Study Notes bij Mechanisms of Disease 2 - Geneeskunde UL (2016-2017)


HC: Inleiding

Bij de behandeling van een patiënt met kanker zijn er veel disciplines betrokken. Hierbij kan gedacht worden aan de patholoog, medische oncoloog, de radioloog, de oncoloog, de pulmonoloog en de psycholoog.

De sociale en mentale omstandigheden van patiënten met kanker zijn erg belangrijk. Wanneer een patiënt weinig familieleden en/of sociale contacten heeft, dan zal deze persoon over het algemeen het ziekteproces (mentaal) zwaarder ervaren dan een patiënt met een groot sociaal netwerk.

Als een patiënt bestraald is, dan kan het zijn dat het zichtbaar is dat er een bestraling is geweest. Kanker behandelen is één ding, maar het kan mensen voor de rest van hun leven tekenen door zichtbare tekens. Er zijn drie klassen van behandelingen voor kanker: chirurgisch (dus via een operatie een tumor verwijderen), systemisch (chemotherapie) en radiotherapie (bestraling).

HC: Kanker & biologie

Kanker is een ziekte die in meerdere stadia ontstaat. Er zijn 6 tot 7 mutaties nodig om een normale epitheel cel te veranderen in een invasief carcinoom. De mutatie graad voor een gen is ongeveer 1:10^-7 per cel divisie. De kans op 6 specifieke onafhankelijke mutaties in een cel, is ongeveer 1:10^-42. Toch bestaat kanker nog steeds. Dit heeft meerdere redenen:

  • Sommige mutaties veroorzaken genoom instabiliteit, waardoor er een verhoogde mutatie graad is

  • De mutatie graad voor sommige types mutatie is veel hoger dan 1:10^-7

  • Andere mechanismes dan mutatie kunnen de gen functie verzwakken

  • Sommige mensen dragen mutaties die ze meer vatbaar maken voor kanker

Er zijn meerdere soorten mutaties, namelijk chromosoom mutaties en gen mutaties. Bij chromosoom mutaties kunnen er drie dingen gebeuren: verlies/winst van een chromosoom, translocatie, of multi-locus deletie. Bij gen mutaties zijn er ook drie mogelijkheden: deleties/inserties, base paar substitutie en frameshift.

Bij multilocus deleties kan er sprake zijn van deletie van een autosomaal chromosoom, wat leidt tot hemizygositeit voor multipele genen (er blijft slechts 1 allel over). Of deletie van een geslachtschromosoom (X,Y) leidt tot functioneel verlies van multipele genen.

Intragene deletie is het verliezen van bepaalde nucleotiden binnen een gen. Het verlies van één exon leidt niet tot een veranderd leesraam, maar er is wel een verkort eiwit. Dit eiwit kan nog gedeeltelijk functioneel zijn. Een deletie van een gen zal dus niet altijd leiden tot verlies van functie. Het verwijderen van een of meerdere exonen kan leiden tot een verandering in het leesraam. Er is sprake van een afgeknot proteïne, dat gedeeltelijk functioneel kan zijn.

Gen mutaties kunnen voorkomen in:

  • Intronen. Dit heeft meestal geen effect.

  • Promotor. Dit kan de transcriptie efficiëntie veranderen.

  • Bindingsplaats. Dit kan effect hebben op exon skipping.

  • Exonen. Dit kan de eiwit compositie veranderingen.

Bij een gen mutatie zijn er verschillende soorten mutaties:

  • Nonsense mutaties. Hierbij is er afknotting van het proteïne en er is verlies van functie. Dit komt doordat er een stop codon ontstaat als gevolg van de mutatie.

  • Missense mutatie. Hierbij verandert een aminozuur in een ander aminozuur. Dit leidt tot functie verlies van het proteïne.

  • Frameshift. Hierbij heeft de gen mutatie tot gevolg dat er een verandering in het leesraam is. Dit leidt tot (gedeeltelijk) functieverlies.

Oncogenen werden origineel geïdentificeerd als retrovirussen. Na sequencing ontdekte men dat het om een cellulair gen ging, dat als een kopie van het normale cellulaire gen in het virus zat (proto-oncogeen). Een proto-oncogeen kan veranderen in een oncogeen, door een mutatie. Door bijvoorbeeld één puntmutatie, en dus één ander allel, verandert het in een actief oncogeen. Door de specifieke mutatie ontstond er een dominant fenotype. Er is dus functiewinst.

Kankercellen proberen zelf sufficiënt te worden. Dit kan door secretie van groeifactoren, celoppervlakte receptoren, intracellulaire signaalmoleculen, transcriptie factoren en componenten van het cel cyclus controle netwerk. In al deze genoemde dingen kan er een mutatie zijn waardoor er kanker kan ontstaan.

Activatie leidt dus tot functiewinst. Dit gebeurt via verschillende mechanismes:

  • Deletie of puntmutatie in coderende sequentie. Hierdoor wordt er een hyperactief proteïne gemaakt, in normale hoeveelheden.

  • Een regulatoire mutatie. Dit leidt tot de overproductie van een normaal proteïne.

  • Amplificatie van een gen leidt tot overproductie van een normaal proteïne.

  • Chromosoom herschikking. Dit kan op twee manieren:

  • Een andere promotor. Een dichtbij gelegen regulatoire DNA sequentie zorgt voor overproductie van een normaal proteïne. Hier is er een gedereguleerde expressie.

  • De fusie tot een actief, overgeschreven gen produceert een hyperactief fusie proteïne. Hierbij is er een geüpreguleerde transcriptie.

Het Ras eiwit is heel belangrijk en muteert bij veel soorten tumors. Ras is normaal inactief als het gebonden is aan GDP. Als GDP wordt veranderd in GTP, dan wordt Ras actief. Dit gebeurt alleen als er celgroei nodig is. Op een bepaald punt moet Ras weer inactief worden, en dit gebeurt door binding van het GAP proteïne. Ras heeft intrinsiek GTP, wat dan wordt veranderd in GDP, waardoor het Ras wordt uitgezet. Bij oncogene Ras activatie wordt ervoor gezorgd dat de GTPase reactie niet langer gestimuleerd kan worden door GAP, waardoor het Ras steeds actief blijft.

HSR: homogene staining regio’s. HSR is een type verandering van een chromosoom structuur, die vaak wordt gezien in de nucleus van menselijke kankercellen. Een voorbeeld is het N-Myc gen, dat voorkomt in 30% van alle neuroblastomen.

Een translocatie tussen chromosoom 8 en 14 komt vaak voor en dit resulteert erin dat het MYC gen exon 1 verliest. Dit is een non-coderend exon. Het MYC gen wordt naast de IGH locus op chromosoom 14 gefuseerd. Het MYC staat onder controle van IGH, waardoor de expressie van MYC wordt verhoogd. Er is dan een verhoogde productie van necrotine. Het Philadelfia chromosoom komt voor in meer dan 95% van alle chronische myeloïde leukemie patiënten. Hierbij is er sprake van fusie van genen. Er is namelijk fusie van BRC en ABL, wat leidt tot actieve tyrosine kinase. De chromosomen die hier een rol bij spelen, zijn 9 en 22.

Men deed een experiment met cellen van muizen. Het inbrengen van een normale menselijke cel in een immuundeficiënte muis leidde niet tot een tumor, maar het inbrengen van een menselijke tumorcel in een immuundeficiënte muis leidde wel tot een tumor. Ten slotte fuseerde men een humane tumor cel en een humane normale cel tot een tetraploïde cel. Deze cel werd bij een immuun deficiënte muis ingebracht, maar er ontstond geen tumor. Dit experiment vertelt dat er in een normale cel iets zit, wat de oncogene activiteit van een tumorcel kan onderdrukken: tumor suppressieve genen. Er zijn twee soorten: gatekeepers en caretakers. Gatekeepers zorgen voor controle in de celcyclus en caretakers zorgen voor DNA reparatie genen (preventie van genoom instabiliteit).

Bij een retinoblastoom zijn er twee types patiënt, namelijk patiënten met tumoren in beide ogen en patiënten met een tumor aan één oog. De patiënten met tumoren in beide ogen, die kregen de tumoren sneller dan de patiënten met een tumor bij één oog. Dit leidt tot 2-hit-hypothese van Knudsen. Deze hypothese zegt dat de patiënten met tumoren in twee ogen mutaties in het retinoblastoom gen hebben, oftewel: erfelijke mutaties. De andere patiënten hebben twee mutaties nodig in plaats van één om een tumor te krijgen. Sporadische en familiaire kankers hebben dezelfde moleculaire mechanismes. Bij een normaal persoon zijn er normale somatische cellen. Na één mutatie bevinden de cellen zich in dezelfde staat als de cellen van patiënten met tumoren aan twee ogen. Hierna is er nog één mutatie nodig om tot een tumorcel te ontwikkelen. Verlies van beide allelen van een TSG is nodig voor tumorgenese. Rb (het retinoblastoom eiwit) zorgt ervoor dat er geen excessieve celgroei is, door de celcyclus te inhiberen tot de cel klaar is om te delen. De celcyclus bestaat uit een aantal fases: G1 – S – G2 – M. In de G1 fase is een restrictie fase. Er zijn antigroeisignalen en groeisignalen. Fosforylatie van Rb is nodig voor het vrijlaten van dit restrictiepunt. Rb is verzwakt in meer dan 95% van alle tumoren. Hierdoor wordt de celcyclus niet goed genoeg geïnhibeerd.

Tijdens de cel cyclus zijn er punten waarop er gecheckt wordt of er niet te veel schade is in het DNA en of de chromosomen goed aan de spoel vastzitten. Hierdoor wordt de integriteit van DNA gehandhaafd. De checkpunten zijn: het spoel checkpunt, het G1-S checkpunt, het S-fase checkpunt en het G2-M checkpunt. Als deze checkpunten er niet zouden zijn, dan zou het beschadigd DNA via celdeling in heel veel cellen terecht komen. Dit kan leiden tot kanker.

Als er DNA schade is, dan zijn er allerlei moleculen die proberen om dit te detecteren. Belangrijk zijn de ATM en de ATR kinases, die bij DNA schade geactiveerd worden. Hierdoor ontstaat er een verhoogde concentratie van het p53 proteïne. Dit leidt tot de upregulatie van meer dan 100 genen. Dit resulteert óf in apoptose óf in het tegenhouden van de celcyclus (G1-S). Dit laatste kan leiden tot een succesvolle reparatie en daarmee in proliferatie, of het leidt tot apoptose.

Er is apoptose als er heel veel beschadigingen zijn. Het P53 gen is gemuteerd in meer dan 50% van alle menselijke tumoren. De P53 beschermende pathways zijn in meer dan 90% van alle tumoren aangedaan. Een verlies van P53 zorgt voor een verlies van het G1-S checkpunt en een verminderde apoptose. Hierdoor is er proliferatie van cellen met DNA beschadigingen, waardoor er mutaties zijn en chromosomale afwijkingen. Dit resulteert uiteindelijk in genoom instabiliteit. Er bestaat een erfelijke (heterozygote) mutatie in het P53 gen, namelijk bij het Li Fraumeni syndroom. Hierbij is er ontwikkeling van meerdere primaire tumoren van verschillende soorten op jonge leeftijd. Dit syndroom wordt dominant overgeërfd.

Bepaalde mutaties resulteren in functieverlies, namelijk:

  • Punt mutaties

  • Deleties/chromosoom herschikking

  • Promotor hypermethylatie

  • Verlies van heterozygositeit (LOH)

Bij DNA methylatie wordt er een methylgroep aan het DNA gehangen. Dit gebeurt voornamelijk bij CpG sequenties. 60% van de menselijke genen heeft CG rijke promotors (CpG eilanden). Cytosine in CpG eilanden kan gemethyleerd worden, wat leidt tot transcriptioneel zwijgen. Er zijn verder twee de novo methyltransferases en er is één behoudende methyltransferase. Methylatie patronen worden behouden na replicatie door dochtercellen. In de normale situatie zit DNA losjes om histonen heen om gerepliceerd te worden. Dit is een open chromatine formatie. Bij methylatie worden andere moleculen aangetrokken, zoals lysine en methyltransferases. Dit leidt tot een inactief gecondenseerd chromatine, in plaats van tot een open chromatine. De transcriptiefactoren kunnen op deze manier niet binden. Bij hypomethylatie is er mitotische recombinatie, genoom instabiliteit en oncogeen activatie. Bij hypermethylatie is er onderdrukking van transcriptie en een verlies van tumor suppressieve gen activiteit. Beide processen leiden tot vorming van kanker. Er zijn veel genen waarbij er sprake is van hypermethylatie.

Verlies van heterozygositeit

Hierbij is er een mutatie in een chromosoom. Hierdoor komt er slechts 1 chromosoom tot uiting, de recessieve of de dominante. Bij mutaties in carcinogenen kunnen er mutaties zijn in proto-oncogenen en in tumorsuppressieve genen. Bij mutaties in proto-oncogenen zal er functiewinst zijn, door dominantie. Bij een mutatie in een TSG zijn er twee hits. Na de 1e hit ontstaat er een erfelijke vorm van kanker. Na een 2e hit is er een recessief allel en dit leidt tot functieverlies.

Tumoren zijn wat betreft genoom heel onstabiel (CIN: chromosomale instabiliteit). Dit wordt gezien in:

  • Verlies van spoel checkpunten. Hierdoor kan er aneuploïdie ontstaan.

  • Verlies van DNA beschadiging checkpunten. Hierdoor kunnen er chromosoom abnormaliteiten zijn.

  • Verkorting van het telomeer, waardoor er verbinding is van chromosomen.

  • Microsatelliet instabiliteit. Dit komt voor bij bijvoorbeeld bij colon tumoren. Er is verlies van mismatch reparatie, waardoor replicatie fouten niet gerepareerd worden. Dit leidt tot een 1000x verhoging in de mutatie graad en dan gaat het voornamelijk om leesraam mutaties.

Het multi-stap model voor de ontwikkeling van colon kanker ziet er als volgt uit:

In een normale epitheelcel is er verlies/mutatie van het APC TSG. Hierdoor ontstaat er een hyperproliferatieve epitheelcel, waar vervolgens DNA hypomethylatie is. Hierdoor ontstaat er een vroeg adenoom. Hier is dan activatie van het KRAS oncogen. Dit leidt tot een intermediaire adenoom. Hierna is er verlies/mutatie van het TSG op chromosoom 18, waardoor er een laat adenoom ontstaat. Ten slotte is er verlies/mutatie van het TP53 TSG, met een carcinoom als gevolg.

Er moeten meerdere pathways veranderd worden om een normale epitheelcel in een tumorcel te veranderen. Er zijn namelijk mutaties nodig die:

  • Zorgen voor een constante celgroei;

  • Zorgen voor processen die groei suppressoren remmen;

  • Zorgen voor het ontwijken van immuundestructie;

  • Zorgen voor het in staat stellen van replicatie onsterfelijkheid;

  • Zorgen voor tumor promotende inflammatie;

  • Zorgen voor activatie van invasie en metastase;

  • Zorgen voor het induceren van angiogenese;

  • Zorgen voor genoom instabiliteit en mutatie;

  • Zorgen voor weerstand tegen celdood;

  • Zorgen voor het dereguleren van cellulaire energie.

HC: Genoomintegriteit

Er zijn veel mutaties nodig om kankercel te vormen. We gaan het nu hebben over de genoom instabiliteit en mutaties, die ook nodig zijn voor de ontwikkeling van een kankercel. Fideliteit is de accuraatheid van de DNA replicatie. Het menselijk lichaam bestaat uit 10^14 cellen. DNA is de drager van de genetische informatie. Er zijn 6x10^9 baseparen per cel. DNA is in feite heel instabiel, maar waarom is het zo belangrijk dat het wel stabiel is? Waarom zou een enkele DNA beschadiging iets uitmaken? Dat is omdat het DNA weer gerepliceerd moet worden. Hierdoor zal het beschadigde DNA zich verspreiden.

Celdeling heeft DNA duplicatie nodig. Van elk molecuul zijn er twee kopietjes. Dochtercellen erven het identieke DNA van de moedercel. In 5 uur worden ongeveer 6x10^9 baseparen gekopieerd, met minder dan 1 fout per deling.

Mutaties kunnen onder andere ontstaan door DNA replicatie fouten. Normaal worden deze fouten gereduceerd door exonuclease, verzorgt proofreading, en mismatch repair. Polymerase zelf speelt ook een grote rol in de hoeveelheid fouten die worden gemaakt. Mensen met het Lynch syndroom hebben een mismatch repair gebrek, hierdoor ontstaan allerlei colon poliepen. Mutaties in bepaalde genen kunnen aanleg geven voor dit syndroom.

Een andere manier waarop mutaties kunnen ontstaan is door replicatie van beschadigd DNA. Hier zal het volgende stuk over gaan. Er zijn heel veel verschillende bronnen van DNA beschadiging,

Exogeen

  • Leefstijl (zon, sigaretten, alcohol)

  • Omgeving (industrieel)

  • Medische applicatie, zoals chemotherapie

  • Voedsel bronnen’

Endogeen

  • Vrije radicalen

Chemische instabiliteit

  • depurinatie

  • deaminatie

Bij UV-schade ontstaat er een crosslink tussen basenparen, hierdoor wordt de DNA replicatie geblokkeerd. Om dit op te lossen wordt TLS toegepast: translesie synthese polymerases. Er is DNA schade, waarna de normale DNA polymerase wordt geblokkeerd en dissocieert van het DNA. TLP wordt dan gerekruteerd. TLP is het enzym dat TLS uitvoert. Bepaalde TLP’s zijn gewijd aan bepaalde soorten laesies en dan is het resultaat zonder fouten. Andere TLP’s ‘doen maar wat’, waardoor er misschien een verkeerde base wordt ingevoegd. Dit is altijd beter dan dat er helemaal niks gebeurt, zoals zou gebeuren als er geen TLP zou zijn. Bij UV-schade wordt specifiek polη gebruikt. Patiënten met Xeroderma Pigmentosum hebben polη niet, waardoor ze veel gevoeliger zijn voor UV-schade.

Er zijn dus veel manieren om het DNA te beschadigen door exogene en endogene factoren. Deze beschadigingen moeten snel opgelost worden. Wat is het lot van deze laesies als ze niet gerepareerd worden? Als de base beschadigingen niet heel ernstig zijn, en de normale machinerie er mee kan dealen, dan wordt er ‘gewoon’ een nucleotide toegevoegd. Het kan alleen gebeuren dat er een verkeerd nucleotide wordt ingebouwd, dus in plaats van een C bijvoorbeeld een A. Als dit in de volgende cel wordt gerepliceerd, dan zit er een heel ander basepaar op de plek van de beschadiging: een mutatie. Een DNA laesie is geen mutatie. Een laesie wordt wel omgezet in een mutatie. Er is dan een verhoogde verandering van incorporatie van een ‘verkeerd’ nucleotide door het regulaire DNA polymerase.

Abasische plekken en beschadigingen ontstaan door spontane reacties, van meestal endogene processen. Bij depurinatie wordt een G of A base losgelaten en bij deaminatie wordt de amino groep verwijderd (C base veranderd in een U base). Deze fouten worden gerepareerd door Base Excisie Repair (BER): Glycosylase verwijderd de foute base waardoor er een abasische plek ontstaat. Als er één base verdwijnt, dan ligt de informatie er in feite nog, door de complementaire base die op de andere DNA streng te vinden is. AP-endonuclease knipt het DNA aan het 5’ uiteinde. DNA polymerase β voegt een nieuw nucleotide in. DNA ligase lijmt de strengen dan weer aan elkaar. Het gebruikt dus de informatie die nog ligt op de andere streng om de kapotte streng te repareren.

Welke types DNA beschadiging worden veroorzaakt door exogene bronnen?

  • Kleine base modificaties (free radicals, sigaretten): BER

  • Grote DNA beschadigingen door UV licht. Er wordt dan een crosslink gevormd tussen basen: NER

  • (Dubbele) streng breaks door ioniserende straling: NHEJ/HR

  • Interstreng crosslink door Cis platine: ICL repair

Nucleotide excisie reparatie (NER) van grote laesies. Een laesie door UV licht wordt herkend, waarna er wordt gezorgd dat de streng ontwonden wordt. Er wordt een duale incisie gemaakt, zodat het kapotte deel wordt verwijderd en er nieuwe basen aan geplakt kunnen worden. Hierna lijmt ligase de twee delen weer aan elkaar. De laesies kunnen herkend worden omdat ze de replicatie vork blokkeren of omdat ze RNA synthese blokkeren.

De meest toxische laesie is de dubbelstreng breuk. Er kan dan geen gebruik meer worden gemaakt van de informatie op de andere streng, want op beide strengen is de informatie verdwenen of veranderd.

Er zijn verschillende manieren om dit te repareren, maar de twee belangrijkste zijn:

  1. Non-homologe recombinatie reparatie: als er een breuk is, dan worden de twee delen aan elkaar geplakt, zonder erbij na te denken wat er is verloren. De belangrijkste uitkomst is dat het DNA niet onderbroken wordt. Dit is heel vatbaar voor fouten en het gaat vaak samen met verlies van nucleotides op de plaats van de breuk. Belangrijk is dat recombinatie van twee gescheiden breuken kan resulteren in translocatie. De actie van DNA reparatie zelf is een potente bron van translocatie.

  2. Homologe recombinatie reparatie. Hierbij kan een zuster chromatide worden gebruikt. De informatie van de beschadigde streng (beide strengen) is weg, maar de zuster chromatide heeft de informatie nog wel. Er moet dus informatie van de zuster chromatide worden verkregen. Er wordt eerst een incisie gemaakt waarna er invasie is van het zuster chromatide. Dit zuster chromatide kan werken als template. Hierdoor zijn er meestal geen fouten. In de absentie van HR, kunnen andere meer mutagene pathways gebruikt worden, maar deze hebben meer ongewenste consequenties.

HC: Kankergenomen

De kanker genoom sequenties zijn gedetermineerd en er zijn veel genen geïdentificeerd. Na een tumor biopsie wordt het tumor genoom geanalyseerd. Hieruit haalt men een aantal dingen, op het gebied van voorspellen, prognose en het farmacogenoom.

Met genoom-wijde analyse van tumoren worden heel veel soorten tumoren onderzocht. Hier gaat het bijvoorbeeld om: transcriptoom (RNA), mutaties (DNA), epigenetische veranderingen (DNA methylatie), proteoom (proteïnes) en metaboloom (metabolieten).

Wat waren en zijn de technologieën om deze genoom-wijde analyse te doen? Ten eerste de ontwikkeling van microarrays. Hierbij zijn microscopische stukjes DNA vastgezet op glas. Detectie van de target sequentie is gebaseerd op hybridisatie met de DNA probes. Hiermee kan men kijken naar de expressie van genen (RNA) en naar het aantal kopieën (DNA). Gen mutaties en epigenetische veranderingen die zijn verkregen tijdens de ontwikkeling van kanker, hebben tumor typespecificiteit en ze leiden tot gen expressie veranderingen van veel andere cellulaire genen. Men kan een aantal dingen ontdekken met gen expressie profiling van tumoren, namelijk de identificatie van weefselafkomst, het onderscheiden van subtypen van tumoren, de sensitiviteit voor chemotherapeutische medicatie en het voorspellen van klinische uitkomst. Hoge dichtheid CGH (comparatieve genoom hybridisatie) kan ook helpen bij de analyse van Somatic Copy Number Alterations (SCNA) en dus de identificatie van een tumortype. In een studie werd gekeken naar 3000 kanker monsters, van 26 verschillende subtypes. Er waren 158 regio’s van focale SCNV’s (korte of het hele chromosoom). In een typische kanker is 17% van het genoom versterkt en 16% verwijderd.

Er zijn heel veel verschillende soorten mutaties, zoals deletie, insertie, inversie etc. Het kan gaan om meerdere genen en functionele elementen. Iedereen heeft ongeveer 3,7 miljoen varianten; 360.000 indels (insertie deleties) en 740 grote deleties. Er zijn 25000 non-synonieme varianten op geconserveerde posities. Verder zijn er 20-40 beschadigende variaties en 150 functieverlies varianten. Hoe vaak komt een dergelijke verandering voor in de populatie? Als de frequente allelen worden verwijderd, dan zijn er nog 130-400 non-synonieme varianten op geconserveerde posities.

Iedereen draagt mutaties met zich mee, in multipele genen. Het is afhankelijk van welke genen zijn geaffecteerd, wat het effect/de waarschijnlijkheid is op het ontwikkelen van kanker. Als er wordt gekeken naar het genoom bij bepaalde soorten kanker, dan zien we bepaalde chromosomen waar een aantal mutaties op zijn, en een paar chromosomen waarop heel veel mutaties zijn. Dit kan weergegeven worden met behulp van een 2D plattegrond van gemuteerde genen in kanker.

Er zijn drivers en passengers. Drivers hebben groei/overleving voordelen: ze zijn niet stil, ze zijn geassocieerd met functionele regio’s en kankergenen. Passengers hebben geen voordeel of nadeel en ze zijn random. Per tumor zijn er ongeveer 80 mutaties en minder dan 15 in drivers. 90% van de drivers is dominant (oncogeen) en 10% recessief.

Kataegis is een patroon van gelokaliseerde hypermutatie die wordt geïdentificeerd in sommige kankergenomen. C base wordt dan vervangen door T of G op TC gebieden. Mogelijk spelen APOBECS hierbij een rol. APOBECS zijn cytosine deaminases die deel zijn van het aangeboren immuunsysteem, dat beschermt tegen retrovirus en retrotransposon voortplanting.

Chromosoom herschikking in een neuroblastoom zorgt ervoor dat één chromosoom (chromosoom 5) in feite vernietigd is. Dit heet chromothripsis en is gelimiteerd tot een enkel chromosoom. Het komt voor bij 2-5% van kanker en bij 25% van osteosarcoma’s. Er is ontwrichting van multipele TSG’s en er is een enkel catastrofische gebeurtenis. Het mechanisme is onbekend. Bij alle tumoren waarin chromothripsis werd gevonden, was er een p53 deficiëntie.

De hetereogeniteit van tumoren bemoeilijkt het vinden van een behandeling of geneesmiddel. Genoom analyses kunnen echter bijdragen aan de ontdekking en productie van persoonlijke, individuele behandelingen.

HC: Normale haematopoiesis

Het bloed heeft verschillende functies, de belangrijkste zijn:

  • Het voorzien van het lichaam van zuurstof en voedingsstoffen;

  • Het verzamelen van afvalproducten, zoals CO, zuur en metabolieten;

  • Het zorgen voor homeostase, bijvoorbeeld temperatuur en pH;

  • Het vormen van de aangeboren en verworven verdediging.

Een persoon van 70 kg heeft ongeveer 5 liter bloed, normaal gaan we uit van 8% van het lichaamsgewicht. Het bloed bestaat uit meerdere celtypes en uit plasma. De celtypes zijn erytrocyten (zuurstof transport), leukocyten (verdediging) en trombocyten (primaire hemostase). Het plasma bestaat uit allerlei stoffen, zoals water, elektrolyten, glucose, aminozuren, proteïnes, lipides, organische moleculen en gassen. Er zijn veel verschillende soorten proteïnes, zoals albumine (colloïd osmotische druk), immunoglobulines (verdediging), coagulatie cascade (secundaire homeostase) en gespecialiseerde proteïnes (voor bijv. transport).

De hematocriet meet de verhouding tussen rode bloedcellen en andere bloedcellen. Bij een vrouw is dit ongeveer 42% en bij een man ongeveer 45%.

Erytrocyten zijn ongeveer 7,5 micrometer in diameter en ze zijn 2,5 micrometer dik. In de cel zijn meerdere proteïnes die ervoor zorgen dat de erytrocyten hun vorm behouden. Er zijn drie parameters die gebruikt kunnen worden om de hoeveelheid erytrocyten te meten, namelijk de hemoglobine (Hb), de hematocriet (Ht) en de directe hoeveelheid erytrocyten (Ery).

Er zijn verschillende soorten granulocyten:

  • Neutrofielen zijn de meest voorkomende soort. Deze cellen zorgen voor de fagocytose en het aanvallen van bacteriën.

  • Eosinofielen spelen een rol bij allergische reacties en bij de afweer tegen parasieten. In een eosinofiel zijn heel veel oranje puntjes.

  • Basofielen spelen ook een rol bij allergische reacties en bij de verdediging tegen parasieten. Ze laten histamine en andere mediatoren vrij. In de cel zijn donker paarse granules te zien.

Monocyten zijn ook belangrijk bij de fagocytose van bacteriën. Deze cellen secreteren cytokines, zoals TNF en IL-1. Monocyten spelen een rol in het adaptieve immuunsysteem. Lymfocyten (B-cellen, T-cellen en NK-cellen) zijn belangrijk voor de antilichaam productie. B- en T-cellen hebben een cytotoxische rol. Verder doen deze cellen aan cel-cel signalering. De cellen spelen een rol in de antigeen specifieke afweer, tegen virussen.Trombocyten spelen een rol in de primaire hemostase. Deze cellen binden aan de von Willibrand factor. Ze vormen een aggregaat via gpIIIb/IIIa receptor. Daarna is er release van mediatoren vanuit granules (PF4, TGFb), wat leidt tot de activatie van de coagulatie cascade.

Granulocyten hebben een levensduur van een aantal dagen. Erytrocyten hebben een levensduur van 120 dagen. Trombocyten kunnen 7-8 dagen overleven.

In het beenmerg zijn heel veel soorten cellen te zien, zoals erytrocyten, voorlopers van erytrocyten, granulocyten etc. Er is ook productie van bloedplaatjes. Bloedplaatjes zijn in feite celfragmenten, die ontstaan na de fragmentatie van voorloper megakaryocyten. Één van de belangrijkste cellen in het beenmerg, is de hematopoïetische stamcel. Elk mens heeft een gelimiteerd aantal stamcellen (ongeveer 10.000). Met deze stamcellen moet men het hele leven vooruit. De stamcellen zijn microscopisch niet te identificeren. Wel uiten deze cellen CD34.

Er is een theorie over de hematopoïetische differentiatie. Men denkt namelijk dat de stamcellen kunnen doen aan zelfvernieuwing. Dit betekent dat als een stamcel deelt, deze deelt in een andere soort cel en in een nieuwe stamcel. De andere soort cel kan via differentiatie en door stimuli ontwikkelen in verschillende soorten gedifferentieerde mature bloedcellen. De stamcel wordt een multipotente voorlopercel door allerlei factoren, zoals cytokines en groeifactoren. Hij kan namelijk in bijvoorbeeld een lymfocyten of een myeloïde voorlopercel differentiëren.

Beenmerg bestaat uit bloedcellen in verschillende stadia van de ontwikkeling en uit ondersteunend weefsel dat bekend staat als stroma. Mature bloedcellen persen zich door het endotheel heen en gaan naar de circulatie. Het stroma bestaat uit fribroblastachtige reticulaire cellen, collageenvezels en een extracellulaire matrix.

De eerste hematopoietische cellen ontstaan in de 3de week van de embryonale ontwikkeling. Rond de 5de-6de week zitten ze in de lever, de 8ste-9de week gaan ze naar de lymfoide organen. Rond de 10de-12de week wordt het stroma gevormd. Een paar weken later gaan de stamcellen in het stroma zitten. Tot slot worden in de 5de maand bloedcellen geproduceerd. Bij de geboorte vindt in alle botten hematopoiesis plaats, naar mate je ouder wordt zal de productie in de lange botten afnemen. Bij volwassenen vindt de productie voornamelijk plaats in het sternum, de schedel, het proximale eind van de lange botten en de iliac crest.

Groeifactoren kunnen direct de hematopoiesis beinvloeden door het stimuleren of inhiberen van HSC en HPC (hematopoietische progenitor cellen). Cytokines werken indirect door het stimuleren of inhiberen van de productie van groeifactoren.

EPO zorgt voor de activatie van erythroide progenitor cellen (EPC) door het niveau van celcyclus inhibitoren te verminderen, de transcriptie van cyclines te verhogen en hun overleving te stimuleren door het verhogen van de anti-apoptotische factor BCLXL. EPO wordt voornamelijk geproduceerd in de nier. G-CSF wordt geproduceerd door endotheel cellen, fibroblasten en macrofagen. De productie G-CSF wordt gestimuleerd door geactiveerde monocyten. TPO is een stimulator van de bloedplaatjes productie, het wordt voornamelijk geproduceerd in de lever en zorgt dus voor trombocytosis.

In de klinische praktijk zijn een aantal groeifactoren:

  • Erythropoietine/Darbepoietine (Epo). Dit wordt gebruikt bij renale anemie, chronisch nierfalen en bij myelodysplasie.

  • G-CSF (Filgrastime en Pegfilgrastime). Dit wordt gebruikt bij granulocytopenie of mobilisatie van stamcellen. Het is een granulocyt kolonie stimulerende factor.

  • TPO (Romiplostime en Eltronbopag). Dit is een trombopoietine. Dit wordt gebruikt bij ernstige immuuntrombocytopenie (ITP).

Door G-SCF stijgt de neutrofiel productie en activatie, dit leidt tot afgifte van elastase en cathepsin-G. Deze factoren knippen de band tussen HSC en de omringende micro-omgeving, hierdoor kunnen de stamcellen vrij bewegen. SDF-1 is een “homing-factor” geproduceerd door de micro-omgeving. Het induceert transendotheliale migratie van HSC naar het beenmerg door middel van E- en P-selectins op de vaatwanden. De HSC receptor voor SDF-1 is CXCR4.

HC: Algemene beginselen - ontwikkeling van kanker

Neoplasma betekent letterlijk ‘nieuwe groei’ en een neoplasma is een tumor. Een tumor is een zwelling en het kan een neoplasma of een inflammatie zijn. Kanker is een neoplasma, waarbij er autonome groei door irreversibele (epi)genetische veranderingen in cellen is. In de normale situatie is er ook celdeling, waarbij de cel in twee dochtercellen deelt. Als er celschade is, en er zijn genetische alteraties, dan is er normaal apoptose zodat de abnormale cel doodgaat. Bij kankercellen is er stapsgewijze ontwikkeling, waardoor allerlei mutaties ertoe leiden dat er ongecontroleerde groei is. In tumoren kan de proliferatieve pool en de nonproliferatieve pool onderscheiden worden. In de nonproliferatieve pool liggen cellen in rustfase, die niet dood zijn, maar liggen te wachten op een signaal om te gaan groeien. In de proliferatieve pool liggen cellen die wel prolifereren en zorgen voor dochtercellen. In deze cellen kunnen andere mutaties ontstaan. De behandeling (radio- of chemotherapie) is met name geconcentreerd op de proliferatieve pool.

Voordat men tot een klinische fase van het detecteren van de tumor komt, zijn er al een groot aantal abnormale cellen aanwezig. Het is zo dat één gram weefsel tien biljoen cellen representeert. Het proces van de normale cel, de transformaties en de klonale evolutie heeft al plaatsgevonden. Een tumor is dus per definitie een heterogene cel populatie. Mutaties vinden plaats in verschillende cel fracties, wat leidt tot een heterogene compositie van cellen, met sommige fracties met mutatie A en andere met mutatie B. Dat is ook één van de problemen in de behandeling van kanker, want niet alle cellen hebben dezelfde mutatie/alteratie en daardoor zijn ze niet even sensitief voor de behandeling. Er kan dan bijvoorbeeld uitgroei zijn van cellen die ongevoelig zijn voor therapie A. Een ander probleem in klonale evolutie in tumorcellen is vertakte ontwikkeling. Dit betekent dat de ontwikkeling plaatsvindt en doorgaat in verschillende delen van een ‘boom’, wat leidt tot een verhoging van de heterogeniteit van de cellen en de compositie van de tumor. Dit is een heel oud idee, dat al beschreven werd door Darwin. Er is dus een heterogene compositie van de primaire tumor en er zijn tumorcellen die kunnen gaan metastaseren.

Er bestaan verschillende soorten kanker waaronder: carcinoom (long, borst, colon, blaas, prostaat etc.), sarcoom (vet, spier, bot), lymfoom (lymfeklieren) en leukemie (in de bloedstroom).

Kanker is de naam voor elke maligniteitsziekte in mensen. Tumoren worden geclassificeerd en benoemd op basis van bepaalde aspecten:

  • De locatie van de tumor;

  • Het weefseltype dat betrokken is in het transformatie proces. Epitheeltumoren zijn bijvoorbeeld carcinoma’s en mesenchym tumoren zijn sarcoma’s. Vetcel tumoren zijn liposarcoma’s en bottumoren zijn osteosarcoma’s. Een adenocarcinoom is een tumor die ontstaat in kliefweefsel.

Bij de benaming van een tumor kunnen er verschillende aanduidingen gebruikt worden, namelijk: adeno- (klier), chondro- (kraakbeen), erythro- (rode bloedcel), hemangio- (bloedvaten), hepato- (lever), lipo- (vet), lymfo- (lymfocyt), melano- (pigmentcel), myelo- (beenmerg), myo- (spier) en osteo- (bot).

Er zijn meerdere classificaties voor tumoren. Er is een gedragsclassificatie die onderscheidt maakt tussen benigne of maligne. Daarnaast is er een histogenetische classificatie die onderscheid maakt op basis van de afkomst van de cel. De precieze classificatie van individuele tumoren is belangrijk voor het plannen van de behandeling.

Maligne tumoren worden gekarakteriseerd door een aantal kenmerken: invasie in het omringend weefsel (niet scherp begrens), snellere proliferatie, de cellen lijken abnormaal en zijn polymorfisch, de nucleus is heel groot, en er is necrose in het centrum van de laesie. Verder is er een smal cytoplasmisch volume in vergelijking met de nucleus, er is variatie in celgrootte en in vorm en er is geen georganiseerde rangschikking van cellen. Een benigne tumor heeft een scherpe begrenzing, de cellen lijken normaal en de proliferatie is veel lager.

Een benigne epitheelcel tumor is een –oma en een maligne is een –carcinoma. Een benigne mesenchym tumor is een –oma en een maligne is een –sarcoma.

Het typeren van een tumor wordt gedaan aan de hand van de morfologie op microscopisch niveau, immunohistologisch onderzoek en moleculaire analyse. De moleculaire analyse kan bestaan uit PCR onderzoek, in situ hybridisatie of sequencing. Tegenwoordig wordt vaak gebruik gemaakt van de Next Generation Sequencing. Hierbij kan het hele genoom van een tumor cel bekeken worden op slechts een assay. Echter veel van de informatie die je dan krijgt is niet nuttig. Daarom wordt er nu gewerkt aan targeted gene approach.

Kanker ontwikkelt zich in meerdere stappen. Eerst is er proliferatie en daarna zijn er atypische cellen. Hierna vindt er invasie plaats en metastasering, waardoor er een maligne tumor ontstaat. Op het moment dat cellen door het basaal membraan in het omringende weefsel invaseren, dan ontstaat er metastasen. In veel organen is er een stapsgewijze vorming van kanker die goed geobserveerd kan worden. Cervicale kanker wordt geïnduceerd door HPV. HPV is een oncogeen virus dat de epitheelcellen van de cervix affecteert. Dit leidt tot proliferatie in het epitheliale gedeelte van de cervix. Normaal is er alleen proliferatie in de basale laag en daarna differentiatie naar de oppervlakte. Na genetische alteraties geïnduceerd door HPV is er een stapsgewijs proces van milde dysplasie. Ook in de borst bijvoorbeeld is er normaal epitheel in rust en dit start te prolifereren door genetische veranderingen. Dit kan leiden tot eerste benigne proliferatieve veranderingen. Als er accumulatie van genetische alteraties is, dan kan er atypische hyperplasie zijn en dan ontstaat er een invasief carcinoom.

In het colon kan er een vroege adenoom of een dysplasie crypte zijn. Deze verandert in een laat adenoom en daarna in een cardinoom. Hierna volgt metastase. Bij screening op colonkanker wordt er gezocht naar patiënten in de premaligne fase van de ziekte. Dit betekent in het stadium van het adenoom. Deze patiënt wordt niet gevonden door middel van symptomen, want die zijn er nog niet. Wel kan een dergelijke patiënt opgespoord worden door middel van endoscopie of via bloed in de feces. Als dit bloed in de feces is gevonden, dan gaat men een colonscopie doen. Bij borsttumoren probeert men een patiënt te vinden met een ductaal carcinoom in situ. Dit is gebaseerd op het feit dat er in een dergelijk carcinoom centraal necrose is. Secundair aan deze necrose kan er ook calcificatie zijn. Calcificatie kan geobserveerd worden door een borst radiogram (X-ray). Er kan ook gescreend worden naar cervicale kanker door middel van cytologie en HPV test.

HC: Algemene beginselen - nomenclatuur, grading en staging

Bij lokale invasie is er eerst dysplasie, waarna de cellen door het basaal membraan gaan infiltreren. Als de cellen in vaten komen, dan wordt het maligne. Invasie gaat in drie stappen:

  1. Celen binden zich vast aan de matrix;

  2. Matrix degradatie door proteïnases. Metalloproteïnases (MMP’s) zijn hierbij belangrijk. Kankercellen passeren niet makkelijk in de arteriewanden, omdat deze heel dik zijn. Ze kunnen wel makkelijker in de lymfevatwanden gaan.

  3. Voortbeweging.

Via welke manieren kunnen tumoren metastaseren?

  • Via lymfatische verspreiding. Afhankelijk van de locatie van de primaire tumor kan men voorspellen wat de geprefereerde locatie van de lymfatische metastase is.

  • Hematogene verspreiding – dit gaat via de bloedvaten. De meeste metastases gaan primair via lymfe en secundair via bloedvaten. Dit is niet altijd zo, want primair kan ook via bloedvaten gaan. –sarcoma’s metastaseren eigenlijk altijd via bloedvaten. De meerderheid van –carcinoma’s zaait primair uit via lymfeknopen.

  • Direct uitzaaien naar de lichaamsholtes en oppervlaktes.

  • LVSI is lymphatic vessel space invasion. De prognose van patiënten met LVSI is slechter.

Carcinomen verspreiden zich door lokale invasie, (supra)regionale lymfeklieren en door hematologische verspreiding. Sarcoma’s verspreiden zich door lokale invasies, destructieve groei en hematologische verspreiding. Echter niet door lymfeknopen. Lymfoma’s verspreiden zich door lymfeklieren en hematologisch.

HC: Algemene beginselen - metastasis

Na typeren gaat men de tumor graderen (grading). Dit systeem is gebaseerd op de maturatie of de differentiatie, onder de microscoop. Histologisch graderen geeft een indicatie over de gelijkheid tussen de tumorcellen en de normale cellen. Nucleair graderen kijkt naar de grootte en vorm van de nucleus, en naar de aanwezigheid en hoeveelheid delende cellen (mitose).

Graderen is moeilijk en het heeft een hoge interobserver variatie (ongeveer 30%). Hoe meer graderingen er zijn, hoe groter deze variatie zal zijn. Een lagere gradering heeft een betere prognose en een hogere gradering heeft een slechtere prognose. Dit is heel belangrijk voor de behandeling van bijvoorbeeld primaire breintumoren, lymfoma’s, borstkanker en prostaatkanker.

Gradering systemen zijn verschillend voor verschillende kankertypes. Er is dus geen universeel systeem dat gebruikt kan worden elke tumor. Men kijkt naar de mitotische index, de tubulus formatie en de nucleaire atypie. Hieruit kan een graad 1, 2 of 3 komen. Glearson wordt gebruikt voor prostaatkanker, Bloom and Richardson voor borstkanker en Fuhrman voor nierkanker.

