Notes bij Mechanisms of Disease 2 (2014-2015)

Bevat de aantekeningen van de colleges, werkgroepen en patiëntendemonstraties bij het blok uit het collegejaar 2014-15.


Article 1: DNA Damage, Repair and Mutations

Door Harry Vrieling

Tijdens de S-fase start de replicatie in zogenaamde replicatie origins. Prokaryoten hebben één origin op het chromosoom, terwijl dit er bij eurkayoten meerdere zijn. Na het initiatiesignaal, komen er replicatiefactoren op het origin te zitten, zorgt helicase voor het openen van de helices en kan de rest van de replicatie machine, waaronder polymerase, zich binden. Het polymerase kan alleen van ‘5 -> ‘3 synthetiseren. Een primase voor een RNA primer, met een 3’ hydroxyl basepaar einde, bindt om polymerisatie te starten. De leading strand kan continu doorgaan met repliceren, terwijl de lagging strand uit korte losse Okazaki fragmenten bestaat. Vervolgens worden de RNA primers vervangen door DNA en kan ligase de fragmenten aan elkaar maken. Proofreading door het polymerase zelf vermindert het aantal fouten door fout geplaatste nucleotiden te verwijderen. Als mismatch repair (MMR), door middel van een exonuclease, daarna nog overgebleven fouten herkent, vernietigt het de nieuw gevormde strand gedeeltelijk.

Mutaties zijn permanente veranderingen in de nucleotidesequentie. Spontane mutatie kan ontstaan als nucleotiden een abnormaal basenpaar vormen. Dit komt doordat iedere base een tautomeer, structurele isomeer, heeft. Doordat de tautomeer na replicatie weer in zijn normalere vorm verandert, leidt dit tot een mismatch. Niet gerepareerd kan dit tot een mutatie leiden bij de volgende replicatie. Onder de basenpaar substituties vallen transities en transversies. Als een pyrimidine of purine door een base uit dezelfde groep wordt vervangen, noemen we het transitie. Verandert een base in een base uit de andere groep is er sprake van een transversie. Zo’n mutatie komt lang niet altijd tot uiting.

Het slippen van de template of nieuw gesynthetiseerde streng kan ook tot replicatiefouten leiden, doordat dit meestal tijdens het kopiëren van een repeat. Dit leidt tot insertie of deletie van één of twee basen in de DNA sequentie en in de meeste gevallen tot een frame shift mutatie als het zich in de coderende regio van een gen bevindt.

Endo- en exogene bronnen kunnen ook spontaan verlies of schade aan basen veroorzaken. De intrinsieke instabiliteit van het DNA leidt spontaan tot deaminatie en depurinatie, het verlies van base en daarmee creatie van een (AP) site. Endogene bronnen leiden onder tot oxidatie en methylatie. Exogene bronnen, die schade toebrengen, zijn ioniserende straling (X-rays), uv-licht en sigarettenrook. Ioniserende schade zorgt voor enkel- en dubbel strand breaks, gemodificeerde DNA basen en apurinische locaties (purine is verwijdert). Uv-licht veroorzaakt vooral covalente bindingen tussen naast elkaar gelegen pyrimidines.

Omvangrijke DNA additieproducten, ontstaan door uv-licht of chemische endogene stoffen, verstoren de DNA helix, waardoor het niet goed meer gerepliceerd kan worden. Bij Cross-links zijn ook twee basen verbonden op dezelfde streng (intrastrand) of van verschillende strengen (interstrand) en heeft dezelfde gevolgen.Er zijn verschillende DNA herstel pathways, die DNA laesies al herkennen en verwijderen vóór de replicatiefase. Anders kan het cellulaire processen als transcriptie en replicatie verstoren met als gevolg het stilleggen van de celcyclus of geprogrammeerde celdood of veroorzaakt het mutaties.

  • Direct herstel

Photolyasen zijn enzymen, die fotoproducten van uv-licht in hun oorspronkelijke vorm kunnen omzetten (niet in zoogdieren). Andere enzymen, waaronder O6-methyl-G DNA methyltransferase (MGMT), haalt de alkyl groep van de base af en bindt het zelf aan zijn eigen polypeptideketen, waarna het inactief wordt en zichzelf vernietigt.

  • Excisie repair

    • Base excisie repair (BER)

Laesie-specifieke DNA glycosylasen hydrolyseren de base-suiker verbinding en verwijderen zo de beschadigde purine of pyrimidine uit het DNA. AP endonuclease creëert vervolgens een enkel strand break in de backbone. Polymerase β pakt het benodigde nucleotide, dRPase verwijdert de ‘oude’ suiker-fosfaatgroep (backbone). DNA ligase verbindt de keten met de nieuwe nucleotide.

  • Nucleotide excisie repair (NER)

NER verwijdert vooral mutagene en toxische DNA laesies en herkent vooral de veranderde confirmatie in plaats van de laesie zelf. NER substraten zijn o.a. PAHs, UV geïnduceerde CPDs en (6-4)PPs. XPC-HR23B zorgt voor herkenning van de DNA schade, XPA verifieert dit en RPA is het enkel strand DNA bindingscomplex. Vervolgens wordt de helix geopend en de laesie begrenst. Incisies aan beide kanten van de laesie zorgen voor verwijdering van de beschadigde DNAstreng (excisie), waarna streng weer wordt gerepliceerd door polymerase (reparatie synthese), opgevuld en aan elkaar gebonden door ligasen (ligase). Er zijn twee typen NER, die werken volgens hetzelfde mechanisme, maar met een andere initiatie van schade herkenning. Global Genome Repair (GGR) herstelt DNA schade overal in het genoom, terwijl Transcriptie-Coupled Repair (TCR) op actieve genen op de strand waar transcriptie plaatsvindt effectiever hersteld.

NER is vooral een belangrijke verdedigingsmechanisme tegen de effecten van uv-licht. Een defect in een van de betrokken eiwitten kan dan ook leiden tot een van de volgende recessieve syndromen: xeroderma prigmentosum, syndroom van Cockayne en trichothiodistrofie.

  • Dubbel strand break (DSB) herstel

Exo- en endogene factoren kunnen dubbel strand breaks veroorzaken, wat de transcriptie en replicatie na dit punt blokkeert. Dit kan leiden tot degradatie en daarmee het verlies van genetische informatie. Het herstel gaat via twee pathways.

  • Homologe recombinatie (HR)

Genetische informatie wordt afgelezen van een ander homoloog chromosoom, meestal een zusterchromatide. Hierbij kan cross-over of omkering van genen optreden. Zie artikel blz. 9 voor een duidelijk plaatje

Single strand annealing (SSA) is een subpathyway, waarbij korte repeat sequenties de break markeren. Deze repeat units vormen een basenpaar, de niet-complementaire ssDNA uiteinden worden eraf geknipt en er vindt ligatie plaats.

  • Niet-homologe end joining (NHEJ)

Een heterodimer bindt simpelweg de twee eindes rond de break aan elkaar vast. Dit proces leidt dan ook vaak tot verlies van genetische informatie of translocatie. Afhankelijk van het soort of het stadium in de celcyclus vindt er HR dan wel NHEJ plaats. HR is namelijk vooral effectief tijdens de S- en G2-fase, als er al zusterchromatiden zijn gevormd. NHEJ speelt een belangrijke rol tijdens G0 en G1. Op de overgang G1-S en G2-M zijn belangrijke checkpoints van de celcyclus.

  • Mismatch herstel (MMR)

Replicatiefactoren en mismatch eiwitten herkennen de mismatch, die tijdens replicatie is ontstaan. Vervolgens maken de eiwitten een incisie, zorgt exonuclease voor het verwijderen van de nieuw gevormde strand en DNA polymerase hervat de replicatie.

Als DNA herstel mechanismen de schade niet kunnen herstellen, moet de cel een bypass vormen voor DNA laesies om celdood te voorkomen. Er zijn twee pathways om dit te doen:

  • DNA schade vermijden

Een replicatievork, ontstaan door DNA schade, op de template streng stopt de replicatie. De nieuwe strand van de dichtbijgelegen zusterchromatide zal dan als template dienen om toch het stuk geblokkeerd DNA te repliceren. Na de bypass leest de nieuwgevormde streng weer van de oorspronkelijke templatestreng af.

  • Translaesie synthese (TSL)

Het replicatie polymerase delta/epsilon kan niet langs een beschadigt nucleotide en wordt vervangen door een TSL polymerase. Deze is niet zo specifiek voor de template en kan daarom over het beschadigde nucleotide heen repliceren. Na het bypassen van de schade, neemt het replicatie polymerase het weer over. Doordat TSL niet specifiek is, bouwt het soms het verkeerde nucleotide in, wat in de volgende replicatiecyclus tot een mutatie leidt. Het is dus een grote oorzaak voor mutaties, maar voorkomt celdood. Hierdoor kan het ook kanker veroorzaken.

Op basis van de veranderingen, die ze teweeg brengen, kun je mutaties classificeren.

  • Puntmutaties/Intragene mutaties

Deze ontstaan door substitutie van een basepaar voor een ander (transitie/transversie) of de additie/deletie van een klein aantal basenparen, wat tot frameshifts leidt. Een mutatie in het coderende deel, noemen we ook wel een intragene mutatie, omdat het meestal maar effect heeft op één gen. Een nonsense mutatie veroorzaakt een stopcodon en daarmee verminderde functie van het eiwit. Een missense mutatie veroorzaakt de verandering van één aminozuur en kan verminderde functie met zich mee brengen, maar het kan ook ongemerkt gaan. Een framshift veroorzaakt vaak een stopcodon en een eiwit met verminderde functie.

  • Chromosomale mutaties

Dit zijn deleties, tussenvoegingen, omzetting of duplicaties in het coderende deel van meerdere genen. Samenvoegen van gebroken chromosomen of abnormale distributie over de dochtercellen tijdens het scheiden van de chromosomen is meestal de oorzaak. Deze mutaties kunnen vaak leiden tot een verlies van heterozygositeit (LOH). Veel mutagene events hebben LOH tot gevolg, wat weer nauw samenhangt met het ontstaan van kanker.

Signaal transductie pathways, die de celcyclus stopzetten of apoptose induceren, zijn essentieel voor alle beschermingsmechanismen. Checkpoints van G1-S, tijdens de S-fase en van G2-M kunnen de celcyclus tijdelijk stopzetten, zodat de schade kan worden hersteld (cell cycle arrest).

Bij te ernstige schade gaat de cel dood of in een irreversibele verouderingsachtige staat. Cycline afhankelijke kinasen reguleren de progressie van een cel. Het p53 tumor suppressor gen is betrokken in de controle van checkpoints. Een deficiëntie leidt dan ook tot het verlies van het G1/S checkpoint. Het ATM gen veroorzaakt de ziekte ataxia telangiectasie en is een upstream regulator van p53. Na ioniserende straling stabiliseert en activeert het namelijk p53. P53 speelt ook een rol bij de apoptose om mutagene consequenties te vermijden.

Mutaties in genen die betrokken zijn bij de reparaties van mutaties kunnen op verschillende manieren tot uiting komen:

  1. De functie kan worden overgenomen door andere genen, komt niet tot uiting.

  2. Wanneer beide allelen gemuteerd zijn, ontstaan ernstige ontwikkelingsstoornissen.

  3. De mutatie van beide allelen is niet verenigbaar met het leven.

  4. Heterozygoot geeft ontwikkelingsstoornissen omdat de concentratie van het genproduct in de cel belangrijk is.

  5. Het verlies van de ongemuteerde kopie veroorzaakt kanker.

Hoorcolleges

HC-01: Opening Lecture (13/10/2014)

Bij de behandeling van een patiënt met kanker zijn er veel disciplines betrokken. Hierbij kan gedacht worden aan de patholoog, medische oncoloog, de radioloog, de oncoloog, de pulmonoloog en de psycholoog.

De sociale omstandigheden en de mentale omstandigheden van patiënten met kanker zijn erg belangrijk. Wanneer een patiënt weinig familieleden en/of sociale contacten heeft, dan zal deze persoon over het algemeen het ziekteproces (mentaal) zwaarder ervaren dan een patiënt met een groot sociaal netwerk.

Als een patiënt bestraald is, dan kan het zijn dat het zichtbaar is dat er een bestraling is geweest. Kanker behandelen is één ding, maar het kan mensen voor de rest van hun leven tekenen door zichtbare tekens. Er zijn drie klassen van behandelingen voor kanker: chirurgische (dus via een operatie een tumor verwijderen), systemische (chemotherapie) en radiotherapie (bestraling).

HC-02: Cancer Biology (13/10/2014)

Kanker is een ziekte die in meerdere stadia ontstaat. Er zijn 6 tot 7 mutaties nodig om een normale epitheel cel te veranderen in een invasief carcinoom. De mutatie graad voor een gen is ongeveer 1:10^-7 per cel divisie. De kans op 6 specifieke onafhankelijke mutaties in een cel, is ongeveer 1:10^-42. Toch bestaat kanker nog steeds. Dit heeft meerdere redenen:

  • Mutaties die de cel proliferatie verhogen, verhogen de doelpopulatie van cellen voor een volgende mutatie;

  • Sommige mutaties veroorzaken genoom instabiliteit, waardoor er een verhoogde mutatie graad is;

  • De mutatie graad voor sommige types mutatie is veel hoger dan 1:10^-7;

  • Andere mechanismes dan mutatie kunnen de gen functie verzwakken;

  • Sommige mensen dragen vatbaar makende mutaties.

Er zijn meerdere soorten mutaties, namelijk chromosoom mutaties en gen mutaties. Bij chromosoom mutaties kunnen er drie dingen gebeuren: verlies/winst van een chromosoom, translocatie, of multi-locus deletie. Bij gen mutaties zijn er ook drie mogelijkheden: deleties/inserties, base paar substitutie en frameshift.

Bij multilocus deleties is er deletie van een autosomaal chromosoom, wat leidt tot hemizygositeit voor multipele genen (er blijft slechts 1 allel over). Deletie van een geslachtschromosoom (X,Y) leidt tot functioneel verlies van multipele genen.

Intragene deletie is het verliezen van bepaalde nucleotiden binnen een gen. Het verlies van één exon leidt niet tot een veranderd leesraam, maar er is wel een verkort eiwit. Dit eiwit kan nog gedeeltelijk functioneel zijn. Een deletie van een gen zal dus niet altijd leiden tot verlies van functie. Het verwijderen van een of meerdere exonen kan leiden tot een verandering in het leesraam. Er is sprake van een afgeknot proteïne, dat gedeeltelijk functioneel kan zijn.

Gen mutaties kunnen voorkomen in:

  • Intronen. Dit heeft meestal geen effect.

  • Promotor. Dit kan de transcriptie efficiëntie veranderen.

  • Bindingsplaats. Dit kan leiden tot exon skipping.

  • Exonen. Dit kan de eiwit compositie veranderingen.

Bij een gen mutatie zijn er verschillende soorten mutaties:

  • Nonsense mutaties. Hierbij is er afknotting van het proteïne en er is verlies van functie. Dit komt doordat er een stop codon ontstaat als gevolg van de mutatie.

  • Missense mutatie. Hierbij verandert een aminozuur in een ander aminozuur. Dit leidt tot functie verlies van het proteïne.

  • Frameshift. Hierbij heeft de gen mutatie tot gevolg dat er een verandering in het leesraam is. Dit leidt tot (gedeeltelijk) functieverlies.

Oncogenese

Welke genen worden er nu aangedaan waardoor er kanker ontstaat? Er zijn oncogenen. Deze genen werden origineel geïdentificeerd als retrovirussen. Voornamelijk het eerste oncogen werd geïdentificeerd als een kippen retrovirus. Toen het werd gedetecteerd, was me ervan overtuigd dat het een virus gen was. Na sequencing ontdekte men dat het een cellulair gen was, dit is een kopie van het normale cellulaire gen (proto-oncogenese). Een proto-oncogeen kan veranderen in een oncogeen, door een mutatie. Door bijvoorbeeld één puntmutatie, en dus één ander allel, verandert het in een actief oncogeen. Door de specifieke mutatie ontstond er een dominant fenotype. Er is dus functiewinst.

Er zit zelf sufficiëntie in de groei signalen. Hierdoor proberen de kankercellen zelf sufficiënt te worden. Dit kan door secretie van groeifactoren, celoppervlakte receptoren, intracellulaire signaalmoleculen, transcriptie factoren en componenten van het cel cyclus controle netwerk. In al deze genoemde dingen kan er een mutatie zijn waardoor er kanker kan ontstaan.

Activatie leidt dus tot functiewinst. Dit gebeurt via verschillende mechanismes:

  • Deletie of puntmutatie in coderende sequentie. Hierdoor wordt er een hyperactief proteïne gemaakt, in normale hoeveelheden.

  • Een regulatoire mutatie. Dit leidt tot de overproductie van een normaal proteïne.

  • Amplificatie van een gen leidt tot overproductie van een normaal proteïne.

  • Chromosoom herschikking. Dit kan op twee manieren:

  • Een andere promotor. Een dichtbij gelegen regulatoire DNA sequentie zorgt voor overproductie van een normaal proteïne. Hier is er een gedereguleerde expressie.

  • De fusie tot een actief, overgeschreven gen produceert een hyperactief fusie proteïne. Hierbij is er een geüpreguleerde transcriptie.

  • Verlies van imprinting. Dit leidt tot de expressie van een gewoonlijk stil allel.

Het Ras eiwit is heel belangrijk en muteert bij veel soorten tumors. Ras is normaal inactief als het gebonden is aan GDP. Als GDP wordt veranderd in GTP, dan wordt Ras actief. Dit gebeurt alleen als er celgroei nodig is. Op een bepaald punt moet Ras weer inactief worden, en dit gebeurt door binding van het GAP proteïne. Ras heeft intrinsiek GTP, wat dan wordt veranderd in GDP, waardoor het Ras wordt uitgezet. Bij oncogene Ras activatie wordt ervoor gezorgd dat de GTPase reactie niet langer gestimuleerd kan worden door GAP, waardoor het Ras steeds actief blijft.

Amplificatie van een normaal gen kan extracellulair gebeuren. HSR: homogene staining regio’s. HSR is een type verandering van een chromosoom structuur, die vaak wordt gezien in de nucleus van menselijke kankercellen. Een voorbeeld is het N-Myc gen, dat voorkomt in 30% van alle neuroblastomen.

Een translocatie tussen chromosoom 8 en 14 komt vaak voor en dit resulteert erin dat het MYC gen exon 1 verliest. Dit is een non-coderend exon. Het MYC gen wordt naast de IGH locus op chromosoom 14 gefuseerd.

Het MYC staat onder controle van IGH, waardoor de expressie van MYC wordt verhoogd. Er is dan een verhoogde productie van necrotine.

Het Philadelfia chromosoom komt voor in meer dan 95% van alle chronische myeloïde leukemie patiënten. Hierbij is er sprake van fusie van genen. Er is namelijk fusie van BRC en ABL, wat leidt tot actieve tyrosine kinase. De chromosomen die hier een rol bij spelen, zijn 9 en 22.

Men deed een experiment met cellen van muizen. Het inbrengen van een normale menselijke cel in een immuundeficiënte muis leidde niet tot een tumor, maar het inbrengen van een menselijke tumorcel in een immuundeficiënte muis leidde wel tot een tumor. Ten slotte fuseerde men een humane tumor cel en een humane normale cel tot een tetraploïde cel. Deze cel werd bij een immuun deficiënte muis ingebracht, maar er ontstond geen tumor.

Dit experiment vertelt dat er in een normale cel iets zit, wat de oncogene activiteit van een tumorcel kan onderdrukken: tumor suppressieve genen. Er zijn twee soorten: gatekeepers en caretakers. Gatekeepers zorgen voor controle in de celcyclus en caretakers zorgen voor DNA reparatie genen (preventie van genoom instabiliteit).

Bij een retinoblastoom zijn er twee types patiënt, namelijk patiënten met tumoren in beide ogen en patiënten met een tumor aan één oog. De patiënten met tumoren in beide ogen, die kregen de tumoren sneller dan de patiënten met een tumor bij één oog. Dit leidt tot 2-hit-hypothese van Knudsen. Deze hypothese zegt dat de patiënten met tumoren in twee ogen mutaties in het retinoblastoom gen hebben, oftewel: erfelijke mutaties. De andere patiënten hebben twee mutaties nodig in plaats van één om een tumor te krijgen. Sporadische en familiaire kankers hebben dezelfde moleculaire mechanismes. Bij een normaal persoon zijn er normale somatische cellen. Na één mutatie bevinden de cellen zich in dezelfde staat als de cellen van patiënten met tumoren aan twee ogen. Hierna is er nog één mutatie nodig om tot een tumorcel te ontwikkelen.

Klonerende tumor suppressieve genen (TSG) zijn verantwoordelijk voor familiaire kankers. Verlies van beide allelen van een TSG is nodig voor tumorgenese. Rb (het retinoblastoom eiwit) zorgt ervoor dat er geen excessieve celgroei is, door de celcyclus te inhiberen tot de cel klaar is om te delen. De celcyclus bestaat uit een aantal fases: G1 – S – G2 – M. In de G1 fase is een restrictie fase. Er zijn antigroeisignalen en groeisignalen. Fosforylatie van Rb is nodig voor het vrijlaten van dit restrictiepunt. Rb is verzwakt in meer dan 95% van alle tumoren. Hierdoor wordt de celcyclus niet goed genoeg geïnhibeerd.

Tijdens de cel cyclus zijn er punten waarop er gecheckt wordt of er niet te veel schade is in het DNA en of de chromosomen goed aan de spoel vastzitten. Hierdoor wordt de integriteit van DNA gehandhaafd. De checkpunten zijn: het spoel checkpunt, het G1-S checkpunt, het S-fase checkpunt en het G2-M checkpunt. Als deze checkpunten er niet zouden zijn, dan zou het beschadigd DNA via celdeling in heel veel cellen terecht komen. Dit kan leiden tot kanker.

Als er DNA schade is, dan zijn er allerlei moleculen die proberen om dit te detecteren. Belangrijk zijn de ATM en de ATR kinases, die bij DNA schade geactiveerd worden. Hierdoor ontstaat er een verhoogde concentratie van het p53 proteïne. Dit leidt tot de upregulatie van meer dan 100 genen. Dit resulteert óf in apoptose óf in het tegenhouden van de celcyclus (G1-S). Dit laatste kan leiden tot een succesvolle reparatie en daarmee in proliferatie, of het leidt tot apoptose.

Er is apoptose als er heel veel beschadigingen zijn. Het P53 gen is gemuteerd in meer dan 50% van alle menselijke tumoren. 15 jaar geleden noemde men dit gen de bewaker van het genoom. De P53 beschermende pathways zijn in meer dan 90% van alle tumoren aangedaan. Een verlies van P53 zorgt voor een verlies van het G1-S checkpunt en een verminderde apoptose. Hierdoor is er proliferatie van cellen met DNA beschadigingen, waardoor er mutaties zijn en chromosomale afwijkingen. Dit resulteert uiteindelijk in genoom instabiliteit. Er is een erfelijke (heterozygote) mutatie in het P53 gen, namelijk bij het Li Fraumeni syndroom. Hierbij is er ontwikkeling van meerdere primaire tumoren van verschillende soorten op jonge leeftijd. Dit syndroom wordt dominant overgeërfd.

Bepaalde mutaties resulteren in functieverlies, namelijk:

  • Punt mutaties

  • Deleties/chromosoom herschikking

  • Promotor hypermethylatie

  • Verlies van heterozygositeit (LOH)

Bij DNA methylatie wordt er een methylgroep aan het DNA gehangen. Dit gebeurt voornamelijk bij CpG sequenties. 60% van de menselijke genen heeft CG rijke promotors (CpG eilanden). Cytosine in CpG eilanden kan gemethyleerd worden, wat leidt tot transcriptioneel zwijgen. Er zijn verder twee de novo methyltransferases en er is één behoudende methyltransferase. Methylatie patronen worden geërfd na replicatie door dochtercellen. In de normale situatie zit DNA om histonen heen. Dit is een open chromatine. Histonen hebben acetyl staarten. Bij methylatie worden andere moleculen aangetrokken, zoals lysine en methyltransferases. Dit leidt tot een inactief gecondenseerd chromatine, in plaats van tot een open chromatine. De transcriptiefactoren kunnen op deze manier niet binden.

Epigenetische veranderingen zijn niet permanent en ze zorgen niet voor veranderingen op het niveau van de sequenties. Bij hypomethylatie is er mitotische recombinatie, genoom instabiliteit en oncogeen activatie. Bij hypermethylatie is er onderdrukking van transcriptie en een verlies van tumor suppressieve gen activiteit.

Beide processen leiden tot vorming van kanker. Er zijn veel genen waarbij er sprake is van hypermethylatie.

Verlies van heterozygositeit

Hierbij is er een mutatie in een chromosoom. Hierdoor komt er slechts 1 chromosoom tot uiting, de recessieve of de dominante.

