat roken de oorzaak is van deze veranderingen in genetische informatie. Ook meeroken verhoogt de kans op longkanker met factor twee. Plaveiselcel en kleincellige longcarcinomen tonen het sterkst een verband met tabak roken.

Tumoren van de longen zijn stille verraderlijke laesies die al uitgezaaid zijn voordat ze symptomen geven. In sommige gevallen zijn er wel symptomen, o.a. chronische hoest, slijm en pijn op de borst. Vaak presenteert de tumor zich met uitzaaiingen in de hersenen, lever en botten.

NKCLKs hebben een betere prognose dan KCLKs. Als NKCLK ontdekt worden voordat de uitzaaiingen hebben, worden ze behandeld met een lobectomie of pneumectomie. KCLKs kunnen meestal niet effectief behandeld worden.

3-10% van de patiënten ontwikkeld paraneoplastische syndromen: hypercalciemie, Cushing syndroom, slechte secretie van antidiuretische hormonen, neuromusculaire syndromen, trommelstokvingers en hematologische manifestaties.

Bronchiale carcinoïden

Er wordt gedacht dat bronchiale carcinoïden voortkomen uit Kulchitsky cellen (neuroendocriene cellen) die de bronchiale mucosa omgeven. Ze kunnen in zeldzame gevallen hormonen uitscheiden.

Pleurale laesies

Pleurale effusie en pleuritis

Pleurale effusie (vloeistof in de pleurale ruimte) kan transsudaat of exsudaat zijn. Een transsudaat effusie heet een hydrothorax. Er zijn vier oorzaken van pleuraal exsudaat: microbiële invasie, kanker, pulmonair infarct en virale pleuritis. Als het exsudaat veel eiwitten bevat, duidt dit op een pleuritis.

Pneumothorax, hemothorax en chylothorax

Een pneumothorax is lucht of gas tussen de twee pleurabladen. Primaire spontante pneumothorax ontstaat zonder onderliggende aandoening. Secundaire spontane pneumothorax ontstaat met aanwezigheid van een onderliggende aandoening (emfyseem, longabces, tuberculose, etc.). Een secundaire pneumothorax kan ook komen door een gebroken rib of beademingsapparatuur met een hoge druk.

Er zijn een aantal complicaties die kunnen optreden. Er kan een spanningspneumothorax ontstaan die het mediastinum naar de andere kant schuift. Er kan vloeistof in de pleuraholte komen: dit wordt een hydrothorax genoemd. Een hemothorax is de aanwezigheid van bloed in de pleuraholte. Dit is een complicatie van een geruptureerd aneurysma van de aorta. Een chylothorax is de ophoping van lymfevocht tussen de pleurabladen. Het impliceert obstructie van de lymfevaten, meestal door kanker in de ductus thoracicus.

Mesothelioom

Mesothelioom is een zeldzame vorm van kanker van de mesotheliale cellen van de pleurabladen. Het wordt sterk geassocieerd met de blootstelling aan asbest. De latente periode varieert tussen de 25 en 40 jaar

Laesies van de bovenste luchtwegen

Acute infecties

Dit uit zich meestal als een ‘gewone’ verkoudheid. De meest voorkomende verwekkers zijn; rhinovirussen, coronavirussen, etc. De meeste van deze infecties komen voor de herfst en winter en zijn zelflimiterend. Sommige gevallen worden gecompliceerd door een bacteriële otitis media of sinusitis.

Ook acute faryngitis is een acute bovenste luchtweginfectie en manifesteert zich als keelpijn. Milde vormen kunnen samengaan met een verkoudheid en ernstigere vormen met tonsillitis worden geassocieerd met hyperemie en exsudaat. Deze worden veroorzaakt door β-hemolytische streptokokken en adenovirussen. Tonsillitis veroorzaakt door streptokokken kunnen een peritonsillair abces veroorzaken. Het Epstein-Barr virus is ook een belangrijke veroorzaker van faryngitis en staat bekend als de kissing-disease. Acuta laryngitis kan veroorzaakt worden door het inademen van irritantia, een allergische reactie en agentia die ook verkoudheid veroorzaken. Meestal zijn de pharynx en nasale holten ook aangedaan. Twee zeldzame maar belangrijke vormen van laryngitis zijn: tuberculeuze en difterische laryngitis.

Nasofaryngeaal carcinoom

Het nasofaryngeaal carcinoom heeft een sterke link met het EBV, oftewel het Epstein-Barr virus.

Laryngeale tumoren

Stemband poliepen zijn gladde, hemisferische uitsteeksels op de ware stembanden. Ze komen veel voor bij rokers en zangers. Dit suggereert dat ze worden veroorzaakt door irritatie of misbruik.

Een laryngeaal papilloom is een framboosachtig benigne neoplasma en is gelokaliseerd op de ware stembanden. Bij volwassenen komen ze meestal per één voor terwijl kinderen er vaak meerdere hebben. Ze worden veroorzaakt door het humaan papillomavirus type 6 en 11. Ze worden niet kwaadaardig en verdwijnen meestal spontaan.

Carcinomen van de larynx komen vooral voor na het 40ste levensjaar en komen meer voor bij mannen (7:1). Het is een plaveiselcelcarcinoom. Omgevingsfactoren spelen een belangrijke rol: meestal komt het voor bij rokers, alcoholgebruikers en mensen die blootgesteld zijn aan asbest. De meeste carcinomen zitten op de stembanden, enkelen zitten erboven of eronder. De carcinomen zorgen voor heesheid. De prognose hangt af van de positie van de tumor.

Pathologie: nieren - Chapter 13

Ziekten van de nier worden onderverdeeld in ziekten die glomeruli, tubuli, interstitium en bloedvaten aandoen. Glomerulaire ziekten zijn vooral immunologisch en interstitiële ziekten vooral door toxische of infectieuze agents. Schade aan een onderdeel van de nier zorgt bijna altijd ook secundair voor schade aan een ander deel. Uiteindelijk zorgt ernstige chronische schade voor chronisch renaal falen oftewel end-stage kidney disease.

Belangrijke termen

Azotemie is een stijging van bloed, ureum, stikstof en creatinine niveaus en dit is gerelateerd aan een verlaagde glomerulaire filtratie rate. Prerenale azotemie ontstaat als er hypoperfusie in de nieren is. Dit verlaagt de GFR in afwezigheid van parenchymale schade. Postrenale azotemie ontstaat als er een obstructie is bij de urineflow, lager dan het niveau van de nier. Als azotemie zorgt voor klinische manifestaties wordt het uremie genoemd.

De meest belangrijke renale syndromen zijn:

  • Acuut nefritisch syndroom. Dit is een glomerulair syndroom met acuut begin van zichtbare hematurie, proteïnurie, azotemie, oedeem en hypertensie. Het is de klassieke presentatie van acute poststreptococcale glomerulonefritis

  • Nefrotisch syndroom: glomerulair syndroom met heftige proteïnurie, hypoalbuminemie, oedeem, hyperlipidemie en lipidurie

  • Asymptomatische hematurie of proteïnurie ontstaan door milde glomerulaire afwijkingen

  • Acuut renaal falen is te zien door oligurie (verminderde urine) of anurie, en kan ontstaan door glomerulaire schade, interstitiële schade, vasculaire schade of acute tubulaire necrose.

  • Urineweginfectie wordt gekarakteriseerd door bacteriurie en pyurie (pus in urine).

  • Nefrolithiasis (nierstenen) zorgen voor koliekpijn, hematurie.

De het viscerale epitheel (podocyten) is een intrinsiek deel van de capilairwand. Het pariëtale epitheel ligt aan de kapsel van bowman. De mesangiale cellen liggen tussen de capillairen. Het basaalmembraan achtige mesangiale matrix zijn contractiel en in staat om te prolifereren.

Permeabiliteit van de nier hangt onder andere af van de lading: hoe meer cationisch, hoe meer permeabel. De podocyt is cruciaal voor de glomerulaire barrière functie. De filtratie-slit-diafragma’s zorgen voor een distale weerstand tegen de flow van water, en een diffusiebarrière voor de filtratie van proteïnen. Daarbij is het verantwoordelijk voor synthese van verschillende GBM componenten.

Nefrine, een glycoproteïne, zorgt voor binding van verschillende podocyten. Hierdoor wordt de selectieve permeabiliteit gereguleerd. Een mutatie in nefrine of partnereiwitten kan zorgen voor nefrotisch syndroom.

Primaire glomerulaire ziekten zijn ziekten waarbij alleen de nier is aangedaan. Secundaire glomerulaire ziekten zijn ziekten waarbij er meerdere organen zijn aangedaan.

Glomerulaire ziekten worden vaak geassocieerd met antilichaamdepositie die zorgen voor complexvorming of antilichamen die reageren met de glomerulus.

Nefritis veroorzaakt door circulerende immuuncomplexen kan een endogene oorzaak hebben als SLE of exogeen door een doorgemaakte bacteriële (streptokokken), virale (hepatitis B), parasitaire (plasmodium falciparum malaria) of spirochetale (treponema pallidum) infectie. Als het complex in de glomeruli komt zorgt het voor schade door complementactivatie en werving van leukocyten. Er ontstaat proliferatie van endotheelcellen, mesangiale cellen, en partiële epitheelcellen. De complexen komen te liggen in het endotheel, mesangium of tussen glomerulair basaalmembraan en podocyten. De complexen worden afgebroken door monocyten en fagocytaire mesangiale cellen. Als er maar nieuwe complexvorming ontstaat kan dit zorgen voor chronische glomeronefritis. Voorbeelden hiervan zijn HIV, SLE, hepatitis B.

Immuuncomoplex nefritis in situ

Voorbeeld hiervan is het anti-glomerular basement membrane disease. Hierin worden de antilichamen direct gefixeerd in het GBM. Vaak zijn deze antilichaam auto-antilichamen tegen het GBM. Er ontstaan cross-linked linear pattern dat wordt gezien met immunofluorescentie microscopie technieken. Als deze auto-antilichamen ook cross-reageren met basaalmembranen van de alveoli is er sprake van het Goodpasture syndroom.

Bij Heymann Nephritis is er een reactie van antilichamen tegen een antigeencomplex in de gecoate pits van het visceraal epitheel van de glomerulus in een discontinue distributie. Er is een kruisreactie met de brussboarder. Het antigeen hier ter sprake is megaline.

Antilichamen kunnen ook reageren met bacteriële producten, grote moleculen en immuuncomplexen. Antilichamen in de distale zones van GBM (epitheel en subepitheel) zijn niet inflammatoir en ontlokken laesies.

Glomerulaire schade wordt fysiologisch gereflecteerd door verlies van de glomerulaire barrièrefunctie. Kenmerken zijn proteïnurie en reductie van de GFR. De radicalen die vrijkomen door neutrofielenactivatie zorgen voor schade. Andere mediatoren van glomerulaire schade zijn :

  • Monocyten en macrofagen die de glomerulus infiltreren en antilichaam en cel gemedieerde reacties. Als deze cellen geactiveerd worden, komen er allerlei stoffen vrij

  • Bloedplaatjes: deze aggregeren in de glomerulus tijdens immuungemedieerde schade en laten prostaglandines en groeifactoren vrij

  • Residente glomerulaire cellen (epitheel, mesangiaal en endotheel) deze kunnen gestimuleerd worden om mediatoren te secerneren als cytokines (interleukine 1) arachidon zuur metabolieten, groeifactoren, NO en endotheline

  • Fibrinegerelateerde producten die zorgen voor leukocytinfiltratie en glomerulaire cell proliferatie.

Andere mechanismen die kunnen bijdragen aan glomerulaire schade zijn epitheelcell schade en renale ablatie glomerulopathie. Bij deze laatste ziekten worden de nefronen verwoest en daalt de GFR tot 30-50%. Er ontstaat proteïnurie en glomerulosclerose. Het overblijvende weefsel ondergaat hypertrofie. Door de toegenomen hoeveelheid te verwerken weefsel ontstaat endotheel en epitheel cel schade, verhoogde glomerulaire permeabiliteit voor proteine, accumulatie van proteïnen en lipiden en de mesangiale matrix en fibrinedepositie. Uiteindelijk is er verdere reductie in nefronmassa.

Glomerulaire syndromen en ziekten

Nefrotisch syndroom is een naam voor een klinische omstandigheid van:

  • Proteïnurie met dagelijks verlies van minimaal 3,5 gram in de urine

  • Hypoalbuminemie met plasma albuminelevels minder dan 3g/dL

  • Gegeneraliseerd oedeem

  • Hyperlipidemie en lipidurie

De eerste stap in nefrotisch syndroom is verstoring van capillair wand van glomeruli dat zorgt voor verhoogde permeabiliteit voor plasmaproteïnen. Door schade is er een hogere permeabiliteit voor eiwitten. Als gevolg wordt het serumalbumine verlaagd. Dit zorgt voor hypoalbuminemie en een omgekeerd albumine-globuline ratio. Het gegeneraliseerd oedeem van het nefrotisch syndroom is een consequentie van de verlaagde osmotische druk door hypoalbuminemie en primaire retentie van zout en water door de nier. Als vloeistof ontsnapt van vasculaire systeem naar weefsel is er een gelijktijdige verlaging van plasmavolume met verminderde glomerulaire filtratie. Er ontstaat een compensatoire secretie van aldosteron en verminderde GFR en reductie van secretie van natriuretisch peptide. Dit zorgt voor retentie van water en zout door de nieren, dus nog meer oedeem.

Bij kinderen jonger dan 15 wordt nefrotisch syndroom bijna altijd veroorzaakt door een primair nierprobleem. Bij ouderen is het meestal geassocieerd met een systemische ziekte. Meest voorkomende oorzaak bij volwassenen is membraneuze glomerulonefritis (GN) en bij kinderen lipoid nefrose. Meest voorkomende systemische ziekte is diabetes mellitus, amyloidose en systemische lupus erythematosus.

Minimal change disease (lipoid nefrose)

Dit wordt bij kinderen vooral veroorzaakt door nefrotisch syndroom. Het wordt gekarakteriseerd door glomeruli met normale verschijning onder de lichtmicroscoop, maar openbaren met een diffuus verlies van visceraal epitheliale voetprocessen (podocyten) als er gekeken wordt met een elektronenmicroscoop.

Klinisch wordt er een nefrotisch syndroom ontdekt bij een van te voren gezond kind. Er is geen hypertensie en de renale functie is behouden bij de meeste patiënten. Meer dan 90% reageert op corticosteroïdentherapie.

Membraneuze glomerulonefritis

Dit is een langzaam progressieve ziekte die vooral gezien wordt tussen 30 en 50 jaar. Het is gekarakteriseerd door de aanwezigheid van subepitheliaal immunoglobline-bevattende neerslag langs het GBM.

Membraneuze MGN kan ontstaan door infecties, maligne tumoren (Vooral van long, colone en melanoom) SLE ( en andere auto-immuunoorzaken) blootstelling aan inorganische zouten en medicijnen als penicillamine, captropril, NSAIDs.

Membraneuze GN is een vorm van chronische immuuncomplex nefritis. Het wordt klinisch gezien als verraderlijke ontwikkeling van nefrotisch syndroom zonder voorafgaande ziekte. Proteïnurie kan aanwezig zijn, maar deze reageert niet op corticosteroïd therapie.

Focale segmentale glomerulosclerose

Focale segmentale glomerulosclerose (FSG) wordt gekarakteriseerd door sclerose die sommige maar niet alle glomeruli aantast. Het is alleen betrokken bij segmenten van elke glomerulus. Het is vaak geassocieerd met nefrotisch syndroom, in associatie met onbekende condities als HIV, secondair aan een vorm van GN, als een component van glomerulaire ablatie nefropathie, als een congenitale vorm van mutaties in cytoskelet genen die gezien worden in podocyten of als primaire ziekte. Bij kinderen is het belangrijk om deze oorzaak van nefrotisch syndroom te onderscheiden van minimal change disease. Patiënten met FSG hebben een hogere incidentie van hematurie en hypertensie en de proteïnurie is niet-selectief en reactie op corticosteroïden is slecht. De pathogenese is onbekend. Er is een kleine tendens van spontane remissie.

Membranoproliferatieve GN (PMGN)

Dit wordt histologisch gemanifesteerd door veranderingen in het basaalmembraan en mesangium en door proliferatie van glomerulaire cellen. Type 1 wordt veroorzaakt door circulerende immuuncomplexen. Het ontstaat in associatie met hepatitis Be en C antigenemie, SLE, geïnfecteerde atrioventriuclaire shunts en secondaire infecties met persistente of episodische antigenemie. De pathogenese van type II is minder duidelijk. De presentatie lijkt op nefrotisch syndroom en kan beginnen als acute nefritis of milde proteïnurie.

Nefritisch syndroom

Dit syndroom is een klinisch complex van hematurie met dysmorfe rode bloedcellen in de urine, oligurie en azotemie en hypertensie. Het ontstaat door een inflammatoire reactie tegen de capillair wand waardoor rode bloedcellen de urine in kunnen en er ontstaan hemodynamische veranderen die leiden tot reductie van GFR. Hypertensie is het resultaat van vochtretentie en verhoogde renineproductie door de ischemische nier.

Acute tubulaire necrose

Acute tubulaire necrose (ATN) is een klinicopathologische entiteit gekarakteriseerd morfologisch door destructie van tubulaire epitheelcellen en klinisch door acute onderdrukking van de nierfunctie. De meest voorkomende oorzaak is nierfalen. De urine flow kan binnen 24 uur dalen tot 400 mL. Andere oorzaken van acuut renaal falen zijn :

  • Verschillende glomerulaire ziekten als RPGN

  • Diffuse renale casculaire ziekten als polyarteritis nodosa en acute trombotische angiopathieën.

  • Acute papillaire necrose geassocieerd met acute pyelonefritis

  • Acute medicijn geïnduceerde interstitiële nefritis

  • Diffusie corticale nefrose

ATN is een reversibele renale laesie. Het patroon van ATN geassocieerd met shock wordt ischemische ATN genoemd. Missmatched bloed transfusies en andere hemolytische crises als myoglobinurie kunnen ook voor ischemische ATN zorgen.

Nefrotoxische ATN wordt veroorzaakt door verschillende giffen als zware metalen, organische oplossingen, medicijnen als gentamicine, andere antibiotica en radiografische contrastmiddelen.

Tubulaire epitheelcellen zijn gevoelig voor anoxie en andere kwetsbare toxische schade. Ischemie zorgt voor vele structurele alteraties in epitheelcellen. Verlies van celpolariteit heeft een belangrijke rol. Dit leidt tot redistributie van membraan proteïnen van basolateraal tot de luminale oppervlakte van tubulaire cellen. Dit zorgt voor verhoogde natriumlevering aan distale tubuli. Door een tubuloglomerulair feedbacksysteem ontstaat vasoconstrictie. Verdere schade aan de tubuli en tubulaire debris kan urine outflow blokkeren. Ischemische tubulaire cellen brengen ook cytokinen en adhesiemoleculen tot expressie waardoor leukocyten geïmmobiliseerd worden en bijdragen aan de schade.

Ischemische renale schade is ook gekarakteriseerd door ernstige hemodynamische veranderingen die verlaagde GFR veroorzaken. Een voorbeeld hiervan is vasoconstrictie dat resulteert in gereduceerde glomerulaire plasmaflow en verminderde zuurstof levering naar functioneel belangrijke tubuli en de buitenste medulla. Er wordt gedacht dat de vasoconstrictie tot stand wordt gebracht door sublethaal endotheliaal injury dat leidt tot verhoogde vrijlating an endotheliale vasoconstrictor endotheline en verminderde productie van vasodilator nitrisch oxide.

Pathologie: mondholte en maagdarmkanaal - Chapter 14

Dit hoofdstuk gaat over ziekten van de mondholte, de oesofagus, de maag, de dunne darm en het colon.

Mondholte

Ontstekingen

<

p>Aften zijn veelvoorkomende, kleine (<5mm), pijnlijke oppervlakkige ulceraties. De pathogenese is nog onbekend. Ze zijn rond, hebben oppervlakkige erosies en zijn bedekt met een grijs-wit exsudaat met een erythemateuze rand. Vaak is de uitlokkende factor stress, koorts, inname van bepaald voedsel of activatie van inflammatory bowel disease. Het is zelf-limiterend en gaat binnen een aantal weken over.

<

p>Een koortslip ontstaat door een infectie met herpes simplex virus type 1, maar in toenemende mate ook met type 2 (van genitale herpes). Het wordt overgedragen door direct contact met een besmet iemand. Het eerste contact is vaak asymptomatisch, maar reactivatie kan klachten geven. De triggers kunnen koorts, blootstelling aan zon of kou, infectie van de luchtwegen of een trauma zijn. Er ontstaan eerst kleine (<5mm) vesikels gevuld met helder vocht, die kapot gaan en oppervlakkige, pijnlijke ulceraties achterlaten. Deze genezen binnen enkele weken, maar er treden vaak recidieven op. Ernstige complicaties zijn vesikels door de hele mondholte met lymfadenopathie en encefalopathie.

Orale candidiasis (pseudomembraneuze candidiasis), is een veelvoorkomende aandoening onder immuungecompromitteerden (diabetes mellitus, anemie, corticosteroïden, AIDS). Er ontstaat een witte ronde plaque, waarvan het witte afgeschraapt kan worden en eronder een granulaire erythemateuze inflammatoire basis gezien wordt. In zeer kwetsbare patiënten kan het dissimineren naar de oesofagus of zelfs naar het bloed. Infectie in het bloed moet snel en agressief behandeld worden.

Patiënten met HIV/AIDS hebben meer kans op candidiasis, herpes, andere infecties, en ook specifiek ‘hairy leukoplakia’. Dit is een infectie van de epitheelcellen met het Epstein-Barr virus dat alleen bij patiënten met HIV voorkomt. Er ontstaan in de orale mucosa witte confluente plaques die harig lijken, omdat ze een verdikt epitheel hebben. Patiënten met Kaposi sarcoom ontwikkelen in de helft van de gevallen intraorale purpura of verheven nodulaire massa’s.

Leukoplakie

Leukoplakie is een witte, goed gedefinieerde mucosale plaque, gevormd door epidermale verdikking of hyperkeratose. Het kan niet weg geschraapt worden en het kan niet gedefinieerd worden als een andere ziekte. Het zijn gelokaliseerde, soms multifocale of diffuse laesies, glad of ruw, leerachtig, wit. Microscopisch kunnen afwijkingen gezien worden: hyperkeratose tot ernstige dysplasie en carcinoma in situ. Er is een sterke associatie met tabak, en associaties met chronische frictie, alcoholabusus en irriterend voedsel. In 3-25% van de gevallen gaat de leukoplakie over in een plaveiselcelcarcinoom. Erythroplakie is een rode, fluweelachtige, vaak granulaire, ronde laesie. Het kan geëleveerd zijn, is slecht gedefinieerd en heeft een irregulaire begrenzing. Eryhtroplakie gaat in meer dan vijftig procent van de gevallen over in een maligniteit.

Maligniteiten

De meest voorkomende maligniteiten in de mondholte zijn plaveiselcelcarcinomen. Ze ontstaan meestal op oude leeftijd. Risicofactoren zijn: leukoplakie en erythroplakie, tabak, infectie met HPV type 16 en 18 en alcoholabusus. Ze zijn vaak asymptomatisch en worden daarom vaak pas laat ontdekt, als er al metastasen zijn. De 5-jaarsoverleving is over de hele groep, behandeld met chirurgie en adjuvante chemoradiotherapie, 40%. Als er lymfekliermetastasen zijn, is dit 20%. Als het vroeg ontdekt wordt, is het meer dan 90%. Ze komen in aflopende frequentie voor aan de laterale zijden van de onderlip, de vloer van de mond en de laterale zijden van de tong. Eerst zien ze eruit als parelmoeren tot grijze ronde verdikkingen van de mucosa, maar worden daarna palpabel nodulair of ulcera. Het zijn vaak goed gedifferentieerde keratinevormende tumoren. Er is vaker regionale metastasering en weinig distale metastasering.

Speekselklieren

Sialadenitis is ontsteking van de speekselklieren. Dit kan komen door trauma, infecties of auto-immuun ontsteking. Een mucocele ontstaat door een niet werkende ductus, waardoor speeksel in de omliggende structuren lekt en een mucocele vormt. De bof veroorzaakt ontsteking en zwelling van de speekselklieren, met name de parotiden. Het ontstaat vaak door het paramyxovirus (of andere virussen). Er ontstaat een diffuse, interstitiële inflammatie met oedeem en mononucleaire cel infiltratie, soms met focale necrose. Bij kinderen is het vaak onschuldig, maar bij volwassenen kunnen er complicaties optreden: pancreatitis en orchitis. Bacteriële infecties ontstaan vaak na obstructie door een steen of door ernstige systemische of orale dehydratie. Infectie is vaak met Staphylococcus aureus of Streptococcus viridans. Chronische sialadenitis ontstaat door verminderde speekselproductie, zoals bij auto-immuun sialadenitis (syndroom van Sjögren).

Tumoren van de speekselklieren zijn voor het grootste deel benigne. 80% ontstaat in de parotiden, ongeveer 20% in de submandibulaire klieren. Mannen en vrouwen zijn even vaak aangedaan. Het ontstaat vaak tussen 60 en 80 jaar. In de glandulae parotideae zijn de tumoren voor 70-80% benigne, in de submaxillaire klieren 50%. Tumoren presenteren zich als een massa in de kaakhoek. De meest voorkomende benigne vorm is pleiomorphic adenoma, daarna papillary cystadenoma lymphomatosum (Warthin tumor). Deze kunnen ook na vele jaren maligne ontaarden. De meest voorkomende maligne tumor is de mucoepidermoid carcinoma; met name komt deze voor in de parotiden. De pleiomorphic adenoma groeit langzaam en is omgeven door een kapsel. Echter er is wel infiltratie in het kapsel dus moeten goede resectiegrenzen worden gemaakt om recidieven te voorkomen. Soms gaat hierbij de nervus facialis verloren. De cellen zijn heel heterogeen, van ductuscellen tot bindweefsel vorming. De Warthin tumor ontstaat alleen in de parotiden. Het is een kleine, door een kapsel omgeven ronde tot ovale massa. Vaak bevat het ruimtes die mucus bevatten. Er zijn twee histologische kenmerken: tweelagige epitheellaag die ruimtes omgeeft en lymfoïd weefsel dat soms kiemcentra vormt daaromheen. Maligne ontaarding is zeldzaam bij de Warthin tumor.

De slokdarm

Er zijn vele aandoeningen van de slokdarm, maar ze veroorzaken maar een aantal symptomen, namelijk dysfagie, zuurbranden, hematemesis en melena.

Anatomische afwijkingen

Achalasie is een aandoening waarbij de onderste oesofagale sfincter niet goed relaxeert bij slikken. Dit veroorzaakt een functionele obstructie, waardoor dilatatie van het bovenliggende deel. Er zijn drie abnormaliteiten te zien: aperistaltiek, incomplete relaxatie tijdens slikken en verhoogde rusttonus. Bij primaire achalasie is er een verlies van inhibitoire innervatie. Bij secundaire achalasie kan er sprake zijn van de ziekte van Chagas. Dit wordt veroorzaakt door Trypanosoma cruzi, dat de plexus mesentericus kapot maakt. De wand kan normaal van dikte zijn, verdikt door hypertrofie van spieren of verdund door dilatatie. Stase van voedsel kan ontsteking en ulceratie veroorzaken. Klinisch zie je een patiënt die steeds ernstigere passageklachten krijgt. Er kan nachtelijke regurgitatie en aspiratie optreden. Het wordt vaak manifest bij jongvolwassenen. Ongeveer 5% van de patiënten ontwikkelt een plaveiselcelcarcinoom.

Een hiatus hernia maakt dat een stuk van de maag in de thorax uitsteekt. Er zijn twee soorten: axiaal en nonaxiaal.

  1. Axiaal: ook wel sliding genoemd, komt in 95% van de gevallen voor. Een heel stuk van de maag steekt door het diafragma.