Het grote probleem van gradering is de interobserver variatie. Dit kan er namelijk voor zorgen dat een patiënt anders behandeld wordt bij de ene arts dan bij de andere arts. Men probeert andere systemen te creëren, zodat de problemen worden opgelost. Andere systemen kunnen bijvoorbeeld werken op basis van DNA inhoud, specifieke gen veranderingen of gen expressie array’s.

Borstkanker kan ontstaan door een gemuteerd TP53. Dit is een anti-apoptotisch gen. Als dit gen gemuteerd is, dan zullen cellen niet meer in de apoptotische fase komen. TP53 proteïne kan gestaind worden. De patiënten met een mutatie in TP53 hebben een veel slechtere prognose dan de patiënten met normaal TP53.

Mammaprint is een gen expressie array. Deze test kan gedaan worden bij patiënten met borstkanker. De informatie die men krijgt is heel specifiek. Men neemt een array en hierop doet men RNA van de tumor. De niveaus van genexpressie van 70 genen kunnen een patiënt met een goede en een slechte prognose onderscheiden.

Kanker staging bepaalt de omvang van de verspreiding van de ziekte. Als er een patiënt is met een maligne tumor, dan moet men dit weten voor de behandeling. Het gaat er dan om of dat de tumor nog maar in één orgaan zit of dat er al metastasen zijn. Als er metastasen zijn, zal de behandeling namelijk anders zijn. Bij een solide tumor is het belangrijk om te kijken naar lokale verspreiding, via lymfevaten. Bij hematologische Maligniteiten wordt gekeken naar de omvang van de ziekte en naar de invloed op de functie van normaal beenmerg. De staging procedures zijn hierbij heel anders dan bij een solide tumor. Bij een solide tumor gebruikt men de TNM classificatie. Dit betekent Tumor, Nodes, Metastases. Staging is belangrijk voor het plannen van de behandeling, voor de prognose, voor het identificeren van klinische trials/studies, voor vergelijkingsmogelijkheden tussen instituten en voor communicatie.

Er is geen uniek staging systeem. De meerderheid van de tumoren wordt gestaged via de TNM classificatie. Normale staging elementen zijn:

  • Locatie van de primaire tumor;

  • Tumor grootte en aantal tumoren;

  • Lymfeknoop betrokkenheid;

  • Celtype en tumor gradering;

  • Aanwezigheid of absentie van afgelegen metastase.

TNM:

  • T-status is de omvang van de tumor.

  • T1-T4. T1 is het kleinst en T4 is het grootst.

  • N-status is de regionale lymfeknoop betrokkenheid.

  • N0 (geen betrokkenheid), N1 (lymfeknopen dichtbij), N2 (lymfeknopen ver weg).

  • M-status: metastases.

  • M0 (afwezig) en M1 (aanwezig).

Andere staging systemen zijn:

  • Ann Arbour, voor lymfoma’s

  • Duke’s classificatie, voor colon kanker

  • Breslow schaal en Clark’s level, voor een melanoom

  • FIGO, voor gynaecologische tumoren

FIGO is er voor gynaecologische tumoren, zoals bij de cervix, de vulva en het endometrium. Er wordt dan geen TNM staging gebruikt. Deze soorten tumoren worden niet gestaged door middel van CT of MRI, ze worden slechts klinisch gestaged. Een lage staging zegt dat het een gelimiteerde ziekte is. Bij een hoge staging is er een behoorlijke ziekte. Dit laatste heeft dus een slechtere prognose.

Hoe kan men stagen?

  • Fysieke testen, zoals examinatie, kijken en luisteren.

  • Afbeeldende studies: X-Ray, ultrasounds, CT, MRI, PET.

  • Laboratorium testen: bloed, urine, AST/ALT, tumor markers.

  • Pathologische verslagen: biopsie en cytologie.

  • Chirurgische verslagen.

Bij staging moeten er nog andere factoren worden meegenomen, want er zijn nog andere factoren die invloed hebben op de prognose:

  • Prestatie score

  • SES

  • Histologie en gradering van de tumor

  • Expressie van groeifactor receptoren: HER 2. HER2 receptoren zijn op de membranen aanwezig van tumorcellen bij patiënten met borstkanker.

Stage migratie: het classificeren en staging van een tumor hangt af van hoe goed men kijk en kan kijken om metastases te vinden. Het is afhankelijk van een aantal factoren, zoals afbeelding resolutie, modaliteiten en technische procedures. De tijdsperiode waarin de diagnose werd gesteld, is ook belangrijk. Een stage 1 patiënt uit 1970 is nu niet meer een stage 1 patiënt. Dit heeft te maken met de oudere en slechtere technieken in 1970. Het Will Rogers fenomeen is ook stage migratie: Stel er zijn patiënten met een gelokaliseerde tumor en patiënten met een metastatische ziekte. Deze diagnoses zijn gesteld in de jaren 70. Nu gebruikt men een PET- en CT-scan in deze populatie en men vindt dat sommige micro-metastasen hebben en dat ze geen gelokaliseerde tumoren hebben, zoals men daarvoor dacht. De prognose van de patiënten met een gelokaliseerde tumor zal dan stijgen en de prognose voor de patiënten met een metastase ook.

HC: Klinische relevantie van DNA herstelmechanismen in endometriumkanker

Endometrium is de mucosa van de uterus. Daar kan een kanker ontstaan. We hebben twee typen endometrium kanker: type 1 (lage graad en niet-risico) en type 2 (meer agressief en hoge graad). Obesitas en diabetes mellitus zijn risicofactoren voor endometriale kanker.

Endometriale klieren zijn ronde structuren in stroma. Onder de endometrium is de myometrium (gladde spierweefsel). Het wordt in het eerste deel van embryologie opgebouwd. Door estrogeen wordt het geprolifereerd. In ovarus wordt oestrogeen en progesteron geproduceerd.

Als oestrogeen te veel aanwezig is dan kan er hyperplasmatische (te veel klieren) endometrium ontstaan. Tijdens proliferatie kunnen er genetische veranderingen optreden waardoor kanker ontstaat.

  • Bij lage graad (type 1) zijn er te veel klieren die dicht bij elkaar staan. De tumorcellen lijken nog op endometriale klieren. Deze type komt het meeste voor, namelijk 80%. Het komt voornamelijk voor bij pre- en postmenopauzale vrouwen.

  • Type 2 is hoge graad. Het komt 20% voor en voornamelijk bij oudere vrouwen. Het is aggressief en atrofisch in plaats van hyperplastisch. Er is een non-endometrioid morfologie. Er vindt veel mitose plaats en er zijn epitheel cellen aanwezig.

  • Type 3 is ook hoge graad. Er zijn helemaal geen klieren, dus er is geen differentiatie in klieren. Er zijn veel tumorcellen die ongedifferentieerd zijn.

Kanker ontstaat bij de lining van de uterus. Diagnose is door het nemen van een biopsie. Klinische presentatie is bloedverlies. Er is vaak een vroege diagnose, want veel vrouwen komen gelijk na de dokter na vaginale bloedverlies. Lage graad kanker kan goed behandeld worden. Bij jonge vrouwen die vruchtbaar zijn of bij patiënten met problemen, kan je progesteron gebruiken als conservatieve behandeling.

Stagering gebeurt via de FIGO.

Stage 1: tumor is bij corpus van uteri. Bij 1B is er invasie van meer dan de helft van het myometrium.

Stage 2: tumor is op oppervlakte stroma en niet alleen in het myometrium.

Stage 3: lokale verspreiding.

Stage 4: ook blaas en darmmucosa.

Na het verwijderen van de tumor is er nog de vraag of er behandeling nodig is? Dit is afhankelijk van risk-assessment, waarbij we letten op de tumortype/graad, FIGO stage en de leeftijd (>60 jaar). De combinatie van deze risicofactoren leidt tot de risk-assessment.

FIGO 1A (innerhal van myometrium): is graad 1 en 2, dus Lage Risico. Als de FIGO 1B + >60 jaar is, dan is er Hoge Intermediaire Risico.

Hogere FIGO stage is altijd Hoge Risico.

PORTEC-trials gaan over hoe we een patiënt moeten behandelen. De conclusies van de studies waren:

PORTEC-1: radiotherapie helpt niet bij lage of intermediaire risico.

PORTEC-2: radiotherapie bij intermediaire risico moet gedaan worden via brachytherapie i.p.v. external beam radiotherapie.

PORTEC-3: bij hoge risico patiënten. Studie is nog gaande. Er wordt nog steeds onderzocht of adjuvant (betekent na operatie) radiotherapie (via brachytherapie of external beam) moet worden gedaan of de combinatie van chemotherapie en radiotherapie.

Het probleem is dat wij patiënten soms over-behandelen of onder-behandelen. Sommige patiënten van lage risico ontwikkelen soms een terugval en hebben een slechtere overleving. We willen bij deze patiënten de therapie verbeteren. Kunnen we de genen onderzoeken om deze patiënten te selecteren?

We hebben 4 type endometriale tumoren als we het genetisch bekijken:

  • POLE (beste prognose). POLE is polymerase-epsilon, zie dia 24. Polymerase epsilon is betrokken bij de proofreading van DNA polymerase. Tumorcellen hebben hele hoge mutatiegraad bij MSS (mutatie in exonuclease).

  • MSI (DNA instabiel door een defecte repair eiwit).

  • Copy nr. Low.

  • TP53. Dit onderzoek had wel een aantal limitaties als een korte follow-up. P53 groep had vaker een terugval. P53 mutatie tumoren hebben slechte prognose. Voor de TP53 mutaties is dia 40 belangrijk. De carcinogenese is gecompliceerd. P53 zorgt voor een papillair serous endometrial cancer, zie dia 25.

DNA polymerase zorgt voor de replicatie van DNA. Er is een proofreading domein. Als het werkt, dan worden foute baseparen vervangen door goede (exonuclease activiteit). Als je ook nog eens mismatch repair hebt, dan heb je zelfs minder dan 1 error per celdeling bij onbeschadigde DNA.

POLE mutaties komen vaak voor in endometriale kanker. De fouten zitten in het exonuclease activiteit. Toch hebben deze tumoren een goede prognose.

Bij de PORTEC-1 en 2 is er gebleken dat tumoren met POLE mutaties een hele goede prognose hebben, relatief gezien met andere mutaties. Echter, we weten niet waarom deze ultra mutaties een goede prognose hebben. Er zijn een paar hypotheses hiervoor. Ten eerste wordt er gezegd dat bij ultra-mutaties er veel peptiden worden gemaakt en geplaatst op het MHC van cellen. Hierdoor komen immuuncellen die de tumorcellen kunnen aanpakken. Er is een cytotoxische effect.

Een andere hypothese is dat het aantal mutaties zo hoog is dat de tumorcellen overgaan in apoptose (error catastrofe). Ook kan het zijn dat de cellen gevoeliger worden voor radiotherapie.

Micro Sattelite Instabiliteit (MSI) zorgt voor een instabiele genoom door een defect repair mechanisme. Bij MSI-high heb je een score van 5.

Bij het Lynch syndroom is er MSI door een defecte eiwit door mismatch repair. Het gaat over de genen MHL1, PMS2, MSH6 en MSH2 in germline. Bij MLH1 is de promoter hyper gemytheleerd (bij oudere mensen vooral). Het gen wordt uitgezet, waardoor er geen eiwit komt. Germline mutatie betekent dat de mutatie in de eieren of spermacellen zit.

Een kleine deel van endometriale kanker is Lynch syndroom (5-10%).

Somatische mutatie betekent dat je jammer genoeg een mutatie hebt in beide allelen. Dit kan resulteren in MSI.

PD: Endometriumkanker

Mevrouw had als klacht vaginale bloeding tijdens haar vakantie. Er werd een biopsie genomen en hysteroscopie verricht. Het bleek dat zij endometriale kanker had. Ze had dus een snelle diagnose. De operatie was abdominale hysterectomie (baarmoeder verwijderen) en bilaterale salpingo-oophorectomy (eierstokken en fallopain tubule verwijderd). Zij werd na 5 weken geopereerd. Ze had een endometriod adenocarcinoma graad 3, diepe myometriale invasie (<50%) en infiltratie van endocervicale stroma. Er was geen serosale oppervlakte, vaginale cuff, ovaries of lymfe-vasculaire ruimte invasie. Bij haar was de kanker gegroeid naar de baarmoederhals, wat betekent dat zij graad 3 heeft.

Accuvante behandeling is een behandeling na de operatie en verwijdering van kanker. Zo worden eventuele overgebleven kankercellen verwijderd en kan de terugval voorkomen worden. Het was nog onduidelijk of zij alleen radiatie moest krijgen of radiatie + chemotherapie (2x cisplatin -> 4x carboplatin/paclitaxel). Destijds was er een onderzoek gaande hierover. Zij werd ingedeeld bij de groep met alleen radiotherapie in tegenstelling tot wat zij zelf wilde (radiotherapie met chemo).

Mevrouw kreeg 27 external beam RT behandelingen en 2 vaginale brachytherapie behandelingen. Via CT van borst, abdomen en pelvis bleken er geen vergrote lymfeknopen of metastasen te zijn. Verder had zij meegedaan aan genetische onderzoek. Zij had geen MLH1 en PMS2 expressie en er was zonder sporadische, hypermethylatie in MLH1 promoter. Er is een potentiele germline mutatie in MLH1, zoals gezien wordt in Lynch syndroom.

Mevrouw kreeg tijdens de bestraling last van de darmen. Bij bestraling worden ook normale cellen aangedaan, maar die kunnen het nog repareren. Bij darmen is er een snelle deling van cellen. Je hebt na 3 weken last van darmen, omdat de voorraad dan op raakt. Ook blaasproblemen komen er tijdens bestraling. Deze problemen gaan over na het stoppen van radiotherapie. Het zwarte gat betekent dat je opeens verder moet gaan met jouw leven als de ziekte over is gegaan.

HC: Kaders voor oncologisch denken

Genetische beschadigingen komen in elke cel, in elk individu, elke dag voor. Er zijn gelukkig reparatie mechanismes. Deze mechanismes missen soms beschadigingen, waardoor irreversibele mutaties ontstaan. Een enkele mutatie is nooit genoeg om een tumor te ontwikkelen. Als een cel maligne is geworden, dan kunnen er nog meer mutaties ontstaan: heterogeniteit.

Er zijn een aantal zaken heel belangrijk bij een tumor, namelijk het type weefsel, eventuele metastase, gradering en stagering. Gradering is een microscopische evalutie van kankercellen, waarbij de graad van differentiatie wordt bepaald in categorieën. Stagering is een beeldvormende evaluatie waarbij er wordt gekeken naar de omvang van de ziekte. Hiermee kan de prognose en geselecteerde therapie worden bepaald.

Oncologie betekent dat men kanker behandelt. Er is interactie tussen verschillende disciplines: multidisciplinair. Om deze reden is er goede communicatie nodig en om dit te bewerkstelligen is er een universele taal nodig. De disciplines gebruiken ‘oncologisch denken’. Meestal is het zo dat hoe eerder kanker wordt ontdekt, hoe beter de prognose is.

Curatieve behandeling is een behandeling die de intentie (maar geen garantie) heeft om een patiënt te genezen. Palliatieve behandeling is een behandeling om de symptomen te verminderen, waarbij de patiënt kan niet meer genezen worden. De kansen op genezing verschillen heel erg tussen verschillende ziektes. Als er veel metastases zijn, dan kan de patiënt meestal niet genezen worden, waardoor er dus palliatieve zorg is. Een terminale fase betekent dat de patiënt in de aankomende tijd (korte tijd) zal komen te overlijden. De palliatieve fase kan nog jaren duren, zonder dat de patiënt te overlijden komt.

Adjuvante (aanvullend) therapie betekent dat er na de primaire behandeling nog een behandeling is, om de micrometastases te behandelen. De therapie probeert het terugkomen van de kanker te voorkomen. Deze aanvullende therapie is vaak in de vorm van chemotherapie of radiotherapie. Neoadjuvante (preoperatieve) behandeling betekent dat er behandeling wordt gegeven voordat de primaire behandeling wordt gestart. Dit noemt men ook wel inductie therapie. Deze behandeling kan in de vorm zijn van chemotherapie of radiotherapie. De primaire behandeling is de hoofdbehandeling voor een bepaalde vorm van kanker. Concomitant (gelijktijdig) betekent dat iets in dezelfde tijdsperiode wordt gedaan. Er worden dan twee behandelingen gedaan in dezelfde tijdsperiode. Vaak is hier sprake van radiotherapie en chemotherapie die tegelijk worden gegeven. Electieve (gekozen) behandeling is een lokale behandeling van een gebied dat klinisch negatief is, maar waarvan men weet dat er een hoog risico op betrokkenheid is.

Bij stagering zijn er vijf stadia, waarbij stadium één staat voor een gelokaliseerde kanker die curatief te behandelen is en vanaf stage vier er sprake is van metastasering, wat meestal alleen nog palliatieve behandeling krijgt. Stel nu dat er een patiënt is met vijf lymfeknooptumoren in de oksel, na een borstkanker in de linker borst. De behandeling zal dan curatief zijn. Stel nu een patiënt met lever metastases na colon kanker. Dit kan curatief zijn, maar het kan ook alleen palliatief zijn. Een metastase in de linker leverlob, kan curatief behandeld worden. Als er echter 10 metastases zijn in beide lobben en deze metastases niet weg te halen zijn door middel van een operatie, dan is er geen genezing meer mogelijk. Er zal dan palliatieve zorg gegeven worden.

Stel nu dat er een patiënt is met long metastases na borstkanker. In dit geval wordt er palliatieve zorg verleend, omdat het niet meer te genezen is. Bij een patiënt met long metastases na testikel kanker, kan er wel genezing zijn. De behandeling is dan curatief.

Een 53-jarige man heeft een tumor van de tongbasis. Door middel van een ultrasound wordt er geen betrokkenheid van de nek lymfeknopen gevonden. De behandeling is in dit geval curatief. De primaire behandeling is in dit geval radiotherapie en soms chemotherapie. De electieve behandeling bestaat uit het behandelen van de nek, omdat er meer dan 20% kans is dat er microscopische betrokkenheid is.

Preoperatief is vóór de behandeling en postoperatief is ná de behandeling. Per-operatief betekent tijdens de operatie. De performance score zegt iets over de conditie van de patiënt. Systemisch kan iets zeggen over de ziekte en kan iets zeggen over de behandeling. Systemisch is het tegenovergestelde van lokaal. Systemisch betekent dat het een aantal organen en weefsels affecteert, of dat het gehele lichaam wordt geaffecteerd.

Framework oncologie helpt bij het oplossen van een kankerprobleem:

  • Stap 1: Wat voor patiënt heb ik voor me?

  • Stap 2: Wat voor soort kanker?

  • Stap 3: Is genezing mogelijk? Wat zijn de primaire opties en verwachte bijwerkingen?

  • Stap 4: Wat voor adjuvante behandeling is nodig?

  • Stap 5: Wat is het verwachte ziekteverloop na primaire behandeling?

Voor de diagnose van kanker is er altijd histologie nodig, om het weefseltype te identificeren en voor een gedetailleerde differentiatie. De diagnose kan ondersteund worden door beeldvormende technieken, zoals X-ray, echo, CT, PET-scan, endoscopie, MRI en andere laboratorium technieken.

Stadium groepering wordt gebruikt om behandeling voor te schrijven, de prognose te voorspellen, patiënten te vergelijken en te kunnen gebruiken in klinische trials en onderzoeken. Er zijn drie manieren van verspreiding:

  • T stadium: locaal

  • N stadium: lymfogeen

  • M stadium: hematogeen

HC: Oncologie & chirurgie

De organisatie omtrent kanker is multidisciplinair. Disciplines die een rol spelen zijn: medische oncologie, radiotherapie, radiologie, pathologie, oncologische chirurgie, orthopedie, plastische chirurgie, klinische genetica en overige specialismen.

IKNL staat voor de meest optimale zorg voor mensen met kanker, zo dicht mogelijk bij huis. IKNL staat voor Integraal Kankercentrum Nederland. Dit gaat over organisatie omtrent kanker. Ook voert deze organisatie verschillende onderzoeken uit.

Er zijn twee manieren waarop een diagnose gesteld kan worden: via histologie en cytologie. Het verschil is dat het bij histologie gaat om weefsel en cytologie gaat om cellen. Met histologie kan men de morfologie zien van het weefsel in zijn omgeving en kan men een uitspraak doen over de invasie. Bij cytologie kan men alleen de individuele cellen bekijken en niet observeren of er een invasie is of niet.

Een biopsie kan op meerdere manieren gedaan worden:

  • Partiële biopsie:

  • Dikke naald biopsie

  • Incisie biopsie

  • Pons biopsie – dit gaat met behulp van een soort buisje, waarmee er een stuk weefsel afgenomen wordt.

  • Tang biopsie

  • Excisie biopsie - hierbij wordt een afwijking in zijn geheel uitgesneden.

Er zijn een aantal voorwaarden bij een biopsie: het radiologisch onderzoek moet afgerond zijn, het moet bekend zijn hoe het weefsel aangeleverd wordt en er moet adequate sampling zijn. Dit laatste betekent dat de biopsie bijvoorbeeld niet te klein mag zijn.

Bij een biopsie wil men niet meer schade aandoen dan nodig is, primum non nocere. Daarom doet men geen compartiment overschrijdende incisies, dient er uitgekeken te worden voor iatrogene metastasering en wordt er geen diagnostiek meer uitgevoerd wanneer het niets verandert aan de behandeling. Als men een biopt wil nemen van een tumor in het bovenbeen, dan excideert men verticaal en niet horizontaal. Als men verticaal excideert, zal de wond eerder genezen en schaadt men minder spiervezels.

De behandeling kan curatief of palliatief zijn. Het is hierbij belangrijk hoe agressief een tumor is. Om dit te beoordelen kijkt men naar de 5-jaars en 10-jaars overleving, naar de soort metastasering en naar andere behandelingsmodaliteiten.

De TNM stagering is voor het categoriseren van een tumor. Men kijkt naar de grootte van de tumor (T), de lymfeklier metastasen (N) en de metastasen op afstand (M). Het belang van behandeling hangt af van het soort tumortype. De resectabiliteit heeft te maken met de mogelijkheid om een tumor te verwijderen.

Hierbij gaat het om de lokale ingroei en er zijn drie mogelijkheden:

  • R0 = radicaal – de tumor is in zijn geheel verwijderd.

  • R1 = macroscopisch wel radicaal, maar microscopisch niet.

  • R2 = macroscopische restanten – er zijn dan nog restanten aanwezig in de patiënt.

Men moet weten wat de patiënt karakteristieken zijn. Hier gaat het bijvoorbeeld om comorbiditeit en erfelijke factoren. De leeftijd alleen is geen parameter. Een behandeling die voor de ene patiënt goed werkt, is misschien onwerkzaam bij de volgende patiënt.

Er zijn verschillende behandelingsmodaliteiten:

  • Chemotherapie.

  • Andere medicamenteuze therapie, zoals anti-hormonaal, anti-angiogenese en mTOR remmers.

  • Radiotherapie.

  • Radiochemotherapie plus eventueel een andere therapie.

  • Chirurgie.

Er zit een volgorde in de behandelingen:

  • Neo-adjuvant - pre-operatieve therapie en het reduceren van kanker voor de operatie.

  • Per-operatief – zorg tijdens de operatie.

  • Peri-operatief – dit omvat onder andere de zorg tijdens de operatie en de nazorg.

  • Adjuvant – post-operatieve zorg.

Er zijn verschillende taken tijdens een curatieve operatie, waaronder het opzetten van een diagnose, de mate van stagering bevestigen, een marge opzetten, ‘niet aanraken’ techniek en lymfeklierdissectie. Er zijn heel veel verschillende soorten operaties, zoals curatief, minimaal invasief, acuut, palliatief, profylactisch, reconstructief, metastase etc.

Alle kankerpatiënten krijgen kankercellen in het bloed, wanneer de tumor wordt aangeraakt. Daarom dient er voorzichtig om gegaan te worden met de aanraken van een tumor. Metastasering kan voorkomen worden door instrumenten goed schoon te maken na de biopsie, het biopsiegebied te markeren met clips, te beginnen met de vaten, vervolgens het lumen te openen en het operatiegebied te spoelen. Door minimaal invasief te opereren via endoscopie of via laparoscopie kan metastasering ook voorkomen worden. Bij endoscopie is het soms curatief en soms palliatief. Laparoscopie wordt steeds populairder en dit is curatief. Ook wordt er regelmatig een sentineel knoop procedure uitgevoerd. Hierbij wordt het dichtstbijzijnde lymfeknoop onderzocht op metastasen.

Het kan ook gebeuren dat er een acute ingreep moet zijn, zoals bij een perforatie, obstructie of een bloeding. Hierbij kan de operatie niet gepland worden, maar moet er acuut gehandeld worden. Een acute situatie is negatief voor de prognose.

Bij palliatieve chirurgie probeert men klachten te voorkomen en er is bijvoorbeeld lokale controle. Complicaties kunnen zijn dat er obstructie is, dat er fracturen zijn of dat er vochtophoping is. Profylactische behandeling is er om kanker te voorkomen. Dit gebeurt bijvoorbeeld via genetische analyse en via electieve chirurgie. Voorbeelden zijn een borstamputatie, ovariectomie, (proto)colectomie en thyroidectomie. Een reconstructieve operatie zorgt voor het vervangen van een verwijderd lichaamsdeel.

Een andere procedure is een veneuze access chirurgie. Hierbij wordt een soort van naald ingebracht, dit is bedoelt voor patiënten die regelmatig chemotherapie krijgen. Hierbij hoeft er niet telkens een naald ingebracht te worden.

Na de primaire behandeling wordt de patiënt gevolgd met een kwaliteitscontrole. Curatief wordt er gekeken naar bijwerkingen en de levenskwaliteit. Mogelijk kan de patiënt nog een trials meedoen. Palliatief richt zich op het comfort en wordt de beslissing rondom het overlijden besproken.

HC: Oncologie & straling

Radiatieoncologie is niet hetzelfde als radiologie. Bij radiologie wordt zo min mogelijk straling gebruikt en bij radiatieoncologie gebruikt men zo veel mogelijk straling. Ook is het niet hetzelfde als nucleaire geneeskunde, want daar worden oplosbare radionucliden gebruikt en bij stralingsoncologie gebruikt men lineaire versnellers en gefixeerde bronnen. Bij stralingsoncologie gebruikt men ioniserende straling om kanker te behandelen. Bij veel patiënten heeft dit een geneeskrachtige werking. Nederland is wereldwijd het verst op het gebied van onderzoek naar kanker. Bij het behandelen van een patiënt heeft de arts te maken met de ziekte, het psychosociale aspect en de daarbij benodigde technieken.

Men kan gebruik maken van externe bundels van ioniserende straling, waarbij de patiënt zelf niet radioactief is. Er zijn verschillende types van bestraling, namelijk bestraling met elektronen, protonen of fotonen. Radiotherapie is een vorm van lokale behandeling. Men maakt gebruik van een lineaire versneller, die uit of aan staat. De eenheid van een geabsorbeerde dosis is Gray (Gy).

Het directe effect van straling op een cel is beschadiging op het DNA, waarbij enkel- en dubbelstrengsbreuken ontstaan. Deze breuken zijn voor tumorcellen heel erg moeilijk te herstellen en deze kankercellen zullen dan bij de celdeling dood gaan. De bedoeling van bestraling is ook dat een tumorcel dood gaat. Er is ook een indirect effect, via proteïnes in de cel. Deze proteïnes kunnen weer DNA schade veroorzaken. Kankercellen hebben een kleinere regeneratieve capaciteit. Bijwerkingen worden bepaald door het langzamer gaan van celdelingen in omgevend gezond weefsel. Het ideale doel is dat kankercellen gedood worden, zonder dat gezonde cellen doodgaan.

Na bestraling heeft het normale weefsel tijd nodig om weer te herstellen. De normale cellen hebben een groter regeneratief vermogen en dus hebben ze reversibele beschadigingen. Als dit een aantal keer wordt herhaald (fractionering van de bestraling) dan kan het normale weefsel steeds weer herstellen, terwijl de kankercellen wel verdwijnen. Niet alle cellen hebben dezelfde gevoeligheid voor behandeling. Bepaalde tumoren zijn wel heel gevoelig voor radiotherapie en andere minder gevoelig. Dit betekent dat er soms een hogere dosis nodig is voor de curatieve behandeling. Een hogere dosis geeft niet altijd meer tumorcontrole. Op een bepaald punt zal verhoging van de dosis niet meer genezing geven, in een grafiek te zien als een plateau.

Er zijn nog andere mogelijkheden om de uitkomst van bestraling te verhogen:

  • Fractionering van de totale dosis.

  • Beschermen van gezond weefsel door dosering te verminderen.

  • Bestraling vanuit meerdere richtingen en delen afschermen.

  • Nieuwe technieken die tumorcontrole verhogen, bijvoorbeeld brachytherapie, chemoradiotherapie en biologische middelen.

Een andere optie is het ‘therapeutisch window’ vergroten. Dit is het verschil tussen de tumor controle en de toxiciteit bij een bepaalde dosis. Bij een bepaalde dosis is er een maximaal effect. Het verhogen van de dosis zorgt dan voor een hoger effect. Het is echter ook zo dat een hogere dosis een hogere toxiciteit geeft. De curve zal naar links verschuiven wanneer de tumor groter wordt. Door tumorcellen meer te doden of bijwerkingen te verminderen verschuift de curve naar rechts. De dosis voor de tumor controle en de toxiciteit zijn niet hetzelfde. Men zoekt naar mogelijkheden om de effectieve dosis zo klein mogelijk te maken en de toxische dosis zo hoog mogelijk te maken. Men probeert ook zo min mogelijk normaal weefsel te bestralen.

Bij radiotherapie moet men de voor- en nadelen tegen elkaar afwegen. Het is heel moeilijk om te voorspellen of een patiënt wel of geen bijwerkingen zal krijgen bij radiotherapie. Als er weinig voordelen zijn en veel nadelen, dan is de behandeling slechter dan de kwaal zelf. Bijwerkingen kunnen vroeg (misselijkheid, haaruitval, mucositis, dermatitis, pneumonitis en alopecia), laat (droge mond, proctitis, myelopathie en secundaire tumoren) of chronisch (fibrose) optreden.

Stralingsoncologie wordt steeds meer toegepast, aangezien de incidentie van kanker toeneemt. De kankerincidentie stijgt met 3% per jaar, wegens veroudering en vergroting van de hedendaagse populatie. De helft van de patiënten wordt bestraald, waarvan 50% curatief en 50% palliatief. Het aantal patiënten dat lang overleeft, stijgt ook.

Er zijn meerdere vormen van kanker die genezen (kunnen) worden door radiotherapie:

  • Non-melanoom huidkanker

  • Prostaat kanker

  • Kleine cervicale kanker

  • Kleine hoofd en nek kanker

Bestraling speelt een (neo)adjuvante rol bij borst kanker, rectaal kanker en longkanker.

Er zijn meerdere veel gebruikte behandelingsschema’s voor bestraling. Als er een nieuwe patiënt is, dan moeten er een aantal procedures uitgevoerd worden. Men moet namelijk kijken naar indicaties voor radiotherapie en de stralingsoncoloog moet gevisiteerd worden. Er wordt een simulatie gedaan en het behandelingsvolume wordt bepaald. Vervolgens wordt de behandeling gepland en wordt de patiënt bestraald.

Elk soort weefsel heeft een andere tolerantie voor straling. In elk soort weefsel kan er ook een andere beschadiging optreden.

Het gezonde weefsel kan op meerdere manieren tegen bestraling beschermd worden. Door vanuit meerdere richtingen te bestralen, wordt niet steeds hetzelfde gezonde weefsel bestraald. Verder kan er gebruik worden gemaakt van brachytherapie. Hierbij worden radio isotopen gebruikt die dichtbij de tumor kunnen worden ingebracht. Het inbrengen gebeurt via een applicator. Het zorgt ervoor dat er lokaal in de tumor een heel hoge dosis is, maar er is een snelle dosis fall off. Dit betekent dat bij het verhogen van de afstand tot de bron, de dosis heel snel minder wordt. Hierdoor wordt het omringende weefsel gespaard. Er zijn meerdere soorten applicatoren, zoals gynaecologisch, interstitieel en intraluminaal.

HC: Medische oncologie

Een medisch oncoloog is betrokken bij de diagnose, behandeling en palliatieve zorg van een kanker patiënt. Een medisch oncoloog gebruikt zijn/haar hersenen en medicijnen. Er is sprake van behandeling met een curatief of een palliatief doel.

Bij kanker zijn er verschillende systemische behandelingen, zoals chemotherapie, hormoon therapie, immuun therapie, gentherapie en radioactieve behandelingen. Chemotherapie verhindert het delen van kankercellen, door interactie met de DNA formatie. Chemotherapie is niet selectief, waardoor er veel bijwerkingen kunnen zijn.

Cytostatica kunnen in meerdere groepen verdeeld worden:

  • Alkylerende middelen – deze middelen inhiberen de DNA replicatie. De DNA helix moet geopend worden om te kunnen dupliceren. Deze medicijnen binden aan het DNA en daardoor kan het DNA niet geopend worden. Een voorbeeld is nitrogeen mosterd. Dit is een effectief medicijn bij Hodgkin lymfoma’s. Cyclofosfamide is ook een voorbeeld en het is een effectief medicijn bij borstkanker.

  • Antimetabolieten – deze medicijnen verhinderen de competatieve enzymsystemen die worden gebruikt bij de DNA synthese. Een voorbeeld is 5-fluoroucasil, dat kan inwerken op het thymidylaat synthase. Hierdoor is er een verminderde productie van thymidine en daardoor is er minder DNA synthese. Dit leidt tot een verminderde productie van tumorcellen. Methotrexaat (MTX), een ander medicijn, voorkomt de formatie van tetrahydrofolaat, waardoor er minder DNA synthese is. Methotrexaat wordt niet alleen gebruikt bij kanker, maar bijvoorbeeld ook bij reumatoïde artritis, psoriasis en inflammatoire darmziektes. Bij deze ziektes is de dosis meestal 5-10 mg per week. Een patiënt met borstkanker en lymfoma krijgt 40-80 mg per 3-4 weken. Veel medicijnen passeren de bloed-hersenbarrière niet. Bij een hoge dosis is er een sufficiënte dosis van dit medicijn in het hoofd, zodat een cerebraal lymfoma genezen kan worden. Dus bij een cerebraal lymfoma is er een hoge dosis nodig. Dit gebeurt ook bij osteosarcoma. In deze ziektes is de dosis-effect relatie dus heel belangrijk. Blootstelling van normaal weefsel aan dit medicijn (MTX) kan, maar moet niet te lang duren. Er zijn patiënten overleden aan een inadequate dosis MTX.

  • Antibiotica – hebben verschillende werkingsmechanismen, waaronder insertie van baseparen in het DNA, binden aan het DNA en het produceren van zuurstof radicalen die leiden tot breuken in het DNA.

  • Antimitotische middelen inhiberen de cel deling door in te grijpen op de microtubulus vorming. Vincristine en vinblastine zijn belangrijke medicijnen bij hematologische maligniteiten. Taxanes, paclitaxel en docetaxel zijn belangrijke oncolytische middelen bij borstkanker, ovarium kanker en andere tumoren.

  • Topo-isomerase remmers – verstoren de DNA reparatie. Dit zorgt ervoor dat de tumorcel kan sterven. De belangrijkste voorbeelden zijn etoposide (SCLC, testikel kanker en lymfoma), topotecan (ovaria, long en baarmoederhalskanker) en irinotecan (colorectale kanker).

  • Cisplatine en analogen Cisplatine vormt crosslinks tussen guanine en adenine in de DNA helix. Het belemmert de separatie van DNA strengen, waardoor replicatie en transcriptie geïnhibeerd worden. Testikel kanker kan worden genezen met chemotherapie die cisplatine bevat. Het is een belangrijk onderdeel van veel chemotherapie schema’s voor verschillende tumor types, zoals ovarium kanker en longkanker. De analoog carboplatine is minder toxisch en is het is het belangrijkste onderdeel van de combinatie chemotherapie bij ovarium kanker.

Chemotherapie kan veel bijwerkingen hebben:

  1. Misselijkheid en braken door directe invloed op maag en darmen. Er is ook invloed op het braakcentrum in het centrale zenuwstelsel. Misselijkheid ontstaat meestal vijf dagen na chemotherapie. Het duurt enkele dagen voordat deze klachten overgaan. Er zijn anti-braakmiddelen, waardoor patiënten minder misselijk worden.

  1. Haaruitval, oftewel CIA: chemotherapy induced alopecia. Dit begint 15-20 dagen na de eerste toediening van chemotherapie. De groei start 6-8 weken na de laatste toediening. Niet alle cytostatische medicijnen veroorzaken CIA. Scalp cooling is ontwikkeld en zou mogelijk de haaruitval kunnen voorkomen. Dan wordt de hoofdhuid gekoeld met een hoofdkap, waardoor de bloedvaten vasoconstrictie krijgen.

  1. Mucositis (slijmvliesontsteking) kan ontstaan na 10 à 20 dagen, wanneer de leukocyten gehalte op zijn hoogst is. Een goede (mond)hygiëne is vereist en het risico op schimmelinfecties is groter.

  1. Myelum (beenmerg) depressie. Hierbij wordt de productie van erytrocyten, granulocyten en bloedplaatjes beïnvloed. De dip is meestal tussen dag 8 en 14 waarbij er klachten zijn van anemie (vermoeidheid, kortademigheid en duizeligheid), thrombocytopenia (spontane bloedingen) en neutropenia (koorts door infectie). Een preventieve maat is de administratie van GCSF’s: granulocyt colony stimulating factors. Hierdoor is de dip minder ernstig en van kortere duur.

  1. Vruchtbaarheidsproblemen. Het is mogelijk om sperma of eicellen voor de behandeling in te laten vriezen en vervolgens een IVF-procedure aan te gaan. Verder kunnen vrouwen vroeg in de menopauze terecht komen, waarbij preventief een hormoon substitutie therapie voor wordt gebruikt.

  1. Perifere neuropathie. Hierbij is er een dof gevoel in de handen of de voeten. Deze klachten zijn niet altijd reversibel en er is vaak een cumulatief effect. Er is geen behandeling voor deze neuropathie. Bij extensieve symptomatische neuropathie wordt er geminderd in de dosering.

Er zijn nog veel meer bijwerkingen dan de hierboven genoemde bijwerkingen. Niet alle patiënten zullen al deze bijwerkingen krijgen. Het is belangrijk om te realiseren dat er geen relatie is tussen de intensiteit van de bijwerkingen en de efficiëntie van de behandeling.

Voor sommige cytostatische medicijnen moet er rekening worden gehouden met de dosis-effect relatie. Chemotherapie kan op meerdere manieren worden toegediend. De makkelijkste manier is orale toediening, maar dan moet het medicijn een goede opname hebben. Orale toediening is onmogelijk als er een darm obstructie is of als de patiënt misselijk is. Voorbeelden zijn capecitabine, chloorambucil en melfalan. Een andere manier is intraveneuze toediening en dit wordt het meest gebruikt. Er is dan geen twijfel mogelijk over inname en over de therapietrouw. Ten slotte is er intrathecale toediening. Deze manier van toediening wordt gebruikt als er een meningitis is of als er een carcinomatosa is. De meeste cytostatische medicijnen passeren de bloed-hersenbarrière niet. Verder moeten sommige cytostatica gemetaboliseerd worden voordat ze actief zijn (bijvoorbeeld capecitabine). Farmacokinetiek en de interactie met andere medicijnen zijn ook heel belangrijk bij het voorkomen van bijwerkingen.

Toediening van chemotherapie via een vene, kan irritatie geven. Als de toediening herhaald moet worden, kan dit problemen opleveren. Hiervoor is een oplossing: een port a cath. Dit is een implanteerbaar hulpmiddel, waarmee toegang wordt verkregen naar dieper gelegen bloedvaten. Het wordt vaak aangesloten op de vena subclavia. De buis wordt aangesloten op een klein toedieningsysteem dat in de huid wordt geplaatst.

Hormoon behandelingen zijn gericht tegen tumoren die hormoon afhankelijk zijn voor hun groei. Er is bijvoorbeeld oestrogeen receptor positieve borstkanker en prostaatkanker kan ook op hormoonbehandeling reageren. Endometrium carcinoma’s kunnen ook reageren op progesteron. Deze vorm van therapie heeft minder bijwerkingen dan chemotherapie of andere vormen van systemische behandeling. ¾ van de patiënten met borstkanker heeft een oestrogeen receptor positieve tumor. Prostaatkanker is sterk testosteron afhankelijk. Testosteron wordt door de testikels geproduceerd. Bij een orchidectomie worden de testikels verwijderd, waardoor de testosteron productie vermindert. Dit geeft een goede anti-tumor reactie voor 2-3 jaar, in patiënten met verspreide prostaat kanker. Verder zijn er LH-RH agonisten, die dezelfde klinische effectiviteit hebben als de orchidectomie. Ook kan de testosteron productie buiten de testikels geremd worden of in de directe omgeving van de tumorcellen. Helaas zijn er ook bijwerkingen bij hormoon behandeling van prostaat kanker, namelijk verlies van libido, erectie dysfunctie, gynaecomastie (borstvorming bij mannen), osteoporose en vapeurs (opvliegers).

Gerichte therapie, ook al gepersonaliseerde geneeskunde genoemd, is direct gericht tegen receptoren die alleen aanwezig zijn op tumorcellen. Hierdoor kan er doelgericht worden gehandeld en zijn er minder bijwerkingen. Ze bevatten monoclonale antilichamen (Mabs) en tyrosine-kinase remmers (Nibs).

GIST is een gastrointestinale stromacel tumor. Dit is een maligniteit die niet vaak voorkomt en meestal ontstaat in de maag, maar ook vaak voorkomt in andere delen van de tractus gastro-intestinalis. Indien mogelijk bestaat de therapie uit operatie. Verder kunnen er nog medicijnen gebruikt worden. Imatinib en TKI kunnen als neoadjuvante en adjuvante behandeling gebruikt worden. Deze medicijnen zijn heel effectief bij metastatische ziektes.

Imatinib is gericht tegen de c-kit receptor in de GIST cel. De kit receptor initieert cellulaire reacties, zoals groei. Tumorcellen absorberen heel veel glucose en dit meet men met een PET-scan. Radioactief glucose wordt ook door de nieren geëxcreteerd dus daardoor is het ook te zien in de blaas. Voor toediening van imatinib zijn op een PET-scan veel plekken te zien waar de glucose in zit (de tumorcellen), maar na toediening is dit veel minder (of zelfs verdwenen). Chronische myeloïde leukemie kan worden veroorzaakt door een translocatie van chromosoom 9 en 22. Dit leidt tot expressie van het BCR-ABL proteïne. Imatinib kan binden aan een specifieke locus van dit proteïne.

Kankercellen hebben voedingsstoffen nodig om te kunnen groeien. Daarom produceren veel tumorcellen VEGF (vaso-endothele groei factoren). VEGF stimuleert de formatie van kleine bloedvaten, zodat de tumorcellen voldoende voedingsstoffen krijgen. Door angiogenese remmen te geven kan dit geremd worden.