Bij mutaties in carcinogenen kunnen er mutaties zijn in proto-oncogenen en in tumorsuppressieve genen. Bij mutaties in proto-oncogenen zal er functiewinst zijn, door dominantie. Bij een mutatie in een TSG zijn er twee hits. Na de 1e hit ontstaat er een erfelijke vorm van kanker. Na een 2e hit is er een recessief allel en dit leidt tot functieverlies.

Tumoren zijn wat betreft genoom heel onstabiel (CIN: chromosomale instabiliteit). Dit wordt gezien in:

  • Verlies van spoel checkpunten. Hierdoor kan er aneuploïdie ontstaan.

  • Verlies van DNA beschadiging checkpunten. Hierdoor kunnen er chromosoom abnormaliteiten zijn.

  • Verkorting van het telomeer, waardoor er verbinding is van chromosomen.

  • Microsatelliet instabiliteit. Dit komt voor bij bijvoorbeeld bij colon tumoren. Er is verlies van mismatch reparatie, waardoor replicatie fouten niet gerepareerd worden. Dit leidt tot een 1000x verhoging in de mutatie graad en dan gaat het voornamelijk om leesraam mutaties.

Het multi-stap model voor de ontwikkeling van colon kanker ziet er als volgt uit:

In een normale epitheelcel is er verlies/mutatie van het APC TSG. Hierdoor ontstaat er een hyperproliferatieve epitheelcel, waar vervolgens DNA hypomethylatie is. Hierdoor ontstaat er een vroeg adenoom. Hier is dan activatie van het KRAS oncogen. Dit leidt tot een intermediaire adenoom. Hierna is er verlies/mutatie van het TSG op chromosoom 18, waardoor er een laat adenoom ontstaat. Ten slotte is er verlies/mutatie van het TP53 TSG, met een carcinoom als gevolg.

Er moeten meerdere pathways veranderd worden om een normale epitheelcel in een tumorcel te veranderen. Er zijn namelijk mutaties nodig die:

  • Zorgen voor een constante celgroei;

  • Zorgen voor processen die groei suppressoren remmen;

  • Zorgen voor het ontwijken van immuundestructie;

  • Zorgen voor het in staat stellen van replicatie onsterfelijkheid;

  • Zorgen voor tumor promotende inflammatie;

  • Zorgen voor activatie van invasie en metastase;

  • Zorgen voor het induceren van angiogenese;

  • Zorgen voor genoom instabiliteit en mutatie;

  • Zorgen voor weerstand tegen celdood;

  • Zorgen voor het dereguleren van cellulaire energie.

HC-03: Genome Integrity (13/10/2014)

Er zijn veel mutaties nodig om kankercel te vormen. We gaan het nu hebben over de genoom instabiliteit en mutaties, die ook nodig zijn voor de ontwikkeling van een kankercel. Fideliteit is de accuraatheid van de DNA replicatie. Het menselijk lichaam bestaat uit 10^14 cellen. DNA is de drager van de genetische informatie. Er zijn 6x10^9 baseparen per cel. DNA is in feite heel instabiel, maar waarom is het zo belangrijk dat het wel stabiel is? Waarom zou een enkele DNA beschadiging iets uitmaken? Dat is omdat het DNA weer gerepliceerd moet worden. Hierdoor zal het beschadigde DNA zich verspreiden.

Celdeling heeft DNA duplicatie nodig. Van elk molecuul zijn er twee kopietjes. Dochtercellen erven het identieke DNA van de moedercel. In 5 uur worden ongeveer 6x10^9 baseparen gekopieerd, met minder dan 1 fout per deling.

Waarom is een enkele beschadiging zo belangrijk? Deze beschadiging kan de DNA replicatie blokkeren. Als er niets zou gebeuren, dan zal de volgende cel ook een deel van het DNA missen. Bij deze volgende cel moet er weer replicatie zijn. De cel die hieruit ontstaat zal in beide strengen het stuk DNA missen. Er is dan dus een beschadiging van de dubbele streng. Dit gebroken chromosoom kan leiden tot missegregatie, aneuploïdie en celdood. In het lichaam zijn gelukkig meerdere DNA reparatie mechanismen. Er is bijvoorbeeld translesie synthese, dat kapot DNA kan herstellen. Een nadeel is dat dit translesie synthese zorgt voor heel veel mutaties. Een ander mechanisme is dat er checkpunt activatie kan zijn, waardoor eventueel beschadigde cellen apoptose kunnen doen. Dubbele streng break reparatie kan grotere beschadigingen herstellen. Er zijn dus veel mechanismes die zorgen dat deze beschadigingen geen (grote) gevolgen hebben.

Er zijn heel veel verschillende bronnen van DNA beschadiging:

  • Endogeen (afkomstig uit de cel zelf)

  • Chemische instabiliteit: deaminatie. Er wordt dan een aminogroep afgekoppeld, van bijvoorbeeld cytosine. In die situatie zal er dan een uracil ontstaan. Deaminatie kan spontaan gebeuren. Uracil wordt gepaard met adenine, maar cytosine normaal met guanine. Dit betekent dat er bij de replicatie een andere base ingebouwd zal worden.

  • Methylatie, waardoor de coderende capaciteit van een nucleotide wordt verlaagd.

  • Exogeen – van de omgeving.

  • Leefstijl

  • Zon

  • Sigaretten

  • Alcohol

  • Omgeving (industrieel)

  • Medische applicatie, zoals chemotherapie

  • Voedsel bronnen

  • DNA is van zichzelf niet stabiel.

Welke types DNA beschadiging worden veroorzaakt door exogene bronnen?

  • Kleine base modificaties (door MMS: methyl methaansulfonaat).

  • Grote DNA beschadigingen door UV licht. Er wordt dan een crosslink gevormd tussen basen.

  • (Dubbele) streng breaks door ioniserende straling.

  • Interstreng crosslink door Cis platine.

Er zijn dus veel manieren om het DNA te beschadigen door exogene en endogene factoren. Deze beschadigingen moeten snel opgelost worden. Wat is het lot van deze laesies als ze niet gerepareerd worden? Als de base beschadigingen niet heel ernstig zijn, en de normale machinerie er mee kan dealen, dan wordt er ‘gewoon’ een nucleotide toegevoegd. Het kan alleen gebeuren dat er een verkeerd nucleotide wordt ingebouwd, dus in plaats van een C bijvoorbeeld een A. Als dit in de volgende cel wordt gerepliceerd, dan zit er een heel ander basepaar op de plek van de beschadiging: een mutatie. Een DNA laesie is geen mutatie. Een laesie wordt wel omgezet in een mutatie. Er is dan een verhoogde verandering van incorporatie van een ‘verkeerd’ nucleotide door het regulaire DNA polymerase.

Er zijn veel casussen waarbij de DNA replicatie wordt geblokkeerd. Dan is er een gap en een break. Hierbij wordt TLS toegepast: translesie synthese polymerases. Er is DNA schade, waarna de normale DNA polymerase wordt geblokkeerd en dissocieert van het DNA. TLP wordt dan gerekruteerd. TLP is het enzym dat TLS uitvoert. Bepaalde TLP’s zijn gewijd aan bepaalde soorten laesies en dan is het resultaat zonder fouten. Andere TLP’s ‘doen maar wat’, waardoor er misschien een verkeerde base wordt ingevoegd. Dit is altijd beter dan dat er helemaal niks gebeurt, zoals zou gebeuren als er geen TLP zou zijn.

Replicatie zorgt ervoor dat een breuk in een enkele streng DNA wordt veranderd in een breuk van een dubbele streng.

Abasische plekken en beschadigingen ontstaan door spontane reacties, van meestal endogene processen. Dit wordt gerepareerd door base-excisie reparatie. Als er één base verdwijnt, dan ligt de informatie er in feite nog, door de complementaire base die op de andere DNA streng te vinden is. Wat gebeurt er bij de reparatie van een a-purine of a-pyrimidine plek? AP-endonuclease knipt het DNA aan het 5’ uiteinde. DNA polymerase β voegt een nieuw nucleotide in. DNA ligase lijmt de strengen dan weer aan elkaar. Het gebruikt dus de informatie die nog ligt op de andere streng om de kapotte streng te repareren. Er zijn veel reparatie enzymen. Soms worden er specifieke herkenningspunten aan toegevoegd. Redundantie zorgt ervoor dat iets niet nogmaals wordt veranderd.

Nucleotide excisie reparatie van grote laesies. Een laesie door UV licht wordt herkend, waarna er wordt gezorgd dat de streng ontwonden wordt. Er wordt een duale incisie gemaakt, zodat het kapotte deel wordt verwijderd en er nieuwe basen aan geplakt kunnen worden. Hierna lijmt ligase de twee delen weer aan elkaar. Mensen met beschadiging in 24-32 nucleotide krijgen huidkanker (xeroderma pigmentosum). Deze simpele UV laesies kunnen dus niet goed hersteld worden. De laesies kunnen herkend worden omdat ze de replicatie vork blokkeren of omdat ze RNA synthese blokkeren.

De meest toxische laesie is de dubbelstreng breuk. Er kan dan geen gebruik meer worden gemaakt van de informatie op de andere streng, want op beide strengen is de informatie verdwenen of veranderd.

Er zijn verschillende manieren om dit te repareren, maar de twee belangrijkste zijn:

  1. Non-homologe recombinatie reparatie: als er een breuk is, dan worden de twee delen aan elkaar geplakt, zonder erbij na te denken wat er is verloren. De belangrijkste uitkomst is dat het DNA niet onderbroken wordt. Dit is heel vatbaar voor fouten en het gaat vaak samen met verlies van nucleotides op de plaats van de breuk. Belangrijk is dat recombinatie van twee gescheiden breuken kan resulteren in translocatie. De actie van DNA reparatie zelf is een potente bron van translocatie.

  2. Homologe recombinatie reparatie. Hierbij kan een zuster chromatide worden gebruikt. De informatie van de beschadigde streng (beide strengen) is weg, maar de zuster chromatide heeft de informatie nog wel. Er moet dus informatie van de zuster chromatide worden verkregen. Er wordt eerst een incisie gemaakt waarna er invasie is van het zuster chromatide. Dit zuster chromatide kan werken als template. Hierdoor zijn er meestal geen fouten. In de absentie van HR, kunnen andere meer mutagene pathways gebruikt worden, maar deze hebben meer ongewenste consequenties.

HC-04: Cancer Genomics (13/10/2014)

De kanker genoom sequenties zijn gedetermineerd en er zijn veel genen geïdentificeerd. Na een tumor biopsie wordt het tumor genoom geanalyseerd. Hieruit haalt men een aantal dingen, op het gebied van voorspellen, prognose en het farmacogenoom.

Met genoom-wijde analyse van tumoren worden heel veel soorten tumoren onderzocht. Hier gaat het bijvoorbeeld om: transcriptoom (RNA), mutaties (DNA), epigenetische veranderingen (DNA methylatie), proteoom (proteïnes) en metaboloom (metabolieten).

Wat waren en zijn de technologieën om deze genoom-wijde analyse te doen? Ten eerste de ontwikkeling van microarrays. Hiermee kan men kijken naar de expressie van genen (RNA) en naar het aantal kopieën (DNA). Gen mutaties en epigenetische veranderingen die zijn verkregen tijdens de ontwikkeling van kanker, hebben tumor typespecificiteit en ze leiden tot gen expressie veranderingen van veel andere cellulaire genen. Men kan een aantal dingen ontdekken, namelijk de identificatie van weefsel afkomst, het onderscheiden van subtypen van tumoren, de sensitiviteit voor chemotherapeutische medicatie en het voorspellen van klinische uitkomst.

Er zijn heel veel verschillende soorten mutaties, zoals deletie, insertie, inversie etc. Het kan gaan om meerdere genen en functionele elementen. Iedereen heeft ongeveer 3,7 miljoen varianten; 360.000 indels (insertie deleties) en 740 grote deleties. Er zijn 25000 non-synonieme varianten op geconserveerde posities. Verder zijn er 20-40 beschadigende variaties en 150 functieverlies varianten. Hoe vaak komt een dergelijke verandering voor in de populatie? Als de frequente allelen worden verwijderd, dan zijn er nog 130-400 non-synonieme varianten op geconserveerde posities.

Iedereen draagt mutaties met zich mee, in multipele genen. Het is afhankelijk van welke genen zijn geaffecteerd, wat het effect/de waarschijnlijkheid is op het ontwikkelen van kanker.

In een studie werd gekeken naar 3000 kanker monsters, van 26 verschillende subtypes. Er waren 158 regio’s van focale SCNV’s (korte of het hele chromosoom). In een typische kanker is 17% van het genoom versterkt en 16% verwijderd.

Met hoge dichtheid CGH (comparatieve genoom hybridisatie) kan helpen bij de analyse van somatische kopie-aantal veranderingen (SCNA’s).

Als er wordt gekeken naar het genoom bij bepaalde soorten kanker, dan zien we bepaalde chromosomen waar een aantal mutaties op zijn, en een paar chromosomen waarop heel veel mutaties zijn. Dit kan weergegeven worden met behulp van een 2D plattegrond van gemuteerde genen in kanker.

Er zijn drivers en passengers. Drivers hebben groei/overleving voordelen. Passengers hebben geen voordeel of nadeel en ze zijn random.

Per tumor zijn er ongeveer 80 mutaties en minder dan 15 in drivers. 90% van de drivers is dominant (oncogeen) en 10% recessief.

Kataegis is een patroon van gelokaliseerde hypermutatie die wordt geïdentificeerd in sommige kankergenomen. APOBECS zijn cytosine deaminases die deel zijn van het aangeboren immuunsysteem, dat beschermt tegen retrovirus en retrotransposon voortplanting.

Chromosoom herschikking in een neuroblastoom zorgt ervoor dat één chromosoom (chromosoom 5) in feite een zooitje is. Dit is chromothripsis. Dit is gelimiteerd tot een enkel chromosoom. Het komt voor bij 2-5% van kanker en bij 25% van osteosarcoma’s. Er is ontwrichting van multipele TSG’s en er is een enkel catastrofische gebeurtenis. Het mechanisme is onbekend. Bij alle tumoren waarin chromothripsis werd gevonden, was er een p53 deficiëntie.

HC-05: Normal Haematopoiesis (15/10/2014)

Het bloed heeft verschillende functies, de belangrijkste zijn:

  1. Het voorzien van het lichaam van zuurstof en voedingsstoffen;

  2. Het verzamelen van afvalproducten, zoals CO, zuur en metabolieten;

  3. Het zorgen voor homeostase, bijvoorbeeld temperatuur en pH;

  4. Het vormen van de aangeboren en verworven verdediging.

Een persoon van 70 kg heeft ongeveer 5 liter bloed. Het bloed bestaat uit meerdere celtypes en uit plasma. De celtypes zijn erytrocyten (zuurstof transport), leukocyten (verdediging) en trombocyten (primaire hemostase). Het plasma bestaat uit allerlei stoffen, zoals water, elektrolyten, glucose, aminozuren, proteïnes, lipides, organische moleculen en gassen. Er zijn veel verschillende soorten proteïnes, zoals albumine (colloïd osmotische druk), immunoglobulines (verdediging), coagulatie cascade (secundaire homeostase) en gespecialiseerde proteïnes (voor bijv. transport).

De hematocriet meet de verhouding tussen rode bloedcellen en andere bloedcellen. Bij een vrouw is dit ongeveer 42% en bij een man ongeveer 45%.

Erytrocyten zijn ongeveer 7,5 micrometer in diameter en ze zijn 2,5 micrometer dik. In de cel zijn meerdere proteïnes die ervoor zorgen dat de erytrocyten hun vorm behouden. Er zijn drie parameters die gebruikt kunnen worden om de hoeveelheid erytrocyten te meten, namelijk de hemoglobine (Hb), de hematocriet (Ht) en de directe hoeveelheid erytrocyten (Ery).

Het hemoglobine is een groot proteïne dat bestaat uit 4 globineketens. Bij een volwassene zijn dit 2 α- en 2 β-ketens. Bij een foetus bestaat het hemoglobine uit 2 α- en 2 γ-ketens. Na de geboorte gaan de γ-ketens downreguleren en de β-ketens upreguleren. Hemoglobine bestaat uit vier heemmoleculen en uit vier zuurstof bindende factoren: Fe2+.

Erytrocyten hebben verschillende moleculen op het oppervlak, zoals polymorfische enzymen van het AB0 systeem. Bij groep 0 zit er een bepaald eiwit vast aan de erytrocyt. Bij groep A zit er t.o.v. groep 0 een extra groep aan, namelijk N-acetylgalactosamine. Bij groep B zit er ook een extra molecuul aan en hier is het galactose.

Naast het AB0 systeem is het resus systeem, dat bestaat uit polymorfische proteïnes. Het resus allel (D allel) is immunogeen. Anti-D antilichamen worden geïnduceerd na blootstelling aan Rh+. Dit kan gebeuren bij een zwangere vrouw. Als de vrouw Rh- is en de baby Rh+ (door genen van vader) dan is er de mogelijkheid dat de vrouw anti-D antilichamen gaat vormen.

Er zijn verschillende soorten granulocyten:

  1. Neutrofielen zijn de meest voorkomende soort. Deze cellen zorgen voor de fagocytose en het aanvallen van bacteriën.

  2. Eosinofielen spelen een rol bij allergische reacties en bij de afweer tegen parasieten. In een eosinofiel zijn heel veel oranje puntjes.

  3. Basofielen spelen ook een rol bij allergische reacties en bij de verdediging tegen parasieten. Ze laten histamine en andere mediatoren vrij. In de cel zijn donker paarse granules te zien.

Monocyten zijn ook belangrijk bij de fagocytose van bacteriën. Deze cellen secreteren cytokines, zoals TNF en IL-1. Monocyten spelen een rol in het adaptieve immuunsysteem.

Lymfocyten (B-cellen, T-cellen en NK-cellen) zijn belangrijk voor de antilichaam productie. B- en T-cellen hebben een cytotoxische rol. Verder doen deze cellen aan cel-cel signalering. De cellen spelen een rol in de antigeen specifieke afweer, tegen virussen.

Trombocyten spelen een rol in de primaire hemostase. Deze cellen binden aan de von Willibrand factor. Ze vormen een aggregaat via gpIIIb/IIIa receptor. Daarna is er release van mediatoren vanuit granules (PF4, TGFb), wat leidt tot de activatie van de coagulatie cascade.

Granulocyten hebben een levensduur van een aantal dagen. Erytrocyten hebben een levensduur van 120 dagen. Trombocyten kunnen 7-8 dagen overleven.

De foetus produceert eerst stamcellen in de dooierzak en hierna verplaatst de productie naar de lever en de milt. Na de geboorte verplaatste de productie zich naar het beenmerg. In een volwassene gebeurt dit ook in het beenmerg, van de bekken, het proximale einde van lange botten, in het sternum en in het axiale skelet.

In het beenmerg zijn heel veel soorten cellen te zien, zoals erytrocyten, voorlopers van erytrocyten, granulocyten etc. Er is ook productie van bloedplaatjes. Bloedplaatjes zijn in feite celfragmenten, die ontstaan na de fragmentatie van voorloper megakaryocyten. Één van de belangrijkste cellen in het beenmerg, is de hematopoïetische stamcel. Elk mens heeft een gelimiteerd aantal stamcellen (ongeveer 10.000). Met deze stamcellen moet men het hele leven vooruit. De stamcellen zijn microscopisch niet te identificeren. Wel uiten deze cellen CD34.

Er is een theorie over de hematopoïetische differentiatie. Men denkt namelijk dat de stamcellen kunnen doen aan zelfvernieuwing. Dit betekent dat als een stamcel deelt, deze deelt in een andere soort cel en in een nieuwe stamcel. De andere soort cel kan via differentiatie en door stimuli ontwikkelen in verschillende soorten gedifferentieerde mature bloedcellen. De stamcel wordt een multipotente voorlopercel door allerlei factoren, zoals cytokines en groeifactoren. Hij kan namelijk in bijvoorbeeld een lymfocyten of een myeloïde voorlopercel differentiëren.

Beenmerg bestaat uit bloedcellen in verschillende stadia van de ontwikkeling en uit ondersteunend weefsel dat bekend staat als stroma. Mature bloedcellen persen zich door het endotheel heen en gaan naar de circulatie. Het stroma bestaat uit fribroblastachtige reticulaire cellen, collageenvezels en een extracellulaire matrix.

In de klinische praktijk zijn een aantal groeifactoren:

  1. Erythropoietine/Darbepoietine (Epo). Dit wordt gebruikt bij renale anemie, chronisch nierfalen en bij myelodysplasie. Epo wordt geproduceerd in de nieren.

  2. G-CSF (Filgrastime en Pegfilgrastime). Dit wordt gebruikt bij granulocytopenie. Het is een granulocyt kolonie stimulerende factor.

  3. GM-CSF (Sargramostime). Deze factor wordt niet vaak gebruikt, maar het kan worden gebruikt voor immuunstimulatie.

  4. TPO (Romiplostime en Eltronbopag). Dit is een trombopoietine. Dit wordt gebruikt bij ernstige immuuntrombocytopenie (ITP).

Het onderzoeken van beenmerg wordt gedaan om aanvullende informatie te krijgen over diagnostische aanwijzingen die worden gezien in het perifere bloed. Er kan bijvoorbeeld gekeken worden of er een verhoging of verlaging is van rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes. Voor het stellen van bepaalde diagnoses, is onderzoek van het beenmerg noodzakelijk. Voorbeelden hiervan zijn sommige types anemie, neutropenie, leukemie, tumoren, opslag ziektes en bepaalde infecties. Bloedcellen kunnen afgenomen worden bij de crista iliaca superior posterior.

Voor het onderzoeken van beenmerg zijn er meerdere technieken. Men kan namelijk enkele cellen bekijken of men neemt een biopsie van beenmerg weefsel (bot en cellen). Als men kijkt in een beenmerg holte, dan kunnen bepaalde cellen op bepaalde locaties gevonden worden:

  • De vroege myeloïde voorlopercellen langs de trabeculae.

  • Megakaryocyten bij de rand van de bloedsinus.

  • Erythroïde voorlopercellen liggen er in clusters tussen.

HC-06: General Principles: Cancer Development (15/10/2014)

Neoplasma betekent letterlijk ‘nieuwe groei’ en een neoplasma is een tumor. Een tumor is een zwelling en het kan een neoplasma of een inflammatie zijn. Kanker is een maligne neoplasma, waarbij er autonome groei door irreversibele (epi)genetische veranderingen in cellen is. In de normale situatie is er ook celdeling, waarbij de cel in twee dochtercellen deelt. Als er celschade is, en er zijn genetische alteraties, dan is er normaal apoptose zodat de abnormale cel doodgaat. Bij kankercellen is er stapsgewijze ontwikkeling, waardoor allerlei mutaties ertoe leiden dat er ongecontroleerde groei is. In tumoren kan de proliferatieve pool en de nonproliferatieve pool onderscheiden worden. In de nonproliferatieve pool liggen cellen in rustfase, die niet dood zijn, maar liggen te wachten op een signaal om te gaan groeien. In de proliferatieve pool liggen cellen die wel prolifereren en zorgen voor dochtercellen. In deze cellen kunnen andere mutaties ontstaan. De behandeling (radio- of chemotherapie) is met name geconcentreerd op de proliferatieve pool.

Voordat men tot een klinische fase van het detecteren van de tumor komt, zijn er al een groot aantal abnormale cellen aanwezig. Het is zo dat één gram weefsel tien biljoen cellen representeert. Het proces van de normale cel, de transformaties en de klonale evolutie heeft al plaatsgevonden. Een tumor is dus per definitie een heterogene cel populatie. Mutaties vinden plaats in verschillende cel fracties, wat leidt tot een heterogene compositie van cellen, met sommige fracties met mutatie A en andere met mutatie B. Dat is ook één van de problemen in de behandeling van kanker, want niet alle cellen hebben dezelfde mutatie/alteratie en daardoor zijn ze niet even sensitief voor de behandeling. Er kan dan bijvoorbeeld uitgroei zijn van cellen die ongevoelig zijn voor therapie A. Een ander probleem in klonale evolutie in tumorcellen is vertakte ontwikkeling. Dit betekent dat de ontwikkeling plaatsvindt en doorgaat in verschillende delen van een ‘boom’, wat leidt tot een verhoging van de heterogeniteit van de cellen en de compositie van de tumor. Dit is een heel oud idee, dat al beschreven werd door Darwin. Er is dus een heterogene compositie van de primaire tumor en er zijn tumorcellen die kunnen gaan metastaseren.

Kanker is de naam voor elke maligniteitsziekte in mensen. Tumoren worden geclassificeerd en benoemd op basis van bepaalde aspecten:

  • De locatie van de tumor;

  • Het weefseltype dat betrokken is in het transformatie proces. Epitheeltumoren zijn bijvoorbeeld carcinoma’s en mesenchym tumoren zijn sarcoma’s. Vetcel tumoren zijn liposarcoma’s en bottumoren zijn osteosarcoma’s. Een adenocarcinoom is een tumor die ontstaat in kliefweefsel.