  2. Nonaxiaal: ook wel paraoesofagaal, waarbij er een stukje maag door het diafragma steekt. De oesofagus ligt nog netjes in het abdomen.

1-20% van de bevolking heeft een hiatus hernia, maar slechts 9% heeft hier last van. Dit komt waarschijnlijk omdat deze mensen een slecht functionerende onderste slokdarm sfincter hebben. Mensen met ernstige refulxoesofagitis hebben vaak een sliding hernia. Complicaties zijn reflux, mucosale ulceratie, bloeding en perforatie van de maag.

Mallory-Weiss syndrome veroorzaakt longitudinale laceraties bij de Z-lijn. Dit ontstaat na ernstig overgeven, sneller bij chronische alcoholisten. Er is inadequate relaxatie van de onderste slokdarm sfincter tijdens het overgeven, waardoor de laceraties ontstaan. Vaak is de bloeding niet zo ernstig en geneest het makkelijk vanzelf.

Spataderen

Varices van de slokdarm ontstaan door portale hypertensie. Het bloed zoekt door de hoge druk een andere weg, door collateralen die langs de maag en slokdarm gaan. Via de slokdarm komt het bloed in de vena azygos en vena cava inferior. De verhoogde druk in de oesofagale plexus veroorzaakt varices. 1/3evan alle alcoholische cirrose patiënten hebben oesofagusvarices. Een ruptuur kan enorme bloedingen geven, waarbij het bloed ook in de oesofagus wand kan komen. In de helft van de gevallen houdt de bloeding vanzelf op. In de andere helft is een interventie nodig: endoscopische injectie van stollingsfactoren (sclerotherapie) of ballontamponade. Elke keer dat een varix bloedt, heeft de patiënt 20-30% kans om te overlijden. Binnen een jaar ontstaat bij 70% een recidief, waarbij de mortaliteit weer even hoog is, net als bij alle volgende rupturen. De reden van een ruptuur is nog onbekend: erosie van de dunne mucosa, verhoogde tensie is de gedilateerde venen, overgeven met verhoogde intra-abdominale druk. In de helft van de mensen met een geruptureerde slokdarmvarix wordt een hepatocellulair carcinoom gevonden.

Oesofagitis, Barrett-oesofagus en oesofagus carcinomen

Het grootste deel van oorzaken van oesofagitis in de westerse wereld is reflux oesofagitis. Bijdragende factoren hieraan zijn:

  • Afname van de werkzaamheid van antirefluxmechanismen, door alcohol of roken.

  • Inadequate verwijdering van reflux materiaal

  • Een sliding hiatus hernia

  • Vergroot maagvolume

  • Verminderde regeneratiecapaciteit van de oesofagale mucosa door blootstelling aan zuur

Er zijn drie histologische kenmerken van een ongecompliceerde reflux oesofagitis:

  1. Eosinofiele aanwezigheid in het epitheel, met of zonder aanwezigheid van neutrofielen. Hoe meer neutrofielen er aanwezig zijn, hoe ernstiger de oesofagitis.

  2. Hyperplasie van de basale zone.

  3. Verlenging van de papillen van de lamina propria.

De symptomen zijn zuurbranden en regurgitatie. De ernst van de symptomen is echter niet gerelateerd aan de ernst van de histologische afwijkingen. Complicaties zijn bloedingen, ontwikkeling van een strictuur en ontstaan van een Barrett-oesofagus.

Barrett-oesofagus is de omzetting van plaveiselepitheel in metaplastisch kolomepitheel met goblet cellen. Het komt voor bij 5-15% van alle mensen met chronische reflux, maar ook bij 5-15% bij mensen zonder chronische reflux. De man:vrouw ratio is 4:1. De pathogenese is als volgt: door de langdurige inflammatie ontstaat er ulceratie, maar ook genezing. Genezing is door influx van voorlopercellen. Deze cellen differentiëren in kolomepitheel, vanwege de abnormaal lage pH. Het plaveiselepitheel van de oesofagus is bleekroze van kleur en glad, en het epitheel van de maag is light bruin. Barrett-oesofagus cellen zijn zalmroze, fluweelachtig. Hoe ver de cellen in de oesofagus omhoog komen is minder belangrijk dan de mate van dysplasie. Complicaties van Barrett-oesofagus zijn stricturen, ulcera en adenocarcinoom van de oesofagus. Mensen met Barrett hebben 30-100 maal zo grote kans op de ontwikkeling van adenocarcinoom, dus screening is zeer belangrijk. Als er hooggradige dysplasie optreedt, moet er een interventie gedaan worden, zoals chirurgie of ablatie.

Er zijn twee typen oesofagus carcinomen: plaveiselcelcarcinomen en adenocarcinomen. Wereldwijd is de incidentie van plaveiselcelcarcinomen veel groter, maar er is een enorme toename van adenocarcinomen. De symptomen zijn progressieve dysfagie en obstructie, gewichtsverlies, anorexie, moeheid, zwakte en pijn. De diagnose wordt gesteld op basis van beeldvormend onderzoek en een biopt. Vaak zijn de tumoren al vroeg in het beloop uitgebreid regionaal gemetastaseerd. Chirurgie is zelden curatief, tenzij het carcinoom mucosaal of submucosaal ligt. Screening is dus zeer belangrijk.

Bij plaveiselcelcarcinoom zijn de risicofactoren als volgt: vertraagde passage waardoor aantasting door alcohol en tabak, en factoren in de voeding zoals te zien is bij patiënten in Iran die een hele hoge incidentie hebben. De pathogenese van plaveiselcelcarcinomen is als volgt: eerst ontstaat er epitheliale dysplasie, gevolgd door een carcinoma in situ en invasieve kanker. De eerste tekenen zijn kleine, grijswitte, plaque-achtige verdikkingen van de mucosa. Deze kunnen overgaan in polypoïde massa’s, necrotiserende ulcera of diffuus infiltratieve neoplasma’s die de wand verdikken en star maken en het lumen vernauwen.

De enige risicofactor voor adenocarcinoom is Barrett-oesofagus met hooggradige dysplasie. Het ontstaan van adenocarcinoom duurt vele jaren. De Barrett-oesofagus cellen hebben verhoogde proliferatie en chromosomale abnormaliteiten. De carcinomen ontstaan vooral in het onderste 1/3e deel van de oesofagus en kunnen in de maagcardia infiltreren. Ze ontstaan als platte of verheven stukjes en veranderen in grote nodulaire massa’s of ulcera of diffuus infiltratieve processen. De tumoren zijn mucusproducerende glandulaire tumoren, net als darmtype-epitheel.

De maag

Ontsteking van de maag

Gastritis is ontsteking van de maagmucosa. Chronische gastritis is het meest voorkomend, maar acute gastritis komt ook voor. Bij chronische gastritis leiden de inflammatoire veranderingen tot mucosale atrofie en metaplasie. De grootste veroorzaker is de bacterie Helicobacter pylori (HP). Veel patiënten hebben gastritis, maar geen klachten. HP is een non-invasieve, kommavormige, gramnegatieve staaf. De bacterie geeft toxinen en enzymen af en neutrofielen geven ook chemicaliën af. Hierdoor ontstaat de gastritis. Er zijn twee soorten gastritis door HP:

  • Antral-type met hoge zuurproductie en groot risico voor de ontwikkeling van een duodenum ulcus.

  • Gangastritis met multifocale mucosale atrofie, lage zuursecretie en verhoogd risico op adenocarcinoom.

Patiënten reageren goed op therapie met antibiotica en protonpompremmers.

Auto-immuungastritis is de veroorzaker van 10% van de chronische gastritiden. Er worden auto-antilichamen gemaakt tegen de pariëtale cellen, met name tegen de H+/K+-ATPase. Door de ontsteking ontstaat er destructie van de klieren en mucosale atrofie. Er ontstaat verlies van zuur en intrinsic factor, waardoor een anemie kan ontstaan. In de lamina propria ontstaat bij beide vormen van chronische gastritis infiltratie van lymfocyten en plasmacellen. Soms zijn er ook neutrofielen. De ernst van de atrofie verschilt. HP zit in de mucus over het epitheel. Bij auto-immuun gastritis zijn weinig pariëtale cellen zichtbaar. Bij intestinale metaplasie wordt het maagepitheel vervangen door kolomepitheel met slijmbekercellen (darm-type epitheel). Hieruit kunnen na dysplasie gastro-intestinaaltype carcinomen ontstaan. Bij proliferatie van lymfeweefsel door HP kan ook gastrisch lymfoom (MALT) ontstaan.

Chronische gastritis geeft nauwelijks symptomen. Belangrijk is de relatie met peptische ulcera en carcinomen. De meeste mensen met een peptische ulcus (duodenaal en gastrisch) zijn geïnfecteerd met HP. Het lange termijn risico met HP op carcinoom is vijf maal zo groot in vergelijking met gezonde mensen. Bij auto-immuun gastritis is het risico op carcinomen 2-4%, wat vele malen meer is dan bij gezonde mensen.

Acute gastritis ontstaat snel en gaat ook snel weer over. Het kan gepaard gaan met erosie van het epitheel en bloedingen. Er zijn associaties met NSAIDs, alcoholabusus, roken en chemotherapie. Door de ontsteking gaat de mucosa stuk, wordt de maagzuursecretie gestimuleerd en werkt het zuur direct op het epitheel in. De ontsteking kan zeer lokaal, maar ook diffuus zijn. Het kan oppervlakkig en diep zijn. Bij acute erosieve gastritis is er sprake van erosie en bloedingen. Alle vormen van gastritis gaan gepaard met oedeem en influx van neutrofielen. Ook is regeneratie zichtbaar. Acute gastritis kan binnen dagen voorbij gaan en de mucosa kan dan helemaal hersteld zijn.

De symptomen zijn afhankelijk van de ernst van de anatomische veranderingen. De patiënt kan last hebben van variabele pijn in de regio epigastrio, misselijkheid, overgeven, hematemesis en melena.

Ulcera

Ulcera penetreren minimaal tot in de submucosa. Erosies blijven enkel in de mucosa. Peptische ulcera ontstaan door inwerking van peptisch zuur. Het zijn chronische, vaak solitaire laesies die met name in het duodenum en de maag voorkomen (4:1). Het ontstaat met name vanaf middelbare leeftijd. De genezing duurt erg lang, en vaak ontstaan er recidieven. De man:vrouw ratio is 3:1. Hypercalciëmie veroorzaakt verhoogde zuursecretie door stimulatie van gastrine productie. De pathogenese komt neer op een disbalans tussen bescherming van mucosa en schade van zuur. Voor de pathogenese zijn twee omstandigheden belangrijk: infectie met HP en blootstelling van de mucosa aan maagzuur en pepsine. Infectie met HP is de belangrijkste oorzaak van peptische ulcera. De eradicatie van HP bevordert de genezing sterk. Er zijn verschillen wegen waardoor HP een ulcus veroorzaakt:

  • HP veroorzaakt een intense immuunreactie. Met name het cytokine IL-8 is sterk chemotactisch voor neutrofielen.

  • Het bacteriële toxine VacA veroorzaakt epitheelschade, urease vormt ook toxische stoffen, fosfoslipasen beschadigen het epitheel ook en proteasen en andere fosfolipasen maken stoffen in de beschermende mucuslaag kapot.

  • HP versterkt de zuursecretie en vermindert de duodenale bicarbonaat productie.

  • Verschillende bacteriële eiwitten zijn sterk immunogeen en veroorzaken een grote immuunrespons.

Echter, maar 10-20% van de mensen geïnfecteerd met HP ontwikkelt een peptische ulcus. Dit komt mogelijk door genetische verschillen tussen verschillende HPs.

Als HP niet de oorzaak van de zweer is, dan is de oorzaak chronisch NSAID gebruik. NSAIDs verminderen de prostaglandine synthese, waardoor er meer zuur en minder bicarbonaat en mucus gemaakt wordt. Daarnaast verminderen NSAIDs de synthese van glutathione, een anti-oxidant. Met name ouderen, mensen met hogere doses en langer gebruik lopen risico.

Er zijn nog een aantal bijdragende factoren voor het ontstaan van peptische ulcera bij HP en NSAID gebruik. Hyperaciditeit, veel maagzuur, zoals bij zuurproducerende tumoren bij het Zollinger-Ellison syndroom. Roken vermindert de bloedtoevoer naar de mucosa en de regeneratiemogelijkheden. Alcoholische cirrose is geassocieerd met peptische ulcera. Corticosteroïden in hoge dosis en vaak gebruik, persoonlijkheid en psychologische stress.

Peptische ulcera penetreren minstens tot in de mucosa. Het zijn ronde, scherp afgetekende kraters van 2-4cm in diameter. Ze zitten vaak in de anterieure en posterieure wanden van het eerste deel van het duodenum, en in de kleine curvatuur van de maag. De grenzen zijn loodrecht, iets oedemateus maar hebben geen duidelijke elevatie van de randen zoals bij carcinomen. Het ulcus kan door de wand heen breken en een lokale of gegeneraliseerde peritonitis veroorzaken. In een chronische, open ulcus zijn vier zones te onderscheiden, van het lumen naar binnen:

  1. De basis en de grenzen hebben een dunne laag necrotisch debris

  2. Een zone van actieve ontstekingsinfiltratie, met name neutrofielen

  3. Granulatieweefsel

  4. Een fibreus, collageneus litteken

De symptomen zijn vaak pijn in de regio epigastrio, ’s nachts erger en minder erg na het eten. Daarnaast ook misselijkheid, overgeven, gewichtsverlies. De ergste complicatie is bloeding. Dit ontstaat bij 1/3e van de patiënten en is mogelijk levensgevaarlijk. Perforaties ontstaan bij 5% van de patiënten en kunnen fataal zijn. Vaak ontstaan er recidieven.

Acute gastrische ulcera ontstaan vaak na stress, ook wel stress ulcera. Het zijn focale mucosale defecten die acuut ontstaan na ernstige fysiologische stress. Deze ontstaan vooral in de maag. Ze zijn circulair en kleiner dan 1 cm in diameter. Ze kunnen overal in de maag ontstaan en zijn vaak met meerdere tegelijk. De diepere laesies zijn geen voorlopers van chronische peptische ulcera. Ze ontstaan vaak na ernstig trauma, chronische blootstelling aan irriterende medicatie, ernstige brandwonden, trauma of chirurgie van het centraal zenuw stelsel of intracerebrale bloedingen. Deze laatste heten Cushing ulcera en hebben een grote kans op perforaties. De beste manier om deze ulcera te behandelen is door de onderliggende aandoening te behandeling. Hiermee kan het ulcus helemaal genezen.

Tumoren van de maag

Poliepen zijn massa’s die uitsteken boven de mucosa en die ontstaan uit de mucosa. In de maag zijn ze zeldzaam en ontstaan ze altijd in het kader van chronische gastritis. 80% is een hyperplastische poliep, 10% een klierpoliep en 5% een adenomateuze poliep. Adenomateuze poliepen kunnen maligne ontaarden. Macroscopisch kunnen de drie typen niet onderscheiden worden, dus pathologisch onderzoek is altijd noodzakelijk. De hyperplastische poliepen ontstaan uit regeneratie mucosale epitheelcellen en hebben een ontstoken oedemateus stroma. Klierpoliepen (fundus) zijn kleine groepjes van gedilateerde corpus-type klieren, waarvan men denkt dat het hematomen zijn. Adenomateuze poliepen zijn neoplasma’s en bestaan uit dysplastisch epitheel.

Maagcarcinomen zijn de afgelopen jaren in incidentie en mortaliteit afgenomen. Nog steeds is de vijfjaarsoverleving 20%. Maagcarcinomen zijn er in twee typen: intestinaal en diffuus type. Het intestinale type ontstaat door chronische gastritis, waar de normale mucosale epitheelcellen intestinale metaplasie ondergaan. De tumoren zijn vaak goed gedifferentieerd. Ze ontstaan vaak na het 50ste levensjaar en mannen krijgen het twee maal vaker dan vrouwen. Het diffuus type ontstaat de novo uit normale epitheelcellen en is niet geassocieerd met chronische gastritis. De tumoren zijn vaak slecht gedifferentieerd. Ze ontstaan eerder dan het intestinaal type en vrouwen krijgen het vaker. De incidentie is niet veranderd in de afgelopen 60 jaar. Ondanks de verschillen tussen de twee typen carcinomen, is de klinische uitkomst hetzelfde.

Het intestinaal type is geassocieerd met chronische gastritis, en daardoor ook met Helicobacter pylori. Door de gastritis ontstaat er atrofie van de epitheelcellen en daardoor intestinale metaplasie. De metaplasie verandert in dysplasie en daarmee in kanker. Bij het diffuus type is er bij 50% van de patiënten een mutatie in E-cadherin. Een deel van de patiënten heeft een erfelijke mutatie hierin.

50-60% van de carcinomen ontstaan in de pylorus en het antrum, 25% in de cardia en de rest in het corpus en de fundus. 40% zit in de kleine curvatuur en 12% in de grote curvatuur. Dus carcinomen komen het meest voor in de kleine curvatuur van de antropylorus regio. Een ulcus in de grote curvatuur is eerder verdacht voor maligniteit dan benigniteit. De classificatie is op basis van de diepte van infiltratie, het macroscopische groeipatroon en het histologische subtype. De diepte van de infiltratie bepaalt in grote mate de klinische uitkomst. Een vroeg carcinoom beperkt zich tot de mucosa en submucosa.

Er zijn drie macroscopische groeipatronen:

  1. Exophytic: de tumor steekt uit in het lumen

  2. Flat or depressed: er is geen duidelijke tumormassa zichtbaar in de mucosa

  3. Excavated: een erosieve krater (ulcus)

Daarnaast kan de tumor ook over de hele maagwand voorkomen. De maagwand is dan verdikt en star: linitis plastica. Het intestinaal type carcinoom bestaat uit maligne intestinale cellen die klieren vormen. De diffuse variant bestaat uit maligne maagepitheelcellen die individueel groeien (signet cells) of in kleine clusters. Het eerste aangedane lymfeklierstation kan zijn de klier van Virchow, die zit links supraclaviculair.

Vaak zijn carcinomen van de maag asymptomatisch, tenzij ze dysfagie of obstructie veroorzaken omdat ze in de cardia of de pylorus zitten. De eerste klachten zijn vaak buikpijn en gewichtsverlies. Deze patiënten kunnen alleen gecureerd worden als het carcinoom vroeg ontdekt en chirurgisch verwijderd wordt. De grootste prognostische factor is het stadium van de tumor bij resectie.

De darmen

Congenitale afwijkingen

  • Atresie: het complete falen van de ontwikkeling van het lumen van de darm.

  • Stenose: een versmalling met incomplete obstructie van het intestinale lumen.

  • Duplicatie: een stuk darm dat aan de darm zit en soms communiceert met het darmlumen.

  • Omphalocele: een membraneuze zak die ontstaat uit de peri-umbilicale abdominale musculatuur, waarin de darmen in terecht komen.

  • Malrotatie: de darmen komen niet op hun normale plaats terecht.

  • Meckel divertikel: de ductus omphalomesentericus involueert niet, waardoor er een tubulaire uitstulping ontstaat. Deze is 5-6 cm, met variabele diameter. Het zit vaak in het ileum en de wand bestaat uit alle normale wandlagen. Meestal is het asymptomatisch, maar als door bacteriële overgroei er depletie is van vitamine B12, ontstaat er anemie.

  • Ziekte van Hirschsprung: er zijn geen zenuw plexussen aanwezig rond het distale colon, waardoor hier sprake is van een ileus. Voor dat stuk ontstaat compensatoir dilatatie van het lumen, omdat de darminhoud niet verder kan passeren. Een dilatatie van 6-7 cm heet een megacolon. Vaak is er delay van de passage van meconium, en overgeven in de eerste 48-72 uur. Complicaties zijn enterocolitis en perforatie.

Een patiënt kan ook megacolon ontwikkelen door de ziekte van Chagas, een organische obstructie (tumor), inflammatory bowel disease (IBD) of een functionele psychosomatische aandoening. De ziekte van Chagas is een infectie van de ganglia door trypanosomen.

Vasculaire darmziekten

De darm kan ischemisch worden door occlusie van bloedvaten (arteriële en veneuze trombose, arteriële embolie), door hypoxie en door andere oorzaken als bestraling en herniatie. Een acute occlusie van een van de grote bloedvaten (mesenterica, coeliacus) kan leiden tot ernstige infarcten en kan dan de hele darmwand beschadigen (transmuraal). Een muraal infarct zit in de mucosa en submucosa, een mucosaal infarct zit alleen in de mucosa. Een infarct van een kleiner bloedvat leidt vaak niet tot infarcten, omdat er extensieve anastomosering van de bloedvaten is. Murale of mucosale infarcten ontstaan vaak door hypoperfusie of hernia en dergelijke.

Diverticulose

Divertikels zijn delen van de darm, waarbij er een zakje ontstaat bestaande uit mucosa en submucosa (en soms muscularis propria), die uitstulpt in de onderliggende wandlagen maar nog communiceert met het lumen. Behalve het meckel-divertikel zijn alle divertikels secundair. Divertikels komen het meeste voor in het colon. Er is een hoge prevalentie in Westerse landen vanwege het dieet met weinig vezels. Omdat er te weinig vezels in het eten zitten, is er moeilijke passage en ontstaan er delen in het colon die overdreven peristaltiek laten zien, met overdreven druk. Door deze druk kunnen stukken colon uitstulpen bij plaatsen met focale defecten in de musculaire wand, zoals waar bloedvaten door de wand lopen. Ontstekingen kunnen diverticulitis veroorzaken en kunnen bij perforatie leiden tot gelokaliseerde peritonitis of abcesvorming. Diverticulose is over het algemeen asymptomatisch en wordt bij toeval ontdekt. Soms ontstaat er dus een ontsteking en/of perforatie, waarbij er pijn is in de linker onderbuik en koorts.

Obstructie van de darm

Obstructies ontstaan meestal in de dunne darm, door hernia’s, intestinale adhesies, intussusceptie en volvulus. Hernia’s ontstaan met name bij de navel, de lies en bij chirurgische littekens. Een orgaan die vast blijft zitten in de hernia kan infarceren: strangulation (verstikking). Adhesies ontstaan bij het helen van een peritonitis door allerlei redenen. Er kunnen dan stukken darm vast komen te zitten aan bijvoorbeeld de buikwand. Intussusceptie is het inschuiven van een proximaal stuk darm in een distaal stuk darm, als een telescoop. Bij volwassenen ontstaat dit altijd door een intraluminale massa (tumor). Ook hier kan het stuk darm infarceren. Volvulus is het draaien van een stuk darm rond de aanhechtingsbasis. Hierbij kan ook obstructie en een infarct ontstaan.

Enterocolitis

Enterocolitis veroorzaakt diarree. Diarree is een toename is feces massa, feces vloeibaarheid of toiletgang frequentie. De patiënt kan daarnaast last hebben van pijn, incontinentie, steeds het gevoel hebben naar de wc te moeten. Dysenterie is diarree van weinig volume met bloed en pijn. Er zijn vijf typen diarree:

  1. Secretoire diarree: er is een netto intestinale vochtsecretie en de diarree blijft aanhouden als de patiënt vast.

  2. Osmotische diarree: diarree door osmotische krachten die overgaat met vasten.

  3. Exsudatieve diarree: purulente, bloederige diarree die blijft aanhouden bij vasten.

  4. Malabsorptie diarree: volumineuze diarree met veel vet en voedingsstoffen die overgaat met vasten.

  5. Diarree door veranderde darmmotiliteit.

Binnen één patiënt kunnen de verschillende typen diarree tegelijk voorkomen.

Het symptoom van een infectieuze enterocolitis is diarree. De meest voorkomende infectieuze micro-organismen zijn rotavirus, calcivirussen en enterotoxische E. Coli’s. De verwekkers verschillen door patiënt factoren als leeftijd, voeding, immuun status en omgeving.

Virale infectie van de epitheelcellen maakt deze cellen kapot. Er ontstaat repopulatie met onvolwassen epitheelcellen, maar de secretoire cellen in de crypten blijven aanwezig. Hierdoor ontstaat er een netto secretie van water en elektrolyten.

Bacteriële infectie met diarree kan ontstaan door toxines, door bacteriën die toxines produceren en door bacteriën die invaderen in het epitheel. Toxines in voedsel veroorzaken voedselvergiftiging komen meestal van S. Aureus, Vibrio species en Clostridium perfringens. Toxines veroorzaken symptomen binnen enkele uren: explosieve diarree en buikpijn, dit gaat meestal binnen een dag voorbij. Invasieve bacteriën geven binnen enkele uren tot dagen diarree en dehydratie of dysenterie. Over het algemeen is bacteriële infectie ernstiger dan een virale infectie. Bacteriële replicatie in de darm is afhankelijk van het vermogen te binden aan de mucosale epitheelcellen, het vermogen om enterotoxinen te gebruiken en het vermogen om te invaderen. De meeste bacteriële infecties veroorzaken een niet-specifiek patroon van schade aan het epitheel. Er is een verhoogde mitose in de crypten en verminderde maturatie van de epitheelcellen. Er ontstaat hyperemie en oedeem van de lamina propria en infiltratie van neutrofiele granulocyten. Bij aanwezigheid van toxines of invasieve bacteriën is er progressieve destructie van de mucosa, met erosie, ulceratie en submucosale ontstekingen. Belangrijke verwekkers zijn: E.coli’s, Salmonella species, Shigella, Campylobacter jejuni, Yersinia enterocolitica en Yersinia pseudotuberculosis, Vibrio cholerae, Clostridium difficile (pseudomembraneuze colitis), C. Perfringens en opgegeten Mycobacterium tuberculosis.

Protozoale infecties:

  • Entamoeba histolytica: een protozoale parasiet die dysenterie veroorzaakt door invasie via de crypten in het colon tot in de submucosa. Er ontstaat een ulcus. Er kan metastasering zijn naar de lever via portale venen, wat leidt tot hepatische abcessen.

  • Giardia lamblia: de organismen binden aan de mucosa in de dunne darm, maar invaderen niet. Er ontstaat een malabsorptie diarree.

  • Cryptosporidiosis: veroorzaakt diarree, de incidentie wordt steeds groter.

Malabsorptie syndromen kunnen ook diarree veroorzaken. Chronische diarree is de meest voorkomende presentatie. Heel vaak hebben de patiënten ook steatorroe. Malabsorptie ontstaat door een stoornis in de vertering van voedingsstoffen, voedingsstoffen niet kunnen opnemen door de mucosa, en voedingsstoffen niet in het systeem kunnen krijgen. De meest voorkomende oorzaken van malabsorptie zijn pancreas insufficiëntie, coeliakie en de ziekte van Crohn. Steatorrhoe bij verteringsinsufficiëntie kan komen door slechte functie van de pancreas of van het gal. Lactose intolerantie, abetalipoproteinemie en coeliakie zijn de grootste oorzaken voor voedingsstoffen niet kunnen opnemen. Lactose intolerantie ontstaat door een defect in lactase. Abetalipoproteinemie is een deficiëntie van apolipoproteine B, waardoor de epitheelcellen lipiden niet kunnen exporteren. Hierdoor ontstaat steatorroe. Coeliakie is gluten-sensitieve enteropathie. Door het immuunsysteem, dat sensitief is voor gluten (gliadine peptiden), ontstaat er een ontstekingsreactie op de epitheelcellen waardoor atrofie ontstaat en malabsorptie door te weinig epitheelcellen. Coeliakie komt vaker voor in de proximale dunne darm. De diagnose wordt meestal gesteld tussen de kinderleeftijd en middelbare leeftijd. Het vermijden van gluten is een hele goede behandeling. Er is een verhoogde kans op maligniteiten, met name T-cel lymfomen.

Tropische spruw is een ziekte die symptomatisch lijkt op coeliakie, maar ontstaat alleen bij mensen die naar de tropen zijn geweest en reageert goed op breedspectrum antibiotica. De ontsteking komt overal in de darm voor. De ziekte van Whipple ontstaat door infectie met Tropheryma whippleii. Het ontstaat bij mannen tussen de 40 en 60 jaar, en veroorzaakt malabsorptie en een aantal andere symptomen: lymfadenopathie, hyperpigmentatie, polyartritis, centraal zenuw stelsel klachten. Antibiotica werkt ook bij deze aandoening goed.