Er is her 2 neu positieve borstkanker. 15-20% van de patiënten met borstkanker laat een overexpressie van her 2 neu zien. Zonder directe behandeling is de prognose slecht. Trastuzumab is een monoklonaal antilichaam, dat gericht is tegen de her 2 neu receptor. Trastuzumab kan als adjuvante behandeling worden gebruikt, gedurende één jaar, in combinatie met chemotherapie na initiële behandeling voor borstkanker. De kans op terugkeer wordt op deze manier verkleind met 40%. Metastatische borstkanker in combinatie met chemotherapie geeft een merkbaar verlengde overleving. Er zijn wel enkele bijwerkingen, zoals reversibele cardiomyopathie in 5-10% van de patiënten.

EGFR (epitheliale groei factor) is aanwezig op de oppervlakte van veel tumorcellen en het kan geblokkeerd worden door cetuximab en panatinumab. Dit is effectief als derde lijn behandeling in patiënten met metastatische colorectale kanker. Het is echter niet bruikbaar bij patiënten met een KRAS mutatie. De TKI’s gefinitib en erlotinib zijn ook EGFR remmers en ze zijn effectief in patiënten met een EGFR gemuteerd adenocarcinoom van de long.

Immunotherapie gebruikt het lichaamseigen immuunsysteem om kanker te bestrijden. De bijwerkingen zijn ook vaak overactieve immuunreacties. CTL4 is een eiwit die de immuunrespons verhindert. Ipilimumab is een monoclonaal antilichaam die werkt tegen CTL4 en kan gebruikt worden bij melanomen.

HC: Chemobestraling

Bij chemoradiatie worden chemotherapie en radiotherapie tegelijkertijd gegeven. Chemotherapie verhoogt het effect van radiotherapie dus het is een radiosensitizer. Bij 15 Gy dosis radiatie is het effect op de tumorcontrole het hoogst en zijn er zo weinig mogelijk bijwerkingen.

Bij chemoradiatie worden er DNA beschadigingen veroorzaakt aan tumorcellen, waardoor de versnelde celdeling onderbroken kan worden. Normale cellen hebben een grotere variëteit aan ontsnap mechanismen en om de beschadigingen te repareren en zijn daardoor minder gevoelig voor chemoradiatie. Chemoradiatie wordt primair als een locale behandeling gebruikt om locale controle en mogelijke genezing van organen te bewerkstelligen, maar er kunnen systemische bijwerkingen zijn. Chemoradiatie kan ook worden gebruikt als (neo)adjuvante behandeling, waarbij het zorgt voor een vergrote lokale controle na resectie.

Bij stap 3 van het framework oncologie, zijn er meerdere behandel opties. Bij operatie kan er morbiditeit en verlies van functie optreden. Resectie wordt vaak toegepast bij anus, hoofd of nek kanker. Radiotherapie is een alternatief, dat kan genezen. Radiotherapie kan gebruikt worden bij prostaat kanker, huidkanker en kleine hoofd/nek tumoren. Soms is er echter meer power nodig en dit kan worden gegeven door chemotherapie. Door een operatie gaat er functie verloren en dit gebeurt niet bij radiotherapie en chemotherapie.

Mensen kunnen genezen worden door middel van alleen maar chemoradiatie. Chemoradiatie heeft het voordeel dat het orgaan sparend is, wat resectie niet is. Chirurgische resectie kan altijd nog worden gebruikt als chemoradiatie niet optimaal werkt. Chemoradiatie heeft ook een groot nadeel, namelijk toxiciteit. De toxiciteit die kan ontstaan door chemoradiatie, kan acuut en laat zijn. Acute toxiciteit komt tot uiting op de huid, de mucosa, door pijn en door infecties. Late toxiciteit is bijvoorbeeld functie verlies (incontinentie), fibrose/stenose, oedeem en onvruchtbaarheid. De toxiciteit kan veel impact hebben op de patiënten, het kan namelijk veel pijn doen en er slecht uitzien, dus het is belangrijk om de patiënt verbaal steun te geven.

Chemoradiatie kan gebruikt worden bij het genezen van hoofd en nek tumoren, cervix carcinoma, vulva kanker, oesofagus kanker, longkanker en pancreaskanker. Deze vormen van kanker hebben het gemeen dat het plaveiselcel carcinomen zijn. Plaveiselcel carcinomen zijn gevoelig voor bestraling. Chemoradiatie wordt niet alleen gebruikt bij plaveiselcel carcinomen, maar ook bij hersentumoren en glioblastoma’s in combinatie met orale temozolomide.

Neoadjuvante chemoradiatie therapie in oesofageale kanker (CROSS) is een nieuwe standaard behandeling geworden, die door middel van tumorregressie de levensverwachting verhoogt. Dit wordt alleen na chirurgie gebruikt. CROSS heeft ook effect op metastasering en een direct systemisch effect. Er worden ook studies gedaan van neoadjuvante behandeling voor maag- en pancreaskanker.

HC: Borstkanker – de basis

Borstkanker is de meest prevalente kanker onder vrouwen. De incidentie van borstkanker is 12.000 per jaar, dat is dus 1 op de 10 vrouwen. De incidentie stijgt met 1% per jaar. Dit kan te maken hebben met levensstijl (verhoging van de absolute incidentie) en door de vergrijzing (verhoging van de relatieve incidentie). 70% van de gevallen is over 50 jaar en 9% van de gevallen onder de 40 jaar. Bij jonge vrouwen is het dus zeldzaam. Stagering van de borstkanker is belangrijk voor de behandeling. In noord Europa komt borstkanker meer voor dan andere delen van de wereld. Dit heeft te maken met voeding, leeftijd van kinderen krijgen, alcohol en lichamelijke activiteit.

Er is een verband tussen het aantal menstruatie cycli en borstkanker. Het aantal cycli verhoogt over de jaren heen. Late menarche, early menopauze en kindergeboorte verminderen de kans op borstkanker. Veel menstruele cycli zorgt voor een hogere kans op borstkanker. Deze risicofactor is helaas niet te beïnvloeden. Het nemen van orale contraceptie geeft gelukkig een minimale risico op borstkanker. Er zijn ook andere risicofactoren: minder beweging, alcohol, Hormonal Replacement Therapie (= het verminderen symptomen van borstkanker) en obesitas. Koffie en deodorant hebben geen invloed op de kans op borstkanker.

De grootste risicofactor is de familiare risicofactor. Er zijn veel genen betrokken, maar BRCA1 en BRCA2 (Breast cancer 1 en 2) zijn de belangrijkste betrokken genen. Deze genen verhogen de risico op borstkanker maar liefst 6 tot 8 keer. De genen komen zeldzaam voor: 5 tot 8% van de gevallen wordt veroorzaakt door deze genen.

Als je 2 of meer eerstelijns familieleden hebt, dan heb je hogere risico (moeder, zus, dochter). Vrouwen onder de 40 jaar worden geanalyseerd of zij de BRCA genen hebben.

Er zijn meerdere genen dan BRCA1/2. Bij BRCA is er een 60 tot 80% levenslange risico op borstkanker. Er is een cumulatieve risico van ongeveer 2%.

De BRCA1/2 genen ook een verhoogde risico op ovarii kanker (10 tot 40%).

Bij het verwijderen van de borst, verminder je de kans op borstkanker aanzienlijk.

Als je de ovarii verwijdert, vermindert de kans op borstkanker met 50%.

Vrouwen van 50 tot 75 jaar worden gescreend op borstkanker met X-mammogram. Elke twee jaar wordt er gescreend. Screening zorgt alleen voor een vroege diagnose. De vrouwen met BRCA1/2 genen krijgen profylactische operatie van borst en ovarii.

Er zijn twee type borstkanker: palpabel en niet palpabel. Niet palpabel hebben de dokters uitgevonden. Deze zijn alleen te vinden als je screent.

Ongeveer 50 tot 80% van de patiënten heeft een lump en 1/3 een interval carcinoma (gebeurt in de 2 jaar dat je niet screent).

Symptomen van borstkanker zijn: dimpling, peau d’orange, pain, roodheid, tepel eczema, exudation.

De regel is dat elke palpabele mass kanker is tot het tegendeel is bewezen. We beginnen met fysische onderzoek. Daarna gebruiken we de mammogram en UltraSound. Beide apparaten zijn nodig. Met een mammogram wordt er op litteken laesies en calcificaties gelet. UltraSound maakt onderscheid tussen een solid mass of een cyste met vloeistof.

Verder wordt er cytologie of histologie gedaan. Het verschil is dat je bij histologie naar cellen kijkt en bij cytologie naar het geheel. Cytologie laat geen invasie zien. Histologie is heel belangrijk bij de diagnose. Als alles niet lukt, dan kan je nog excisie biopsie doen.

Bij het fysische onderzoek kijk je naar huid, tepel, plek, textuur van mass en de relatie met de huid en spieren. Als het gezwel solid, irregulair en hard is, dan duidt het aan op kanker. Ook moet je de axilla onderzoeken op lymfadenopathie.

De borst heeft de vorm van een druppel. Beneden heb je meer cellen, dus daar is meer kans op kanker. Achter de borst is de major pectorale spier. Aan de zijkant is er de musculus serratus anterior. De lymfeknopen zitten in de axilla, onder de clavicula.

De axilla is een put met een aantal grenzen: voor is de m. pectoralis major, achter heb je de m. latissimus dorsi, boven de vena axillaris en alles ertussen is de axilla. De zenuwen n. thoracicus longus (innerveert de m. serratus anterior) en n. thoracodorsalis (innerveert m. latissimus dorsi) lopen erdoorheen. Als de m. latissimus dorsi wordt beschadigd, gebeurt er functioneel niks. Bij het verliezen van de m. serratus anterior ontstaat er scapula alata. Het schouderblad gaat dan uit het lichaam steken.

De mammagram is X-ray in twee richtingen. Je kan met druk het weefsel onderscheiden. Microcalcificaties zijn goed te zien op de mammagram. Mammogram heeft hogere sensitiviteit met de leeftijd (omdat oude vrouwen meer vet hebben). Vrouwen onder de 35 jaar hebben een verminderde sensitiviteit en daarom wordt er bij die vrouwen geen gebruik van gemaakt.

De US onderscheidt een solide mass en een cyste. Je kan zien wat je doet tijdens de US en daarom wordt er op deze manier vaak een biopsie genomen. Dit heet US guided. Het heeft alleen wel lage specificiteit.

Cytologie is snel (1 uur), gebeurt met een dunne naald en er is geen weefsel context (geen invasie zien). Histologie duurt 1 tot 2 dagen (weefsel moet je voorbereiden), er is lokale anaesthsia, DCIS vs. IDC en je kan de receptors ER/PrG detecteren.

Voor de diagnose van borstkanker is er het fysische onderzoek, mammogram en cytologie. Als er uit al deze drie onderzoeken dat het benigne is, dan is er 99,5% kans dat het geen carcinoma is.

Stereotactic Bx is het biopsie nemen in twee richtingen via een mammogram. Je kan een biopsie nemen met een draad via de wire guided excision bx. Dit gebruik je alleen als de andere twee vormen van biopsie nemen niet lukt. In Nederland worden de vrouwen in een bus gescreend. Er worden 1,5 miljoen mammograms per jaar gemaakt en 900.000 vrouwen worden gescreend. Als het screenen echt werkt, dan worden late diagnoses verminderd door de vele vroege diagnosen.

Batseba op de schilderij van Rembrandt heeft geen kanker. Zij stierf 9 jaar na de borstkanker en dat kan niet, want in die tijd waren er geen goede therapieën en ging je er sneller aan dood.

HC: Borstkanker – chirurgie en radiotherapie

De behandeling van borstkanker kan curatief en palliatief zijn. Er is een curatieve intentie als de tumor gestaged wordt van T1-T4, N1-N3 en M-. Een palliatieve intentie is er bij verre metastases en bij een niet te opereren ziekte (irresectable). Irresectabele borstkanker is niet te genezen. Borstkanker heeft curatieve behandeling nodig voor iedereen met een M0 ziekte.

Stagering van borstkanker is gebaseerd de grootte van de tumor.

Tis= in situ, is voorstadium. T0= geen primaire tumor. T1= tumor <2 cm en heeft a=<5 mm, b=5-10 mm en c=11-20 mm. T2= tumor 2-5 cm. T3= tumor >5 cm. T4= tumor in omgeving weefsel.

Borstkanker is een ziekte met een bepaalde verspreiding. Het gaat bij het stagen ook om de omgevende organen, zoals de thoraxwand en de huid, maar ook de waarschijnlijkheid van het voorkomen van een voelbare/palpabele massa. Als de massa beweegbaar is en als er geen huid verkleuringen zijn, dan is het onwaarschijnlijk dat de tumor de huid in groeit.

Lymfogene verspreiding komt heel vaak voor bij borstkanker. Hematogene verspreiding is ook mogelijk, maar dit vindt relatief laat in het ziektebeloop plaats. Borstkanker is geen lokale agressieve kanker, en als het wel zo is dan is het gemakkelijk toegankelijk. De lymfeknoop gebieden die betrokken kunnen zijn, zijn die van de oksel en de long hilus.

De behandeling van borstkanker is voor de tumor in de borst en, indien betrokken, de lymfeknopen in de oksel. Er moeten ook delen worden weggesneden door middel van operatie en dat zijn ook de tumor in de borst en de lymfeknopen in de oksel, indien betrokken, maar ook de schildwacht lymfeknopen in de oksel voor staging procedures. Dit laatste is dus geen therapie, maar het is een diagnostische procedure.

De belangrijkste behandelingsmodaliteit in de curatieve behandeling van vroege borstkanker is via operatie. Wel wordt dit vaak gevolgd door radiotherapie, soms in combinatie met (neo)adjuvante systemische therapie. Voor de primaire tumor in de borst is er een lange lijst met allerlei vormen van resectie, zoals incisie biopsie (insnijden om weefsel weg te nemen), excisie biopsie (wegnemen van de hele massa om een diagnose te kunnen stellen), wijde lokale excisie (lokale excisie met een marge), segmentale excisie (excisie van een segment), kwadrant excisie (weghalen van een kwadrant), ablatie [verwijdering] van de borst en amputatie. Het verschil tussen ablatie en amputatie, is dat bij amputatie ook de lymfeknopen verwijderd worden.

Modified radical mastectomy is het verwijderen van de hele borst.

De resectie gaat naar de pathologie afdeling. Deze bepaalt de tumor type, grootte, groei patroon, receptor status (oestrogeenreceptor?), margins en de N status. Het is vaak een adenocarcinoma.

Er zijn vier kwadranten: boven buiten, boven binnen, beneden buiten en beneden binnen. Dit is makkelijker om te gebruiken dan links en rechts. De borst kan wel beschreven worden door ‘mediaal’ en ‘lateraal’. De interne borstklier lymfeknopen en de oksel lymfeknopen zijn de plekken van de meest gebruikelijke verspreiding.

Als de tumor in de long moet groeien, dan moet hij eerst door de thoraxwand heen dringen. Bij een lumpectomie wordt er in een smalle rand om de tumor gesneden. Een wijde excisie verschilt hier niet zoveel van, maar meestal is het gebied iets groter. Een mastectomie moet een horizontale wond overhouden, in verband met de vorming van het litteken.

Soms is het zo dat er bij screening een tumor in de borst gevonden wordt, maar dat deze niet palpabel is. Als er dan excisie gedaan wordt, dan weet de chirurg niet waar hij moet snijden. Om deze reden is er een lokalisatie (ijzer)draad, dat de radioloog kan inbrengen op de plek waar de tumor zit. De chirurg hoeft dan ‘alleen maar’ het draadje te volgen, om bij de tumor uit te komen. Dit lokalisatie draad is in 30 tot 40% van de borsttumoren nodig.

Na de resectie kijkt men naar de resectabiliteit. Als er negatieve randen zijn, betekent dit dat de randen vrij zijn van tumorcellen en positieve randen duiden juist op betrokkenheid van de randen. Resectability heeft R0, R1 en R2. R0 gebeurt nooit. R1 gebeurt soms (10%). R1 gebeurt vooral bij niet palpabele tumor. R2 laat macroscopisch tumor achter. Bij borstkanker gebeurt R2 nooit. Bij positieve margins, is de tumor bij de margins van de operatie (waar je tumor wilt wegsnijden). R wordt geschreven in mm. Bij meerdere puntjes op de marigins, moeten zijn resectie doen met nieuwe margins. Met 1 puntje op margins, moet de tumor iets meer bestraald worden.

Bij operatie van de oksel wordt er een schildwacht lymfeknoop procedure gedaan, wat een diagnostische procedure is. Een andere optie is axillaire lymfeknoop dissectie. Dit wordt gedaan als er voor de operatie bewezen betrokkenheid is van deze lymfeknopen.

Het idee achter de schildwacht lymfeknoop procedure is, dat dit een directe route vormt tussen de tumor en de lymfeknoop via lymfevaten. De lymfatische flow vanuit de tumor wordt nagevolgd en daarna wordt er een radio actieve colloïde in en om de tumor gedaan. Één dag van tevoren wordt er een lymfescan gedaan. Hierna wordt er voor de operatie blauwe kleurstof in en om de tumor ingebracht. Op de operatie tafel zijn er dan twee manieren om de lymfeknoop te zien, namelijk door de blauwe lijnen te volgen die lopen naar de blauwe lymfeknopen, of door een probe die radioactief materiaal volgt, zoals technetium. Soms moeten er meerdere schildwacht lymfeknopen verwijderd worden. De schilwacht lymfeknopen bij borstkanker zijn vaak de posteriore lymfeknopen (subscapulair).

Een schildwacht lymfeknoop wordt in 95% van de gevallen gevonden. In minder dan 5% is het fout negatief. Als er geen betrokkenheid is, dan doet men nu geen axillaire dissectie meer, zoals vroeger wel gedaan zou worden. Of de lymfeknoop betrokken is, hangt af van de okselklier dissectie of van de bestraling van de oksel.

Als er een sterk betrokken schilwacht lymfeknoop is, dan wordt er lumpectomie gedaan en daarna wordt de oksel bestraald. Operatie wordt steeds minder gebruikt en steeds meer wordt behandeld door middel van bestraling.

Lymfeknoop dissectie volgt de anatomische grenzen en het haalt het ‘weefsel pakketje’ weg, inclusief alle lymfeknopen. Lymfeknoop dissectie heeft een therapeutische waarde bij bewezen lymfe knoop metastases. Het kan de indicatie bepalen voor adjuvante systemische therapie, want N+ patiënten hebben een slechtere prognose en daardoor is er systemische therapie nodig. Er kunnen complicaties zijn van een lymfeknoop dissectie, namelijk lymf oedeem bij 10% (en een hoger percentage na radiotherapie) en schouder dysfunctie bij 10-15% van de patiënten.

Een borstsparende operatie is een operatie waarbij er borstweefsel in de patiënt achterblijft. Deze vorm van therapie is een combinatie van lokale excisie en adjuvante radiotherapie. De basis regel bij de behandeling van borstkanker, is dat de gehele borst behandeld moet worden. Na lokale excisie wordt er daarom radiotherapie gedaan en dit is net zo veilig als een borst amputatie. Radiotherapie is een integraal deel van de behandeling.

Elke patiënt verdient een borstsparende therapie, maar er zijn uitzonderingen. Deze uitzonderingen zijn als de patiënt zelf een amputatie wil, als de tumor te groot is in relatie tot het volume van de borst (cosmetisch), als er meer dan één tumor in dezelfde borst aanwezig is, als er een omvangrijke premaligne laesie is rond de invasieve tumor of als de patiënt psychologisch en/of niet fit genoeg is voor deze behandeling. Van dit laatste kan bijvoorbeeld sprake zijn, als de patiënt last heeft van tremoren. De patiënt kan dan namelijk niet stilliggen en hierdoor kan de patiënt geen radiotherapie ondergaan na een borstsparende operatie.

Bij een borstsparende therapie wordt er een wijde lokale excisie gedaan met vrije resectie randen. Er wordt een schilwacht lymfeknoop dissectie gedaan of een lymfeknoop dissectie. Hierna wordt er radiotherapie op de hele borst uitgevoerd en soms met een ‘boost’ op de plek waar de tumor zat. Dit heeft het grootste voordeel bij patiënten die jonger zijn dan 50 jaar.

Borstsparende operaties leiden ook tot een positief psychologisch resultaat. Mensen voelen zich namelijk meer op hun gemak over hun lichaam. Het is echter niet zo dat er een verlaging is in psychologische problemen (depressie, angst etc.) in vergelijking met een amputatie. De diagnose ‘borstkanker’ is de gangbare determinant die zorgt voor de psychologische staat van de patiënt.

Behandeling van borstkanker is moeilijker bij oudere vrouwen in een slechte conditie. Soms worden zij alleen humoraal behandeld met tamoxifen.

Bij DCIS (geen invasie dus geen metastasen) wordt er of breastconserving behandeling gedaan of ablatio mammase. Er wordt geen axillaire behandeling uitgevoerd.

De prognose is afhankelijk van een heleboel factoren, zoals de N-status, de grootte van de primaire tumor, de differentiatie, de receptor expressie, de leeftijd van diagnose en andere lokale karakteristieken.

Na de behandeling is er de follow up. Dit gebeurt voor fysieke en mentale klinische condities, bij complicaties, bij lokale terugkeer, bij een tumor in de andere borst en bij klinische verdenking op verre metastases. In de eerste 2 jaar, wordt de patiënt elke 3 maanden terugverwacht, maar in het 3e t/m het 5e jaar is dit nog maar elke 6 maanden. Het is afhankelijk van de TNM wanneer een patiënt na 5 jaar nog wordt terugverwacht. Bij elke visite wordt er een lichamelijk onderzoek gedaan en er wordt jaarlijks een mammografie gemaakt. Alle andere onderzoeken zijn op indicatie.

HC: Borstkanker – adjuvante behandeling

Borstkanker komt vaak voor. Elke jaar 14.000 vrouwen en 100 mannen. 5 tot 10% van de patiënten heeft erfelijke BRCA mutaties. De 5 jaars overleving is goed, namelijk 86%. Dit komt door de introductie van screening. Een tweede reden is de verbeterde therapie.

Adjuvante behandeling is in feite een preventieve behandeling, want men probeert terugkeer te voorkomen. Deze behandeling wordt uitgevoerd bij patiënten die geen bewezen verre metastases hebben. De therapie is dus gericht tegen onzichtbare tumorcellen. De vraag hierbij is of al deze onzichtbare tumorcellen klinische relevantie hebben. Bij een onderzoek is gekeken of er tumorcellen in het beenmerg aanwezig waren. Het was echter niet zo, dat als er tumorcellen aanwezig waren, de patiënt een klinisch relevante metastase zouden ontwikkelen. Als men patiënten behandelt met adjuvante, systemische medicatie, dan behandelt men ook de patiënten die het niet nodig hebben en de patiënten in wie de behandeling niet effectief is. Men zou dus eigenlijk willen weten bij welke patiënten de behandeling wel en niet effectief is. Hiervoor zou een studie gedaan moeten worden.

Om medicatie te selecteren voor adjuvante therapie gebruikt men soms neoadjuvante therapie. Als er een pathologisch complete reactie is op de neoadjuvante therapie weet men dat dit betekent dat de adjuvante therapie ook aan zal slaan. De pathologisch complete reactie is dus een positieve prognostische factor. Een verhoging van de ziekte vrije overleving betekent niet altijd dat er ook een vergrote totale overleving is. Het is verder belangrijk om de bijwerkingen en effecten op de lange termijn te weten.

De behandeling van borstkanker is veel veranderd door de jaren heen. Tegenwoordig is er soms borstsparende therapie mogelijk waarbij er neoadjuvante chemotherapie wordt gegeven. Verder is er de schildwacht lymfeknoop procedure. De adjuvante behandeling is afhankelijk van intrinsieke karakteristieken van de primaire tumor, staging, leeftijd en comorbiditeit. Ten slotte is de mening van de patiënt heel belangrijk bij de behandeling van borstkanker.

Bij de eerste grote studie naar adjuvante therapie werd gevonden dat de totale overleving van patiënten die eerst een operatie zijn ondergaan en daarna adjuvante therapie kregen, beter was dan de overleving van de patiënten die geen adjuvante chemotherapie gekregen hadden. Deze verschillen zijn ook nog jaren later aanwezig.

Naast adjuvante chemotherapie, is er ook adjuvante hormoon therapie. Deze hormonale behandeling is verschillend voor premenopauzale en postmenopauzale vrouwen. 75% van alle borstkanker is een oestrogeen receptor positieve cel. Oestrogeen kan aan deze receptor binden, wat leidt tot DNA replicatie en tot duplicatie van de tumorcel. Door deze receptor aan iets anders te binden, wordt voorkomen dat oestrogeen bindt en dus dat de cel deelt. Hierdoor worden uiteindelijk metastases voorkomen. Ditzelfde effect wordt bereikt als de hoeveelheid oestrogeen in de omgeving verlaagd wordt.

Voor adjuvante hormoon behandeling moet de tumor positief zijn op de oestrogeen receptor en/of voor de progesteron receptor. Als er geen oestrogeen receptor is, dan is de behandeling namelijk niet effectief.

Bij premenopauzale vrouwen wordt er 5 jaar lang tamoxifen (een oestrogeen receptor blokkeerder) toegediend. Onderdrukking van de ovarium functie kan gaan via ovariectomie of door toediening van LH/RH antagonisten. De antagonisten zorgen ervoor dat de ovaria geen oestrogeen produceren. Bij een postmenopauzale vrouw duurt deze therapie in elk geval 5 jaar. Er wordt dan tamoxifen of aromatase inhibitor toegediend. Vaak is het zo dat er 2,5 jaar tamoxifen wordt toegediend en 2,5 jaar een aromatase inhibitor. Oestrogeen wordt ook geproduceerd in de vetcellen en in de bijnieren. Dit kan geïnhibeerd worden door een aromatase inhibitor, zoals anastrozol, letrozol of exemestane. Dit medicijn heeft hetzelfde effect als tamoxifen. Bij premenopauzale vrouwen heeft dit echter geen nut, want daar zullen de ovaria nog heel veel oestrogeen produceren.

Bijwerkingen van hormoontherapie zijn niet zo serieus als die van chemotherapie, maar het probleem is dat men er elke dag last van heeft. Hierdoor is het vervelend. De belangrijkste zijn opvliegers, slapeloosheid, hartkloppingen, arthalgie (gewrichtspijn), depressie, droge vagina, verlies van libido, vaginale afscheiding, aankomen in gewicht, verhoogd risico op trombose en op endometrium carcinoma en osteoporose. Endometrium carcinoom komt niet vaak voor. Het positieve effect dat het medicijn heeft, zorg ervoor dat het minimale risico op endometrium carcinoom teniet wordt gedaan.

Het is gebleken dat twee jaar extra letrozol na 5 jaar adjuvante hormoontherapie ervoor zorgt dat het risico op terugkeer met 2% vermindert. Er werd een ATLAS studie gedaan in meer dan 5000 patiënten. Een deel van de patiënten kreeg na 5 jaar tamoxifen geen behandeling meer, en een ander deel nog wel. In de eerste vijf jaar is er geen verschil te merken, maar na 15 jaar is er wel een verschil: de cumulatieve incidentie van terugkeer is dan groter bij de groep die geen behandeling meer kreeg.

Adjuvante chemotherapie is veel effectiever in premenopauzale vrouwen dan in postmenopauzale vrouwen. Chemotherapie heeft bijwerkingen, zoals alopecia, diarree, misselijkheid, cardiotoxiciteit, neuropathie.

Er zijn andere markers mogelijk om de patiënten te selecteren voor adjuvante chemotherapie. Gen expressie profileren kan helpen om te kijken of een patiënt chemotherapie nodig heeft of niet. Mammaprint maakt een profiel van 70 genen en dit kan bepalen of er een hoog of laag risico is op terugkeer. Een laag risico betekent dat in de komende vijf jaar het risico lager is dan 5%. Oncotype Dx geeft een 20 genen profiel, wat aangeeft of er een hoog of laag risico is op terugkeer. Bij een hoog risico kan men ook voorspellen wat de efficiëntie is van de chemotherapie. Chemotherapie heeft namelijk niet altijd het effect dat het risico verlaagd wordt. Al deze testen zijn niet illegaal, maar de vergoeding speelt een rol. Deze testen worden soms gebruikt bij patiënten bij wie er twijfel is over de indicatie voor adjuvante chemotherapie.

PD: Borstkanker (1)

Mevrouw was bekend met borstontstekingen vanaf de eerste zwangerschappen. Deze verdwenen niet na antibiotica. Met echo bleek er iets verdacht op een andere plek en was er een punctie genomen. Er is biopt genomen en er bleek iets kwaadaardig te zijn. Mevrouw is eerst bevallen van een gezond kind die nu 10 maanden is. Mevrouw was 33 jaar toen zij de diagnose kreeg. Mevrouw had geen familieleden met borstkanker. Via gen-onderzoek is ook gebleken dat het niet erfelijk is.

Er was weinig keuze voor behandeling, want de tumor was heel groot. Mevrouw kreeg na bevalling chemotherapie om terugval te voorkomen. Chemotherapie werd vooraf gegeven aan de operatie.

Mevrouw werd gevraagd mee te doen aan de studie. Mevrouw had de HER2 receptor en die kan je aanpakken met antilichamen. In de studie konden ze dit middel geven. Mevrouw kreeg vooraf middelen tegen misselijkheid en de bescherming van de maagwand. Zij kreeg daarna chemotherapie via de infuus.

Zij werd heel erg moe na de chemo (veel slapen en rusten). Zij werd ook gevoeliger voor de griep en daarom lette zij altijd goed op om infecties te voorkomen. Zij werd niet misselijk van de chemo. De daling van de rode bloedcellen is verantwoordelijk voor het ontstaan van moeheid. De daling van witte bloedcellen zorgt voor het vatbaarder worden voor infecties.

Een bijwerking die heel vaak gebeurt is de haaruitval (na 2 tot 3 weken). Door een koude kap (vermindert bloedvoorziening) te gebruiken, vermindert de haaruitval. Mevrouw had hier niet voor gekozen. Zij heeft zelf al haar lange haar afgeschoren.

Bij mevrouw waren de hormoon receptoren niet aanwezig. Hormoontherapie is dus niet nodig. Herceptin werd in de patiënt gespoten (subcutaan). Het is een medicijn tegen de Her2-receptor. Bij mevrouw is de borst verwijderd en de okselklieren. Zij werd 2 nachten opgenomen. Mevrouw heeft lymfeoedeem en zij heeft hiervoor allerlei oefeningen aangeleerd in combinatie met tape. Na de operatie was er geen tumor in de borst, maar er waren wel 2 kleiner geworden lymfeklieren nog maligne.

Voor aanvullende behandeling heeft mevrouw 21 bestralingen gehad (inclusief hals en borstbeen). Meestal krijg je dan huidproblemen. Zij had geen last van huid (alleen beetje in haar nek), maar juist van de slokdarm (door bestraling van de borstbeen). Hiervoor kreeg mevrouw morfine en nutridrinks.

Mevrouw wil nog een borstimplantatie. Zij moest hiervoor een jaar wachten door de bestraling. De artsen hebben de bevalling een week langer uitgesteld en het laten gebeuren op 38 weken.

PD: Borstkanker (2)

Mevrouw had pijn in haar borsten. De borsten begonnen te rimpelen, maar er was niks te voelen. Zij was ongerust en daarom ging zij naar de huisarts op 46 jarige leeftijd. Ze heeft punctie gehad en een mammogram in Gouda. De diagnose was duidelijk: borstkanker. Zij heeft gelijk besloten om haar borst te laten amputeren. De patiënt deed mee aan een onderzoek mee waarbij er onderzocht werd of hoge dosis chemo beter was dan standaard therapie. Zij werd er heel ziek van. Voor haar familie had het een grote impact. Haar man is door de spanning gaan roken.

Mevrouw kreeg stamceltransplantatie na chemotherapie. Chemotherapie en radiotherapie richten zich op snel delende kankercellen en vernietigen ze. Omdat ook de stamcellen in het beenmerg zich snel vermenigvuldigen, raken deze door de chemotherapie of radiotherapie ernstig beschadigd. Een stamceltransplantatie (SCT) heeft als doel: om een heel hoge dosis chemotherapie en/of radiotherapie (bestraling) te kunnen geven.

Stamceltransplantatie is een behandeling waarbij de patiënt stamcellen krijgt toegediend. Deze stamcellen kunnen van de patiënt zelf zijn of van een donor. Een stamceltransplantatie met stamcellen van de patiënt zelf heet een autologe stamceltransplantatie. Een stamceltransplantatie met stamcellen van een donor heet een allogene stamceltransplantatie. Daarna had zij een lange interval zonder ziekte. Bijna hoefde zij niet meer terug te komen.

Mevrouw kreeg na een tijdje pijn in haar rug met uitstraling naar haar tenen. Zij had een MRI gekregen. Mevrouw had weer kanker in de botten die ER+ is. Mevrouw gaf aan dat zij al wist dat zij niet zou genezen. Uit het onderzoek bleek dat hoge dosis chemotherapie geen betere uitkomsten gaf.

HC: Kanker & Nederlandse zorginstellingen

In Nederland geven wij ongeveer 19 miljard dollar uit aan de gezondheid. In NL hebben we 92 ziekenhuizen die allemaal betrokken zijn bij kanker behandeling. Focus kliniek behandelt alleen borstkanker. Nederland is de beste in de gezondheid (studie Euro Health Consumer Index). De kosten voor de gezondheid zijn hoog in NL. Het is gemeten als % van het GNP. Het is afhankelijk van de economie. De hoogste uitgave aan gezondheid is in de verenigde staten natuurlijk.

De % van GNP is heel erg verhoogd van 2000 tot 2003 (meer uitgegeven aan de zorg).

De ziekenhuis uitgaven zijn hoger aan het worden en de gezondheid van ouderen ook. 26% geven wij uit aan ziekenhuizen, 17% aan ouderen, 9% disabled en 7% medicatie…

Voor elke persoon wordt 5000 uitgegeven aan gezondheid. De gezondheid wordt uit de belasting betaald. Medicatie is een probleem voor kanker in verband met het geld ervoor.

In USA is er een stijging van de totale kosten voor kankerbehandeling. Dat geldt ook voor NL. Ovarieel kanker, oesofagus en pancreas) zijn best duur en leukemia is relatief gezien goedkoop.

Een casus van adenocarcinoma met geen uitzaaiingen. Huisarts stuurt de patiënt door en de patiënt wordt besproken in een multidisciplinaire oncologie meeting. Deze meeting wordt georganiseerd door IKNL (kanker netwerk consultant). De ziekenhuizen staan dan met elkaar in contact. Voor de patiënt was besloten dat zij neoadjuvant behandeling met erna operatie moest krijgen. Zij kreeg een cardio-oesofagiale resectie reconstructie met een maagkanaal.

De patiënt ondergaat een soort gezondheid-keten. Deze wordt gecontroleerd door Health Care Inspectorate (IGZ). Zij zagen dat er een betere communicatie moest zijn tussen ziekenhuizen. Zij zeiden dat er 1 contactpunt moet zijn voor de patiënt voor informatie. Er moet een up to date plan zijn voor de behandeling. Ook moet er een geïntegreerde medische rapport zijn tussen de disciplines. Er moet een ervaren persoon de individuele kankerbehandeling coördineren.

Minister van gezondheid is dat wij ons moesten concentreren (zodat er betere communicatie is tussen ziekenhuizen).

KWF is de liefdadigheid die veel geld uitgeeft in onderzoek voor kankerbehandeling. Zij zagen dat er een grote variatie was in kankerbehandeling tussen ziekenhuizen. Als je bewijs hebt dat een behandeling beter is dan een ander, dan is dit natuurlijk een probleem.

Concentratie zou een oplossing zijn, zodat de variatie minder wordt. Concentratie verbetert de outcome.

Als je meer dan 80 procedures doet (dus veel oefent) dan heb je minder positieve marges.

Men verwacht dat de incidentie en de prevalentie hoger worden. Mensen zullen meer kanker hebben en langer leven met kanker. Mensen worden ouder en de behandeling wordt beter.

In Amerika verwacht men een verhoging van 45% meer kankerpatiënten.

We moeten capaciteit, effectiviteit verhogen. Mensen willen gepersonaliseerde zorg. Er is een revolutie in –omics gerelateerd tot therapie. Dit zorgt allemaal voor meer kosten. We betalen minder voor normale medicijnen. Er is echt een verhoging (+114%) van kosten voor dure medicijnen in neo-kankervormen.

Er is een bedreiging in ongelijkheid in zorg. Sommige ziekenhuizen gaat het wel willen voor de patiënt betalen, maar andere ziekenhuizen niet. Er is discussie of dure medicijnen voor iedereen beschikbaar moeten zijn. Wie moet het betalen? Minister vindt dat de verzekeraars de prijzen moet verlagen. Zij zeggen weer dat de ziekenhuizen te duur zijn. Er wordt gezegd dat er te veel ziekenhuizen zijn. Deze moeten de zorg concentreren. Als we normen zetten, zal concentratie van de zorg volgen. Dit idee werkt best goed. Door de normen, stoppen bepaalde ziekenhuizen een bepaalde behandeling. De outcome verbetert door de concentratie.

Patiënt wordt ergens gediagnostiseerd en komt dan in zorgketen. Zij kan dus ergens anders doorverwezen worden: ‘nearby if possible, far away if necessary’( =concentration).

HC: Colorectale kanker – etiologie en pathologie

CRC is ColoRectale Carcinoma. 11% van alle kankervormen komen voor in de colon of rectum. Er is een stijgende incidentie in colonkanker en klein beetje stijging in rectumkanker. Dit komt door de leeftijd. Het is een kanker van de oudere mensen (>50 jaar). Kleine groep in jongere mensen hebben colonkanker en deze groep heeft een erfelijke vorm van deze kanker. De mortaliteit stijgt ook. We moeten de patiënten in een vroege stage vinden, want anders is de mortaliteit hoger. Daarom hebben wij een screeningsprogramma in NL.

Als er een voordelige mutatie is, dan leidt dit tot klonale expansie. Genoom instabiliteit kan dan leiden tot meer mutaties, die ook niet voordelig kunnen zijn. Deze mutatie zorgt voor groei voordeel, waardoor de cellen met de voordelige mutatie een progressieve klonale expansie laten zien. De cellen met de niet voordelige mutatie die zullen uiteindelijk verminderen.

Het ontwikkelen van colorectale kanker gaat in een multi-stap pathway. Vaak is APC het gen waarin de eerste mutatie optreedt. APC is een gatekeeper. Verder zijn er mutaties in K-ras, SMAD4 en P53. Alle mutaties kunnen uiteindelijk leiden tot kanker. Er is een relatie tussen de mutaties die een persoon heeft en de vorm van kanker. Elke kanker is verschillend, want er kunnen heel andere mutaties aan vooraf zijn gegaan. In hetzelfde pathway (zoals proliferatie) zijn namelijk heel veel genen en in al deze genen kan een mutatie optreden.

CRC (colorectale kanker) dient als een paradigma. Over CRC heeft men het meeste begrip van alle solide tumoren. Het heeft geholpen bij het bestaan van multipele erfelijke vormen van CRC. Het was relatief simpel om verantwoordelijke genen te vinden binnen familiaire ziektes. Bij sporadische kanker zijn dezelfde genen en mechanismes betrokken.

FAP geeft heel veel poliepen in de mucosa van de hele colon van de patiënt. De poliepen kan je moeilijk een voor een verwijderen. De behandeling voor FAP patiënten is totale coloectomy. Ze worden preventief behandeld voor kanker. Een van de poliepen kan een invaserende kanker worden. Ze hebben een stoma en de patiënten worden jong behandeld. Er is een defect op APC gen van chromosoom 5. Er is een germ-line mutatie aanwezig (alle cellen hebben de defecte APC genen). Er is dan maar 1 hit nodig om de gen totaal uit te schakelen. APC gen leidt tot wnt overactiviteit. De APC is de gatekeeper van TSG.

Er is een correlatie tussen genotype en fenotype. De mutatie is heel belangrijk voor het maken van de klinische beslissing. Er kan een heel ernstig fenotype zijn, maar er kan ook een heel verzwakt fenotype zijn. Als een patiënt nog heel jong is en er een mutatie aanwezig is, dan is er vaak sprake van een familiaire aandoening.

FAP komt hierdoor vaak op jonge leeftijd voor. Stel dat iemand kans heeft op het krijgen van FAP, maar er is geen kans op het krijgen van een ernstige vorm, dan wordt het vaak niet geadviseerd om een ingrijpende operatie te doen.

Men kan bekijken welke mutaties er zijn en aan de hand hiervan schatten welk fenotype dit zal opleveren. Dit levert informatie op voor de therapie.

Het Wnt pathway werkt op de volgende manier. In het cytoplasma van een cel zit een complex waar APC betrokken erbij is. B-catenin is een membraaneiwit die vast zit aan E catherine. Dat is een adhesie molecuul waarmee adhesie cellen communiceren. Het wnt-ligand is een stimulus voor het prolifereren van een cel. B catherine wordt dan geactiveerd, waarna het gefosforyleerd wordt. Het signaal wordt dan gestopt waardoor er geen proliferatie is van de cel. Gesfosforyleerde b-catherine wordt afgebroken in de cel.

Als er een defecte APC gen is (door een second hit), dan functioneert het complex niet. Dan wordt de b-catine niet meer gefosforyleerd en afgebroken. De b-catenine is verhoogd in het cytoplasma. Het zal getransformeerd worden naar de nucleus. Daar activeert het allerlei transcriptiefactoren. Bij histologie zie je bij normale cellen de kleuring van b-catenine alleen in het celmembraan. Bij tumorcellen heel veel in het cytoplasma ook (bruin achtige cellen). De nucleus is dan ook bruin.

Een andere vorm van erfelijke colonkanker is het Lynch syndroom (HPNCC), wat frequenter voorkomt dan FAP. Bij Lynch zijn er mutaties in de genen van het mismatch reparatie systeem (MMR). Het gaat dan om mutaties in voornamelijk hMSH-2 en hMLH-1. Er zijn voornamelijk puntmutaties en grote genoom deleties. Een verlies van MMR leidt tot fouten in de DNA replicatie op korte repetitieve sequenties: microsatellieten. Een voorbeeld hiervan is G-C-G-C. Microsatellieten zijn heel onstabiel, want het MMR werkt niet. Als er MMR fouten ontstaan in cruciale genen, dan kan dit leiden tot carcinogenese. 90% van alle tumoren bij het Lynch syndroom laat een microsatelliet instabiliteit zien. Door middel van een MSI test kan dit bepaald worden. MLH-1 en MSH-2 werken als caretaker TSG. Normaal gesproken is het zo dat als DNA-polymerase iets verkeerd doet, dat MMR enzymen dit repareren. MLH betekent MUT L Homoloog en MSH betekent MUT S Homoloog. De enzymen identificeren de foutjes en halen deze weg. Een MSH-2/6 dimeer herkent de fout en rekruteert MLH-1/PMS2 dimeren. Deze dimeren halen polymerase van het DNA af en isoleren de foutieve streng voor excisie. Exonucleuse verteert deze foutieve streng en polymerase krijgt een nieuwe kans om de streng te repliceren.