Bij de benaming van een tumor kunnen er verschillende aanduidingen gebruikt worden, namelijk: adeno- (klier), chondro- (kraakbeen), erythro- (rode bloedcel), hemangio- (bloedvaten), hepato- (lever), lipo- (vet), lymfo- (lymfocyt), melano- (pigmentcel), myelo- (beenmerg), myo- (spier) en osteo- (bot).

Er zijn meerdere classificaties voor tumoren. Er is een gedragsclassificatie die onderscheidt maakt tussen benigne of maligne. Daarnaast is er een histogenetische classificatie die onderscheid maakt op basis van de afkomst van de cel. De precieze classificatie van individuele tumoren is belangrijk voor het plannen van de behandeling.

Maligne tumoren worden gekarakteriseerd door een aantal kenmerken: invasie in het omringend weefsel (niet scherp begrens), snellere proliferatie, de cellen lijken abnormaal en zijn polymorfisch, de nucleus is heel groot, en er is necrose in het centrum van de laesie. Verder is er een smal cytoplasmisch volume in vergelijking met de nucleus, er is variatie in celgrootte en in vorm en er is geen georganiseerde rangschikking van cellen. Een benigne tumor heeft een scherpe begrenzing, de cellen lijken normaal en de proliferatie is veel lager.

Een benigne epitheelcel tumor is een –oma en een maligne is een –carcinoma. Een benigne mesenchym tumor is een –oma en een maligne is een –sarcoma.

Kanker ontwikkelt zich in meerdere stappen. Eerst is er proliferatie en daarna zijn er atypische cellen. Hierna vindt er invasie plaats en metastasering, waardoor er een maligne tumor ontstaat. Op het moment dat cellen door het basaal membraan in het omringende weefsel invaseren, dan ontstaat er metastasen. In veel organen is er een stapsgewijze vorming van kanker die goed geobserveerd kan worden. Cervicale kanker wordt geïnduceerd door HPV. HPV is een oncogeen virus dat de epitheelcellen van de cervix affecteert. Dit leidt tot proliferatie in het epitheliale gedeelte van de cervix. Normaal is er alleen proliferatie in de basale laag en daarna differentiatie naar de oppervlakte. Na genetische alteraties geïnduceerd door HPV is er een stapsgewijs proces van milde dysplasie. Ook in de borst bijvoorbeeld is er normaal epitheel in rust en dit start te prolifereren door genetische veranderingen. Dit kan leiden tot eerste benigne proliferatieve veranderingen. Als er accumulatie van genetische alteraties is, dan kan er atypische hyperplasie zijn en dan ontstaat er een invasief carcinoom.

In het colon kan er een vroege adenoom of een dysplasie crypte zijn. Deze verandert in een laat adenoom en daarna in een cardinoom. Hierna volgt metastase. Bij screening op colonkanker wordt er gezocht naar patiënten in de premaligne fase van de ziekte. Dit betekent in het stadium van het adenoom. Deze patiënt wordt niet gevonden door middel van symptomen, want die zijn er nog niet. Wel kan een dergelijke patiënt opgespoord worden door middel van endoscopie of via bloed in de feces. Als dit bloed in de feces is gevonden, dan gaat men een colonscopie doen. Bij borsttumoren probeert men een patiënt te vinden met een ductaal carcinoom in situ. Dit is gebaseerd op het feit dat er in een dergelijk carcinoom centraal necrose is. Secundair aan deze necrose kan er ook calcificatie zijn. Calcificatie kan geobserveerd worden door een borst radiogram (X-ray).

HC-07: General Principles: Nomenclature, Grading and Staging (15/10/2014)

Bij lokale invasie is er eerst dysplasie, waarna de cellen door het basaal membraan gaan infiltreren. Als de cellen in vaten komen, dan wordt het maligne. Invasie gaat in drie stappen:

  1. Celen binden zich vast aan de matrix;

  2. Matrix degradatie door proteïnases. Metalloproteïnases (MMP’s) zijn hierbij belangrijk. Kankercellen passeren niet makkelijk in de arteriewanden, omdat deze heel dik zijn. Ze kunnen wel makkelijker in de lymfevatwanden gaan.

  3. Voortbeweging.

Via welke manieren kunnen tumoren metastaseren?

  • Via lymfatische verspreiding. Afhankelijk van de locatie van de primaire tumor kan men voorspellen wat de geprefereerde locatie van de lymfatische metastase is.

  • Hematogene verspreiding – dit gaat via de bloedvaten. De meeste metastases gaan primair via lymfe en secundair via bloedvaten. Dit is niet altijd zo, want primair kan ook via bloedvaten gaan. –sarcoma’s metastaseren eigenlijk altijd via bloedvaten. De meerderheid van –carcinoma’s zaait primair uit via lymfeknopen.

  • Direct uitzaaien naar de lichaamsholtes en oppervlaktes.

  • LVSI is lymphatic vessel space invasion. De prognose van patiënten met LVSI is slechter.

Het is heel belangrijk om epitheel en mesenchym tumoren van elkaar te onderscheiden in verband met de therapie. Dit kan gebeuren via morfologie (microscoop), immunohistochemistry (bij het mesenchym: keratine en bij SMC: desmine) en door moleculaire analyse (gen alteraties). Na typeren gaat men de tumor graderen (grading). Dit systeem is gebaseerd op de maturatie of de differentiatie, onder de microscoop. Histologisch graderen geeft een indicatie over de gelijkheid tussen de tumorcellen en de normale cellen. Nucleair graderen kijkt naar de grootte en vorm van de nucleus, en naar de aanwezigheid en hoeveelheid delende cellen (mitose).

Graderen is moeilijk en het heeft een hoge interobserver variatie (ongeveer 30%). Hoe meer graderingen er zijn, hoe groter deze variatie zal zijn. Een lagere gradering heeft een betere prognose en een hogere gradering heeft een slechtere prognose. Dit is heel belangrijk voor de behandeling van bijvoorbeeld primaire breintumoren, lymfoma’s, borstkanker en prostaatkanker.

Gradering systemen zijn verschillend voor verschillende kankertypes. Er is dus geen universeel systeem dat gebruikt kan worden elke tumor. Men kijkt naar de mitotische index, de tubulus formatie en de nucleaire atypie. Hieruit kan een graad 1, 2 of 3 komen.

Het grote probleem van gradering is de interobserver variatie. Dit kan er namelijk voor zorgen dat een patiënt anders behandeld wordt bij de ene arts dan bij de andere arts. Men probeert andere systemen te creëren, zodat de problemen worden opgelost. Andere systemen kunnen bijvoorbeeld werken op basis van DNA inhoud, specifieke gen veranderingen of gen expressie array’s.

Borstkanker kan ontstaan door een gemuteerd TP53. Dit is een anti-apoptotisch gen. Als dit gen gemuteerd is, dan zullen cellen niet meer in de apoptotische fase komen. TP53 proteïne kan gestaind worden. De patiënten met een mutatie in TP53 hebben een veel slechtere prognose dan de patiënten met normaal TP53.

Mammaprint is een gen expressie array. Deze test kan gedaan worden bij patiënten met borstkanker. De informatie die men krijgt is heel specifiek. Men neemt een array en hierop doet men RNA van de tumor. De niveaus van genexpressie van 70 genen kunnen een patiënt met een goede en een slechte prognose onderscheiden.

Kanker staging bepaalt de omvang van de verspreiding van de ziekte. Als er een patiënt is met een maligne tumor, dan moet men dit weten voor de behandeling. Het gaat er dan om of dat de tumor nog maar in één orgaan zit of dat er al metastasen zijn. Als er metastasen zijn, zal de behandeling namelijk anders zijn. Bij een solide tumor is het belangrijk om te kijken naar lokale verspreiding, via lymfevaten. Bij hematologische Maligniteiten wordt gekeken naar de omvang van de ziekte en naar de invloed op de functie van normaal beenmerg. De staging procedures zijn hierbij heel anders dan bij een solide tumor. Bij een solide tumor gebruikt men de TNM classificatie. Dit betekent Tumor, Nodes, Metastases. Staging is belangrijk voor het plannen van de behandeling, voor de prognose, voor het identificeren van klinische trials/studies, voor vergelijkingsmogelijkheden tussen instituten en voor communicatie.

Er is geen uniek staging systeem. De meerderheid van de tumoren wordt gestaged via de TNM classificatie. Normale staging elementen zijn:

  • Locatie van de primaire tumor;

  • Tumor grootte en aantal tumoren;

  • Lymfeknoop betrokkenheid;

  • Celtype en tumor gradering;

  • Aanwezigheid of absentie van afgelegen metastase.

TNM:

  • T-status is de omvang van de tumor.

  • T1-T4. T1 is het kleinst en T4 is het grootst.

  • N-status is de regionale lymfeknoop betrokkenheid.

  • N0 (geen betrokkenheid), N1 (lymfeknopen dichtbij), N2 (lymfeknopen ver weg).

  • M-status: metastases.

  • M0 (afwezig) en M1 (aanwezig).

HC-08: General Principles: Metastasis (15/10/2014)

Andere staging systemen zijn:

  • Ann Arbour, voor lymfoma’s

  • Duke’s classificatie, voor colon kanker

  • Breslow schaal en Clark’s level, voor een melanoom

  • FIGO, voor gynaecologische tumoren

FIGO is er voor gynaecologische tumoren, zoals bij de cervix, de vulva en het endometrium. Er wordt dan geen TNM staging gebruikt. Deze soorten tumoren worden niet gestaged door middel van CT of MRI, ze worden slechts klinisch gestaged. Een lage staging zegt dat het een gelimiteerde ziekte is. Bij een hoge staging is er een behoorlijke ziekte. Dit laatste heeft dus een slechtere prognose.

Hoe kan men stagen?

  • Fysieke testen, zoals examinatie, kijken en luisteren.

  • Afbeeldende studies: X-Ray, ultrasounds, CT, MRI, PET.

  • Laboratorium testen: bloed, urine, AST/ALT, tumor markers.

  • Pathologische verslagen: biopsie en cytologie.

  • Chirurgische verslagen.

Bij staging moeten er nog andere factoren worden meegenomen, want er zijn nog andere factoren die invloed hebben op de prognose:

  • Prestatie score

  • SES

  • Histologie en gradering van de tumor

  • Expressie van groeifactor receptoren: HER 2. HER2 receptoren zijn op de membranen aanwezig van tumorcellen bij patiënten met borstkanker.

Stage migratie: het classificeren en staging van een tumor hangt af van hoe goed men kijk en kan kijken om metastases te vinden. Het is afhankelijk van een aantal factoren, zoals afbeelding resolutie, modaliteiten en technische procedures. De tijdsperiode waarin de diagnose werd gesteld, is ook belangrijk. Een stage 1 patiënt uit 1970 is nu niet meer een stage 1 patiënt. Dit heeft te maken met de oudere en slechtere technieken in 1970. Het Will Rogers fenomeen is ook stage migratie: Stel er zijn patiënten met een gelokaliseerde tumor en patiënten met een metastatische ziekte. Deze diagnoses zijn gesteld in de jaren 70. Nu gebruikt men een PET- en CT-scan in deze populatie en men vindt dat sommige micro-metastasen hebben en dat ze geen gelokaliseerde tumoren hebben, zoals men daarvoor dacht. De prognose van de patiënten met een gelokaliseerde tumor zal dan stijgen en de prognose voor de patiënten met een metastase ook.

HC-09: Clinical Relevance of Genetic Repair Mechanisms (16/10/2014)

Deze patiëntendemonstratie gaat over een 57-jarige vrouw die 2 jaar geleden baarmoederhalskanker kreeg. Twee jaar geleden kreeg mevrouw tijdens haar vakantie hevige vaginale bloedingen. Mevrouw had al eerder vaginale bloedingen gehad. Hiervoor is mevrouw naar de huisarts gegaan, maar die vertelde haar dat deze klachten hoorde bij overgangsklachten. Dit keer waren de bloedingen heftiger, ze werd met de ambulance naar het ziekenhuis gebracht. Daar kreeg mevrouw gelijk medicatie en injecties, maar het bloeden ging door. Mevrouw heeft uiteindelijk 3 dagen in het ziekenhuis gelegen, de oorzaak voor de bloeding was nog niet gevonden. Toen zij weer thuis was kreeg zij via de mail de uitslag. Hierin stond dat het biopt en de echo die gemaakt waren niet goed waren, er werd geadviseerd om naar een gynaecoloog te gaan.

De diagnose baarmoederhalskanker werd gemaakt. Vervolgens is mevrouw vrij snel geopereerd. Bij deze operatie zijn haar baarmoeder, baarmoederhals en de eierstokken verwijderd. Ook is er een CT-scan bij mevrouw gemaakt. Uit deze scan bleek dat nabehandeling (6 weken bestraling) bij haar nodig was. Aan mevrouw werd gevraagd of zij mee wilde doen aan de PORTEC 3 studie. Hierin zou een deel van de patiënten alleen bestraling krijgen en het andere deel van de patiënten zou naast deze bestraling ook een chemotherapie krijgen. Mevrouw kreeg een week bedenktijd en heeft uiteindelijk besloten om aan dit onderzoek mee te doen. Mevrouw werd in de groep 'alleen bestralingstherapie' geloot.

De bestraling was voor haar vrij indringend, ze heeft spierreuma (hierbij was het stil liggen tijdens de bestraling een moeilijke opgave. De bestralingstijd bij mevrouw was ook vrij lang, namelijk 10 minuten.). Ook vond mevrouw het erg confronterend om ernstige zieke patiënten en jongere patiënten te zien. Bestraling voel je niet, maar je kan er wel bijwerkingen van krijgen. Mevrouw kreeg één van een veel voorkomende bijwerking; diarree. Doordat ze bestraald werd in de regio ''kleine bekken'' wordt de dunne darm als het ware ook bestraald. De tip die mevrouw hiervoor kreeg is een volle blaas te hebben tijdens de bestraling, hierdoor duwt de blaas de dunne darm als het ware uit het bestralingsgebied.

Uit het biopt van mevrouw ontdekte een patholoog een vreemd gen. Aan mevrouw werd gevraagd om mee te doen aan een gen-onderzoek. Ze gaf toestemming om mee te doen aan dit onderzoek. Bij mevrouw is er uiteindelijk geen gen ontdekt die deze vorm of een ander vorm van kanker (darmkanker) kan veroorzaken.

Aangezien mevrouw meedoet aan een onderzoek (PORTEC studie) krijgt zij regelmatig vragenlijsten thuis gestuurd. Daarnaast moet zij om het halfjaar op controle komen in het ziekenhuis. Mevrouw is dus eigenlijk altijd wel bezig met haar ziektegeschiedenis.

Het advies aan ons is: Behandel een patiënt zoals jij wilt dat je behandeld zou willen worden.

HC-10: Patiënt Demonstration – Endometrial Cancer (16/10/2014)

De uterus bestaat uit een binnen- en een buitenlaag. De binnenlaag wordt het endometrium genoemd en de buitenlaag het myometrium. Het myometrium bestaat voornamelijk uit spieren en het endometrium uit klieren, stroma en epitheel.

De eerste fase na de menstruatie is de proliferatie fase. Hierin gaan de klieren onder invloed van het hormoon oestrogeen prolifereren. De tweede fase wordt de secretie fase genoemd. In deze fase is het endometrium erg dik. In de tweede fase is het hormoon progesteron sterk aanwezig.

Wanneer er kanker is in het endometrium wordt dit adeno-(klier)carcinoma(epitheel) genoemd.

Endometrium kanker komt vooral bij ouderen (vrouwen in de post-menopauze) voor. De incidentie neemt nog steeds toe, per jaar komen er ongeveer 1900 nieuwe patiënten bij. De meest voorkomende behandeling is de verwijdering van de uterus. Slechts een kleine groep vrouwen (3-5%) krijgt een hormoon behandeling. Tijdens deze hormoonbehandeling wordt er progesteron toegevoegd.

Endometrium kanker kan onderverdeeld worden in twee typen: type 1 en type 2. Type 1 komt het meeste voor (in 80% van de gevallen). Type 1 heeft een lage grade en komt zowel voor bij pre- en post-menopauze vrouwen. De risico's voor het krijgen van een type 1 zijn obesitas en een hoog oestrogeengehalte. Type 2 komt voor in 20% van de gevallen. Type 2 heeft een hoge grade en komt voornamelijk voor bij vrouwen in de post-menopauze zijn.

Of er sprake is van een hoog of een laag risico wordt er gekeken naar het type: type 1 of 2, naar de FIGO-stage en naar de leeftijd van de patiënte.

PORTEC: Post-operative radiotherapy in endometrial cancer.

Er zijn verschillende PORTEC onderzoeken uitgevoerd, momenteel is de vierde studie bezig. Bij de PORTEC 1 studie zijn laag risico patiënten onderzocht. Uit deze studie werd geconcludeerd dat radiotherapie, bij deze groep patiënten, geen hogere overlevingskans oplevert. In de PORTEC studie 2 zijn patiënten in de intermediaire groep geanalyseerd. Hieruit kwam de conclusie dat een lokale therapie effectief is bij deze patiënten. Daarnaast zijn de bijwerkingen van deze therapie laag. De PORTEC 3 studie onderzoekt patiënten die een hoog risico hebben. Hierbij wordt er gekeken of een behandeling met radiotherapie in combinatie met chemotherapie een hogere overlevingskans biedt. Tussen nu en twee jaar wordt de conclusie van dit onderzoek verwacht.

POLE is een gen dat codeert voor polymerase epsilon. Polymerase epsilon zorgt voor de replicatie van DNA in de S-fase. Polymerase epsilon voert het proces 'proofreading' uit. Een POLE proofreading mutatie heeft een betere prognose dan het POLE-wildtype gen.

Een mutatie van het P53 gen geeft een slechte prognose. Wanneer dit gen gemuteerd is, vervallen de DNA-checkpointen in de G1 en S-fase. Hierdoor wordt het genoom instabiel en nemen de kans op mutaties toe.

MSI staat voor microsattelite instabiliteit. Bij een mutatie in het MSI functioneert het mismatch-repair systeem niet goed. Microsattelite DNA is niet informatief DNA (de code die frequent voorkomt is: CACACACACA). De lengte van deze CA... is verschillend per persoon. Deze code is moeilijk te kopieren, waardoor er variaties ontstaan in CA... MSI ontstaat vooral door sporadrische mutaties, germline mutaties komen nauwelijks voor. Een bekend voorbeeld van een germlinemutatie is het Lynch-Syndroom. Germlinemutaties en hypermethylatie kunnen allebei tot MSI leiden. Wanneer er in een biopt een MSI-gemuteerd gen is gevonden, wordt er onderzocht of er sprake is van een germline-mutatie of een sporadrische mutatie.

MSI geeft een slechtere prognose dan MSS.

HC-11: Framework Oncologic Thinking (17/10/2014)

Genetische beschadigingen komen in elke cel, in elk individu, elke dag voor. Er zijn gelukkig reparatie mechanismes. Deze mechanismes missen soms beschadigingen, waardoor er mutaties ontstaan. Een enkele mutatie is nooit genoeg om een tumor te ontwikkelen. Als een cel maligne is geworden, dan kunnen er nog meer mutaties ontstaan: heterogeniteit.

Er zijn een aantal zaken heel belangrijk bij een tumor, namelijk het type weefsel, eventuele metastase, gradering en staging. Kanker is niet hetzelfde als metastase. Als iemand metastases heeft, dan heeft deze persoon kanker. Maar als iemand kanker heeft, dan hoeft deze persoon niet per definitie metastases te hebben. Graderen wordt gedaan door te kijken door een microscoop naar cellen. Bij staging wordt er gekeken naar de omvang van de ziekte. De prognose en de selectie van de therapie hangen onder andere af van de factoren die hierboven genoemd zijn.

Oncologie betekent dat men kanker behandelt. Er is interactie tussen verschillende disciplines: multidisciplinair. Om deze reden is er goede communicatie nodig en om dit te bewerkstelligen is er een universele taal nodig. De disciplines gebruiken ‘oncologisch denken’. Meestal is het zo dat hoe eerder kanker wordt ontdekt, hoe beter de prognose is.

Curatieve behandeling is een behandeling die de intentie heeft om een patiënt te genezen. Palliatieve behandeling is een behandeling om de symptomen te verminderen. De patiënt kan niet meer genezen worden.

Een intentie is niet hetzelfde als een garantie. Als iemand curatief behandeld wordt, dan is er geen garantie dat de patiënt genezen zal worden. De kansen op genezing verschillen heel erg tussen verschillende ziektes. Als er veel metastases zijn, dan kan de patiënt meestal niet genezen worden, waardoor er dus palliatieve zorg is. Dit is echter niet altijd zo. De palliatieve fase van een ziekte is niet hetzelfde als een terminale fase van de ziekte. Een terminale fase betekent dat de patiënt in de aankomende tijd (korte tijd) zal komen te overlijden. De palliatieve fase kan nog jaren duren, zonder dat de patiënt te overlijden komt.

Adjuvante (aanvullend) therapie betekent dat er na de primaire behandeling nog een behandeling is, om de micrometastases te behandelen. De intentie is dat hoewel er behandeling is gegeven om de kanker te verwijderen, men nog bang is dat de kanker weer terugkomt. Deze aanvullende therapie is vaak in de vorm van chemotherapie of radiotherapie.

Neoadjuvante (preoperatieve) behandeling betekent dat er behandeling wordt gegeven voordat de primaire behandeling wordt gestart. Dit noemt men ook wel inductie therapie. Deze behandeling kan in de vorm zijn van chemotherapie of radiotherapie.

De primaire behandeling is de hoofdbehandeling voor een bepaalde vorm van kanker.

Concomitant (gelijktijdig) betekent dat iets in dezelfde tijdsperiode wordt gedaan.

Er worden dan twee behandelingen gedaan in dezelfde tijdsperiode. Vaak is hier sprake van radiotherapie en chemotherapie die tegelijk worden gegeven.

Elective (gekozen) behandeling is een lokale behandeling van een gebied dat klinisch negatief is, maar waarvan men weet dat er een hoog risico op betrokkenheid is.

Stel nu dat er een patiënt is met vijf tumoreuze lymfeknopen tumor in de oksel, na een borstkanker in de linker borst. De behandeling zal dan curatief zijn.

Stel nu een patiënt met lever metastases na colon kanker. Dit kan curatief zijn, maar het kan ook niet curatief zijn. Een metastase in de linker leverlob, kan curatief behandeld worden. Als er echter 10 metastases zijn in beide lobben en deze metastases niet weg te halen zijn door middel van een operatie, dan is er geen genezing meer mogelijk. Er zal dan palliatieve zorg gegeven worden.

Stel nu dat er een patiënt is met long metastases na borstkanker. In dit geval wordt er palliatieve zorg verleend, omdat het niet meer te genezen is.

Bij een patiënt met long metastases na testikel kanker, kan er wel genezing zijn. De behandeling is dan curatief.

Een 53-jarige man heeft een tumor van de tongbasis. Door middel van een ultrasound wordt er geen betrokkenheid van de nek lymfeknopen gevonden. De behandeling is in dit geval curatief. De primaire behandeling is in dit geval radiotherapie en soms chemotherapie. De elective behandeling bestaat uit het behandelen van de nek, omdat er meer dan 20% kans is dat er microscopische betrokkenheid is.

Preoperatief is vóór de behandeling en postoperatief is ná de behandeling. Per-operatief betekent tijdens de operatie. De performance score zegt iets over de conditie van de patiënt. Systemisch kan iets zeggen over de ziekte en kan iets zeggen over de behandeling. Systemisch is het tegenovergestelde van lokaal. Systemisch betekent dat het een aantal organen en weefsels affecteert, of dat het gehele lichaam wordt geaffecteerd.

Bij kanker is er ongelimiteerde celgroei en er is een verhoogde productie en/of een verlaagde apoptose. Niet elke tumor is maligne en niet alle maligniteiten vormen een tumor.

Voor de diagnose van kanker is er altijd histologie nodig, om het weefseltype te identificeren en voor een gedetailleerde differentiatie. De diagnose kan ondersteund worden door beeldvormende technieken, zoals echo, endoscopie en MRI. Ten slotte kan men gebruik maken van laboratorium

HC-12: Surgical Oncology (17/10/2014)

De organisatie omtrent kanker is multidisciplinair. Disciplines die een rol spelen zijn: medische oncologie, radiotherapie, radiologie, pathologie, oncologische chirurgie, orthopedie en plastische chirurgie.

IKNL staat voor de meest optimale zorg voor mensen met kanker, zo dicht mogelijk bij huis. IKNL staat voor Integraal Kankercentrum Nederland. Dit gaat over organisatie omtrent kanker. Ook voert deze organisatie verschillende onderzoeken uit.