Klinische presentatie is bij alle malabsorptie syndromen gelijk: abnormaal veel, vettige en verkleurde feces, gewichtsverlies, anorexia, een opgezette buik, gasvorming en atrofie van spierweefsel. Daarnaast kan door deficiënties van alles ontstaan: anemie, bloedingen (vitamine K), osteopenie en spierspasmen, uitblijven van menstruatie, impotentie, infertiliteit, oedeem (eiwit deficiëntie) en perifere neuropathie.

Inflammatory bowel disease (IBD)

De ziekte van Crohn en colitis ulcerosa zijn chronische, recidiverende ontstekingsziekten zonder een duidelijke oorzaak. Ze ontstaan door een abnormale immuunreactie tegen antigenen bij mensen die genetisch gepredisponeerd zijn. De ziekte van Crohn kan over de hele tractus digestivus ontstaan, colitis ulcerosa ontstaat alleen in het colon.

Bij IBD is de balans tussen factoren die het immuunsysteem activeren en factoren die het immuunsysteem inhiberen verloren. De pathogenese is afhankelijk van genetische predispositie, het falen van de immuun regulatie (inhibitie) en triggers van antigenen in het lumen. De antigenen zijn nog niet opgehelderd: ze kunnen van bacteriële of humane aard zijn. Met name de CD4+-T-cellen zijn betrokken bij de ontstekingsreactie. Al met al ontstaat er dus een abnormaal sterke en destructieve immuunreactie bij IBD. Door de ontsteking gaat de integriteit van de mucosa verloren en verliest dat stuk van de darm zijn absorptie functie. Hierdoor ontstaat er recidiverend bloederige diarree.

De ziekte van Crohn zit het vaakst in het terminale ileum. Vaak zijn er ook extra-intestinale uitingen: uveitis, sacroiliitis, polyartritis, erythema nodosum, en nog meer. De ontsteking is transmuraal, er zijn granulomen aanwezig en er ontstaan fistels. De incidentie en prevalentie zijn aan het stijgen onder de Kaukasische mensen. Het kan ontstaan op elke leeftijd, met een piekincidentie tussen 20 en 30 jaar. Crohn ontstaat vaker bij vrouwen. De presentatie is zeer variabel. Over het algemeen is de presentatie met recidiverende periodes van diarree, krampende buikpijn en koorts. Bij het grootste deel van de patiënten zullen er recidieven optreden, waarbij de duur tussen de recidieven steeds korter wordt. Complicaties zijn fisteling, abdominale abcessen of peritonitis, intestinale stricturen of obstructies en er is een klein verhoogd risico op carcinomen.

Colitis ulcerosa is ontsteking alleen in de mucosa en submucosa. Het ontstaat in het rectum en werkt zich dan naar proximaal in een continue vorm. De prevalentie en incidentie zijn aan het stijgen en het komt wat meer voor dan Crohn. Er is geen sekse-voorkeur. De ziekte kan op elke leeftijd ontstaan, met een piekincidentie tussen 20 en 25 jaar. Ook bij colitis ulcerosa zijn er extra-intestinale manifestaties. Het risico op carcinomen is bij colitis ulcerosa veel sterker verhoogd dan bij Crohn. Andere levensbedreigende complicaties zijn ernstige diarree, ernstige bloeding, het ontstaan van een toxisch megacolon (ernstige dilatatie) met mogelijk perforatie en peritonitis. De diagnose kan gesteld worden door middel van endoscopie en biopsie.

Tumoren van de darmen

Poliepen zijn massa’s die in een lumen uitpuilen, die altijd bestaan uit epitheel van mucosa. Een poliep kan een stengel hebben (pedunculated) of geen stengel (sessile). Poliepen die ontstaan door abnormale maturatie, ontsteking of abnormale architectuur hebben geen maligne potentie. Poliepen die ontstaan uit epitheel proliferatie en dysplasie zijn adenomen, die wel maligne potentie hebben. Hyperplastische poliepen zijn wanneer ze enkel zijn niet maligne. Als ze echter een sessile serrated adenoma vormen, hebben ze maligne potentie.

Poliepen zonder maligne potentie

Benigne poliepen zijn veel voorkomend, de incidentie stijgt met de leeftijd. De meeste zijn hyperplastische poliepen: kleiner dan vijf millimeter in diameter, tepel-achtig en glad. Ze komen met name voor in het rectosigmoïd. De poliep bestaat uit vele crypten, omgeven door goed gedifferentieerde epitheelcellen en van elkaar gescheiden door een lamina propria.

Jeugdpoliepen zijn proliferaties van de lamina propria, waardoor er cysten ontstaan. Deze ontstaan het vaakst bij kinderen jonger dan vijf jaar oud. Bij kinderen zijn de tussen de één en drie centimeter in diameter, bij volwassenen meestal kleiner. De poliepen zijn rond, glad of een beetje gelobd, en hebben een soms erg lange stengel. Ze komen met name alleen voor en in het rectum. Ze kunnen de oorzaak zijn van bloedingen.

Poliep adenomen

Adenomen zijn neoplasma’s die wel maligne kunnen ontaarden. Ze kunnen klein zijn met een stengel, maar ook groot en sessiel. De incidentie van adenomen in de dunne darm is heel laag, ze komen voor het overgrote deel voor in de dikke darm. Vaak is er een familiaire predispositie. Ook hebben mensen met adenomen een grotere kans op colorectaal carcinoom, omdat gebleken is dat sporadische adenocarcinomen ontstaan uit adenomen. Adenomen ontstaan door epitheelproliferatie en dysplasie. Er zijn vier subtypen:

  1. Tubulair adenoom

  2. Villeus adenoom

  3. Tubulovilleus adenoom

  4. Sessile serrated adenoma

Er zijn drie karakteristieken waarop een poliep wordt beoordeeld op zijn maligne potentie: grootte, histologische architectuur en mate van dysplasie. De maximum diameter is het belangrijkste karakteristiek (groter dan vier centimeter).

Tubulaire adenomen zitten met name in het rectosigmoïd en zijn alleen. De kleinste adenomen zijn sessiel, de grotere hebben een stengel en een kop die lijkt op framboos. De stengel bestaat uit normale mucosa, maar de kop uit neoplastisch epitheel. Dit vormt klieren die takken vormen, die bestaan uit hoge hyperchromatische cellen. Een benigne tubulair adenoom heeft goed gescheiden klieren, gescheiden door een lamina propria, en weinig dysplasie. De meer maligne adenomen laten een toenemende mate van dysplasie zien. Er kan ook oppervlakkige erosie zijn door mechanisch trauma.

Villeuze adenomen zijn groter en gevaarlijker. Ze ontstaan met name in het rectosigmoïd en zijn sessiel, tot tien centimeter in diameter, fluweelachtig of bloemkoolachtig. Ze steken één tot drie centimeter boven de normale mucosa uit. Het adenoom bestaat uit extensies van het mucosa, bedekt met dysplastisch kolomepitheel.

Tubulovilleuze adenomen bestaan uit een variabele mix van tubulaire en villeuze gebieden. Ze zijn qua alle karakteristieken tussen beide typen in.

De kleinere adenomen zijn vaak asymptomatisch tot ze zo veel gaan bloeden dat er anemie ontstaat. De villeuze adenomen zijn eerder symptomatisch, omdat ze sterk bloeden. Sommige villeuze adenomen veroorzaken hypoproteïnemie of hypokaliemie doordat ze zoveel mucus produceren. Alle adenomen moeten meteen verwijderd worden, omdat ze potentieel maligne zijn.

Familiaire polyposis syndroom

Familiaire polyposis syndromen zijn autosomaal dominante aandoeningen waarbij er heel veel poliepen ontstaan. Deze poliepen kunnen maligne ontaarden. Het familial adenomatous polyposis (FAP) is een aandoening waarbij de patiënt minstens honderd poliepen moet hebben in het colon, maar het kan oplopen tot 2500. De poliepen ontstaan vanaf de adolescentie en zijn tubulaire adenomen. Het risico op een carcinoom is praktisch honderd procent rond het vijftigste levensjaar. Bij deze aandoening, en het Gardner syndroom en het Turcot syndroom, is er sprake van een mutatie in het APC gen.

Peutz-Jeghers poliepen ontstaan bij het gelijknamige syndroom, waarbij de patiënt ook melanotische mucosa en cutane pigmentatie heeft. Dit komt door een mutatie in het LKB1 gen, dat codeert voor een serine threonine kinase.

Het Cowden syndroom geeft naast poliepen ook neoplasma’s van het thyreoïd, de borst, de uterus en de huid. Dit ontstaat door een mutatie in het PTEN tumor suppressor gen, dat codeert voor een fosfatase dat groei inhibeert.

Colorectaal carcinoom

Het grootste deel van de colorectaal carcinomen is een adenocarcinoom, die ontstaat uit adenomateuze poliepen. De piekincidentie is tussen de zestig en zeventig jaar. Mannen zijn vaker aangedaan dan vrouwen. Zowel genetische als omgevingsfactoren hebben invloed op het ontstaan van een carcinoom. Als een jong persoon een carcinoom ontwikkelt, is de kans op een polyposis syndroom groot.

Omgevingsfactoren zitten met name in het eten en verklaren mogelijk de grote geografische verschillen van incidentie. Risicofactoren in het dieet zijn: weinig vezels, veel vet, veel geraffineerde koolhydraten en weinig inname van vitaminen A, C en E. Weinig vezels eten leidt ertoe dat de darminhoud langzamer beweegt en dus langer in de darmen blijft, waardoor de bacteriële flora verandert. Potentieel toxische oxydatieve producten zijn daardoor ook langer en in hogere concentraties in de darmen aanwezig en kunnen mutaties in het epitheel veroorzaken. Hoge vet inname vergroot de synthese van cholesterol en gal, dat ook door de bacteriële flora omgezet kan worden in carcinogenen. Verminderde inname van vitaminen A, C en E, die beschermen tegen zuurstofradicalen, verhoogd ook de concentratie van carcinogene stoffen. Aspirine en NSAID’s zijn mogelijk beschermend tegen colorectaal carcinoom doordat ze COX-2 remmen. Hoe COX-2 carcinogeen is, is echter niet bekend.

Carcinogenese

Er zijn twee verschillende pathogenetische pathways naar colorectaal carcinoom, namelijk de APC/bèta-catenine pathway en de mismatch repair pathway. In beide pathways is er sprake van een accumulatie van mutaties, maar de betrokken genen verschillen.

De APC/bèta-catenine pathway heet ook wel de adenoma-carcinoma sequence. Het carcinoom ontstaat dus uit een adenoom. Er is chromosomale instabiliteit geassocieerd met de stapsgewijze accumulatie van mutaties in een aantal oncogenen en tumor suppressor genen. In eerste instantie is er lokale epitheelproliferatie. Dit gaat over in de vorming van kleine adenomen, die steeds groter worden. De adenomen worden ook steeds dysplastischer en vormen uiteindelijk invasieve carcinomen. Er zijn een aantal genen bij betrokken.

Vaak is er als eerste een mutatie in het APC tumor suppressor gen, die verloren gaat. De functie van dit gen is gerelateerd aan bèta-catenine. APC zorgt voor de afbraak van bèta-catenine. Bèta-catenine is een eiwit dan de transcriptie aanzet van eiwitten die cel proliferatie stimuleren. Verlies van APC zorgt dus dat bèta-catenine niet geremd wordt en er veel celproliferatie is.

Mutatie in K-RAS veroorzaakt dat de RAS receptor continu aan blijft staan (niet geïnactiveerd wordt door K-RAS), waardoor er continu mitotische stimulatie is en apoptose voorkomen wordt.

Deletie van 18q21 leidt tot de deletie van drie tumor suppressor genen: DCC, SMAD2 en SMAD4. De SMAD genen zijn componenten van TGF-bèta. TGF-bèta is een celcyclus inhibitor, dus er is ongeremde celgroei.

Verlies van p53, een tumor suppressor gen, ontstaat laat in de colorectaal carcinogenese. Naast al deze mutaties zijn er ook veranderingen in de methylatie van de tumor suppressor genen.

De mismatch repair pathway wordt gekarakteriseerd door verlies van DNA mismatch repair genen. Deze pathway komt minder vaak voor dan de bovenstaande pathway. Er is een accumulatie van mutaties vaak zonder voorafgaande adenomen, soms voorafgaand door sessile serrated adenoma’s. DNA mismatch repair genen zijn genen die coderen voor eiwitten die het DNA repareren als het verkeerd is gegaan. Zonder deze genen stapelen de fouten in het DNA zich op en ontstaan er dus mutaties. In het hereditary nonpolyposis colon carcinoma (HNPCC) is er een erfelijke mutatie in één van de vijf genen: MSH1, MSH6, MLH1, PMS1 of PMS2. De mutaties ontstaan met name in microsatellieten. Dit zijn simpele repetitieve DNA sequenties die vaak niet in coderende regio’s zitten. Echter, sommige sequenties zitten wel nabij coderende regio’s of promoter regio’s van genen die betrokken zijn bij de celgroei. Er ontstaat een mutator fenotype. De betrokken genen zijn vaak TGF-bèta receptor (inhibitie van groei) en BAX (apoptose stimulatie). De tumoren hebben verder een aantal morfologische kenmerken: ze ontstaan vaak proximaal in het colon, zijn mucineus en zijn vaak geïnfiltreerd door lymfocyten. Deze tumoren hebben vaak een betere prognose dan de adenoma-carcinoma tumoren.

Morfologie

25% van de colorectale carcinomen zit in het coecum of ascenderende colon, 25% in de descenderende colon en het proximale sigmoïd en 25% in het distale sigmoïd en het rectum. De overige 25% zit verspreid over andere locaties. De meeste carcinomen komen alleen voor. Alle colorectale carcinomen ontwikkelen naar één van de volgende twee morfologische patronen:

  1. In het proximale colon ontwikkelen ze vaker tot poliepachtige massa’s die langs één wand groeien en zelden obstructie veroorzaken.

  2. In het distale colon ontwikkelen ze vaker tot circulaire carcinomen die het lumen vernauwen.

Beide vormen kunnen in de loop van de tijd door de wand heen groeien.

Microscopisch zijn alle carcinomen gelijk. De adenocarcinomen kunnen goed gedifferentieerd, maar ook niet gedifferentieerd en anaplastisch zijn. Vele produceren mucus. Anale carcinomen zijn vaker plaveiselcelcarcinomen.

Klinisch

Colorectale carcinomen zijn vaak lang asymptomatisch, met name in het coecum en het ascenderende colon. Ze komen pas aan het licht als de patiënt klachten heeft van moeheid, zwakte, anemie. Carcinomen aan de linker zijde kunnen zichtbaar bloeden, veranderingen geven in de stoelgang en kramp geven. IJzerdeficiëntie anemie bij een oudere man moet altijd compleet uitgezocht worden op colorectaal carcinoom. Metastaseren doen de colorectale tumoren via zowel bloed als lymfe. De volgorde van metastasen zijn: regionale lymfeklieren, lever, longen en botten.

De diagnose wordt gesteld op basis van rectaal toucher, testen van de faeces op bloed, sigmoïdoscopie, colonoscopie en biopt. Om metastasen op te sporen worden beeldvormende technieken gebruikt, met name CT-scan. Het stadium van het carcinoom is het belangrijkste voor de prognose. De stadiering is op basis van het TNM systeem.

Tumoren van de dunne darm

Tumoren in de dunne darm vormen maar 3% van alle gastrointestinale tumoren. Benigne tumoren zijn stromale tumoren van het gladde spierweefsel, adenomen, lipomen, neurogene en vasculaire laesies. Gastrointestinale stromale tumoren heten GISTs. Deze ontstaan door een activerende mutatie in KIT. KIT is een tyrosinekinase receptor. Adenocarcinoom van de dunne darm is circulair. Vaak ontstaan deze in het duodenum. De patiënt krijgt pas laat symptomen: kramp, misselijkheid, overgeven en gewichtverlies. Ook kan er sprake zijn van anemie of zelden obstructie. Een adenoom bij de ampulla van Vater kan galobstructie en geelzucht veroorzaken. Bij de diagnose zijn de meeste carcinomen al invasief en in regionale lymfeklieren gemetastaseerd. ‘En bloc excisie’ geeft een vijfjaarsoverleving van 70%.

Gastrointestinale stromale tumoren (GIST)

GISTs worden ingedeeld in vier subtypen:

  1. Glad spierweefsel differentiatie

  2. Neurale differentiatie

  3. Zowel glad spierweefsel als neurale differentiatie

  4. Geen van de bovenstaande vormen van differentiatie

GISTs komen met name voor in de maag. Ze bevatten vaak een somatische mutatie in c-KIT, dat codeert voor een tyrosine kinase receptor. Dit leidt ertoe dat de receptor continu geactiveerd is, zonder dat er een ligand nodig is. Metastasering vindt met name plaats naar de lever, het peritoneum en de longen. Er is nu een specifiek medicijn tegen deze mutatie: tyrosine kinase inhibitor imatinib.

Lymfoom gastro-intestinaal

De non-Hodgkin lymfomen die niet in een lymfeklier ontstaan, ontstaan met name gastrointestinaal. Dit kan primair zijn, maar ook secundair. MALT lymfoom ontstaat uit de B-cellen van mucosa-associated lymphoid tissue (MALT). Deze ontstaan vaak door lymfoïde activatie door de bacterie Helicobacter pylori. Deze bacterie activeert T- en B-cellen zeer sterk, waardoor uiteindelijk een monoklonale B-cel neoplasma kan ontstaan. De B-cellen zijn CD5 en CD10 negatief en hebben vaak een translocatie 11-18. Deze translocatie vormt een fusiegen tussen BCL-2 (apoptose-inhibitor) en MLT. Primaire lymfomen hebben een betere prognose dan secundaire. Ze kunnen goed genezen worden door chirurgie, chemotherapie en radiotherapie.

Carcinoïd

Een carcinoïd is een tumor die bioactieve stoffen (hormonen) produceert die een rol hebben in de functie van de maag en darmen. Ze kunnen ontstaan in de pancreas, longen, galwegen en lever. Ze vormen de helft van alle maligne tumoren in de dunne darm. De mate van agressiviteit hangt af van de locatie, die diepte van penetratie en de grootte. Carcinoïden van de appendix en het rectum metastaseren zelden, hoewel ze zeer groot kunnen worden. Het grootste deel van de carcinoïden in het ileum, de maag en het colon zijn echter vaak al gemetastaseerd.

De appendix is de meest voorkomende locatie. Ze ontstaan als een zwelling van het puntje. Op andere locaties ontstaan er kleine massa’s, poliepachtig of als een plateau. De tumor is vaak geel-huidskleurig en erg vast. Fibrotisering kan obstructie veroorzaken. Metastasen zijn vaak kleine verspreide nodules. De tumorcellen zijn erg monotoon, hebben weinig cytoplasma met veel granulen en een ronde tot ovale gestippelde nucleus.

Carcinoïden zijn zelf vaak asymptomatisch, maar de producten die ze secerneren kunnen wel symptomen veroorzaken. Het Zollinger-Ellison syndroom ontstaat door te veel gastrine. Het Cushing syndroom ontstaat door te veel ACTH. Sommige neoplasma’s veroorzaken het carcinoïd syndroom, waarbij er sprake is van onder andere vasomotorische veranderingen, intestinale hypermobiliteit, astmatische aanvallen, hepatomegalie, systemische fibrose en problemen met het hart. Om dit syndroom te ontwikkelen moet er wel een levermetastase aanwezig zijn die dysfunctie veroorzaakt. De vijfjaarsoverleving is 90%, voor metastasen 50%.

De appendix

Een acute appendicitis ontstaat in 50-80% van de gevallen door een obstructie, vaak met feces (een fecoliet). Door de obstructie ontstaat vasculaire schade en ischemie, waardoor bacteriën kunnen groeien. Hierdoor ontstaat een ontstekingsreactie met oedeem en exsudaat. Het histologische criterium voor een acute appendicitis is neutrofiele infiltratie in de muscularis propria. Een perforatie ontstaat in een aantal stappen:

  • Early acute appendicitis: in het eerste stadium wordt de normaal glinsterende serosa dof, granulair en rood door de ontsteking.

  • Acute suppurative appendicitis: de ontsteking gaat verder en er ontstaat een fibrinopurulente reactie over de serosa, abcessen in de wand en ulceratie en necrose in de mucosa.

  • Acute gangrenous appendicitis: er ontstaan grote velden van bloedende groene ulceratie van de mucosa en groen-zwarte gangreneuze necrose tot in de serosa. Dit stadium wordt snel een ruptuur en wordt gevolgd door een peritonitis.

Het klassieke klinische beeld is een patiënt met eerst milde pijn rond de navel, gevolgd door anorexie, misselijkheid en overgeven, gevolgd door gevoeligheid in de onderste rechter kwadrant en binnen uren een diepe constante pijn in de rechter onderste kwadrant. Helaas presenteert niet iedereen zich klassiek, maar het is beter om af en toe een gezonde appendix eruit te halen dan om iemand te laten overlijden aan een perforatie.

De meeste tumoren van de appendix zijn carcinoïd. Ook kan er een mucocele ontstaan. Een mucocele ontstaat door een (vaak feces) obstructie, waar achter mucus blijft zitten. De distentie veroorzaakt atrofie van de mucus-makende cellen en de secretie stopt en de mucocele verdwijnt. Een mucocele zal zelden ruptureren. Neoplasma’s van de mucus-secernerende cellen komen ook voor, variërend van een mucineuze cystadenoma tot mucineuze cystadenocarcinoma. Deze laatste infiltreert in de wand en vormt zo uitgebreide metastasering intraperitoneaal: pseudomyxoma peritonei. De buikholte raakt dan helemaal vol met mucus.

Pathologie: lever, galblaas en galwegen - Chapter 15

De lever

De lever speelt een grote rol in het behouden van de metabolische homeostase in het lichaam. Wanneer 60% van de lever chirurgisch wordt verwijderd, zal deze binnen 4-6 weken weer helemaal aangroeien. Ook cirrose van de lever kan zich herstellen.

Dit zijn de hoofd-patronen van morfologische leverschade met de geassocieerde cellulaire responsen:

  • Degeneratie en intracellulaire accumulatie – Enige celzwelling door toxische of immunologische prikkels is reversibel. Er kan echter ook sterke vergroting van de hepatocyten optreden door accumulaties van stoffen (vet, ijzer, koper en galmateriaal). De ophoping van vet in hepatocyten heet steatose.

  • Necrose en apoptose

  • Regereneratie – Celdood en resectie van weefsel induceert replicatie van hepatocyten. Wanneer hepatocyten niet meer kunnen prolifereren, ontstaan er ovale cellen.

  • Ontsteking – Schade aan hepatocyten met de influx van ontstekingscellen in de lever wordt hepatitis genoemd.

  • Fibrose – Fibrose treedt op als reactie op ontsteking of direct toxische schade van de lever. Afzetting van bindweefsel beïnvloedt de bloedflow en perfusie van hepatocyten.

  • Cirrose – Als reactie op progressieve schade aan het parenchym en bindweefselvorming ontstaat littekenweefsel rond de hepatocyten. Hierbij verdwijnt de normale architectuur van de lever. Er is een verschil tussen micronodulaire (laesies 3mm) cirrose. Cirrose is een eindstadium van leverziekte en verhoogt de kans op maligniteiten.

  • Ductulaire reactie – Bij ziekte van de gal en andere vormen van leverziekte kan het aantal galwegen in de lever vermeerderen. Dit wordt een ductulaire reactie genoemd. De vermeerdering wordt geassocieerd met fibrose en ontsteking.

Leverfalen

Een consequentie van leverziekte is leverfalen. Dit treedt op als er slechts 10-20% van de leverfunctie over is. De oorzaken van leverfalen zijn op te delen in drie categorieën:

  1. Acuut leverfalen met veel hepatische necrose – dit wordt meestal veroorzaakt door medicijnen of fulminante virale hepatitis. Deze vorm van leverfalen gaat binnen 2-3 weken van de eerste symptomen naar hepatische encefalopathie. Deze vorm behoeft levertransplantatie.

  2. Chronische leverziekte – Dit is de meest voorkomende route naar leverfalen.

  3. Hepatische dysfunctie zonder zichtbare necrose – Hierbij zijn de hepatocyten niet in staat om normale metabole functies uit te oefenen, zoals bij acute leververvetting bij zwangerschap.

Ongeacht de oorzaak kunnen de volgende symptomen optreden bij chronisch leverfalen: geelzucht, hypoalbuminemie, hyperammonemie, erythema palmare (een gevolg van lokale vasodilatatie) en spider naevi. Bij mannen leidt hyperoestrogenemie tot hypogonadisme en gynaecomastie. Acuut leverfalen presenteert zich met geelzucht en encefalopathie, zonder de afwijkende uiterlijke kenmerken van de patiënt.

Leverfalen is levensbedreigend om de volgende redenen. De ophoping van toxische stoffen is voor het hele lichaam schadelijk. Er kan coagulopathie optreden door verminderde productie van stollingsfactoren. Hierdoor kunnen overal bloedingen optreden.

Hepatische encefalopathie is een ernstige complicatie van acuut en chronisch leverfalen. Patiënten tonen een spectrum aan verstoringen van de hersenfunctie. Dit kan variëren van milde gedragsveranderingen tot coma en de dood. Typische symptomen zijn stijfheid, hyperreflexie en asterixis (flapping tremor, herhaaldelijke extensie-flexie van hoofd en extremiteiten). Twee fysiologische condities zijn belangrijk bij de etiologie van deze stoornis, namelijk ernstige afname van hepatocellulaire functie en de shunting van bloed van de portale naar het systemische circulatie. Dit zorgt ervoor dat de hersenen blootgesteld worden aan een veranderd metabolische milieu. In de acute fase is dit een verhoogde ammonia concentratie in het bloed. In de chronische fase is er verminderde neurotransmissie door veranderingen in het aminozuurmetabolisme in de hersenen.

Ook het hepatorenaal syndroom is een ernstige complicatie van leverfalen. Dit ontstaat bij patiënten met ernstig leverfalen. Hierbij ontstaat nierfalen zonder dat er abnormaliteiten van de nieren zelf zijn. De verminderde nierfunctie verbetert bij vermindering van leverschade.

Cirrose

De grootste oorzaken van levercirrose zijn als volgt: alcoholmisbruik, auto-immuunhepatitis, galaandoeningen en ijzerstapeling. Wanneer de oorzaak niet bekend is wordt het cryptogene cirrose genoemd. Cirrose is een diffuus proces gekarakteriseerd door fibrose en de verandering van de normale leverarchitectuur naar structureel abnormale noduli. De drie kenmerken van cirrose zijn:

  • Vorming van fibreuze septa rond aanliggende lobuli.

  • Parenchymale noduli omgeven door fibrotische banden. De noduli bevatten meestal proliferatieve hepatocyten.

  • Verstoring van de normale architectuur in de gehele lever. De parenchymale schade en fibrose zijn diffuus en lokale schade komt niet voor bij cirrose.

De mechanismen die tot cirrose leiden zijn hepatocellulaire dood, regeneratie, progressieve fibrose en vasculaire veranderingen. Celdood moet over een langere periode plaatsvinden om cirrose te veroorzaken. De veranderingen die optreden bij cirrose zijn de afzetting van bindweefsel in de ruimte van Disse (ruimte tussen endotheelcellen en hepatocyten). Ook verandert het collageen de gefenestreerde sinusoiden waardoor de fenestratie verloren gaat zodat het transport van o.a. eiwitten zoals albumine en stollingsfactoren verminderd is. Deze veranderingen worden verergerd door het verlies van microvilli van het oppervlakte van de hepatocyt waardoor nog minder transport kan plaatsvinden.