Er zijn een aantal risicofactoren. Een positieve familiegeschiedenis verhoogt de risico met 1,8. Lichamelijke activiteit is eraan gerelateerd. Een ontstekingsdarmziekte, zoals CU en Crohn, verhoogt de kans met 1,5. Verder is er een verhoogde kans van 1.5 door obesitas, roodvlees consumptie, roken en alcohol.

Ten tweede zorgt veel bewegen voor bescherming.

Ulceratieve colitis is een chronische ontstekingsziekte in jonge mensen. Er is een hogere kans met de leeftijd en de duur van de ziekte. Door de inflammatoire respons te verlagen met steroïden is de kans van CRC vermindert.

Voor Crohn is de kans 2 tot 3 keer verhoogd op CRC.

Obesitas hebben een 7,2 verhoogde kans. Het is vooral in mannen.

Hormoon replacement therapie (voor het behandelen van postmenopauzale klachten) zorgt voor een verhoogde kans op borstkanker (oestrogeen receptor wordt gestimuleerd), maar een verlaagde kans op CRC. Vlees is een risicofactor en groenten geven een bescherming. Dieten van vezels, vitamine D en folic acid zijn niet zo beschermend als de groenten.

Kanker wordt bijna altijd voorafgegaan door een benigne poliep voorloper, wat heel langzaam gaat. De leeftijd en incidentie van kanker hebben een achterstand van 10 tot 15 jaar op poliepen. Bij FAP is het zo dat poliepen kanker 15 jaar voorgaan. Slechts 1 van de 20 poliepen ontwikkelt zich tot kanker. Sommige poliepen zullen weggaan en verdwijnen. Dit laatste neemt men aan uit berekeningen.

De symptomen van colonkanker komen vaak pas na 2 jaar tevoorschijn. Het gaat om veranderingen in stoelgang, bloed in de ontlasting (met mucus), abdominale pijn, tenesmus (constante aandrang), malaise en moeheid. Signalen die duiden op colonkanker zijn een rectaal palpabele massa, een vergrote lever, anemie en caecale massa.

Laboratorium uitslagen zijn bij colonkanker heel aspecifiek. Er wordt een verhoogde ESR gevonden, een lage Hb, abnormaliteiten wat betreft leverenzymen en na de diagnose zijn er tumormarkers. Ten slotte kan men de Streptococcus bovis aantreffen. Bloedonderzoek is niet voldoende om de diagnose te mogen stellen. Onderzoeken die uitgevoerd kunnen worden zijn colonscopie, dubbel contrast barium enema en een CT-colongrafie. Ook bij colonkanker is het zo dat een hoger stadium een slechtere prognose geeft.

Endoscopie speelt een belangrijke rol bij CRC. Het is de gouden standaard test voor symptomatische patiënten, het wordt gebruikt bij de controle van hoog risico groepen en als er abnormale bevindingen zijn door andere diagnostische modaliteiten. De sensitiviteit van endoscopie bij CRC is bijna 100%. Tijdens een endoscopie kan men ook een (of meerdere) biopsie nemen van het weefsel. Verder geeft endoscopie de mogelijkheid om poliepen te ontdekken en te verwijderen. Met behulp van een bloedtest of een CT kan dit niet.

Poliepen kunnen onderverdeeld worden in drie belangrijke groepen:

  • Adenoom. De meeste poliepen zijn een adenoom en deze worden geassocieerd met risico op kanker. Adenomen bevinden zich in het hele colon. Een endoscopische eigenschap is dat het polypoïde is.

  • Zaagtand (serrated). Hierbij is er ook een risico op kanker en ze bevinden zich in het rechter colon. De endoscopische eigenschappen zijn dat ze sessiel en vlak zijn.

  • Hyperplastisch. Hierbij is er geen risico op kanker. Ze bevinden zich in het recto-sigmoïd. Een endoscopische eigenschap is dat deze poliepen groter zijn dan 6 mm.

Vlakke poliepen werden ontdekt door Japanners. In de Westerse wereld zei iedereen dat ze daar niet zouden voorkomen, maar het bleek dat deze vlakke poliepen over de hele wereld kunnen voorkomen. Ze zijn heel makkelijk te missen bij een colonscopie, ze zijn moeilijk te verwijderen en ze bevinden zich voornamelijk in het rechter colon.

Voor het verwijderen van deze poliepen gebruikt men EMR: endoscopische mucosale resectie. Eerst is er verhoging van de poliep door middel van het inspuiten van een gel. Hierna is er resectie door het gebruiken van een draad. Ten slotte wordt de poliep verwijderd. Er is nog een andere manier om deze poliepen weg te halen, namelijk via endoscopische submucosale dissectie. Hierbij wordt de poliep weggehaald, zonder een grote operatie te hoeven doen.

HC: Klinische genetica

Er zijn ongeveer 14.000 nieuwe vrouwen per jaar met borstkanker gediagnosticeerd en er gaan 3500 eraan dood. Meeste gevallen zijn sporadisch (85-90%) en 10 tot 20% is familiar borstkanker. Van familiare borstkanker komt mutatie in BRCA1 en BRCA2 het meeste voor. Een belangrijke hypothese is de 2 hit hypothese van Knudson. Bij sporadische kanker zijn er 2 mutaties nodig om een tumor te krijgen. Ze worden gediagnosticeerd op een oudere leeftijd.

Er zijn twee hits nodig om een normale cel te veranderen in een kankercel. Bij erfelijke kanker wordt een persoon geboren met een aangedaan TSG. Dit is aanwezig in alle cellen van het lichaam. Hierdoor is er maar één extra hit nodig om de normale cel te veranderen in de kankercel. Dit leidt ertoe dat erfelijke kanker op jongere leeftijd gediagnosticeerd wordt, dat hetzelfde kankertype meerdere keren voorkomt in familie (vanwege autosomaal dominant overervingpatroon) en dat er meer tumoren gediagnosticeerd kunnen worden in één persoon. BRCA 1 en 2 zijn nog steeds de mutaties die het hoogste risico geven op borstkanker. Mensen met deze mutaties hebben 60-80% kans op het ontwikkelen van borstkanker. Ook hebben ze een verhoogd risico op ovaria kanker. Zo hebben mensen met de BRCA 1 mutatie 30-60% kans op overia kanker en mensen met BRCA2 5-20%.

Er wordt altijd gestart met het afnemen van een familiegeschiedenis, waarbij moet worden gelet op alle vormen van kanker en op de kant van de vader en die van de moeder. Verder moet er gevraagd worden naar broers, zussen, ooms, tantes en neefjes/nichtjes. Bij hen moet dan gevraagd worden naar de leeftijd waarop de diagnose gesteld werd en naar het type kanker. Men moet zich bewust zijn van de combinatie van borstkanker in de familie en Joodse voorouders. Vrouwen met Aschkenazi Joodse voorouders hebben een 5 tot 10 keer hoger risico om drager te zijn van BRCA 1 of 2 mutaties.

Het doel van het begeleiden van kanker families is het herkennen van kanker families, het verlagen van de mortaliteit door een vroege ontdekking en behandeling, en psychologische ondersteuning.

Er wordt ook gedaan aan erfelijkheidsadvisering. Er is dan een doorverwijzing door de huisarts of door de arts. Er wordt dan gevraagd naar de familie geschiedenis, waarna er een stamboom gemaakt wordt. Hierbij wordt gekeken naar een voorlopige risico beoordeling. De medische gegevens worden gecheckt en er worden optioneel DNA testen gedaan. Er wordt dan advies gegeven voor het begeleiden van familieleden die risico lopen. Men wil graag weten wat het risico is voor het krijgen van borstkanker, wat het risico is voor de kinderen, wat de mogelijkheden zijn voor DNA testen en of er extra toezicht nodig is.

Risico beoordeling is nodig voor het bepalen of er extra toezicht nodig is en of er een DNA test aangeboden moet worden. Het life time risico is het risico voor een gezonde vrouw om borstkanker te krijgen. De mutatie waarschijnlijkheid is het risico op het vinden van een BRCA 1 of 2 mutatie.

Ten slotte is er een soms een life time risico voor dragers van een BRCA 1 of 2 mutatie. Statistische modellen worden gebruikt voor het inschatten van deze risico’s.

Een gezonde vrouw met een familiegeschiedenis van borstkanker, kan verdeeld worden in drie groepen. Dit is gebaseerd op het life time risico (LTR). Er kan een matig risico zijn (LTR is 2-3 keer verhoogd); er kan een sterk verhoogd risico zijn (LTR is meer dan drie keer verhoogd); ze kan een BRCA 1 of 2 mutatie drager zijn (LTR 6 tot 8 keer verhoogd). Er wordt gescreend als er een matig risico is. Er wordt begonnen tussen de 40 en de 50 jaar, met een keer per jaar een mammografie. Van 50 tot 75 jaar kan er meegedaan worden aan populatie screening. Als een vrouw van tussen de 35 en 60 jaar een sterk verhoogd risico heeft, dan wordt er een keer per jaar een mammografie gedaan en een klinisch borstonderzoek. Als een vrouw van 60 tot 75 jaar een sterk verhoogd risico heeft, dan kan ze meedoen aan populatie screening.

DNA testen worden bij een aantal gevallen aangeboden. Het wordt aangeboden aan de index patiënt: het jongst aangedane familielid. Als er een mutatie gedetecteerd wordt, dan kan er een presymptomatische test aangeboden worden aan gezonde familieleden.

Er zijn ook verschillende indicaties voor DNA testen op BRCA 1 en 2, waarbij de mutatie waarschijnlijkheid ongeveer 10% is.

Dragers van de BRCA1 of BRCA2 mutatie, hebben een verhoogd risico op borstkanker (60-80%) en een verhoogd risico op ovarium kanker. Dit laatste risico is veel hoger bij een BRCA1 mutatie (30-60%) in vergelijking met een BRCA2 mutatie (5-20%). Ten slotte is het risico op een tweede primaire borstkanker tumor maximaal 60%. BRCA1 en BRCA2 blijken een rol te spelen in de DNA reparatie.

Borst inspectie wordt gedaan op meerdere manieren. 25-60 jaar is door een jaarlijkse MRI. 30-60 jaar is een jaarlijkse mammografie. 25-60 jaar is een klinisch borstonderzoek. 60-75 jaar is populatie screening. Bij de ovaria wordt er op 35 jaar gestart met een jaarlijkse vaginale ultrasound en tumor marker CA125. Van 35-40 jaar worden de ovaria en eileiders verwijderd.

Mannen kunnen ook een BRCA mutatie met zich meedragen. Het risico voor mannelijke borstkanker is echter haast niet verhoogd bij het meedragen van een BRCA1 mutatie, maar is 7% bij een BRCA2 mutatie. Het risico op prostaatkanker is licht verhoogd bij BRCA1, maar is 2,5 keer zo hoog bij een BRCA2 mutatie. Dochters hebben een kans van 50% op het overerven van deze mutatie.

DNA testen in een borstkanker familie wordt aangeboden als er een mutatie waarschijnlijkheid is van ongeveer 10%. Pathogene BRCA1 en 2 mutaties zijn geïdentificeerd in 10 tot 15% van alle borstkanker families. In 75% wordt er geen mutatie gedetecteerd. Als er wel een pathogene mutatie in BRCA1 of 2 geïdentificeerd is, dan zijn er presymptomatische testen mogelijk in de familie en er wordt dan toezicht aangeboden.

Ook wordt er een profylactische operatie aangeboden, zoals van de ovaria en eileiders. Als er geen mutaties in BRCA1 of 2 zijn, dan zijn er nog andere mogelijkheden, zoals andere genen. Ook zonder een mutatie in een borstkanker familie, kan er nog wel sprake zijn van een erfelijke vorm van borstkanker. Eventueel toezicht wordt dan gebaseerd op de familiegeschiedenis. Uiteindelijk wordt slechts 20-25% van de familiaire borstkanker gevallen verklaard door BRCA 1 of 2 mutaties. Een andere 5% kan verklaard worden door familiaire kanker syndromen met een hoge incidentie voor borstkanker, zoals TP53, STK11, CDH1 en PTEN.

TP53 wordt ook wel Li Fraumeni syndroom genoemd. Op jonge leeftijd hebben zij sarcomen, gliomen en adrenal cortical carcinoma. Op een jonge leeftijd hebben zij 30% kans op borstkanker <30 jaar. Je moet goed kijken naar de familiegeschiedenis (veel soorten kanker). Voor die families geven we total body MRI.

PTEN Cowden syndroom (= PTEN-hamartoma syndroom) geeft trichlimemmoma’s in gezichten. Je hebt verhoogde kans (25-50%) op borstkanker en schildklierkanker. Je moet de head circumferences meten bij deze patiënten.

Er is nog de CDH1 overerfelijke diffuse maagkanker. <50 jaar hebben zij maagkanker (80% kans) en er is kans (60%) op een lobulaire borstkanker. Voor deze gen dragers geven we profylactische gastrectomy.

De laatste is het STK11 Peutz Jeghers syndroom. Er zijn typische gezichtslaesies op het mucosa membraan van lippen, wangen en vingertoppen. Er zijn hamartoma’s in verteringskanaal. Er is kans op GI kanker en ook borstkanker.

Deze drie mutaties geven een life time risico op borstkanker, van ongeveer 40-60%. Er is toezicht zoals bij de dragers van een BRCA mutatie. Volgende generatie sequencing gaat door het onderzoeken van veel genen van veel mensen in één keer. Dit biedt nieuwe mogelijkheden wat betreft DNA diagnostiek. Men kan namelijk een paneel van genen maken en al deze genen in één test stoppen. Er is wel pre-test onderzoek nodig.

PD: Klinische genetica

CRC komt vaak voor, namelijk 4 tot 5%. Er zijn 13000 nieuwe gevallen per jaar. Het grootste gedeelte heeft een geen familiekarakter. Een kleine gedeelte heeft wel een erfelijke verband. De meest voorkomende is het Lynch syndroom met mutaties in mismatch repair genen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 en EPCAM. Bij Lynch heb je niet veel poliepvorming. Bij FAP en MAP krijg je wel heel veel poliepen. Bij een erfelijke darmkanker is de patiënt vaak jong (<50 jaar), er zijn meerdere familieleden in opeenvolgende generaties en meerdere CRC in combinatie met andere tumoren.

Op het stamboom van de patiënt is het Lynch syndroom te ontdekken in deze familie. Er zijn heel veel mensen met darmkanker. Het aantal poliepen moet worden nagevraagd. Als dat er veel zijn dan denk je aan FAP of MAP. MAP is recessief overerfelijk (dus in 1 generatie) en FAP is in meerdere generaties. De opa van mevrouw is in 1990 overleden aan darmkanker. In 2007 had haar vader een tumor van 20 cm in zijn darmen. Tumor was niet gesprongen nog, net op tijd. Mevrouw begon toen zich zorgen te maken. Zij werd getest op de klinische genetica. Ze maakte zich niet echt zorgen, maar ze wilde het graag weten. Zij was 39 jaar toen. Voordat haar vader darmkanker kreeg, was er al iets bekend in de familie, maar dat werd genegeerd. In de familie van haar moederskant was er geen kanker.

Bij de klinische genetica was haar stamboom ook al bekend. Dit kwam doordat haar oom van haar vader zich had laten testen. Ze wisten ook welke genen betrokken waren. Haar familie had er helemaal niks mee gedaan. Zij bleek draagster te zijn. Bij haar werd gelijk bloed afgenomen. Zij vond het verveld dat ze lang moest wachten op de uitslag.

Bij deze familie was er een MSH6 mutatie. Dit was een van de mismatch repair genen waardoor je het Lynch syndroom kon krijgen. De kinderen van mevrouw hadden 50% kans om ook drager te worden. Het is preventief goed te behandelen.

De arts stelde haar gerust. Als zij elke jaar op controle kwam voor poliepen, dan halen ze het weg en dan was zij weer schoon. Mevrouw werd ook aangeraden om baarmoeder en eierstokken te verwijderen. Zij hadden eerst haar baarmoeder verwijderd en 4 jaar later haar eierstokken (anders was ze te vroeg in overgang). Aan haar darmonderzoek zit zij levenslang aan vast.

Mevrouw heeft een zoon van 19 jaar. Haar zoon heeft zich niet laten testen, totdat hij gesetteld is, want anders doen de verzekeraars moeilijker. Zij raden aan om vanaf 25 jaar de darmonderzoeken te laten doen. Dit gen is preventief goed te behandelen. Dus het zou niet haar beslissing om kinderen te nemen niet te laten veranderen. Embryo selectie mag bij het Lynch syndroom. Er wordt hier niet veel gebruik van gemaakt, omdat het een zware procedure is en je hebt preventieve mogelijkheden.

Verzekeringen mogen vragen naar genetische ziekten en DNA testing, maar onder de 250.000 euro mogen ze dat niet doen. Bij arbeidsongeschiktheid moet je DNA testing uitstellen, want anders doen verzekeraars moeilijk.

Zij vond het een nadeel dat zij op haar 43 jarige leeftijd de overgang in kukkelde. Lynch syndroom is mutatie in een mismatch repair gen. De mismatch repair eiwitten vormen een complex en herstellen DNA met mismatch. Colonoscopie moet vanaf 25 haar elke 2 jaar worden gedaan (vroeger was dat 1-2 jaar). Voor de vrouw is er kans 10% op eierstokken kanker en 25-70% kans op baarmoeder. De diagnostiek is via de Bethesda-criteria. <50 jaar met darmkanker voldoet aan cirteria, je moet lynch dan uitsluiten. Nu is het zo dat alle darmkankers onder de 70 jaar de kleuring moeten doen.

MLH1/MSH2 hebben grotere risico dan MSH6 en PMS2. Mannen hebben grotere risico op CRC en Lynch.

HC: Darmkanker

De klachten van colon of rectale kanker zijn pijn, stoelgang verandering, gewichtsverlies, anemie en andere klachten. Black stool als je bloedingen hebt in colon. Bij probleem bij colon heb je abdominale mass, black stool of laag hemoglobine. Diarree, tenesmi en urgentie heb je meer bij rectum.

Het opereren van een tumor kan gevisualiseerd worden door middel van een ‘ei’. In het midden (eigeel) zit het kankerweefsel, met daaromheen (eiwit) het gezonde weefsel. Dit gezonde weefsel vormt de marge. Hieromheen (ei schil) zit dat wat gered moet worden. Bij een operatieve behandeling moet men altijd een marge gebruiken. Deze marge is een veiligheidsrandje, want het zou kunnen dat in dat gebied nog micrometastases te vinden zijn.

Je hebt het ceacum, dan de colon ascending, flexura hepatica, colon transversus, flexura duodenalis, colon descending, colon sigmoideum, rectum. De a. Mesenterica superior voorziet het rechter colon tot en met 2/3 van het colon transversus, en de rest wordt voorzien door de a. Mesenterica inferior. Bij het colon bevinden zich lymfeknopen. Als de lymfeknopen rondom de aorta positief zijn op tumorcellen, dan is de ziekte systemisch (M1). Ook de status van de lymfeknopen rondom de andere arteriën moeten bekeken worden. Dit is er de reden voor dat men bij een operatie alle lymfeknopen verwijdert die om de aderen liggen die het aangedane deel van de darm voorzien van bloed en uurstof. Men moet niet de gehele a. Mesenterica superior weghalen, want dan zal een groot stuk van de darm dood gaan. Gebaseerd op de bloedvaten wordt er een deel van de darmen weggehaald, maar men moet ook bepaald weefsel wegnemen om de marges te halen. Er zijn drie groepen lymfeknoop bij de darm: paracolisch, epicolisch en mesocolisch (intermediair).

Door anastomoses gaat bloed van de ene kant naar de andere kant. Het bloed kan dus van de a. mesenterica superior naar de a. mesenterica inferior stromen en andersom. Hierdoor is het mogelijk om een deel van de darmen weg te halen. Als er een stuk darm wordt verwijderd, kunnen de andere twee stukken darm weer aan elkaar gezet worden, waardoor het één geheel blijft.

Voor de lange termijn overleving zijn er proximale en distale marges nodig van meer dan 5 centimeter. Men wil geen macroscopisch tumor residu achterlaten, maar soms moet er wel een stukje achtergelaten worden. Dit wordt alleen gedaan als het niet anders kan.

De T-stage is heel belangrijk bij de omtrek marge. T1: de tumor gaat in de mucosa T2: de tumor gaat in de submucosa T3: de tumor gaat in de spierwand maar niet erdoorheen. T4: de tumor gaat door de spierwand heen waardoor het in het peritoneum komt en zo kunnen andere organen worden aangedaan. De T-stage is heel belangrijk bij het inschatten van de 5 jaars overleving. De 5 jaars overleving daalt hard als er lymfeknoop betrokkenheid is.

Wat is het concept van adjuvante therapie? Er kan een winst zijn van mensen die colonkanker overleven door het geven van chemotherapie na een operatie. Niet alle mensen hebben hier voordeel aan. In stage 3 is er voordeel van, maar in 2 niet echt. Daarom wordt het bij 2 alleen gedaan als het heel ernstig is, zoals bij een slecht gedifferentieerde tumor, een T4 tumor, een microscopische invasie van de bloedvaten en/of lymfevaten en als er minder dan 10 lymfeknopen onderzocht zijn. De overleving daalt hard als de lymfeknopen betrokken raken en daarom wordt er chemotherapie gedaan als er lymfeknopen zijn. Bij stage 2 zijn er nog geen lymfeknopen betrokken en bij stage 3 wel. De lymfeknoop status is dus heel belangrijk voor de adjuvante therapie. De stage kan vastgesteld worden door het wegnemen van lymfeknopen en het onderzoeken van deze lymfeknopen. Het is heel onduidelijk hoeveel lymfeknopen er onderzocht moeten worden, maar in Europa is het officieel meer dan 10.

Een stoma is een faecale afwijking waarbij je de efferente en/of afferente bowel loop door de abdominale wand trekt. Het doel is voor ontlasting wanneer er geen eind darmdelen zijn. Het voorkomt faecale flow in de distale delen van het GI tractus. Je hebt verschillende types stoma’s. Er is een tijdelijke vs. definitieve, ileostomy versus colostomy en eind stoma vs. loop stoma.

Bij de loop ileostomy en colostomy is er een afferente en efferente loop. Efferente bowel transporteert niks maar er kan mucusproductie zijn. Het is een tijdelijke stoma. Het is om de anastomose te beschermen die lange tijd nodig heeft voor de genezing.

Een end colostomy/ileostomy heeft alleen een afferente loop van de darmwand. Bij het Hartmann procedure wordt het onderste uiteinde van de darm (de endeldarm) afgesloten en van het bovenste uiteinde maakt de arts een stoma. Dit stoma kan blijvend zijn of tijdelijk.

HC: Rectale kanker

Patiënten met rectale tumoren krijgen eerder symptomen dan patiënten met colon tumoren. Rectaal kanker moet heel anders behandeld worden dan darmkanker. Bij rectale kanker moet er door de dokter ook gevraagd worden naar het ‘naar de wc gaan’ en over het wel of niet hebben van seks. Bij het verwijderen van tumoren moet men marges gebruiken, maar aangezien het rectum veel kleiner is dan het colon, is dit moeilijker. Het rectum wordt voorzien door kleine takjes van de a. iliaca interna. De lymfeknopen bevinden zich in het vet rondom het rectum en dit is geassocieerd met het caecum. Bij rectaal kanker komen long metastases vaker voor dan bij colon kanker. In het retroperitoneale gedeelte bevinden zich zenuwen bovenop de aorta. Deze zenuwen lopen rondom het rectum, naar de blaas, de vagina en de penis. Deze zenuwen zijn heel belangrijk en ze zijn bij een rectale tumor in gevaar. Als er een beschadiging ontstaat aan deze zenuwen, krijgt een vrouw last van een verlaagde vochtigheid van de vagina, wat resulteert in zweren, en een man krijgt erectie stoornissen.

Als de zenuwen van de blaas beschadigd worden, dan zal er overvulling zijn, doordat de blaas problemen krijgt met legen. Een oplossing voor dit probleem is een katheter. De ureters zorgen voor de flow vanaf de nieren naar de blaas en deze zijn ook dichtbij het rectum gelegen. Er zijn twee types van continentie, namelijk door de externe en interne sfincter. De externe sfincter kan men zelf controleren, maar de interne sfincter zorgt voor 80% van de continentie. De interne sfincter zorgt ervoor dat men niet steeds denkt aan het ophouden van de ontlasting. Het gaat dus automatisch. Er zijn hemorrhoids: vasculaire structuren in het anale kanaal. Deze ‘kussentjes’ zorgen ervoor dat de sfincter helemaal kan afsluiten. Als deze verwijderd worden, dan zal de persoon niet meer continent zijn, doordat er een ‘gaatje’ is in de sfincter.

Het rectum zorgt voor de continentie van feces en het heeft een reservoir functie. Schade aan de sfincters is moeilijk om te repareren. Deze soort schade komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. Risicofactoren zijn de ziekte van Crohn, bevallingen en voorgaande operaties. Bij een vrouw wordt altijd gevraagd of ze al een keer bevallen is.

Voor overleving is er een radicale operatie nodig. Hierbij worden er bepaalde marges aangehouden: rondom >22mm, distaal >2cm en proximaal >5cm. De kwaliteit van leven hangt af van het wel of niet continent zijn van urine en feces, de aan- of afwezigheid van een stoma en de preventie van lokale terugkeer. Rondom het rectum zitten allerlei spieren en zenuwen, waardoor het een probleem is als de tumor blijft groeien. Bij lokale terugkeer kan er pijn, incontinentie en/of dysfunctie en een slechte kwaliteit van leven zijn. Preventie is dus gericht op het voorkomen van de lokale infiltratie van het weefsel.

Voor overleving moet men zo veel mogelijk weghalen, maar voor de kwaliteit van leven moet er juist zo min mogelijk weggehaald worden. Men wil dus een minimale operatie die lokale terugkeer voorkomt. Dit wordt op een bepaalde manier opgelost. Bij kleine tumoren wordt er een minimaal invasieve behandeling gedaan.

Bij grote tumoren wordt er gedaan aan downstaging. Het probleem is echter dat de meeste tumoren niet groot of klein zijn, maar hiertussen vallen.

Er zijn verschillende behandelingsmodaliteiten. Er is bijvoorbeeld neoadjuvante therapie, voor bijvoorbeeld de downstaging (het verlagen van de lokale terugkeer) in de vorm van radiochemotherapie, radiotherapie of radiotherapie plus chemotherapie. Ook is er adjuvante therapie, namelijk radiotherapie en chemotherapie. Deze vorm van therapie wordt niet gebruikt, want dit levert geen resultaat op.

Palliatieve lokale behandeling is er op gericht om een operatie aan het rectum te voorkomen of te minimaliseren, door de lokale uitgroei te limiteren. De patiënt kan niet meer genezen worden, maar de tumor moet wel bestreden worden, zodat er nog een goede kwaliteit van leven is. Een aantal complicaties zijn een ileus, rectaal bloeden en lokale pijn. De lokale uitgroei wordt gelimiteerd. De oplossing voor een ileus is een stoma. Er zijn een aantal behandelingsopties zonder curatieve intentie, namelijk: goede ondersteunende zorg, alleen radiotherapie of radiotherapie plus chemotherapie zonder resectie van het rectum.

Soms doen wij geen operatie bij colonkanker (bij cTis of cT1). Er is lage risico van lymfeknopen metastasen (<1 tot 5%). Bij hun doen we endoscopische resectie. Dan heb je geen verlies van darmfunctie. Bij endoscopie kan misschien niet de hele tumor verwijderd worden of lymfeknopen met metastasen achtergelaten. Je kan dit doen via Endoscopische Mucosal Resection, Endoscopische Submucosal Dissection of Transanal Endoscopic Microsurgery (TEM).

Bij EMR wordt er een vloeistof geinfuseerd, waardoor de mucosa laag omhoog komt. Dan kan de tumor en vroege metastasen verwijderd worden. Het materiaal wordt naar de patholoog gestuurd om te kijken of poliep/vroege tumor helemaal verwijderd is of niet.

Bij ESD wordt het meer oppervlakkig gedaan.

TEM wordt gedaan bij vroege rectale kanker. Het wordt trans anaal gedaan. De hele dikte van het rectale wand wordt verwijderd en weer aan elkaar genaaid. Rectum wordt bespaard, wat beter is voor de outcome. Je kan het doen bij 10 tot 15 cm.

Als er een MRI wordt gemaakt, dan wil men hier bepaalde dingen uit weten. Bijvoorbeeld de diepte van de infiltratie, wel of geen betrokkenheid van de lymfeknopen en wel of geen ingroei in sfincter/vagina/blaas/bekkenbodem/spieren/botten. Als de tumor slechts is doorgedrongen tot de mucosa, muscularis mucosae en submucosa, dan is er gelimiteerde resectie (Tis en T1). T2: doorgedrongen in muscularis propria. T3: doorgedrongen in subserosa. T4: naar omliggend weefsel. Voor de T en N staging gebruikt men een MRI van het middelste en proximale rectum en een endoscopische ultrasound van het distale rectum. Voor de M staging gebruikt men een CT scan van de thorax en het abdomen.

Tumoren die meer in de wand van de darm of in de omgevende structuren groeien, daarbij is er een grotere kans op betrokkenheid van de lymfeknopen, die er dus uitgehaald moeten worden. De anus heeft net zoveel zenuwen als de lip en dit betekent dat het heel gevoelig kan zijn. Bij een transanale endoscopische micro-operatie (TEM) worden de musculaire wand, mucosa en submucosa eruit gehaald. Dit moet daarna gehecht worden

Voor kleine tumoren kan men gebruik maken van EMD, ESD en TEM. Er is geen lymfeklier betrokkenheid en de continentie wordt behouden. De kwaliteit van leven is hierna meestal nog goed. Bij een grotere tumor worden andere behandelingen gebruikt, zoals LAR en TME. Bij LAR + TME is er resectie van het rectum, maar men spaart de bekkenbodem spieren en de anale sfincters. Bij APR en TME is er resectie van het rectum, inclusief de bekkenbodem spieren en de anale sfincters.

Bij TME worden de vaten en de lymfeknopen verwijderd, die deel zijn van het rectum. De marge rondom is >2 cm, proximaal >5 cm en distaal >2 cm. Tijdens de embryologische ontwikkeling, komt de darm naar de buitenkant van het lichaam. Het is bekleed met fascie, wat geïdentificeerd kan worden tijdens een operatie. Als die laag eruit wordt gehaald met het rectum, dan worden alle lymfeknopen en het rectum eruit gehaald, en dit voorkomt beschadigingen aan andere organen. De ureter en de zenuwen liggen bijvoorbeeld buiten deze fascie, dus die blijven intact. In feite word het mesorectum met alles daarin eruit gehaald. Een andere operatie is het verwijderen van het complete anale kanaal, maar hierdoor zal de patiënt een stoma nodig hebben voor de rest van het leven.

Na een LAR is er 1/3 mortaliteit. Dit kan komen door anastomotische lekkage. Verder zijn er functioneel slechte resultaten, namelijk pijn en incontinentie voor feces. Een stoma kan een sepsis voorkomen. De definitie van een stoma is een fecale afwijking door het trekken van de efferente en/of afferente darm lus door de abdominale wand. Het doel is defecatie, als er geen distale darmdelen aanwezig zijn, en het voorkom van van een fecale flow in het distale deel van de tractus gastro-intestinalis. Er zijn meerdere soorten, zoals een tijdelijke of definitieve.

HC: Primaire hemostase (1)

Bij coagulatie (=bloedstolling) is er een balans tussen de anticoagulantia, die voorkomen bloedstolling en de procoagulantia, die zorgen juist voor bloedstolling.

Er zijn heel veel verschillende soorten bloedingen. Een ecchymose is een oppervlakkige bloeding in de huid of een slijmvlies. Bij een hematoom zijn er meerdere huidlagen betrokken. Petechiën zijn kleine rode bloedingen, punt bloedingen, die voorkomen bij een probleem van de bloedplaatjes. Een mucosale bloeding komt ook voor bij een probleem van de bloedplaatjes.

Een subconjunctivale bloeding komt vaak voor bij anticoagulante medicatie. Het is een bloeding in het oog onder de conjunctivus. Een spier hematoom is een grote bloeding in een spier. Een hemartrose is een bloeding in een gewricht. Een bloeding ontstaat als er meer anticoagulantia aanwezig zijn dan procoagulantia. Als het evenwicht doorslaat naar de andere kant, dus bij meer procoagulantia, dan zal er juist trombose ontstaan. Als er een trombose is in bijvoorbeeld het been, dan kan er een stukje van de bloedprop loslaten. Dit kan vervolgens in de longen komen en daar een pulmonale embolie veroorzaken. Aan de bloeding kun je vaak al zien waar mogelijk het defect zit.

Kanker en trombose

Bij het Trousseau syndroom zijn een inflammatie en een occlusie van een vena een signaal voor een maligniteit die nog niet zichtbaar is. Een van de eerste symptomen is dan trombose. Jean-Baptiste Bouillaud zei dat perifeer oedeem voorkomt in de benen van kankerpatiënten en het oedeem zou kunnen komen door een obstructie van de venen door fibrine klonten die geïnduceerd zijn door het kanker proces.

Men heeft gezocht naar een verklaring voor de relatie tussen kanker en trombose. Het kan zijn dat kanker invloed heeft op de hemostase en dat het coagulatie bevordert. Hierdoor kan er trombose ontstaan. Het zou ook kunnen dat het veel ingewikkelder is. Het kan namelijk ook zo zijn dat wanneer de coagulatie verhoogt, dit een voordelig effect kan hebben op de ontwikkeling van de kanker. Het kanker proces zou coagulatie nodig kunnen hebben voor zijn ontwikkeling. Verder zou het kunnen zijn trombose de ontwikkeling van een kankerproces kan bevorderen. Trombotische voorvallen zijn de tweede doodsoorzaak in kankerpatiënten, na overlijden aan de kanker zelf.

Tumorcellen beginnen TF (tissue factor/ weefsel factor) uit te drukken op de cel oppervlakte. TF is een initiator van de coagulatie cascade, waardoor er een klontering kan ontstaan. Normaal zit TF alleen maar in de weefsels waar het geen contact heeft met het bloed. Op het oppervlakte van tumorcellen zit ook TF. Tumorcellen produceren microparticles die ook TF op het oppervlakte hebben. Als dit in de circulatie komt heeft het contact met bloed waardoor er klontering kan ontstaan. De tumorcellen hebben ook p-selectine liganden die binden aan bloedplaatjes. Via activatie van de bloedplaatjes is er dan initiatie van de vorming van een klontering. Verder hebben tumorcellen ook nog E-selectine op het oppervlakte wat ervoor zorgt dat het epitheel wordt geactiveerd.

Patiënten met kanker hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van een veneuze trombose. De odds ratio is 7 en de incidentie is 24/1000/jaar. Normaal gesproken is de incidentie 2/1000/jaar. In de eerste maanden nadat de diagnose ‘kanker’ gesteld is, heeft de patiënt het meeste risico op het ontwikkelen van een veneuze trombose. In de 1e drie maanden is de odds ratio 54, in de 3e tot de 12 maand is de odds ratio 14 en van 12-36 maanden is de odds ratio 4.

Determinanten van trombose risico:

Type van de maligniteit – bij sommige maligniteiten is de odds ratio heel hoog (hematologische maligniteiten) en bij andere heel laag (borstkanker).

Metastases en chemotherapie

Protrombotische mutaties met kanker

Bij aanwezigheid van factor V Leiden is de odds ratio 12.

Andersom geldt er ook een relatie, dus als iemand trombose heeft, dan heeft deze persoon meer risico op kanker. Bij idiopathische veneuze trombose, waarbij er geen duidelijke provocerende factor is (er is dus geen duidelijke oorzaak voor de trombose), is er 10% kans dat de patiënt kanker ontwikkelt binnen drie jaar. Bij geprovoceerde veneuze trombose (oorzaak is duidelijk: bijvoorbeeld een gebroken been) is er 1,6% kans dat iemand kanker ontwikkelt binnen drie jaar. Een enkele episode van een oppervlakkige tromboflebitis (ontsteking van een oppervlakkige ader) wordt niet duidelijk geassocieerd met kanker. De combinatie kanker met trombose is slecht voor de prognose en er is een veel grotere kans op overlijden.

Men weet dus dat er een relatie is tussen trombose en kanker, maar moeten patiënten met trombose dan niet gescreend worden op maligniteiten? Als er uitgebreide screening wordt gedaan, met behulp van ultrageluid, CT-scan, endoscopie en het lab, dan worden er verborgen tumoren ontdekt. Het leidt echter niet tot een verbetering van de overleving. Dit is de reden voor het feit dat er geen actieve screening gedaan wordt, naast de fysieke onderzoeken.

In kanker patiënten moet er behandeld worden met laag moleculair gewicht heparine (LMWH), want bij de preventie van terugkerende veneuze trombose is dit effectiever dan vitamine K antagonisten. Bij LMWH komt veneuze trombose minder terug, maar het heeft geen effect op de overleving. Het advies is om kankerpatiënten zes maanden te behandelen met een therapeutische dosis LMWH. Als er na deze periode nog verlenging nodig is, dan moet men switchen naar de vitamine K antagonisten. Omdat na zes maanden het niet meer uitmaakt welk medicijn je gebruikt, ze hebben allebei hetzelfde verloop.

Men bedacht dat het misschien zou helpen om anticoagulantia toe te dienen. Uit studies bleek dat hoe langer de behandeling was, hoe kleiner de kans op het krijgen van kanker werd. LMWH (bijvoorbeeld dalteparine) verbeterde de 1-jaarsoverleving alleen maar in patiënten met gelokaliseerde kanker. Uit grotere studies bleek uiteindelijk dat er geen echt effect is.

Aspirine in een lage dosis kan de incidentie van colorectale kanker verlagen, door het feit dat aspirine profylactisch werkt. Verder kan aspirine de metastases reduceren. Hier moet echter nog wel veel onderzoek naar worden gedaan.

Mechanismes van hemostase

Coagulatie wordt gestart door de beschadiging van weefsel of vaten. Direct hierna is er vasoconstrictie, waardoor er een verlaagde bloedstroom is. Als je jezelf snijdt duurt het daarom ook even voordat het gaat bloeden. Hierdoor wordt bloedverlies voorkomen. Hierna is er adhesie van bloedplaatjes. De bloedplaatjes worden geactiveerd, wat leidt tot aggregaties en uiteindelijk een plug. Dit gedeelte is de primaire hemostase. Er is ook een weefsel factor die de bloed coagulatie cascade start. Hierdoor ontstaan uiteindelijk trombine en fibrine. Dit deel noemt men de secundaire hemostase. Primaire en secundaire hemostase vormen samen het gehele hemostatische systeem. Uiteindelijk is er nog fibrinolyse, wat ervoor zorgt dat een bloedstolsel wordt afgebroken.

Hemostase is niet hetzelfde als coagulatie, want hemostase is het gehele systeem en coagulatie is slechts wat we zien bij RF en de fibrine formatie. Coagulatie is een onderdeel van hemostase.

Primaire hemostase

Eerst wordt het endotheel onderbroken, waarna er bloedplaatjes adhesie is aan het collageen in het endotheel. Hierna is er activatie van bloedplaatjes, waardoor er aggregaties ontstaan van de bloedplaatjes. Uiteindelijk vormt zich een bloedplaatjes plug. Er moet een goede balans gevonden worden tussen het afsluiten van de beschadiging en zorgen dat het bloedvat niet helemaal wordt afgesloten. Het proces moet dus op tijd stoppen.

Bloedplaatjes hebben heel veel receptoren op het membraan. Er zijn 2 belangrijke glycoproteïne receptoren die voor adhesie zorgen. Dit zijn glycoproteïnen VI en IA. VWF is de Von Willebrand Factor deze receptor zorgt ook voor adhesie. De adhesie receptoren binden aan collageen. Er is ook een receptor die bindt aan fibrinogeen en die zorgt voor aggregatie. Verder is er een inhiberende receptor. Ten slotte zijn er activerende receptoren.

De adhesie van bloedplaatjes gaat via collageen. De glycoproteïne receptoren op het membraan van de bloedplaatjes kan aan collageen binden. Er is glycoproteïne VI (GPVI) en er is glycoproteïne Ia (GPIa = α2β1). Deze glycoproteïnes binden aan collageen. Als collageen wordt blootgesteld aan het bloed, dan zullen de bloedplaatjes eraan gaan binden. Als het bloed heel hard stroomt, dan kunnen de bloedplaatjes weer los getrokken worden. Dit komt omdat ze alleen zijn verbonden met waterstofbruggen die niet zo heel sterk zijn.

Als het bloed snel stroomt, is er een sterkere binding nodig. VWF in het bloed kan binden aan collageen en aan de GPIb receptor. Het bindt door middel van een covalente binding. Voor de binding van deze receptor aan collageen is dus de VWF nodig. Ten slotte is er nog FVIII (factor VIII). VWF is het draageiwit van deze factor. VWF bevat factor VIII en die is belangrijk voor de secundaire hemostase.

De bloedplaatjes moeten gestopt worden op de plekken waar er collageen blootstelling aan het bloed is, omdat de bloedplaatjes anders meegenomen worden door het bloed. Dit kan gebeuren door GPIb, maar er is ook GPIa en GPVI nodig. Normaal gesproken zijn deze laatste twee factoren genoeg, maar bij bloedstroom is er GPIb nodig.

Na adhesie verandert de morfologie van de bloedplaatjes en daardoor worden ze actief. Als de bloedplaatjes actief zijn, gaan ze aan elkaar binden tot een aggregaat. Als een bloedplaatje actief wordt, dan komt er een nieuwe receptor op het membraan, namelijk de GPIIb/GPIIIa. Deze receptor kan binden aan fibrinogeen en aan VWF. Fibrinogeen en VWF zorgen voor de connecties tussen de bloedplaatjes, waardoor de aggregaten kunnen ontstaan.

Bij de activatie van bloedplaatjes gebeuren er nog meer dingen, want de bloedplaatjes gaan allerlei stoffen vrijlaten. Er zijn α-granulen, die VWF en fibrinogeen bevatten. Ook zijn er dichte granulen, die serotonine en ADP bevatten. Serotonine kan helpen om de vasoconstrictie langer aan te laten houden. ADP kan binden aan een receptor, waardoor bloedplaatjes of ADP geactiveerd kan worden. Ten slotte is er thromboxaan (A2), dat wordt gevormd door middel van cyclo-oxygenase. Het zorgt voor de activatie van de bloedplaatjes.

HC: Primaire hemostase (2)

De endotheelcellen vormen een barrière tussen het bloed en het weefsel. Het moet intact blijven, want dan is er geen contact van bloed met collageen en geen contact van bloed met weefselfactor. Intact endotheel voorkomt daardoor adhesie en aggregatie van bloedplaatjes en het voorkomt coagulatie.

Het endotheel heeft actieve componenten, namelijk antitrombotische eigenschappen. Er wordt gezorgd voor vasodilatatie en voor de inhibitie van aggregatie, door prostacycline (PGI2) en NO. Inhibitie van coagulatie wordt gedaan door thrombomoduline, heparine-achtige glycosaminoglycanen en weefselfactor pathway inhibitoren (TFPI). Ten slotte is er activatie van fibrinolyse door weefsel plasminogeen activator (tPA). Er bevinden zich veel factoren in het endotheel die nodig zijn om het hele systeem in balans te houden. Als er weefsel beschadiging is, dan kan het systeem heel snel in actie komen. Men wil niet dat dit gebeurt wanneer er geen beschadiging is.