Er zijn twee manieren waarop een diagnose gesteld kan worden: via histologie en cytologie. Wat is het verschil tussen histologie en cytologie? Histologie gaat om weefsel en cytologie gaat om cellen. Met histologie kan men de morfologie zien en men ziet het weefsel in zijn omgeving. Bij cytologie kan men alleen de individuele cellen bekijken. Bij cytologie kan men niet zeggen of er een invasie is of niet. Bij kanker gaat het juist om de invasie, maar dit ziet men dus niet bij cytologie.

Een biopsie kan op meerdere manieren gedaan worden:

  • Partiële biopsie:

  • Dikke naald biopsie

  • Pons biopsie – dit gaat met behulp van een soort buisje, waarmee er een stuk weefsel afgenomen wordt.

  • Tang biopsie

  • Excisie biopsie - hierbij wordt een afwijking in zijn geheel weggenomen.

Er zijn een aantal voorwaarden bij een biopsie: het radiologisch onderzoek moet afgerond zijn en het moet bekend zijn hoe het weefsel aangeleverd wordt en er moet adequate sampling zijn. Dit laatste betekent dat de biopsie bijvoorbeeld niet te klein mag zijn.

Bij een biopsie wil men niet meer schade aandoen, dan nodig is. Daarom doet men geen compartiment overschrijdende incisies, geen iatrogene metastasering en geen diagnostiek om diagnostiek. Als men een biopt wil nemen van een tumor in het bovenbeen, dan excideert men verticaal en niet horizontaal. Als men verticaal excideert, zal de wond eerder genezen en schaadt men minder spiervezels.

De behandeling kan curatief of palliatief zijn. Het is hierbij belangrijk hoe agressief een tumor is. Om dit te beoordelen kijkt men naar de 5-jaars en 10-jaars overleving, naar de soort metastasering en naar andere behandelingsmodaliteiten.

De TNM stadiëring is voor het stagen van een tumor. Men kijkt dan naar de grootte van de tumor (T), de lymfeklier metastasen (N) en de metastasen op afstand (M).

De resectabiliteit heeft te maken met de mogelijkheid om een tumor te verwijderen.

Hierbij gaat het om de lokale ingroei en er zijn drie mogelijkheden:

  • R0 = radicaal – de tumor is in zijn geheel verwijderd.

  • R1 = macroscopisch wel radicaal, maar microscopisch niet.

  • R2 = macroscopische restanten – er zijn dan nog restanten aanwezig in de patiënt.

Men moet weten wat voor persoon een patiënt is: de patiënt karakteristieken. Hier gaat het bijvoorbeeld om comorbiditeit en erfelijke factoren. De leeftijd alleen is geen parameter. Een behandeling die voor de ene patiënt goed werkt, is misschien onwerkzaam bij de volgende patient.

Er zijn verschillende behandelingsmodaliteiten:

  • Chemotherapie.

  • Andere medicamenteuze therapie, zoals anti-hormonaal, anti-angiogenese en mTOR remmers.

  • Radiotherapie.

  • Radio-chemotherapie plus eventueel een andere therapie.

  • Chirurgie.

Er zit een volgorde in de behandelingen:

  • Neo-adjuvant - hier gaat het om pre-operatieve therapie en downstaging.

  • Per-operatief – dit is de zorg tijdens de operatie.

  • Peri-operatief – dit omvat onder andere de zorg tijdens de operatie en de nazorg.

  • Adjuvant – dit is hetzelfde als post-operatieve zorg.

Er zijn heel veel verschillende soorten operaties, zoals curatief, minimaal invasief, acuut, palliatief, profylactisch, reconstructief, metastase etc.

Er zijn meerdere redenen om curatief te opereren. Het kan namelijk gebeuren om de diagnose te bevestigen of om een stadium te bevestigen.

Minimaal invasief opereren kan gaan via endoscopie en via laparoscopie. Bij endoscopie is het soms curatief en soms palliatief. Laparoscopie wordt steeds populairder en dit is curatief. Ook wordt er regelmatig een sentineel knoop procedure uitgevoerd. Hierbij wordt het dichtstbijzijnde lymfeknoop onderzocht op metastasen.

Het kan ook gebeuren dat er een acute ingrijp moet zijn, zoals bij een perforatie, obstructie of een bloeding. Hierbij kan de operatie niet gepland worden, maar moet er acuut gehandeld worden. Een acute situatie is negatief voor de prognose.

Bij palliatieve zorg probeert men klachten te voorkomen en er is bijvoorbeeld lokale controle. Complicaties kunnen zijn dat er obstructie is, dat er fracturen zijn of dat er vochtophoping is.

Profylactische behandeling is er om kanker te voorkomen. Dit gebeurt bijvoorbeeld via genetische analyse en via electieve chirurgie. Een reconstructieve operatie zorgt voor het vervangen van een verwijderd lichaamsdeel.

Een andere procedure is een veneuze acess chirurgie. Hierbij wordt een soort van naald ingebracht, dit is bedoelt voor patienten die regelmatig chemotherapie krijgen. Hierbij hoeft er niet telkens een naald ingebracht te worden.

HC-13: Radiation Oncology (17/10/2014)

Stralingsoncologie is niet hetzelfde als radiologie. Bij radiologie wordt zo min mogelijk straling gebruikt en bij stralingsoncologie gebruikt men zo veel mogelijk straling. Ook is het niet hetzelfde als nucleaire geneeskunde, want daar worden oplosbare radionucliden gebruikt en bij stralingsoncologie gebruikt men lineaire versnellers en gefixeerde bronnen. Bij stralingsoncologie gebruikt men ioniserende straling om kanker te behandelen.

Men kan gebruik maken van ioniserende straling. Er zijn verschillende types van bestraling, namelijk bestraling met elektronen, protonen of fotonen. Radiotherapie is een vorm van lokale behandeling. Men maakt gebruik van een lineaire versneller, die uit of aan staat. De patiënt is niet radioactief. De eenheid van een geabsorbeerde dosis is Gray (Gy).

Wat gebeurt er nu bij het bestralen van een cel? Het directe effect is beschadiging op het DNA, want er zijn dubbelstrengs- breuken. Deze breuken zijn voor tumorcellen heel erg moeilijk te herstellen en deze kankercellen zullen dan bij de celdeling dood gaan. De bedoeling van bestraling is ook dat een cel dood gaat. Er is ook een indirect effect, via proteïnes in de cel. Deze proteïnes kunnen weer DNA schade veroorzaken. Kankercellen hebben een kleinere regeneratieve capaciteit. Bijwerkingen worden bepaald door het langzamer gaan van celdelingen in omgevend gezond weefsel. Het ideale doel is dat kankercellen gedood worden, zonder dat gezonde cellen doodgaan. Maar als men bepaalde cellen wil doden, dan kunnen er ook andere (normale) cellen gedood worden. Men maakt gebruik van heroprichting van normale cellen.

Bij een enkele fractie van straling gaan de normale cellen langzamer delen. Het aantal cellen gaat dalen, maar na een tijdje gaat het aantal cellen weer omhoog want dan gaat het weefsel herstellen van de bestraling. Dit is in kankercellen minder efficiënt: meer cellen gaan dood en ze komen niet terug op hun normale aantal. De normale cellen hebben een groter regeneratief vermogen en dus hebben ze reversibele beschadigingen. Als dit een aantal keer wordt herhaald (fractionering van de bestraling) dan kan het normale weefsel steeds weer herstellen, terwijl de kankercellen wel verdwijnen. Niet alle cellen hebben dezelfde gevoeligheid voor behandeling. Bepaalde tumoren zijn wel heel gevoelig voor radiotherapie en andere minder gevoelig. Dit betekent dat er soms een hogere dosis nodig is voor de curatieve behandeling.

Er zijn nog andere mogelijkheden om de uitkomst van bestraling te verhogen:

  • Fractionering van de totale dosis

  • Beschermen van gezond weefsel

  • Bestraling vanuit meerdere richtingen

  • Nieuwe technieken

  • Het therapeutisch window vergroten. Bij een bepaalde dosis is er een maximaal effect. Het verhogen van de dosis zorgt dan voor een hoger effect. Het is echter ook zo dat een hogere dosis een hogere toxiciteit geeft. Het verschil tussen de tumor controle en de toxiciteit bij een bepaalde dosis is het therapeutische window. De dosis voor de tumor controle en de toxiciteit zijn niet hetzelfde. Men zoekt naar mogelijkheden om de effectieve dosis zo klein mogelijk te maken en de toxische dosis zo hoog mogelijk te maken. Men probeert ook zo min mogelijk normaal weefsel te bestralen.

Bij radiotherapie moet men de voor- en nadelen tegen elkaar afwegen. Het is heel moeilijk om te voorspellen of een patiënt wel of geen bijwerkingen zal krijgen bij radiotherapie. Als er weinig voordelen zijn en veel nadelen, dan is de behandeling slechter dan de kwaal zelf.

Stralingsoncologie wordt steeds meer toegepast, aangezien de incidentie van kanker toeneemt. Het aantal kankerpatiënten stijgt met 3% per jaar. De helft van de patiënten wordt bestraald, waarvan 50% curatief en 50% palliatief. Het aantal patiënten dat lang overleeft, stijgt ook.

Er zijn meerdere vormen van kanker die genezen (kunnen) worden door radiotherapie:

  • Non-melanoom huidkanker

  • Prostaat kanker

  • Kleine cervicale kanker

  • Kleine hoofd en nek kanker

Bestraling speelt een (neo)adjuvante rol bij borst kanker, rectaal kanker en longkanker.

Er zijn meerdere veel gebruikte behandelingsschema’s voor bestraling. Deze varianten zijn empirisch gestart en er is in feite geen logica. De schema’s zijn verschillend voor de verschillende vormen van kanker.

Als er een nieuwe patiënt is, dan moeten er een aantal procedures uitgevoerd worden. Men moet namelijk kijken naar indicaties voor radiotherapie en de stralingsoncoloog moet gevisiteerd worden. Er wordt een simulatie gedaan en het behandelingsvolume wordt bepaald. Vervolgens wordt de behandeling gepland en wordt de patiënt bestraald.

Elk soort weefsel heeft een andere tolerantie voor straling. In elk soort weefsel kan er ook een andere beschadiging optreden.

Bij bestraling zijn er heel veel bijwerkingen mogelijk. Vroege bijwerkingen zijn bijvoorbeeld mucositis, dermatitis, pneumonitis en alopecia. Een chronische bijwerking is fibrose. Late bijwerkingen zijn proctitis en myelopathie. Ten slotte kan er als complicatie een secundaire (geïnduceerde) tumor ontstaan.

Het gezonde weefsel kan op meerdere manieren tegen bestraling beschermd worden. Door vanuit meerdere richtingen te bestralen, wordt niet steeds hetzelfde gezonde weefsel bestraald.. Verder kan er gebruik worden gemaakt van brachytherapie. Hierbij worden radio isotopen gebruikt die dichtbij de tumor kunnen worden ingebracht. Het inbrengen gebeurt via een applicator. Het zorgt ervoor dat er lokaal in de tumor een heel hoge dosis is, maar er is een snelle dosis fall off. Dit betekent dat bij het verhogen van de afstand tot de bron, de dosis heel snel minder wordt. Hierdoor wordt het omringende weefsel gespaard. Er zijn meerdere soorten applicatoren, zoals gynaecologisch, interstitieel en intraluminaal.

HC-14: Medical Oncology (17/10/2014)

Een medisch oncoloog is betrokken bij de diagnose, behandeling en palliatieve zorg van een kanker patiënt. Een medisch oncoloog gebruikt zijn/haar hersenen en medicijnen. Er is sprake van behandeling met een curatief doel en behandeling met een palliatief doel.

Bij kanker zijn er verschillende systemische behandelingen, zoals chemotherapie, hormoon therapie, immuun therapie, gentherapie en radioactieve behandelingen.

De principes van chemotherapie zijn:

  • Inhibitie van het delen van kankercellen.

  • Interactie met DNA formatie.

  • Invloed hebben op snel delende cellen.

Chemotherapie is niet selectief, waardoor er heel veel bijwerkingen kunnen zijn.

Het medicijn moet het doel kunnen bereiken, dus de tumorcel. Voor sommige cytostatische medicijnen is er een dosis-effect relatie, maar dit is niet voor alle medicijnen zo. De absorptie is heel belangrijk, want als het medicijn zijn doel niet kan bereiken, dan heeft het geen nut. Een medicijn kan oraal of intraveneus worden toegediend. Verder moeten sommige cytostatica gemetaboliseerd worden voordat ze actief zijn (bijvoorbeeld capecitabine). Farmacokinetiek is ook heel belangrijk bij het voorkomen van bijwerkingen.

Cytostatica kunnen in meerdere groepen verdeeld worden:

  • Antimetabolieten. Deze medicijnen interfereren met de synthese van DNA. Een voorbeeld is 5-fluoroucal, dat kan inwerken op het thymidylaat synthase. Hierdoor is er een verminderde productie van thymidine en daardoor is er minder DNA synthese. Dit leidt tot een verminderde productie van tumorcellen. Methotrexaat (MTX), een ander medicijn, voorkomt de formatie van tetrahydrofolaat, waardoor er minder DNA synthese is. Methotrexaat wordt niet alleen gebruikt bij kanker, maar bijvoorbeeld ook bij reumatoïde artritis, psoriasis en inflammatoire darmziektes. Bij deze ziektes is de dosis meestal 5-10 mg per week. Een patiënt met borstkanker en lymfoma krijgt 40-80 mg per 3-4 weken. Veel medicijnen passeren de bloed-hersenbarrière niet. Bij een hoge dosis is er een sufficiënte dosis van dit medicijn in het hoofd, zodat een cerebraal lymfoma genezen kan worden. Dus bij een cerebraal lymfoma is er een hoge dosis nodig. Dit gebeurt ook bij osteosarcoma. In deze ziektes is de dosis-effect relatie dus heel belangrijk. Blootstelling van normaal weefsel aan dit medicijn (MTX) kan, maar moet niet te lang duren. Er zijn patiënten overleden aan een inadequate dosis MTX.

  • Alkylerende middelen – deze middelen inhiberen de DNA replicatie. De DNA helix moet geopend worden om te kunnen dupliceren. Deze medicijnen binden aan het DNA en daardoor kan het DNA niet geopend worden. Een voorbeeld is nitrogeen mosterd. Dit is een effectief medicijn bij Hodgkin lymfoma’s. Cyclofosfamide is ook een voorbeeld en het is een effectief medicijn bij borstkanker.

  • Cisplatine en analogen. Cisplatine vormt crosslinks tussen guanine en adenine in de DNA helix. Het belemmert de separatie van DNA strengen, waardoor replicatie en transcriptie geïnhibeerd worden. Testikel kanker kan worden genezen met chemotherapie die cisplatine bevat. Het is een belangrijk onderdeel van veel chemotherapie schema’s voor verschillende tumor types, zoals ovarium kanker en longkanker. De analoog carboplatine is minder toxisch en is het is het belangrijkste onderdeel van de combinatie chemotherapie bij ovarium kanker.

  • Topo-isomerase inhibitoren verstoren de DNA reparatie. Dit zorgt ervoor dat de tumorcel kan sterven. De belangrijkste voorbeelden zijn etoposide (SCLC, testikel kanker en lymfoma) en topotecan.

  • Antimitotische middelen inhiberen de cel deling. Vincristine en vinblastine zijn belangrijke medicijnen bij hematologische maligniteiten. Taxanes, paclitaxel en docetaxel zijn belangrijke oncolytische middelen bij borstkanker, ovarium kankeren andere tumoren.

Chemotherapie kan veel bijwerkingen hebben:

  1. Misselijkheid en braken door directe invloed op maag en darmen. Er is ook invloed op het braakcentrum in het centrale zenuwstelsel. Het duurt enkele dagen voordat deze klachten overgaan. Er zijn anti-braakmiddelen, waardoor patiënten minder misselijk worden.

  2. Haar verlies, oftewel CIA: chemotherapy induced alopecia. Dit begint 15-20 dagen na de eerste toediening van chemotherapie. De groei start 6-8 weken na de laatste toediening. Niet alle cytostatische medicijnen veroorzaken CIA. Hoofdhuid koelen kan CIA in sommige patiënten voorkomen, maar het hangt af van het chemotherapie regime.

  3. Myelum depressie. Hierbij wordt de productie van erytrocyten, granulocyten en bloedplaatjes beïnvloed. De dip is meestal tussen dag 8 en 14. Bij trombocytopenie kan er een spontane bloeding ontstaan. Bij een granulocytopenie kunnen er infecties ontstaan. Er zijn GCSF’s: granulocyt colony stimulating factors. Hierdoor is de dip minder ernstig en van kortere duur. Anemie ontwikkelt langzaam, want de levensduur van een erytrocyt is 100 dagen.

  4. Vruchtbaarheidsproblemen. Dit is vooral heel belangrijk bij jonge patiënten. Bij mannen wordt er soms sperma ingevroren en bij vrouwen wordt er ovarium weefsel ingevroren of er is embryo bewaring na een IVF procedure. Verder kan men een vroege menopauze hebben of hormoon substitutie therapie.

  5. Neuropathie. Hierbij is er een dof gevoel in de handen of de voeten. Deze klachten zijn niet altijd reversibel en er is vaak een cumulatief effect. Er is geen behandeling voor deze neuropathie.

Er zijn nog veel meer bijwerkingen dan de hierboven genoemde bijwerkingen. Niet alle patiënten zullen al deze bijwerkingen krijgen. Het is belangrijk om te realiseren dat er geen relatie is tussen de intensiteit van de bijwerkingen en de efficiëntie van de behandeling.

Chemotherapie kan op meerdere manieren worden toegediend. De makkelijkste manier is orale toediening, maar dan moet het medicijn een goede opname hebben. Orale toediening is onmogelijk als er een darm obstructie is of als de patiënt misselijk is. Voorbeelden zijn capecitabine, chloorambucil en melfalan. Een andere manier is intraveneuze toediening en dit wordt het meest gebruikt. Er is dan geen twijfel mogelijk over inname en over de therapietrouw. Ten slotte is er intrathecale toediening. Deze manier van toediening wordt gebruikt als er een meningitis is of als er een carcinomatosa is. De meeste cytostatische medicijnen passeren de bloed-hersenbarrière niet.

Toediening van chemotherapie via een vene, kan irritatie geven. Als de toediening herhaald moet worden, kan dit problemen opleveren. Hiervoor is een oplossing: een port a cath. Dit is een implanteerbaar hulpmiddel, waarmee toegang wordt verkregen naar dieper gelegen bloedvaten. Het wordt vaak aangesloten op de vena subclavia. De buis wordt aangesloten op een klein toedieningsysteem dat in de huid wordt geplaatst.

Hormoon behandelingen zijn gericht tegen tumoren die hormoon afhankelijk zijn voor hun groei. Er is bijvoorbeeld oestrogeen receptor positieve borstkanker en prostaatkanker kan ook op hormoonbehandeling reageren. Endometrium carcinoma’s kunnen ook reageren op progesteron. Deze vorm van therapie heeft minder bijwerkingen dan chemotherapie of andere vormen van systemische behandeling. ¾ van de patiënten met borstkanker heeft een oestrogeen receptor positieve tumor. Prostaatkanker is sterk testosteron afhankelijk. Testosteron wordt door de testikels geproduceerd. Bij een orchidectomie worden de testikels verwijderd, waardoor de testosteron productie vermindert. Dit geeft een goede anti-tumor reactie voor 2-3 jaar, in patiënten met verspreide prostaat kanker. Verder zijn er LH-RH agonisten, die dezelfde klinische effectiviteit hebben als de orchidectomie. Ook kan de testosteron productie buiten de testikels geremd worden of in de directe omgeving van de tumorcellen. Helaas zijn er ook bijwerkingen bij hormoon behandeling van prostaat kanker, namelijk verlies van libido, erectie dysfunctie, gynaecomastie (borstvorming bij mannen), osteoporose en vapeurs (opvliegers).

Gerichte therapie, ook al gepersonaliseerde geneeskunde genoemd, is gericht tegen receptoren die aanwezig zijn op tumorcellen en afwezig zijn in andere cellen. Hierdoor kan er doelgericht worden gehandeld en zijn er minder bijwerkingen.

GIST is gastrointestinal stromacell tumor. Dit is een maligniteit die niet vaak voorkomt en meestal ontstaat in de maag, maar ook vaak voorkomt in andere delen van de tractus gastro-intestinalis. Indien mogelijk bestaat de therapie uit operatie. Verder kunnen er nog medicijnen gebruikt worden. Imatinib en TKI kunnen als neoadjuvante en adjuvante behandeling gebruikt worden. Deze medicijnen zijn heel effectief bij metastatische ziektes.

Imatinib is gericht tegen de c-kit receptor in de GIST cel. De kit receptor initieert cellulaire reacties, zoals groei. Tumorcellen absorberen heel veel glucose en dit meet men met een PET-scan. Radioactief glucose wordt ook door de nieren geëxcreteerd dus daardoor is het ook te zien in de blaas. Voor toediening van imatinib zijn op een PET-scan veel plekken te zien waar de glucose in zit (de tumorcellen), maar na toediening is dit veel minder (of zelfs verdwenen). Chronische myeloïde leukemie kan worden veroorzaakt door een translocatie van chromosoom 9 en 22. Dit leidt tot expressie van het BCR-ABL proteïne. Imatinib kan binden aan een specifieke locus van dit proteïne.

Kankercellen hebben voedingsstoffen nodig om te kunnen groeien. Daarom produceren veel tumorcellen VEGF (vaso-endothele groei factoren). VEGF stimuleert de formatie van kleine bloedvaten, zodat de tumorcellen voldoende voedingsstoffen krijgen. Door middel van angiogenese inhibitoren kan dit geremd worden.

Er is her 2 neu positieve borstkanker. 15-20% van de patiënten met borstkanker laat een overexpressie van her 2 neu zien. Zonder directe behandeling is de prognose slecht. Trastuzumab is een monoklonaal antilichaam, dat gericht is tegen de her 2 neu receptor. Trastuzumab kan als adjuvante behandeling worden gebruikt, gedurende één jaar, in combinatie met chemotherapie na initiële behandeling voor borstkanker. De kans op terugkeer wordt op deze manier verkleind met 40%. Metastatische borstkanker in combinatie met chemotherapie geeft een merkbaar verlengde overleving. Er zijn wel enkele bijwerkingen, zoals reversibele cardiomyopathie in 5-10% van de patiënten.

EGFR (epitheliale groei factor) is aanwezig op de oppervlakte van veel tumorcellen en het kan geblokkeerd worden door cetuximab en panatinumab. Dit is effectief als derde lijn behandeling in patiënten met metastatische colorectale kanker. Het is echter niet bruikbaar bij patiënten met een KRAS mutatie. De TKI’s gefinitib en erlotinib zijn ook EGFR blokkeerders en ze zijn effectief in patiënten met een EGFR gemuteerd adenocarcinoom van de long.

HC-15: Chemoradiation (17/10/2014)

Bij chemoradiatie worden chemotherapie en radiotherapie tegelijkertijd gegeven. Chemotherapie verhoogt het effect van radiotherapie dus het is een radiosensitizer.

Bij chemoradiatie worden er DNA beschadigingen veroorzaakt aan tumorcellen. Deze beschadigingen zijn meestal fataal. Er zijn verschillende middelen en verschillende actie modi. Normale cellen hebben een grotere variëteit aan ontsnap mechanismen en om de beschadigingen te repareren. Bij chemoradiatie wordt er lokaal behandeld, maar er kunnen systemische bijwerkingen zijn. Het wordt gebruikt als adjuvante behandeling in rectaal kanker. Bij rectaal kanker wordt chemotherapie niet gebruikt als adjuvante behandeling, omdat dit niet voldoende effect heeft.

Mensen kunnen genezen worden door middel van alleen maar chemoradiatie. Chemoradiatie heeft het voordeel dat het orgaan sparend is, wat resectie niet is. Resectie kan altijd nog worden gebruikt alt chemoradiatie niet werkt. Er is wel een groot nadeel en dit is toxiciteit.

Chemoradiatie wordt soms gebruikt als primaire behandel modaliteit. Het is dan dus orgaan sparend. Het kan ook gebruikt worden als (neo)adjuvante behandeling. Dan zorgt het voor een vergrote lokale controle na resectie.

Bij stap 3 van het framework oncologie, zijn er meerdere behandel opties. Bij operatie kan er moborditeit, verlies van functie bij anus kanker, hoofd kanker of nek kanker. Radiotherapie is een alternatief, dat kan genezen. Radiotherapie kan gebruikt worden bij prostaat kanker, huidkanker en kleine hoofd/nek tumoren. Soms is er echter meer power nodig en dit kan worden gegeven door chemotherapie. Door een operatie gaat er functie verloren en dit gebeurt niet bij radiotherapie en chemotherapie.

De toxiciteit die kan ontstaan door chemoradiatie, kan acuut en laat zijn. Acute toxiciteit komt tot uiting op de huid, de mucosa, door pijn en door infecties. Late toxiciteit is bijvoorbeeld functie verlies (incontinentie), fibrose/stenose, oedeem en onvruchtbaarheid.