De voornaamste bron van bindweefsel zijn de stellaatcellen die in de ruimte de Disse zitten. Normaal dienen deze cellen voor de opslag van vitamine A en vet. Bij het optreden van fibrose worden ze geactiveerd en worden het myofibroblast-achtige cellen. Geactiveerde stellaatcellen produceren zelf weer groeifactoren, cytokinen, etc. waardoor meer proliferatie en collageensynthese plaatsvindt.

Alle vormen van cirrose kunnen asymptomatisch verlopen. Bij een symptomatisch verloop kan anorexie, gewichtsverlies en zwakheid optreden. De mate van progressie hangt sterk af van de onderliggende aandoening. De mechanismen die uiteindelijk leiden tot de dood bij patiënten met cirrose zijn progressief leverfalen, complicaties van portale hypertensie en de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom.

Portale hypertensie

De oorzaak van en verhoogde portale druk kan pre-, intra- en posthepatisch gelegen zijn. Meestal wordt portale hypertensie bij de intrahepatische oorzaken door cirrose veroorzaakt. In dit geval is er een verhoogde weerstand op het niveau van de sinusoiden en er is sprake van compressie van de centrale venen door fibrose en geëxpandeerde noduli. De vier belangrijkste consequenties van portale hypertensie zijn: ascites, de vorming van portosystemische shunts, congestieve splenomegalie en hepatische encefalopathie.

Ascites is de ophoping van vloeistof in de peritoneale holte. Het wordt klinisch vindbaar vanaf een hoeveelheid van 500 mL vloeistof. Bij lang bestaande ascites kan vloeistof door het diafragma stromen en voor een hydrothorax zorgen (vaak aan de rechterkant). De pathogenese van ascites bevat een of meer van de volgende mechanismen:

  • Sinusoïdale hypertensie – zorgt ervoor dat er vloeistof in de ruimte van Disse komt waardoor het in de hepatische lymfebanen komt

  • Lekken van hepatische lymfe – hierbij lekt lymfe in de peritoneale holte. Lymfe is rijk aan proteïnen, de ascites is daarom ook rijk aan proteïnen als dit de oorzaak is.

  • Renale retentie van natrium en water

Door de verhoogde veneuze druk kunnen bypassen ontstaan waar de portale en systemische circulatie een vaatbed delen. Hierdoor kunnen aambeien, oesofagale varices en verbindingen tussen de buikwand en de lever ontstaan.

Icterus en cholestase

Gal heeft twee hoofdfuncties. Gal zorgt voor de eliminatie van bilirubine, cholesterol en slecht in water oplosbare xenobiotica (kunnen dus niet uitgescheiden worden in de urine). Gal zorgt ook voor het emulgeren van de vetten uit het voedsel. Icterus is het geelkleuren van de huid en sclerae en ontstaat wanneer door de retentie van gal bilirubinewaarden in het serum boven de 2,0 mg/dL stijgen. Cholestase is de systemische retentie van bilirubine, galzouten en cholesterol.

Bilirubine is het eindproduct van de afbraak van haem. Door het bestaan van de enterohepatische circulatie worden stoffen die door de gal in het duodenum worden uitgescheiden weer opgenomen in het ileum en teruggevoerd naar de lever.

Icterus ontstaat wanneer het evenwicht tussen productie en klaring van bilirubine is verstoord door een van de volgende mechanismen:

  • Overmatige productie van bilirubine

  • Gereduceerde hepatische opname

  • Verzwakte conjugatie

  • Verlaagde hepatocellulaire excretie

  • Verzwakte gal‘flow’

De eerste drie mechanismen veroorzaken ongeconjugeerde hyperbilirubinemie en de laatste twee geconjugeerde hyperbilirubinemie. Het kan zijn dat meerdere mechanismen tegelijkertijd voor icterus zorgen. De meest voorkomende oorzaken van icterus zijn hepatitis, obstructie in de galwegen en hemolytische anemie. Omdat de lever tot twee weken na de geboorte het bilirubine nog niet goed kan conjugeren, bestaat het fenomeen neonatale icterus.

Cholestase wordt veroorzaakt door een verzwakte gal‘flow’ door het disfunctioneren van levercellen of een obstructie in de galwegen. Cholestase kan zich ook uiten als geelzucht. Echter, meestal is pruritis (jeuk) de voornaamste klacht. Waarschijnlijk wordt dit veroorzaakt door de verhoogde concentratie galzouten in het bloed en de afzetting ervan in de huid. Huid xanthomen (ophoping cholesterol in de huid) kunnen ook een gevolg zijn van cholestase. In het laboratoriumonderzoek kan een verhoogd alkalische fosfatase gevonden worden.

Infectieuze en inflammatoire aandoeningen van de lever

Virale hepatitis- de varianten

De meest voorkomende leverinfectie is virale hepatitis. Dit wordt veroorzaakt door virussen die een bepaalde affiniteit hebben voor de lever. De veroorzakers van virale hepatitis zijn: hepatitis A, B, C, D en E

Het hepatitis A virus (HAV) is een benigne enkelstrengs RNA virus en veroorzaakt een zelf limiterende ziekte met een incubatietijd van 15-50 dagen. De besmetting verloopt orofecaal. HAV verloopt nooit chronisch, maar het ziektebeloop kan wel ernstig zijn. HAV infecties komen meer voor bij mensen die al leverschade hebben door HBV of alcoholtoxiciteit. Infectie kan voorkomen worden door goede sanitaire voorzieningen, goede persoonlijke hygiëne en een vaccinatie voor mensen die naar high-risk gebieden gaan.

Het hepatitis B virus (HBV) kan zorgen voor een acute hepatitis, een nonprogressieve chronische hepatitis, een progressieve chronische hepatitis eindigend met cirrose, fulminante hepatitis met enorme levercirrose en een asymptomatisch dragerschap. Chronische leverziekte veroorzaakt door HBV is een belangrijke voorloper van hepatocellulair carcinoom.

Na infectie met het virus is er een asymptomatische incubatietijd van 45-160 dagen. Deze kan gevolgd worden door een acute ziekte die weken tot maanden duurt. Het beloop van de acute fase kan gevolgd worden door serummarkers:

  1. HBsAg is aanwezig voordat er symptomen zijn. Hiervan is een piek wanneer symptomen ontstaan en daalt in 3-6 maanden naar niet detecteerbare waarden.

  2. Anti-HBs antilichamen stijgt pas nadat de acute ziekte voorbij is. Het is pas enkele weken tot maanden na het verdwijnen van HBsAg te detecteren. Hiertussen zit een ‘window’ waarin geen van beide te detecteren zijn.

  3. HBeAg, HBV-DNA en DNA polymerase komen is het serum vlak nadat HBsAg erin is gekomen. Deze drie waarden zijn een maat voor actieve virale replicatie. Het hoog blijven van HBeAg is een maat voor verdergaande replicatie, infectiestatus en mogelijke progressie naar chronische hepatitis. Het verschijnen van anti-HBe antilichamen impliceert dat de acute ziekte op z’n hoogtepunt is.

  4. IgM anti-HBc is detecteerbaar kort voordat er symptomen zijn.

Iemand die gevaccineerd is, heeft geen HBcAg is het serum. Iemand die de infectie heeft doorgemaakt heeft anti-HBs, e en c in het bloed. In de immunoactieve fase fluctueert het ALAT. Slechts 5% van de infecties wordt chronisch (bij HCV is dit 80%). De behandeling bestaat uit peginterferon. Dit wordt één jaar lang subcutaan gegeven. Deze behandeling gaat wel gepaard met vervelende bijwerkingen (depressie, alopecia, beenmergsupressie, etc.).

Het hepatitis C (HCV) virus is een RNA virus dat zeer besmettelijk is. Er is geen vaccin tegen. HCV wordt ook wel de silent killer genoemd omdat het een asymptomatisch beloop heeft. De ziekte kent een hoge mortaliteit. De meest voorkomende route van transmissie is via inoculatie. 80% gaat over tot chronische ziekte (veel meer dan bij HBV).

De incubatietijd varieert van 2-26 weken. 75% van de gevallen verloopt asymptomatisch waardoor er veel gemist wordt. Mogelijke symptomen die kunnen optreden zijn vermoeidheid, spijsverteringsstoornissen, koorts en geelzucht. HCV-RNA is gedurende 1-3 weken detecteerbaar in het bloed en gaat gepaard met verhoogde serum aminotransferase. Bij 20% van de patiënten treedt uiteindelijk cirrose op. De chronische ziekte gaat gepaard met fluctuerende ALAT/ASAT. Alcohol kan het HCV activeren. Het HCV wordt ook behandeld met peginterferon samen met ribavirine. Dit is een zware behandeling die bij 80% remissie veroorzaakt.

Het hepatitis D virus (HDV) is een RNA virus veroorzaakt alleen infectie wanneer het ingekapseld wordt door HBsAg. Dus HDV is afhankelijk van een HBV co-infectie.

Het hepatitis E virus (HEV) lijkt sterk op het HAV en wordt ook orofecaal overgebracht. De infecties worden nooit chronisch, maar kunnen in sommige gevallen wel ernstig verlopen.

Virale hepatitis – de klinische presentatie

Een aantal klinische syndromen kunnen ontstaan na een infectie met een hepatitisvirus: de asymptomatische acute infectie, de acute hepatitis, chronische hepatitis, chronisch dragerschap en fulminante hepatitis. HAV, HCV en HEV kunnen niet in dragerschap overgaan. HAV en HEV worden niet chronisch. Het chronisch worden van de infectie is waarschijnlijker bij een HCV (80%) dan bij een HBV (5%).

Een asymptomatische infectie wordt per toeval ontdekt op basis van minimaal verhoogde ALAT/ASAT of bij aanwezigheid van antivirale antilichamen.

Een acute virusinfectie van het HBV wordt makkelijk ontdekt, in tegenstelling tot die van het HCV. Een acute virusinfectie kan worden onderverdeeld in vier fasen: incubatieperiode, asymptomatische pre-icterische fase, symptomatische icterische fase en herstel.

Chronische hepatitis wordt gedefinieerd als symptomatisch, biochemisch of serologisch bewijs voor de voortzetting of recidief van hepatische ziekte gedurende meer dan zes maanden met histologisch zichtbare ontsteking en necrose. De grootste doodsoorzaken van mensen met chronische hepatitis staan in relatie met cirrose: leverfalen, hepatische encefalopathie, hevige hematemesis door bloedingen uit varices en hepatocellulair carcinoom.

Een drager is iemand zonder symptomen die wel het organisme kan overbrengen. Slechts een klein deel van de patiënten krijgt fulminante hepatitis gepaard gaande met acuut leverfalen door ernstige hepatische necrose.

Auto-immuun hepatitis

Deze vorm van hepatitis komt veel minder voor dan virale hepatitis. Een patiënt met auto-immuun hepatitis heeft chronische hepatitis met een immunologische abnormaliteit. Histologische komt deze vorm van hepatitis overeen met chronische virale hepatitis. Kenmerken van auto-immuun hepatitis zijn: komt meer bij vrouwen voor, afwezigheid van serologische markers van een virale infectie, verhoogde serum IgG, hoge titers antilichamen in 80% van de gevallen en de aanwezigheid van andere vormen van auto-immuunziekten (zoals reumatoïde artritis, Sjögren syndroom, etc.).

Pyogeen (bacterieel) leverabces

In ontwikkelingslanden komen leverabcessen geregeld voor. De grootste oorzaak hier zijn parasieten. In ontwikkelde landen is een bacterie (E. Coli of Klebsiella) de meest voorkomende oorzaak. De klachten die voorkomend bij een leverabces zijn koorts, pijn in de rechterbovenbuik, geelzucht en hepatomegalie. Antibiotica kan gebruikt worden bij kleinere laesies en grotere laesies worden behandeld met chirurgische drainage.

Leverziekten door alcohol en medicatie

Alcoholische leverziekte

Er zijn drie vormen van leverziekte die worden veroorzaakt door overmatig alcohol gebruik: hepatische steatose (ontstaat bij 90-100%), alcoholische hepatitis (ontstaat bij 10-35%) en cirrose (ontstaat bij 8-20%). Kortdurende inname van 80 gram ethanol per dag (8 glazen) geeft milde, reversibele hepatische veranderingen (zoals steatose). Chronische inname vanaf 50-60 gram per dag is de grens voor ernstige schade. Het maakt ook uit wat je drinkt. Wijn geeft minder schade dan bier. Het verschilt ook per persoon na welke hoeveelheid alcohol er schade kan optreden. Hepatische steatose en hepatitis zijn voorlopers van cirrose, maar cirrose kan ook op zichzelf ontstaan.

Hepatische steatose kan hepatomelagie geven met een lichte verhoging van het serum bilirubine en alkalische fosfatase. Het schrappen van alcohol en een goed dieet is een goede behandeling. Om alcoholische hepatitis te ontwikkeling moet je 15-20 jaar stevig drinken. De symptomen verschijnen echter vrij acuut. Het klinische beeld verschilt zeer sterk. Één derde van de patiënten ontwikkelt na een paar jaar cirrose. Hierbij is ook het schrappen van alcohol en een goed dieet meestal een goede behandeling. De manifestaties van alcoholische cirrose zijn hetzelfde als bij andere vormen van cirrose. De eerste symptomen zijn meestal gerelateerd aan portale hypertensie.

Medicatie gerelateerde leverziekte

Een groot aantal chemicaliën kunnen leverschade veroorzaken. Medicatie geïnduceerde hepatitis is klinisch en histologisch niet te onderscheiden van chronische virale hepatitis of van auto-immuun hepatitis. Serologische markers voor een virale infectie kunnen het verschil aangeven. Het middel kan schade aan de lever aanbrengen door direct toxische schade aan de hepatocyten te veroorzaken, maar het kan ook schade geven door immuun gemedieerde hepatocyt schade. De symptomen die kunnen voorkomen, zijn hepatocellulaire necrose cholstase, steatose, steatohepatitis, fibrose en vasculaire laesies. Het middel wat de meeste leverziekte veroorzaakt is acetaminofen (paracetamol).

Metabolische en erfelijke leverziekte

Non-alcoholische fatty leverziekte (NAFLD)

Dit is de meest voorkomende metabolische leverziekte. Het kan zich manifesteren als steatose (lever vervetting) of nonalcoholische steatohepatitis (NASH). NAFLD en NASH worden vaak geassocieerd met het metabool syndroom (insuline resistentie, type 2 diabetes mellitus, obesitas, etc.). De progressie gaat van steatose naar NASH naar cirrose.

Hemochromatose

Dit is de erfelijke aandoening die leidt tot de stapeling van ijzer in parenchymateuze cellen in organen zoals de lever en pancreas. Er zijn minstens vier erfelijke varianten waarvan een mutatie van het HFE gen de meest voorkomende is. In gezonde personen is er een scherpe regulatie van de hoeveelheid ijzer in het lichaam. Bij patiënten met erfelijke hemochromatose is er een defect in de regulatie van intestinale resorptie leidend tot de stapeling van ijzer. Het gen wat hiervoor verantwoordelijk is, is het HFE gen. Dit gen reguleert de hoeveelheid hepcidine (ijzer hormoon geproduceerd door de lever). Normaal gesproken inhibeert hepcidine ijzerabsorptie. Als er minder hepcidine aanwezig is, wordt er meer ijzer opgenomen.

Wanneer meer dan 20 gram ijzer is geaccumuleerd, manifesteert hemochromatose zich. Overmatig ijzer is toxisch voor weefsels. Bij mannen komen er eerder symptomen omdat vrouwen meer ijzer verliezen door de menstruatie en zwangerschap. Bij een HFE mutatie beginnen symptomen rond het 50-60ste levensjaar. De symptomen zijn hepatomegalie, buikpijn, huidpigmentatie, diabetes mellitus door destructie van de eilandjes van Langerhans in de pancreas, hartfalen en atypische artritis. Bij vrouwen kan amenorroe voorkomen en bij mannen een verminderd libido en impotentie. De klassieke trias bij hemochromatose is cirrose met hepatomegalie, huidpigmentatie en diabetes mellitus.

Ziekte van Wilson

Deze ziekte wordt gekenmerkt door de stapeling van koper. Deze ziekte wordt veroorzaakt door een mutatie. De stapeling wordt veroorzaakt door verminderde uitscheiding met de gal. De meest voorkomende presentatie van de ziekte is acute of chronische leverziekte. Ook kunnen neuropsychiatrische manifestaties optreden zoals gedragsveranderingen en psychosen.

α­1-antitrypsine deficiëntie

Dit is een autosomaal recessieve aandoening met abnormaal lage serumgehalten van α­1-antitrypsine (een protease inhibitor). De hoofdfunctie van α­1-antitrypsine is het inhiberen van proteasen, voornamelijk neutrofiel elastase wat wordt vrijgegeven op plekken van ontsteking. α­1-antitrypsine deficiëntie leidt op vroege leeftijd tot longemfyseem. De deficiëntie ontstaat door het feit dat de hepatocyten het niet kunnen uitscheiden waardoor er een te laag serumgehalte ontstaat. De symptomen van deze aandoening zijn hepatitis, cirrose en pulmonaire ziekte.

Neonatale cholestase

In neonaten is een licht verhoogd ongeconjugeerd bilirubine normaal. Als dit te lang aanhoudt, wordt het neonatale cholestase genoemd. Het wordt veroorzaakt door extrahepatische atresie of neonatale hepatitis. De presentatie is typisch met geelzucht, donkere urine, lichte ontlasting en hepatomegalie.

Syndroom van Reye

Dit is een zeldzaam syndroom gekenmerkt door lever vervetting en encefalopathie. Het komt het meest voor bij kinderen rond de 4 jaar die net een virale infectie hebben doorgemaakt. Het syndroom ontstaat door functieverlies van de mitochondriën. Het wordt geassocieerd met gebruik van aspirine tijdens virale infecties.

Ziekten van de intrahepatische galwegen

Primaire biliaire cirrose

Dit wordt gekenmerkt door destructie van de kleinere intrahepatische galwegen, portale inflammatie en verlittekening. Uiteindelijk kan levercirrose en leverfalen ontstaan. Het is een ziekte die voorkomt bij vrouwen van middelbare leeftijd. Het alkalische fosfatase en cholesterol zijn altijd verhoogd. Hyperbilirubinemie komt laat in het ziektebeloop voor.

Primaire scleroserende cholangitis

Dit wordt gekenmerkt door destructie en fibrosering van de extrahepatische en grote intrahepatische galwegen. Het wordt vaak gezien in associatie met inflammatory bowel disease (IBD). De oorzaak van de ziekte is onbekend. Symptomen zijn toenemende vermoeidheid, pruritis (jeuk) en geelzucht. Het is een belangrijke indicatie voor levertransplantatie.

Circulatoire aandoeningen

Verminderde doorbloeding naar de lever toe

Dit kan veroorzaakt worden door trombose of compressie van een intrahepatische tak van de a. hepatica. Dit kan worden veroorzaakt door polyarteritis nodosa, embolie, neoplasie of sepsis. Ook blokkade van de vena portae kan verminderde doorbloeding naar de lever geven. Dit geeft abdominale pijn en manifestaties van portale hypertensie (ascites, oesofagale varices, etc.).

Verminderde doorbloeding door de lever

De meest voorkomende oorzaak hiervan is cirrose. Ook sikkelcellen zorgen voor obstructie van de doorbloeding.

Verminderde doorbloeding vanaf de lever

Dit kan veroorzaakt worden door trombose van de vena hepatica (syndroom van Budd-Chiari). Dit wordt geassocieerd met myeloproliferatieve aandoeningen. Soms wordt het veroorzaakt door mechanische obstructie of door een obstructie van de vena cava inferior door een trombus of tumor. Ook kan verminderde bloedafvoer vanaf de lever veroorzaakt worden door het sinusoidale obstructie syndroom. Hierbij wordt sinusoidale obstructie veroorzaakt door toxische schade van het endotheel van de sinussen.

Tumoren en hepatische nodulen

De meest voorkomende neoplasma’s in de lever zijn metastasen vanuit borsten, colon en longen. Bijna alle primaire hepatische maligniteiten zijn hepatocellulaire carcinomen.

Hepatocellulaire nodulen

Deze term omvat de volgende soorten nodulen:

  • Focale nodulaire hyperplasie

  • Macroregeneratieve nodulen

  • Dysplastische nodulen – Sommigen hiervan zijn voorlopers van hepatocellulaire kankers.

Benigne tumoren

De meest voorkomende benigne laesie van de lever is het caverneuze hemangioom. Dit zijn welomschreven laesies bestaande uit vasculaire kanalen en stroma. Het is belangrijk ze niet te verwarren met metastasen.

Een hepatisch adenoom is een benigne neoplasma van hepatocyten die voorkomt bij vrouwen van vruchtbare leeftijd die orale anticonceptiva gebruiken. Deze adenomen kunnen tot wel 30 cm groot worden. Ze zijn klinisch belangrijk omdat ze verward kunnen worden met hepatocellulaire carcinomen, ze kunnen ruptureren en ze kunnen overgaan in maligniteiten.

Hepatocellulair carcinoom (HCC)

Het komt vooral voor in landen waar veel chronische HBV infecties zijn. In westerse landen komt het niet voor voor het 60ste levensjaar en in 10% van de gevallen is er geen sprake van cirrose geweest. Het komt vooral bij mannen voor omdat de prevalentie van alcoholisme, HBV infectie en chronische leverziekte hoger ligt bij mannen.

Voor de pathogenese van HCC zijn drie etiologische associaties belangrijk: infecties met HBV of HCV, chronisch alcoholisme en blootstelling met aflatoxine. Bij patiënten met een HCV infectie ontstaat HCC alleen maar als er ook cirrose aanwezig is. Aflatoxine kan een covalente binding aangaan met DNA en een mutatie in p53 veroorzaken. Ook is het bestaan van levercirrose een belangrijke risicofactoren voor het ontstaan van HCC. In bijna alle gevallen van HCC is er sprake van een numerieke chromosomale abnormaliteit.

In sommige gevallen uit HCC zich als een stille hepatomegalie. Echter, in de meeste gevallen betreft het patiënten met cirrose en klachten van de onderliggende leverziekte. Klachten als snelle vergroting van de lever, plotseling erger worden van de ascites, bloedbevattende ascites, koorts en pijn kunnen duiden op de ontwikkeling van een tumor.

De prognose van HCC is slecht maar beter voor patiënten met een kleine tumor en verder een gezonde lever. De dood kan veroorzaakt worden door cachexie, bloedingen uit oesofagale of gastrointestinale varices, leverfalen met hepatisch coma of in zeldzame gevallen een ruptuur van de tumor gepaard met ernstige bloedingen. Patiënten met een kleine tumor kunnen behandeld worden met een resectie en anders is levertransplantatie geïndiceerd.

Aandoeningen van de galblaas en extrahepatische galwegen

Cholelithiasis (galstenen)

10-20% van de volwassenen hebben galstenen. Er zijn twee typen galstenen namelijk cholesterolstenen (80%) en bilirubinepigmentstenen (20%). Cholesterol wordt alleen via gal uitgescheiden. Door galzouten kan cholesterol oplossen in water. Wanneer de concentratie cholesterol in het gal te hoog wordt, kan een deel niet oplossen in water en dit kristalliseert. Door de volgende condities (wanneer ze tegelijkertijd optreden) kunnen cholesterolstenen ontstaan: oversaturatie van de gal door cholesterol, hypomobiliteit van de galblaas (stase) en hypersecretie van mucus wat de kristallen gevangen houdt waardoor ze kunnen ontwikkelen tot stenen.

Het ontstaan van bilirubinepigmentstenen wordt uitgelokt door de aanwezigheid van ongeconjugeerd bilirubine in de galwegen. Hoe ouder je wordt, hoe hoger de kans op galstenen.

In 70-80% van de gevallen gaan galstenen niet gepaard met symptomen. Een opvallend symptoom dat kan voorkomen is koliekpijn. Wanneer de galblaas ontstoken raakt door de aanwezigheid van galstenen gaat dit ook gepaard met pijn.

Cholecystitis (ontsteking van de galblaas)

Een ontsteking van de galblaas ontstaat bijna altijd in associatie met galstenen. Een acute ontsteking van de galblaas die stenen bevat heet een acute calculeuze cholecystitis. Dit is de belangrijkste complicatie van galstenen en de belangrijkste indicatie voor een cholecystectomie. De symptomen ontstaat acuut en er is snel chirurgische behandeling nodig. Het wordt vooral veroorzaakt door chemische irritatie en ontsteking van de galblaas. De normale glycoproteïne mucus laag die de wand beschermt, is aangedaan door galzouten. Dit gebeurt allemaal in de afwezigheid van een bacteriële infectie. Later kan dit wel optreden. Symptomen die kunnen optreden zijn koliekpijn, koorts en misselijkheid.

Wanneer de galblaas ontstoken is en geen stenen bevat, wordt er gesproken van acute non-calculeuze cholecystitis. Dit komt meestal voor bij ernstige zieke patiënten: postoperatief na een zware operatie, na een ernstig trauma, bij ernstige brandwonden en sepsis. Ook dehydratie, stase van gal in de galblaas, bacteriële contaminatie en veel meer factoren kunnen aanleiding geven tot een non-calculeuze cholecystitis. De symptomen zijn meestal niet goed te onderscheiden, omdat de patiënten meestal ernstig ziek zijn.

Chronische cholecystitis kan een vervolg zijn van meerdere acute aanvallen maar kan ook spontaan ontstaan. Het wordt bijna altijd geassocieerd met galstenen. De symptomen van chronische cholecystitis zijn hetzelfde als die van acute cholecystitis. Het wordt gekenmerkt door terugkomende koliekpijnen.

De diagnose van chronische en acute cholecystitis kan gesteld worden op basis van het aantonen van stenen (met echo) of gedilateerde galwegen. Dit gaat meestal samen met een verdikte galblaaswand.

Aandoeningen van de extrahepatische galwegen

Choledocholithiasis en cholangitis

Deze twee aandoeningen komen vaak samen voor. Choledocholithiasis is de aanwezigheid van stenen in de galwegen die bijna altijd afkomstig zijn uit de galblaas. Dit zorgt niet meteen voor obstructie van de galwegen en verloopt dan asymptomatisch. Symptomen die kunnen voorkomen zijn biliare obstructie, panceatitis, cholangitis, leverabces, chronische leverziekte met secundaire biliaire cirrose en acute calculeuze cholecystitis.

Cholangitis is een acute ontsteking van de wand van de galwegen. Dit wordt meestal veroorzaakt door een bacteriële infectie (normaal is het lumen steriel). Het komt voort uit een obstructie van de galwegen, vaak is dit choledocholithiasis. Meestal komen dan bacteriën de galwegen binnen door de sfincter van Oddi. Bacteriële cholangitis geeft meestal koorts, koude rillingen, buikpijn en geelzucht.

Secundaire biliaire cirrose

Lang aanhoudende obstructie van de extrahepatische galwegen geeft schade aan de lever. Secundaire inflammatie veroorzaakt door obstructie leidt tot fibrogenese en dit leidt uiteindelijk tot verlittekening, nodulaire formatie en cirrose.

Biliaire atresie

Dit is een ernstige aandoening die optreedt bij pasgeborenen. Biliaire atresie kan aanleiding geven tot neonatale cholestase. Biliaire atresie is een complete obstructie van de galflow door destructie of afwezigheid van de gehele of een gedeelte van de extrahepatische galwegen. Kinderen met biliaire atresie presenteren zich met neonatale cholestase. Dit moet behandeld worden met een levertransplantatie.

Tumoren

Carcinomen van de galblaas

Deze ontwikkelen zich uit het epitheel van de galblaas. Het is de meest voorkomende maligniteit van de galwegen. Meestal wordt het ontdekt wanneer resectie geen mogelijkheid meer is. In de meeste gevallen zijn galstenen aanwezig. Een galblaas met galstenen of pathogenen kan carcinomen ontwikkelen door blijvende schade en chronische ontsteking. De symptomen zijn gelijk aan die van cholethiasis: buikpijn, geelzucht (stille icterus), anorexie, misselijkheid en braken.