Verstoorde primaire hemostase

Bloedplaatjes zijn cel fragmenten van megakaryocyten en ze worden geproduceerd in het beenmerg. De levensduur is ongeveer 7-10 dagen. Normaal is de hoeveelheid bloedplaatjes 150-450 x 109/L. Bij trombocytopenie is er een tekort aan bloedplaatjes. Hierdoor is er risico op bloedingen, maar dit is alleen zo als de concentratie lager dan 30-50 x 109/L is. Bij minder dan 30x109/L is er risico op spontane (neus)bloedingen. Er zijn meerdere oorzaken van trombocytopenie:

Een verlaagde productie. Dit kan komen door chemotherapie, leukemie of aplastische anemie. Een verhoogde klaring/consumptie. Dit is het geval bij immuun trombocytopenische purpura (ITP – dit zijn auto antilichamen) en verspreide intravasculaire coagulatie (DIC). Bij een vergrote milt kan het ook zijn dat alle bloedplaatjes daar heen gaan en er niet meer vandaan kunnen komen.

Verlies of een bloeding

Er kan ook een bloedplaatjes functie defect zijn: trombocytopathie. Dit kan congenitaal zijn, het kan verworven zijn of het kan komen door medicatie. Er kunnen bijvoorbeeld bloedplaatjes aggregatie inhibitoren worden toegediend. De grootste oorzaak van verworven trombocytopathie is medicatie. Er zijn een aantal congenitale vormen van trombocytopathie:

Stel dat er geen GPIb is, dan wordt de adhesie geïnhibeerd. Je hebt hier ook geen invloed meer van VWF. Dit is het Bernard-Soulier syndroom. Bij een defect in de primaire hemostase is het zo dat patiënten heel lang blijven bloeden. Bij een defect van de coagulatie cascade is er eerst een bloedplaatjes klont, maar daarna gaat de patiënt weer bloeden. Dit kan pas na uren weer gebeuren.

Glanzmann trombasthenie. Dan is de GPIIb/IIIa receptor deficiënt. Er is dan geen connectie tussen de bloedplaatjes, want fibrinogeen kan niet binden. De eerste laag plaatjes die bindt aan het collageen, die kan gewoon binden. Daarna zal er echter geen aggregatie zijn van de plaatjes.

Ziektes van de opslag in bloedplaatjes. Hierbij is er iets mis met de substanties die aanwezig zijn in de bloedplaatjes. Er kunnen minder granulen zijn of er is een verminderde inhoud van de granulen. Deze deficiënties kunnen in de α-granulen of in de dichte granulen zitten. Bij een probleem van de α-granulen wordt de aggregatie geïnhibeerd. Bij een storing van de dichte granulen is er geen secretie van ADP. ADP is nodig voor additionele activatie en uiteindelijk is er dan minder aggregatie.

Alle receptoren kunnen in principe defect zijn, dus ook de ADP receptor, de thromboxaan A2 receptor of de collageen receptoren. Bij een gebrek aan de ADP receptoren kunnen bloedplaatjes niet via ADP geactiveerd worden, maar het kan dan nog wel via thromboxaan. Defecten aan deze receptoren leiden hierdoor tot partiële defecten.

Verworven vormen van trombocytopathie:

Renale insufficiëntie (Uremie – dit inhibeert de bloedplaatjes adhesie)

Lever cirrose

Er waren ook medicijnen die konden zorgen voor trombocytopathie. Arachidonisch zuur zit in bloedplaatjes. Via het enzym cyclo-oxygenase kan dit worden omgezet in thromboxaan.

Thromboxaan kan vervolgens de bloedplaatjes activeren. Aspirine inhibeert de aggregatie, doordat het cyclo-oxygenase blokkeert. Hierdoor is er minder thromboxaan. Aspirine zorgt voor een irreversibel effect. Dit wil zeggen dat als een bloedplaatje eenmaal gebonden is door aspirine, het niet meer zal loslaten. De levensduur van bloedplaatjes was 7-10 dagen, dus na ongeveer 5 dagen zijn al heel veel bloedplaatjes met aspirine weg en zijn er weer heel veel nieuwe bloedplaatjes die hun functie wel kunnen uitvoeren. NSAID’s zorgen voor een reversibel effect, want dit laat wel weer los van de bloedplaatjes, zodat het uit het lichaam verwijderd kan worden.

Er is ook een medicijn dat de ADP receptor inhibeert. De receptor wordt geblokkeerd, zodat ADP er niet meer aan kan binden. Hierdoor is er minder aggregatie van bloedplaatjes. Medicijnen die dit doen, zijn clopidogrel (Plavix) en prasiugrel (Efient). Door het effect dat deze medicijnen hebben, worden deze medicijnen alleen door de cardioloog gebruikt bij een acuut coronair syndroom. Als er een stent is ingebracht worden deze medicijnen toegediend, zodat er geen vorming van stolsels zal zijn. Door een combinatie met aspirine, wordt dit effect vergroot.

Ten slotte is er het medicijn abciximab (Reopro). Dit medicijn kan de GPIIb/IIIA receptor blokkeren. Door de binding van het medicijn aan deze receptor, wordt er aggregatie voorkomen. Fibrinogeen en VWF kunnen dan namelijk niet meer binden. Dit medicijn is zo sterk dat het alleen wordt gebruikt tijdens procedures van coronaire arterie interventies.

Von Willenbrandfactor

De synthese van VWF gebeurt in het endotheel. Er zijn twee vormen van secretie, namelijk constitutief en gereguleerd. De constitutieve secretie wil zeggen dat er altijd een bepaalde hoeveelheid VWF in de circulatie te vinden is. De gereguleerde secretie zorgt ervoor dat er secretie is bij activatie. Tot die tijd wordt VWF opgeslagen in het organel Weibel-Palade lichaam. Verder is er synthese van VWF in megakaryocyten en bloedplaatjes. Deze cellen zorgen voor een gereguleerde secretie, uit α-granulen.

Een voorloper-VWF is een monomeer. Deze monomeer gaat binden aan een andere monomeer, zodat er een dimeer ontstaat. Als twee moleculen aan elkaar zijn gebonden worden de pro-peptiden eraf geknipt. Het vormt de dimeren met sulfidebruggen. Het VWF moet heel erg groot zijn, zodat het de afstand kan overspannen tussen het collageen en een bloedplaatje. De dimeren gaan om deze reden weer combineren tot multimeren. Hoe groter het eiwit is, hoe beter het de afstand kan overbruggen en hoe meer bindingsplekken het heeft. Er zijn HMW en LMW. HMW heeft een hoog moleculair gewicht en LMW heeft een laag moleculair gewicht. De HMW’s zijn qua functie beter dan de LMW’s. Een bloedingsstoornis kan veroorzaakt worden door overgeërfde defecten in de concentratie, structuur of functie van VWF. Deze Von Willebrand ziektes kunnen geclassificeerd worden:

Type 1: Je hebt te weinig VWF. Hierbij is er geen binding van VWF, waardoor er de intentie is om te bloeden.

Type 2: kwalitatieve VWF varianten

2A: het proteïne is korter dan normaal. Het is dan te kort om te kunnen binden. Er is een gebrek aan HMW multimeren en er is te weinig binding van bloedplaatjes.

2B: dit is een raar type. Er is een mutatie in het proteïne, waardoor het VWF continu kan binden aan bloedplaatjes. Er is dus een verhoogde affiniteit voor GPIb, waardoor er spontane bindingen zijn. Hierdoor is er spontante agglutinatie van bloedplaatjes. VWF en bloedplaatjes worden vervolgens uit de circulatie gehaald, waardoor er van beide een tekort ontstaat.

2M: er is een mutatie in het VWF, waardoor het niet meer kan binden aan GPIb. Er is dus een verminderde bindingsaffiniteit voor bloedplaatjes.

2N: VWF bindt niet aan factor VIII. De functie van VWF, wat betreft het binden aan bloedplaatjes, is nog intact, maar er is een verminderde bindingsaffiniteit voor factor VIII. Er is dan sprake van hemofilie A.

Type 3: virtueel complete deficiëntie van VWF. Dit type is heel ernstig. Er kan dan namelijk geen adhesie zijn en de aggregatie wordt geïnhibeerd. Verder is er geen dragereiwit voor factor VIII.

Bij type 1 en 3 is er te weinig VWF waardoor er geen goede connectie kan worden gemaakt. Bij type 1 is er een partiële deficiëntie en bij type 3 is er helemaal geen VWF.

Diagnostische testen voor primaire hemostase

Er zijn meerdere testen waarmee gescreend kan worden op eventuele stoornissen in de primaire hemostase. De testen zijn:

Bloedplaatjes tellen – dit zegt echter niks over de functie.

Bloedingstijd – er worden twee incisies of drie gaatjes gemaakt in de onderarm. Hierna wordt gemeten hoe lang het duurt voor de bloeding stopt. Een nadeel is dat er variabiliteit is tussen technici.

Bloedplaatjes functie analyseren – hierbij wordt de sluitingstijd gemeten. In een machine wordt bloed gedaan, wat door een capillair gaat. Op een membraan zit een laagje collageen, waaraan VWF zal gaan binden. Hierdoor komt de aggregatie etc. op gang. Hoe sneller dit gaat, hoe beter het is. Men meet hoe lang het duurt voordat een kleine opening is gedicht door middel van een stolsel.

Er zijn nog een aantal specifieke testen. Men kan bijvoorbeeld de VWF concentratie of functie meten. Ook is er een bloedplaatjes aggregatie test. Men neemt bloedplaatjes rijk plasma en daarbij doet men een agonist. Hierdoor gaan er aggregaties gevormd worden. Door middel van licht transmissie wordt gemeten hoe snel dit gaat.

HC: Secundaire hemostase (1)

Onder normale omstandigheden is de bloed coagulatie heel strak gereguleerd om bloedingen te voorkomen na beschadiging. Bij een beschadiging zal er een heel snelle formatie zijn van een stolsel en dit zal alleen gebeuren op de plek van beschadiging.

De bloedplaatjes klont is niet sterk genoeg om een totale afsluiting te maken, dus daarom is er blootstelling aan weefselfactor. Dan gaat er namelijk een fibrine netwerk gevormd worden, tussen en boven de bloedplaatjes. Dit zorgt voor een sterke afsluiting van de beschadiging.

Secundaire hemostase is de generatie van onoplosbaar fibrine uit oplosbaar fibrinogeen. Er is aankleving en activatie van cellen die betrokken zijn bij vasculaire reparatie, zoals fibroblasten en gladde spiercellen. De centrale reactie is de formatie van fibrine uit fibrinogeen, door het enzym trombine (IIa).

Fibrinogeen zit met grote hoeveelheden in het bloed (2,4mg/ml) en bestaat uit twee symmetrische half moleculen, die elk bestaan uit drie verschillende polypeptide ketens: Aα, Bβ en γ. Twee half moleculen zijn met elkaar verbonden door de Aα ketens. In het fibrinogeen molecuul zijn twee functionele plekken, namelijk het centrale E-domein en de D-domeinen aan de uiteindes. In het centrale E-domein bevinden zich fibrinopeptide A en B. Deze peptiden kunnen er afgehaald worden trombine wat op het oppervlakte van de bloedplaatjes zit. Daardoor is er blootstelling van hoge affiniteit bindingsgroepen. Een geactiveerd fibrinogeen molecuul (fibrine monomeer) gaat reageren met een ander geactiveerd fibrinogeen molecuul. Hierdoor ontstaan er lange groepen van fibrine monomeren die samenwerken. Deze structuren zijn niet stevig. Om de keten stevig te maken, is er een tweede reactie nodig. De eerste reactie was een niet covalente binding. Deze tweede reactie zorgt voor crosslinks tussen de D-domeinen van de fibrine monomeren, waardoor er fibrine dimeren ontstaat. Door herhaling van deze reactie ontstaat er uiteindelijk een multimeer. De tweede reactie is ook het resultaat van het enzym trombine. Dit enzym kan coagulatie factor XIII in het actieve enzym factor XIIIa transformeren. Dit is transglutaminase. Dit enzym kan tussen de D-domeinen covalente isopeptide bindingen maken, door het combineren van glutamine met lysine. Uiteindelijk ontstaat er een sterk netwerk van fibrine moleculen. De hoeveelheid trombine bepaalt de dichtheid van het netwerk.

Trombine is heel belangrijk bij de coagulatie. De coagulatie cascade is er om genoeg trombine te kunnen produceren. De coagulatie cascade is een opeenvolging van proteolytische reacties die zich afspelen op de oppervlakte van geactiveerde bloedplaatjes. In elke stap wordt een pro-enzym geconverteerd in een actief enzym, wat gebeurt door het enzym dat ontstaat in de vorige stap. Er wordt dus begonnen met enzym 1, dat pro-enzym 2 omzet in enzym 2. Enzym 2 kan vervolgens pro-enzym 3 omzetten in enzym 3 en ga zo maar door. Bij deze reacties zijn cofactoren betrokken. Cofactoren zijn geen enzymen, maar proteïnes. Ze assisteren de enzymen bij de reacties en dus werken ze als katalysatoren.

Er zijn twee verschillende cascades, namelijk de extrinsieke en de intrinsieke pathway. De cascades zijn in vitro. De twee verschillende cascades worden op een andere manier geactiveerd. De extrinsieke pathway wordt geactiveerd door contact met de weefselfactor. De intrinsieke wordt geactiveerd door contact met oppervlaktes die vreemd zijn aan het lichaam zoals glas.

De extrinsieke pathway heeft drie pro-enzym-co-factor koppels. De eerste is weefselfactor (cofactor) met factor VII. Daarna enzym factor X en cofactor factor V. Daarna factor II (protrombine) zonder cofactor.

De weefselfactor is een transmembraan glycoproteïne. De meeste coagulatie factoren circuleren rond, maar de weefselfactor zit dus op celoppervlakken en circuleert niet. Het is een non-enzymatische cofactor voor FVIIa. Normaal gesproken is de weefselfactor niet aanwezig in het bloed. Het wordt geproduceerd door fibroblasten en gladde spiercellen (de hemostatische envelop). Tijdens inflammatie wordt het geuit op endotheel cellen en monocyten. Bij kanker wordt de weefselfactor geuit op tumorcellen en op circulerende microdeeltjes van tumoren. Dit is pathologisch, want normaal gesproken hoort het niet in het bloed te circuleren.

De extrinsieke pathway zorgt voor de generatie van trombine. Er is een beschadiging, waardoor er weefselfactor in het bloed komt. Dit bindt aan coagulatie factor VIIa. Hierna wordt factor X omgezet in de actieve factor Xa. Xa gaat vervolgens II omzetten in IIa (trombine). Ten slotte gaat IIa factor V omzetten in factor Va, wat een coagulatie cofactor is. Va gaat zijn werking als cofactor doen, waardoor protrombine (factor II) sneller wordt omgezet in IIa. Factor Va bindt aan het substraat, protrombine, en aan het actieve enzym factor Xa. Dit wordt samengebracht, waarna er een snelle omzetting is van protrombine in trombine. Als je een geactiveerde vorm van cofactor Va toevoegt dan is er een explosie van de productie van trombine (neemt toe met een factor van 40000).

De intrinsieke pathway bestaat ook uit koppels van een pro-enzym met een cofactor.

  • Factor XII met prekallikrein (PK, enzym) en HMWK (cofactor)

  • Factor XI, HMWK

  • Factor IX, factor VIII

  • Factor X, factor V

  • Factor II (protrombine).

Factor XII zorgt er met PK en HMWK voor dat XI wordt omgezet in XIa. Daarna gaat actief XIa, factor IX omzetten in IXa met behulp van cofactor HMWK. IXa gaat X in Xa omzetten. Xa gaat II in IIa omzetten. IIa gaat cofactor V omzetten in Va en dit is een cofactor bij de omzetting van II in IIa door Xa. IIa kan ook factor VIII omzetten naar VIIIa en dit is een cofactor voor enzym IXa, zodat er omzetting is van X naar Xa. IIa kan ook nog zorgen voor een andere feedback loop, want het kan GPIb activeren, wat inspeelt op de reactie van XI naar XIa.

Er is trombine nodig bij vasculaire beschadiging, want dan kan fibrinogeen naar fibrine worden omgezet. FX, FV en FII zijn onderdeel van de extrinsieke en de intrinsieke pathway, dus dit is een gemeenschappelijk pathway.

Hoe kan de werkzaamheid van de coagulatie cascade gemeten worden? Er zijn twee testen die vaak worden gebruikt, namelijk de protrombine tijd (PT) of de activated partial tromboplastin time (aPTT). Voor deze testen is gecitreerd bloed nodig. Dit bloed is op een zodanige manier behandeld dat de coagulatie weg is. Centrifugeren kan leiden tot bloedplaatjes rijk of arm plasma.

Bij PT voegt men aan het gecitreerde plasma weefselfactor toe, met fosfolipiden en calcium ionen. Daarna gaat het plasma heel snel fibrine netwerken vormen. Dit kan gemeten worden door licht transmissie en dan meet men de clotting time. Bij aPTT is er ook gecitreerd plasma nodig. Hier wordt er glas poeder aan toegevoegd, met fosfolipiden en calcium ionen. Ook hier wordt door middel van licht transmissie gekeken naar de clotting time. PT is gevoelig voor een tekort aan FVII, FX, FV, FII en fibrinogeen, oftewel: factoren uit de extrinsieke pathway. aPTT is gevoelig voor een tekort van FXII, (PK), (HMWK), FXI, FIX, FVIII, FX, FV, FII en fibrinogeen. Dit zijn factoren van de intrinsieke pathway. Deze twee testen zijn heel belangrijke testen om de coagulatie cascade te onderzoeken.

Er zijn nog twee andere aspecten aan de cascade. VWF is belangrijk bij de adhesie van bloedplaatjes, maar het bindt in de circulatie ook aan factor VIII. Deze factor heeft een hele lage halfwaardetijd, maar door binding van VWF wordt het enzym gestabiliseerd. Hierdoor wordt de halfwaardetijd verlengd. Bij te weinig VWF zal er ook te weinig factor VIII zijn, wat kan worden ontdekt door aPTT.

Het tweede andere aspect gaat over vitamine K afhankelijke factoren. De biosynthese van bepaalde coagulatie enzymen is afhankelijk van de beschikbaarheid van de vitamine K niveaus in de lever. Vitamine K is nodig voor de γ-carboxylatie van een aantal glutaminezuur residuen in de aminoterminus van het proteïne. Bij de aanwezigheid van calcium ionen kan een modificatie de binding van aan een negatief geladen fosfolipiden oppervlakte toestaan. De geactiveerde bloedplaatjes hebben namelijk een negatief geladen oppervlakte. Het gaat hier om de factoren FII, FVII, FIX en FX en de proteïnes C en S. Deze negatief geladen coagulatie factoren kunnen niet binden aan de negatief geladen oppervlaktes van de bloedplaatjes. Wanneer de factor gebonden is met een positief geladen calcium ion, dan kan het binden aan de negatieve oppervlaktes van de bloedplaatjes.

Bij de γ-carboxylatie van glutaminezuur moet er een carboxylgroep gekoppeld worden, door het enzym γ-glutamyl carboxylase. Er is echter vitamine K nodig om dit enzym te laten ontstaan. Vitamine K wordt gerecycled door vitamine K epoxide reductase (VKORC1). Dit enzym is het doel van anticoagulante medicijnen, die bij trombose worden toegediend.

Bij een vitamine K antagonist zijn er wel niveaus van FII, FVII, VIX en FX, maar deze zijn niet functioneel. Door een anti vitamine K medicijn wordt de vorming van fibrine door trombine geremd en de bloedstollingtijd (PT en aPTT) wordt verlengd.

Bij abnormale secundaire hemostase hebben mensen last van multipele hematomen en bloedingen in subcutaan weefsel, lichaamsholten, spieren en gewrichten. Deze mensen hebben een normale bloedingstijd, maar hebben vaak last van terugkerende bloedingen. De PT en de aPTT zijn dan verlengd.

Er kunnen veel deficiënties zijn, bijvoorbeeld in de coagulatie factoren. Bij een dergelijke deficiëntie kan er een ernstige bloeding ontstaan. Dit zijn meestal autosomaal recessieve aandoeningen (VII, XI, V, X, II en fibrinogen), wat betekent dat iemand twee defecte genen nodig heeft. Frequenter komen FVIII en FIX deficiënties voor, want dit is X-gebonden recessief. Deze aandoeningen komen hierdoor voornamelijk voor bij mannen. 1/10.000 mannen heeft een dergelijke deficiëntie. Bij een deficiëntie van FVIII is er hemofilie A en bij een deficiëntie van FIX is er hemofilie B.

 

In vivo zijn de factoren XII en XI niet heel erg van belang. Want weefselfactor kan hun substraten activeren.

HC: Secundaire hemostase (2)

Er is generatie van trombine via de extrinsieke en de intrinsieke pathway. Dit komt door de volgorde van de stappen, door de rol van (pro)-enzymen en (pro)-cofactoren, door vitamine K afhankelijke proteïnes, door het VWF-FVIII complex en door laboratorium metingen.

Hoe wordt de generatie van trombine gereguleerd? Dit gaat via het contact met de weefselfactor in de hemostatische envelop en activatie van de pro-enzymen. Daarna is er amplificatie door de feedback activatie van de pro-cofactoren (FV en FVIII) en door factor XI. Ten slotte is er inhibitie door de inhibitie van enzymen en cofactoren. Als er genoeg fibrine is, dan kan het hele proces weer geïnhibeerd worden, want anders gaat het proces alsmaar door.

Er zijn een aantal inhibitoren. Ten eerste is er de weefsel factor pathway inhibitor (TFPI) wat Xa inhibeert terwijl het een Xa-TFPI complex vormt. Het Xa-TFPI complex inhibeert het TF-VIIa complex. Hierdoor zorgt TFPI voor het onderdrukken van de initiatie van trombine generatie.

Er is ook antitrombine. Dit is een serine protease inhibitor. Het inhibeert trombine, Xa, IXa en XIa: coagulatie enzymen. De inhibitie versnelt 1000 maal door actie van heparine. Het antitrombine is belangrijk omdat het de diffusie van actieve coagulatie enzymen voorkomt. Dit houdt in dat actieve enzymen alleen aanwezig zijn bij de beschadiging. Heparine is een sulfaat suikerketen. Heparine kan aan de inhibitor antitrombine binden en het enzym IIa inhiberen. Daardoor wordt antitrombine veel beter. LMW heparine en pentasaccharide kan binden aan Xa en niet aan IIa. Antitrombine is dus een inhibitor van coagulatie en het kan gestimuleerd worden door heparine. Bij trombose moet de coagulatie verlaagd worden dus zo kan de inhibitor gestimuleerd worden. Heparine is in feite de cofactor.

Er kan ook inactivatie zijn van de cofactoren FVa en FVIIIa. Dit gebeurt door:

  • Thrombomoduline

    • Transmembraan proteïne bij endotheel cellen

    • Receptor en cofactor voor trombine

  • Proteïne C

    • Pro-enzym (serine protease)

    • Vitamine K afhankelijk proteïne

  • Proteïne S

    • Non-enzymatische cofactor voor geactiveerd proteïne C (APC)

    • Vitamine K afhankelijk proteïne

Er is thrombomoduline, waaraan trombine kan binden. De activiteit wordt vervolgens gericht op proteïne C, wat dan actief wordt (APC). Samen met proteïne S worden de factoren Va en VIIIa inactief gemaakt. Als thrombomoduline dus bindt aan trombine, dan wordt de coagulatie geremd.

Er zijn verschillende presentaties van veneuze trombose, namelijk een diepe veneuze trombose (DVT) en een pulmonaire embolie (PE). Ook zijn er verschillende locaties mogelijk, maar meestal zit een veneuze trombose in de benen. Het kan komen door genetische factoren of omgevingsfactoren. Er zijn een aantal genetische risicofactoren voor het ontwikkelen van veneuze trombose. Hier gaat het om een antitrombine deficiëntie, een proteïne C deficiëntie of een proteïne S deficiëntie. Deze deficiënties van de natuurlijke anticoagulantia hebben een lage prevalentie in de populatie, namelijk minder dan 0,5%. Verder is dan een hoog risico op VTW, namelijk 10 tot 20 keer zo groot. Deze deficiënties worden vaak veroorzaakt door mutaties met functieverlies. In verschillende families komen verschillende mutaties voor en de deficiënties zijn meestal maar gedeeltelijk.

Ook factor V G1691A (FV Leiden) en protrombine G20210A geven een verhoogd risico op het ontwikkelen van een veneuze trombose. De FV Leiden komt in 3-16% van de bevolking voor en de protrombine in 3% van de bevolking. Trombine zet Factor V om in factor Va door “activatie arginines” los te knippen. Vervolgens wordt dan calcium ingebouwd. De activatie van FV Leiden is hetzelfde als de activatie van normaal FV. Factor Va wordt geïnactiveerd door APC dat “inactivatie arginines” los knipt. Factor Va Leiden heeft een Gln in plaats van Arg in de “inactivatie arginines” waardoor ze niet los geknipt kunnen worden door APC. Er is dan een verlaagde graad van inactivatie van factor V Leiden door APC. Factor Va Leiden is echter een betere cofactor, want er wordt dan meer protrombine omgezet in trombine. Als er dus een mutatie is, waardoor FVa Leiden niet meer wordt geïnactiveerd, dan is dit een mutatie met functiewinst.

In PT20210A is er een mutatie in de laatste nucleotide van het mRNA, waardoor er functiewinst is. Het leidt tot een verhoogd plasma protrombine niveau.

Er zijn een aantal genetische risico factoren voor veneuze trombose. Bij een AT, PC en PS deficiënties zijn mutaties in anticoagulante genen. Bij een heterozygoot persoon is het risico mild, maar bij een homozygoot persoon is het risico ernstig. Mutaties in FV Leiden en PT20210A zijn mutaties in procoagulante genen. Ook hier heeft een heterozygoot persoon een mild risico, maar een homozygoot persoon heeft een matig risico.

Veneuze trombose is een multifactoriële aandoening, dus naast genen speelt ook de omgeving een rol. Er zijn heel veel niet-genetische risicofactoren. Een aantal voorbeelden zijn operatie, trauma, reizen (via de lucht), immobilisatie, hormoon substitutie, zwangerschap, leeftijd etc.

In patiënten met adenocarcinoma’s, zoals pancreas, borst en longkanker, kan veneuze trombose ontstaan. Veel kankerpatiënten gaan dood aan trombotische complicaties. Weefselfactor is tot 1000 maal “upregulated” op kankercellen. Weefselfactor wordt vervolgens blootgesteld aan de bloedstroom door “tumour-derived” micropartikels.

HC: Atherosclerose

Na een bloedvatwand beschadiging wordt er een fibrine netwerk gecreëerd, wat uiteindelijk weer wordt afgebroken door fibrinolyse. Het stolsel van bloedplaatjes en fibrine moet worden afgebroken, zodat de bloedvatwand hersteld kan worden. Dit proces hoeft niet heel snel te gebeuren want het beschermt de beschadigde celwand maar na een tijdje moet het wel weg. Fibrinolyse is dus een deel van de normale hemostase. Fibrinolyse is ook heel belangrijk bij het oplossen van ongewilde stolsels, zoals bij een trombus. Bij fibrinolyse wordt onoplosbaar fibrine omgezet in oplosbare fibrine degradatie producten. Het enzym dat deze reactie mogelijk maakt is plasmine. De connecties tussen de D- en E-domeinen zijn niet covalente bindingen (dit zijn waterstofbruggen) en de binding tussen de D-domeinen is wel covalent. Plasmine gaat de binding tussen het D- en E-domein verbreken. De verbinding tussen de D-domeinen blijft wel bestaan. Deze gaan in het bloed circuleren en noemen we de D-dimeren. Plasmine generatie gebeurt door een opeenvolging van proteolytische reacties, die zich afspelen op het oppervlakte van fibrine. Het is afhankelijk van de activator en er zijn twee pathways: een tPA en een uPA afhankelijke generatie.

De eerste is een tPA afhankelijke plasmine generatie. De activator is tPA: weefsel plasminogeen activator (enzym). Dit wordt geproduceerd door endotheelcellen. tPA kan de voorloper van plasmine, plasminogeen, omzetten in het actieve enzym plasmine. In deze reactie is er een cofactor, namelijk fibrine. tPA is alleen actief als het gebonden is aan fibrine, wat voordelig is in de trombolyse.

De tweede pathway is een uPA afhankelijke plasmine generatie. De activator is hier sc-uPA of pro-urokinase. Dit wordt geproduceerd door endotheelcellen, maar ook door macrofagen en epitheliale cellen. uPA wordt geactiveerd door plasmine, waarna het sc-uPA wordt omgezet in tc-uPA of urokinase. Dit tc-uPA kan plasminogeen vervolgens omzetten in plasmine. Deze reactie kan in de aanwezigheid en afwezigheid van fibrine afspelen. De reactie kan pas gaan lopen, als er al wat plasmine geproduceerd is door de reactie in de eerste pathway. Het is in feite positieve feedback.

Fibrinolyse kan pas beginnen als de wond bijvoorbeeld is gestopt met bloeden. De regulatie van fibrinolyse gaat via een aantal factoren:

  • Aanwezigheid van tPA en uPA.

  • Inhibitoren van tPA, uPA en plasmine.

  • Fibrine

Er zijn fibrinolyse inhibitoren:

  • Plasminogeen activator inhibitor 1 (PAI-1). Dit wordt geproduceerd door endotheel, bloedplaatjes, monocyten etc. Het inhibeert tPA en uPA en het werkt heel efficiënt.

  • α2-antiplasmine (α2AP). Dit wordt geproduceerd door de lever. Het zorgt voor een snelle en hoog efficiënte inhibitie van plasmine. Het limiteert de diffusie van plasmine naar de circulatie.

tPA kan alleen plasminogeen activeren als het gebonden is aan fibrine en daarvoor heeft het lysine residu’s nodig. Dit lysine kan verwijderd worden door TAFI: Trombine Activeerbaar Fibrinolyse Inhibitor. Dit circuleert in inactieve vorm in het bloed. Het wordt geactiveerd door trombine en dan wordt het TAFIa. TAFIa verwijdert de lysine residu’s van de fibrine oppervlakte. Hierdoor wordt de binding van tPA voorkomen en daarmee de binding van plasminogeen aan fibrine. Dit vertraagt de plasmine generatie en daarmee de fibrine degeneratie. Dus trombine zorgt ervoor dat fibrine wordt gemaakt en voorkomt dat het direct wordt gedegradeerd. Er is dus interactie tussen de trombine generatie en de fibrine degradatie.

Onder normale omstandigheden is er balans tussen het vormen en afbreken van stolsels. Dit is ook belangrijk bij ongewilde formatie van stolsels. Dit is bijvoorbeeld zo bij veneuze trombose. Er worden dan trombi gevormd in grote venen bij stase: lage bloedflow. De therapie is gericht op coagulatie en de therapie bestaat uit heparine (inhibeert de coagulatie) en vitamine K antagonisten (inhiberen coagulatie factoren). Het belangrijkste doel is het voorkomen van het groter worden van de trombus en van het optreden van een pulmonaire embolie. De trombus is er en er worden geen echte acties ondernomen om de trombus (in bijvoorbeeld het been) op te lossen. Er is een verminderde groei van de trombus, maar de trombus wordt niet direct aangevallen door medicatie. Het oplossen van deze trombus kan namelijk gebeuren door endogene fibrinolyse en dit wordt niet ondersteund door medicatie of iets dergelijks.

Er bestaat ook arteriële trombose. Dit soort trombose wordt getriggerd door een ziekte van de arteriële wand. Hierdoor kan de arteriële bloedstroom geblokkeerd worden. Dit kan een groot effect hebben, want organen krijgen dan geen voedingsstoffen en zuurstof meer. De impact is afhankelijk van de graad van de trombus verwijdering, door fibrinolyse. Er zijn twee vormen van fibrinolyse, namelijk de endogene vorm en de farmacologisch gestimuleerde vorm. Het scheuren van een atherosclerotische plaque triggert trombose.

Atherosclerose is een degeneratieve ziekte van de arteries. Het wordt gekarakteriseerd door een onregelmatige verdikking van de binnenkant van de arterie wanden, die wordt veroorzaakt door deposito’s van vet materiaal. Dit is een chronisch proces en het kan jaren duren voordat het ontwikkeld is. De acute klinische manifestatie is er pas als de hemostase wordt getriggerd. De trombus blokkeert de arteriële bloedstroom, waardoor er ischemie ontstaat. Hierdoor kan er een infarct zijn en is er verlies van de functie van vitale organen. LDL, een lipoproteïne, kan vast komen te zitten in de arteriële bloedvatwand. Dit kan ook al gebeuren op jonge leeftijd. Het LDL kan de arteriewand penetreren. Het proces verloopt in meerdere stappen, waar we nu naar gaan kijken.

Stap 1 is dysfunctie van het endotheel. Het opeenhopen van een overdaad LDL kan verhoogd worden door condities die de barrière functie van het endotheel veranderen. Deze condities zijn bijv. roken, hoge glucose, hoge bloeddruk, chemotherapie, infecties en straling. De locaties van LDL opeenhopingen hangen af van de hemodynamische bloedstroom. De opeenhopingen bevinden zich vooral daar waar er een hoge oscillerende shear stress is, zoals bij aftakkingen en bifurcaties. LDL komt vast te zitten in de intima van de bloedvatwand. LDL heeft een korte halfwaardetijd en wordt verwijderd door de lever. Als het LDL zich subendotheel bevindt, dan kunnen de klaringsmechanismes het LDL niet verwijderen. LDL ontwijkt in feite deze mechanismen en daardoor krijgt het een verhoogde halfwaardetijd. Als het LDL lang in de intima zit dan leidt dit tot LDL oxidatie en modificatie. Deze geoxideerde vorm van LDL (OxLDL) is toxisch en tast de arteriewand aan. Wat gebeurt er dan? Het oxLDL induceert de activatie van endotheel en de expressie van celadhesie moleculen. Daardoor is er adhesie, transmigratie en retentie van cellen die betrokken zijn bij inflammatie (monocyten). Tot hier zijn er nog geen abnormaliteiten te bemerken, als deze bloedvatwand wordt vergeleken met een gezonde bloedvatwand. Dit verandert in stap 2. Daar worden er macrofaag schuimcellen gevormd. Monocyten die gerekruteerd zijn, worden macrofagen en ze klaren de oxLDL. Macrofagen met oxLDL in zich kunnen de bloedvatwand niet meer verlaten en deze cellen noemt men schuimcellen: cellen met vet en cholesterol erin. De cel is te groot en te geladen om uit de wand te gaan. In stap 3 is er proliferatie van gladde spiercellen (SMC) en er is migratie. Als een helend proces gaan SMC prolifereren en migreren. Deze SMC produceren collageen en elastine. Hierdoor is er formatie van een ‘beschermend’ SMC-rijk fibreus kapsel. Het gaat dus als een kapsel op de macrofagen liggen. In stap 4 is er formatie van een atheroom. Hier is er dood van schuimcellen, wat leidt tot een extracellulaire cholesterol deposities (vrij en veresterd). Dit is een necrotische kern. Verder is er formatie van een gladde spiercel rijk fibreus kapsel, rijk aan collageen. Dit is een zacht kapsel.

In stap 5 is er calcificatie. Zodra de plaque ouder wordt resulteert celdood in calcium deposito’s. Hierdoor is er een verlies van elasticiteit en dit leidt tot een verharding van de bloedvatwand: sclerose. Dit hoeft niet levensbedreigend te zijn, maar het hangt er van af hoe het lichaam erop reageert. De bloedvatwand kan op meerdere manieren reageren: het kan proberen de verdikking naar buiten te bewegen (outward remodeling) of naar binnen (inward remodeling). Als dit eerste gebeurt, dan is er een normale flow en er zijn geen klinische symptomen, want de arterie werkt gewoon doordat deze niet vernauwd is. Er kan ook inward remodeling zijn, waardoor er een verkleinde diameter is. Dit leidt tot een verlaagde flow en stenose. Er zijn dan geen acute klinische symptomen. Eén typische conditie waar er een trombose wordt gevormd, dat is als er inward remodeling is in de arteriën van de benen. Stenose in de arteriën van de benen kan leiden tot claudicatio intermittens. Hierbij gaat de gereduceerde flow opspelen bij het bewegen. Er ontstaat dan hele erge pijn in de benen. Als de patiënt stopt met de beweging, dan gaat de pijn weer weg. Dus men kan niet meer normaal lopen etc. Verder kan deze stenose leiden tot geleidelijk proces, maar er is geen acute klinische manifestatie.

De situatie verandert bij stap 6, waarbij de plaque scheurt wat leidt tot trombose. Er zijn inflammatoire cellen die matrix degraderende enzymen produceren. Collageen van de fibreuze cap kan ook gedegradeerd worden, maar de degradatie is groter dan de synthese. Dit leidt tot een verdunning en het scheuren van het fibreuze kapsel. Dan is het zo dat de inhoud van de plaque wordt blootgesteld aan de bloedstroom en aan de trombogene materialen. Dit leidt tot obstructie van het lumen van het bloedvat en hierdoor wordt de flow geblokkeerd. Dit kan gebeuren in uren en hierdoor ontstaat er wel een acute klinische manifestatie.

Het is dus zo dat er al voor decaden atherosclerose kan zijn, maar dat er plotseling een fenotype is, waarbij er veel degraderende enzymen zijn. Hierdoor is er dan blootstelling en dit leidt tot een acute manifestatie. De trombi zijn heel rijk aan bloedplaatjes en fibrine, waardoor men dit witte trombi noemt. Bekende plekken voor de acute manifestatie zijn in het hart, met als gevolg een myocard infarct. Er is dan obstructie van de flow in een coronaire arterie door een trombus: atherotrombose. Hierdoor is er ischemie van hartspierweefsel, wat leidt tot een infarct en dit leidt tot verlies van functie. Er is namelijk dood van hartspiercellen, want de cellen krijgen niet genoeg of geen zuurstof en voedingsstoffen meer. De impact op het hart is afhankelijk van de locatie van de trombus en de graad van de endogene fibrinolyse. Het is erger als het gebeurt aan het begin van een coronaire arterie, dan als het gebeurt aan het einde van een coronaire arterie. Dit heeft te maken met de hoeveelheid weefsel die wordt voorzien door de arterie. Als het stolsel door het eigen lichaam wordt opgelost, dan kan de functie weer hersteld worden. Een ander typisch voorbeeld is als het gebeurt dichtbij/in de hersenen. Dan is er een cerebrovasculair accident of een ischemische beroerte. De atherotrombose blokkeert de flow van de a. carotis en/of er gaat een embolie naar de arteria cerebralis media. Hierdoor is er ischemie, waardoor er een infarct is en dan is er verlies van functie. De impact is weer afhankelijk van de locatie en van het succes/falen van de (endogene) fibrinolyse. Wat er kan ontstaan is een Transient Ischemische Attack (TIA), die wel kan worden opgelost door fibrinolyse, of een Ischemische beroerte, die levensbedreigend is en kan leiden tot afasie of paralyse.

Men kan therapeutisch de fibrinolyse stimuleren. Dit kan bijvoorbeeld door recombinant tPA, dat de fibrinolyse kan stimuleren, na een MI en een beroerte. Het doel is om de bloedstroom in het aangedane gedeelte van hart of brein weer te herstellen. Er is alleen therapeutisch voordeel, wanneer dit snel na het voorval gebeurt. Bij een beroerte moet het binnen drie uur zijn, want anders is er al zo’n grote impact dat er te veel hersencellen dood zijn. Bijwerkingen van deze therapeutische stimulatie zijn bloedingen.

HC: Bloedziekten

Bij een bloedingsziekte gaat de arts eerst een anamnese afnemen. Hij zal kijken naar de geschiedenis van de patiënt. Er wordt dan op gelet of het een aangeboren of een verworven afwijking is. Verder kijkt de arts naar het type bloeding (menstruatie, bloedneus, mucosaal, huid etc.) en naar de plek waar de bloeding optreedt. Er wordt ook gevraagd naar voorafgaand trauma of chirurgische ingrepen en dergelijke. Daarnaast wordt onderzocht of er andere ziektes zijn, of er medicatie wordt gebruikt en de familie geschiedenis wordt bevraagd. Andere ziektes en medicatie kunnen ook invloed hebben op de hemostase en daardoor kunnen ze een bloeding veroorzaken.

Na de anamnese komt het lichamelijk onderzoek. Hierbij wordt er onderzocht of er signalen van een bloeding zijn, zoals hematomen, petechiën en bloedingen in gewricht of spier. Verder kijkt de arts of de milt vergroot is (splenomegalie),de lymfeklieren vergroot zijn en men kijkt naar huid abnormaliteiten.

Hoe kan er een onderscheid gemaakt worden tussen een spier bloeding en een huid bloeding (hematoom)? Als de zwelling meebeweegt wanneer deze wordt aangeraakt, dan is het een huid bloeding en zit het oppervlakkig. Als het niet meebeweegt, dan zit het in de diepte en is het een spier bloeding.

Na het lichamelijk onderzoek gaat men algemene laboratorium onderzoeken doen. Men kan de hemoglobine meten en het aantal trombocyten. Verder onderzoekt men de protrombine tijd (PT) en de APTT. Ten slotte onderzoekt men het fibrinogeen (factor I) en er worden lever- en nierfunctie testen gedaan.

Hierna worden er specifieke laboratorium onderzoeken gedaan. Voorbeelden hiervan zijn het onderzoeken van de bloedingstijd en de PFA (bloedplaatjes functie analyse), het uitvoeren van bloedplaatjes aggregatie testen, het meten van de individuele coagulatie factoren en de fibrine degradatie producten (D-dimeren) en inhibitie assays kunnen ingezet worden.

Verworven hemofilie A is een heel zeldzame ziekte. Het komt maar bij 1/miljoen personen per jaar voor. Het komt vaker voor in ouderen van ongeveer 75-80 jaar. Dit is een auto-immuunziekte, waarbij er auto-antilichamen ontwikkeld worden tegen factor VIII. Deze ziekte kan optreden bij andere auto-immuunziekten, zoals SLE en reumatoïde artritis, kanker en een zwangerschap. De lab resultaten zullen een verhoogde APTT en PT uitwijzen, ook zal het leukocyten aantal verhoogd zijn. Meer specifiekere testen zullen een verhoogd anti-FVIII laten zien. Behandeling van deze patiënten moet niet gaan via invasieve technieken, vanwege het risico op bloedingen. Als iemand een bloeding heeft, dan kan dit niet behandeld worden met factor VIII concentraat, want dit wordt direct geremd door de auto-antilichamen. Wat wel toegediend kan worden is een recombinant factor VIIa, die de remmer kan ontwijken. Verder kan Feiba worden toegediend, wat bestaat uit vier vitamine K afhankelijke factoren en wat de remming ontwijkt. De bloeding zal bij sommige patiënten leiden tot overlijden. Een andere vorm van behandeling is het elimineren van de inhibitor, door bijvoorbeeld prednison, cyclofosfamide en rituximab.