Chemoradiatie kan gebruikt worden bij het genezen van hoofd en nek tumoren, cervix carcinoma, vulva kanker, oesofagus kanker en longkanker. Deze vormen van kanker hebben het gemeen dat het plaveiselcel carcinomen zijn. Plaveiselcel carcinomen zijn gevoelig voor bestraling. Verder is er bewijs dat chemoradiatie een verbeterd effect oplevert. Chemoradiatie wordt niet alleen gebruikt bij plaveiselcel carcinomen, maar ook bij hersentumoren en glioblastoma’s.


Hoorcolleges

HC-16: Primary Haemostasis – I (20/10/2014)

Men heeft anticoagulans en procoagulans. Coagulatie is de bloedstolling, dus de anticoagulantia voorkomen bloedstolling en de procoagulantia zorgen juist voor bloedstolling. Deze twee factoren zorgen voor de balans tussen bloedingen en trombose. Er zijn heel veel verschillende soorten bloedingen. Een ecchymose is een oppervlakkige bloeding in de huid of een slijmvlies. Bij een hematoom zijn er meerdere huidlagen betrokken. Petechiën zijn kleine rode bloedingen, punt bloedingen, die voorkomen bij een probleem van de bloedplaatjes. Een mucosale bloeding komt ook voor bij een probleem van de bloedplaatjes.

Een subconjunctivale bloeding komt vaak voor bij anticoagulante medicatie. Het is een bloeding in het oog onder de conjunctivus. Een spier hematoom is een grote bloeding in een spier. Een hemartrose is een bloeding in een gewricht. Ten slotte kan er ook een bloeding zijn bij een operatie en dit kan komen door allerlei factoren. Een bloeding ontstaat als er meer anticoagulantia aanwezig zijn dan procoagulantia. Als het evenwicht doorslaat naar de andere kant, dus bij meer procoagulantia, dan zal er juist trombose ontstaan. Als er een trombose is in bijvoorbeeld het been, dan kan er een stukje van de bloedprop loslaten. Dit kan vervolgens in de longen komen en daar een pulmonale embolie veroorzaken. Aan de bloeding kun je vaak al zien waar mogelijk het defect zit.

Kanker en trombose

Bij het Trousseau syndroom zijn een inflammatie en een occlusie van een vena een signaal voor een cryptische maligniteit. Dit laatste wil zeggen dat er ergens in het lichaam een maligniteit zit, maar dat deze nog niet zichtbaar is. Een trombose kan het eerst aanwezige symptoom zijn. Jean-Baptiste Bouillaud zei dat perifeer oedeem voorkomt in de benen van kankerpatiënten en het oedeem zou kunnen komen door een obstructie van de venen door fibrine klonten die geïnduceerd zijn door het kanker proces.

Men heeft gezocht naar een verklaring voor de relatie tussen kanker en trombose. Het kan zijn dat kanker invloed heeft op de hemostase en dat het coagulatie bevordert. Hierdoor kan er trombose ontstaan. Het zou ook kunnen dat het veel ingewikkelder is. Het kan namelijk ook zo zijn dat wanneer de coagulatie verhoogt, dit een voordelig effect kan hebben op de ontwikkeling van de kanker. Het kanker proces zou coagulatie nodig kunnen hebben voor zijn ontwikkeling. Verder zou het kunnen zijn trombose de ontwikkeling van een kankerproces kan bevorderen. Trombotische voorvallen zijn de tweede doodsoorzaak in kankerpatiënten, na overlijden aan de kanker zelf.

Tumorcellen beginnen TF (tissue factor/ weefsel factor) uit te drukken op de cel oppervlakte. TF is een initiator van de coagulatie cascade, waardoor er een klontering kan ontstaan. Normaal zit TF alleen maar in de weefsels waar het geen contact heeft met het bloed. Op het oppervlakte van tumorcellen zit ook TF. Tumorcellen produceren microparticles die ook TF op het oppervlakte hebben. Als dit in de circulatie komt heeft het contact met bloed waardoor er klontering kan ontstaan. De tumorcellen hebben ook p-selectine liganden die binden aan bloedplaatjes. Via activatie van de bloedplaatjes is er dan initiatie van de vorming van een klontering. Verder hebben tumorcellen ook nog E-selectine op het oppervlakte wat ervoor zorgt dat het epitheel wordt geactiveerd.

Patiënten met kanker hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van een veneuze trombose. De odds ratio is 7 en de incidentie is 24/1000/jaar. Normaal gesproken is de incidentie 2/1000/jaar. In de eerste maanden nadat de diagnose ‘kanker’ gesteld is, heeft de patiënt het meeste risico op het ontwikkelen van een veneuze trombose. In de 1e drie maanden is de odds ratio 54, in de 3e tot de 12 maand is de odds ratio 14 en van 12-36 maanden is de odds ratio 4.

Determinanten van trombose risico:

·       Type van de maligniteit – bij sommige maligniteiten is de odds ratio heel hoog (hematologische maligniteiten) en bij andere heel laag (borstkanker).

·       Metastases en chemotherapie

·       Protrombotische mutaties met kanker

o     Bij aanwezigheid van factor V Leiden is de odds ratio 12.

Andersom geldt er ook een relatie, dus als iemand trombose heeft, dan heeft deze persoon meer risico op kanker. Bij idiopathische veneuze trombose, waarbij er geen duidelijke provocerende factor is (er is dus geen duidelijke oorzaak voor de trombose), is er 10% kans dat de patiënt kanker ontwikkelt binnen drie jaar. Bij geprovoceerde veneuze trombose (De oorzaak is duidelijk: bijvoorbeeld een gebroken been) is er 1,6% kans dat iemand kanker ontwikkelt binnen drie jaar. Een enkele episode van een oppervlakkige tromboflebitis (ontsteking van een oppervlakkige ader) wordt niet duidelijk geassocieerd met kanker. De combinatie kanker met trombose is slecht voor de prognose en er is een veel grotere kans op overlijden.

Men weet dus dat er een relatie is tussen trombose en kanker, maar moeten patiënten met trombose dan niet gescreend worden op maligniteiten? Als er uitgebreide screening wordt gedaan, met behulp van ultrageluid, CT-scan, endoscopie en het lab, dan worden er verborgen tumoren ontdekt. Het leidt echter niet tot een verbetering van de overleving. Dit is de reden voor het feit dat er geen actieve screening gedaan wordt, naast de fysieke onderzoeken.

In kanker patiënten moet er behandeld worden met laag moleculair gewicht heparine (LMWH), want bij de preventie van terugkerende veneuze trombose is dit effectiever dan vitamine K antagonisten. Bij LMWH komt veneuze trombose minder terug, maar het heeft geen effect op de overleving. Het advies is om kankerpatiënten zes maanden te behandelen met een therapeutische dosis LMWH. Als er na deze periode nog verlenging nodig is, dan moet men switchen naar de vitamine K antagonisten. Omdat na zes maanden het niet meer uitmaakt welk medicijn je gebruikt, ze hebben allebei hetzelfde verloop.

Men bedacht dat het misschien zou helpen om anticoagulantia toe te dienen. Uit studies bleek dat hoe langer de behandeling was, hoe kleiner de kans op het krijgen van kanker werd. LMWH (bijvoorbeeld dalteparine) verbeterde de 1-jaarsoverleving alleen maar in patiënten met gelokaliseerde kanker. Uit grotere studies bleek uiteindelijk dat er geen echt effect is.

Aspirine in een lage dosis kan de incidentie van colorectale kanker verlagen, door het feit dat aspirine profylactisch werkt. Verder kan aspirine de metastases reduceren. Hier moet echter nog wel veel onderzoek naar worden gedaan.

Mechanismes van hemostase

Coagulatie wordt gestart door de beschadiging van weefsel of vaten. Direct hierna is er vasoconstrictie, waardoor er een verlaagde bloedstroom is. Als je jezelf snijdt duurt het daarom ook even voordat het gaat bloeden. Hierdoor wordt bloedverlies voorkomen. Hierna is er adhesie van bloedplaatjes. De bloedplaatjes worden geactiveerd, wat leidt tot aggregaties en uiteindelijk een plug. Dit gedeelte is de primaire hemostase. Er is ook een weefsel factor die de bloed coagulatie cascade start. Hierdoor ontstaan uiteindelijk trombine en fibrine. Dit deel noemt men de secundaire hemostase. Primaire en secundaire hemostase vormen samen het gehele hemostatische systeem. Uiteindelijk is er nog fibrinolyse, wat ervoor zorgt dat een bloedstolsel wordt afgebroken.

Hemostase is niet hetzelfde als coagulatie, want hemostase is het gehele systeem en coagulatie is slechts wat we zien bij RF en de fibrine formatie. Coagulatie is een onderdeel van hemostase.

Primaire hemostase

Eerst wordt het endotheel onderbroken, waarna er bloedplaatjes adhesie is aan het collageen in het endotheel. Hierna is er activatie van bloedplaatjes, waardoor er aggregaties ontstaan van de bloedplaatjes. Uiteindelijk vormt zich een bloedplaatjes plug. Er moet een goede balans gevonden worden tussen het afsluiten van de beschadiging en zorgen dat het bloedvat niet helemaal wordt afgesloten. Het proces moet dus op tijd stoppen.

Bloedplaatjes hebben heel veel receptoren op het membraan. Er zijn 2 belangrijke glycoproteïne receptoren die voor adhesie zorgen. Dit zijn glycoproteïnen VI en IA. VWF is de Von Willebrand Factor deze receptor zorgt ook voor adhesie. De adhesie receptoren binden aan collageen. Er is ook een receptor die bindt aan fibrinogeen en die zorgt voor aggregatie. Verder is er een inhiberende receptor. Ten slotte zijn er activerende receptoren.

De adhesie van bloedplaatjes gaat via collageen. De glycoproteïne receptoren op het membraan van de bloedplaatjes kan aan collageen binden. Er is glycoproteïne VI (GPVI) en er is glycoproteïne Ia (GPIa = α2β1). Deze glycoproteïnes binden aan collageen. Als collageen wordt blootgesteld aan het bloed, dan zullen de bloedplaatjes eraan gaan binden. Als het bloed heel hard stroomt, dan kunnen de bloedplaatjes weer los getrokken worden. Dit komt omdat ze alleen zijn verbonden met waterstofbruggen die niet zo heel sterk zijn.

Als het bloed snel stroomt, is er een sterkere binding nodig. VWF in het bloed kan binden aan collageen en aan de GPIb receptor. Het bindt door middel van een covalente binding. Voor de binding van deze receptor aan collageen is dus de VWF nodig. Ten slotte is er nog FVIII (factor VIII). VWF is het draageiwit van deze factor. VWF bevat factor VIII en die is belangrijk voor de secundaire hemostase.

De bloedplaatjes moeten gestopt worden op de plekken waar er collageen blootstelling aan het bloed is, omdat de bloedplaatjes anders meegenomen worden door het bloed. Dit kan gebeuren door GPIb, maar er is ook GPIa en GPVI nodig. Normaal gesproken zijn deze laatste twee factoren genoeg, maar bij bloedstroom is er GPIb nodig.

Na adhesie verandert de morfologie van de bloedplaatjes en daardoor worden ze actief. Als de bloedplaatjes actief zijn, gaan ze aan elkaar binden tot een aggregaat. Als een bloedplaatje actief wordt, dan komt er een nieuwe receptor op het membraan, namelijk de GPIIb/GPIIIa. Deze receptor kan binden aan fibrinogeen en aan VWF. Fibrinogeen en VWF zorgen voor de connecties tussen de bloedplaatjes, waardoor de aggregaten kunnen ontstaan.

Bij de activatie van bloedplaatjes gebeuren er nog meer dingen, want de bloedplaatjes gaan allerlei stoffen vrijlaten. Er zijn α-granulen, die VWF en fibrinogeen bevatten. Ook zijn er dichte granulen, die serotonine en ADP bevatten. Serotonine kan helpen om de vasoconstrictie langer aan te laten houden. ADP kan binden aan een receptor, waardoor bloedplaatjes of ADP geactiveerd kan worden. Ten slotte is er thromboxaan (A2), dat wordt gevormd door middel van cyclo-oxygenase. Het zorgt voor de activatie van de bloedplaatjes.

HC-17: Primary Haemostasis – II (20/10/2014)

De endotheelcellen vormen een barrière tussen het bloed en het weefsel. Het moet intact blijven, want dan is er geen contact van bloed met collageen en geen contact van bloed met weefselfactor. Intact endotheel voorkomt daardoor adhesie en aggregatie van bloedplaatjes en het voorkomt coagulatie.

Het endotheel heeft actieve componenten, namelijk antitrombotische eigenschappen. Er wordt gezorgd voor vasodilatatie en voor de inhibitie van aggregatie, door prostacycline (PGI2) en NO. Inhibitie van coagulatie wordt gedaan door thrombomoduline, heparine-achtige glycosaminoglycanen en weefselfactor pathway inhibitoren (TFPI). Ten slotte is er activatie van fibrinolyse door weefsel plasminogeen activator (tPA). Er bevinden zich veel factoren in het endotheel die nodig zijn om het hele systeem in balans te houden. Als er weefsel beschadiging is, dan kan het systeem heel snel in actie komen. Men wil niet dat dit gebeurt wanneer er geen beschadiging is.

Verstoorde primaire hemostase

Bloedplaatjes zijn cel fragmenten van megakaryocyten en ze worden geproduceerd in het beenmerg. De levensduur is ongeveer 7-10 dagen. Normaal is de hoeveelheid bloedplaatjes 150-450 x 109/L. Bij trombocytopenie is er een tekort aan bloedplaatjes. Hierdoor is er risico op bloedingen, maar dit is alleen zo als de concentratie lager dan 30-50 x 109/L is. Bij minder dan 30x109/L is er risico op spontane (neus)bloedingen. Er zijn meerdere oorzaken van trombocytopenie:

  • Een verlaagde productie. Dit kan komen door chemotherapie, leukemie of aplastische anemie.

  • Een verhoogde klaring/consumptie. Dit is het geval bij immuun trombocytopenische purpura (ITP – dit zijn auto antilichamen) en verspreide intravasculaire coagulatie (DIC). Bij een vergrote milt kan het ook zijn dat alle bloedplaatjes daar heen gaan en er niet meer vandaan kunnen komen.

  • Verlies of een bloeding.

Er kan ook een bloedplaatjes functie defect zijn: trombocytopathie. Dit kan congenitaal zijn, het kan verworven zijn of het kan komen door medicatie. Er kunnen bijvoorbeeld bloedplaatjes aggregatie inhibitoren worden toegediend. De grootste oorzaak van verworven trombocytopathie is medicatie. Er zijn een aantal congenitale vormen van trombocytopathie:

  1. Stel dat er geen GPIb is, dan wordt de adhesie geïnhibeerd. Je hebt hier ook geen invloed meer van VWF. Dit is het Bernard-Soulier syndroom. Bij een defect in de primaire hemostase is het zo dat patiënten heel lang blijven bloeden. Bij een defect van de coagulatie cascade is er eerst een bloedplaatjes klont, maar daarna gaat de patiënt weer bloeden. Dit kan pas na uren weer gebeuren.

  2. Glanzmann trombasthenie. Dan is de GPIIb/IIIa receptor deficiënt. Er is dan geen connectie tussen de bloedplaatjes, want fibrinogeen kan niet binden. De eerste laag plaatjes die bindt aan het collageen, die kan gewoon binden. Daarna zal er echter geen aggregatie zijn van de plaatjes.

  3. Ziektes van de opslag in bloedplaatjes. Hierbij is er iets mis met de substanties die aanwezig zijn in de bloedplaatjes. Er kunnen minder granulen zijn of er is een verminderde inhoud van de granulen. Deze deficiënties kunnen in de α-granulen of in de dichte granulen zitten. Bij een probleem van de α-granulen wordt de aggregatie geïnhibeerd. Bij een storing van de dichte granulen is er geen secretie van ADP. ADP is nodig voor additionele activatie en uiteindelijk is er dan minder aggregatie.

  4. Alle receptoren kunnen in principe defect zijn, dus ook de ADP receptor, de thromboxaan A2 receptor of de collageen receptoren. Bij een gebrek aan de ADP receptoren kunnen bloedplaatjes niet via ADP geactiveerd worden, maar het kan dan nog wel via thromboxaan. Defecten aan deze receptoren leiden hierdoor tot partiële defecten.

Verworven vormen van trombocytopathie:

·         Renale insufficiëntie (Uremie – dit inhibeert de bloedplaatjes adhesie)

·         Lever cirrose

Er waren ook medicijnen die konden zorgen voor trombocytopathie. Arachidonisch zuur zit in bloedplaatjes. Via het enzym cyclo-oxygenase kan dit worden omgezet in thromboxaan.

Thromboxaan kan vervolgens de bloedplaatjes activeren. Aspirine inhibeert de aggregatie, doordat het cyclo-oxygenase blokkeert. Hierdoor is er minder thromboxaan. Aspirine zorgt voor een irreversibel effect. Dit wil zeggen dat als een bloedplaatje eenmaal gebonden is door aspirine, het niet meer zal loslaten. De levensduur van bloedplaatjes was 7-10 dagen, dus na ongeveer 5 dagen zijn al heel veel bloedplaatjes met aspirine weg en zijn er weer heel veel nieuwe bloedplaatjes die hun functie wel kunnen uitvoeren. NSAID’s zorgen voor een reversibel effect, want dit laat wel weer los van de bloedplaatjes, zodat het uit het lichaam verwijderd kan worden.

Er is ook een medicijn dat de ADP receptor inhibeert. De receptor wordt geblokkeerd, zodat ADP er niet meer aan kan binden. Hierdoor is er minder aggregatie van bloedplaatjes. Medicijnen die dit doen, zijn clopidogrel (Plavix) en prasiugrel (Efient). Door het effect dat deze medicijnen hebben, worden deze medicijnen alleen door de cardioloog gebruikt bij een acuut coronair syndroom. Als er een stent is ingebracht worden deze medicijnen toegediend, zodat er geen vorming van stolsels zal zijn. Door een combinatie met aspirine, wordt dit effect vergroot.

Ten slotte is er het medicijn abciximab (Reopro). Dit medicijn kan de GPIIb/IIIA receptor blokkeren. Door de binding van het medicijn aan deze receptor, wordt er aggregatie voorkomen. Fibrinogeen en VWF kunnen dan namelijk niet meer binden. Dit medicijn is zo sterk dat het alleen wordt gebruikt tijdens procedures van coronaire arterie interventies.

Von Willenbrandfactor

De synthese van VWF gebeurt in het endotheel. Er zijn twee vormen van secretie, namelijk constitutief en gereguleerd. De constitutieve secretie wil zeggen dat er altijd een bepaalde hoeveelheid VWF in de circulatie te vinden is. De gereguleerde secretie zorgt ervoor dat er secretie is bij activatie. Tot die tijd wordt VWF opgeslagen in het organel Weibel-Palade lichaam. Verder is er synthese van VWF in megakaryocyten en bloedplaatjes. Deze cellen zorgen voor een gereguleerde secretie, uit α-granulen.

Een voorloper-VWF is een monomeer. Deze monomeer gaat binden aan een andere monomeer, zodat er een dimeer ontstaat. Als twee moleculen aan elkaar zijn gebonden worden de pro-peptiden eraf geknipt. Het vormt de dimeren met sulfidebruggen. Het VWF moet heel erg groot zijn, zodat het de afstand kan overspannen tussen het collageen en een bloedplaatje. De dimeren gaan om deze reden weer combineren tot multimeren. Hoe groter het eiwit is, hoe beter het de afstand kan overbruggen en hoe meer bindingsplekken het heeft. Er zijn HMW en LMW. HMW heeft een hoog moleculair gewicht en LMW heeft een laag moleculair gewicht. De HMW’s zijn qua functie beter dan de LMW’s. Een bloedingsstoornis kan veroorzaakt worden door overgeërfde defecten in de concentratie, structuur of functie van VWF. Deze Von Willebrand ziektes kunnen geclassificeerd worden:

  • Type 1: Je hebt te weinig VWF. Hierbij is er geen binding van VWF, waardoor er de intentie is om te bloeden.

  • Type 2: kwalitatieve VWF varianten

    • 2A: het proteïne is korter dan normaal. Het is dan te kort om te kunnen binden. Er is een gebrek aan HMW multimeren en er is te weinig binding van bloedplaatjes.

    • 2B: dit is een raar type. Er is een mutatie in het proteïne, waardoor het VWF continu kan binden aan bloedplaatjes. Er is dus een verhoogde affiniteit voor GPIb, waardoor er spontane bindingen zijn. Hierdoor is er spontante agglutinatie van bloedplaatjes. VWF en bloedplaatjes worden vervolgens uit de circulatie gehaald, waardoor er van beide een tekort ontstaat.

    • 2M: er is een mutatie in het VWF, waardoor het niet meer kan binden aan GPIb. Er is dus een verminderde bindingsaffiniteit voor bloedplaatjes.

    • 2N: VWF bindt niet aan factor VIII. De functie van VWF, wat betreft het binden aan bloedplaatjes, is nog intact, maar er is een verminderde bindingsaffiniteit voor factor VIII. Er is dan sprake van hemofilie A.

  • Type 3: virtueel complete deficiëntie van VWF. Dit type is heel ernstig. Er kan dan namelijk geen adhesie zijn en de aggregatie wordt geïnhibeerd. Verder is er geen dragereiwit voor factor VIII.

Bij type 1 en 3 is er te weinig VWF waardoor er geen goede connectie kan worden gemaakt. Bij type 1 is er een partiële deficiëntie en bij type 3 is er helemaal geen VWF

Diagnostische testen voor primaire hemostase

Er zijn meerdere testen waarmee gescreend kan worden op eventuele stoornissen in de primaire hemostase. De testen zijn:

  • Bloedplaatjes tellen – dit zegt echter niks over de functie.

  • Bloedingstijd – er worden twee incisies of drie gaatjes gemaakt in de onderarm. Hierna wordt gemeten hoe lang het duurt voor de bloeding stopt. Een nadeel is dat er variabiliteit is tussen technici.

  • Bloedplaatjes functie analyseren – hierbij wordt de sluitingstijd gemeten. In een machine wordt bloed gedaan, wat door een capillair gaat. Op een membraan zit een laagje collageen, waaraan VWF zal gaan binden. Hierdoor komt de aggregatie etc. op gang. Hoe sneller dit gaat, hoe beter het is. Men meet hoe lang het duurt voordat een kleine opening is gedicht door middel van een stolsel.

  • Er zijn nog een aantal specifieke testen. Men kan bijvoorbeeld de VWF concentratie of functie meten. Ook is er een bloedplaatjes aggregatie test. Men neemt bloedplaatjes rijk plasma en daarbij doet men een agonist. Hierdoor gaan er aggregaties gevormd worden. Door middel van licht transmissie wordt gemeten hoe snel dit gaat.

HC-18: Secondary Haemostasis – I (20/10/2014

Onder normale omstandigheden is de bloed coagulatie heel strak gereguleerd. Bij een beschadiging zal er een heel snelle formatie zijn van een stolsel en dit zal alleen gebeuren op de plek van beschadiging.

De bloedplaatjes klont is niet sterk genoeg om een totale afsluiting te maken, dus daarom is er blootstelling aan weefselfactor. Dan gaat er namelijk een fibrine netwerk gevormd worden, tussen en boven de bloedplaatjes. Dit zorgt voor een sterke afsluiting van de beschadiging.

Secundaire hemostase is de generatie van onoplosbaar fibrine uit oplosbaar fibrinogeen. Er is aankleving en activatie van cellen die betrokken zijn bij vasculaire reparatie, zoals fibroblasten en gladde spiercellen. De centrale reactie is de formatie van fibrine uit fibrinogeen, door het enzym trombine (IIa).

Fibrinogeen zit met grote hoeveelheden in het bloed (2,4mg/ml) en bestaat uit twee symmetrische half moleculen, die elk bestaan uit drie verschillende polypeptide ketens: Aα, Bβ en γ. Twee half moleculen zijn met elkaar verbonden door een de Aα ketens. In het fibrinogeen molecuul zijn twee functionele plekken, namelijk het centrale E-domein en de D-domeinen aan de uiteindes. In het centrale E-domein bevinden zich fibrinopeptide A en B. Deze peptiden kunnen er afgehaald worden trombine wat op het oppervlakte van de bloedplaatjes zit. Daardoor is er blootstelling van hoge affiniteit bindingsgroepen. Een geactiveerd fibrinogeen molecuul (fibrine monomeer) gaat reageren met een ander geactiveerd fibrinogeen molecuul. Hierdoor ontstaan er lange groepen van fibrine monomeren die samenwerken. Deze structuren zijn niet stevig. Om de keten stevig te maken, is er een tweede reactie nodig. De eerste reactie was een niet covalente binding. Deze tweede reactie zorgt voor crosslinks tussen de D-domeinen van de fibrine monomeren, waardoor er fibrine dimeren ontstaat. Door herhaling van deze reactie ontstaat er uiteindelijk een multimeer.