Cholangiocarcinomen

Dit zijn zeldzame adenocarcinomen waarbij stille icterus ook het symptoom is. Het kan optreden in de leverhilus waar twee galwegen bij elkaar komen (Klatskin tumor) of meer distaal in de galwegen. Het is moeilijk te zien waar de tumor zich precies bevindt. Cholangiocarcinomen veroorzaken allemaal chronische cholestase en ontsteking. De therapie is afhankelijk van de ingroei. Soms moet je ook bepaalde segmenten van de lever meenemen, maar als je jong bent, kun je aardig veel massa van de lever missen.

Pathologie: pancreas - Chapter 16

De pancreas heeft een endocriene (insuline secretie) en exocriene functie (secretie van enzymen). Endocriene aandoeningen van de pancreas kunnen o.a. zorgen voor diabetes mellitus of neoplasmata. De exocriene pancreas is opgebouwd uit de acinaire cellen die verteringsenzymen produceren en ductuli en ducti die deze enzymen naar het duodenum transporteren. De acinaire cellen produceren voornamelijk pro-enzymen (uitgescheiden in granulen) die in de darm omgezet worden in werkzame enzymen.. De reden hiervoor is dat enzymen anders de pancreas zelf zouden verteren. Alleen amylase en lipase worden in de actieve vorm uitgescheiden. Ductale cellen produceren bicarbonaat en mucus wat zorgt voor neutralisatie van het maagzuur dat in het duodenum terecht komt.

Eenmaal in het duodenum aangekomen worden de pro-enzymen door het uit de brush-border afkomstige enzym enteropeptidase omgezet in de actieve vorm. Hierbij wordt eerst trypsinogeen omgezet en trypsine wat op zichzelf de omzetting van andere pro-enzymen stimuleert.

Aangeboren afwijkingen

De pancreas ontstaat uit een dorsale en ventrale bud. De ventrale bud verplaatst naar dorsaal en fuseert met de dorsale bud. Hierbij kunnen aangeboren variaties in de anatomie ontstaan. De meeste van deze variaties geven geen problemen, de volgende vormen kunnen wel voor problemen zorgen:

  • Agenese – De pancreas wordt helemaal niet aangelegd. Deze afwijking is meestal niet verenigbaar met het leven. (heel zeldzaam)

  • Pancreas divisum – Hierbij treedt de fusie van de twee delen van de pancreas niet goed op. Dit wordt sterk geassocieerd met chronische pancreatitis. (komt relatief vaak voor)

  • Pancreas annulare – Hierbij vorm de pancreas een ring om het duodenum waardoor er tekenen van duodenale obstructie kunnen ontstaan. (vrij zeldzaam)

  • Ectopische pancreas – Hierbij zit pancreasweefsel op een totaal andere plek als waar de pancreas zich bevindt, zoals de maag, duodenum, jejunum en ileum. Deze embryologische resten zijn klein en zitten in de submucosa

  • Congenitale cysten – Deze ontstaan waarschijnlijk door afwijkende ductale ontwikkeling.

Pancreatitis

Dit is een ontsteking van de pancreas. De oorzaken van pancreatitis zijn: 70% alcohol/galstenen, 20% onbekend en 10% overig. Acute pancreatitis wordt gekenmerkt door reversibele ontsteking van de pancreas, terwijl bij chronische pancreatitis een irreversibele beschadiging van exocrien parenchymweefsel optreedt.

Acute pancreatitis

Oorzaken van pancreatitis zijn:

  • Biliaire pancreatitis (5% van de patiënten met galstenen ontwikkelt pancreatitis)

  • Alcoholische pancreatitis (5% van de alcoholisten ontwikkelt pancreatitis)

  • Niet galsteen obstructie van de ductus pancreaticus

  • Medicatie zoals thiazide diuretica

  • Viraal

  • Metabool zoals hypercalciemie en hyperlipidemie

  • Ischemisch door vacsulaire trombose, embolieën, vasculitis of shock

  • Trauma door bijvoorbeeld een hoog energetisch trauma (autogordel kan ruptuur van de pancreas veroorzaken)

  • Erfelijke pancreatitis is zeldzaam maar ernstig. Er kan bijvoorbeeld iets mis zijn met de afbraak van trypsine of iets mis met de remming van trypsine.

  • Oorzaak onbekend (10-20%).

De histologische kenmerken van pancreatitis zijn autodigestie door onterecht geactiveerde pancreasenzymen. Trypsine is een cruciale trigger in de ontwikkeling van pancreatitis. Trypsine zet andere pro-enzymen om in het actieve enzym waardoor autodigestie optreedt. Er zijn drie trajecten die kunnen zorgen voor activatie van die enzymen:

  • Obstructie van de ductus pancreaticus – Hierbij is er een obstructie van de ductus pancreaticus waardoor er een verhoogde druk in de pancreas ontstaan, er sprake is van stase van pancreassap en reflux van gal. Lipase wordt uitgescheiden in de actieve vorm en zal zorgen voor necrose van vet. Ook worden ontstekingscellen geactiveerd die cytokinen uitscheiden. Er ontstaat oedeem waardoor de bloedvoorziening afneemt. Hierdoor treedt er ischemie op van de acinaire cellen.

  • Primair acinaire celschade – Dit traject wordt gevolgd bij ischemie, virussen, medicatie en direct trauma van de pancreas. Hierdoor worden pro-enzymen uitgescheiden en geactiveerd.

  • Defect intracellulair transport van pro-enzymen in de acinaire cellen – Normaal worden pro-enzymen en hydrolytische enzymen apart van elkaar in granulen of lysosomen getransporteerd. In sommige gevallen worden ze bij elkaar gepakt waardoor activatie van pro-enzymen optreedt.

De manier waarop alcohol acute pancreatitis kan veroorzaken, is niet geheel bekend. Het is waarschijnlijk dat alcohol effect heeft op de sfincter van Oddi, direct schade toebrengt aan de acinaire cellen en de secretie van eiwitrijke pancreassappen stimuleert waardoor de kleine gangen van de pancreas afgesloten worden door eiwitpluggen.

De symptomen van acute pancreatitis zijn buikpijn, verhoogde amylase en lipase gehalten in het bloed. Een ernstige acute pancreatitis is een medisch noodgeval. Patiënten presenteren zich met een acute buik met afwezigheid van buikgeluiden. Dit komt door de systemische vrijlating van verteringsenzymen en een explosieve activatie van een ontstekingsreactie. Uiteindelijk kan er een vasculaire shock ontstaan. Op de CT kan een vergrote ontstoken pancreas gezien worden.

De behandeling voor een acute pancreatitis bestaat uit het laten rusten van de pancreas door geen voedsel en vocht in te nemen, vochtsuppletie, pijnstilling, hyperglycaemie behandelen en de oorzaak behandelen.

Een bekend gevolg van acute pancreatitis is een pancreatische pseudocyste. Met vocht gevuld necrotisch pancreas weefsel wordt omgeven door fibrotisch weefsel om een cyste te vormen. Het wordt een pseudocyste genoemd omdat er geen epitheel aanwezig is. Pancreassappen worden in de cyste uitgescheiden en zorgen voor forse vergroting van de pseudocyste. Sommigen gaan vanzelf weg terwijl andere geïnfecteerd raken of andere weefsels verdrukken.

Chronische pancreatitis

Dit wordt gekarakteriseerd door een langdurige infectie en fibrose van de pancreas met destructie van de exocriene pancreas. In latere stadia is het endocriene parenchym ook beschadigd. Het cruciale verschil tussen acute en chronische pancreatitis is dat bij chronische pancreatitis de schade irreversibel is. Veruit de meest voorkomende oorzaak van chronische pancreatitis is alcoholmisbruik. Minder vaak voorkomende oorzaken zijn: langdurige obstructie van de ductus pancreaticus, tropische pancreatitis, erfelijke pancreatitis, chronische pancreatitis geassocieerd met de CFTR-mutatie.

Er zijn een aantal hypothesen over de pathogenese van chronische pancreatitis:

  • Ductale obstructie – door alcoholgebruik kunnen eiwitpluggen ontstaan die de ducti afsluiten.

  • Toxisch-metabolisch – alcohol heeft direct toxisch effect op de acinaire cellen waardoor vet accumulatie optreedt, acinaire cel verlies en parenchymale fibrose.

  • Oxidatieve stress – door alcoholgebruik ontstaan vrije radicalen in de acinaire cellen waardoor membraan lipiden geoxideerd raken. Oxidatieve stress zorgt ook voor de fusie van granulen en lysosomen waardoor pro-enzymen geactiveerd worden in de pancreas.

  • Necrose-fibrose – Acut pancreatitis kan zorgen voor lokale fibrose, vervorming van de ducti en veranderde pancreassecretie. Dit kan na een bepaalde tijd zorgen voor verlies van pancreasparenchym en fibrose.

Chronische pancreatitis kan zich op veel verschillende manieren presenteren. Het kan zorgen voor chronische pijn maar kan ook geheel asymptomatisch zijn totdat pancreasinsufficiëntie en/of diabetes mellitus zich ontwikkelen.

Bij chronische pancreatitis kan de serum amylase licht verhoogd zijn. Op een CT zijn kalkspatjes in de pancreas te zien. Gewichtsverlies en hypoalbuminemisch oedeem door malabsorptie veroorzaakt door exocriene dysfunctie kan ook een vermoeden geven. Er kan ernstige pancreatische exocriene insufficiëntie ontstaan waardoor chronische malabsorptie kan ontstaan. Ook kan diabetes mellitus ontwikkelen. Er kunnen ook pancreatische pseudocysten ontstaan, net zoals bij acute pancreatitis.

De therapie bestaat uit pijnstilling, pancreasenzymen en insuline. Ook moet de oorzaak van de pancreatitis behandeld worden.

Pancreas neoplasmata

Pancreatische exocriene neoplasmata kunnen cysteus of solide zijn. Sommigen zijn benigne terwijl anderen tot een van de meest lethale maligniteiten behoren.

Cysteuze pancreascarcinomen

5% van de pancreascarcinomen zijn cysteus. Een sereus cystadenoom is volledig benigne. Deze is opgebouwd uit glycogeen-rijke kubische cellen die een met vocht gevulde cyste omgeven. Ze kunnen curatief chirurgisch verwijderd worden. Mucineuze cysteuze neoplasmata zijn kunnen benigne zijn maar hebben meestal maligne potentie. Ze komen bijna alleen maar voor bij vrouwen.

Pancreascarcinomen

Na long-, colon en borstkanker is pancreaskanker de meest voorkomende oorzaak van dood door kanker. Het heeft een van de hoogste sterftecijfers van alle kankers. De 5 jaarsoverleving is minder dan 5%. Net zoals bij colonkanker treedt er een accumulatie van genetische schade op in het epitheel. Meer dan 90% van de pancreascarcinomen zijn ductaal adenocarcinomen (vanuit de ducti) terwijl de meeste cellen van de pancreas acinair zijn. Het komt voornamelijk bij ouderen tussen de 60-80 jaar voor. Risicofactoren zijn: hereditaire paceatitis, chronische pancreatitis, genetische factoren en roken.

Een pancreascarcinoom verloopt meestal asymptomatisch totdat er ingroei is in andere structuren. Er treedt ‘stille icterus’ op. Meestal is pijn het eerste symptoom. Obstructieve icterus kan geassocieerd worden met pancreaskopcarcinoom. Gewichtsverlies, anorexie, algehele malaise en zwakheid zijn tekenen van vergevorderde ziekte. Het beloop van pancreascarcinoom is kort en agressief en wordt pas ontdekt als het al ernstig invasief is. Door het maken van een CT is de resectabiliteit vast te stellen. Een biopt is gevaarlijk omdat de arts dan uitzaaiing kan veroorzaken met de naald (entmetastasen).

Pathologie: Genitaal systeem en urineweg van de man - Chapter 17

De meest voorkomende malformaties van de penis zijn abnormaliteiten van de locatie van de distale urethrale uitmonding. Hypospadie en epispadie zijn hier voorbeelden van. Hypospadie komt bij 1 op de 250 geborenen voor. Bij hypospadie is er een abnormale opening van de urethra aan de ventrale kant van de penis. Bij epispadie is er een abnormale opening aan de dorsale kant van de penis. Bij beide is er vaker sprake van constrictie van de urethra waardoor gemakkelijker urineweginfecties kunnen ontstaan. Epispadie wordt geassocieerd met blaasextrophie, een congenitale malformatie van de blaas.

Veel inflammatoire beelden van de penis worden veroorzaakt door SOA’s. Andere lokale ontstekingsbeelden zonder SOA’s doen zich ook voor op de penis. Balanitis is een ontsteking van de glans penis. Je spreekt van een balanoposthitis als de voorhuid daarnaast ook ontstoken is. Vaak een gevolg van slechte hygiëne bij niet besneden mannen. Hierdoor kan er een ophoping van smegma onder de voorhuid wat kan irriteren. Smegma is een ophoping van epitheelcelen, zweet en huidafscheiding. De distale penis is vaak rood, gezwollen en gevoelig. Phimosis is een vernauwde voorhuid waardoor deze niet gemakkelijk terug kan worden getrokken over de glans penis. Soms als aangeboren afwijking maar vaak secundair aan littekenvorming door episoden van balanoposthitis. Bij paraphimosis is de voorhuid juist teruggetrokken (vaak ook opgezwollen) en kan deze niet meer over de glans penis heen. Fungi infecteren de huis van het penis en scrotum omdat deze goed groeien in een warme en vochtige omgeving. Genitale candidiasis komt vooral voor bij mensen met DM maar ook bij gezonde individuen. Candidiasis zorgt voor een erosieve, pijnlijke, jeukende plekken.

Meer dan 95% van penis neoplasma’s zijn van plaveiselepitheel afkomstig, het ziektebeeld is zeldzaam in welvarende landen. Bij de pathogenese spelen factoren als geen circumcisie, slechte hygiëne, roken en infecties van HPV type 16 en 18 een rol. Carcinoom wordt voorafgegaan door maligne cellen in epitheel ook wel carcinoma in situ. Carcinoma in situ in de penis komt voor in de volgende 3 vormen alle geassocieerd met HPV infectie. Bowen disease, Bowenoid papulosis (bruin, rode vlekken op glans penis)en erythroplasio of Queyrat (rode plek op penis). Histologisch alle 3 hetzelfde. Bij diagnose zijn er bij 25% regionale metastasen zichtbaar. De 5 jaars overleving van is 70%. Verruceus carcinoom is een variant van plaveiselepitheel carcinoom met een papillaire structuur.

Neoplasma van het scrotum is zeldzaam. Plaveiselcelcarcinoom komt vaker voor in het scrotum. De eerste humane maligniteit die in verband werd gebracht met invloed uit de omgeving (bij schoorsteenvegers). Hydrocèle is een opeenhoping van sereuze vloeistof in de tunica vaginalis als reactie op infectie, tumoren of idiopathisch. Accumulatie van bloed, ook wel hematocèle en accumulatie van lymfe, chylocèle. Bij elephantiasis is er obstructie van lymfe waardoor lichaamsdelen enorm kunnen vergroten.

Bij cryptorchisme dalen 1 of beide testikels niet naar het scrotum. Normaal dalen de testikels in de 3e maand van de zwangerschap in tot de bekken. In de laatste 2 maanden gaan de testikels door het inguinale kanaal het scrotum in. Bij geboorte kun je nog niet direct cryptorchisme vaststellen. Bij een leeftijd van 1 jaar zijn bij 1% de testikels nog niet ingedaald. 10% hiervan is bilateraal. Factoren die indaling beïnvloeden zijn hormonale en intrinsieke testis abnormaliteiten. Obstructies van het lieskanaal of passend bij een congenitaal syndroom. (Prader-Willi) Bilateraal falen van indaling zorgt voor steriliteit. Steriliteit kan ook al voorkomen bij het falen van de indaling van 1 testes. Daarnaast heeft men een groter risico op maligniteiten bij het niet indalen. Zelfs bij het niet indalen van 1 testes heeft de contra-laterale testes meer kans op kanker. Orchiopexy is het chirurgisch indalen van de testes in het scrotum. Wanneer dit voor de puberteit gebeurd reduceert het de kans op testes atrofie, kanker en infertiliteit.

Penisneoplasmen

Neoplasmen van de penis ontstaan met name uit plaveiselepitheel cellen. Ze komen met name voor bij onbesneden mannen ouder dan veertig jaar: risicofactoren zijn slechte hygiëne, roken en infectie met HPV. Voor een carcinoom ontstaat gaat er een fase aan vooraf, waar de cellen enkel in de epidermis zitten: carcinoma in situ. Bowen disease ontstaat met name bij oudere onbesneden mannen. Er is een enkele plaque op de schacht van de penis aanwezig. Erythroplaia of Queyrat ontstaat bij jonge seksueel actieve mannen waarbij er meerdere rood-bruine papels op de glans aanwezig zijn. Deze beide ziektebeelden zijn ook carcinoma in situ.

Een carcinoom ontstaat meestal op de glans of voorhuid. Het is een grijze, korstige papel met invasieve grenzen. Verrucous carcinoom is ook een plaveiselcel carcinoom. Het heeft een papillaire architectuur, met minder atypische cellen en ronde diepe grenzen.

Aandoeningen van scrotum, testes en epididymis

Scrotale neoplasma’s zijn zeldzaam: de meest voorkomende is plaveiselcelcarcinoom. Hydrocele is de meest voorkomende oorzaak van scrotale vergroting. Hydrocele is een ophoping van sereus vocht in de tunica vaginalis. Hematocele en chylocele zijn ophopingen van bloed respectievelijk lymfe in de tunica vaginalis.

Niet-scrotale testes

Cryptorchidie is een aandoening waarbij de testes niet in het scrotum zijn ingedaald. Dit is moeilijk vast te stellen voor het eerste levensjaar. Verschillende factoren zijn hierop van invloed, het komt bijvoorbeeld veel voor als onderdeel van syndromen. Bilaterale niet-scrotale testes veroorzaken infertiliteit, en het niet indalen geeft een drie tot vijfmaal grotere kans op maligniteiten van de testes. Het chirurgisch plaatsen van de testes in het scrotum voor de puberteit verkleint de kans op atrofie van de testes, het risico op kanker en infertiliteit. Tussen vijf en zes jaar is tubulaire atrofie waarneembaar en in de puberteit hyelinisatie. Tubulaire atrofie gaat gepaard met hyperplasie van de cellen van Leydig (die normaal testosteron produceren).

Ontsteking

Ontstekingen komen voor in de testes en epididymis, orchitis respectievelijk epididymitis. Dit kan non specifiek zijn vaak ten gevolge van een urineweginfectie, door het bof-virus en door tuberculose. Bij een non specifieke infectie is de testis vaak gezwollen en gevoelig. Er is met name neutrofiele infiltratie. Bij orchitis door de bos is de testes rood en verstopt. Er is met name lymfocytaire infiltratie. Ernstige gevallen kunnen resulteren in atrofie, fibrose en infertiliteit. Tuberculose in de testes veroorzaakt een granulomateuze reactie. Vaak begint het in de epididymis en gaat het vervolgens naar de testes.

Neoplasma’s van de testes

Neoplasma’s van de testes zijn vaak vaste pijnloze zwellingen. De piekincidentie is tussen de 20 en 34 jaar oud. Er zijn twee groepen neoplasma’s: uitgaande van kiemcellen en uitgaande van de spermastreng of het stroma. De meest voorkomende oorzaak gaat uit van de kiemcellen. Neoplasma’s van de Sertoli of Leydigcellen komen weinig voor en zijn vaak benigne. Intersex sydromen geven een verhoogde kans op testiculaire kanker. Er zijn verschillende genetische afwijkingen aan te wijzen, hoewel de pathogenese hiervan onduidelijk is. De ontwikkeling van een neoplasma in één van de testes, geeft een verhoogde kans op de ontwikkeling van een neoplasma in de andere testis.

Kiemceltumoren ontstaan uit primitieve cellen die zich kunnen ontwikkelen tot seminoma’s of tot een totipotentiale celpopulatie die nonseminomateuze kiemcel tumoren kunnen vormen. Deze totipotentiale celpopulatie kan zich in drie verschillende richtingen differentiëren:

  • Het kan ongedifferentieerd blijven en zo embryonale carcinomen vormen

  • het kan differentiëren tot dooierzak tumoren en choriocarcinomen (extra-embryonale lijn)

  • het kan differentiëren tot teratoma’s (somatische lijn)

Seminoma

Seminoma’s zijn grote, zachte, goed begrensde, homogene, grijs-witte tumoren. Ze zitten vast aan de testis door een intacte tunica albuginea. Het centrum van de tumor kan necrotisch zijn. Het carcinoom bestaat uit grote, uniforme cellen met duidelijke celgrenzen. De cellen bevatten helder glycogeenrijk cytoplasma en ronde nuclei. De cellen zijn gerangschikt in kleine lobuli en er is vaak een lymfocytair infiltraat. Soms kan er een granulomateuze ontsteking zijn. Een kwart van de tumoren is positief voor hCG. Spermacyteuze seminoma’s zijn een soort seminoma die bestaat uit cellen die eens secundaire spermatocyten waren. De tumorcellen zijn een mix van grote uninucleaire of multinucleaire cellen, kleine cellen met ronde nuclei en medium grootte cellen.

Embryonale carcinomen

Deze carcinomen zijn slecht gedefinieerde en invasieve tumoren met locaties van bloedingen en necrose. De cellen zijn groot en primitief, bevatten basofiel cytoplasma, hebben onduidelijke celgrenzen en grote nuclei. De cellen zijn gearrangeerd in ongedifferentieerde solide platen, in glandulaire structuren of in irregulaire papillae.

Dooierzak tumoren

Deze komen met name voor bij kinderen onder de drie jaar oud. De totipotentiale neoplastische cellen differentiëren zich tot endodermale cellen. Ze zijn groot en goed begrensd. De cellen bestaan uit laag kubisch of kolom epitheel. Dit epitheel vormt microcysten, platen, klieren en papillae. Karakteristiek voor deze tumoren is de aanwezigheid van Schiller-Duvall lichaampjes: structuren die lijken op primitieve glomeruli.

Choriocarcinoma

De totipotentiale neoplastische cellen differentiëren zich tot trophoblastische cellijnen. De tumoren zijn vaak klein. De cellen zijn kleine kubische cellen, gearrangeerd in platen en ingekapseld door andere cellen. Ook hier kan hCG aangetoond worden.

Teratomen

Teratomen zijn vaste massa’s die vaak cysten en kraakbeen bevatten. Er zijn drie soorten teratomen:

  • Volwassen teratomen: deze zijn helemaal gedifferentieerd en bevatten weefsels van verschillende kiemcellijnen

  • Onvolwassen teratomen: deze bevatten immature somatische elementen zoals in foetaal weefsel

  • Teratomen met somatische maligniteiten: deze ontwikkelen maligne uit eerdere teratome elementen, zoals andere carcinomen.

Mixed germ cell tumors zijn combinatietumoren van alle bovenbeschreven typen tumoren, bijvoorbeeld teratoom, embryonaal carcinoom en dooierzak tumor bij elkaar. Mixed germ cell tumors omvatten 40% van alle testiculaire kiemcel neoplasma’s.

Klinisch worden neoplasma’s van de testes verdeeld in seminomen en niet-seminomen. Dit is omdat de klinische presentatie tussen deze twee verschilt. De patiënt presenteert zich veelal met een pijnloze vergroting van de testes. Met name de nonseminomen kunnen al veel gemetastaseerd zijn. Seminomen blijven vaak in de testes en kunnen erg groot worden voor ze gediagnostiseerd worden. Ze metastaseren eerst via lymfe, vaak naar de iliaca en para-aorta lymfeklieren. Hematogene metastaering is vaak pas veel later, in tegenstelling tot nonseminomen. Deze metastaseren sneller en zowel hematogeen als lymfatisch. Hematogene metastasering is naar lever en longen. De metastasen zijn vaak histologisch gelijk aan de primaire tumor. De stagering is als volgt: stadium 1 is de tumor enkel in de testes, stadium 2 is met regionale lymfeklier metastasering, stadium 3 is niet-regionale lymfeklier metastasering en/of orgaan metastasen.

Tumormarkers zijn klinisch belangrijk voor de evaluatie van de behandeling en de stagering. hCG is altijd verhoogd bij choriocarcinoom, maar ook andere tumoren kunnen hCG produceren. AFP (alfa-foetoproteine) is een glycoproteïne dat enkel gemaakt wordt door dooierzak tumoren. Het kan echter ook verhoogd zijn bij een mixed germ cell tumor (net als hCG) en bij hepatocellulair carcinoom. Bepalen van de hCG en AFP spiegels kan helpen bij het monitoren van de respons op de behandeling en voor recidieven na de behandeling. De behandeling van testiscarcinoom is zeer goed. De behandeling is afhankelijk van het histologisch patroon en het stadium. Nonseminoma’s reageren zeer goed op chemotherapie gebaseerd op platinum. Seminoma’s reageren zeer goed op radiotherapie, maar ook op chemotherapie.

De prostaat: benigne en maligne aandoeningen

Benigne aandoeningen van de prostaat zijn prostatitis en nodulaire hyperplasie. Een prostaatcarcinoom is per definitie maligne (let op het achtervoegsel –carcinoom).

Prostatitis

Prostatitis is een ontsteking van de prostaat die acuut of chronisch kan zijn. Het onderscheid wordt gemaakt door een combinatie van klinische verschijnselen en microscopisch onderzoek. Acute bacteriële prostatitis wordt veroorzaakt door dezelfde bacteriën die urinewegontstekingen veroorzaken. Vaak is er dan ook tegelijk een urineweginfectie aanwezig. Chronische prostatitis kan ontstaan in navolging van een acute protstatitis, maar dit hoeft niet. Chronische bacteriële prostatitis ontstaat dan ook door dezelfde bacteriën als bij acute bacteriële prostatitis. Chronische abacteriële prostatitis ontstaat door een leukocyteninfiltratie, maar men kan geen bacteriën aantonen. Dit komt in de meeste gevallen voor.

Acute prostatitis wordt gekenmerkt door neutrofiele infiltratie, verstopping en stromaal oedeem. In eerste instantie zitten de neutrofielen alleen in de klieren, maar als de ziekte aan blijft houden en het epitheel wordt kapot gemaakt, gaan de neutrofielen ook in het stroma zitten en veroorzaken microabscessen.

Chronische prostatitis is in de meeste gevallen nonspecifiek. Er kan een variatie aan lymfoïde infiltratie gezien worden, glandulaire destructie en acute inflammatoire veranderingen. Weefseldestructie, aanwezigheid van immuuncellen en fibroblast proliferatie is van belang om de diagnose chronische prostatitis te stellen.

Granulomateuze prostatitis is een vorm van prostatitis die morfologisch gekenmerkt wordt door multinucleate giant cells en foamy histiocytes, soms ook eosinofielen. Dit kan ontstaan als reactie op systemische ontstekingen, ingedikte prostaatsecreties of na transurethrale resectie van protstaatweefsel. Kaasachtige necrose komt alleen voor bij prostatitis door tuberculose.

De patiënt presenteert zich met dysurie, polyurie, pij in de onderrug en diffuse pijn boven het os pubis of bij het bekken. De prostaat kan vergroot en gevoelig zijn, en bij acute ziekte kan er koorts en leukocytose zijn.

Hyperplasie

Het parenchym van de prostaat kan in verschillende regio’s worden ingedeeld. Elke regio vertoont andere proliferatieve laesies. Hyperplastische laesies komen met name voor in de transitionale en centrale zones. Carcinomen komen het meest voor in de perifere zones. Nodulaire hyperplasie komt heel veel voor. Het wordt gekarakteriseerd door proliferatie van zowel stromale als epitheale cellen. De klier wordt daardoor vergroot en kan de urethra blokkeren. Androgenen hebben een centrale rol in de vorming van een nodulaire hyperplasie. Dihydrotestosteron stimuleerd stromale en epitheale proliferatie, waarbij 5-alfa-reductase betrokken is. Behandeling met 5-alfa-reductase inhibitors geeft goede resultaten.