Bij hemofilie B is er een tekort aan coagulatie factor IX. Er is geen verschil in de klinische presentatie van hemofilie A en B. Hemofilie is lastig te onderscheiden van Von Willebrand ziekte, bloedingen in de knie zijn echter wel typerend voor hemofilie. Hemofilie is een zeldzame ziekte die voorkomt bij ongeveer 1 op de 10.000 patiënten. Hemofilie A komt tien keer zo vaak voor als hemofilie B. De overerving gaat X-gebonden, waardoor mannen aangedaan zijn en vrouwen dragers zijn. Bij een vrouw kunnen er wel milde bloedingsproblemen zijn. Hemofilie kan heel ernstig zijn, waarbij er geen factor VIII (A) of IX (B) aanwezig is. Verder is er moderate en milde hemofilie. Patiënten met milde hemofilie bloeden in feite alleen na een trauma of een ongeluk. Bij moderate hemofilie zijn er soms ook spontane bloedingen en bij ernstige hemofilie zijn er vaak spontane bloedingen, die vaak voorkomen in spieren en gewrichten. Door deze bloedingen kunnen er beschadigingen ontstaan aan de gewrichten en spieren.

De behandeling van aangeboren hemofilie gaat via het toedienen van concentraten van factor VIII of IX. Verder kan er plasma toegediend worden, dat wordt verkregen of gemaakt door recombinante DNA technieken. Deze behandelingen kunnen profylactisch worden gedaan of op aanvraag. Complicaties zijn de ontwikkeling van inhibitoren en infecties met hepatitis of HIV.

Mensen met Von willebrand ziekte hebben abnormaliteiten in zowel de primaire als secundaire hemostase.1% van de bevolking heeft een lichte vorm van de Von Willebrand ziekte. Je hebt 3 types.

  • Type 1: Matige verlaging van de Von Willebrand factor. Deze mensen hebben ongeveer 50% van de normale waarde.

  • Type 2: De Von Willebrand factor die wordt aangemaakt werkt niet goed.

  • Type 3: Dit is de meest ernstige vorm er is 0-1% van de Von Willebrand factor aanwezig.

Deze ziekte erft autosomaal dominant over en komt dus evenveel voor bij mannen en vrouwen. Mensen met Von Willebrand ziekte hebben last van huid en slijmvliesbloedingen, bloedneuzen en menstruatie bloedingen. Ze hebben geen spier of gewrichtsbloedingen. Ze hebben wel last van bloedingen na een trauma of een operatie. Von Willebrand ziekte heeft een minder ernstige bloedingsneiging als bij hemofilie.

We kunnen ze behandelen met DDAVP, dat is vasopressine. Dit breng je in via een infuus of met neusspray dan gaat het vWF en factor 8 vrijmaken uit Weibel-Palade bodies. Dit zijn kleine reservoirtjes in de endotheelcellen. De concentraties van factor 8 en vWF zullen stijgen. Mensen kunnen verschillende vormen van vWF hebben, type vWD en type 2b. Patiënten met type vWD reageren wel op deze therapie en andere niet. Je moet dit altijd van te voren testen. Omdat met deze therapie cofactor 8 ook omhoog gaat kun je deze therapie ook gebruiken bij patiënten met lichte hemofilie. Ook tranexaminezuur kan gebruikt worden in Von Willebrand ziekte, tranexaminezuur remt fibrinolyse. Fibrinolyse ontstaat uit plasmine wat gevormd moet worden door plasminogeen en geactiveerd moet worden door een plasminogeen activator die bindt aan het fibrine. Het fibrine wordt op deze manier afgebroken tot fibrine afbraak producten. Tranexaminezuur gaat op het fibrine zitten waardoor het complex niet kan binden, daardoor kan het fibrine niet worden afgebroken en dus minder fibrinolyse.

Gemetastaseerde ziekte die samengaat met een diffuse intravasculaire stolling wordt gekarakteriseerd door het verbruik van stollingsfactoren en dus trombocytopenie, een laag fibrinogeen en een hoge D-dimeer concentratie. Diffuse intravasculaire stolling kan ook samengaan met iets anders, zoals gram negatieve sepsis, hevige schade aan het hoofd. Er komen procoagulante factoren zoals TF in de bloedstroom en die stimuleren daar de coagulatie. Op deze manier krijg je circulaire stollingen. In de arteriën kunnen deze stollingen vast blijven zitten waardoor organen niet goed van bloed worden verzien en afsterven. Het klinisch beeld van diffuse intravasculaire stolling bestaat uit multiple orgaan falen, trombose, bloedingen en trombotisch microangiopathie. Het is een ziekte die vanzelf overgaat, eventueel kan transfusie gegeven worden en je moet de onderliggende ziekte behandelen. Microangiopathie: Het bloedvat is niet helemaal afgesloten. Bloedplaatjes en rode bloedcellen slaan kapot op de gedeeltelijke afsluiting.

HC: Thrombose

Een verlaging in anticoagulante factoren kan leiden tot trombose, zoals een diepe vena trombose (DVT). Bij een DVT zijn er meerdere dingen te zien, zoals oedeem, roodheid, warmte, een glimmende huid en er is pijn bij het lopen. Door deze symptomen wordt slechts in 40% van de casussen de juiste klinische diagnose gesteld. De diagnose van DVT vereist een objectieve afbeeldende techniek. Hiervoor wordt meestal een ultrasound gebruikt. Het moet wel op een plek gebeuren, waar de vena samengedrukt kan worden. Normale vena zal samengedrukt worden en is niet meer zichtbaar op de US, als er een veneuze trombose zit kan de vena niet volledig samengedrukt worden en zal je de vena nog zien op de US. Als er een trombose is op een plek waar de vena niet kan worden samen gedrukt, dan gebruikt men plebografie. Hierbij wordt er contrastvloeistof ingespoten, distaal van de trombose. De contrastvloeistof kan de trombose niet passeren en dit is te zien op een X-ray. Dit gebeurt bijvoorbeeld bij de vena subclavia.

Het klinisch beeld van post trombotisch syndroom ziet er als volgt uit: gezwollen been, voelt zwaar en pijnlijk, spataderen, verkleuring. Post trombotisch syndroom ontstaat doordat de venen in de onderbenen kleppen hebben waardoor het bloed maar één kant op kan. Als iemand een trombose gehad heeft, dan kunnen de kleppen gaan lekken. Hierdoor zal er een continue druk van het bloed naar beneden zijn, door de hydrostatische druk. De veneuze druk wordt groter en dit kan leiden tot oedeem, verkleuringen en spataders. Om de ontwikkeling van het post trombotische syndroom te voorkomen kan men steunkousen dragen.

Het primaire doel van de behandeling van veneuze trombose in het been is het voorkomen van pulmonaire embolie. Een pulmonaire embolie is een embolisatie van een veneuze trombus in de pulmonaire arterie. De trombus verplaatst zich en gaat via de vena cava en het hart naar de a. pulmonalis. Daar blijft de trombus vastzitten. Een pulmonaire embolie leidt tot kortademigheid, pleurale pijn, hemoptysis (bloed ophoesten), koorts en shock. Doordat het bloed niet uit de longen kan stromen, zal het hart weinig input en dus ook weinig output hebben. Hierdoor kan er een shock ontstaan. De longen hebben ook bloedtoevoer via de a. bronchialis. Hierdoor zal het longweefsel niet helemaal afsterven. Voor het diagnosticeren van een pulmonaire embolie is het nodig om een afbeeldende techniek te gebruiken en hiervoor wordt primair de CT-scan gemaakt. In een acute situatie is een borst X-ray normaal. Een X-ray wordt alleen gebruikt om andere diagnoses uit te sluiten.

De regulaire behandeling van een DVT en een PE bestaat uit subcutane LMWH toediening, gevolgd door vitamine K antagonisten. Eerst wordt er iets toegediend, wat de coagulatie direct remt. Dit kan via LMWH: low molecular weight heparin. LMWH is hetzelfde als heparine maar dan in kleinere moleculen. Heparine maakt gebruik van antitrombine dat is een stof die de stolling remt. Heparine gaat aan de trombine zitten en vormt een complex. Dit complex is veel sterker in het remmen van de stolling dan de antitrombine. Vitamine K- antagonisten, zoals acenocoumarol, fenprocoumon en warfarin, remmen de aanmaak van stollingsfactoren. Om stollingsfactoren te maken is vitamine K nodig. Je lichaam heeft maar een beperkte hoeveelheid vitamine K waardoor het opnieuw wordt gebruikt. Als het gebruikt is wordt het door een enzym weer terug gevormd naar het normale vitamine K. Vitamine K antagonisten remmen dit enzym. Er kunnen op deze manier geen stollingsfactoren worden gemaakt. De duur van de behandelingen van DVT en PE zijn hetzelfde. De duur van de behandeling is afhankelijk van het risico op terugkeer.

Hematologische maligniteiten zijn het kanker type waarbij het risico op veneuze trombose het grootst is. De behandeling van een veneuze trombose in kanker patiënten is anders dan de behandeling van patiënten zonder kanker. Bij kanker patiënten wordt er de eerste zes maanden alleen met LMWH behandeld. Wat er daarna gebeurt, is afhankelijk van de situatie. De grootste kans op kanker heb je bij idiopathische veneuze trombose. Hierbij is het onduidelijk wat de oorzaak van de trombose was. Als de oorzaak van de trombose wel bekend is heb je een veel kleinere kans op het krijgen van kanker.

Sommige mensen hebben een erfelijke risicofactor voor DVT. Toch doe je hier geen onderzoek naar omdat uit onderzoek is gebleken dat of je nou wel of geen risicofactor hebt de kans op het krijgen van een 2de episode van DVT hetzelfde is. Met een erfelijke risicofactor heb je wel meer kans op de eerste episode van DVT maar niet op de 2de. De risico factoren voor een veneuze en arteriële trombose zijn verschillend. Factor V Leiden geeft alleen een verhoogd risico op veneuze trombose en niet op arteriële trombose. Arteriële en veneuze trombose hebben een verschillende pathologie. Veneuze trombose treedt op plekken op waar stase is.

HC: Follow-up na de eerste kankerbehandeling

Follow up komt nadat de behandeling afgelopen is. Kanker is geen 1 ziekte. Het leven na kanker is heel verschillend. Er is grote verschil tussen terugvallen na behandeling: pancreaskanker heeft veel terugval en vroege fase borstkanker niet. Echter, de follow up van kankersoorten is niet veel verschillend.

Follow up gebeurt na de primaire behandeling. Je hebt de vroege fase, waarbij de patiënt aan het herstellen is van de behandeling: er zijn helende wonden, toxiciteit door radiotherapie, infecties, functieverlies, performance score die gedaald is, coping problemen en patiënten die steun nodig hebben. De follow up is gepersonaliseerd. Soms hebben patiënten verpleging nodig of medicatie. Soms ook voedsel en oefeningen.

Quality of Life (QOL) is belangrijk. Zij hebben steun nodig bij het teruggaan naar werken en hebben leefstijladviezen nodig. Ze hebben hierbij niet alleen dokters nodig, maar ook fysiotherapeuten, psychologen, verpleegsters en zelfhulpgroepen.

Waarom doen we follow up? Follow up is bedoeld voor emotionele steun en het handhaven van bijwerkingen. Kankerterugval kan ook gebeuren. We zoeken alleen naar problemen als we daar ook iets echt aan kunnen doen. Dokters hebben follow up nodig voor het documenteren van het behandelingsresultaat.

Terugval van een kanker kan lokaal of verderop in het lichaam zijn. Follow up voorkomt de terugval niet. Het heeft dus geen invloed op het beloop van de ziekte. Als de follow up goed is, dan is er geen garantie dat de patiënt over een maand goed is. Smalle kankercellen, microscopische ziekte, kan je niet detecteren. Je kan terugval pas zien als er nodulen zijn gevormd.

Als er 5 jaar na de behandeling van een pancreaskanker geen terugval is, dan is de kans dat de kanker na 5 jaar terugkomt erg klein. Bij borstkanker is dit anders, dan is de kans na 5 jaar wat groter. We weten niet waarom dit zo is bij borstkanker.Verder wordt er soms bloedtesten en beeldvorming gedaan.

Test aanbevelingen voor de follow up zijn afhankelijk van de type en stage van kanker en  behandelingstype. Ook worden er testen gedaan als er indicatie is dat test de gezondheid verbetert. Soms kan je de patiënt laten terugkomen bij tekenen van terugval. Er is niet echt een standaard follow up. Het is vaak gebaseerd op wat er tot nu is gedaan en onze ervaringen ermee.

Het belangrijkste bij follow up is niet de detectie van terugval, maar het handhaven van de bijwerkingen. Sommige effecten zie je pas maanden na de behandeling. Patiënten die behandeld zijn met therapie voor hoofd en nek kanker, hebben een verlaagde productie van de thyrodie hormoon. Hypothyroïdie kan je voorkomen door regelmatig bloedtesten af te nemen. Zij kunnen thyrodie tabletten innemen. Een tweede voorbeeld is het ontstaan van hartfalen door chemotherapie. Ook dit moet je volgen. De patiënten krijgen medicatie en leefstijladviezen. Het laatste voorbeeld is de regulaire mammografie die standaard wordt gedaan in jonge patiënten die radiotherapie hebben gedaan op de borst (vaak lymfoma patiënten). Deze jonge patiënten hebben een hogere kans op het ontwikkelen van borstkanker. Zij krijgen al op 30 jarige leeftijd mammografie.

De testen van de follow up en de duur zijn afhankelijk van de tumortype. Er zijn kankervormen, zoals borstkanker, waarbij de kans op een tweede tumor hoog is. Bij borstkanker wordt de contralaterale borst altijd onderzocht. Ook bij CRC worden andere plekken van de colon gecheckt met colonscopie. Ook emotionele steun en leefstijladviezen zijn belangrijk.

Een lokale terugval kan genezen worden. Je moet bij de follow up erna zoeken. Je kan dit doen met fysische onderzoek en symptomen-ondervraging. In de eerste jaren is de kans op terugval hoger dan bijv. na 20 jaar. 5 jaar is vaak een goede tijd voor follow up. Verder kan je jaarlijks mammogram doen van de andere borst.

Patiënten kunnen metastaseren en zij moeten behandeld worden, tenzij er veel comorbiditeit is. De patiënt die eerste keer metastaseert, wordt altijd behandeld met bijv. lokale radiotherapie in de wervelkolom. Wij gaan niet screenen op metastasen, omdat de metastasen niet vroeg gevonden kunnen worden.

Je moet tijdens de follow up van borstkanker patiënten letten op bepaalde dingen. Zij kunnen vroeg de menopauze ingaan door chemo, osteoporose hebben door minder oestrogeen en cardiovasculaire sequelae. Hoe ouder de vrouw behandeld wordt, hoe moeilijker het voor de ovari is om hormoonproductie te starten. Sommige chemo, vooral antracyclines, zijn heel schadelijk voor de spieren van het hart.

Testiculaire kanker is behandelbaar, ook als de kanker terugkomt. Het is de meest voorkomende maligniteit bij jonge mannen, vaak rond de 20 jaar. Er is een secundaire, kleinere piek bij de leeftijd van 40-60 jaar. Het is best zeldzaam, ongeveer 700 nieuwe patiënten per jaar. De behandeling is met chemo en het is goed te genezen. De patiënten die chemo hebben gehad, hebben risico op metabolische syndromen (MetS) en cardiovasculaire ziekte (CVD).

De follow up is elke maand in het 1ste jaar na curatieve chemo, elke 2 maanden na het 2de jaar, elke 4 maanden in het 3e jaar en elke 6 maanden in het 4e jaar. Na 5 jaar is terugval heel erg laag. De detectie van terugval is makkelijk, omdat 80% van de tumoren biomarkers secreert zoals HCG, AFP of beide. Ook wordt er CT gedaan: elke 3-4 maanden in 1ste jaar en daarna minder. Bij verdenking op terugval wordt er een PET-CT gedaan.

Door chemo heb je cardiovasculaire risico zoals MI. We weten niet precies waarom. Indirect kan het zo zijn door de veranderde hormonenspiegel en direct door toxische onderdelen van de chemo die de bloedvaten aantast. Er is ook een hogere prevalentie van diabetes.

Bij borstkanker zoeken wij niet naar actieve kanker. Bij CRC is dat anders. De follow up wordt gedaan door de chirurg. De follow up is gericht op het zoeken van metastasen in de lever met US en soms een CT. Een X-Ray laat metastasen zien in de longen. Bloedsamples nemen wij om CEA niveaus te bepalen. Verder wordt er colonscopie gedaan, omdat er een hogere risico is op een secundaire tumor ergens anders in de colon. Lokale terugval komt minder vaak voor dan secundaire primaire tumoren. Verder kunnen er naast lever en longen, ook metastasen zijn in abdomen (peritoneaal carcinomatosis), botten en hersen. Naar deze dingen zoeken wij niet actief, naar lever en long wel. Als die er namelijk zijn, dan is er nog kans op genezing. Er kan lokale re-treatment en resectie worden gedaan bij levermetastasen en stereotaxische radiotherapie bij longmetastasen.

Als er op de CT meerdere nodules te zien zijn dan is een palliatieve aanpak beter. Er wordt dan chemo, palliatieve resectie (stoma en bypass operatie) en radiotherapie (pijn en bloeding) verricht. Wat nieuw is voor de toekomst, is de patiënt reported outcome measures (=PROM). Ook zal toxiciteit schematischer worden opgeschreven via scores.

HC: Bruikbaarheid van biomarkers bij kankerpatiënten

Een biomarker refereert naar een meetbare indicator van een biologische conditie of ziekte. Cellen scheiden glycoproteïnen (suiker aan eiwitten), microvesicles (delen van buitenmembraan, ook wel micropartikel genoemd), DNA en RNA uit. Deze kunnen het bewijs zijn van een conditie. Ze worden gemeten om normale processen, pathogene processen en farmacologische responsen te evalueren.

Biomarker detectie wordt gedaan via bloed, urine of andere lichaamsvloeistof. Verder kan je ook weefsel gebruiken (biopsie) van normale of pathogene weefsel die onder de microscoop worden bekeken.

Er circuleren hele tumorcellen in de bloedstroom/lymfe waardoor metastasen kunnen ontstaan in andere organen. Circulerende tumorcellen noemen wij CTC. Deze zijn ook biomarkers. Verder kunnen er DNA, MV, miRNA in de bloedstroom zitten. CTC kunnen pottentiele toekomst biomarkers zijn. Bloedtesting van CTC kan helpen in kanker diagnostiek. Ze kunnen prognostische en voorspellende biomarkers zijn. Zo kan je misschien in de toekomst tumor invasie schatten.

Een ideale biomarker moet grote sensitiviteit en specificiteit hebben. Het moet de totale ziektelast reflecteren. Het moet prognostisch zijn en terugval kunnen voorspellen. Verder moet het voorspellend zijn voor de effectiviteit van anti-kanker behandelingen. Als je al van begin van de behandeling weet dat de behandeling niet werkt, dan kan je nog switchen van behandeling.

Biomarkers kunnen worden gebruikt bij screenings, het maken van een diagnose, een marker zijn voor de prognose, behandelingseffectiviteit bepalen en bij het detecteren van terugval van de ziekte. Biomarker bij screenings moet heel erg specifiek zijn, dus minder fout positieve en negatieve testen hebben. Het moet de begin stage van de ziekte reflecteren. Verder moet het makkelijk te dectereren en goedkoop zijn.

Een ideale tumormarker moet 100% sensitief zijn, dus alleen de mensen detecteren die de ziekte hebben. De huidige tumormakers zijn vaak suikers of eiwitten in het bloed. Zij zijn niet ideaal. Daarnaast heb je ook benigne ziekten, dus er is een overlap met mensen die kanker hebben, gezonde mensen en mensen die een andere ziekte hebben dan maligniteit.

Wanneer noem je een marker prognostisch en wanneer voorspellend? Een voorspellende marker gebruik je als je het hebt over een behandeling. Er zijn waardes van de marker die vertellen of de behandeling effectief is of niet. De marker zegt niets over de prognose, dus of de patiënt langer leeft of niet. Marker+ patiënten doen hetzelfde als marker- patiënten bij standaardbehandeling. Het zegt dus alleen of de patiënt respons geeft op de behandeling ja of nee. Een prognostische marker zegt iets over de prognose. Marker+ patiënten doen het wel beter op de behandeling, maar ze zijn niet voorspellend. De behandelingseffect is hetzelfde. De marker+ mensen van zowel de ziektegroep als de placebogroep doen het beter dan marker.

We gaan het nu hebben over een aantal markers die je moet kennen voor het tentamen. Alle voorbeelden zijn markers van bloedtesten. CEA is Carcinoembryonsch antigeen. Het wordt geproduceerd door normale cellen tijdens fetale ontwikkeling. Na de geboorte, stopt normaal de CEA productie. In colorectale kanker wordt CEA verhoogd. Het wordt na behandeling gemeten om de terugval van kanker te onderzoeken. De patiënten worden dan agressiever behandeld. CEA is soms ook verhoogd in niet-maligne tumoren. Het is niet in alle patiënten verhoogd.

De tweede marker is PSA, wat staat voor Prostate Specific Antigen. Het is een eiwit geproduceerd door ductale cellen in de prostaatklier. Het wordt gevonden in het cytoplasma van benigne prostaatcellen. Het helpt om de zaak vloeibaar te houden. PSA is ook bekend als kallikrein III, seminin, semenogelase, y-seminoprotein en P-30 antigeen. De andere namen van PSA hoef je niet te kennen. Het is een glycoproteïne en een serine protease. Prostaatkankercellen maken ook PSA waardoor de serum PSA verhoogd wordt boven een treshold, wat een aanwijzing kan zijn voor prostaatkanker. De detectie van serum PSA zorgt voor een vroege detectie van prostaatkanker en voor terugval van de ziekte na behandeling (die vaak prostoectomy, operatisch verwijdering of radiotherapie is). PSA wordt niet meer gebruikt bij screening, want 30% van de overleden mannen had prostaatkanker zonder dat hij het wist. Je doet dan meer schade dan iets goed als je die mannen behandelt. Een persoon 10 jaar voor de klinische manifestatie diagnosticeren, gaat dus alleen voor meer ziektelast zorgen.

CA19-9 is Carbohydrate Antigen 19-9. Het is aanwezig in de fetus in het epitheel van fetale maag. Het is gebruikt als marker voor pancreatische kanker. Pancreas kanker is geassocieerd met veneuze trombose en die mensen gaan sneller dood dan de kankerpatiënten zonder trombose. Hoge CA19-9 niveaus zijn ook aanwezig in niet-maligne leverziekte en andere GI tractus aandoeningen.

CA-125 is Cancer Antigen 125 en is een product van de MUC16 gen. Het is een mucine die gemaakt wordt door bepaalde cellen in het lichaam, zoals in de uterus, eileiders, cervix en de lining van de abdominale en borstholten. CA-125 is een membraan glycoproteine met een korte cytoplasmatische domein en een lange extracellulaire domein. De cellulaire functie is nog steeds onbekend. Het bestaat in cellen van zowel normale als ovari kanker weefsel. Het is geassocieerd met progressie van ovari kanker en andere kankertypes. Het is verhoogd in ovari kankerpatiënten en gebruikt om de behandelingseffect te bekijken.

HCG is Human Chrionic Gonadotropin-beta. Het wordt geproduceerd door de placenta tijdens zwangerschap. Ook is het een beetje verhoogd bij marihuana gebruik. Het kan worden gedetecteerd in serum (bij kanker) of urine (bij zwangerschap). Het is verhoogd in de meerderheid van testiculaire kankerpatiënten. HCG wordt gebruikt bij het onderzoeken van de behandelingseffect.

AFP is Alpha Fetoprotein en wordt gevonden in de fetus. Het wordt gebruikt als leverkanker en testiculaire kanker marker. Ziekten zoals cirrose of virale hepatitis kunnen ook leiden tot een verhoogde AFP. In 50% van de lever kankerpatiënten is AFP niet verhoogd. In >60% van de (niet-seminoma) testiculaire kanker patiënten is AFP en/of HCG verhoogd en heel erg nuttig.

Testiculaire kanker is de meest voorkomende kanker bij mannen tussen 15 en 35 jaar. Je kan het goed genezen. Metastasen komen als eerste in lymfeknopen van mediastinum, supraclaviculair of longen, wat zeldzamer is in lever of botten. Metastasen kan je al behandelen door 3 weekelijkse chemo. In stage 1 en 2 100%, in 3 98% en in 4 80%. Het zijn voornamelijk germ cell tumoren (fetale cellen). 36% is seminoma: HCG en LDH. 64% is niet-seminoma: AFP en HCG. Het onderscheid is gemaakt via histologie. Het wordt gevonden door de ballen goed te onderzoeken. Je kan enorm hoge markers waardes hebben in testiculaire patiënten. Op basis van de locatie en de hoogte van de waarde van AFP en HCG, kan je de patiënten verdelen in goede, matige en slechte prognose groepen. HCG en AFP zijn dus nuttig voor de diagnose, behandelingseffect onderzoeken (chemo) en tijdens follow up voor terugval van testiculaire kanker.

HC: Bevolkingsonderzoeken voor kanker

Bij screening worden gezonde mensen onderzocht. Wij willen een vroege stage vinden van asymptomatische ziekten. Het doel is om morbiditeit te verlagen en een betere overleving hebben van een specifieke kanker. Premaligne laesies moeten worden gedetecteerd.

Een screeningstest moet hoge specificiteit hebben, makkelijke test zijn, het moet genoeg sensitief zijn en goedkoop zijn. Het voordeel van screening kan je onderzoeken in een gerandomiseerde onderzoek. Je gaat kijken of de morbiditeit of mortaliteit verlaagd wordt of niet.

Criteria van Wilson en Jungner worden gebruikt voor een screening. De ziekte moet een serieus probleem zijn, er moeten behandelingsopties zijn, capaciteit zijn voor diagnose, latente stage van een ziekte zijn, betrouwbare detectie methodes en geaccepteerde detectiemethodes door de populatie. Er zijn meer criteria: de biologische gedrag van de ziekte moet bekend zijn, het moet duidelijk zijn wie gescreend wordt, kosten moeten laag zijn en er moet een continu programma zijn en niet 1 enkele keer. 

WHO 2008 criteria zijn additionele criteria: er moet vraag naar zijn, het doel moet in het begin worden geformuleerd, populatie moet gedefinieerd worden, er moet wetenschappelijke bewijs zijn van het effect en integratie zijn van educatie, testen en programma management. Verder: kwaliteit, geïnformeerde keuze, gelijkheid/toegankelijkheid, evaluatie moet van begin zijn gepland en de voordelen moeten de nadelen overtreffen.

Er moet eerst worden gekeken of de ziekte serieus is. De incidentie van de ziekte is belangrijk, maar niet de belangrijkste. Verder moeten de sensitiviteit en specificiteit hoog zijn. Er moet een goede behandelingsoptie zijn. Er moet worden afgevraagd of de outcome beter is bij een vroege detectie.

Screening van CRC is pas in 2014 begonnen, borstkanker en cervicale kanker worden al lang gedaan.

Er zijn 700 jaarlijkse cervicale kanker patiënten en er gaan 200 eraan dood. De screeningtest is via cytologie en HPV. De kosten zijn 32.000.000 euro per jaar. We weten niet wat het effect van vaccinatie is, want dat is pas laatst gestart. Cervicale kanker is dus geassocieerd met HPV infectie. De detectie is via cervicale smear van de lumal kant van de mucosa. Je kan dysplasie zien onder de microscoop. De screeningsprogramma van vrouwen is tussen 30 en 60 jaar. De cervicale smear wordt elke 5 jaar gedaan door huisarts (cytologie wordt dan onder de microscoop bekeken). Bij een abnormale smear wordt de patiënt verwezen naar het ziekenhuis.

Onder de microscoop kijk je naar de verhouding van de nucleus en de cytoplasma. Dysplastische cellen worden herkend door donkere nucleus. Rond PAP3 is er een verwijzing naar het ziekenhuis.

CIN1, CIN2 of CIN3 zijn premaligne laesies. De tumor kan niet worden behandeld, want er is geen tumor nog ontwikkeld. Bij HIV test wordt er bekeken of het een benigne HPV type is of een oncologische HPV.

Als we in de cytologie dysplastische cellen aanwezig zijn, dan doen wij nog een HPV test. Als deze positief is dan gaat de patiënt naar het ziekenhuis. Tegenwoordig wordt er gediscussieerd of je eerst HPV moet doen en dan pas cytologie. Dit gaat misschien gebeuren in 2016. Ook wordt er gekeken of de cervicale smear vervangen moet worden met een zelf-test, want niet iedereen gaat hiervoor naar de huisarts.

Bij borstkanker gaan er 3000 patiënten dood van de 14000. De screening wordt gedaan met mammografie/ECHO soms met US. We proberen ook DCIS (premaligne) te vinden. Van DCIS ontwikkelt 20-30% kanker. Mortaliteit is iets verlaagd, dit kan komen door screening en/of door betere behandeling. Screening wordt gedaan in een bus elke 2 jaar. 50 tot 75 jarige vrouwen. Er wordt mammografie en US gedaan. 

Vanaf BRADS 3 wordt de patiënt doorverwezen naar het ziekenhuis. Het doel van screening is om DCIS te detecteren. De premaligne laesies groeien uit in ductale tractus, waardoor de lumen verlaagd worden. Er komt necrose door verlaagde O2. In de necrose zie je calcificaties. Als je DCIS behandelt, kan een invasieve kanker voorkomen worden. 70% wordt wel hierdoor over-behandeld. Als de microscopische calcificaties worden gezien op de X-Ray wordt er een biopsie genomen. Patholoog kan kijken of deze calcificaties komen door DCIS of iets anders.

De behandeling van DCIS is het verwijderen van de calcificaties, dit noemen wij lumpectomy. We halen dan een stuk borst weg waar de calcificaties zitten. Soms wordt er RT en/of humorale behandeling gegeven worden. Soms kiest de patiënt voor mastectomy, als ze overal in de borst zitten. Bij lage graad DCIS kan er gekozen worden voor het afwachten.

Nadelen screening: incidentie van latere stages van niet0metastaseerde borstkanker is niet verlaagd, 1/3 patiënten krijgen borstkanker, onnodige ongerustheid, kosten en detectie van asymptomatische vroege stages die niet klinisch relevant zullen zijn.

Voordelen screening: detectie van asymptomatische ziekte, betere outcome misschien en detectie van kleinere tumoren en premaligne ziekten.

Bij dikke darm kanker gaan er 5000 patiënten dood van de 13000. De screeningstest is iFOBT. Het is een zelf-test van de ontlasting. We screenen pas sinds 2 jaar.

Het gaat via een papier die je 4 keer in de ontlasting stopt. De screening is voor alle mensen van 55 tot 75 jaar. Patiënten die bloed in ontlasting hadden, krijgen een colonscopie. Er werd een Italiaanse bloedtest gebruikt, waardoor 2 keer zoveel onnodige mensen positieve uitslag hadden. Nu is de test beter.

Potentiele screenings zijn prostaatkanker, longkanker en melanoma. Voor prostaatkanker kan PSA worden gemeten. Het is een simpele test, maar de cut-off is niet duidelijk. Veel vroege gedetecteerde prostaatkankers zullen nooit klinisch relevant zijn. Grote studies laten wel een verlaagde mortaliteit zien.

Voor longkanker zijn X-thorax en CT niet effectief. Er is een verschil in de incidentie tussen rokers en niet-rokers. Screening in toekomst kan worden gedaan voor alleen risicogroepen, bijvoorbeeld BRCA dragers bij borstkanker. Ook bij de melanoma (en pancreas kanker) kan je familiare p16 mutatie dragers screenen. Bij CRC en endometriale kanker is het Lynch syndroom.

HC: Verschillen van kanker

Verschillen tussen kanker gaan over verschillen tussen de patiënten met dezelfde type kanker, in een patiënt die verschillende kankertype heeft (mixed respons door systematische therapie) en tussen types van kanker. De verschillen komen door genen vooral.

In het eerste jaar van oesofageale kanker gaat 20% van de patiënten dood (vroeger was het 40%). Bij prostaatkanker is er veel betere overleving. De reden ervoor is dat gemetastaseerde patiënten (in botten) bij prostaatkanker niet snel doodgaan. Oesofageale kanker geeft long en lever metastasen die snel leiden tot de dood. Ook zijn er bij de diagnose al vaak metastasen.

Stagering is belangrijk bij oesofageale kanker, want je kan levensaanpassingen doen als je weet dat je weinig te leven hebt. Je gaat actief zoeken naar metastasen bij stage 1 oesofageale kanker, want er is een grote kans dat ze er al zijn. Het doel van studies bij oesofageale kanker is het verbeteren van de genezing. Bij prostaatkanker gaat het meer over het verminderen van de symptomen. Incidentie van oesofageale kanker is in 2013 minder dan 2500 nieuwe gevallen. De piek van oesofageale kanker 65-69 jaar, dit is belangrijk voor het diagnosticeren. Bij stap 2 framework oncologie moet je denken wat je weet van kanker? Lokaal agressief, lymfogenische metastasen % en hematogenische metastasen %.

Oesofagus is van upper oesofageale kanker tot wanneer diafragma in buik overgaat. Dysfagie: moeilijk passeren van voedsel tot de maag. Welke lymfeknopen betrokken zijn, hangt af van de locatie van de tumor. Ook hoge gelokaliseerde tumor kan lymfeknopen aantasten van hoog abdomen. Bij lage tumor checken wij lage nek nog steeds. Oesofageale kanker kan je niet zien bij fysische onderzoek. Er kan wel gewichtsverlies zijn. Soms kunnen lymfeknopen te voelen zijn bij lage nek, maar als je die niet kan voelen, betekent het niet dat de lymfeknoop niks heeft. Soms kan je metastaseerde ziekte ook zien.

Er zijn bloedtesten die wij doen, maar niet om de tumor te diagnosticeren of prognose bepaling. Er zijn Hb, renale functie testen en leverfunctietesten.

Tijdens de endoscopie kan een biopsie worden gehaald. Daarmee kan je een tumor bewijzen. Als de biopsie positief is, dan wordt er een CT scan gemaakt. Er is een verdikte wand te zien van de oesofagus. Je moet de invasie van de tumor in de aortawand goed checken. Vaak doen wij ook een PET-scan om metastasen te detecteren en om de radiatie gebeid te bepalen (lengte tumor en lymfeknopen bepaling).

Oesofageale kanker heeft long- en lever metastasen (en lymfeknopen). Het kan ook subcutaan metastasen geven die pijnlijk zijn. We zien dat ook bij longkanker. We weten niet waarom het gebeurt. Deze moeten met radiotherapie bestraald worden.

Prostaatkanker heeft de marker PSA. Het kan gevonden worden tijdens fysische onderzoek. Ook kan je rectaal toucher doen. Via rectum wordt ook een biopsie genomen. T3 tumor reikt buiten capsule van prostaat. T4 zelfs in blaas of rectale wand. Prostaatkanker kan op MRI worden gezien. Soms CT, maar de tumor is grijs, dus je kan de onderscheid niet goed zien. Prostaatkanker kan naar bot metastaseren. Je maakt een botscan om de metastasen te vinden. Bij fractuur is de test ook positief. Verder worden de lymfeknopen in pelvis aangetast.

Bij stap 3 van framework incologie moet je denken over primaire behandelingskeuzes. Het hangt af van de locatie van tumor en orgaantype.

Bij de operatie van de oesofageale kanker moet je letten op omliggende zenuwen. Kleine tumoren kunnen endoscopisch behandeld worden. Meestal moeten er 2 incisies gedaan worden: in nek en hoge abdomen. Als de tumor hoog ligt dan is er een derde incisie: ribben. Het is dus een intensieve operatie. Bij de operatie wordt de hele oesofagus verwijderd, omdat je de oesofagus moeilijk weer aan elkaar kan naaien (te gevaarlijk door de bloedvaten). Er is dan een te hoge kans op lekkage, wat vaak dodelijk is. Een goede anastomose moet niet in mediastinum, maar hogerop in de nek. Hiervoor moet de hele oesofagus eruit en komt er een maagbuis. Je hebt dan geen maag. Patiënten moeten in kleine porties eten (anders krijgen zij dumping syndroom).

Vaak wordt er radiotherapie gegeven voor de operatie. Bij prostaatkanker operatie heb je te maken met mannelijke pelvis. Bij het beschadigen van zenuwen krijg je moeilijkheden bij retentie (urine vasthouden). Een andere zenuwprobleem na operatie is impotentie (geen seksuele erectie). De prostaat wordt na de operatie gebracht naar de patholoog. Een alternatieve behandeling is bestraling. De belangrijkste orgaan die toxisch kan worden door bestraling is de rectum (achter de prostaat). Er kan proctitis ontstaan, dat is ontsteking van de rectale wand.

HC: Heterogeniteit en klinische complicaties van tumoren

Heterogeniteit kan gaan over: morfologie histologie, immunologische reactie. Karyotype, groeisnelheid, celproducten, receptoren en epigenetica. Kanker is heel heterogenetisch. We hebben verschillende types kanker en in een bepaalde type nog eens subtypes. Een patiënt kan een andere presentatie hebben van bepaalde tumor dan een andere patiënt. Heterogeniteit is een complex mechanisme. Klonale evolutie (oorsprong van kankercel) speelt een rol. Ook het genoom instabiliteit helpt een tumor om een heterogenetische fenotype te krijgen. Verder ook de micro-omgeving.

Klonale evolutie: normale cel wordt een tumorcel en van die tumorcellen komen dochtercellen. Sommige dochtercellen kunnen worden opgeruimd. Van de dochtercellen komt een nieuwe kloon die leidt tot metastasen en dood.

Vroeger dacht we aan het monoclonale model (lineaire verband), maar nu denken we aan het multi-clonale model waarbij mutaties onafhankelijk van elkaar kunnen optreden. Het normale weefsel heeft mutaties, wat leidt tot tumor. In de tumor cel kunnen er subtypes zijn. Voorbeeld op plaatje is R4a bijv. een kloon. Polypoidisatie is het proces waarbij je genoom instabiliteit induceert dat leidt tot agressiviteit. Er is een branched evolutie: veel klonen die je ook allemaal moet behandelen.

Bij hematologische maligniteiten zijn stamcellen betrokken. Bij solid tumors is het nog onduidelijk of er stamcellen betrokken zijn. Er zijn sommige populatie in een kankervorm die stemness hebben in micro-omgeving. Bij een tumor in huid zijn er 3 types: die van epitheel komen (carcinoma). We hebben squamous cel carcinoma en basale cel carcinoma. Melanoma’s hebben een slechtere prognose dan de carcinoma’s.

Er is ook een verschil in genetische landschap tussen verschillende tumoren. We hebben in het landschap een paar bergen (andere mutaties in CRC) en veel heuvels (dezelfde mutaties in CRC). KRAS, APC en TP53 zijn de heuvels. De verschillen in genetische veranderingen hebben invloed op de prognose. Mutaties in p53 gen hebben slechte prognose. POLE of MSI tumoren hebben een betere prognose (defecte repair), want er is een verhoogde immuunrespons van het lichaam op deze tumoren.

Borstkanker is ook heel heterogeneus. Er zijn subtypes. We kunnen ze onderscheiden op basis van eiwitten (ER, HER2 en PR). Positieve ER/PR en geen HER2 = luminal A. De proliferatie is niet zo hoog en differentieerde tumor. Een negatieve ER, PR, HER2 is de basal-like borstkanker. Deze is tegenovergesteld en heeft een slechtere prognose.

Er zijn 5 types borstkanker: Luminal A, B, basal-like, ERBB2 en normal breast-like. Luminal A heeft de beste prognose. We gebruiken het voor de prognose en therapie. Er zijn passengers (geen bijdrage aan de tumorgroei) en drivers (zorgen voor groei van tumor) mutaties. Het proces is dynamische, want een genetische mutatie kan van een driver mutatie een passenger worden en andersom.

Drivers: P53, KRAS, PTEN, BRAF en EGFR/HER2. Deze zijn kankergenen die vaak betrokken zijn in het algemeen.

TP53 is vaak betrokken in veel tumoren. Verder zijn er specifiekere genen voor een tumor. Er zijn ook genen die in meerdere tumoren betrokken zijn.

Er zijn ook verschillen in 1 tumor door clonale heterogeniteit door genetische instabiliteit en micro-omgeving/immuunsysteem. Er zijn subklonen die verschillend reageren op de behandeling.

Bij melanoma kan in primaire tumor BRAF mutatie zijn, maar de metastasen kunnen deze BRAF mutatie niet hebben. Je moet hiermee rekening houden bij het geven van BRAF-medicatie. Bij intratumorale heterogeniteit is er genetisch en fenotype diversiteit.

De volgende mechanismen leiden tot genetisch instabiliteit: base/nucleotide excision repair, mismatch repair (MLH1, PMS2, MSH2 en MSH6), telomeer behouding (tumoren zorgen dat deze lang blijven), dubbele streng breuken, DNA replicatie en chromosomale sagragatie.

De diversiteit is onderschat in de klinische praktijk. De verhoogde mutatiesnelheid is afhankeling van de instabiliteit mechanisme. MSI/POLE in CRC is de mutatiesnelheid wat lager dan bijv. P53. Ook epigenetische veranderingen en micro-omgeving zijn betrokken bij heterogeniteit. Bij epigenetische veranderingen kan je denken aan methylatie (bij hyper: is er geen gen expressie en bij niet: dan wordt het afgelezen) en histone modificatie (hierdoor meer of minder genexpressie).

Micro-omgeving in tumor is belangrijk voor heterogeniteit en het therapeutische respons. Het bestaat uit de matrix en de cellen in de omgeving van de tumor.

De laatste jaren is er interesse in de Carcinoma-associated fibroblast (CAF) die aanwezig is in de micro-omgeving. Het kan zorgen voor een verhoogde stromareactie in de tumorcel. Niet alle tumoren hebben een hoog-percentage stroma. De tumoren die het wel hebben, hebben een slechtere prognose.

Een andere voorbeeld van de micro-omgeving invloed is de L1CAM (op celmembraan). Het is betrokken bij migratie. Kanker met hoge L1CAM expressie is meer agressiever door meer invasie en metastasen. De prognose is slechter. Bij het nemen van een biopsie moet je realiseren dat er nog andere klonen aanwezig zijn in de patiënt. Er is sampling error. Predictive biomarkers zijn belangrijk. We hebben de ER/PR in borstkanker. HER2 amplificatie in borstkanker en oesofagus. EGFR-KRAS mutatie in NSCLC. KRAS-BRAF in colon kanker.

Het is belangrijk om te weten waar een genetische verandering ontstaat (onderaan de boom of in de takken). Het behandelen van een mutatie onderaan de boom geeft een betere outcome.

RASà BRAFà MEKà ERKà proliferatie. Vemurafenib inhibeert de signalen van de BRAF. De metastasen verminderen in de patiënt. Er zijn resistente klonen die zorgen ervoor dat de ziekte terugkomt (na een aantal jaren). We behandelen de mutaties met meerdere medicijnen om ook de resistente klonen (met andere mutaties) te vernietigen.

Als je patiënten een lange tijd behandelt met tamoxifen in borstkanker dan kunnen er subklonen resistent zijn. Na 15 jaar kan een ER- tumor opeens ontstaan waardoor de behandeling niet meer werkt. Er is dus selectiedruk die je induceert met de behandeling.

HC: Borstkanker (lokaal gevorderd)

Er is een verschil tussen locally advanced en early stage. Early stage wordt gevonden bij BOB: de borstkanker screening. Early stage is: DCIS, T1/2/3N0 en T1/2N1. DCIS is geen kanker maar een voorstadium. Je moet de hele borst behandelen: breast conserving treatment en ablatie. We screenen niet voor metastasen. We willen de stage van de axilla weten via sentinel node procedure. Daarna wordt er bepaald of er adjuvant therapie nodig is.