Het is het resultaat van het enzym trombine. Dit enzym kan coagulatie factor XIII in het actieve enzym factor XIIIa transformeren. Dit is transglutaminase. Dit enzym kan tussen de D-domeinen covalente isopeptide bindingen maken, door het combineren van glutamine met lysine. Uiteindelijk ontstaat er een sterk netwerk van fibrine moleculen. De hoeveelheid trombine bepaalt de dichtheid van het netwerk.

Trombine is heel belangrijk bij de coagulatie. De coagulatie cascade is er om genoeg trombine te kunnen produceren. De coagulatie cascade is een opeenvolging van proteolytische reacties die zich afspelen op de oppervlakte van geactiveerde bloedplaatjes. In elke stap wordt een pro-enzym geconverteerd in een actief enzym, wat gebeurt door het enzym dat ontstaat in de vorige stap. Er wordt dus begonnen met enzym 1, dat pro-enzym 2 omzet in enzym 2. Enzym 2 kan vervolgens pro-enzym 3 omzetten in enzym 3 en ga zo maar door. Bij deze reacties zijn cofactoren betrokken. Cofactoren zijn geen enzymen, maar proteïnes. Ze assisteren de enzymen bij de reacties en dus werken ze als katalysatoren.

Er zijn twee verschillende cascades, namelijk de extrinsieke en de intrinsieke pathways. De cascades zijn in vitro. De twee verschillende cascades worden op een andere manier geactiveerd. De extrinsieke pathway wordt geactiveerd door contact met de weefselfactor. De intrinsieke wordt geactiveerd door contact met oppervlaktes die vreemd zijn aan het lichaam.

De extrinsieke pathway heeft drie pro-enzym-co-factor koppels. De eerste is weefselfactor (cofactor) met factor VII. Daarna enzym factor X en cofactor factor V. Daarna factor II (protrombine) zonder cofactor.

De weefselfactor is een transmembraan glycoproteïne. De meeste coagulatie factoren circuleren rond, maar de weefselfactor zit dus op celoppervlakken en circuleert niet. Het is een non-enzymatische cofactor voor FVIIa. Normaal gesproken is de weefselfactor niet aanwezig in het bloed. Het wordt geproduceerd door fibroblasten en gladde spiercellen (de hemostatische envelop). Tijdens inflammatie wordt het geuit op endotheel cellen en monocyten. Bij kanker wordt de weefselfactor geuit op tumorcellen en op circulerende microdeeltjes van tumoren. Dit is pathologisch, want normaal gesproken hoort het niet in het bloed te circuleren.

De extrinsieke pathway zorgt voor de generatie van trombine. Er is een beschadiging, waardoor er weefselfactor in het bloed komt. Dit bindt aan coagulatie factor VIIa. Hierna wordt factor X omgezet in de actieve factor Xa. Xa gaat vervolgens II omzetten in IIa. Ten slotte gaat IIa factor V omzetten in factor Va, wat een coagulatie cofactor is. Va gaat zijn werking als cofactor doen, waardoor protrombine (factor II) sneller wordt omgezet in IIa. Factor Va bindt aan het substraat, protrombine, en aan het actieve enzym factor Xa. Dit wordt samengebracht, waarna er een snelle omzetting is van protrombine in trombine. Als je een geactiveerde vorm van cofactor 5a toevoegt dan is er een explosie van de procutie van trombine (neemt toe met een factor van 40000).

De intrinsieke pathway bestaat ook uit koppels van een pro-enzym met een cofactor.

·         Factor XII met prekallikrein en HMWK

·         Factor XI, HMWK

·         Factor IX, factor VIII

·         Factor X, factor V

·         Factor II (protrombine).

Factor XII zorgt er met PK en HMWK voor dat XI wordt omgezet in XIa. Daarna gaat actief XIa, factor IX omzetten in IXa met behulp van cofactor HMWK. IXa gaat X in Xa omzetten. Xa gaat II in IIa omzetten. IIa gaat cofactor V omzetten in Va en dit is een cofactor bij de omzetting van II in IIa door Xa. IIa kan ook factor VIII omzetten naar VIIIa en dit is een cofactor voor enzym IXa, zodat er omzetting is van X naar Xa. IIa kan ook nog zorgen voor een andere feedback loop, want het kan GPIb activeren, wat inspeelt op de reactie van XI naar XIa.

Er is trombine nodig bij vasculaire beschadiging, want dan kan fibrinogeen naar fibrine worden omgezet.

FX, FV en FII zijn onderdeel van de extrinsieke en de intrinsieke pathway, dus dit is een gemeenschappelijk pathway.

Hoe kan de werkzaamheid van de coagulatie cascade gemeten worden? Er zijn twee testen die vaak worden gebruikt, namelijk de protrombine tijd (PT) of de activated partial tromboplastin time (APTT). Voor deze testen is gecitreerd bloed nodig. Dit bloed is op een zodanige manier behandeld dat de coagulatie weg is. Centrifugeren kan leiden tot bloedplaatjes rijk of arm plasma.

Bij PT voegt men aan het gecitreerde plasma weefselfactor toe, met fosfolipiden en calcium ionen. Daarna gaat het plasma heel snel fibrine netwerken vormen. Dit kan gemeten worden door licht transmissie en dan meet men de clotting time.

Bij aPTT is er ook gecitreerd plasma nodig. Hier wordt er glas poeder aan toegevoegd, met fosfolipiden en calcium ionen. Ook hier wordt door middel van licht transmissie gekeken naar de clotting time.

PT is gevoelig voor een tekort aan FVII, FX, FV, FII en fibrinogeen, oftewel: factoren uit de extrinsieke pathway. aPTT is gevoelig voor een tekort van FXII, (PK), (HMWK), FXI, FIX, FVIII, FX, FV, FII en fibrinogeen. Dit zijn factoren van de intrinsieke pathway. Deze twee testen zijn heel belangrijke testen om de coagulatie cascade te onderzoeken.

Er zijn nog twee andere aspecten aan de cascade. VWF is belangrijk bij de adhesie van bloedplaatjes, maar het bindt in de circulatie ook aan factor VIII. Deze factor heeft een hele lage halfwaardetijd, maar door binding van VWF wordt het enzym gestabiliseerd. Hierdoor wordt de halfwaardetijd verlengd. Bij te weinig VWF zal er ook te weinig factor VIII zijn, wat kan worden ontdekt door aPTT.

Het tweede andere aspect gaat over vitamine K afhankelijke factoren. De biosynthese van bepaalde coagulatie enzymen is afhankelijk van de beschikbaarheid van de vitamine K niveaus in de lever. Vitamine K is nodig voor de γ-carboxylatie van een aantal glutaminezuur residuen in de aminoterminus van het proteïne. Bij de aanwezigheid van calcium ionen kan een modificatie de binding van aan een negatief geladen fosfolipiden oppervlakte toestaan. De geactiveerde bloedplaatjes hebben namelijk een negatief geladen oppervlakte. Het gaat hier om de factoren FII, FVII, FIX en FX. Deze negatief geladen coagulatie factoren kunnen niet binden aan de negatief geladen oppervlaktes van de bloedplaatjes. Wanneer de factor gebonden is met een positief geladen calcium ion, dan kan het binden aan de negatieve oppervlaktes van de bloedplaatjes.

Bij de γ-carboxylatie van glutaminezuur moet er een carboxylgroep gekoppeld worden, door het enzym γ-glutamyl carboxylase. Er is echter vitamine K nodig om dit enzym te laten ontstaan. Vitamine K wordt gerecycled door vitamine K epoxide reductase (VKORC1). Dit enzym is het doel van anticoagulante medicijnen, die bij trombose worden toegediend.

Bij een vitamine K antagonist zijn er wel niveaus van FII, FVII, VIX en FX, maar deze zijn niet functioneel. Door een anti vitamine K medicijn wordt de vorming van fibrine door trombine geremd en de bloedstollingtijd wordt verlengd.

Zijn de cascades ook in vivo van belang en niet alleen in vitro? Hiervoor wordt gekeken naar patiënten bij wie de cascade deficiënt is. Als er een defect is in één van de componenten, dan kan er hemartrose ontstaan of er zijn spier bloedingen. Bij een deficiëntie van secundaire hemostase wordt er geen fibrine netwerk gevormd, waardoor er na een aantal uur weer een bloeding is.

Er kunnen veel deficiënties zijn, bijvoorbeeld in de coagulatie factoren. Bij een dergelijke deficiëntie kan er een ernstige bloeding ontstaan. Dit zijn meestal autosomaal recessieve aandoeningen, wat betekent dat iemand twee defecte genen nodig heeft. Frequenter komen FVIII en FIX deficiënties voor, want dit is X-gebonden recessief. Deze aandoeningen komen hierdoor voornamelijk voor bij mannen. 1/10.000 mannen heeft een dergelijke deficiëntie. Bij een deficiëntie van FVIII is er hemofilie A en bij een deficiëntie van FIX is er hemofilie B.

HC-19: Secondary Haemostasis – II (20/10/2014)

Er is generatie van trombine via de extrinsieke en de intrinsieke pathway. Dit komt door de volgorde van de stappen, door de rol van (pro)-enzymen en (pro)-cofactoren, door vitamine K afhankelijke proteïnes, door het VWF-FVIII complex en door laboratorium metingen.

Hoe wordt de generatie van trombine gereguleerd? Dit gaat via het contact met de weefselfactor in de hemostatische envelop en er is activatie van de pro-enzymen. Daarna is er amplificatie door de feedback activatie van de pro-cofactoren (FV en FVIII) en door factor XI. Ten slotte is er inhibitie door de inhibitie van enzymen en cofactoren. Als er genoeg fibrine is, dan kan het hele proces weer geïnhibeerd worden, want anders gaat het proces alsmaar door.

Er zijn een aantal inhibitoren. Ten eerste is er de weefsel factor pathway inhibitor (TFPI) wat Xa inhibeert terwijl het een Xa-TFPI complex vormt. Het Xa-TFPI complex inhibeert het TF-VIIa complex. Hierdoor zorgt TFPI voor het onderdrukken van de initiatie van trombine generatie.

Er is ook antitrombine. Dit is een serine protease inhibitor. Het inhibeert trombine, Xa, IXa en XIa: coagulatie enzymen. De inhibitie versnelt de 1000-fold door actie van heparine. Het antitrombine is belangrijk omdat het de diffusie van actieve coagulatie enzymen voorkomt. Dit houdt in dat actieve enzymen alleen aanwezig zijn bij de beschadiging. Heparine is een sulfaat suikerketen. Heparine kan aan de inhibitor antitrombine binden en het enzym IIa inhiberen. Daardoor wordt antitrombine veel beter. LMW heparine en pentasaccharide kan binden aan Xa en niet aan IIa. Antitrombine is dus een inhibitor van coagulatie en het kan gestimuleerd worden door heparine. Bij trombose moet de coagulatie verlaagd worden dus zo kan de inhibitor gestimuleerd worden. Heparine is in feite de cofactor. Er kan ook inactivatie zijn van de cofactoren FVa en FVIIIa. Dit gebeurt door:

  • Thrombomoduline

    • Transmembraan proteïne bij endotheel cellen

    • Receptor en cofactor voor trombine

  • Proteïne C

    • Pro-enzym (serine protease)

    • Vitamine K afhankelijk proteïne

  • Proteïne S

    • Non-enzymatische cofactor voor geactiveerd proteïne C (APC)

    • Vitamine K afhankelijk proteïne

Er is thrombomoduline, waaraan trombine kan binden. De activiteit wordt vervolgens gericht op proteïne C, wat dan actief wordt (APC). Samen met proteïne S kan het Va en VIIIa inactief gemaakt worden. Als thrombomoduline dus bindt aan trombine, dan wordt de coagulatie geremd.

Veneuze trombose

Er zijn verschillende presentaties van veneuze trombose, namelijk een diepe vena trombose (DVT) en een pulmonaire embolie (PE). Ook zijn er verschillende locaties mogelijk, maar meestal zit een veneuze trombose in de benen. Het kan komen door genetische factoren of omgevingsfactoren. Er zijn een aantal genetische risicofactoren voor het ontwikkelen van veneuze trombose. Hier gaat het om een antitrombine deficiëntie, een proteïne C deficiëntie of een proteïne S deficiëntie. Deze deficiënties van de natuurlijke anticoagulantia hebben een lage prevalentie in de populatie, namelijk minder dan 0,5%. Verder is dan een hoog risico op VTW, namelijk 10 tot 20 keer zo groot. Deze deficiënties worden vaak veroorzaakt door mutaties met functieverlies. In verschillende families komen verschillende mutaties voor en de deficiënties zijn meestal maar gedeeltelijk.

Ook factor V G1691A (FV Leiden) en protrombine G20210A geven een verhoogd risico op het ontwikkelen van een veneuze trombose. De FV Leiden komt in 3-16% van de bevolking voor en de protrombine in 3% van de bevolking. Factor V kan door trombine worden omgezet in factor Va en er wordt dan calcium ingebouwd. De activatie van FV Leiden is hetzelfde als de activatie van normaal FV. Door APC (actief proteïne C) is er een verlaagde graad van inactivatie van factor V Leiden. Factor Va Leiden is echter een betere cofactor, want er wordt dan meer protrombine omgezet in trombine. Als er dus een mutatie is, waardoor FVa Leiden niet meer wordt geïnactiveerd, dan is dit een mutatie met functiewinst.

In PT20210A is er een mutatie in de laatste nucleotide van het mRNA, waardoor er functiewinst is. Het leidt tot een verhoogd plasma protrombine niveau.

Er zijn een aantal genetische risico factoren voor veneuze trombose. Bij een AT, PC en PS deficiënties zijn mutaties in anticoagulante genen. Bij een heterozygoot persoon is het risico mild, maar bij een homozygoot persoon is het risico ernstig. Mutaties in FV Leiden en PT20210A zijn mutaties in procoagulante genen. Ook hier heeft een heterozygoot persoon een mild risico, maar een homozygoot persoon heeft een matig risico.

Veneuze trombose is een multifactoriële, dus naast genen speelt ook de omgeving een rol. Er zijn heel veel niet-genetische risicofactoren. Een aantal voorbeelden zijn operatie, trauma, reizen (via de lucht), immobilisatie, hormoon substitutie, zwangerschap, leeftijd etc.

HC-20: Atherosclerosis (20/10/2014)

Alle heparine kunnen antitrombine activeren. Na een bloedvatwand beschadiging wordt er een fibrine netwerk gecreëerd, wat uiteindelijk weer wordt afgebroken door fibrinolyse. Het stolsel van bloedplaatjes en fibrine moet worden afgebroken, zodat de bloedvatwand hersteld kan worden. Dit proces hoeft niet heel snel te gebeuren want het beschermt de beschadigde celwand maar na een tijdje moet het wel weg. Fibrinolyse is dus een deel van de normale hemostase. Fibrinolyse is ook heel belangrijk bij het oplossen van ongewilde stolsels, zoals bij een trombus. Bij fibrinolyse wordt onoplosbaar fibrine omgezet in oplosbare fibrine degradatie producten. Het enzym dat deze reactie mogelijk maakt is plasmine. De connecties tussen de D- en E-domeinen zijn niet covalente bindingen (dit zijn waterstofbruggen) en de binding tussen de D-domeinen is wel covalent. Plasmine gaat de binding tussen het D- en E-domein verbreken. De verbinding tussen de D-domeinen blijft wel bestaan. Deze gaan in het bloed circuleren en noemen we de D-dimeren. Plasmine generatie gebeurt door een opeenvolging van proteolytische reacties, die zich afspelen op het oppervlakte van fibrine. Het is afhankelijk van de activator en er zijn twee pathways: een tPA en een uPA afhankelijke generatie.

De eerste is een tPA afhankelijke plasmine generatie. De activator is tPA: weefsel plasminogeen activator (enzym). Dit wordt geproduceerd door endotheelcellen. tPA kan de voorloper van plasmine, plasminogeen, omzetten in het actieve enzym plasmine. In deze reactie is er een cofactor, namelijk fibrine. tPA is alleen actief als het gebonden is aan fibrine, wat voordelig is in de trombolyse.

De tweede pathway is een uPA afhankelijke plasmine generatie. De activator is hier enkelstrengs-uPA of pro-urokinase. Dit wordt geproduceerd door endotheelcellen, maar ook door macrofagen en epitheliale cellen. uPA wordt geactiveerd door plasmine, waarna het enkelstrengs-uPA wordt omgezet in tc-uPA of urokinase. Dit tc-uPA kan plasminogeen vervolgens omzetten in plasmine. Deze reactie kan in de aanwezigheid en afwezigheid van fibrine afspelen. De reactie kan pas gaan lopen, als er al wat plasmine geproduceerd is door de reactie in de eerste pathway. Het is in feite positieve feedback. Hoe wordt de plasmine generatie gereguleerd? Fibrinolyse kan pas beginnen als de wond bijvoorbeeld is gestopt met bloeden. De regulatie gaat via een aantal factoren:

·       Aanwezigheid van tPA en uPA.

·       Inhibitoren van tPA, uPA en plasmine.

·       Fibrine.

Er zijn fibrinolyse inhibitoren:

  • Plasminogeen activator inhibitor 1 (PAI-1). Dit wordt geproduceerd door endotheel, bloedplaatjes, monocyten etc. Het wordt geïnhibeerd door tPA en uPA en het werkt heel efficiënt.

  • α2-antiplasmine (α2AP). Dit wordt geproduceerd door de lever. Het zorgt voor een snelle en hoog efficiënte inhibitie van plasmine. Het limiteert de diffusie van plasmine naar de circulatie.

tPA kan alleen plasminogeen activeren als het gebonden is aan fibrine en daarvoor heeft het lysine residu’s nodig. Dit lysine kan verwijderd worden door TAFI: Trombine Activeerbaar Fibrinolyse Inhibitor. Dit circuleert in inactieve vorm in het bloed. Het wordt geactiveerd door trombine en dan wordt het TAFIa. TAFIa verwijdert de lysine residu’s van de fibrine oppervlakte. Hierdoor wordt de binding van tPA voorkomen en daarmee de binding van plasminogeen aan fibrine. Dit vertraagt de plasmine generatie en daarmee de fibrine degeneratie. Dus trombine zorgt ervoor dat fibrine wordt gemaakt en voorkomt dat het direct wordt gedegradeerd. Er is dus interactie tussen de trombine generatie en de fibrine degradatie.

Onder normale omstandigheden is er balans tussen het vormen en afbreken van stolsels. Dit is ook belangrijk bij ongewilde formatie van stolsels. Dit is bijvoorbeeld zo bij veneuze trombose. Er worden dan trombi gevormd in grote venen bij stase: lage bloedflow. De therapie is gericht op coagulatie en de therapie bestaat uit heparine (inhibeert de coagulatie) en vitamine K antagonisten (inhiberen coagulatie factoren). Het belangrijkste doel is het voorkomen van het groter worden van de trombus en van het optreden van een pulmonaire embolie. De trombus is er en er worden geen echte acties ondernomen om de trombus (in bijvoorbeeld het been) op te lossen. Er is een verminderde groei van de trombus, maar de trombus wordt niet direct aangevallen door medicatie. Het oplossen van deze trombus kan namelijk gebeuren door endogene fibrinolyse en dit wordt niet ondersteund door medicatie of iets dergelijks.

Er is ook arteriële trombose. Deze trombose wordt getriggerd door een ziekte van de arteriële wand. Hierdoor kan de arteriële bloedstroom geblokkeerd worden. Dit kan een groot effect hebben, want organen krijgen dan geen voedingsstoffen en zuurstof meer. De impact is afhankelijk van de graad van de trombus verwijdering, door fibrinolyse. Er zijn twee vormen van fibrinolyse, namelijk de endogene vorm en de farmacologisch gestimuleerde vorm. Het scheuren van een atherosclerotische plaque triggert trombose.

Atherosclerose is een degeneratieve ziekte van de arteries. Het wordt gekarakteriseerd door een onregelmatige verdikking van de binnenkant van de arterie wanden, die wordt veroorzaakt door deposito’s van vet materiaal. Dit is een chronisch proces en het kan jaren duren voordat het ontwikkeld is. De acute klinische manifestatie is er pas als de hemostase wordt getriggerd. De trombus blokkeert de arteriële bloedstroom, waardoor er ischemie ontstaat. Hierdoor kan er een infarct zijn en is er verlies van de functie van vitale organen. LDL, een lipoproteïne, kan vast komen te zitten in de arteriële bloedvatwand. Dit kan ook al gebeuren op jonge leeftijd. Het LDL kan de arteriewand penetreren. Het proces verloopt in meerdere stappen, waar we nu naar gaan kijken.

Stap 1 is dysfunctie van het endotheel. Het opeenhopen van een overdaad LDL kan verhoogd worden door condities die de barrière functie van het endotheel veranderen. Deze condities zijn bijv. roken, hoge glucose, hoge bloeddruk, chemotherapie, infecties en straling. De locaties van LDL opeenhopingen hangen af van de hemodynamische bloedstroom. De opeenhopingen bevinden zich vooral daar waar er een hoge oscillerende shear stress is, zoals bij aftakkingen en bifurcaties. LDL komt vast te zitten in de intima van de bloedvatwand. LDL heeft een korte halfwaardetijd en wordt verwijderd door de lever. Als het LDL zich subendotheel bevindt, dan kunnen de klaringsmechanismes het LDL niet verwijderen. LDL ontwijkt in feite deze mechanismen en daardoor krijgt het een verhoogde halfwaardetijd. Als het LDL lang in de intima zit dan leidt dit tot LDL oxidatie en modificatie. Deze geoxideerde vorm van LDL (OxLDL) is toxisch en tast de arteriewand aan. Wat gebeurt er dan? Het oxLDL induceert de activatie van endotheel en de expressie van celadhesie moleculen. Daardoor is er adhesie, transmigratie en retentie van cellen die betrokken zijn bij inflammatie (monocyten). Tot hier zijn er nog geen abnormaliteiten te bemerken, als deze bloedvatwand wordt vergeleken met een gezonde bloedvatwand. Dit verandert in stap 2. Daar worden er macrofaag schuimcellen gevormd. Monocyten die gerekruteerd zijn, worden macrofagen en ze klaren de oxLDL. Macrofagen met oxLDL in zich kunnen de bloedvatwand niet meer verlaten en deze cellen noemt men schuimcellen: cellen met vet en cholesterol erin. De cel is te groot en te geladen om uit de wand te gaan. In stap 3 is er proliferatie van gladde spiercellen (SMC) en er is migratie. Als een helend proces gaan SMC prolifereren en migreren. Deze SMC produceren collageen en elastine. Hierdoor is er formatie van een ‘beschermend’ SMC-rijk fibreus kapsel. Het gaat dus als een kapsel op de macrofagen liggen. In stap 4 is er formatie van een atheroom. Hier is er dood van schuimcellen, wat leidt tot een extracellulaire cholesterol deposities (vrij en veresterd). Dit is een necrotische kern. Verder is er formatie van een gladde spiercel rijk fibreus kapsel, rijk aan collageen. Dit is een zacht kapsel.

In stap 5 is er calcificatie. Tijdens het ouder worden van de plaque, resulteert celdood in calcium deposito’s. Hierdoor is er een verlies van elasticiteit en dit leidt tot een verharding van de bloedvatwand: sclerose. Dit hoeft niet levensbedreigend te zijn, maar het hangt er van af hoe het lichaam erop reageert. De bloedvatwand kan op meerdere manieren reageren: het kan proberen de verdikking naar buiten te bewegen (outward remodeling) of naar binnen (inward remodeling). Als dit eerste gebeurt, dan is er een normale flow en er zijn geen klinische symptomen, want de arterie werkt gewoon doordat deze niet vernauwd is. Er kan ook inward remodeling zijn, waardoor er een verkleinde diameter is. Dit leidt tot een verlaagde flow en stenose. Er zijn dan geen acute klinische symptomen. Eén typische conditie waar er een trombose wordt gevormd, dat is als er inward remodeling is in de arteriën van de benen. Stenose in de arteriën van de benen kan leiden tot claudicatio intermittens. Hierbij gaat de gereduceerde flow opspelen bij het bewegen. Er ontstaat dan hele erge pijn in de benen. Als de patiënt stopt met de beweging, dan gaat de pijn weer weg. Dus men kan niet meer normaal lopen etc. Verder kan deze stenose leiden tot geleidelijk proces, maar er is geen acute klinische manifestatie.

De situatie verandert bij stap 6, waarbij de plaque scheurt wat leidt tot trombose. Er zijn inflammatoire cellen die matrix degraderende enzymen produceren. Collageen van de fibreuze cap kan ook gedegradeerd worden, maar de degradatie is groter dan de synthese. Dit leidt tot een verdunning en het scheuren van het fibreuze kapsel. Dan is het zo dat de inhoud van de plaque wordt blootgesteld aan de bloedstroom en aan de trombogene materialen. Dit leidt tot obstructie van het lumen van het bloedvat en hierdoor wordt de flow geblokkeerd. Dit kan gebeuren in uren en hierdoor ontstaat er wel een acute klinische manifestatie.