Morfologisch zijn goed gedefinieerde nodulen te zien. Deze zien er vast uit of soms met cysteuze ruimten. De urethra is vaak verdrukt door de nodulen. De hyperplastische klieren bevatten hoog kolomepitheel en een perifere rij van platte basaalcellen. Er kunnen papillen vormen door de proliferatie van het epitheel. In het lumen van de klier zijn corpora amylacea te zien: ingedikt eiwitachtig secreet. In voortgeschreden gevallen zijn infarcten te zien.

De patiënt presenteert zich vaak met een urinewegobstructie. Er is moeite met het opstarten en aanhouden van de urinestroom. Een complete obstructie leidt tot het pijnlijk uitzetten van de blaas. Daarnaast kan er sprake zijn van veel aandrang voelen, vaak moeten plassen, ’s nachts moeten plassen. Ook is er door de obstructie en het achterblijven van urine in de blaas een grotere kans op urineweginfecties.

Prostaatcarcinoom

Prostaatcarcinoom ontstaat met name bij mannen ouder dan 65 jaar. De oorzaak is nog onbekend, maar hormonen, genen en omgevingsfactoren spelen vermoedelijk allemaal een rol. Prostaatcarcinoom ontstaat tot 80% in de perifere klieren. Een carcinoom kan tijdens een rectaal toucher gevoeld worden als irregulaire harde nodules. De kans op uretraobstructie is klein. De tumoren zijn vast, grijs-wit tot geel en infiltreren de omliggende klieren met slechte begrenzing. Metastasering kan vroeg optreden, met name naar de regionale bekkenlymfeklieren. Metastasering naar het rectum komt niet veel voor.

Het prostaatcarcinoom is een adenocarcinoom met verschillende gradaties van differentiatie. De beter gedifferentieerde carcinomen bestaan uit kleine klieren die het stroma infiltreren. De klieren bestaan uit een enkele laag kubische cellen en hebben geen basale laag. De minder goed gedifferentieerde carcinomen zijn anaplastisch, irregulair, de klierstructuur is slecht, het epitheel kan papillairen vormen, en er kunnen platen van slecht gedifferentieerde cellen ontstaan. De nabijgelegen andere klieren bevatten vaak locaties met atypisch epitheel: prostatic intraepithelial neoplasia. Dit epitheel kan afwijkingen bevatten gelijkend op de tumorcellen, wat betekent dat dit mogelijke tumorhaarden zijn. Een veel gebruikte gradering voor de carcinomen is volgens het Gleason systeem.

Klinisch uit een prostaatcarcinoom zich niet snel. Het kan per toeval ontdekt worden tijdens onderzoek naar een hyperplasie of een routine rectaal toucher. Als de ziekte voortschrijdt ontstaat er het zogenoemde prostatisme: de patiënt voelt zich lokaal niet comfortabel en er is obstructie van de uretra. Bij het lichamelijk onderzoek wordt er een harde, gefixeerde prostaat gevoeld, bij een agressief carcinoom worden er ook metastasen gevonden. Botmetastasen komen veel voor. Deze kunnen osteolytisch en osteoblastisch zijn.

Prostaat specifiek antigeen (PSA) is een enzym dat gebruikt kan worden voor screening, monitoring van de behandeling en opsporing van recidieven. Het enzym wordt aangemaakt door het epitheel en gesecerneerd in het lumen van de klier. Bij een kapotte klier komt het vrij in de bloedbaan. Een PSA van minder dan 4.0 nanogram per liter is maximaal. Het PSA kan verhoogd zijn bij carcinomen, maar ook bij hyperplasie en prostatitis.

Anatomische stagering met het TNM-systeem is erg belangrijk voor de evaluatie en behandeling van het carcinoom. De stagering wordt gedaan door middel van lichamelijk onderzoek, chirurgisch onderzoek, beeldvormend onderzoek, soms door histologische stagering en tumormarkers. De behandeling bestaat uit combinaties van chirurgie, radiotherapie en hormoontherapie. Patiënten met stadium T1 of T2 hebben 90% tienjaarsoverleving. Verder gevorderde stadia hebben een veel slechtere prognose, van 10% tot 40% tienjaarsoverleving.

Syphilis

Syphilis of lues is een chronische infectie veroorzaakt door Treponema pallidum. T. pallidum is een spirocheet die als enige gastheer de mens kan infecteren. Wordt overgedragen tijdens de geslachtsgemeenschap. Een laesie in het slijmvlies van een besmette individu kan een de niet-geïnfecteerde partner besmetten. Tussen 9 en 90 dagen na infectie, de primaire laesie, een chancre ontstaat op het beginpunt. 2 typen antistoffen worden gevormd, 1 niet-treponemaal en één specifiek treponemaal. Binnen 4-6 weken geneest de chancre, bij 25% echter ontwikkeld zich secundaire syfilis. Secundaire syfilis wordt gekenmerkt door lymfadenopathie, mucocutaneuze laesies. Deze laesies van zowel de primaire als secundaire infectie zijn zeer besmettelijk. Wanneer deze secundaire laesies herstellen komen patiënten in een vroege latente fase (ongeveer 1 jaar na infectie). Onbehandeld gaan deze over in de late latente fase. 1/3e van deze gevallen wordt symptomatisch en komt dan in de tertiaire fase. De tertiaire fase wordt gekenmerkt door laesies in het cardiovasculaire systeem, centrale zenuwstelsel of soms andere organen.

Primaire syfilis gekenmerkt door chancre op de plaats van eerste contact. Bij mannen vaak op de penis en bij vrouwen in de vagina of cervix van de uterus. Serologie in het beginstadium is vaak negatief, daarom microscopie of fluorescente antilichaam test bij verdenking syfilis.

Secundaire syfilis twee maanden na genezing primaire syfilis. Gekenmerkt door gegeneraliseerde vergroting lymfeknopen en verschillende mucocutaneuze laesies. Hand en voetzolen kunnen hier ook bij betrokken zijn. Condylomata lata (plaques) vaak met nattend oppervlak zichtbaar op genitaliën. Zowel niet-treponale en treponale test sterk positief.

Tertiaire syfilis ontwikkelt zich bij 1/3e van de onbehandelde patiënten. Drie typen: cardiovasculaire(80%), neurosyfilis (10%) en benigne tertiaire syfilis. Non-treponale test kan negatief uitvallen, de treponale test blijft positief. Benigne tertiaire syfilis wordt gekenmerkt door gumma’s op verschillende plaatsen. Gumma’s ontwikkelen zich op de huid, bot en mucosale membranen van de bovenste luchtweg en mond.

Congenitale syfilis door besmetting via moeder tijdens zwangerschap. Bij afwezigheid behandeling 40% overlijdt in utero, vaak na de 4e maand. Infantiele syfilis is congenitale syfilis bij levend geboren baby’s. Deze baby’s hebben vaak een rhinitis, mucocutaneuze leasies. Viscerale en skelet veranderingen kunnen ook aanwezig zijn. Late congenitale syfilis, worden gevallen mee bedoeld die tot twee jaar na geboorte onbehandeld bleven. Gekenmerkt door Hutchinson triade; afwijkende snijtanden, doofheid en slechtziendheid.

Serologie testen voor syfilis zijn de standaard voor diagnose. Serologie bestaat uit de anti treponemale en de treponemale test. De non-treponale testen zijn de VDRL (venereal disease research laboratory) en de RPR (rapid plasma reagin). Aan het begin van de ziekte nog negatief terwijl de ziekte wel aanwezig kan zijn.

Treponemale testen bestaan uit fluorescent treponemale antilichaam absorptie en microhemaglutinatie assay van T. pallidum antilichamen. Deze blijft positief na behandeling.

Gonorrhea wordt veroorzaakt door neisseria gonorrhoeae. Mensen zijn het enige natuurlijke reservoir voor n. Gonorhoeae. Verspreidt zich door direct contact met mucosa van geïnfecteerd persoon tijdens de geslachtsgemeenschap. Pili zijn adhesiemoleculen waarmee de bacterie zich vast weet te klampen aan de mucosa. Daarna penetratie van epitheelcellen en invadeert het weefsel van de gastheer. Symptomen zijn dysurie, frequent urineren, mucus purulent exudaat na 2 tot 7 dagen na infectie. Behandeling zorgt voor eradicatie. Het niet behandelen kan klachten veroorzaken aan prostaat, epididymis en testes. Bij vrouwen veroorzaakt het ook dysurie met daarnaast lage bekkenpijn en vaginale afscheiding. Onbehandeld schade aan eileiders en ovarium wat voor infertiliteit kan zorgen. Bij passage door geboortekanaal kan de moeder de baby infecteren.

NGU (nongonococcal urethritis) en cervicitis zijn de meest voorkomende SOA’s. Veroorzaakt door C. trachomatis, T. vaginalis, U. urealyticum en M. genitalicum. C. trachomatis is een gram-negatieve intracellulaire bacterie die een ziekte veroorzaakt die klinisch niet te onderscheiden is van gonorrhea. Patiënten die HLA-B27 positief zijn, kan deze infectie ook tot een Reiter syndroom leiden: arthritis, conjuctivitis en mucocutaneuze leasies.

Lymfogranuloma venerum is een chronische, ulceratieve ziekte veroorzaakt door vormen van C. trachomatis.

Chancroid is een acute, ulceratieve infectie veroorzaakt door Haemophilus ducreyi. Komt veel voor in de tropen en meer prevalent is laag socio-economische groepen.

Granuloma inguinale is een chronische inflammatoire ziekte veroorzaakt door calymmatobacterium granulomatosis. Deze ziekte is endemisch in gedeelten van de tropen. In de westerse wereld komt de ziekte niet voor. Onbehandelde ziekte zorgt voor veel littekenvorming, met lymfe obstructie en lymfoedeem wat uiteindelijk kan zorgen voor elephantiasis.

T. vaginalis is een seksueel overdraagbare protozoa die frequent zorgt voor vaginitis. Het zorgt voor oppervlakkige laesies van de mucosa. Vaak zorgt het voor jeuk en gele vaginale afscheiding.

Genitale herpes simplex

HSV-2, en minder vaak HSV-1 , kan genitale infecties veroorzaken. HSV wordt seksueel overgedragen. Symptomen zijn dysurie, afscheiding, lymfeknoop vergroting, gevoeligheid, intra epitheliale blaasjes. Gevaarlijk tijdens zwangerschap, neonatale herpes die zich in de 2e week van het leven ontwikkeld, zorgt voor o.a. encephalitis, pneumonie en hepatische necrose. 60% Gaat dood aan de ziekte.

Humaan papillomavirus infectie veroorzaakt plaveisel proliferaties in het genitale systeem. Condylomata acuminata ook wel genitale wratten worden veroorzaakt door HPV type 6 en 11. Bij overdracht tijdens zwangerschap risico op het ontstaan van levensbedreigende papilloma’s op de bovenste luchtweg.

Pathologie: Het vrouwelijk voortplantingssysteem - Chapter 18

Aandoeningen van de vulva

Klinisch significante ziekten van de vulva komen niet vaak voor. De carcinomen zijn levensbedreigend. Inflammatoire aandoeningen komen vaker voor.
Vulvitis kan veroorzaakt worden door microben, huidaandoeningen en SOA’s. Het veroorzaakt intense jeuk (pruritus). De 5 belangrijkste SOA’s die vulvitis veroorzaken zijn HPV, HSV 1 en 2, gonorroe, syfillis en candida. Een van de meest voorkomende oorzaken van pruritis is een reactie op een exogene stimulus, contact dermatitis.

Er zijn twee vormen niet-neoplastische epitheliale aandoeningen: Lichen Sclerosus en Lichen Simplex Chronicus. Ze kunnen zich presenteren met witte laesies: leukoplakia. Deze depigmentaties kunnen ook voorkomen bij o.a. depigmentatie, carcinomen en de ziekte van Piget. Een biopsie is nodig om te differentiëren.

Lichen Sclerosus wordt gekenmerkt door een verdunde epidermis, hydropische degeneratie van het basaal membraan, sclerotische stroma en dermale fibrose en ontsteking. Het komt op alle leeftijden voor maar vooral na de menopauze. Lichen Sclerosus geeft 15% kans op plaveiselcel carcinomen. Lichen Simplex Chronicus wordt gekenmerkt door hyperkeratose, verdikte epidermis (acanthosis) en vaak dermale ontsteking. Het geeft geen grotere kans op kanker.

Condyloma’s zijn anogenitale wratten. De meeste vallen onder de Condylomata Lata (welk voorkomt bij syfilis) en de vaker voorkomende Condylomata Acuminata. De grootte varieert van enkele millimeters tot een paar centimeter. Er is een sterke associatie met HPV 6 en 11. Condyloma’s kunnen samen voorkomen met intra-epitheliale neoplasie in de vulva (VIN graad 1) en cervix.

Carcinomen van de vulva vormen 3% van de totale kankers in het vrouwelijk genitaal stelsel. Ze komen vooral voor na het 60e levensjaar. 90% Van de carcinomen zijn plaveiselcelkankers. 90% Hiervan zijn HPV gerelateerd. Er worden 2 biologische vormen onderscheiden; 1 bij jonge mensen (vaak rokers) en 1 bij oudere mensen. De eerste wordt geassocieerd met HPV. De tweede wordt vaak vooraf gegaan door jarenlange non-neoplastische epitheliale veranderingen. Een tumor kleiner dan 2 cm geeft een 5-jaar overleving van 75% na excisie, grotere tumoren een 10-jaar overleving van 10%.

De vulvaire ziekte van Paget is een intra-epitheliaal carcinoom. Het presenteert zich als een rode schilferige plaque en kan lijken op een inflammatoire dermatose. Bij een minderheid van de gevallen is een onderliggend carcinoom aanwezig.

Aandoeningen van de vagina

De vagina is vaker secundair aangedaan dan primair. Vaginitis is een relatief vaak voorkomend klinisch probleem dat meestal over gaat. Het produceert vaginale afscheiding (leukorrhea). Vaak wordt het veroorzaakt door disbalans van de normale commensale flora. Bij een pasgeborene kan het komen door gonorroe bij de moeder. Andere veroorzakers zijn Candida albicans (witte afscheiding) en Trichomonas vaginalis (waterige grijsgroene afscheiding).

Vaginale intra-epitheliale neoplasie en plaveiselcel carcinomen zijn extreem zeldzaam. Vaak zijn de vrouwen ouder dan 60 en is er een intra-epitheliaal neoplasma of carcinoom in de cervix aanwezig. Bij meer dan de helft is HPV aanwezig. Sarcoma botryoïdes is een andere zeldzame primaire vaginale kanker. Meestal komt deze voor bij kinderen onder de 5 jaar.

Aandoeningen van de cervix

Aandoeningen van de cervix komen vaak voor, meestal gaat het om cervicitis. Ook is dit de plaats waar het veel voorkomende plaveiselcel carcinoom voorkomt. De plaats waar het cilindrische slijm-afscheidende epitheel van de endocervix het plaveiselcel epitheel van de exocervix grenst verandert gedurende het leven. De fysiologische groei van cilindrisch epitheel tot in de exocervix tijdens de jongvolwassenheid heet ectropion. Op volwassen leeftijd komt deze grens weer op de originele plek in de endocervix te liggen. Het gedeelte dat aan verandering onderhevig was heet de transformatiezone.

Cervicitis komt vaak voor en wordt meestal ontdekt door de purulente vaginale afscheiding (leukorrhea). Van de infectieuze verwekkers zijn Chlamydia trachomatis, ureaplasma urealyticum, T. vaginalis, Candida spp., Neisseria gonorrhoeae, herpes simplex II en HPV belangrijk. 40% Van de SOA geïnduceerde cervicitis wordt veroorzaakt door C.Trachomatis.

Cervix carcinoom blijft een van de belangrijkste oorzaken van kanker-gerelateerd sterven, met name in ontwikkelingslanden. Door de introductie van screening met de Pap-test is de mortaliteit met 99% verlaagd. Het voorkomen van de voorganger Cervicaal Intra-epitheliaal Neoplasme (CIN) is toegenomen (deels verklaard door betere case-finding). Bijna alle invasieve cervicale plaveiselcel carcinomen komen voort uit CIN, doch niet alle CIN groeien uit tot invasieve kanker.

CIN wordt ingedeeld in gradaties van milde (1) tot ernstige (3) dysplasia. Bij CIN 1 is kans op regressie 50% en groei tot CIN 3 20%. Bij groei wordt 1-5% invasief. Piekleeftijd van CIN is 30 jaar, dat van invasieve carcinomen 45 jaar. Bijna alle gevallen zijn HPV positief vaak met high-risk HPV typen 16, 18, 45 en 31.

Bij benigne condyloma laesies daarentegen spelen low-risk HPV typen 6, 11, 42 en 44 een rol. HPV 16 en 18 brengen E6 en E7 eiwitten tot expressie. Deze blokkeren tumor suppressie genen p53 en RB. CIN 2 en 3 hebben HPV in het celgenoom. De kern-cytoplasma ratio is verhoogd. Andere risicofactoren zijn roken en immuno-deficiëntie. HIV geeft 5 keer zoveel kans op carcinomen in situ.

Van alle cervicale carcinomen zijn 75% plaveiselcelcarcinomen, 25% adenocarcinomen en adenoplaveiselcel carcinomen. Minder dan 5% zijn kleincellige neuroendocriene carcinomen. Het plaveiselcelcarcinoom heeft een piekincidentie rond 45 jaar. Invasieve cervix carcinomen groeien voort uit de transformatie zone.

Door de Pap test worden cervix carcinomen veelal pre-invasief ontdekt. Verder gevorderde carcinomen kunnen de volgende symptomen geven: vaginaal bloeden, leukorrhea, dyspareunie en pijn bij het plassen. Bloeden kan ook voorkomen bij endocervicale poliepen, maar deze hebben geen maligne potentiaal. Eradicatie van de voorloper door laseren of biopsie is het meest effectief om kanker te voorkomen. Bij kanker is de 5-jaar overleving 90% bij stadium 1 tot 35% bij stadium 3.

Aandoeningen van het corpus uterus

Aandoeningen van het corpus uterus komen vaak voor, zijn vaak chronisch en wederkerend. Endometritis kan geassocieerd zijn met achterblijvend materiaal na een zwangerschap, of door een corpus alienum. Het weghalen hiervan leidt veelal tot genezing. Acute endometritis komt vaak door gonorroe of C. trachomatis. Tuberculose kan ook samengaan met endometritis. Symptomen van endometritis zijn koorts, buikpijn, afwijkingen bij ongesteldheid, onvruchtbaarheid en ectopische zwangerschap.

Bij adenomyosis groeit de basale laag van het endometrium in het myometrium. De uterus wordt vaak dikker en groter. De cellen ondergaan geen cyclische bloeding. Symptomen zijn vaginaal bloeden, dysmenorroe en pijn in de onderbuik voor het begin van de menstruatie.

Bij endometriosis bevinden endometriale klieren en stroma zich op een locatie buiten het endomyometrium. Dit overkomt 1 op de 10 vrouwen. Het is een veel voorkomende oorzaak van dysmenorroe en pijn in de onderbuik en kan zich presenteren met een chocolade cyste (cyste gevuld met oud bloed). Vaak zit het op meerdere plekken en komt het voor in de directe omgeving van de uterus, minder vaak in lymfeklieren, longen, hart e.d. Het weefsel ondergaat cyclische bloeding.

In de ovaria kan het zorgen voor onvruchtbaarheid. Waarschijnlijk vindt verplaatsing van weefsel plaats door regurgitatie of via lymfe en bloed.

Afwijkingen in ongesteldheid zijn: menorragie (veel of lang bloeden tijdens ongesteldheid), metrorragia (onregelmatig bloeden tijdens ongesteldheidvrije periode), ovulatoir bloeden of postmenopauzaal bloeden. Vaak wordt dit veroorzaakt door poliepen, leiomyomen, endometriale carcinomen, endometriale hyperplasie en endometritis. Abnormaal bloeden zonder organische laesie heet dysfunctioneel uterien bloeden. Oorzaken verschillen per leeftijdsgroep (tabel 19.1) en worden ingedeeld in: afwezigheid van ovulatie, inadequate luteale fase, orale anticonceptiva en endomyometriale aandoeningen.
Endometriale hyperplasie komt door een overmaat van oestrogeen ten opzichte van progestine. Risicofactoren zijn anovulatoire cyclussen, polycysteus ovarium syndroom, oestrogeen-producerend ovarium tumor, overgewicht en hormoontherapie. De ernst wordt bepaald door architectuur en cytologie. Complexe architectuur met atypische cytologie geeft 20% kans op een carcinoom.

De meest voorkomende neoplasmen van het corpus uterus zijn endometriale poliepen, endometriale carcinomen, leiomyomen en leiomyosarcoma.

Bloed uit de uterus is het eerste symptoom. In zeldzame gevallen kunnen endometriale poliepen kanker veroorzaken. Leiomyomen zijn benigne tumoren in het gladde spierweefsel van het myometrium. Het zijn de meest voorkomende benigne tumoren bij vrouwen, 30-50% van de vrouwen heeft het tijdens haar vruchtbare periode. Het komt vaker voor bij negroïde mensen. Leiomyomen kunnen asymptomatisch zijn, of met menorragie met of zonder metrorragie presenteren. Ook kan er een massa gevoeld worden. Zelden gaan ze over in sarcomen. Leiomyosarcomen ontstaan meestal de novo. Criteria van maligniteit zijn necrose, cytologische atypie en mitotische activiteit. Ze keren meestal terug na resectie, ook is er grote neiging tot metastase. De 5-jaar overleving is 40%.

In Westerse landen zijn endometrische carcinomen de meest voorkomende kanker van het vrouwelijk genitaal stelsel. Het komt vooral voor tussen 55 en 65 jaar, en is abnormaal onder de 40 jaar. Er zijn 2 soorten endometrische carcinomen.

Endometrioid carcinoom in perimenopauzale vrouwen wordt geassocieerd met overmaat aan oestrogeen (door o.a. overgewicht, diabetes, hypertensie en onvruchtbaarheid) en endometriale hyperplasie. Vroege moleculaire veranderingen zijn inactivatie van DNA mismatch repair genen en het PTEN gen. Sereuze carcinomen van het endometrium komen voor bij oudere vrouwen, vaak geassocieerd met endometriale atrofie. Bijna alle gevallen hebben p53 mutaties.

Een vergrote kans op endometrioid endometrial carcinoom bestaat bij HNCCS en Cowden’s syndroom. 5-Jaar overleving van stadium 1 is 90%, stadium 2 30-50%, stadium 3 en 4 minder dan 20%.

Aandoeningen van de eierstokken

De meest voorkomende aandoening van de eierstokken is inflammatie; salpingitis, bijna altijd als onderdeel van pelvic inflammatory disease. Het kan acuut voorkomen zoals bij gonorroe, of zoals nu vaak chronisch en subklinisch door Chlamydia en mycoplasma hominis. Infecties zijn invasief, kunnen infecties via het bloed verspreiden naar meningen, gewrichten en soms hartkleppen. Symptomen zijn koorts, pijn in de onderbuik, massa’s. Er is gevaar op abcesvorming, tubale ectopische zwangerschap (door adhesies) en onvruchtbaarheid. Primaire adenocarcinomen komen vaker voor bij vrouwen met BRCA mutaties en zijn meestal verspreid naar het omentum en de peritoneale ruimte.

Aandoeningen van de ovaria

Wanneer cysten van de follikels groter worden dan 4 cm worden kunnen ze palpabel worden en pijn veroorzaken. Wanneer ze scheuren kunnen ze intraperitoneale bloeding veroorzaken met acute abdominale symptomen.

Polycysteuze ovaria produceren een overmaat aan oestrogeen en androgenen. Dit zorgt voor oligomenorroe, hirsutisme, onvruchtbaarheid en soms overgewicht. Dit wordt ook wel Stein-Leventhal syndroom genoemd. De ovaria zijn meestal 2 keer zo groot, met cysten tussen 0,5 en 1,5 cm.

Ovariumkanker heeft een incidentie van 23.000, het is de 5e meest voorkomende kanker, en door hun stille groei zijn ze de 5e meest voorkomende oorzaak van dood door kanker bij vrouwen. De 3 celsoorten waaruit het ovarium is opgebouwd geven een enorme diversiteit aan ovarium kankers.

65-70% Van de ovaria tumoren komen voort uit oppervlakte epitheliale cellen, deze vormen 90% van de maligne ovaria tumoren. Ze komen voor bij vrouwen boven de 20 jaar. Voorbeelden zijn cystadenofibromen en sereuze, muceuze, endometrioide, clear cell en Brenner tumoren. Sereuze tumoren komen het meeste voor. 25% Is maligne. Wanneer deze invasief zijn is de prognose slecht. Muceuze tumoren lijken op sereuze tumoren maar bestaan uit slijmproducerende cellen. 10% Is maligne. Wanneer deze cellen in het peritoneum terecht komen heet het pseudomyxoma peritonei. Psammoma lichaampjes (calcificaties) komen voor bij sereuze tumoren maar niet bij muceuze tumoren. Endometrioïde tumoren zijn meestal maligne. Ze hebben mutaties in het PTEN suppressor gen. De Brenner tumor komt niet vaak voor. Ze kunnen tot 20 cm groot worden maar zijn meestal benigne.

15-20% Van de ovaria tumoren komen voort uit kiemcellen, deze vormen 3-5% van de maligne ovaria tumoren. Ze komen voor bij vrouwen tussen 0 en 25 jaar oud en is daarmee de meest voorkomende ovarium tumor in jonge vrouwen. Voorbeelden zijn teratomen, dysgerminomen, endodermale sinus tumor en choriocarcinomen. Van de kiemcelneoplasmen zijn 90% benigne volwassen cysteuze teratomen. Deze zijn meestal gevuld met haar, soms met tand, bot e.d. Ze kunnen leiden tot onvruchtbaarheid, plaveiselcelcarcinoom (1%), en bij torsie (10-15%) vormen ze een acuut medisch noodgeval. De onvolwassen vorm komt niet vaak voor. De weefsels zijn hierbij slechter gedifferentieerd.

5-10% Van de ovaria tumoren komen voort uit de primitieve gonadale strengen, en vormen 2-3% van de maligne tumoren. Ze komen voor op alle leeftijden. Voorbeelden zijn fibromen, granulosa-theca cel tumor, Sertoli-Leydig cel tumor. Sommige kunnen oestrogeen of androgenen produceren.
Verder zorgen metastasen van elders naar de ovaria voor 5% van de ovarium tumoren en 5% van de maligne ovarium tumoren. Meestal presenteert dit bilateraal. Ovariumkankers geven meestal geen symptomen totdat ze groot genoeg zijn om lokale druksymptomen te veroorzaken of uit hormoonproducerende cellen bestaan.

De 2 belangrijkste risicofactoren zijn nullipariteit en familiegeschiedenis. BRCA1 dragers hebben 30% kans op ovariumkanker, BRCA2 iets minder. Bij 35% is er overexpressie van het eiwit HER2/NEU, in 30% het eiwit K-RAS en in 50% p53.

Zwangerschapsziekten

Zwangerschapsziekten zijn belangrijke oorzaken van intra-uterine of perinatale dood, vroeggeboorte, congenitale malformaties, intra-uterine groeiretardatie, maternale dood en zorgen voor veel morbiditeit bij moeder en kind.

Opstijgende infecties (via het geboortekanaal) van de placenta komen het meest voor en worden veroorzaakt door mycoplasma’s, Candida en bacteriën uit de vaginale flora. Vaak veroorzaken ze vroeggeboorte. Een complicatie is vasculitis van de navelstreng. Bij hematogene verspreiding (transplacentaal) zijn meestal de villi ontstoken. Oorzaken zijn syfilis, tuberculose en verschillende virussen.

Ectopische zwangerschap gebeurt in 1% van alle zwangerschappen. Hiervan is 90% in de eierstokken, in de helft van de gevallen door gevolgen van chronische ontsteking. Het scheuren hiervan is een medisch noodgeval, het zorgt voor intense buikpijn en symptomen van een acute buik, vaak gevolgd door shock.