Het verschil tussen ablatie en GRM (gemodificeerde radicale mastectomie) is dat er bij GRM ook lymfeknopen in axilla worden weggehaald. Bij beide behandelingen wordt de borst weg gehaald. Locally advanced is elke T4 (invasie in andere organen), elke N2/3, T3N1 en M0. T4 is anders dan stage 4, want je kan T1 en stage 4 hebben door de metastasen. De tumor kan zo groot zijn dat het irresectabel is. Downstaging heb je dan nodig, dus neoadjuvant therapie. Verder zijn er eventueel reconstructies nodig.

Wanneer is borstkanker irresectabel? Dat is moeilijk uit te leggen. Elke T4 tumor? Mastitis carcinomatosa (=infectie in borst door de tumor)? Supraclaviculair lymfeknopen? Grote lymfeknopen in axilla? Het is altijd mogelijk om iets te af te snijden, pas als het gunstig is voor de patiënt.

Mastitis carcinomatosa: gezwollen, rood, pijnlijke borst. Soms kan je het afsnijden.

Op PET scan kan er borstkanker worden gezien en de lymfeklieren die betrokken zijn. Als de lever, longen en botten schoon zijn, dan is het curatief te behandelen. Parasternale lymfeklieren kan je niet bereiken met operatie. Op de mammographie zie je bolletjes (lymfeknopen) en wazig gebied (tumor). 

Je kan alles behandelen maar je moet nadenken over wat beter is voor de patiënt zelf. Bij locally advanced moet je het locoregionaal gebied goed controleren. Hogere stages kankervormen hebben een hogere risico op metastasen.

Bij irresectable ziekten heb je neoadjuvant chemotherapie nodig (soms hormonale therapie). Je moet een re-evaluatie hebben waarbij je bepaalt of er operatie mogelijk is. Multifocal betekent meer tumoren en in dezelfde richting. Multicentrisch betekent in verschillende delen van de borst. Bij multifocal kan je nog breast conserving treatment hebben.

cTNM= Klinisch TNM. pTNM=pathologisch TNM en ypTNM= na neoadjuvant therapie.

Bij een MDM vergadering:

  • Chirurg: eerder begin chemo (behandelen micrometastasen ziekte eerder)? Chemo effectief? Meten met in vivo respons monitoring. Resectie beter?

  • Oncologist: tumor type? Genetische info? Oestrogeen receptor? Her2? Triple negatief?

Waarom wil je de receptor expressie weten als je chemo gaat geven? Als de tumor hormonaal receptor negatief is dan geef je chemo. Bij positief geef je targeted therapie (in combinatie met chemo). Ook voor de type chemo is de hormonale receptor situatie belangrijk.  Er zijn veel types borstkanker en elke type heeft een andere respons op therapie.  Een complicatie van radiotherapie is dat de huid beschadigd wordt en dat het met de wondheling interfereert.

PAC= Port-a-cath. Een PAC (Port-a-Cath) is een implanteerbaar hulpmiddel waarmee artsen gemakkelijk toegang kunnen krijgen tot grote, diep gelegen aders in het menselijk lichaam.

Voor de operatie wordt er een MRI gemaakt. Het wordt gedaan om het respons van chemo te waarnemen. Als je helemaal geen tumor ziet, dan moet je toch opereren. Het MRI is niet heel sensitief voor een complete respons. In early stage borstkanker weet je waar de tumor was door de clips. Dat gebied wil je dan bestralen. Bij GRM heb je de clips niet. Ook al is de tumor weg na operatie dan is er toch hoger lans op terugval bij locally advanced zowel in de lymfeknopen als in de borst. Periclaviclulaire lymfeknopen en borstwand moeten bestraald worden. Axilla bestraal je niet, want de lymfeknopen daar zijn al verwijderd.

Radicale mastectomie: hierbij wordt zowel de borst, als de onderliggende borstspieren en de lymfeklieren, mits deze zijn aangetast door kankercellen, uit de oksel verwijderd. Dit laatste wordt ook wel okselkliertoilet genoemd.

Gemodificeerde radicale mastectomie; hierbij worden de borstspieren niet verwijderd.

Ablatie: hierbij worden de borstspieren en okselklieren niet verwijderd.

HC: Borstkanker - stage IV 

Ongeveer 25% ontwikkelt metastasen bij borstkanker. Borstkanker is over het algemeen onbehandelbaar. De mediane overleving is 2 jaar. Therapie is Quality of Life (bij metastasen) en als het mogelijk is levensverlenging.

Het MDM team bestaat uit chirurg, radiotherapie, systemische therapie, patholoog en radioloog.

Bij een PET-scan zie je het hele lichaam. Je kan de tumor of een infectie zien. Het is een dure test dus je hebt nog andere keuzes. Verder kan je ook nog X-Ray, botscan (botten zien), CT of MRI doen. 

De HER2 receptor komt in ongeveer 20% voor van de patiënten.

Hormonale therapie werkt hetzelfde als chemo maar het duurt even. Er zijn geen lever of longmetastasen. Er is alleen botmetastasen en daarom beginnen wij met hormonale therapie in combinatie met radiotherapie.

Oligometastasen= een paar metastasen. Deze patiënten worden intensiever behandeld, want hun leven kan nog verlengd worden. Het is nog niet bewezen of een agressiever behandeling gaat helpen.

Bij borstkanker komen er vaak botmetastasen voor die pijn geven. Pijn in bot-metastasen is een indicatie voor palliatieve radiatie. Het doel van radiotherapie is her verminderen van pijn en de mobiliteit verbeteren. Het effect van RT is 60 tot 80% verbetering van pijn. Botmetastasen worden zwart op de foto (je verwacht wit, want bot wordt wit).

De combinatie van chemo en radiotherapie wordt niet vaak gebruikt bij borstkanker met metastasen, omdat de bijwerkingen dan veel zijn. 3 maanden na RT wordt hormonale therapie gegeven.

We hebben verschillende type hormonale therapie: tamoxifen, faslodex, Ai + CDK4/6I, Ai + everolimus en steroidale Ai.  

Tamoxifen blokkeert de humorale receptoren. De Ai inhiberen het enzym waardoor de oestrogeen productie vermindert wordt. 

ER+/PR- en HER- wordt behandeld met radiotherapie en eerstelijns hormonale therapie met CDK4/6i.

Cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitor. CDK4 en CDK6 inhibitors voorkomen de fosforylatie van Rb eiwit, waardoor er G1 celcyclus arrest is. Mutaties in deze enzyme zorgen voor tumorgroei.

Chemotherapie wordt gebruikt bij hormoonrecepotor negatieve tumoren. Ook wordt het gebruikt als de tumor resistent is tegen hormonen. Er zijn veel chemotherapietypes. De beste chemo voor borstkanker is adriamycin en cyclophosphamide.

PD: Colorectale kanker

Wanneer een patiënt zich presenteert met aambeien en bloed in de ontlasting kan er een differentiaal diagnose opgesteld worden, bestaande uit: colorectale kanker, colitis en aambeien. De mevrouw van deze casus had in het begin aspecifieke klachten, met onopgemerkt bloedverlies in de ontlasting en geen eetlust. Na bloedtest werd bloedarmoede bij de vrouw vastgesteld.

Colonscopie wordt ter diagnose uitgevoerd en wordt als screening gebruikt bij personen boven de 50 jaar. De mevrouw vertelt dat colonscopie zeer onprettig is. Tien dagen voor de behandeling moest zei een dieet volgen en haar darmkanaal helemaal schoonspoelen.

Toen ze poliepen weg gingen halen deed het verschrikkelijk pijn en alle pijnstilling tijdens de colonscopie werkte niet.

Ze werd heel snel doorverwezen naar chirurg. Ze kreeg een verwijsbrief en kreeg pas de reden te horen bij het consult met de chirurg. De mevrouw had aangegeven het vervelend te vinden dat er niet goed werd gecommuniceerd, maar ze werd naar haar mening niet goed begrepen. De mevrouw is drie dagen geleden nog geopereerd. Door de anesthesie tijdens de operatie ging alles zeer snel. Bij de vrouw werd een hemicolectomie uitgevoerd, waarbij een deel van de dikke darm wordt verwijderd, met een fixatie aan retroperitoneaal. De ectomie moest iets groter worden gemaakt dan verwacht. Een patiënt moet na de operatie zo snel mogelijk uit het ziekenhuisbed, voor de mevrouw is dit ongeveer vijf dagen, omdat er meer kans op infecties zijn in het ziekenhuis. De herstelperiode gaat thuis door. De mevrouw is alleenstaand en heeft thuis ook zorg nodig. Het sociale netwerk bij deze mevrouw is niet heel erg groot, dus daar moet rekening mee gehouden worden.

Na de operatie kunnen er bijwerkingen optreden. Er kan lekkage bij de darmverbinding optreden. Bij koortsachtige verschijnselen kan worden gedacht aan peritonitis. Bij het uitblijven van ontlasting (een stille buik) is er vaak sprake van een paralytische ileus. Wanneer de passage belemmerd is, kan er misselijkheid en braken optreden. De mevrouw vertelde naweeën te voelen van de operatie, bijvoorbeeld tijdens het hoesten. Het is belangrijk om na een operatie veel pijnstillers te geven. Mevrouw heeft momenteel nog geen ontlasting gehad, maar wel windjes. Ook geeft de vrouw aan nooit honger of trek te hebben.

Er zijn parameters om te bepalen of er een na-lekkage is opgetreden:

  • Lichaamstemperatuur: bij koorts

  • Vochtbalans (hoeveel de patiënt plast): bij te weinig vocht

  • Pols gaat omhoog, teken dat bloeddruk gaat dalen

  • Bloeddruk: lage bloeddruk door sepsis is een hele late uiting na fenomeen van lekkage

  Buikonderzoek wordt uitgevoerd in de volgorde: inspectie, auscultatie, percussie als laatst palpatie.  

HC: Colorectale kanker, behandelopties & levermetastasen

Colorectale levermetastasen treedt op bij 70% van alle coloncarcinomen patiënten, van wie 10-25% last heeft van synchrone metastasering (op afstand). Zonder behandeling is de gemiddelde overleving vijf tot negen maanden. De behandeling bestond voorheen alleen uit chemotherapie en er was geen curatieve intentie.

Op een CT scan zijn metastasen als donkere plekken waar te nemen. Bij de diagnostiek van metastasen in de lever wordt nauwelijks een biopsie afgenomen. Want als je een biopsie maakt ga je met naald door normaal leverweefsel heen, waardoor er spreiding van metastasen kan ontstaan. Bij borstkanker wordt een biopsie wel verricht, omdat de borst achteraf toch verwijderd wordt met een chirurgische operatie. Het maakt dan niet uit als er door een naald een kleine metastase in de borst ontstaat.

De mogelijkheid tot resectie van levermetastasen is gebaseerd op een paar voorwaarden:

  • Geen extra hepatische ziekte

  • Beperkt in aantal en grootte of beperkt tot linker/rechter kwab

  • Marge van 1 cm haalbaar

  • Niet te centraal gelegen, want daar liggen de leverarteriën, portale venen, levervenen en galwegen, wat snel metastasen op afstand veroorzaakt.

  • >30% resterend leverweefsel

  • Goede conditie, hiervoor is geen duidelijke leeftijdsgrens

Een resectie heeft <5% kans op mortaliteit en <25% kans op morbiditeit. Bij levermetastasen kan worden gekozen voor een metastectomie, hemohepatectomie, locoregionale ablatie, radiofrequente ablatie, laser geïnduceerde thermale tumortherapie (LITT) of microwave therapie . Het is niet precies duidelijk welke behandeling het meest effectief is, omdat er nog veel bias zit in onderzoeksuitslagen. De dag van nu is er wel een curatieve intentie voor colorectale kanker met levermetastasen. Een derde van de patiënten overlijdt binnen vijf jaar na operatie.

De lever is verdeeld in acht lobben. De verdeling komt door de hepatische venen, die van craniaal naar caudaal splitten in vier delen. Ook de poortaders veroorzaken deze verdeling. Het verschil tussen een resectie en een ablatie is dat de chirurg bij een resectie achteraf nog weefsel in hand kan houden en bij een ablatie wordt het weefsel ter plekke vernietigd.

Bij radio frequente ablatie (RFA) wordt er een naald in het centrum van de tumor gebracht, daar wordt een soort paraplu opengeklapt, die zorgt voor bestraling, waardoor cellen dood gaan. Er is geen bloedverlies en de patiënt kan een dag na de behandeling naar huis. Deze behandeling percutaan of per-operatief worden uitgevoerd, alleen of in combinatie met een resectie. RFA wordt uitgevoerd bij een laesie <5 cm en wanneer de patiënt in een goede conditie is (geen duidelijke leeftijdsgrens). Herhaling van de behandeling is mogelijk.

Voorwaarden voor chirurgische behandeling van longmetastasen zijn: geen extra pulmonale ziekte, beperkt in grootte en aantal, niet centraal gelegen en een goede conditie/longfunctie (zonder duidelijke leeftijdsgrens). Er kan worden gekozen voor kwabresectie, metastectomie of locoregionale ablatie. 30% overleeft 5 jaar na behandeling.

PD: Longkanker

Mevrouw is momenteel 66 jaar oud met twee kinderen en een man. Haar zusje is overleden aan longkanker, die alle behandelingen had geweigerd. Beide ouders hebben de ziekte van Kahler gehad en bij de mevrouw werd het gen ook aangetoond. De klachten begonnen met hoesten. Op de foto’s was niks te zien, maar de mevrouw begon ook bloed te spugen. Uiteindelijk na veel onderzoek met X-ray, (PET-)CT en endoscopische ultrasound werd toch de diagnose longkanker gesteld, met een gezwel in de linkerlong. Mevrouw had ook 34 jaar gerookt, maar was al ongeveer 20 jaar gestopt.

Haar lymfeklieren werden gecontroleerd en dat onderzoek was mislukt, doordat de vrouw veel tegenstribbelde. Later is het onderzoek onder narcose wel gelukt. Vervolgens heeft ze een chirurgische resectie gehad, waarbij haar linkerlong werd verwijderd. Met spirometrie wordt de longfunctie bepaald en wordt er gekeken of de persoon met één long zou kunnen leven. De dagen achteraf bestonden voornamelijk uit pijn aan de ribben. Als vervolgtherapie kreeg ze chemotherapie, wat eerst best meeviel. Maar de narigheid stapelde zich op en ze heeft nog het meest last gehad van de verstopping, een bijwerking van de chemo. In het verleden heeft de mevrouw een bypass gehad, omdat ze toen ernstig overgewicht had. De mevrouw had dus al sneller klachten van braken van galstoffen, maar geen voedsel. Ze werd behandeld met anti-emetica en die zorgen ook weer voor verstoppingsklachten. Als bijwerking heeft ze ook twee kiezen verloren en een scheurtje in haar hoornvlies gekregen.

De mevrouw zegt snel vermoeid te zijn bij traplopen met één long, maar ze heeft er niet heel veel last van. Ze kan al haar dagelijkse bezigheden nog uitvoeren. Er ontstaat een soort expiratiestand, doordat de druk wordt verhoogd. De laatste chemotherapie kon niet meer gegeven worden, omdat ze dan zou overlijden. Daar was de mevrouw erg van geschrokken. Uiteindelijk heeft ze de chemotherapie toch vertraagd gekregen. Mevrouw heeft heel veel steun van familie en vrienden gekregen. Op de scan werd ook veel stuwing in de galwegen gezien. Mevrouw kreeg na een jaar te horen dat ze ook metastasen in de lever had.

Ze heeft een radio frequentie ablatie (RFA) behandeling gekregen en binnen zes weken (hangt normaal gesproken af van herstelduur) werd er adjuvante chemotherapie toegepast bestaande uit vier kuren eens in de drie weken (kan variëren), in de hoop om de microscopische uitzaaiingen te verminderen. Pas vanaf de derde dag had ze erg last van bijwerkingen. Mevrouw kreeg later ook rugklachten.

Momenteel gaat het ‘verbazingwekkend’ goed, ze leeft gewoon en probeert te genieten van wat ze kan doen. Na twee jaar is er niks nieuws meer te zien. De behandeling is uiteraard palliatief.

HC: Longkanker (1)

Wanneer een patiënt zich op de kliniek presenteert met longkanker, zijn er vaak al metastasen aanwezig. De incidentie van longkanker is in Nederland ernstig hoog, met 9000 patiënten per jaar. De mortaliteit is ook hoog met 8000 patiënten per jaar. 25% van alle longkankerpatiënten geneest na behandeling. De piekincidentie ligt boven de leeftijd van 75+ en vaak hebben deze patiënten ook comorbiditeit als bronchitis. Longkanker komt meer voor bij mannen, doordat mannen over het algemeen meer roken dan vrouwen. Alcohol en asbest zijn ook risicofactoren voor longkanker.

De symptomen hangen af van de locatie en de grootte van de tumor. Een centrale gelokaliseerde tumor leidt tot obstructie van de bronchus, waardoor het klachten van kuchen, dyspneu, niezen, hemoptyse en pneumonia veroorzaakt. Een perifeer gelokaliseerde tumor zal geen ademproblemen geven en presenteert zich vaak met asymptomatische klachten. Mogelijk kan er pleurale pijn ontstaan of een Horner syndroomachtige presentatie door een ‘pancoast’-tumor in de bovenlob. De behandeling is ingewikkeld, omdat de tumor niet gemakkelijk weg te snijden is. De behandeling is vaak palliatief, radiotherapie gecombineerd met chemotherapie.

Longcarcinomen worden geclassificeerd in: kleine cel longcarcinomen (20%) en niet-kleine cel longcarcinomen (80%). Niet-kleine cel longcarcinomen worden weer onderverdeeld in: carcinoïd (goedaardig), atypische carcinoïd (goedaardig) en LNEC. Kleine cel longcarcinomen zijn zeer agressief en hebben weinig cytoplasma, onregelmatige prominente nuclei, de cellen kunnen makkelijk verpletterd worden, mitotische activiteit is hoog en er treedt vaak necrose op. De stagering kan beperkt, controversieel of extensief zijn.

De overleving met pleurale uitstroming is zeer slecht, 50% overlijdt na één jaar. Adenocarcinomen (klieren) zijn subpleuraal en worden veroorzaakt door atypische adenomateuze hyperplasie. Oppervlaktecarcinomen liggen centraal en ontstaan door metaplasie en vervolgens dysplasie van het epitheel.

De diagnostiek start met bronchoscopie en er wordt een brush afgenomen voor de cytologie en een (transthoracale) biopsie voor de histologie. Bronchoscopie worden uitgevoerd door de oncoloog, waarbij kleine biopsies afgenomen kunnen worden. Ook wordt de mediastinale lymfeklier stagering in kaart gebracht met een CT-scan en histologische mediastinoscopie door de longarts. Er kan ook een cytologische analyse, PET(CT)-scan of transoesofagiale ECHO worden uitgevoerd. Het metabolisme is in tumorcellen hoger dan normaal.

Als het niet-kleine cel longcarcinoom is zal er eerst morfologie HE/mucus kleuring worden toegepast, vervolgens immunohistochemie (p63, p40, TTFI1) en moleculaire genetische analyse (EGFR/KRAS). Na een pathologisch rapport kan er een pTNM-status worden beschreven.

In een vroeg stadium is curatieve chirurgie nog mogelijk. Gepersonaliseerde geneeskunde wordt steeds meer uitgebreid. Er komt steeds meer kennis over verschillende subtypen van mutaties en translocaties. Vooral niet-kleine celcarcinomen hebben een grote heterogeniteit. De EGFR/KRAS pathway kan door een mutatie continue geactiveerd worden, wat vaak optreedt bij adenocarcinoom. Dit wordt behandeld met een EGFR kinaseremmer. De laatste twee jaar wordt er meteen bij diagnose al getest op een EGFR/KRAS mutatie.

HC: Longkanker (2)

Twee essentiële vragen bij kankeranalyse zijn: Wat voor type tumor is het en met wat voor patiënt heb je te maken? Meeste longkankers worden in een niet-curatief stadium gedetecteerd. De vraag is hoe de patiënt reageert op de behandeling. Om dit te bepalen wordt een fysieke test, pulmonale functietest, ECG en laboratorium onderzoek verricht.

De primaire longtumor zou je kunnen stageren door middel van bronchoscopie met een biopsie of transthoracale punctie. Metastasering locoregionaal of op afstand kan in beeld gebracht worden met een PET-CT scan, endosonografie of mediastinoscopie. Endosonografie kan oesofageale ultrasound (EUS) of endobronchiale ultrasound (EBUS) zijn. Mediastinale stagering kan worden opgespoord door middel van fijne naald aspiratie met EBUS of EUS. Bij mediastinum invasie is er 15% kans op hersenmetastasen en daar is nog meer beeldtechniek voor nodig. Wanneer er bij een PET-scan een vergrote lymfeklier wordt gevonden, wordt er vervolg onderzoek gedaan ter bevestiging. Het kan namelijk ook sarcoïdose zijn, een ziekte die lijdt tot vergrote lymfeklieren.

Bij een beperkte ziekte kan 50% van de patiënten genezen worden door middel van chemoradiotherapie en profylactische cerebrale irradiatie (PCI). Extensieve ziekte is niet-curatief en wordt alleen behandeld met chemotherapie en PCI. Er zijn verschillende behandelingsopties: chirurgie, radiotherapie, chemotherapie, biologische producten, immunotherapie en combinaties.

In stadium I zijn er geen lymfeklieren betroken. In stadium II zijn een paar dichtstbijzijnde lymfeklieren aangetast. Chirurgie kan de primaire tumor en hogere lymfeknopen verwijderen. Chemoradiatie wordt toegepast vanaf stadium III, omdat meerdere lymfeklieren aangedaan zijn. Bij stadium IV is er sprake van hematogene metastasering en bestaat de palliatieve behandeling uit chemotherapie, biologische stoffen en immunotherapie.

Als er na familiegeschiedenis, fysieke test, laboratoriumtesten, X-ray en CT geen metastase wordt aangetoond, wordt er nog een PET-scan, bronchoscopie en CT biopsie uitgevoerd voor de zekerheid.

Recentelijk wordt er veel onderzoek gedaan naar de behandeling van stadium IV longkanker. Biologische middelen grijpen aan op signalerende routes, bijvoorbeeld een EGFR-remmer als eerste lijntherapie (TKI) bij mutatie positieve EFGR patiënten. Voor ALK translocatie kan een ALK remmer worden gegeven en er zijn nog meer TKI’s op komst. De tweede lijntherapie bestaat uit chemotherapie, immunotherapie (nivoluman) en niet-oppervlakte cel TKI’s.

De beste ondersteunde zorg kan worden geleverd door een oncologist, die de pijn en vermoeidheid kan behandelen en emotionele support kan bieden. Een longoncologie kan dyspnoe behandelen en morfine aanschrijven.

HC: Lymfoïde maligniteiten

Uit de hematopoietische stamcel ontstaan de common myeloide precursor cel (CMP) en common lymfoide precursor cel (CLP). Uit de CLP cel ontstaat de NK-cel, de T- en B-precursor cellen. Deze precursor cellen worden eerst naïeve cellen en vervolgens geheugencellen of plasmacellen. Onder de microscoop zijn  de T- en B-cel niet te onderscheiden. Alleen de plasmacel is goed te herkennen aan zijn dicht, ruwe kern en basofiele cytoplasma.

Volgens WHO kunnen lymfomen op twee manieren worden ingedeeld.

  1. T- of B-cel: door middel van antilichaam “kleuring” kan men onderscheid maken tussen T- en B-cellen met behulp van flow cytometry of immunohistochemie. T-cellen kunnen gekleurd worden met CD3, NK-cellen met CD16 of CD56 en B-cellen met CD19, CD20 en surface immunoglobuline (sIg).

  2. Antigeenreceptor (AgR) positief of negatief: precursor cellen hebben nog geen receptoren en zijn dus AgR negatief. Dan spreekt men van precursor neoplasie, acute lymfoblastische leukemie (ALL) is hier een voorbeeld van. Bij AgR positieve cellen spreekt men van mature neoplasie.

Een precursor B-cel ontwikkelt eerst een B-cel receptor bestaande uit een individuele heavy chain en een generieke light chain. Vervolgens krijgt hij een individuele light chain en is de B-cel mature. Omdat er heel veel verschillende soorten receptoren nodig zijn en er niet genoeg ruimte is in het genoom wordt er gebruik gemaakt van V(D)J recombinatie. Eerst is er exonuclease digestie, vervolgens terminale extentie en tot slot joining van de regio’s. Voor V(D)J recombinatie zijn double stranded DNA breaks nodig, hier kunnen fouten in ontstaan wanneer ze vastgemaakt worden. Zo kan een proto-oncogeen onder transciptionele controle komen te staan van de B-cel receptor. Hierdoor is er dus proto-oncogeen activatie door V(D)J recombinatie. Verschillende lymfoom types die hierop gebaseerd zijn:

  • Folliculaire lymfoom: t(14:18) IgH-BCL2

  • Mantle cel lymfoom (MCL): t(11:14) IgH-CCND1

  • Burkitt lymfoom: t(8:14) IgH-MYC, t(2:8) IgL-MYC, t(8:22) IgL-MYC

Wanneer de mature naïeve B-cel het germinal center binnengaat, kan hij interacteren met antigenen. Hierdoor kan hij gestimuleerd worden en gaan prolifereren. Op dit moment vindt ook somatische hypermutatie (SHM) plaats. Activation-Induced Deaminase (AID) maakt kleine puntmutaties in het DNA. Nu kunnen er twee dingen gebeuren: of de random mutatie zorgt voor verlies van herkenning van de BCR (-> apoptose) of het zorgt voor verhoogde affiniteit van de BCR (positieve selectie). Als de B-cel positief geselecteerd is dan kan hij Class Switch Recombination (CSR) ondergaan. Bij zowel SHM en CSR kunnen fouten ontstaan die leiden tot kwaadaardigheden. Bij SHM kan het komen doordat AID in een proto-oncogeen een puntmutatie maakt waardoor het proto-oncogeen actief wordt. Bij CSR werkt het hetzelfde als bij V(D)J recombinatie.

Lymfocyten zijn verspreid over het hele lichaam. Het merendeel bevindt zich in de lymfeknopen en tonsillen, een groot gedeelte bevindt zich in de thymus, het beenmerg en de milt. Lymfoom kan op al deze plekken optreden, dat maakt het diagnosticeren ervan zo moeilijk. Echter bepaalde lymfomen volgen bepaalde anatomische lokalisatie patronen, dit helpt bij het diagnosticeren.

  1. Nodal patroon: lymfadenopathie, beenmerg en milt betrokken en B symptomen (koorts, gewichtsverlies, nachtzweten). Ziektes die volgens dit patroon optreden zijn: Hodgkin lymfoom, Lymfoblastisch Lymfoom (LBL), Lymfocytisch Lymfoom (LL) en MCL.

  2. Leukemie patroon: in het beenmerg, splenomegalie, soms lymfadenopathie, erge immunodeficiëntie en minder frequent B symptomen. Ziektes die volgens dit patroon optreden zijn: Hairy Cel Leukemia (HCL), ALL, Chronische lymfatische leukemie (CLL) en MCL.

  3. Extranodal patroon: lokaal functieverlies, B symptomen zijn zeldzaam. Ziektes die volgens dit patroon optreden zijn: Mycosis Fungoides (MF) en MCL.

Belangrijk om op te merken is dat LBL en ALL dezelfde ziektes zijn maar de locatie is anders.  Hetzelfde geldt voor LL en CLL.

Hodgkin lymfoom bestaat uit B-cellen die hun vermogen om een antigeen receptor te presenteren hebben verloren. Deze cellen zouden eigenlijk in apoptose moeten gaan. Met non-hodgkin worden alle soorten B-cel lymfomen bedoeld waarbij de B-cellen echt horen te bestaan. Dit onderscheid is niet actueel meer, tegenwoordig worden alle andere B-cel lymfomen gewoon bij de naam genoemd.

De beschrijving en het onderscheid van echt bestaande lymfomen berust op:

  • Morfologie: histopathologie en cytopathologie

  • Immunofenotype: immunohistochemie en flow cytometry

  • Genetische veranderingen: cytogenetica, FISH, PCR, microarrays en immunohistologie

  • Kliniek: geschiedenis, lichamelijk onderzoek en staging

Lymfomen komen bij ongeveer 30 op de 100.000 mensen voor. B-cel lymfomen zijn veel frequenter dan T-cel lymfomen. Van de B-cel lymfomen komen DLBCC, CLL/SLL en MM het vaakst voor. Immature lymfoom types komen minder frequent voor.

Extranodale marginale zone lymfoom van het MALT-type ontstaat door chronische immuun stimulatie. Het kan door zowel auto-immuun activiteit als infectieuze activiteit ontstaan, echter vaak ontstaat het door een H. pylori infectie. Normaal geeft dit geen problemen, er volgt namelijk een T-cel gemedieerde respons waarbij cytokines vrijkomen. De cytokines activeren B-cellen, maar deze B-cellen kunnen maligne worden. De behandeling berust op de infectie, antibiotica volstaat dus.

Folliculair lymfoom ontstaat door een translocatie van BCL2 naar de Ig locus, hierdoor wordt de BCL2 locus actief. Door de activatie van BCL2 wordt de cel resistent voor apoptose. Normaal levert dit geen problemen op, want dan wordt het andere allel gerangeerd. Deze ziekte wordt pas fataal zodra meerdere mutaties worden opgedaan in de cel door SHM, dit kan gebeuren omdat de cel constant in de SHM fase zit en niet in apoptose kan gaan. Door de mutaties veroorzaakt door SHM kunnen meer oncogenen actief worden. Folliculair lymfoom is een indolente, niet-agressieve, ziekte. Wanneer het noodzakelijk is kunnen patiënten behandeld worden met anti-CD20 en chemotherapie. De overlevingskans is heel groot, de tumor kan echter nooit volledig geëlimineerd worden aangezien de cellen resistent tegen apoptose. 

Diffuse Large B-Cell Lymfoma (DLBCL) is de meest frequente vorm van B-cel lymfoom en kan zowel nodal als extranodal voorkomen. De B-cellen zijn bij deze ziekte relatief groot en lijken op blasten qua morfologie, de cellen groeien diffuus door de lymfeknoop heen. DLBCL wordt veroorzaakt door activerende mutaties in de BCR signaling cascade of door BCL6 activatie door translocatie of een mutatie. De B-cellen gedragen zich dan alsof hun BCR zeer heftig getriggerd is. DLBCL kan behandeld worden met chemo-immunotherapie, dit levert een hoge genezing “rate” op.

Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) is een indolente ziekte en heeft een normale BCR. De B-cel zijn primaire receptor heeft geen antigeen nodig om actief te worden, er zijn interne structuren die de actieve conformatie maken. Het kan behandeld worden met chemo-immunotherapie.

De therapeutische mogelijkheden voor lymfomen bestaan uit radiotherapie (alleen lokaal, terwijl het een systemische ziekte is eigenlijk), medische therapie en in het uiterste geval allogene stamcel transplantatie. Chirurgie is geen optie!

De medische therapeutische mogelijkheden bestaan uit:

  • Chemo: valt de cellen aan die prolifereren, als het regionaal is kan het gecombineerd worden met radiotherapie

  • Immunotherapie: bijvoorbeeld retuximab, dit bindt aan CD20 op de B-cel waardoor hij gevoeliger wordt voor chemotherapie

  • Targeted: gericht tegen een geactiveerd oncogeen (BCL2: venetoclax) of de BCR signalling pathway (ibrutinib)

HC: Behandeling van hematologische maligniteiten

Hematologische maligniteiten worden behandeld met zowel chemotherapie, immuuntherapie als “kleine moleculen”. De soorten chemotherapieën die gebruikt worden zijn alkalyting cytostatics, antimetabolites en antimitotics. Alkalyting cytostatics, zoals cyclofosfamide, chloorambucil, melphalon en en busulphon, interacteren met de DNA double strand. Ze zorgen ervoor dat het “unwinding” van de streng die kan gebeuren waardoor DNA replicatie niet kan plaatsvinden. Antimetabolites, zoals 5-FU en methotrexaat, inhiberen de (tetra)hydrofolaat cyclus waardoor er minder thymidine is. Hierdoor kan er minder DNA synthese plaatsvinden. Antimitotics voorkomen de spindel formatie. CHOP therapie voor DLBCL bestaat uit vier verschillende medicatie die op verschillende punten in de celcyclus werken. Chemotherapie wordt altijd repetitief gegeven, vanwege de verschillende sensitiviteit van tumorcellen en normale cellen voor de chemo (normale cellen kunnen in tussentijd herstellen). De algemene bijwerkingen van chemo zijn: misselijkheid, overgeven, alopecia, mucositis, vermoeidheid en myelosuppressie. Er zijn ook medicijn specifieke bijwerkingen zoals cardiotoxiciteit en neuropathie. De misselijkheid ontstaat door een direct effect van de chemo op het overgeef centrum in de medulla oblongata. Om de misselijkheid tegen te gaan wordt in eerste instantie vaak 5-HT3 antagonist gegeven en als dit niet voldoende is metoclopramide.

Een van de meest gebruikte monoclonale antilichaam therapie is retuximab. Dit IgG isotype heeft anti-CD20 activiteit. Het kan op verschillende manieren de B-cel inactiveren:

  • Activatie van complement cascade en formatie van membraan aanval complex –> lysis

  • Antibody Dependent Cellulair Cytotoxicity (ADCC): Fc receptor op macrofaag bindt antilichaam op de B-cel, waardoor de macrofaag de B-cel doodt

  • Directe apoptose

  • Fc receptor op NK-cel bindt het antilichaam op de B-cel, waardoor cytotoxische granules vrijkomen en de B-cel lyseren

Met monoclonale antilichamen kan ook een checkpoint blokkade opgezet worden. De T-cel wordt geactiveerd door binding van het MHC met de TCR en een tweede signaal. Binding tussen B7 (dendritische cel) en CTL4 (T-cel) zorgt dat het tweede signaal niet kan plaatsvinden, waardoor de T-cel niet geactiveerd wordt. Het monoclonale antilichaam ipilimumab inhibeert de binding tussen B7 en CTL4 waardoor de T-cel wel geactiveerd kan worden. Hetzelfde mechanisme geldt voor PD1 (T-cel) en PDL-1 (tumor cel), deze binding inhibeert de binding tussen MHC en TCR.

Bij radio-immunotherapie is een anti-CD20 antilichaam geconjugeerd met Yttrium, hierdoor is de radio-activiteit dichtbij de lymfocyten. Een antilichaam (bijvoorbeeld anti-CD30) kan ook geconjugeerd worden met een “drug” zoals MMAE. Het anti-CD30 bindt dan de lymfocyt en wordt opgenomen, vervolgens komt MMAE vrij. MMAE verbreekt de microtubuli netwerken waardoor de cel doodgaat. Deze therapie wordt voornamelijk gebruikt voor Hodgkin lymfoom en anaplastic large cell lymphoma.

BiTE (bispecific T-cell engager) is een speciale therapie waarbij de specifieke delen van het anti-CD3 antilichaam (T-cel) en anti-CD19 antilichaam samengevoegd worden. Deze combinatie kan een connectie maken tussen cytotoxische T-cellen en B-cellen, waardoor de target cel gedood wordt.

Voor CAR (chimeric antigen receptor) T-cel therapie wordt een CAR vector construct gemaakt met delen van het CD3 molecuul en target antilichaam domein. Dit stukje DNA wordt als virale vector toegediend aan de patiënt zijn T-cellen, vervolgens zullen deze T-cellen terug gebracht worden in de patiënt. Deze therapie wordt gewoonlijk gegeven in combinatie met chemo.

Tyrosine Kinase Inhibitors (TKI) voor gebruikt voor onder andere CLL en andere B-cel lymfomen waarbij de patiënten niet reageren op retuximab en chemo. Ze zorgen dat intracellulaire cascade van de BCR niet kan plaats vinden, waardoor er geen proliferatie of overleving is. Voorbeelden hiervan zijn ibrutinib en idelalisib.

Een mutatie in het BRAF molecuul zorgt voor constante verhoogde proliferatie in HCL. Vemurafenib blokkeert V600E, waardoor de signaal transductie niet kan plaatsvinden.

Een belangrijke bijwerking van monoclonale antilichamen zijn allergische reacties (voornamelijk retuximab). Door BiTE en CAR T-cel therapie kan het zeer ernstige cytokine release syndroom ontstaan: hypotensie, koorts, tachycardie en dyspnoe. Tumor lysis syndroom ontstaat doordat urinezuur vrijkomt uit de gelyseerde cellen, dit leidt tot renaal functieverlies door de formatie van urinezuur kristallen. Je kunt dit syndroom voorkomen met rasburicase of allopurinol. Polyneuropathie kan ontstaan bij de therapie met MMAE en CD30.

HC: Kanker en immuniteit, intentingen (1)

De immuuntherapie is in de ‘70’er jaren ontwikkeld, na operatie, radiotherapie en chemotherapie. Immuuntherapie heeft een aantal voordelen, namelijk dat de kankercellen immunogeen zijn, het is een specifieke actie waarin slechts één cel wordt gedood, immuuncellen kunnen goed migreren naar weefsel vanuit de bloedvaten en er zijn geheugencellen in het immuunsysteem dus als de kanker terugkomt, herkennen de geheugencellen deze tumorcellen. De patiënt krijgt levenslange bescherming ervan.

De immunologische weerstand van de gastheer tegen de ontwikkeling van kanker wordt kanker immune editing of  kanker immunosurveillance genoemd. Dit omvat drie mogelijke uitkomsten van het immuunsysteem die allemaal een rol spelen bij de kanker behandeling, namelijk eliminatie, equilibrium en ontsnapping. Bij eliminatie gaat het erom dat het immuunsysteem kankercellen kan aanvallen en opruimen. Eerst worden de kankercellen opgeruimd (eliminatie). Als de genetische alteraties ontwikkelen en versnellen, dan breekt er een fase aan waarin er een balans is tussen de tumor en het immuunsysteem. Na deze fase is de ‘ontsnap’ fase, waarin de tumor gaat groeien en dan ontsnapt het aan de immuunreactie.

Het ‘leger’ van de gastheer, dat gaat vechten tegen kankercellen bestaat uit een aantal cellen: antilichaam producerende plasmacellen, NK-cellen, T-helper cellen, macrofagen en cytotoxische T-cellen. Belangrijk zijn de cytotoxische T-cellen en de NK-cellen. De cytokines en chemokinen spelen ook een rol.

  • Cytotoxische T-cellen zijn in staat de kankercellen te vernietigen door te binden via het MHC I complex aan een abnormale cel. Dan laat het destructieve enzymen vrij uit de granulen, waardoor de cel dood gaat of ze induceren een apoptotische pathway.

  • T-helper cellen zijn CD4 T-cellen. Deze reageren met een MHC II peptide, waarna ze cytokines gaan uitscheiden. De cytokines kunnen een Cytotoxische T-cel respons activeren (Th1 cellen) of een antilichaam respons (Th2 cellen).

  • Dendritische cellen zijn de professionele antigeen presenterende cellen in de laatste gemeenschappelijke pathway voor het activeren van naïeve T-cellen. Er wordt een antigeen geproduceerd door een cel, waarna het wordt gepresenteerd door een dendritische cel aan een T-cel. De T-cel wordt geactiveerd en dit leidt tot een reactie op de cellen.

  • NK-cellen kunnen na activatie gelijk tumorcellen doden, dit is niet heel specifiek.

  • De vier meest belangrijke cytokines die erbij betrokken zijn, zijn: IFNα (upregulatie MHC I, tumor antigenen en adhesie moleculen), IL-2 (T-cel groeifactor), IL-12 (promoot NK en T cel activatie en groeifactor voor B-cellen) en GM-CSF (constitueert antigeen presenterende cellen).

  • Antilichaam producerende B-cel. Antilichamen kunnen direct reageren door het blokkeren van groeifactor receptoren op tumor cellen, dit mechanisme speelt echter een kleine rol. Indirect kunnen ze via ADCC (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) cellen rekruteren die cytotoxische activiteit hebben zoals monocyten en macrofagen. Of ze kunnen via CDC (complement dependent cytotoxicity) het complement systeem activeren, resulterend in een membraan aanval en celdood. 

Tumorcellen kunnen ook ontsnappen aan deze immuunreactie via de derde fase. Dit kan gaan door middel van een aantal mechanismes:

  • Het veranderen van karakteristieken. Dit kan door verlies of downregulatie van de MHC I, door downregulatie/mutatie/verlies van tumor antigenen of door verlies van co-stimulatie. Verlies/downregulatie van MHC I kan via een alteratie of mutatie in één van de componenten van het MHC I molecuul.

  • Onderdrukking van immuunreactie door cytokines die de T-cel reactie of migratie onderdrukken.

  • Voor zijn van de immuunreactie. De tumorcellen kunnen simpelweg zo snel prolifereren dat de immuunreactie niet snel genoeg is om deze groei in de hand te houden.

Tumor antigenen kunnen veranderde eigen-eiwitten (KRAS), virale (HPV E6 en E7), oncofoetale (AFP en CEA) en auto-antigenen (overexpressie c-myc of HER2) zijn. Voorbeelden van immunosuppressieve cytokines zijn:

  • IL-10: inhibeert antigeen presentatie en IL-12 productie

  • TGF-beta: induceert overproductie van IL-10

  • VEGF: zorgt voor meer bloedvaten en dus meer zuurstof en nutriënten voor de kankercellen. Maar het voorkomt ook de T-cel activatie en cytokine productie.

De verdediging van tumor weegt op tegen de antitumor immuniteit. Bij de immuniteit zijn CD8 cellen, dendritische cellen, macrofagen, cytokines en antilichamen van belang. Bij de verdediging is antigeen of MHC verlies, T-cel disfunctie, suppressieve cytokines en suppressieve T-cellen van belang. Hoe kan er nu voor gezorgd worden dat de strijd tussen immuunsysteem en kanker wel gewonnen wordt? Hier gaat het om kanker immuuntherapie.

De balans kan namelijk door immuuntherapie naar de andere kant verplaatst worden. Er zijn namelijk meerdere strategieën om de missende of inefficiënte immuun elementen aan te vullen. T-cellen kunnen aangevuld worden door een injectie met cytotoxische T-cellen. Dendritische cellen door een vaccinatie met deze cellen. De DC worden eerst geïsoleerd en geactiveerd, waarna ze worden terug geplaatst. De NK-cellen gaan door middel van injectie van geactiveerde NK-cellen. Tumor geassocieerde antigenen (TAA) worden via vaccinatie aangevuld en effector cytokines via IL-2 of IL-3 toediening (veel bijwerkingen!).

HC: Kanker en immuniteit, intentingen (2)

Kanker immunotherapie kan op verschillende manieren bereikt worden. Zo kunnen monoclonale antilichamen, cytokines, checkpoint inhibitors of therapeutische kanker vaccinaties uitkomst bieden.

Monoclonale antilichamen kunnen op 3 verschillende manieren toegediend worden:

  • Gebonden aan cytokines: hiervoor zijn tumor-specifieke antigenen nodig, deze zijn erg moeilijk te verkrijgen.

  • Gebonden aan direct toxine of drug: zodra zo’n antilichaam een tumorcel bind, zal het toxine de cel doden.