Het is dus zo dat er al voor decaden atherosclerose kan zijn, maar dat er plotseling een fenotype is, waarbij er veel degraderende enzymen zijn. Hierdoor is er dan blootstelling en dit leidt tot een acute manifestatie. De trombi zijn heel rijk aan bloedplaatjes en fibrine, waardoor men dit witte trombi noemt. Bekende plekken voor de acute manifestatie zijn in het hart, met als gevolg een myocard infarct. Er is dan obstructie van de flow in een coronaire arterie door een trombus: atherotrombose. Hierdoor is er ischemie van hartspierweefsel, wat leidt tot een infarct en dit leidt tot verlies van functie. Er is namelijk dood van hartspiercellen, want de cellen krijgen niet genoeg of geen zuurstof en voedingsstoffen meer. De impact op het hart is afhankelijk van de locatie van de trombus en de graad van de endogene fibrinolyse. Het is erger als het gebeurt aan het begin van een coronaire arterie, dan als het gebeurt aan het einde van een coronaire arterie. Dit heeft te maken met de hoeveelheid weefsel die wordt voorzien door de arterie. Als het stolsel door het eigen lichaam wordt opgelost, dan kan de functie weer hersteld worden. Een ander typisch voorbeeld is als het gebeurt dichtbij/in de hersenen. Dan is er een cerebrovasculair accident of een ischemische beroerte. De atherotrombose blokkeert de flow van de a. carotis en/of er gaat een embolie naar de arteria cerebralis media. Hierdoor is er ischemie, waardoor er een infarct is en dan is er verlies van functie. De impact is weer afhankelijk van de locatie en van het succes/falen van de (endogene) fibrinolyse. Wat er kan ontstaan is een Transient Ischemische Attack (TIA), die wel kan worden opgelost door fibrinolyse, of een Ischemische beroerte, die levensbedreigend is en kan leiden tot afasie of paralyse.

Men kan therapeutisch de fibrinolyse stimuleren. Dit kan bijvoorbeeld door recombinant tPA, dat de fibrinolyse kan stimuleren, na een MI en een beroerte. Het doel is om de bloedstroom in het aangedane gedeelte van hart of brein weer te herstellen. Er is alleen therapeutisch voordeel, wanneer dit snel na het voorval gebeurt. Bij een beroerte moet het binnen drie uur zijn, want anders is er al zo’n grote impact dat er te veel hersencellen dood zijn. Bijwerkingen van deze therapeutische stimulatie zijn bloedingen.

HC-21: Bleeding Disorders (22/10/2014)

Bij een bloedingsziekte gaat de arts eerst een anamnese afnemen. Hij zal kijken naar de geschiedenis van de patiënt. Er wordt dan op gelet of het een aangeboren of een verworven afwijking is. Verder kijkt de arts naar het type van de bloeding en naar de plek waar de bloeding optreedt. Daarnaast wordt onderzocht of er andere ziektes zijn, of er medicatie wordt gebruikt en de familie geschiedenis wordt bevraagd. Andere ziektes en medicatie kunnen ook invloed hebben op de hemostase en daardoor kunnen ze een bloeding veroorzaken.

Na de anamnese komt het lichamelijk onderzoek. Hierbij wordt er onderzocht of er signalen van een bloeding zijn, zoals hematomen, petechiën en bloedingen in gewricht of spier. Verder kijkt de arts of de milt vergroot is (splenomegalie) en men kijkt naar huid abnormaliteiten. Hoe kan er een onderscheid gemaakt worden tussen een spier bloeding en een huid bloeding? Als de zwelling meebeweegt wanneer deze wordt aangeraakt, dan is het een huid bloeding en zit het oppervlakkig. Als het niet meebeweegt, dan zit het in de diepte en is het een spier bloeding.

Na het lichamelijk onderzoek gaat men algemene laboratorium onderzoeken doen. Men kan de hemoglobine meten en het aantal trombocyten. Verder onderzoekt men de protrombine tijd (PT) en de APTT. Ten slotte onderzoekt men het fibrinogeen (factor I) en er worden lever- en nierfunctie testen gedaan.

Hierna worden er specifieke laboratorium onderzoeken gedaan. Voorbeelden hiervan zijn het onderzoeken van de bloedingstijd en de PFA (bloedplaatjes functie analyse), het uitvoeren van bloedplaatjes aggregatie testen en het meten van de individuele coagulatie factoren en de fibrine degradatie producten (D-dimeren).

Verworven hemofilie A is een heel zeldzame ziekte. Het komt maar bij 1/miljoen personen per jaar voor. Het komt vaker voor in ouderen van ongeveer 75-80 jaar. Dit is een auto-immuunziekte, waarbij er auto-antilichamen ontwikkeld worden tegen factor VIII. Deze ziekte kan optreden bij andere auto-immuunziekten, zoals SLE en reumatoïde artritis. Behandeling van deze patiënten moet niet gaan via invasieve technieken. Als iemand een bloeding heeft, dan kan dit niet behandeld worden met factor VIII concentraat, want dit wordt direct geremd door de auto-antilichamen. Wat wel toegediend kan worden is een recombinant factor VIIa, die de remmer kan ontwijken. Verder kan Feiba worden toegediend, wat bestaat uit vier vitamine K afhankelijke factoren en wat de remming ontwijkt. De bloeding zal bij sommige patiënten leiden tot overlijden. Een andere vorm van behandeling is het elimineren van de inhibitor, door bijvoorbeeld prednison, cyclofosfamide en rituximab.

Bij hemofilie B is er een tekort aan coagulatie factor IX. Er is geen verschil in de klinische presentatie van hemofilie A en B. Hemofilie is een zeldzame ziekte die voorkomt bij ongeveer 1 op de 10.000 patiënten. Hemofilie A komt tien keer zo vaak voor als hemofilie B. De overerving gaat X-gebonden, waardoor mannen aangedaan zijn en vrouwen dragers zijn. Bij een vrouw kunnen er wel milde bloedingsproblemen zijn. Hemofilie kan heel ernstig zijn, waarbij er geen factor VIII (A) of IX (B) aanwezig is. Verder is er moderate en milde hemofilie. Patiënten met milde hemofilie bloeden in feite alleen na een trauma of een ongeluk. Bij moderate hemofilie zijn er soms ook spontane bloedingen en bij ernstige hemofilie zijn er vaak spontane bloedingen, die vaak voorkomen in spieren en gewrichten. Door deze bloedingen kunnen er beschadigingen ontstaan aan de gewrichten en spieren.

De behandeling van aangeboren hemofilie gaat via het toedienen van concentraten van factor VIII of IX. Verder kan er plasma toegediend worden, dat wordt verkregen of gemaakt door recombinante DNA technieken. Deze behandelingen kunnen profylactisch worden gedaan of op aanvraag. Complicaties zijn de ontwikkeling van inhibitoren en infecties met hepatitis of HIV.

1% van de bevolking heeft een lichte vorm van de Von Willebrand ziekte. Je hebt 3 types.

  • Type 1: Matige verlaging van de Von Willebrand factor. Deze mensen hebben ongeveer 50% van de normale waarde.

  • Type 2: De Von Willebrand factor die wordt aangemaakt werkt niet goed.

  • Type 3: Dit is de meest ernstige vorm er is 0-1% van de Von Willebrand factor aanwezig. Deze ziekte erft autosomaal dominant over en komt dus evenveel voor bij mannen en vrouwen.

Mensen met Von Willebrand ziekte hebben meer last van huid en slijmvliesbloedingen, bloedneuzen en menstruatie bloedingen. Ze hebben geen spier of gewrichtsbloedingen. Ze hebben wel last van bloedingen na een trauma of een operatie. Von Willebrand ziekte heeft een minder ernstige bloedingsneiging als bij hemofilie.

We kunnen ze behandelen met DDAVP, dat is vasopressine. Dit breng je in via een infuus of met neusspray dan gaat het vWF en factor 8 vrijmaken uit Weibel-Palade bodies. Dit zijn kleine reservoirtjes in de endotheelcellen. De concentraties van factor 8 en vWF zullen stijgen. Mensen kunnen verschillende vormen van vWF hebben. Sommige mensen reageren daarom wel op deze therapie en andere niet. Je moet dit altijd van te voren testen. Omdat met deze therapie cofactor 8 ook omhoog gaat kun je deze therapie ook gebruiken bij patiënten met lichte hemofilie.

Tranexaminezuur remt fibrinolyse. Fibrinolyse ontstaat uit plasmine wat gevormd moet worden door plasminogeen en geactiveerd moet worden door een plasminogeen activator die bindt aan het fibrine. Het fibrine wordt op deze manier afgebroken tot fibrine afbraak producten. Tranexaminezuur gaat op het fibrine zitten waardoor het complex niet kan binden, daardoor kan het fibrine niet worden afgebroken en dus minder fibrinolyse.

Gemetastaseerde ziekte die samengaat met een diffuse intravasculaire stolling. Dit wordt gekarakteriseerd door het verbruik van stollingsfactoren en dus trombocytopenie, een laag fibrinogeen en een hoge D-dimeer concentratie. Er komen procoagulante factoren zoals TF in de bloedstroom en die stimuleren daar de coagulatie. Op deze manier krijg je circulaire stollingen. In de arteriën kunnen deze stollingen vast blijven zitten waardoor organen niet goed van bloed worden verzien en afsterven.

Microangiopathie: Het bloedvat is niet helemaal afgesloten. Bloedplaatjes en rode bloedcellen slaan kapot op de gedeeltelijke afsluiting.

HC-22: Thrombosis (22/10/2014)

Een verlaging in anticoagulante factoren kan leiden tot trombose, zoals een diepe vena trombose (DVT). Bij een DVT zijn er meerdere dingen te zien, zoals oedeem, roodheid, warmte, een glimmende huid en er is pijn bij het lopen. Door deze symptomen wordt slechts in 40% van de casussen de juiste klinische diagnose gesteld. De diagnose van DVT vereist een objectieve afbeeldende techniek. Hiervoor wordt meestal een ultrasound gebruikt. Het moet wel op een plek gebeuren, waar de vena samengedrukt kan worden. Als er een trombose is op een plek waar de vena niet kan worden samen gedrukt, dan gebruikt men plebografie. Hierbij wordt er contrastvloeistof ingespoten, distaal van de trombose. De contrastvloeistof kan de trombose niet passeren en dit is te zien op een X-ray. Dit gebeurd bijvoorbeeld bij de vena subclavia. In de onderbenen hebben de venen kleppen, waardoor het bloed maar één kant op kan. Als iemand een trombose gehad heeft, dan kunnen de kleppen gaan lekken. Hierdoor zal er een continue druk van het bloed naar beneden zijn, door de hydrostatische druk. De veneuze druk wordt groter en dit kan leiden tot oedeem, verkleuringen en spataders. De behandeling om de ontwikkeling van het post trombotische syndroom te voorkomen, gaat via steunkousen. Wat is het primaire doel van de behandeling van een veneuze trombose van het been? Dit is het voorkomen van een pulmonaire embolie. Een pulmonaire embolie is een embolisatie van een veneuze trombus in de pulmonaire arterie. De trombus verplaatst zich en gaat via de vena cava en het hart naar de a. pulmonalis. Daar blijft de trombus vastzitten. Een pulmonaire embolie leidt tot kortademigheid, pleurale pijn, hemoptysis (bloed ophoesten), koorts en shock. Doordat het bloed niet uit de longen kan stromen, zal het hart weinig input en dus ook weinig output hebben. Hierdoor kan er een shock ontstaan. De longen hebben ook bloedtoevoer via de a. bronchialis. Hierdoor zal het longweefsel niet helemaal afsterven. Voor het diagnosticeren van een pulmonaire embolie is het nodig om een afbeeldende techniek te gebruiken en hiervoor wordt primair de CT-scan gemaakt. In een acute situatie is een borst X-ray normaal. Een X-ray wordt alleen gebruikt om andere diagnoses uit te sluiten.

De regulaire behandeling van een DVT en een PE bestaat uit subcutane LMWH toediening, gevolgd door vitamine K antagonisten. Eerst wordt er iets toegediend, wat de coagulatie direct remt. Dit kan via LMWH: low molecular weight heparin. De duur van de behandelingen van DVT en PE zijn hetzelfde. De duur van de behandeling is afhankelijk van het risico op terugkeer. LMWH is hetzelfde als heparine maar dan in kleinere moleculen. Heparine maakt gebruik van antitrombine dat is een stof die de stolling remt. Heparine gaat aan de trombine zitten en vormt een complex. Dit complex is veel sterker in het remmen van de stolling dan de antitrombine. Vitamine K- antagonisten remmen de aanmaak van stollingsfactoren. Om stollingsfactoren te maken is vitamine K nodig. Je lichaam heeft maar een beperkte hoeveelheid vitamine K waardoor het opnieuw wordt gebruikt. Als het gebruikt is wordt het door een enzym weer terug gevormd naar het normale vitamine K. Vitamine K antagonisten remmen dit enzym. Er kunnen op deze manier geen stollingsfactoren worden gemaakt. Hematologische maligniteiten zijn het kanker type waarbij het risico op veneuze trombose het grootst is. De behandeling van een veneuze trombose in kanker patiënten is anders dan de behandeling van patiënten zonder kanker. Bij kanker patiënten wordt er de eerste zes maanden alleen met LMWH behandeld. Wat er daarna gebeurt, is afhankelijk van de situatie. De grootste kans op kanker heb je bij idiopathische veneuze trombose. Hierbij is het onduidelijk wat de oorzaak van de trombose was. Als de oorzaak van de trombose wel bekend is heb je een veel kleinere kans op het krijgen van kanker. Sommige mensen hebben een erfelijke risicofactor voor DVT. Toch doe je hier geen onderzoek naar omdat uit onderzoek is gebleken dat of je nou wel of geen risicofactor hebt de kans op het krijgen van een 2de episode van DVT hetzelfde is. Met een erfelijke risicofactor heb je wel meer kans op de eerste episode van DVT maar niet op de 2de. De risico factoren voor een veneuze en arteriële trombose zijn verschillend. Factor V Leiden geeft alleen een verhoogd risico op veneuze trombose en niet op arteriële trombose. Arteriële en veneuze trombose hebben een verschillende pathologie, wat zijn de karakteristieken voor veneuze trombose? Veneuze trombose treedt op plekken op waar stase is.

HC-23: Lymphoma (22/10/2014)

Leukemie: circulerende maligne cellen. Uit de hematopoietische stamcellen komen de lymfoïde progenitor en de myeloïde progenitor cellen. In alle bij deze takken kun je verschillende ziektes krijgen. Je hebt dus of een lymfoïde of een myeloïde ziekte. T-cellen ontwikkelen zich in de thymus tot T-geheugencellen en B-cellen ontwikkelen zich in het beenmerg. B-cellen gaan antistoffen produceren die een hoge affiniteit hebben voor een specifiek antigeen. Als er in dit proces wat mis gaat kan er een lymfoom ontstaan.

WHO classificatie I: Je kunt 2 soorten lymfoma’s hebben. Een B-cel lymfoom en een T-cel (NK) lymfoom. B- en T- cellen worden gekenmerkt door bepaalde eiwitten op het oppervlakte. Specifiek voor B-cellen zijn CD19, CD20 en sig. Specifiek voor T-cellen is CD3. 

WHO classificatie II: Zijn de maligne cellen wel of niet volwassen? Alle cellen die een antigeenreceptor presenteren noemen we volwassen.

B-cellen hebben een uniek mechanisme. Je hebt een B-precursor cel deze gaat zich differentiëren in een pro B-cel die nog geen antigeen receptor bevat. De pro B-cel wordt een pre B-cel die wel een receptor bevat maar deze is nog niet specifiek. Nu wordt het een volwassen B-cel met een specifieke receptor. Als de B-cellen volwassen zijn gaat een deel naar de periferie in het andere deel gaat zich koloniseren in de mantelzone van de lymfeknopen. Het deel wat naar de periferie gaat krijgt een CD5 eiwit op het oppervlakte.

VDJ recombinatie is nodig voor het uiten van een specifieke antigeen receptor. Je hebt verschillende genen voor de verschillende bouwblokken van de antigeen specifieke receptor. In deze genen komt er recombinatie zodat er veel variëteit is in de receptoren. De V (variabel) komt samen met het J (joining) gedeelte. Het gen wordt opengeknipt op verschillende plaatsen en weer aan elkaar geplakt. Dit is geen precies proces en daarom zit er veel variëteit in. Elke B-cel kolonie krijgt op deze manier een specifieke receptor.

Om deze genen te kunnen knippen en plakken moeten er dubbelstrengs DNA breuken worden gemaakt. Deze breuken kunnen leiden tot schade. Er kunnen ook verschillende oncogenen in het coderende gebied voor de B-cel receptor worden geplaatst. Dit is erg gevaarlijk. Zonder de productie van antistoffen hebben we geen B-cellen nodig. De B-cel receptor is dus hoog actief. De oncogenen worden dan onder controle gezet van de receptor en worden irreversibel aangezet. Dit is een heel specifiek proces voor verschillende lymfomen. Zo wordt bij een folliculair lymfoom het BCL2 ingebouwd in de receptor, bij een mantel cel lymfoom wordt er een CCND1 ingebouwd en bij een Burkitt lymfoom wordt het MYC ingebouwd.

De volwassen B-cel kan in het germinal centrum van de lymfeknoop komen. Als daar een antigeen komt wat de B-cel herkent gaat het antistoffen produceren en krijgt de B-cel een hogere activiteit. Er moeten wat dingen aangepast worden in het genoom van de B-cel. Er komen dubbelstrengs breuken en puntmutaties in het genoom. Zo komt er een variatie in B-cellen. De B-cellen die een hoge affiniteit hebben voor dat specifieke antigeen gaan in proliferatie en de B-cellen die een lage affiniteit hebben gaan in apoptose. De meeste B-cellen zullen in apoptose gaan. De B-cellen kunnen ook van klasse veranderen door dubbelstrengs DNA breuken. Dit noem je een Class-Switch hypermutatie.

Normaal zitten lymfocyten in de lymfeknopen, tonsillen, thymus, milt, darm, beenmerg, perifeer bloed en andere perifere weefsels. Het is logisch dat ze bijna overal in lichaam zitten omdat ze constant opzoek zijn naar antigenen die overal in je lichaam kunnen voorkomen. Op al deze locaties kan er een lymfoom ontstaan. Dit is een diagnostisch probleem want als er klachten komen om plekken waar je geen lymfocyten verwacht kan het hier toch een lymfoom zijn. Meestal komen de lymfoma’s voor in de lymfeknopen het beenmerg of de milt. Er zijn verschillende vormen van lymfoma’s:

Nodale ziekten: Dit zijn maligniteiten van je lymfocyten in de lymfeknopen. In 20-50% van de gevallen komen er B-symptomen voor. Deze symptomen zijn koorts, gewichtsverlies en nachtzweten. Je komt hier heel vaak een vergroting van de lymfeklieren tegen. Ook komt het bij deze vorm veel voor dat het beenmerg is geïnfiltreerd en dat de milt vergroot is.

Leukemisch: Dit zijn lymfomen die in het beenmerg zitten en die van daaruit gaan circuleren in het bloed. Deze lymfoma’s zijn maligniteiten in het adaptive immuun systeem. Het immuunsysteem is dus aangetast. Ook hier komen de B-symptomen in 5-10% van de gevallen voor. De milt is vaak ook vergroot.

Extranodaal: Dit zijn lymfoma’s buiten de lymfeknopen en deze kunnen in elk orgaan voorkomen. Hier zijn er zelden B-symptomen. Het zit in de organen en kan dus de functie van de organen aantasten. Soms kan een extranodale ziekte ook een leukemische lymfoom zijn of een nodaal patroon aannemen. Deze vormen lopen dus heel erg door elkaar.

Ziekte van Hodgkin is een typisch nodale ziekte, MF is typisch extranodaal en HCL is een typische leukemie.

De WHO classificatie maakt gebruik van verschillende aspecten van de lymfoma’s.

  • Morfologie: Histologie en cytologie

  • Immuun-fenotype: Welke immuun cellen zijn er aanwezig? Verschillende soorten cellen presenteren verschillende soorten eiwitten op het oppervlakte en zo kan je ze herkennen.

  • Genetische afwijkingen: Zoals bijvoorbeeld translocaties. Dit kun je meten door PCR, FISH, cytogenetica ect.

  • Klinisch: De medische voorgeschiedenis van de patiënt, lichamelijk onderzoek, laboratorium onderzoeken en de staging is ook belangrijk. Als je deze 4 factoren samen neemt kun je voorspellen wat voor een lymfoom het is.

Sommige mensen zijn chronisch geïnfecteerd met Helicobacter Pylori. De T-helpercellen zullen hierop gaan reageren door cytokines te produceren. Cytokines zullen lokale B-cellen aanzetten en deze zullen in expansie gaan. Doordat de B-cellen constant worden aangezet worden ze steeds meer afhankelijk van de T-helper cellen.

Folliculair lymfoom: groeit in de germinal centrum van de lymfeknopen. De lymfknopen zullen vergroot zijn. Het kan moeilijk zijn om een folliculair lymfoom te diagnosticeren. Factoren die de prognose verslechteren zijn

·         Leeftijd boven de 60

·         Stage 3 of 4

·         LDH is hoger dan normaal

·         Hb is lager dan 6mmol/L

·         Er zijn meer LN regio’s

Als je 1 van deze factoren hebt heb je een lichte vorm. Als je er 2 hebt dan heb je een milde vorm en als je er 3 tot 5 hebt dan heb je de zware vorm. De zware vorm heeft een stuk slechtere prognose dan de lichte vorm.

Bij stage 1 en 2 gebruiken we bestraling en is er 40% kans op overleving. Bij stage 4 en 5 kunnen we alleen maar kijken en afwachten. We kunnen wel symptomatische therapie geven in de vorm van chemotherapie.

HC-24: Anaemia and Leukaemia (23/10/2014)

In het algemeen is het zo dat als het aantal cellen verhoogd is, dat men dit ‘…cytose’ noemt en als er een verlaging is, dan is er ‘…cytopenie’. Als er een verhoogd aantal specifieke granulocyten is, dan noemt men dit een ‘…filie’. Verhogingen kunnen veroorzaakt worden door reactieve en neoplastische processen. Een verlaging kan veroorzaakt worden door een insufficiënte productie of door verlies/verwoesting.

Een polyglobulie is een verhoging van het aantal erytrocyten. Men spreekt hiervan als de hematocriet > 50% is. Er zijn meerdere oorzaken, die reactief of neoplastisch zijn. Reactieve oorzaken zijn een chronische hypoxemie (door COPD, en roken) en inadequate erythropoietine secretie (renale tumor of paraneoplastisch). Als het neoplastisch is delen je stamcellen te snel.

Een leukocytose is een verhoging van het aantal leukocyten en hiervan spreekt men bij >10 x 109 leukocyten/L. Een algemene verhoging van de granulocyten is een granulocytose. Verder zijn er een monocytose, lymfocytose en trombocytose. Verder kunnen er tekorten zijn, zoals bij een leukopenie, granulocytopenie, monocytopenie, lymfopenie en trombo(cyto)penie.

Een verlaging van het aantal erytrocyten noemt men anemie. Bij een man is er anemie als Hb micro-, normo- of macro- cytisch zijn. Wat betreft de Hb inhoud kan het hypo-, normo- of hyper- chroom zijn. Er zijn twee mechanismes waardoor anemie kan ontstaan, namelijk door een verzwakte productie of door een verhoogd verlies of een verhoogde verwoesting. Door een verzwakte erythropoiese kan er anemie ontstaan. Dit kan heel veel verschillende oorzaken hebben:

  • Gebrek aan essentiële componenten

    • IJzer deficiëntie (microcytisch)– door chronisch bloedverlies, te weinig ijzerinname via voeding of door een chronische ziekte. Bij de chronische ziekte spelen IL-1β en TNF-α een belangrijke rol. Deze stoffen zijn dan in te hoge concentraties aanwezig en ze hebben een negatief feedback effect op de erytrocyten productie.

    • Vitamine deficiëntie (macrocytisch)– vitamine B12 deficiëntie of foliumzuur deficiëntie.

    • Algemene ondervoeding of proteïne deficiëntie (microcytisch).