Zwangerschaps trofoblast tumoren worden ingedeeld in hydatidiform moles, invasieve moles en choriocarcinomen. Ze verschillen in agressiviteit en hCG productie van weinig in de hydatidiforme mole naar veel in de choriocarcinomen. De hydatidiforme mole bestaat uit chorion-epitheel. Er bestaat een compleet en een partieel subtype. De partiële vorm heeft wat normale villi. Er kan wel embryogenese plaatsvinden en bevat dus foetusdelen. Een normale eicel wordt bevrucht door 2 spermatozoa en is triploïd. Bij de complete vorm kan geen embryogenese plaatsvinden. Alle chorionvilli zijn abnormaal. Een lege eicel wordt bevrucht door 2 spermatozoa en is diploïd. 2% Gaat over in choriocarcinoom. Resectie is nodig.

Het komt vaker voor in Azië dan in het Westen (Westen: 1:2000), voornamelijk onder de 20 jaar en boven de 40 jaar. Invasieve moles zijn lokaal invasief maar niet metasterend zoals het choriocarcinoom. Er wordt behandeld met chemotherapie.

Choriocarcinomen komen meer voor in Azië en Afrika (1:2000) dan in de Westerse wereld (1:30.000). Er worden geen chorionvilli gevormd; de tumor bestaat uit anaplastisch cytotrofoblast en syncytiotrofoblast. Bijna 100% geneest met chemotherapie, zelfs bij longmetastasen.

Een trofoblastische tumor kan ook voorkomen op de aanhechtingsplaats van de placenta, vaak een paar maanden na zwangerschap. Het produceert humaan placentaal lactogeen en reageert niet goed op chemotherapie.

Pre-eclampsie is de combinatie van hypertensie, proteïnurie en oedeem in het derde semester. De spiraalarteriën worden niet goed aangelegd. Het komt voor in 5-10% van alle zwangerschappen, vaak bij de eerste van vrouwen ouder dan 35. Als convulsies optreden wordt het eclampsie genoemd. Eclampsie kan leiden tot intravasculaire coagulatie waardoor multipel orgaan falen optreedt.

Aandoeningen van de mammae

Laesies van de borsten zijn meestal voelbare, soms pijnlijke nodulen. De meeste laesies zijn benigne, doch borstkanker staat 2e van dood door kanker bij vrouwen. De meest voorkomende oorzaak van borstknobbels is fibrocysteuze verandering (40%). In 30% van vrouwen die medische evaluatie vragen wordt geen afwijking gevonden, 13% is anders benigne, 7% een fibroadenoma, en 10% kanker.

Fibrocysteuse verandering is een verzamelnaam voor veranderingen die ongevaarlijk zijn tot veranderingen die een verhoogd risico op carcinomen geven. De veranderingen zijn het gevolg van een teveel of vervorming van de cyclische borstveranderingen die normaal voorkomen tijdens de menstruatiecyclus. Onderscheid tussen belangrijke en onbelangrijke knobbels moet gemaakt worden met fine-needle aspiratie of door biopsie en histologische evaluatie.

Fibrocysteuze verandering wordt onderscheiden in nonproliferatieve veranderingen (simpele fibrocysteuze verandering) en proliferatieve veranderingen. De veranderingen komen bij autopsie in 60-80% van de vrouwen voor.

Non-proliferatieve verandering is het meest voorkomende type. Het wordt gekenmerkt door fibrose en cysten (blue dome cysten), deze geven geen verhoogde kans op kanker. Proliferatieve veranderingen omvatten ongevaarlijke tot atypische epitheliale cel hyperplasie en sclerotiserende adenose. Atypische lobulaire hyperplasie zijn hyperplasieën die lijken op lobulaire carcinoma in situ, maar de cellen vullen minder dan de helft van de acini. Dit is geassocieerd met een verhoogde kans op invasieve carcinomen (5x, bij positieve familieanamnese 10x). Bij sclerotiserende adenose is er veel intralobulaire fibrose en poliferatieve ductulen en lijkt hiermee op een carcinoom. Het geeft echter maar een weinig verhoogde kans op een carcinoom (1,5-2x).

De meeste vrouwen met fibrocysteuze veranderingen kunnen gerust gesteld worden. Ontstekingen van de borst komen niet veel voor. Acute mastitis wordt o.a. veroorzaakt door bacteriën die door de kanaaltjes binnen komen. Borstbuis ectasie is een non-bacteriële chronische ontsteking van de borst die retractie van de huid of tepel tot gevolg kan hebben.

Fibroadenomen zijn de meest voorkomende benigne neoplasma van de borst. Ze zijn 1-10 cm groot en worden haast nooit maligne. Waarschijnlijk draagt verhoogde oestrogeenactiviteit bij aan de vorming. Het komt vooral voor bij jonge vrouwen.

Phyllodes tumoren zijn meestal benigne. De meeste tumoren blijven lokaal, ook als de maligne (85%) en worden verholpen door excisie. Ze ontstaan uit periductale stroma. Multipele intraductale papilloma worden soms maligne, solitaire papilloma blijven bijna altijd benigne. Het presenteert zich o.a. met sereuze of bloedige tepelafscheiding of soms met tepel retractie.

De kans op borstkanker is 1 op 8. 75% Van de vrouwen is ouder dan 50, maar 5% is jonger dan 40. De helft van de borstkankers zit in het bovenste laterale kwadrant. Er zijn veel risicofactoren onderscheiden (tabel 19.4). De incidentie en mortaliteit verschilt per werelddeel, mensen in het Westen hebben een grotere kans. Verder komt het niet vaak voor onder 30 jaar. 5-10% Zijn gerelateerd aan erfelijkheid. Kans hierop is vergroot wanneer kanker bilateraal voorkomt voor de menopauze, andere kankers hebben en een positieve familieanamnese. De helft van vrouwen het erfelijke borstkanker heeft mutaties in het BRCA1gen, 1/3 mutaties in het BRCA2gen. Een zeldzaam voorkomen is bij het Li-Fraumeni syndroom (p53 mutaties) en Cowden ziekte (PTEN mutatie). Langere postmenopauzale blootstelling aan oestrogeen kent ook een hogere kans op borstkanker.

3 Variabelen lijken van invloed; genetische veranderingen, hormonale invloeden en omgevingsvariabelen. Er is overexpressie van HER2/NEU proto-oncogen in 30% van de invasieve kankers. Ook amplificatie van RAS en MYC genen is gerapporteerd. Mutaties van tumorsuppressie genen RB en p53 kunnen aanwezig zijn.

Carcinomen worden ingedeeld in non-invasieve (DCIS & LCIS) en invasieve vormen. Ductaal carcinoom in situ (DCIS) is een voorganger voor invasieve ductale carcinomen en wordt meestal gevonden door calcificaties of als massa. Als een carcinoom ontwikkelt is het meestal in dezelfde borst en vaak ductaal. Lobulaire carcinoma in situ (LCIS) wordt meestal bij toeval gevonden. Wanneer een carcinoom ontwikkelt kan het in de aangedane borst of de onaangedane borst voorkomen en kan het ductaal of lobulair zijn.

<

p>Invasief ductaal carcinoom komt het meeste voor (70-80%). Retractie van de tepel en hechting aan de borstwand kan voorkomen. 2/3 Heeft oestrogeen of progestageen receptoren, 1/3 overexpressie van HER2/NEU. De term invasief ductaal carcinoom (ook wel ‘geen specifiek type’) wordt gebruikt voor carcinomen die niet onder de andere categorieën vallen: inflammatoire carcinomen, invasieve lobulaire carcinomen (<20%), medullaire carcinomen (<1%), colloïde carcinomen, tubulaire carcinomen.

Invasief lobulair carcinoom wordt bij 2/3 geassocieerd met LCIS. Ze metasteren vaker dan het invasieve ductale carcinoom. Bijna alle hebben hormoonreceptoren maar geen HER2/NEU expressie. Medullaire carcinomen komen voor bij vrouwen met BRCA1 mutaties, ook al zijn de meeste vrouwen met deze kanker geen drager. Ze hebben geen hormoonreceptoren en zelden HER2/NEU overexpressie. Tubulaire carcinomen presenteren zich meestal als kleine mammografische dichtheden. De prognose is prima. Er zijn hormoonreceptoren maar geen HER2/NEU expressie.

Alle deze soorten proliferatieve borstkankers zorgen voor lokale morfologische kenmerken: adhesie aan de pectorale spieren (zorgt voor fixatie), adhesie aan de bovenliggende huid (zorgt voor retractie van huid of tepel). Ook kan lymfoedeem voorkomen.

Vaak wordt kanker ontdekt door de vrouw of haar dokter als enkele pijnloze beweegbare massa van 2-3cm. Borstkanker verspreidt uiteindelijk via lymfe en bloed. Wanneer de kanker palpabel is, is meestal bij 40% de lymfeklier aangedaan. Bij mammagrafie zijn de laesies meestal 1cm en maar 15% heeft lymfeklier metastasen.

Prognose hangt af van tumorgrootte, lymfklier, metastase, tumor stadium, histologisch type, proliferatie snelheid, oestrogeen receptor status, aneuploïdie, en overexpressie van HER2/NEU.

De mannelijke borst kent weinig pathologie. Gynecomastie is het vergroten van de borst, welk kan gebeuren in reactie op een teveel aan oestrogeen. Meestal komt dit door levercirrose. Carcinomen komen 1:125 voor in vergelijking met vrouwen, meestal op late leeftijd. De helft is al gemetastaseerd bij presentatie.

Pathologie: endocrine ziektes van de pancreas en de bijnier - Chapter 19

Endocrine tumoren van de pancreas

Tumoren van de pancreas die uitgaan van de endocrine cellen zijn minder voorkomend dan tumoren van de exocrine cellen. Ze komen voor bij volwassenen, kunnen enkelvoudig of meervoudig zijn, benigne of maligne en soms produceren ze wel hormoon, soms niet.

Insulomas zijn β-cel tumoren. Deze komen het meeste voor onder de endocrine tumoren. Veelal zijn ze benigne. Ze kunnen door verhoogde insuline secretie hypoglycemiën veroorzaken. Hierbij zijn er voornamelijk symptomen van het centraal zenuwstelsel, voorafgegaan door een periode van vasten of sporten. De meeste insulomas worden echter nooit klinisch symptomatisch. De uitslagen in het laboratorium zijn een verhoogde insuline concentratie in het bloed. Morfologie: vaak zijn het solitaire tumoren, kleiner dan 2 centimeter en met een kapsel. Ze zien eruit als bleke tot rood-bruine nodules ergens in de pancreas, vaak lijken ze op gigantische eilandjes van Langerhans.

Gastrinomas zijn tumoren van de gastrine-producerende cellen. Er is hypersecretie van gastrine wat leidt tot een verhoogde afgifte van maagzuur en peptische ulcera. Dit heet ook wel het Zollinger-Ellison syndroom. Bij de diagnose is al meer dan de helft van de tumoren invasive of gemetastaseert. In 25% van de patiënten ontstaan deze tumoren in het cader van het MEN-1 syndroom.

Een aantal zeldzame endocrine pancreas tumoren zijn: α-cel tumoren (glucagonomas) die veel glucagon produceren en diabetes mellitus, een huiduitslag en anemie veroorzaken; δ-cel tumoren (somatiostatinomas), die een hoog somatostatine gehalte in het bloed veroorzaken en diabetes mellitus en cholelithiasis veroorzaken; VIPomas die veel vasoactive intestinal peptide (VIP) produceren waardoor er waterige diarree en hypokaliëmie ontstaat.

Aandoeningen van de bijnier schors

De bijnieren bestaan uit een merg en een schors. De schors bestaat uit drie cellagen. De buitenste laag is de zona glomerulosa, vervolgens de zona fasciculata en de binnenste is de zona reticularis. De zona fasciculata produceert glucocorticoïden (cortisol), de zona glomerulosa produceert mineralocorticoïden (aldosteron) en de zona reticularis produceert de seksehormonen (eustrogenen en androgenen). Het bijniermerg produceert catecholamines (adrenaline)

Hyperfunctie van de bijnier schors

Er zijn drie syndromen die worden veroorzaakt door een hypersecretie van één van de drie corticosteroïden. Het syndroom van Cushing ontstaat door een te veel aan cortisol. Hyperaldesteronisme ontstaat door een te veel aan aldosteron en adrenogenital of virilizing syndromen ontstaan door een te veel aan androgenen.

Het syndroom van Cushing kan door verschillende oorzaken van te veel aan cortisol ontstaan. De meest voorkomende oorzaak is een te grote hoeveelheid steroïden die worden ingenomen. De ziekte van Cushing is een te veel aan cortisol door een primaire hypersecretie van ACTH. Deze overproductie ontstaat door een microadenoom in de hypofyse. Ook zijn er een aantal primaire bijnier neoplasma’s en paraneoplasmatische overproductie van ACTH door tumoren.

Morfologisch kan er gevonden worden: een bilaterale atrofie of hyperpasie van de bijnier, of een adrenocorticale neoplasma. De symptomen van Cushing zijn: hypertensie en gewichtstoename. Er ontstaat een veranderde distributie van het vetweefsel, waarbij er veel op de romp komt en een “moon face” ontstaat. Er is een selectieve atrofie van de type 2 spiervezels, waardoor er spierzwakte in de ledematen ontstaat. Ook is er sprake van hyperglycemie, glcosurie en polydipsie. Er is een dunne, kwetsbare huid met blauwe plekken, cutane striae rond de buik en osteoporose. Door een verminderde afweer is de patiënt ook vaak ziek, en ook is er sprake van psychische symptomen als stemmingswisselingen en depressie. Wanneer de ACTH hypersecretie ontstaat in de hypofyse is er ook meer pigmentatie van de huis doordat het voorloperhormoon van ACTH melanocyten stimuleert.

Hyperaldosteronisme kan primair zijn (in de bijnier schors) of secundair (buiten de bijnierschors door activatie van het RAAS systeem). Primaire oorzaken van hyperaldosteronisme zijn een adenoom of een hyperplasie. Het veroorzaakt natriumretentie, kaliumexcretie, hypertensie en hypokaliëmie. Het Conn syndroom is een aldosteron-secreterend adenoom.

Adrenogenitale syndromen zijn er in een grote variatie. Deze kunnen ontstaan primair in de gonaden of primair in de bijnier schors. Oorzaken in de bijnier schors zijn neoplasmas (virilizing carcinomas) of congenitale bijnierschors hyperplasie (CAH). CAH is een erfelijke ziekte. Een verminderde cortisol productie veroorzaakt een verhoogde ACTH secretie. Hierdoor wordt ook de androgeen productie gestimuleerd. Symptomen van adrenogenitale syndromen zijn er ook in een grote variatie. Vrouwen vermannelijken (haargroei bijvoorbeeld). Mannen gaan “verder in de puberteit” dus vergroting van de externe genitalia bijvoorbeeld.

Hypofunctie van de bijnier schors

Hypofunctie van de bijnier schors kan primair zijn, dus in de bijnier schors zelf zitten. Het kan ook secundair zijn, dan zit het in een deficiëntie in ACTH productie.

Primair acute hypofunctie ontstaat door het Waterhouse-Friederichsen syndroom (bloeding in de bijnier bij een sepsis), een plotselinge staking van een langdurige corticosteroïd therapie of stress bij iemand met een chronische insufficiëntie van de bijnier schors. Ook een plotselinge bloeding in de bijnier kan een acute hypofunctie veroorzaken.

Primair chronische hypofunctie van de bijnier is de ziekte van Addison. Addison kan veroorzaakt worden door een autoimmuun ziekte (60%), tuberculose, AIDS of een metastase.

Secundaire hypofunctie van de bijnier ontstaat in de hypothalamus of de hypofyse. Bijvoorbeeld een tumor, een infectie of een infarct.

De symptomen van elke soort hypofunctie zijn: een progressieve zwakheid en vermoeidheid, gastrointestinale problemen, hyperkaliëmie, hyponatriëmie, volume depletie en hypotensie. Bij primaire hypofunctie is er hyperpigmentatie van de huid. Tenzij er niet snel supplementie wordt gegeven overlijdt de patiënt.

Aandoeningen van het bijnier merg

Het bijnier merg bestaat uit chromaffine cellen. Deze secreteren catecholamines in reactie op signalen van preganglionaire zenuwvezels van het sympathische zenuwstelsel. Door het lichaam zitten op verschillende plaatsen groepjes cellen die op het bijnier merg lijken. De meest belangrijke ziektes zijn neoplasmas.

Feochromocytoom

Een feochromocytoom is een neoplasma van de chromaffine cellen. De regel van 10 bij feochromocytomen is:

  • 10% van de cytomen ontstaan door een erfelijk syndroom (MEN-2A en MEN-2B, type 1 neurofibromatose, von Hippel-Lindau ziekte en Sturge-Weber syndroom).

  • 10% van de cytomen ontstaan buiten de bijnier, deze heten dan ook paraglangliomas.

  • 10% van de cytomen zijn bilateraal.

  • 10% van de cytomen zijn maligne.

Feochromocytomen veroorzaken abrupt hypertensie, wat gepaard gaat met tachycardie, palpitaties, hoofdpijn, zweten en tremor. Ook kan er buik- of borstpijn zijn, misselijkheid en overgeven.

Neuronale neoplasma’s

Een neuroblastoom komt voornamelijk voor bij kinderen onder de 5. Het kan overal in het lichaam voorkomen, maar voornamelijk in het bijnier merg en de retroperitoneale sympathische ganglia.

MEN syndromen

MEN syndroom staat voor multipele endocrine neoplasia syndroom. Het zijn erfelijke syndromen die in verschillende endocrine organen tumoren veroorzaken. Ze ontstaan op jonge leeftijd in verschillende organen, vaak multifocaal in één orgaan. Vaak is er voor het ontstaan van de tumor een asymptomatische fase van endocrine hyperplasie. Vaak zijn ze agressiever en komen ze sneller terug dan sporadische tumoren. Er zijn twee types MEN syndromen: MEN-1 en MEN-2. MEN-2 is weer onderverdeeld in subtypes MEN-2A en MEN-2B.

MEN-1 syndroom

Het MEN-1 syndroom is een autosomaal dominante aandoening. Het MEN1 gen ligt op 11q13. MEN1 is een tumor suppressor gen. Wanneer dit gen niet goed werkt ontstaan er dus meer tumoren. In 95% ontstaan er tumoren in de bijschildklieren, in 40% in de pancreas, in 30% in de hypofyse (ezelsbruggetje: de 3 P’s). de tumor in de bijschildklieren veroorzaakt primaire hyperparathyroïdisme. In de pancreas ontstaan endocriene tumoren die de grootste doodsoorzaak zijn van patiënten met het MEN-1 syndroom. De tumoren zijn maligne en agressief, en vaak functioneel. De tumor in de hypofyse is vaak een prolactine-secreterende tumor, maar het kan ook een somatotrophine tumor zijn wat acromegalie veroorzaakt.

MEN-2 syndroom

In het MEN-2 syndroom is een autosomaal dominante aandoening. Er zijn activerende mutaties in het RET proto-oncogen. Het RET proto-oncogen ligt op 10q11.2.

In het MEN-2A syndroom zijn de betrokken organen de schildklier, het bijnier merg en de parathyroïd organen. In de schildklier ontstaat de tumor in de C-cellen. Bij mensen met dit syndroom ontstaat de tumor zeker 100%, meestal voor het 20ste levensjaar. De tumor in het bijnier merg ontstaat bij 50% van de patiënten, waarvan minder dan 10% maligne zijn. In de parathyroïd organen ontstaat de tumor in 1/3evan de patiënten.

In het MEN-2B syndroom zijn de schildklier en het bijniermerg betrokken. Het lijkt op het MEN-2A syndroom, maar het veroorzaakt geen hyperparathyroïdisme. Wel ontstaan er extraendocrine manifestaties zoals ganglioneuroma’s in mucosale gebieden van het lichaam en marafanoid habitus.

Mensen waarvan bekend is dat ze het MEN-2 syndroom hebben worden geadviseerd om preventief hun schildklier te laten verwijderen, omdat er 100% een schildklier tumor zal ontstaan.

Pathologie: bewegingsapparaat- Chapter 21

Naast het bewegen van het menselijk lichaam en het beschermen van organen is het skelet erg belangrijk voor de mineraalstofwisseling, en vooral van calcium.

Botten

Dysostoses zijn ontwikkelde anomalieën die ontstaan zijn door problemen in de migratie van mesenchymale cellen en het van week naar vast worden van botten. Het kan ontstaan door een mutatie. Voorbeelden van dystostoses zijn aplasieën (afwezig zijn van een bot), extra bot of abnormale fusie van botten. Mutaties die gepaard gaan met bot/kraakbeengroei en/of onderhoud van matrixcomponenten hebben meer diffuse effecten. Dit soort aandoeningen wordt ook wel dysplasie genoemd.

Osteogenesis imperfecta

Osteogenesis imperfecta, ook wel de broze bottenziekte, is een erfelijke ziekte die veroorzaakt wordt door een defect in de synthese van type 1 collageen. Het ontstaat door een genmutatie die codeert voor sequenties alfa1 of alfa2 ketens van type 1 collageen. Hierdoor kan de triple helix niet meer gevormd worden. Osteogenesis imperfecta is autosomaal dominant: de mate van ernst verschilt wel erg per persoon. Het fundamentele probleem is te weinig bot waardoor het skelet erg fragiel wordt. Mensen met type 2 sterven voor of rondom de geboorte. Mensen met type 1 hebben een relatief normaal leven met meer breuken, blauwe sclerae en gehoorverlies.

Achondroplasie

Dit is een belangrijke oorzaak van dwerggroei. Er heeft een mutatie in de fibroblastgroeifactor receptor 3 (FGFR3) plaatsgevonden. De geactiveerde receptor remt chondrocytproliferatie, waardoor de epifysaire groeischijfexpansie is onderdrukt. De ziekte is autosomaal dominant, maar de zieken zijn heterozygoot, want homozygoten sterven door een misvormde borst en respiratoir falen. Achondroplasie tast alle botten aan die ontstaan uit kraakbeen.

Osteopetrose

Osteopetrose behoort tot een groep zeldzame aandoeningen die gekarakteriseerd worden door een verminderde osteoclast gemedieerde botresorptie. Hierdoor hebben patiënten een defecte botremodeling. Het bot is heel dicht en steenachtig, maar breekt sneller. Voordat bot ‘verteerd’ kan worden door osteoclasten moet het eerst ontkalkt worden door de osteoclast. De ruimte tussen osteoclast en bot is functioneel analoog aan een secundair lysosoom. De ruimte wordt vervolgens verzuurd door een protonpomp en de hydroxypatiet-matrix wordt opgelost. Vervolgens laat de osteoclast ‘matrix degraderende enzymen’ vrij. Naast botproblematiek (fracturen) hebben de patiënten met osteoporose vaak problemen met craniale zenuwen door compressie van omliggend bot en terugkomende infecties. Dit laatste zorgt voor verminderde hematopoiese door verminderde beenmergruimte. Osteoclasten worden verkregen door monocytprecursors in het beenmerg. Vitamine C is betrokken bij collageen crosslinking. Deficiënties zorgen voor scheurbuik. Vitamine D is betrokken bij calciumopname. Deficiënties zorgen voor ‘rickets’ (bij kinderen) en osteomalacie (bij volwassenen).

Osteoporose

Hierbij is er sprake van een verhoogde porositeit van het skelet door verminderde botmassa. De meest voorkomende vormen zijn seniele en postmenopausale osteoporose. Seniele osteoporose tast alle oudere mensen aan, terwijl postmenopausale osteoporose vooral vrouwen na hun menopauze treft.

Botresorptie begint na 30 /40 jaar. Normaal verlies je 0.7% botmassa vanaf dat moment. Dit gebeurt vooral in trabeculair bot. Osteoporose ontstaat als de osteoclasten meer afbreken dan de osteoblasten produceren. De RANK receptor (receptor activator for nuclear factor kappaB) kan NFkappaB activeren. Macrofagen hebben de RANK receptor. Stromale cellen en osteoblasten produceren een cytokine, macrofaag colony stimulating factor (M-CSF) die aan de receptor van macrofaag aanhecht. Samen met RANK en M-CSF worden osteoblasten omgezet naar osteoclasten. De RANK pathway wordt gereguleerd door het enzym osteoprotegerin (OPG) dat wordt uitgescheiden door osteoblasten en stromale cellen.

Binding van een RANK ligand aan OPG in plaats van aan RANK beperkt de osteoclastformatie en de bot resorptie activiteit. Dysregulatie van RANK RANK of RANK aan OPG zorgt waarschijnlijk voor ostoporose. Hormonale factoren: De verlaging van oestrogeen na de menopauze zorgt voor jaarlijks 2% corticale botafbraak en 9% trabeculaire botafbraak Fysieke activiteit: mechanische krachten stimuleren botremodeling. Dit is bijvoorbeeld te zien bij astronauten. Genetische factoren: vitamine D receptor polymorfismen zorgen voor 75% van de maximale piek in een persoon. Calciumgehalte: de meeste meisjes nemen te weinig calcium in tijdens de snelle groei van bot (groeispurt). Secundaire oorzaken: na glucocorticoïd-therapie. Osteoporose behandeling en preventie begint met dagelijkse inname van vitamine D supplementen en een regelmatig oefenschema voor 30 jaar. Calcium inname kan ook zorgen voor verminderde botafbraak.

Paget disease (osteitis deformans)

Herhalende episoden van enorme, regionale osteoclastactiviteit en botresorptie, dat gevolgd wordt door overvloedige botvorming en vervolgens een uitgeputte cellulaire activiteit. De netto uitkomst is botwinst, maar het nieuw gevormde bot is niet geordend en mist kracht.

Paget disease bestaat uit verschillende fasen:

  • Lytische fase

  • Mixed fase (osteoclast en osteoblastactiviteit). Er ontstaat een mosaïekpatroon.

Het ontstaat vooral bij mensen uit Europa, VS, Australië en Nieuw-Zeeland.

Recentelijk onderzoek zegt dat het paramyxovirus infectie een aanleiding kan zijn. Dit virus kan IL-1 secretie induceren van geïnfecteerde cellen. Dit cytokine en M-CSF wordt in grote hoeveelheden geproduceerd door Pagetbot. Verder zijn de osteoclasten hyperresponsief voor vitamine D en RANK ligand.

Rickets en Osteomalacie

Rickets en osteomalacie zijn manifestaties van vitamine D deficiëntie of een abnormaal metabolisme. Dit zorgt voor overvloedig ongemineraliseerd bot. (bij osteoporose is de mineralisatie normaal, maar dan is de massa verminderd). Rickets ontstaat tijdens de jeugd en zorgt voor misvormingen. Osteomalacie ontstaat op de volwassen leeftijd en zorgt voor osteopenie en predispositie voor fracturen.

Hyperparathyroidisme

PTH (parathyroidhormoon) zorgt voor calciumhomeostase en dit heeft effect op:

  • Osteoclast activatie. Het zorgt dat er meer vrij calcium is.

  • Verhoogde resorptie van calcium uit de nieren.

  • Verhoogde urinaire secretie van fosfaten.

  • Verhoogde synthese van vitamine D door de nieren. Dit zorgt voor een verhoogde calciumopname uit de darmen.

Normaal zorgt een hoge calciumspiegel in het bloed voor remming van PTH. Bij primaire hyperparathyroidisme is er te veel autonome PTH productie. Bij secundaire hyperparathyroidisme is er een onderliggend nierprobleem.

Morfologie

Verhoogde osteoclastactiviteit zorgt ervoor dat corticaal en trabeculair bot wordt vervangen door los bindweefsel. Ook heeft het merg grotere hoeveelheid los fibrovasculair weefsel. Verder ontstaan er sneller bloedingen. Soms vormen osteoclasten, reactive giant cells en bloedingen een massa, namelijk een bruine tumor, die ontstaat door hyperparathyroïdisme.

Fracturen

Fracturen worden geclassificeerd als:

  • Compleet/incompleet

  • Gesloten/open (van overliggend weefsel)

  • Comminutief

  • Verplaatst als het bot niet meer op de plek is blijven zitten

Pathologische fractuur is als het bot op de plek al pathologisch was. Een stress fractuur ontstaat langzaam als een verzameling van microfracturen met een verhoogde fysieke activiteit.