  • Leidend tot T-cel activatie

Voor een kanker immunotherapie waarbij cytokines gebruikt worden, kan men denken aan IL-2 toediening. Dit zorgt voor stimulatie van de T-cel proliferatie.

Daarnaast kunnen checkpoint inhibitors gebruikt worden als immunotherapie. Voorbeelden hiervan zijn anti-CTLA4 en anti-PD1. Deze moleculen zijn in de normale situatie aanwezig op T-cellen. CTLA4 kan via B7 op de antigeen presenterend cel verbinding maken tussen de T-cel en antigeen presenterende cel. PD1 kan dit via PDL1 op de antigeen presenterende cel. Normaal verminderd de T-cel respons door deze verbindingen. Er bestaat tumor selectie voor tumorcellen die PDL1 bevatten, deze cellen inhiberen dus T-cellen. Anti-PD1 of anti-PDL1 zou dus een goede manier zijn om T-cellen juist te activeren. Trials hebben laten zien dat er een response rate is van 23 %, daarnaast duurt deze respons lang. Echter alleen in bepaalde subpopulaties werkt dit soort therapie dus.

Vaccinatie therapie bestaat uit het injecteren van specifieke peptiden in de patiënt. Op deze manier probeer je het immuunsysteem te triggeren.

Actieve immunotherapie kan op drie manieren benaderd worden:

  1. Antilichamen

  2. Vaccinatie

  3. Cell-transfer therapy: hierbij worden de cellen van de patiënt geïsoleerd, gestimuleerd en vervolgens teruggeplaatst.

WC: Lymfoïde maligniteiten

Alle hematologische maligniteiten zijn verspreid door het hele lichaam bij diagnose. Daarom wordt niet altijd gestaged. Voor nodale lymfomen bestaat het Ann Arbor staging systeem, voor CLL Binet en Rai en ALL wordt niet gestaged (net zoals myeloide maligniteiten). De work-up voor lymfomen ziet er als volgt uit: medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek, lab onderzoeken, pathologie, staging, prognose en tot slot behandeling.

Voor de medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek moet men letten op B symptomen, de performance score, leeftijd, lymfeknopen, lever, milt en andere abnormaliteiten afhankelijk van nodale of extranodale lokalisatie. Vervolgens kunnen de renale functie, LDH, Hb, leukocyten telling en differentiatie en bloedplaatjes gemeten worden in het lab. Ook de bezinking is van belang voor hodgkin lymfoom. Histologie wordt gebruikt om het subtype te bepalen. Bij voorkeur wordt een complete lymfeknoop excisie gedaan, anders kan een dikke naald biopsie (core biopsie) ook. Voor het staging wordt normaal gebruik gemaakt van een CT-scan met contrast agentia, een PET-CT scan kan ook. Het voordeel van PET-CT scan is dat het beenmerg ook onderzocht kan worden. Voor de prognose van indolente folliculaire lymfomen wordt gebruik gemaakt van de FLIPI. Voor de prognose van agressieve lymfomen zoals DLBCL wordt de IPI gebruikt, wat staat voor internationale prognostische index. Het behandelingsdoel voor agressieve lymfomen is curatief en voor indolente lymfomen symptomatisch. De enige curatieve behandeling voor indolente lymfomen is allogene stamcel transplantatie, maar dit wordt zo lang mogelijk uitgesteld.

Ann Arbor:

  1. Een lymfeknoop regio betrokken

  2. Twee lymfeknoop regio’s betrokken aan dezelfde kant van het diafragma

  3. Twee lymfeknoop regio’s betrokken aan beiden kanten van het diafragma

  4. Extranodale betrokkenheid

De differentiaal diagnose voor vergrote lymfeknopen bestaat uit een niet-maligniteit deel en een maligniteit deel. Bij niet-maligniteiten kan je denken aan infecties, auto-immuun reumatische stoornissen, sarcoidose en miscellaneous. Bij maligniteiten kan je denken aan metastases van solide tumoren en lymfomen. Voor het histologisch onderzoek kan een HE kleuring gebruikt worden of immunohistochemie voor de B-cel markers. In normale folliculaire centra van de B-cel is BCL2 negatief. De incidentie van Folliculair Lymfoom is 5 op de 100.000, de incidentie van alle B-cel lymfomen 15-20 op de 100.000.

HC: Overdraagbare aspecten en ontwikkelingen in de behandeling van melanomen

In Nederland vormen melanomen de 5e meest voorkomende kanker. De incidentie en de mortaliteit stijgt zowel in vrouwen als mannen (op dit moment 3500 patiënten per jaar). 20% daarvan ontwikkelt metastasen (stadium IV). Ongeveer duizend patiënten overlijden per jaar aan melanomen.

Risicofactoren kunnen onderscheiden worden in endogene en exogene factoren. Exogene factoren zijn factoren die van buitenaf afkomstig zijn (leefstijl, leefomgeving etc.) en endogene factoren zijn factoren die door de patiënt zelf gedragen worden.

De kans op een melanoom is groter wanneer je een (familie)geschiedenis hebt van melanomen. Een belangrijke exogene factor is het lijden aan ernstige zonnebranden voor de leeftijd van 10. Ook zijn een blanke huid (type I en II), rood of blond haar, een geschiedenis van zonnebranden, en zonnebankgebruik een risico. Melanomen komen vaker voor in ontwikkelde landen.

De stadiëring van melanomen wordt gedaan aan de hand van de TNM-classificatie. Tis/1 ontwikkelt zich niet verder dan de epidermis, T2 gaat dieper dan de epidermis maar bereikt de dermis nog niet, T3 reikt tot de dermis (vanaf dit niveau vaak gepaard met aangedane lymfe-knopen), T4 gaat voorbij de dermis en bereikt de onderliggende vetlaag (ongeveer 4 mm diep). Chirurgische operaties worden curatief gedaan, tenzij er meerdere metastases zijn, wat vaak het geval is.

Patiënten met een stadium I melanoom hebben een vijf-jaar overlevingskans van 95%, Als de melanoom stadium II is, is deze kans nog 72%. Met een stadium III melanoom is dit 50% en met een stadium IV melanoom slechts 5%.

Een familiegeschiedenis van melanomen is een van de meest belangrijke risicofactoren voor het ontwikkelen van een melanoom. Ongeveer 10% van patiënten met een melanoom heeft een familiegeschiedenis. De overerving van de belangrijkste genetische risicofactoren zijn autosomaal dominant. Ook zijn er lage-risico genen die de kans op melanomen verhogen wanneer de mutaties in hogere hoeveelheden (polymorf) aanwezig zijn. De andere 90% ontwikkelt sporadisch.

Familiaire melanomen zijn melanomen die ontwikkeld zijn in twee eerstegraads familieleden, of ≥ 3 familieleden, ongeacht de graad. Het belangrijkste familiaire melanoom gen is CDKN2A (chromosoom 9p21). Dit gen codeert voor 2 tumor-suppressor genen via alternatieve splicing (gen p14 en p16). Van deze mutatie bestaan allerlei varianten. Sommige zorgen voor disfunctie van beide proteïnen, terwijl andere slechts één van de twee uitschakelen. p16 en p14 beïnvloeden beiden de cel cyclus. P16 vormt een deel van een complex dat een cel ervan weerhoudt om de S-fase in te gaan, terwijl p14 het p53 gen aanstuurt.

Een belangrijke variant is p16-Leiden, wat een 70% risico op de ontwikkeling van melanomen (en 15-20% risico op pancreas kanker) veroorzaakt. Ook dragen zij een hogere risico op bovenste luchtweg-maligniteiten. Daarom worden zij aangeraden niet te roken.

Het POT1-gen is een tumor-suppressorgen dat betrokken is bij de telomeer onderhouding. Wanneer dit gen disfunctioneel is, worden de telomeren niet meer ‘bedekt’ door een belangrijk complex, wat tot chromosomale dysfunctie leidt en een melanoom kan veroorzaken. Het POT1-gen codeert namelijk voor een proteïne dat deel vormt van een ‘shelterin complex’ dat de telomeren van cellen beschermt.

Samenvattend kan gezegd worden dat CDKN2A en POT1 hoge risico, lage frequentie mutaties zijn, terwijl de polymorfe lage-risico genen juist vaak voorkomend zijn, maar een laag risico dragen.

Wanneer iemand zich presenteert met een familiaire melanoom, worden zij getest op een CDKN2A mutatie. Indien zij de mutatie dragen, wordt een pancreas screening vanaf 45 jaar aangeraden en wordt er consultatie en een genetisch onderzoek voor de familie aangeboden. Ook worden zij aangeraden om 1/2x per jaar, samen met de eerstegraads familieleden vanaf 12 jaar en 2e graad familieleden vanaf 20 jaar naar de dermatoloog te gaan voor surveillance. Deze surveillance wordt echter ook aangeboden aan patiënten met een familiaire melanoom waar de CDKN2A mutatie niet gevonden wordt.

Casus

Dhr. O. werd gediagnosticeerd met een melanoom achter het linkeroor. De melanoom bevond zich alleen in de oppervlakte van de huid en is 2.5 mm dik. Ook was sprake van ulceratie. De melanoom werd vervolgens verwijderd en onderzocht door de patholoog om de marges te bepalen. De patholoog bepaalde dat er sprake was van een R0 excisie, wat inhoudt dat de marges van de excisie vrij zijn. Indien de marges niet vrij bleken (R1, R2), zou er opnieuw een excisie plaats moeten vinden.

Een maand later presenteerde Dhr. O. zich opnieuw bij de huisarts met een opgezwollen lymfeknoop in de nek. Hiervan werd een cytologische aspiraat genomen en werd een morfologisch onderzoek uitgevoerd. Dit onderzoek liet grote cellen met meerdere nuclei zien, wat kenmerkend is voor lymfeknoop metastasen.

Nadat de lymfeknoop metastase aangetoond was, werd een radicale nek dissectie van de lymfeknopen gedaan, waarna deze door de patholoog onderzocht werden. Hieruit bleek dat er in 7/26 lymfeknopen metastasen aanwezig waren.

In het geval van Dr. O. werd voor postoperatieve radiotherapie van de nek gekozen wegens de lymfeknoop metastases. Toen vervolgens metastases ontwikkelden in andere organen, werd gesteld dat de patiënt niet curatief meer te behandelen was. Metastases bij melanomen kunnen op veel plekken voorkomen. De meest voorkomende zijn echter de huid, de longen en de lever.

Bij deze patiënt bleek ook een hersenmetastase aanwezig te zijn, die ‘debulked’ werd. Dit houdt in dat een operatie plaatsvindt om zoveel mogelijk tumorweefsel te verwijderen, ondanks dat niet al het weefsel verwijderd kan worden. Ook hierbij kreeg de patiënt postoperatieve radiotherapie. Chemotherapie in dit stadium is palliatief bedoeld en is vooral gericht op het vermijden van verdere metastases (NB: chemotherapie was op dat moment de meest aanvaardbare vorm van therapie in dit stadium).

Vervolgens kreeg hij, in verband met een progressie van de metastases, experimentele T-cel therapie (3 infusies, elke 3 weken). Hierbij wordt de tumor verwijderd, waarna deze in een lab gebruikt wordt om T-cellen te kweken. Vervolgens worden deze T-cellen aan de patiënt gegeven via een infuus. Deze therapie bleek goed aan te slaan.

De behandeling van melanomen is sterk veranderd in de laatste tijd, deels wegens de ontdekking van de rol van BRAF in de ontwikkeling van melanomen. Gerichte therapieën die hierop aangrijpen, worden op dit moment gebruikt en verder ontwikkeld. De behandeling van melanomen wordt tegenwoordig ook gebaseerd op welke mutaties aanwezig zijn. BRAF inhibitors zoals vemurafenib en dabrafenib spelen hier een grote rol in, aangezien ongeveer 50% van melanomen BRAF mutaties vertoont. Onderzoek en trials tonen aan dat deze BRAF inhibitors een sterke verbetering in overleving brengen.

Hoewel BRAF inhibitors erg snel en goed aanslaan, bestaat het risico dat bij langer gebruik resistentie optreedt. Tegenwoordig worden deze inhibitors gecombineerd opdat deze resistentie pas later verschijnt.

Ipilimumab, een ander belangrijk middel in de behandeling van melanomen, bindt aan CD4, wat T-cellen en zo het immuunrespons activeert. Het grootste voordeel van ipilimumab is dat het de overlevingskans sterk verbetert. Anti-PD1, een ander middel dat T-cellen activeert door inactivering te inhibiteren, wordt tegenwoordig echter vaker gebruikt dan ipilimumab. Chemotherapie wordt bijna niet meer gebruikt.

HC: Casus lymphoma

Immunotherapie van lymfoide maligniteiten omvat PD-1/CTLA-4 checkpoint inhibitors, BiTE (Bispecifieke T-cel engager) en CAR T-cellen (chimeric antigen receptor T-cellen).

Checkpoint inhibitie is effectief bij meerdere maligniteiten waarbij T-cellen gebruikt kunnen worden door de ‘remmen’ van de T-cellen te inhaleren. BiTE-therapie is effectief door de effector en zijn doel dichter bij elkaar te brengen. CAR T-cellen omvat het vergroten van het effect van het immuunsysteem door T-cellen toe te dienen aan de patiënt. Checkpoint inhibitors grijpen aan op de remmende PD1-PDL1 en CTLA-4 en B7 interacties tussen T-cellen en antigeen presenterende cellen en maligne cellen.

BiTEs zijn monoclonale antilichamen die een verbinding vormen tussen cytotoxische T-cellen en tumorcellen door te binden aan de CD3 receptor van T-cellen en een antigeen op de celmembraan van de tumorcel. Hierbij wordt het immuunsysteem van de patiënt zelf dus sterker aangezet om deze tumorcellen aan te vallen.

CAR T-cellen dragen een gemodificeerde CD-3 receptor bij zich die specifiek gericht zijn op maligne cellen. Hierbij worden T-cellen van de patiënt afgenomen en worden deze gemodificeerd tot specifieke T-cellen die de maligne cellen aanvallen. Ook dragen deze T-cellen co-stimulatoire moleculen bij zich die andere T-cellen die proliferatie en activerend werken.

De twee grootste subgroepen van B-cel lymfomen zijn Folliculair lymfoom (25%) en Diffuus grootcellig B-lymfoom (33%). De lymfomen kunnen ingedeeld worden in indolent (Folliculair lymfoom, marginale zone lymfoom, MALT-lymfoom, Splenisch marginaal zone lymfoom) en agressief (Diffuus grootcellig B-lymfoom, Mantelcelymfoom, Burkitt lymfoom, AIDS gerelateerde lymfoom).

De behandeling van agressieve lymfomen is curatief bedoeld en wordt direct na diagnose gestart. Bij indolente lymfomen kan de patiënt alleen symptomatisch/palliatief behandeld worden ongeacht of zij een hoge FLIPI/Ann Arbor stadium hebben. Allogene stamcel transplantaties kunnen curatief gebruikt worden bij indolente lymfomen, maar dit wordt wegens het gevaar van de behandeling niet gewoonlijk gedaan tenzij geen andere mogelijkheden zijn.

Casus 1

Een 61-jarige man heeft in zijn nek en axilla lymfadenopathie (worden met de dag groter) en vertoont B-symptomen. Bij vergrote lymfeknopen kan gedacht worden aan infecties, sarcoïdose, auto-immuunziektes, metastases, of lymfoom.

Pathologisch onderzoek van de lymfeknoop toont Diffuus grootcellig B-lymfoom. De stadiëring wordt bij lymfomen vooral gedaan met het Ann Arbor systeem. Omdat het beenmerg ook aangedaan was, had de patiënt een stage IV lymfoom. De behandeling hierbij is chemo-immunotherapie (CHOP (cyclofosfamide, hydroxydaunorubicin, oncovin, prednison) dat aangrijpt op 6 verschillende punten in de celdeling). CHOP therapie is standaard bij agressieve lymfomen.

Stadiëring wordt gedaan met CT-scans (en soms PET-scans). Ook worden deze beeldvormingstechnieken tijdens de behandeling gebruikt om te kijken of de therapie aanslaat. Alleen als lymfeknopen aangedaan zijn, wordt radiotherapie gebruikt in de behandeling van agressieve lymfomen.

Als Diffuus grootcellig B-lymfoom terugkeert, wordt opnieuw therapie ingezet. Hierbij krijgt een patiënt chemotherapie in een hoge dosis.

Casus 2

Een 25-jarige vrouw heeft een langzaam groeiende tumor met een niet-pijnlijke supraclaviculaire vergrote lymfeknoop. Omdat dit verdacht is voor een lymfoom, wordt ze doorgestuurd naar een internist. Vervolgens wordt een excisie van de lymfeknoop gedaan en wordt Hodgkin lymfoom gevonden. Vervolgens wordt voor de stadiering een PET-CT scan gegaan en wordt gekeken wat de risicofactoren van de patiënte zijn (hoge leeftijd, B-symptomen, hoge sedimentatie ratio, >3 lymfeknopen, hoog MT ratio (mediastinum diameter/thorax diameter ter hoogte van T5/6)). Beenmerg biopten worden alleen genomen wanneer het risico op beenmerg metastases hoog is (stage III/IV).

De PET/CT-scan liep een mediastinale massa zien (deze massa en de originele lymfeknoop betekent dus dat de patiënt stadium IIa Hodgkin’s lymfoom heeft). De geïndiceerde therapie voor deze patiënte is curatieve chemotherapie/radiotherapie. Bij Hodgkin’s lymfoom is de therapie altijd curatief. Het gevaar van radiotherapie bij deze jonge patiënte is de ontwikkeling van hart-gerelateerde aandoeningen en een vergrote kans op de ontwikkeling van borstkanker.

Patiënten met een agressieve lymfoom presenteren zich meestal met een stadium III/IV maligniteit, terwijl Hodgkin’s lymfoom vaker als stadium I/II vóórkomt.

Casus: Gedeelde besluitvorming

‘Shared decision making’ houdt in dat collaboratief gewerkt wordt om besluiten te maken in overleg met patiënt en artsen, waarbij keuzes gebaseerd kunnen worden op wetenschappelijke kennis en de keuzes van de patiënt. Hierbij is de dokter-patiënt relatie uiteraard centraal.

Oncologische beslissingen worden meestal gemaakt aan de hand van richtlijnen gebaseerd op de meest betrouwbare wetenschappelijke bronnen. Bij veel van deze beslissingen moet een afweging gemaakt worden tussen levenskwaliteit en overleving. Deze afweging speelt een centrale rol in het maken van beslissingen.

Casus

75-jarige vrouw met een geschiedenis van COPD en een hartstilstand (1995). Zij komt bij de huisarts met klachten van moeheid, gewichtsverlies en hemoptyse (ophoesten van bloed). Zij heeft jaren gerookt, maar is gestopt na haar hartstilstand. Lichamelijke onderzoek toont geen bijzonderheden.

Een X-thorax liet een verdichting in de linkerlong zien. Vervolgens werd een PET-CT gedaan, waaruit bleek dat er een centrale tumor in de linkerlong aanwezig was. Ook bleek een laesie in het sacrum aanwezig te zijn. Wanneer vervolgens een biopt werd genomen, werd kleincellige longkanker gevonden. De centrale long tumor bleek 35 mm (T3 - >30 mm), zonder lymfeknoop metastasen (N0. N1 zou een lymfeknoop bij het hilum pulmonis betrekken, N2 de mediastinum), met een metastase in het sacrum (M1). Wegens de metastase werd vastgesteld dat de patiënte stadium IV long kanker had. De gekozen behandeling was chemotherapie.

Kleincellige longkanker vormt 13% van ontdekte long kankers. Het is een agressieve vorm van kanker en presenteert vaak al in latere stadia. Ondanks dat deze vorm erg gevoelig voor chemotherapie is, is de overlevingskans erg laag. Binnen 2 jaar ontwikkelt 80% van kleincellige longkanker patiënten een hersenmetastase (waarvan 18% al bij presentatie van de longkanker aanwezig is). Daarom kan gekozen worden voor profylactische hersenradiatie. Onderzoek toont dan ook aan dat de kans op ontwikkeling van hersenmetastases statistisch significant afneemt bij profylactische hersenradiatie. Hoewel er op korte termijn een significante verbetering in overleving is, is dit op lange termijn niet het geval. Ook bleek dat meer sprake was van bijwerkingen zoals misselijkheid en moeheid bij patiënten die de radiotherapie ontvingen.

Ondanks de bijwerkingen is deze profylactische behandeling toch opgenomen in de standaard behandeling. Of wordt gekozen voor de behandeling is echter afhankelijk van de afweging van de patiënt. Hierbij dienen zij voorgelicht te worden opdat zij een weloverwogen afweging kunnen maken van de voor- en nadelen van de therapie. De patiënt kan actief zijn (doet eigen onderzoek en maakt zelf de uiteindelijke keuze), passief zijn (laat de keuze aan de dokter) en patiënten die kiezen voor een gedeeld besluit (waarin de patiënt samen met de dokter tot een besluit komt). Bij elke vorm patiënt is het belangrijk om te weten wat het belangrijkst is voor de patiënt.

HC: Paraneoplastische trombotische voorvallen

Casus

Een 59 jarige man presenteert zich bij de SEH met een abrupt begonnen heftige kortademigheid nadat hij bewusteloos was geraakt. Hij is al sinds jaren (50 jaar) een hevige roker en drinkt een fles wijn per dag. De patiënt deelt ook dat hij pijn heeft bij ademhalen.

Zijn systolische bloeddruk bleek 90 mmHg met een hartslag van 114 bpm. Zijn zuurstofsaturatie was 95% (dient 100% te zijn) en hij had moeite met praten.

Bij lichamelijke onderzoek konden crepetaties worden gehoord aan de basis van beide longen. Ook werd opgemerkt dat de vena jugularis in zijn nek opgezet waren, wat een indicatie is van een verhoogde veneuze druk. Bij het lichamelijk onderzoek werd extra aandacht besteed aan de benen, omdat zwelling van de benen een indicatie kunnen zijn voor DVT (diepe veneuze werden echter geen abnormaliteiten gevonden.

Bij een pulmonale embolie worden geen crepetaties verwacht, maar wordt normaal gesproken pleuraal wrijfgeruis gehoord. Verder verwacht je bij een pulmonale embolie koorts en mogelijke sepsis. Ook kan het dat de patiënt bloed ophoest (hemoptysis) bij een pulmonale embolie.

Een X-thorax zou hartfalen en pneumonie kunnen uitsluiten, maar in een acute situatie is een X-thorax niet in staat een pulmonale embolie te herkennen. Als een X-thorax dus geen abnormaliteiten toont, is een pulmonale embolie alsnog steeds een mogelijkheid.

De diagnostische strategie bij een pulmonale embolie berust zich op bepaalde aandachtspunten zoals symptomen van een DVT, een verhoogde hartslag, een immobilisatie van meer dan 3 dagen/operatie in de laatste 4 weken, een DVT in de geschiedenis van de patient, hemoptyse of de aanwezigheid van maligniteit. Vervolgens wordt via een algoritme bepaald wat de volgende stap is. Bij hoge verdenking wordt een CT-scan gedaan. Bij lagere verdenking wordt een D-Dimer test gedaan, wat coagulatie aan kan tonen.

Vervolgens werd bij de patiënt een CT-scan uitgevoerd. Op de scan werd een witte massa gevonden in de rechterlong. Ook werd een thrombus in de rechter arteria pulmonalis gevonden. Hiermee werd de diagnose van een pulmonale embolie gesteld.

De behandeling van de pulmonale embolie moet direct na de diagnose gestart worden. Later moet ook een biopt genomen worden.

Laagmoleculair-gewicht heparine is de eerste vorm van behandeling die gebruikt wordt in de behandeling van een pulmonale embolie. Tegelijkertijd moet opbouwend Vitamine-K antagonisten gegeven worden. De reden dat heparine de voorkeur heeft, is omdat het een effectievere behandeling is en sneller werkt dan behandeling met alleen vitamine-K antagonisten. Indien er sprake is van een maligniteit, wordt bovendien helemaal geen vitamine-K antagonist gegeven, maar wordt de behandeling met laagmoleculair-gewicht heparinen doorgezet.

Omdat een maligniteit bij deze patiënt niet was uitgesloten, werd hij behandeld met alleen laagmoleculair-gewicht heparine. Bij patiënten met een maligniteit wordt een therapeutische laagmoleculair-gewicht heparinen dosis voor 6 maanden gegeven, waarna besloten kan worden om te wisselen naar vitamine K antagonisten. Dit wordt gedaan omdat de behandeling met laagmoleculair-gewicht heparinen moeilijk kan zijn voor een patiënt omdat deze subcutaan toegediend moet worden.

Laagmoleculair-gewicht heparine is een gepurificeerde vorm van heparine die in staat is om antithrombine te laten binden aan factor Xa. Heparine kan bovendien antithrombine binden aan Factor IIa (thrombine), wat niet het geval is met laagmoleculair-gewicht heparinen. Het voordeel van laagmoleculair-gewicht heparinen is dat de patiënt zelf de dosis kan toedienen. Heparine moet namelijk intraveneus gegeven worden en is moeilijker om af te stemmen op de patiënt wegens een grote variabiliteit in hoe heparine functioneert in het lichaam.

Wanneer de biopt genomen wordt, moet de medicatie in verband met mogelijke bloedingen tijdelijk gestopt worden. Ook voor een (ongerelateerde) operatie moet de medicatie gestopt worden. Om een embolus te vermijden, kan tijdens een operatie een filter geplaatst worden in de vena cava die kleine stollingen vangt. Na de operatie kan de filter verwijderd worden.

Bij de patiënt werd een biopt uitgevoerd en werd een adenocarcinoom gevonden in de rechterlong. Dit was dan ook de oorspronkelijke oorzaak van de thrombus. Ongeveer 20% van patiënten met een adenocarcinoom ontwikkelt uiteindelijk een trombose. Een trombose in combinatie met een maligniteit (en metastasen) verslechtert de prognose van een patiënt.

Tissue Factor kan worden gevonden op maligne cellen en micro-deeltjes die gevormd worden door de tumoren. Dit is hoe de coagulatie wordt geïnitieerd. Hoewel maligne cellen in het algemeen een up-regulatie van tissue factor vertonen (tot 1000x zo hoog), zijn er sommige mutaties (zoals K-ras en p53) die zorgen voor een nog hogere up-regulatie van tissue factor op tumorcellen.

Casus: Chemobestraling

Mvr. V, 53 jaar, heeft een geschiedenis van diabetes, levercirrose ten gevolge van overmatig alcoholgebruik, portale hypertensie (een te hoge bloeddruk in de poortader) ten gevolge van de cirrose, spataderen in de oesophagus en 30 pakjaren (aantal jaren dat 1 pak per dag werd gerookt).

In 2008 bezocht Mvr. V de huisarts met een langzaam ontwikkelende dysfagie. De huisarts stuurde haar door om een endoscopie te ondergaan. Dit onderzoek toonde 5 centimeter lange spataderen in de distale oesophagus, direct onder de bovenste oesofagiale sfincter. Vervolgens werd een biopt genomen dat een chronisch actieve inflammatie toonde ten gevolge van een schimmelinfectie.

Kort daarna werd ze opgenomen met een zwelling in de rechterkant van haar nek en heesheid. Klinisch onderzoek toonde een tumor in haar nek en een parese van de rechter stemband. De N. laryngicus recurrens of N. laryngicus superior zouden door de tumor kunnen zijn afgekneld, wat de parese zou kunnen hebben veroorzaakt. Vervolgens werd een CT-scan gemaakt die lucht toonde in een aangedane lymfeknoop. Deze lucht zou de lymfeknoop in kunnen zijn gevloeid door een fistel vanuit de oesophagus. Met een operatie werd de heterogene tumormassa van ongeveer 6 centimeter grotendeels verwijderd waarna zij een gastroscopie kreeg om de fistel tussen de oesophagus en de lymfeklier aan te tonen. Een eerder genomen biopt toonde bovendien hyperplasie en dysplasie met een focale ingroei. Gebaseerd op deze bevindingen werd de diagnose van plaveiselcelcarcinoom vastgesteld in de proximale oesophagus vastgesteld.

Na de operatie kreeg zij antibiotica en werd aan sondevoeding geplaatst. Ook werd een CT-scan gedaan om te zoeken naar metastases, die niet gevonden werden. In het geval van deze patiënte verdween de fistel non-operatief nadat zij antibiotica kreeg om de infectie te bestrijden.

De infectie maakte het gebruik van chemotherapie gevaarlijk. Omdat zij jong was en haar gezondheid zichtbaar verbeterde, werd alsnog gekozen voor chemotherapie, omdat een resectie geen mogelijkheid was. Dit zou namelijk betekenen dat ook de larynx (wegens de hoge ligging van de tumor) zou moeten worden verwijderd, wat zou leiden tot verlies van spraak. Chemoradiatie zou dus de meest geschikte keuze zijn voor deze patiënte, ondanks de infectie.

De reden dat wordt gekozen voor zowel chemotherapie als radiotherapie is omdat chemotherapie werkt als radio-sensitizer, wat inhoudt dat het de maligne cellen gevoeliger maakt voor radiotherapie.

De patiënte startte met 6 cycli van carboplatin en paclitaxel. Het feit dat de patiënt lever cirrose had, draagt normaal gesproken een extra risico bij het gebruik van chemotherapie. Ook moest de keuze van anti-emesis middel afgestemd worden op de diabetes waar de patiënte aan lijdt.

Na de chemotherapie deelde de patiënte dat zij zich beter voelde, maar dat vocht vanuit haar nek naar buiten was gelekt nadat zij drinken had ingeslikt. Dit betekende niet alleen dat de fistel tussen de oesophagus en de lymfeknoop opnieuw geopend was, maar ook dat een nieuwe fistel tussen de lymfeknoop en de huid was ontstaan. Vervolgens werd de patiënte opnieuw aan sondevoeding geplaatst. Het risico op infecties en bloedingen leek te hoog om de chemokuur door te zetten. De behandeling werd ondanks dit gevaar doorgezet.

Nadat de fistel weer geheeld was, kon zij weer oraal eten en drinken. Enkele maanden later presenteerde de patiënte zich opnieuw met dysfagie. Een stuk vlees was stuk blijven zitten in haar keel. Vervolgens werd zij hiervoor behandeld met behulp van dilatatie. De originele fistel zou door een biopt kunnen zijn veroorzaakt. De nieuwe fistel tussen de lymfeknoop en de nek is waarschijnlijk door radiotherapie kunnen zijn ontstaan.

HC: Farmacologie – Kernmedicatielijst

Farmacologische therapie kan gebruikt worden voor een patiënt specifiek therapeutisch plan, afhankelijk van tumor type, groeisnelheid en metastases, en palliatieve behandeling, pijnbestrijding en ondersteunende zorg. In normale cellen zorgen groei stimulerende factoren via signaal transductie voor transcriptie van eiwitten die de celdeling stimuleren. Groei inhiberende factoren zorgen via signaal transductie voor de transcriptie van eiwitten die de celdeling inhiberen. In kanker cellen nemen de groei stimulerende factoren toe en de groei inhiberende factoren af.

De vier belangrijkste groepen medicatie in chemotherapie zijn: antimetabolieten, alkylating agents, topo-isomerase inhibitors en mitose inhibitors. Deze vier groepen zorgen er allemaal voor dat kankercellen zich minder snel delen. Deze vier groepen grijpen echter allemaal op een verschillend proces in de DNA-replicatie in. Antimetabolieten zijn bijvoorbeeld actief in de S-fase van de celcyclus, antimitose in de M-fase en topo-isomerase inhibitors tijdens de G2-fase.
Alkylating cytostatica maken verbindingen tussen twee strengen DNA. Ze vormen dus cross links tussen de twee helices. Deze DNA-helices kunnen vervolgens niet afgelezen worden, hierdoor kan de DNA-replicatie niet in gang worden gezet. Voorbeelden van alkylating cytostatica zijn cyclofosfamide, ifosfamide en cisplatina. Cisplatina bindt een guanine aan een adenine. Bijwerkingen van deze medicijnen zijn: misselijkheid, myelosuppressie en diarree. Alkylating cytostatica zijn niet afhankelijk van een bepaalde fase in de celdeling.  

Antimetabolieten zorgen ervoor dat de DNA synthese niet goed kan verlopen. Ze spelen een rol tijdens de S-fase van de celcyclus. Voorbeelden van antimetabolieten zijn: methotrexaat en 5-FU/capecetibini. Methotrexaat remt dehydrofolaat reductase, hierdoor daalt het aantal tetra hydrofolaat en kan de DNA synthese niet goed verlopen. FU/capecetibini remt thymidine synthase waardoor het aantal thymidine afneemt. Dit heeft ook het resultaat dat de DNA synthese niet goed kan verlopen. Bijwerkingen van deze medicijnen zijn: mucositis, myelosuppressie en diarree.

Antimitoses binden microtubuli aan elkaar, hierdoor raken deze microtubuli hun functioneren kwijt. Het gevolg hiervan is dat de celdeling niet meer kan plaatsvinden. Taxanes (bijvoorbeeld paclitaxel en docetaxel) zijn medicijnen die vallen onder de groep antimitoses. Bijwerkingen die kunnen optreden zijn: myelosuppressie, een allergie en oedeem.

Er zijn twee soorten topo-isomerase remmers: type 1 en type 2. Type 1 topo-isomerase remmers kleven aan enkelstrengs DNA, hierdoor kan er geen DNA-replicatie en RNA-transcriptie plaatsvinden. Type 2 topo-isomerase remmers kleven aan dubbelstrengs DNA, hierdoor kan het DNA niet uit elkaar gehaald worden. Een voorbeeld van een topo-isomerase remmer is doxorubicine. Doxorubicine vormt een complex tussen een chromatine en topo-isomerase 2. Hierdoor wordt topo-isomerase 2 geremd waardoor de DNA-repair niet in gang kan gaan. Topo-isomerase remmers worden gebruikt in veel verschillende soorten kanker: Hodgkin lymfooms, acute leukemie, carcinoma in de borst, longkanker en maagkanker. Bijwerkingen die kunnen optreden zijn: myelosuppressie, misselijk en cardiotoxiteit.

Een ander veel gebruikte groep zijn de monoklonale antilichamen. Deze hebben twee verschillende werkingen. Sommige monoklonale antilichamen binden aan receptoren, andere binden aan substraten. Ze zorgen dat de tumorcel herkenbaar is voor het immuun systeem. Een voorbeeld hiervan is trastuzumab, dit is een antilichaam tegen de HER2 receptor (bij borstkanker). Het inhibeert de proliferatie van de tumorcel en medieert antibody dependent cellular cytotoxicity. Dit geneesmiddel is niet erg toxisch en veroorzaakt in slechts 2-3% van de patiënten cardiomyopathie.

Tyrosine kinase remmers vallen onder de categorie 'targeted therapie'. Er zijn momenteel meer dan 18 verschillende tyrosine kinase. Verwacht wordt dat er in de komende jaren nog meer tyrosine kinase worden ontwikkeld. Tyrosine kinase worden oraal ingenomen. Een bekend voorbeeld van een tyrosine kinase remmer is imatinib. Imatinib wordt vooral gebruikt bij chronische myeloïde leukemie. Bijwerkingen die kunnen optreden zijn: hoofdpijn, misselijkheid en diarree.

Bij palliatieve therapie is het de bedoeling om de ernst van de symptomen te verlichten en om de kwaliteit van leven te verbeteren.

HC: Farmacologie - Bijwerkingen

Adverse drug reactions zijn schadelijke en/of onbedoelde effecten die optreden bij toepassing van een geneesmiddel in de gebruikelijke dosering voor preventie, diagnose en behandeling van ziektes of aandoeningen. Deze bijwerkingen treden ook op binnen de therapeutische index. Bijwerkingen zorgen voor een serieus probleem omdat 6% van de ziekenhuisopnames te wijten is aan bijwerkingen en ongeveer de helft hiervan had voorkomen kunnen worden.

Adverse drug reactions worden grofweg in twee groepen onderverdeeld. De eerste groep is gerelateerd aan het farmacologische mechanisme. Dit soort bijwerkingen zijn te voorkomen en te voorspellen. Ze kunnen gerelateerd zijn aan het primaire (het doel van de behandeling) of secundaire farmacologische mechanisme. De tweede groep is niet gerelateerd aan het farmacologische mechanisme. Dit soort bijwerkingen zijn niet te voorkomen of te voorspellen. Het kan gaan om een idiosyncrale reactie of een allergische reactie.

Gerelateerd aan farmacologisch mechanisme:

  • medicijn gerelateerd

  • dosis afhankelijk

  • tijd-gevoeligheid is suggestief

  • reproductie in experimentele opzet

  • incidentie relatief hoog

  • vindt vaak plaats tijdens pre-registratie fase

Niet gerelateerd aan farmacologisch mechanisme:

  • patient gerelateerd

  • niet dosis afhankelijk

  • tijd-relatie en mechanisme is onduidelijk

  • meestal niet reproduceerbaar in andere patiënten

  • incidentie is relatief laag

  • geobserveerd post marketing lancering

  • Ernstig!

Patiënts gevoeligheid hangt af van zijn genetische factoren (screen voor abnormaliteiten), leeftijd (pas dosering aan leeftijd aan), exogene factoren (drug-drug of drug-food interactie, alter dosering of vermijd combinatie) en ziektes (vermijd specifieke medicatie en verlaag dosering).

Om adverse drug reactions te voorkomen moet je het behandelplan aanpassen aan de karakteristieken van de patiënt, beginnen met een lage dosering en des noods preventief medicatie geven. Als bijwerkingen gerelateerd aan het mechanisme ontstaan kun je de dosering verlagen, switchen naar een ander medicijn (met ander mechanisme of specifieker) of medicatie geven om de symptomen te verlichten. Als bijwerkingen ontstaan die niet gerelateerd zijn aan het mechanisme kun je stoppen met de behandeling, dosering verlagen, switchen naar een ander medicijn (chemisch anders) of medicatie geven om de symptomen te verlichten.

Sinds het softenon incident zijn er standaarden gemaakt die betrekking hebben op de werkzaamheid, kwaliteit en veiligheid van een medicijn die tegenmoet gekomen moeten worden voordat het medicijn voorgeschreven kan worden. Ook moeten gezondheidszorg medewerkers adverse drug reactions melden om nieuwe signalen te ontdekken. Sinds 1963 bestaat dan ook het college ter beoordeling van geneesmiddelen. Op de website van Lareb kunnen gezondheidszorg medewerkers bijwerkingen melden.

HC: Farmacologie - farmacotherapie (1)

Het geneeskundig proces bestaat uit vier stappen:

  1. klinische presentatie: VG en medicatie, anamnese, LO en labresultaten

  2. differentiaal diagnose: in volgorde van waarschijnlijkheid

  3. diagnostisch actieplan: gericht aanvullend onderzoek

  4. therapeutisch actieplan: 6STEP

6STEP:

  1. Evalueer de problemen van de patiënt

  2. Som de werkdiagnosen op, geef de ernst en pathofysiologie aan

  3. Evalueer de bestaande behandeling

  4. Geef de gewenste behandeldoelen

  5. Inventariseer de behandelmogelijkheden

  6. Zoek de standaarden, richtlijnen etc. op

  7. Kies en beargumenteer de meest geschikte behandeling voor deze patiënt

  8. Betrek hierbij de patiëntkenmerken die de keuze beïnvloeden

  9. Stel de definitieve behandeling vast

  10. Beleid t.a.v. bestaande behandeling

  11. Nieuwe behandeling

  12. Bepaal de controlemaatregelen / follow-up

  13. Effectiviteit, therapietrouw, bijwerkingen

In stap 1 moet je als uitganspunt het meest actuele probleem nemen. Hiervan moet je de ernst, oorzaak/pathofysiologie en actualiteit (actueel vs niet-actueel) beschrijven. Daarnaast moet je, wanneer van toepassing, de bestaande behandeling evalueren, zowel de medicamenteuze als niet-medicamenteuze behandeling. Beschrijf hiervan de effectiviteit, veiligheid en therapietrouw.

In stap 2 moet je de gewenste behandeldoelen aangeven voor deze patiënt, dit kan symptomatisch, oorzakelijk, preventief of bijvoorbeeld palliatief zijn. Belangrijk is dat je het doel noemt en niet het middel! Dus ik wil hart- en haatziekten voorkomen, niet ik wil de bloeddruk verlagen.

In stap 3 moet je voor elk probleem de in aanmerking komende medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandelingen inventariseren op basis van je geformuleerde doelstellingen. Maak hierbij gebruik van beschikbare standaarden en richtlijnen. Niet-medicamenteuze behandeling kan bestaan uit: niets doen/afwachten, adviezen/leefregels, therapeutisch gesprek (geruststellen) of therapeutische verrichting (chirurgie).

Stap 4 is de belangrijkste stap, hierbij moet je uit de behandelingsmogelijkheden de meest geschikte behandeling selecteren voor de betreffende patiënt, rekening houdend met de relevante patiënt specifieke gegevens. Ook moet je bij elke gekozen behandeling de dosering, frequentie, toedieningsvorm en duur motiveren, rekening houdend met alle relevante patiënt specifieke gegevens.

In stap 5 moet je bepalen welke informatie je meegeeft aan de patiënt ten aanzien van instructies en welke afspraken er gemaakt moeten worden om therapietrouw te bevorderen.

In stap 6 moet je de parameters bepalen om werking, bijwerkingen en therapietrouw van de behandeling te controleren en geef aan wanneer die gecontroleerd moeten worden. Dus welke uitkomsten verwacht je en binnen welk tijdsbestek.

Check page access:
Public
Work for WorldSupporter

Image

JoHo can really use your help!  Check out the various student jobs here that match your studies, improve your competencies, strengthen your CV and contribute to a more tolerant world

Working for JoHo as a student in Leyden

Parttime werken voor JoHo

How to use and find summaries?


Online access to all summaries, study notes en practice exams

Using and finding summaries, study notes en practice exams on JoHo WorldSupporter

There are several ways to navigate the large amount of summaries, study notes en practice exams on JoHo WorldSupporter.

  1. Starting Pages: for some fields of study and some university curricula editors have created (start) magazines where customised selections of summaries are put together to smoothen navigation. When you have found a magazine of your likings, add that page to your favorites so you can easily go to that starting point directly from your profile during future visits. Below you will find some start magazines per field of study
  2. Follow authors or (study) organizations: by following individual users, authors and your study organizations you are likely to discover more relevant study materials.
  3. Search tool: quick & dirty - not very elegant but the fastest way to find a specific summary of a book or study assistance with a specific course or subject. The search tool is available at the bottom of most pages or on the Search & Find page
  4. Tags & Taxonomy: gives you insight in the amount of summaries that are tagged by authors on specific subjects. This type of navigation can help find summaries that you could have missed when just using the search tools. Tags are organised per field of study and per study institution. Note: not all content is tagged thoroughly, so when this approach doesn't give the results you were looking for, please check the search tool as back up

Do you want to share your summaries with JoHo WorldSupporter and its visitors?

Quicklinks to fields of study (main tags and taxonomy terms)

Field of study

Quick links to WorldSupporter content for universities in the Netherlands

Follow the author: Medicine Supporter
Check more of topic:
Comments, Compliments & Kudos:

Add new contribution

CAPTCHA
This question is for testing whether or not you are a human visitor and to prevent automated spam submissions.
Image CAPTCHA
Enter the characters shown in the image.