Reparatie van een fractuur ontstaat in verschillende stadia:

  • Bloedklontering zorgt voor een bloedprop om inflammatoire cellen, fibroblasten en endotheel aan te trekken. Er worden cytokinen vrijgegeven die zorgen voor activatie van botprogenitorcellen. Binnen een week is het weefsel klaar voor matrixsynthese. Dit zachte callusweefsel houdt de einden van het bot vast aan elkaar, maar het is nog niet van calcium voorzien en kan nog geen gewicht dragen.

  • Bot progenitorcellen maken nieuwe plaatsen waar kraakbeen gevormd kan worden. Vervolgens vindt er endochondrale ossificatie plaats. Het zorgt voor een verbinding van benige callus.

  • De callus zorgt voor de originele vorm van bot en architectuur van het bot.

Het genezen van een breuk kan onderbroken worden door:

  • Comminutieve fracturen botspinters en misplaatst bot. Het leidt tot vergrote callus.

  • Inadequate immobilisatie waardoor het bot constant beweegt. Hierdoor kan callus niet gevormd worden.

  • Infectie

  • Inadequate hoeveelheden calcium, fosfaat, vitamine deficiënties, systemische infectie, diabetes of onvoldoende bloedvoorziening.

Osteonecrose (avasculaire necrose)

Mechanismen die zorgen voor botnecrose:

  • Vasculaire compressie of disruptie

  • Steroïd toediening

  • Tromboembolische aandoening

  • Vasculitis

Er ontstaat dood bot met lege lacunae, vette necrose en onoplosbare calcium. De cortex is niet aangedaan door collaterale bloedvoorziening. Ook het kraakbeen is nog intact door de voedselvoorziening vanuit de synoviale vloeistof. Symptomen: Subchondrale infarcts zorgen voor pijn tijdens fysieke activiteit

Osteomyelitis

De meest voorkomende veroorzakers zijn pyogene bacteriën en de mycobacterium tuberculosis.

Pyogene osteomyelitis

De bacterie bereikt het bot via bloedbaan, infectie in aangrenzend gewricht of traumatische implantatie na een fractuur of orthopedische procedure. Het wordt vooral veroorzaakt door staphylococcus aureus E. coli (in neonaten)

De bacteriën veroorzaken een acute inflammatoire reactie in het bot en veroorzaken celdood. Het bot wordt necrotisch dit wordt sequestrum genoemd. Vervolgens gaan de bacteriën door de kanalen van Havers naar het periost. Ruptuur van het periost kan leiden tot vorming van een abces in het omliggende weefselen en er ontstaat een drainerende sinus. Na een week ontstaan er chronische ontstekingscellen. Leukocyt cytokinen zorgen voor osteoclastische botresorptie, ingroei van fibreus weefsel en botformatie in de periferie. Het bot wordt involucrum genoemd.

Klinische kenmerken: acute systemische ziekte met malaise, koorts, leukocytose en kloppende pijn. De diagnose wordt gesteld door radiologie. Bij chronische osteomyelitis worden ook veel botbreuken gezien, amyloidosis, endocarditis, sepsis, squameuze celcarcinomen en osteosarcoma’s.

Tuberculeuze osteomyelitis

De bacteriën bereiken het bot via bloed. Lange botten en wervels zijn voorkeursplekken. Ook het synovium is een favoriete locatie van infectie. Osteomyelitis of Pott disease is een belangrijke vorm van osteomyelitis. Het veroorzaakt vervormingen in het botstelsel en een collaps met neurologische gevolgen.

Bottumoren

Primaire bottumoren hebben veel vormen van morfologische diversiteit en klinisch gedrag, van goedaardig tot agressief maligne. Matrix producerende en fibreuze tumoren zijn de meest voorkomende neoplasma’s. Onder de benigne tumoren zijn osteochondroom en fibreuze corticale defecten het meest voorkomend. Osteosarcoma is de meest voorkomende primaire, maligne botkanker.

Osteomas

Dit zijn goedaardige stoornissen in het bot die een soort reactieve groei hebben. Ze komen vooral voor in een caput of collum van een botfragment. Ze komen solitair voor, groeien langzaam, en zijn hard.

Pathologie: de huid - Chapter 23

Huidaandoeningen komen zeer vaak voor en ze kunnen variëren van irriterend acne tot een levensbedreigend melanoom. Veel huidaandoeningen zijn beperkt tot de huid, maar ze kunnen ook onderdeel zijn van een systemische aandoening. Voorbeelden hiervan zijn Kaposi-sarcoom (bij HIV-geïnfecteerde patiënten) en systemische lupus erythematodes (SLE).

De huid is het grootste orgaan van het menselijk lichaam en er zijn continu microbiële en niet-microbiële antigenen aanwezig op de huid. Deze worden gefagocyteerd door antigeen-presenterende cellen, zoals cellen van Langerhans, die communiceren met het immuunsysteem door te migreren naar naburige lymfeklieren. Plaveiselepitheel op de huid zorgt voor een ondoordringbare huid, waardoor bacteriën geen kans krijgen om de mens te infecteren. Daarnaast bevat de dermis zowel CD4+ als CD8+ T-cellen die ook betrokken zijn bij de immuun-gemedieerde reactie tegen pathogenen.

Voordat ingegaan wordt op de bespreking van verschillende huidafwijkingen moeten er eerst wat definities uitgelegd worden. Hieronder staan de macroscopisch waarneembare huidlaesies die kunnen passen bij verschillende huidaandoeningen:

  • Macula: platte, afgegrensde oppervlakte die zich onderscheidt van de omliggende huid door een afwijkende kleur (vaak rood).

  • Papula (papel): verhoogde, solide oppervlakte met een diameter van 5mm of minder.

  • Nodulus: verhoogde, solide oppervlakte met een diameter van meer dan 5mm.

  • Plaque: verhoogde oppervlakte met een vlakke top die meestal een grotere diameter heeft dan 5mm.

  • Vesikel: met vocht gevulde holte die een diameter heeft van 5mm of minder.

  • Bulla: met vocht gevulde holte die een diameter heeft van meer dan 5mm.

  • Blaar: gewoonlijke term voor een vesikel of bulla.

  • Pustel (pustula): met pus gevulde holte.

  • Lichenificatie: vergroving van de huid met zeer duidelijke huidplooien dat vaak het gevolg is van excessief krabben.

  • Excoriatie (krabeffect): een traumatische laesie die wordt gekarakteriseerd door een lineaire scheur in de epidermis.

Acute inflammatoire dermatosen

Er zijn letterlijk duizenden verschillende inflammatoire dermatosen. Vaak worden acute laesies van de huid gekarakteriseerd door inflammatie, oedeem, en soms epidermale, vasculaire of subcutane beschadiging. Sommige acute laesies zijn ‘self-limiting’ en verergeren niet, maar sommige laesies kunnen persisteren en aanleiding geven tot een chronische fase.

Urticaria (netelroos) zijn huidafwijkingen die men bijvoorbeeld ziet na het prikken aan een brandnetel. Het is een veel voorkomende afwijking veroorzaakt door mestceldegranulatie en daardoor microvasculaire hyperpermeabiliteit. Vaak zijn urticaria het gevolg van een type-1-hypersensitiviteitsreactie (IgE-afhankelijk). Zo kunnen ze ontstaan bij een geneesmiddelallergie. Urticaria ontstaan vooral op de leeftijd van 20-40 jaar. Individuele laesies verdwijnen vaak binnen een dag, maar nieuwe laesies kunnen ook ontstaan en daardoor kan een episode dagen of maanden duren.

Acute eczemateuze dermatitis (eczeem in het acute stadium) is een klinische term voor een aandoening met verschillende karakteristieken. Zo komen er bij eczeem rode, papulovesiculaire, nattende laesies met crustae (korsten) voor. Als de laesies persisteren, worden dit vaak plaques. Eczemateuze dermatitis kan door verschillende factoren worden veroorzaakt, zoals direct huidcontact met een stof waarvoor de patiënt allergisch is, atopie, geneesmiddeldermatitis en zonlichtdermatitis. Vaak gaat deze aandoening over als de uitlokkende factor is weggenomen. De meest voorkomende vorm is contacteczeem, dat kan worden onderscheiden in allergisch contacteczeem en ortho-ergisch contacteczeem. Bij allergisch contacteczeem is een patiënt daadwerkelijk allergisch voor een antigeen (veel voorkomend voorbeeld is nikkelallergie bij vrouwen) en bij ortho-ergisch contacteczeem is er sprake van een repeterende beschadigende prikkel, zoals zeep. Dit type eczeem komt vaak beroepsmatig voor bij onder andere kappers.

Bij erythema multiforme is er vaak een overgevoeligheidsreactie op bepaalde infecties (herpes simplex, mycoplasma’s en schimmels) of medicatie (sulfonamides, penicilline, etc.). Patiënten presenteren zich met een scala aan huidafwijkingen, zoals macula, papels, vesikels en bullae. Ernstige vormen van deze aandoening zijn onder andere erythema multiforme major, oftewel het syndroom van Stevens-Johnson.

Chronisch inflammatoire dermatosen

Deze categorie van ziekten kan zich ook acuut presenteren, maar vaak is er sprake van een chronische fase die zich over maanden tot jaren kan uitstrekken.

Psoriasis is een veel voorkomende, chronische inflammatoire dermatose die ongeveer 1-2% van de bevolking van de Verenigde Staten treft. In zeldzame gevallen is er een associatie tussen psoriasis en artritis, myopathie of enteropathie. Psoriasis is een immunologische ziekte waarbij zowel genetische- als omgevingsfactoren een rol spelen. Gesensitiseerde CD4+ en CD8+ T-cellen accumuleren in de dermis. De cytokines die zij uitstoten, leidt tot hyperproliferatie van keratinocyten, waardoor er plaque-vorming optreedt die zo karakteristiek is bij psoriasis. Ze kunnen ook ontstaan door een lokaal trauma en dit noemt men het Koebner fenomeen. Vaak komen de laesies voor op de strekzijde van de ellebogen, de knieën, de hoofdhuid en het lumbosacrale gebied van de rug. Vaak is er een zilverwitte kleur van de plaque. Ook nagelveranderingen treden bij 30% van de psoriasis-patiënten op, vooral putjesvorming in de nagels.

Infectieuze dermatosen

Verscheidene bacteriële infecties kunnen optreden in de huid. Verwekkers zijn onder andere de staphylococcus of streptococcus, leidend tot een impetigo (krentenbaard), of de pseudomonas, leidend tot een dieper dermaal gelegen abces.

Schimmelinfecties kunnen variëren van onschuldige Candida-infecties tot levensbedreigende Aspergillus-infecties bij imuun-gecompromitteerde kinderen. Oppervlakkige infecties met Candida kunnen leiden tot erythemateuze macula, terwijl infecties met Aspergillus kunnen leiden tot erythemateuze, nodulaire laesies met soms lokale bloeding.

Wratten (verrucae) worden veroorzaakt door het humaan papillomavirus (HPV). Overdracht vindt plaats door direct contact tussen mensen. Vaak zijn ze ‘self-limiting’, wat betekent dat ze binnen 6 maanden tot 2 jaar na ontstaan spontaan in regressie gaan. Sommige typen HPV geven een hogere kans op baarmoederhalskanker, zoals HPV16 en HPV18. Vaak ziet men histologisch epidermale hyperplasie en cytoplasmatische vacuolizatie (koilocytosis). Vaak worden wratten ingedeeld naar de locatie waar ze voorkomen. Zo is verruca vulgaris de meest voorkomende vorm die overal kan voorkomen. Verruca plana komt vooral voor op de platte delen van het lichaam, zoals het gezicht of de dorsale handoppervlaktes. Verruca plantaris (zwemmerseczeem) en verruca palmaris komt, zoals de naam al doet vermoeden, voor op de voeten respectievelijk de handen. Condylomata accuminatum (genitale wratten) komen voor op de genitaliën.

Bulleuze afwijkingen

Alhoewel blaarvorming vaak secundair optreedt bij bepaalde huidaandoeningen zijn er ook aandoeningen waarbij blaren het primaire en kenmerkende teken zijn. Ze kunnen op verschillende niveaus in de huid optreden en de beoordeling van de locatie is essentieel voor een correcte histologische diagnose.

Pemphigus is een zeldzame, auto-immuunaandoening waarbij er blaren optreden leidend tot een verlies van de integriteit van de huid. Epidemiologisch komt deze aandoening vooral voor bij mensen met middelbare- en hogere leeftijd. Er zijn drie belangrijke varianten, namelijk pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus en paraneoplastische pemphigus. De laatste komt vooral voor bij maligniteiten van de interne organen, maar dit zal hier niet verder besproken worden. De eerste twee worden allebei door een hypersensitiviteit type-II reactie veroorzaakt. Bepaalde HLA-typen laten hier dus een associatie mee zien. Het serum bevat IgG-antilichamen gericht tegen intercellulaire desmosoomeiwitten. Histologisch is acantholyse (lysis van de intercellulaire adhesie-plekken) het belangrijkste kenmerk. Pemphigus vulgaris komt vooral op de mucosa en huid (gezicht, axillae, romp) voor, terwijl pemphigus foliaceus vooral voorkomt als bullae op de huid. Bij de laatste zijn de blaren zo oppervlakkig dat vaak slechts de zones met erytheem en crustae van geruptureerde blaren zichtbaar zijn.

Dermatitis herpetiformis is een zeldzame afwijking gekarakteriseerd door urticaria en gegroepeerde vesikels. De ziekte komt vooral voor bij mannen, vaak in het derde en vierde decennium van het leven. In sommige gevallen is er een associatie met coeliakie, waardoor bij behandeling van deze ziekte de dermatitis herpetiformis spontaan verdwijnt. Vaak zijn er IgA-antilichamen gericht tegen reticuline, een eiwit in de epidermale basaalmembraan. Vaak zijn de laesies bij dermatitis herpetiformis extreem jeukend.

Tumoren

Er worden twee benigne tumoren onderscheiden die een kans hebben om maligne te ontaarden, maar dit veelal niet doen. De meest voorkomende is seborrhoïsche keratose, waarbij er vaak een mutatie zit in FGF-3 (fibroblast growth-factor 3). Het zijn vaak ronde, muntachtige plaques die variëren in diameter van millimeters tot centimeters. De overige is actinische keratose die geassocieerd is met chronische expositie aan UV-straling. Vaak ontstaat een p53-mutatie als vroege stap in de cascade. Klinisch zijn de laesies veel voorkomend met als kleur bruin, rood of ontkleurd. Ze hebben vaak een ruwe, schuurpapier-achtige consistentie. Zonblootgestelde delen van de huid zijn vaak meer ‘at risk’. De behandeling bestaat uit cryotherapie of topicale chemotherapeutica.

Onder de maligne epidermale tumoren wordt het plaveiselcelcarcinoom, het basaalcelcarcinoom en het melanoom onderscheiden. Het plaveiselcelcarcinoom is een veel voorkomende tumor bij aan de zon blootgestelde delen van de huid bij ouderen. De belangrijkste risicofactor voor deze tumor is dan ook chronische zonexpositie. Patiënten die immuungecompromitteerd zijn, of die lijden aan xeroderma pigmentosum, hebben ook een verhoogde kans. Klinisch ziet de tumor eruit als een scherp omrande, rode plaque. Veel plaveiselcelcarcinomen ontstaan uit een actinische keratose. De tumor metastaseert slechts zeer zelden. Het basaalcelcarcinoom is een maligne tumor die bijna nooit metastaseert. Ook chronische zonexpositie vormt de belangrijkste risicofactor voor het ontstaan van deze tumor. Basaalcelcarcinoom is geassocieerd met dysregulatie van het sonic hedgehog, of PTCH-pathway. Vaak presenteert de tumor zich als een parelmoerachtige papel die soms prominente, gedilateerde bloedvaten (teleangiëctastieën) bevat.

Een melanoom komt minder vaak voor dan de voorgaande twee maligne huidtumoren, maar deze is wel dodelijker. Een melanoom gaat uit van een melanocyt. De belangrijkste risicofactor voor een melanoom is niet chronische zonexpositie, maar hevige verbrandingen die (vooral in de jeugd) zijn opgetreden. Daarnaast speelt de aanwezigheid van naevi (moedervlekken) en erfelijke predispositie een rol. Een melanoom kan zowel radiaal als verticaal groeien, waarbij radiaal betekent dat de melanocyten zich langs de huid delen (en dus nog niet invasief groeien). Na verloop van tijd gaan alle melanocyten zich verticaal delen, waardoor metastasering optreedt. De belangrijkste marker voor overleving is de verticale Breslow-dikte. Metastasering treedt niet alleen op naar naburige lymfeklieren, maar ook naar lever, long, hersenen en theoretisch iedere plek waar bloed naar toe stroomt. De ‘sentinel node’ procedure, waarbij er wordt gekeken naar maligne cellen in de drainerende lymfeklier kan worden gebruikt om informatie te verkrijgen over de biologische agressiviteit van de tumor. Ongeveer 10% van de melanomen komen familiair voor. Bij de beoordeling van een naevus kan er gekeken worden naar ABCDE: asymmetrie, border, color, diameter en evolution (verandering van een bestaande naevus). Zo zijn vege tekenen bijvoorbeeld een vergroting van een bestaande moedervlek of pijn of jeuk in een bestaande moedervlek.

Benigne en premaligne huidtumoren

Benigne huidproliferaties komen veel voor. De tumor is zelf-limiterend in de groei en ondergaat geen maligne transformatie. Seborrheic keratosis, sebaceous adenoma en actinic keratosis zijn benigne en premaligne proliferaties.

Seborrheic keratosis is een epidermale spontane tumor die voorkomt onder oudere patiënten, met name op de romp. De cellen hebben een mutatie in FGF receptor 3 en de aandoening kan ook in zeldzame gevallen voorkomen in het kader van het paraneoplastic syndrome. De morfologie van de cellen is als volgt: de tumor bestaat uit platen van kleine cellen die lijken op de basaalcellen van de epidermis. Er is melanine pigmentatie en hyperkeratose op het oppervlak. Er zijn kleine cysten gevuld met keratine en keratine groeit naar beneden de tumormassa in. Klinisch is er een ronde, platte, bruine plaque te zien die kan verschillen in grootte, van enkele milimeters tot enkele centimeters.

Sebaceous adenoma is een talgklieradenoom. Deze zijn zeldzaam en komen met name bij oudere mensen voor in de hoofd-hals regio. Er zijn huidkleurige papels. Deze aandoening kan een marker zijn van een andere interne maligniteit. Morfologisch zijn lobulaire proliferaties te zien van talgkliercellen. De cellen hebben een helder cytoplasma gevuld met vesikels met talg. De tumoren zijn niet atypisch en hebben geen infiltratieve randen. De groei van het adenoom is zelf-limiterend.

Actinic keratosis kan een voorstadium van melanoom zijn. Niet alle keratosen gaan over in melanoom, maar wel genoeg. Dit kan komen door mutatie van p53. Morfologisch is te zien dat de onderste delen van de epidermis cylogisch atypisch zijn. Ze vertonen hyperplasie van de basaalcellen of atrofie van de basaalcellen. De dermis is verdikt en bevat blauw-grijze elastische vezels. Het stratum corneum is verdikt. Als de keratose overgaat in volledig verdikte atypische cellen dan is er sprake van een plaveiselcelcarcinoom in situ. Klinisch is er een laesie te zien, kleiner dan 1 cm diameter, bruin, rood of huidskleurig, en het heeft een schuurpapier-achtig oppervlak. Het komt met name voor op huid die blootgesteld wordt aan de zon. De behandeling bestaat uit het bevriezen van de laesie.

Melanocyten naevi (‘moedervlek’) zijn benigne congenitale of verworven neoplasmen van melanocyten. Er zijn twee typen: de common naevus en de dysplastische naevus. De common naevus ontstaat als de melanocyt van de basale keratinocyten naar de onderliggende dermis migreert. De oppervlakkiger gelegen naevus cellen zijn groter en minder gematureerd, produceren melanine en groeien in nestjes. De dieper gelegen naevus cellen zijn kleiner en meer gematureerd, produceren nauwelijks pigment en groeien in strengen. Echte maligne melanomen vertonen geen maturatie. De meeste naevi hebben een activerende mutatie in BRAF of RAS. De groei van een naevus is zelf-limiterend. Morfologisch zijn nestjes melanocyten te zien bij de dermoepidermale junction. De nuclei zijn gelijkmatig en rond. Deze naevi heten junctional naevi. Deze groeien uit tot compound naevi, die in de onderliggende dermis ingroeien als nestjes of als strengen. Het laatste stadium bestaat uit enkel dermale naevi, die geen netjes vertonen. De compound en dermale naevi zijn meer geëleveerd dan de junctional naevi. Klinisch is een bruine, uniform gepigmenteerde, kleiner dan 5 millimeter grote verheven huid te zien met scherp begrensde ronde randen.

Een dysplastische melanocyt naevus kan sporadisch of familiair (autosomaal dominant) voorkomen en is een voorloper van het melanoom. Mensen met een positieve familieanamnese voor melanoom vormen alleen melanomen als deze worden voorafgegaan door dysplastische naevi. Als dit zo is, is het risico op melanoom 100%. Echter, de meeste melanomen ontstaan de novo. Morfologisch is een compound naevi te zien met tekenen van abnormale groei. De cellen zijn cytologisch atypisch, met een irregulaire nucleus en hyperchromasie. Klinisch is er een dysplastische naevus groter dan 5 millimeter te zien: er kunnen er soms honderden zijn. Ze zien eruit als platte macules tot licht verheven plaques. De pigmentatie is variabel en de begrenzing irregulair. Ze komen voor op zowel aan het zonlicht blootgestelde huid, als aan niet-zonlicht blootgestelde huid.

Maligne proliferaties

Maligne proliferaties kunnen uitgaan van de epidermis of van melanocyten. Epidermale maligniteiten kunnen zijn plaveiselcelcarcinoom en basaalcelcarcinoom. Een maligniteit uitgaande van melanocyten is het melanoom.

Plaveiselcelcarcinoom is een veel voorkomende tumor bij ouderen op plaatsen die veel aan het zonlicht worden blootgesteld. Het ontstaat door UV-straling en daardoor DNA schade. Er zijn morfologisch atypische cellen in alle lagen van de epidermis en ze zijn gedesorganiseerd. Als de cellen door het basaalmembraan heen gaan, wordt het invasie genoemd. Een invasief carcinoom vertoont verschillende soorten differentiatie. Alle vormen vertonen echter keratinisatie. Klinisch zijn er scherp gedefinieerde rode plaques te zien. Invasieve carcinomen zijn nodulair en kunnen ulcereren. De mogelijkheid tot metastaseren is afhankelijk van de invasiviteit. De carcinomen worden echter vaak snel ontdekt en hebben dan ook geen metastasen.

Basaalcelcarcinomen groeien langzaam en metastaseren slechts zeer zelden. Er zijn associaties met de PTCH pathway (tumor suppressor) en mutatie in p53. De cellen lijken op normale epidermale basaalcellen. Ze kunnen multifocaal groeien (oppervlakkig) waar ze origineren uit de epidermis. Ook kunnen ze nodulaire laesies geven, die de dermis ingroeien als strengen. Klinisch zijn parelmoerachtige papels te zien met prominente gedilateerde subepidermale bloedvaten. Sommige tumoren bevatten ook melanine. Bij voortschrijding van ziekte ontstaan er zweren, en na jaren invasie van bot. De behandeling bestaat uit complete excisie.

Melanomen zijn tumoren uitgaande van de melanocyten, die ontstaat door UV-straling. Ze worden chirurgisch behandeld. Melanomen kunnen verticaal en horizontaal groeien. In de meeste gevallen groeien melanomen in het begin horizontaal, dat wil zeggen dat de tumor zich horizontaal uitbreidt. Het melanoom kan op dat moment niet metastaseren. Met het verstrijken van de tijd gaat de tumor ook verticaal groeien, dieper de huid in. Als dit te ver gaat kan het metastaseren. De diepte in millimeters (Breslow dikte) bepaalt de kans op metastase. Locaties voor metastasering zijn lymfeklieren, lever, longen, hersenen en nog vele andere locaties.

De meeste melanomen ontstaan random, terwijl 5% tot 10% erfelijk is. Er zijn verschillende mutaties betrokken: CDKN2A in kiemcellen bij erfelijke melanoom, sporadisch ook activerende mutaties van NRAS of BRAF, suppressie van het PTEN gen, polymorfismen in de MC1R locus. Deletie van p53 komt weinig voor. De transformatie van dysplastische naevi naar melanoom is een proces met verschillende stappen en activerende mutaties in proto-oncogenen en verlies van tumor suppressor genen. Morfologisch zijn de melanocyten groter dan de naevus cellen en bevatten grote nuclei met irregulaire contouren en chromatine aan de randen van het kernmembraan. De cellen vertonen slecht gevormde nestjes of zelfs individuele cellen in alle cellagen. Het is belangrijk de verticale groei en mitotische delingen te bepalen, want deze bepalen het gedrag.

Klinisch is niet veel te zien, behalve een verandering in een gepigmenteerde laesie en soms jeuk. De kleur kan allerlei vormen aannemen: zwart, bruin, rood, donkerblauw en grijs. De grenzen zijn irregulair. Alarmsignalen zijn een groeiende moedervlek, jeuk of pijn in een moedervlek, een nieuw ontstane moedervlek in de volwassen leeftijd, irregulaire grenzen van een gepigmenteerde laesie of afwijkende kleuren van een gepigmenteerde laesie. De ABCDE van melanoma is: asymmetry, border, color, diameter and evolution (verandering van een naevus). Het is belangrijk een melanoom snel op te sporen, omdat metastasen een zeer slechte prognose hebben.

Access: 
Public
Work for WorldSupporter

Image

JoHo can really use your help!  Check out the various student jobs here that match your studies, improve your competencies, strengthen your CV and contribute to a more tolerant world

Working for JoHo as a student in Leyden

Parttime werken voor JoHo

Image

Check how to use summaries on WorldSupporter.org


Online access to all summaries, study notes en practice exams

Using and finding summaries, study notes en practice exams on JoHo WorldSupporter

There are several ways to navigate the large amount of summaries, study notes en practice exams on JoHo WorldSupporter.

  1. Starting Pages: for some fields of study and some university curricula editors have created (start) magazines where customised selections of summaries are put together to smoothen navigation. When you have found a magazine of your likings, add that page to your favorites so you can easily go to that starting point directly from your profile during future visits. Below you will find some start magazines per field of study
  2. Use the menu above every page to go to one of the main starting pages
  3. Tags & Taxonomy: gives you insight in the amount of summaries that are tagged by authors on specific subjects. This type of navigation can help find summaries that you could have missed when just using the search tools. Tags are organised per field of study and per study institution. Note: not all content is tagged thoroughly, so when this approach doesn't give the results you were looking for, please check the search tool as back up
  4. Follow authors or (study) organizations: by following individual users, authors and your study organizations you are likely to discover more relevant study materials.
  5. Search tool : 'quick & dirty'- not very elegant but the fastest way to find a specific summary of a book or study assistance with a specific course or subject. The search tool is also available at the bottom of most pages

Do you want to share your summaries with JoHo WorldSupporter and its visitors?

Quicklinks to fields of study (main tags and taxonomy terms)

Field of study

Comments, Compliments & Kudos:

Add new contribution

CAPTCHA
This question is for testing whether or not you are a human visitor and to prevent automated spam submissions.
Image CAPTCHA
Enter the characters shown in the image.
Promotions
Image

Op zoek naar een uitdagende job die past bij je studie? Word studentmanager bij JoHo !

Werkzaamheden: o.a.

  • Het werven, aansturen en contact onderhouden met auteurs, studie-assistenten en het lokale studentennetwerk.
  • Het helpen bij samenstellen van de studiematerialen
  • PR & communicatie werkzaamheden

Interesse? Reageer of informeer

Access level of this page
  • Public
  • WorldSupporters only
  • JoHo members
  • Private
Statistics
2403