  • Erythropoietine deficiëntie (microcytisch)

    • Renaal falen

  • Geërfde anemie syndromen (normo- of macrocytisch)

    • Fanconi anemie

    • Dyserytropoietische anemie

  • Verworven pure rode cel aplasie (normocytisch)

    • Auto-immuun

    • Parvovirus B16 infectie

  • Verworven beenmerg hypoplasie (normocytisch)

    • Radiogene schade

    • Toxische schade

    • Immuun-aplastische anemie

  • Beenmerg verplaatsingen (normocytisch)

    • Hematologische tumoren

    • Beenmerg carcinomen

    • Myelofibrose

  • Verzwakte differentiatie (macrocytisch)

    • Myelodysplasie

    • Toxisch

Er kan ook anemie zijn door een verlies van erytrocyten. Dit kan komen door een acute bloeding (uren vertraagd). Ook kan er hemolyse zijn, waarbij de erytrocyten verwoest worden. De oorzaken voor hemolyse zijn verworven of geërfd. Oorzaken van hemolyse kunnen immuun zijn (auto-immuun), door infecties (malaria), chemisch (toxisch en osmotisch) of mechanisch.

Er zijn verschillende vormen van een leukocytose. Er kan bijvoorbeeld een neutrofilie zijn, die wordt veroorzaakt door reactieve of neoplastische processen. Neoplastisch is bijvoorbeeld chronische myeloïde leukemie of chronische neutrofielen leukemie. Eosinofilie wordt ook veroorzaakt door deze neoplastische processen, maar ook door reactieve processen zoals een parasitaire infectie en allergische reacties. Ook is er basofilie, die zeldzaam door een reactief proces wordt veroorzaakt, maar wel veroorzaakt kan worden door chronische myeloïde leukemie. Monocytose kan in zeldzame gevallen worden veroorzaakt door reactieve processen, maar het kan wel door chronische myelomonocytische leukemie (neoplastisch) veroorzaakt worden. Lymfocytose kan worden veroorzaakt door virale infecties of cytokine therapie (reactief) of door mature leukemische lymfoma’s (neoplastisch).

Bij leukocytose kunnen er verschillende pathologische celtypes voorkomen, die duiden op bepaalde aandoeningen. Erytrocyten voorlopers komen bijvoorbeeld voor bij acute massieve hemolyse of bij beenmerg verplaatsingen. Er is plasmacytose bij een plasmacel leukemie. Blasten duiden op acute myeloïde leukemie, acute lymfoïde leukemie of mature blastische leukemische lymfoma’s.

Naast leukocytose, is er ook leukopenie. Een voorbeeld hiervan is neutropenie, wat voorkomt bij een verzwakte aanmaak van granulocyten. Dit is onder andere zo bij geërfde neutropenie, verworven neutropenie, verworven beenmerg hypoplasie, beenmerg verplaatsing en een verzwakte differentiatie. Een andere oorzaak van neutropenie is een verhoogde consumptie van neutrofielen, dor bijvoorbeeld SLE. Lymfopenie kan ontstaan door een verzwakte lymfopoiese, door immuundeficiëntie of maligne lymfoma’s, of door een verlies van lymfocyten, door verworven infectieuze immuundeficiënties of door toxiciteit.

Men spreekt van trombocytose bij >450 x 109/L. Oorzaken zijn reactief (inflammatie, splenectomie of groeifactor therapie) of neoplastisch (essentiële trombocythemie of chronische myeloïde leukemie). Men spreekt van trombocytopenie bij 9/L. Dit kan komen door een verzwakte trombopoiese, wat kan komen door isolatie, verworven beenmerg hypoplasie, beenmerg verplaatsing en een verzwakte differentiatie. Een tweede oorzaak is een verhoogde consumptie van trombocyten, door activatie van coagulatie, door auto-immuniteit of door infecties. Myeloïde neoplasie kan veroorzaakt worden door een aantal dingen:

  • Afwijkingen van de proliferatie = stamcel afwijkingen

    • CML

    • Myeloproliferatieve afwijkingen

  • Afwijkingen van de differentiatie = stamcel afwijkingen

    • Myelodysplastische syndromen

  • Afwijkingen van differentiatie en proliferatie

    • Acute myeloïde leukemie

§     De novo AML – voorlopercel afwijkingen

§     Secundaire AML – stamcel afwijking

De incidentie van AML in Nederland is aan het stijgen. Deze verhoging kan veroorzaakt worden door de vergrijzing, want hoe ouder iemand wordt, hoe hoger de kans is op het ontwikkelen van een maligniteit. Vergeleken met mensen in Europa blijft de incidentie op hetzelfde niveau. De incidentie gaat per 100.000 inwoners. De incidentie van AML is heel 3:100000. Het heeft dus een hele lage incidentie.

De patiënten worden verdeeld in jong en oud, waarbij de grens ligt op 65 jaar. De hoogste incidentie van AML is in de oudere patenten. Men kan de jongere patiënten heel effectief behandelen, want ongeveer 50% wordt genezen. Een ouder persoon die AML ontwikkelt, heeft een veel slechtere prognose. Van deze oudere patiënten overleeft namelijk maar 10%.

De normale hematopoiese begint bij de stamcel. Afhankelijk van verschillende factoren en afhankelijk van de hoge of lage expressie van stamcel genen en hun relatieve balans, wordt de richting van de celdifferentiatie bepaald. De stamcel kan namelijk een lymfoïde voorlopercel worden of een myeloïde voorlopercel. De myeloïde voorlopercel gaat zich ontwikkelen in megakaryocyten, erytrocyten, monocyten en granulocyten. De celdeling en differentiatie van de stamcellen wordt beïnvloed door signalen van stromale cellen, via cel-cel contact en oplosbare factoren. Verder is het zo dat de proliferatie en differentiatie van voorlopercellen beïnvloed wordt door hematopoietische groeifactoren.

Het is belangrijk dat de ontwikkeling van AML het resultaat is van multipele mutaties. Deze mutaties kunnen in twee klassen worden verdeeld, namelijk klasse 1 en 2. De klasse 1 mutaties zorgen voor een proliferatief voordeel en de klasse 2 mutaties zorgen voor een differentiatie stop of maturatie stop. De klasse 1 mutaties combineren bijna nooit met andere klasse 1 mutaties. Bij klasse 1 zijn de mutaties betrokken bij de cel signalering en bij cascades. De klasse 2 mutaties zijn betrokken bij de proliferatie en de differentiatie.

Vroeger dacht men over leukemie dat er een leukemische stamcel was, die begon te prolifereren en waarbij de differentiatie niet lukte. De dochtercellen vormde nieuwe leukemische cellen. De leukemische stamcel had een paar eigenschappen, want hij was zelfvernieuwbaar, multi-potentieel, hoog proliferatief en hij bevatte bepaalde activatie markers (CD34+, CD38-, CD123+ en CD117-). De normale ontwikkeling werd geblokkeerd daardoor gaan de immature voorlopercellen ophopen. Deze cellen noemt men blasts.

Tegenwoordig weet men dat er multipele AML klonen zijn. Men denkt dat er klonale architectuur is van secundaire AML. Dit wordt verkregen vanuit een probleem in voorlopercellen. Bij leukemie kunnen er diverse proteïne groepen gemuteerd zijn, zoals de groeifactor receptoren, de signaal transductie moleculen, cel cyclus proteïnes, gen transcriptie en splitsing proteïnes en proteïnes voor de apoptose. Deze mutaties kunnen in verschillende combinaties met elkaar voorkomen. Er zijn meerdere diagnostische technieken om AML te ontdekken, zoals:

  • Hematologische analyse, voor routine diagnostiek.

  • Microscopie, waarbij de blasten te zien zijn.

  • Immunofenotypering (FACS analyse). Hierbij wordt onderzocht of myeloïde of lymfoïde is. Normaal uit een cel geen B- of T-cel marker, maar dit kan bij leukemie wel gebeuren. FACS: fluorescence activated cell sorting en het wordt gedaan na het labelen van cellen met monoklonale antilichamen, gericht tegen antigenen op de celoppervlak of in het cel cytoplasma.

  • Cytogenetica (R-banding/FISH). Hierbij wordt gekeken of er afwijkingen zijn aan de chromosomen.

  • Moleculaire diagnostiek (DNA/RNA analyse). Dit kan onder andere gedaan worden door PCR.

Deze technieken worden allemaal gebruikt voor het classificeren van ALM. We gebruiken de WHO classificatie van 2008 om AML te classificeren.

Het aanwezig of afwezig zijn van specifieke abnormaliteiten heeft verband met de prognose van de ziekte. Als iemand een good risk abnormaliteit heeft, dan is er een grotere kans om de 5 jaar overleving te halen, dan wanneer iemand dat niet heeft. Als iemand heel chromosoom 5 of 7 mist, of als er abnormaliteiten zijn in de chromosomen, dan is de prognose slechter.

De Flt3-ITM mutatie heeft een belangrijke prognostische waarde. Als deze mutatie aanwezig is, dan is de kans op een terugval groter dan wanneer men het wildtype gen heeft. De totale overleving is lager dan bij het wildtype gen.

Het doel van de behandeling van AML is complete remissie (CR). Hiervan spreekt men als er non-good risc AML of door een 3e of 4e hoge dosis chemotherapie bij good risc AML. Een allogene stamcel transplantatie (SCT) kan myeloablatief zijn of niet-myeloablatief. De myeloablatieve variant is toxisch en hierbij kan de patiënt weken ziek zijn. De non-myeloablatieve variant is veel milder en kan tot 75 jaar toegepast worden. Een hoge dosis chemotherapie kan wel complicaties met zich meebrengen, zoals mucositis (pijn bij het slikken, diarree ect.), infecties (doordat de mucosa is aangetast heb je geen goede barrière meer) en pancytopenie (afbreken van het beenmerg) voor drie weken. In de afgelopen 15 jaar hebben we geen progressie gemaakt met de therapie. De verschillende therapieën die we hebben gebruikt blijken allemaal dezelfde uitkomst te hebben.

In het perifere bloed vindt men veel normale of mature M-cellen. Bij een volwassen persoon is de hoeveelheid leukocyten normaal 4-10 x 109/L. Men kan alleen van CML spreken als het Philadelphia chromosoom aanwezig is. Er bestaan meerdere fases, namelijk de chronische fase, de versnelde fase en de blast fase. Bij de versnelde fase is er in het bloed >15% blasten, blasten plus myeloïde voorlopercellen >30%, basofielen >20% en bloedplaatjes 20% blasten. De blast fase is hetzelfde als AML.

Als het niet wordt behandeld, dan zal de patiënt sterven. CML is een stamcel ziekte. De aandrijvende mutatie is BCR/ABL (translocatie 9;21). Er is een proliferatief voordeel en er is geen mutatie in de differentiatie genen, waardoor er normale differentiatie is naar de mature stadia. Er zijn veel te veel cellen aanwezig, doordat de stamcel het signaal ontvangt dat deze zich moet blijven delen.

Van alle volwassen leukemie heeft 14% CML. Het valt onder de myeloproliferatieve ziektes en het heeft een langzaam progressief beloop. De incidentie ligt tussen de 1-1,5/100.000. Ongeveer twee keer zoveel mannen als vrouwen hebben deze ziekte en de gemiddelde leeftijd is 53 jaar. Er is een verhoging te zien in jongere patiënten. Het is onbekend waarom de t(9;21) plaatsvindt, maar het heeft geen relatie met blootstelling aan chemicaliën. De symptomen zijn moeheid en gewichtsverlies. 40% is asymptomatisch. 50% heeft splenomegalie (vergrote milt) en 20% hepatomegalie (vergrote lever). Bij 50% is er anemie en bij 20% trombocytose (teveel bloedplaatjes).

De therapie bestaat uit een specifieke tyrosine kinase inhibitor. BCR/ABL is namelijk een tyrosine kinase en deze moet geremd worden. ATP bindt aan de tyrosinekinase-receptor. Dit wordt omgezet in ADP en het substraat van de TK-receptor wordt gefosforyleerd. Dit substraat activeert een effector molecuul wat zorgt voor een signaal. Om dit proces te stoppen maakt men gebruik van imatinib. Imatinib gaat op de bindingsplaats van ATP zitten waardoor dit niet kan binden en er dus geen signaal komt. Verder kan men een 2e generatie TKI (tyrosine kinase inhibitor) gebruiken, zoals dasatinib of nilotinib. Deze grijpen aan op andere processen in dit pathway. Ook kan er ene allogene stamcel transplantatie gedaan worden, als TKI geen effect heeft. Ten slotte kan er conventionele chemotherapie gedaan worden.

HC-25: Patient Demonstration – Leukaemia (23/10/2014)

Mevrouw is als baby geopereerd aan een liesbreuk. In haar eerste levensjaar had ze veel maagproblemen en is meerdere keren in het ziekenhuis geweest voor problemen met het maagklepje. Ze had 2 ongecompliceerde zwangerschappen gehad.

Sinds nieuwjaarsdag had ze klachten van griep. Ze had koorts en was niet lekker. Vanaf donderdag had ze klachten van voorhoofdsholteontsteking en keelpijn. 2 dagen later had ze klachten van diarree en overgeven. Het verbeterde niet en daarom is ze weer terug naar de huisarts gegaan. Toen is ze 5 dagen gestart met Azitromycine. Ook nu knapte ze niet op en ging terug naar de huisarts waar ze bloed heeft laten prikken. Ze werd die dag meteen gebeld omdat ze haar verdachten op myeloïde leukemie. Ze moest naar de afdeling hemotologie. Ze kreeg isolatieverpleging omdat ze een verhoogd risico op infecties had. Er werd een beenmergpunctie gedaan. Hieruit kwam de definitieve diagnose: Acute leukemie.

Ze moest behandeld worden met chemotherapie. Ze kreeg een bloedinkje in de macula doordat ze trombocytopenie had. Ze had koorts en een moeilijke ademhaling dus hier moest onderzoek naar worden gedaan. Er werd een CT gedaan waarop ze zagen dat er wel tekenen van ontsteking waren maar ze wisten niet precies wat voor een ontsteking gedaan. Er werd een BAL gedaan onder narcose. Er wordt met een bronchoscoop wat vloeistof in de longen gespoten en daarna weer opgezogen om te kijken of er bacteriën of schimmels in de vloeistof zitten. Ze kwam op de intensive care te liggen.

Ze moest terug naar de afdeling hematologie en moest daar herstellen. Er was een bacterie in haar bloed gevonden en daardoor kreeg ze nog antibiotica via een infuus waardoor ze niet naar huis mag. Toen er thuiszorg was geregeld kon ze naar huis. Nadat ze 3 weken thuis was geweest kreeg ze een 2de kuur. Ze is nu aan het wachten op een stamceltransplantatie.

Article 1: DNA Damage, Repair and Mutations

Door Harry Vrieling

Tijdens de S-fase start de replicatie in zogenaamde replicatie origins. Prokaryoten hebben één origin op het chromosoom, terwijl dit er bij eurkayoten meerdere zijn. Na het initiatiesignaal, komen er replicatiefactoren op het origin te zitten, zorgt helicase voor het openen van de helices en kan de rest van de replicatie machine, waaronder polymerase, zich binden. Het polymerase kan alleen van ‘5 -> ‘3 synthetiseren. Een primase voor een RNA primer, met een 3’ hydroxyl basepaar einde, bindt om polymerisatie te starten. De leading strand kan continu doorgaan met repliceren, terwijl de lagging strand uit korte losse Okazaki fragmenten bestaat. Vervolgens worden de RNA primers vervangen door DNA en kan ligase de fragmenten aan elkaar maken. Proofreading door het polymerase zelf vermindert het aantal fouten door fout geplaatste nucleotiden te verwijderen. Als mismatch repair (MMR), door middel van een exonuclease, daarna nog overgebleven fouten herkent, vernietigt het de nieuw gevormde strand gedeeltelijk.

Mutaties zijn permanente veranderingen in de nucleotidesequentie. Spontane mutatie kan ontstaan als nucleotiden een abnormaal basenpaar vormen. Dit komt doordat iedere base een tautomeer, structurele isomeer, heeft. Doordat de tautomeer na replicatie weer in zijn normalere vorm verandert, leidt dit tot een mismatch. Niet gerepareerd kan dit tot een mutatie leiden bij de volgende replicatie. Onder de basenpaar substituties vallen transities en transversies. Als een pyrimidine of purine door een base uit dezelfde groep wordt vervangen, noemen we het transitie. Verandert een base in een base uit de andere groep is er sprake van een transversie. Zo’n mutatie komt lang niet altijd tot uiting.

Het slippen van de template of nieuw gesynthetiseerde streng kan ook tot replicatiefouten leiden, doordat dit meestal tijdens het kopiëren van een repeat. Dit leidt tot insertie of deletie van één of twee basen in de DNA sequentie en in de meeste gevallen tot een frame shift mutatie als het zich in de coderende regio van een gen bevindt.

Endo- en exogene bronnen kunnen ook spontaan verlies of schade aan basen veroorzaken. De intrinsieke instabiliteit van het DNA leidt spontaan tot deaminatie en depurinatie, het verlies van base en daarmee creatie van een (AP) site. Endogene bronnen leiden onder tot oxidatie en methylatie. Exogene bronnen, die schade toebrengen, zijn ioniserende straling (X-rays), uv-licht en sigarettenrook. Ioniserende schade zorgt voor enkel- en dubbel strand breaks, gemodificeerde DNA basen en apurinische locaties (purine is verwijdert). Uv-licht veroorzaakt vooral covalente bindingen tussen naast elkaar gelegen pyrimidines.

Omvangrijke DNA additieproducten, ontstaan door uv-licht of chemische endogene stoffen, verstoren de DNA helix, waardoor het niet goed meer gerepliceerd kan worden. Bij Cross-links zijn ook twee basen verbonden op dezelfde streng (intrastrand) of van verschillende strengen (interstrand) en heeft dezelfde gevolgen.Er zijn verschillende DNA herstel pathways, die DNA laesies al herkennen en verwijderen vóór de replicatiefase. Anders kan het cellulaire processen als transcriptie en replicatie verstoren met als gevolg het stilleggen van de celcyclus of geprogrammeerde celdood of veroorzaakt het mutaties.

  • Direct herstel

Photolyasen zijn enzymen, die fotoproducten van uv-licht in hun oorspronkelijke vorm kunnen omzetten (niet in zoogdieren). Andere enzymen, waaronder O6-methyl-G DNA methyltransferase (MGMT), haalt de alkyl groep van de base af en bindt het zelf aan zijn eigen polypeptideketen, waarna het inactief wordt en zichzelf vernietigt.

  • Excisie repair

    • Base excisie repair (BER)

Laesie-specifieke DNA glycosylasen hydrolyseren de base-suiker verbinding en verwijderen zo de beschadigde purine of pyrimidine uit het DNA. AP endonuclease creëert vervolgens een enkel strand break in de backbone. Polymerase β pakt het benodigde nucleotide, dRPase verwijdert de ‘oude’ suiker-fosfaatgroep (backbone). DNA ligase verbindt de keten met de nieuwe nucleotide.

  • Nucleotide excisie repair (NER)

NER verwijdert vooral mutagene en toxische DNA laesies en herkent vooral de veranderde confirmatie in plaats van de laesie zelf. NER substraten zijn o.a. PAHs, UV geïnduceerde CPDs en (6-4)PPs. XPC-HR23B zorgt voor herkenning van de DNA schade, XPA verifieert dit en RPA is het enkel strand DNA bindingscomplex. Vervolgens wordt de helix geopend en de laesie begrenst. Incisies aan beide kanten van de laesie zorgen voor verwijdering van de beschadigde DNAstreng (excisie), waarna streng weer wordt gerepliceerd door polymerase (reparatie synthese), opgevuld en aan elkaar gebonden door ligasen (ligase). Er zijn twee typen NER, die werken volgens hetzelfde mechanisme, maar met een andere initiatie van schade herkenning. Global Genome Repair (GGR) herstelt DNA schade overal in het genoom, terwijl Transcriptie-Coupled Repair (TCR) op actieve genen op de strand waar transcriptie plaatsvindt effectiever hersteld.

NER is vooral een belangrijke verdedigingsmechanisme tegen de effecten van uv-licht. Een defect in een van de betrokken eiwitten kan dan ook leiden tot een van de volgende recessieve syndromen: xeroderma prigmentosum, syndroom van Cockayne en trichothiodistrofie.

  • Dubbel strand break (DSB) herstel

Exo- en endogene factoren kunnen dubbel strand breaks veroorzaken, wat de transcriptie en replicatie na dit punt blokkeert. Dit kan leiden tot degradatie en daarmee het verlies van genetische informatie. Het herstel gaat via twee pathways.

  • Homologe recombinatie (HR)

Genetische informatie wordt afgelezen van een ander homoloog chromosoom, meestal een zusterchromatide. Hierbij kan cross-over of omkering van genen optreden. Zie artikel blz. 9 voor een duidelijk plaatje

Single strand annealing (SSA) is een subpathyway, waarbij korte repeat sequenties de break markeren. Deze repeat units vormen een basenpaar, de niet-complementaire ssDNA uiteinden worden eraf geknipt en er vindt ligatie plaats.

  • Niet-homologe end joining (NHEJ)

Een heterodimer bindt simpelweg de twee eindes rond de break aan elkaar vast. Dit proces leidt dan ook vaak tot verlies van genetische informatie of translocatie. Afhankelijk van het soort of het stadium in de celcyclus vindt er HR dan wel NHEJ plaats. HR is namelijk vooral effectief tijdens de S- en G2-fase, als er al zusterchromatiden zijn gevormd. NHEJ speelt een belangrijke rol tijdens G0 en G1. Op de overgang G1-S en G2-M zijn belangrijke checkpoints van de celcyclus.

  • Mismatch herstel (MMR)

Replicatiefactoren en mismatch eiwitten herkennen de mismatch, die tijdens replicatie is ontstaan. Vervolgens maken de eiwitten een incisie, zorgt exonuclease voor het verwijderen van de nieuw gevormde strand en DNA polymerase hervat de replicatie.

Als DNA herstel mechanismen de schade niet kunnen herstellen, moet de cel een bypass vormen voor DNA laesies om celdood te voorkomen. Er zijn twee pathways om dit te doen:

  • DNA schade vermijden

Een replicatievork, ontstaan door DNA schade, op de template streng stopt de replicatie. De nieuwe strand van de dichtbijgelegen zusterchromatide zal dan als template dienen om toch het stuk geblokkeerd DNA te repliceren. Na de bypass leest de nieuwgevormde streng weer van de oorspronkelijke templatestreng af.

  • Translaesie synthese (TSL)

Het replicatie polymerase delta/epsilon kan niet langs een beschadigt nucleotide en wordt vervangen door een TSL polymerase. Deze is niet zo specifiek voor de template en kan daarom over het beschadigde nucleotide heen repliceren. Na het bypassen van de schade, neemt het replicatie polymerase het weer over. Doordat TSL niet specifiek is, bouwt het soms het verkeerde nucleotide in, wat in de volgende replicatiecyclus tot een mutatie leidt. Het is dus een grote oorzaak voor mutaties, maar voorkomt celdood. Hierdoor kan het ook kanker veroorzaken.

Op basis van de veranderingen, die ze teweeg brengen, kun je mutaties classificeren.

  • Puntmutaties/Intragene mutaties

Deze ontstaan door substitutie van een basepaar voor een ander (transitie/transversie) of de additie/deletie van een klein aantal basenparen, wat tot frameshifts leidt. Een mutatie in het coderende deel, noemen we ook wel een intragene mutatie, omdat het meestal maar effect heeft op één gen. Een nonsense mutatie veroorzaakt een stopcodon en daarmee verminderde functie van het eiwit. Een missense mutatie veroorzaakt de verandering van één aminozuur en kan verminderde functie met zich mee brengen, maar het kan ook ongemerkt gaan. Een framshift veroorzaakt vaak een stopcodon en een eiwit met verminderde functie.

  • Chromosomale mutaties

Dit zijn deleties, tussenvoegingen, omzetting of duplicaties in het coderende deel van meerdere genen. Samenvoegen van gebroken chromosomen of abnormale distributie over de dochtercellen tijdens het scheiden van de chromosomen is meestal de oorzaak. Deze mutaties kunnen vaak leiden tot een verlies van heterozygositeit (LOH). Veel mutagene events hebben LOH tot gevolg, wat weer nauw samenhangt met het ontstaan van kanker.

Signaal transductie pathways, die de celcyclus stopzetten of apoptose induceren, zijn essentieel voor alle beschermingsmechanismen. Checkpoints van G1-S, tijdens de S-fase en van G2-M kunnen de celcyclus tijdelijk stopzetten, zodat de schade kan worden hersteld (cell cycle arrest).

Bij te ernstige schade gaat de cel dood of in een irreversibele verouderingsachtige staat. Cycline afhankelijke kinasen reguleren de progressie van een cel. Het p53 tumor suppressor gen is betrokken in de controle van checkpoints. Een deficiëntie leidt dan ook tot het verlies van het G1/S checkpoint. Het ATM gen veroorzaakt de ziekte ataxia telangiectasie en is een upstream regulator van p53. Na ioniserende straling stabiliseert en activeert het namelijk p53. P53 speelt ook een rol bij de apoptose om mutagene consequenties te vermijden.

Mutaties in genen die betrokken zijn bij de reparaties van mutaties kunnen op verschillende manieren tot uiting komen:

  1. De functie kan worden overgenomen door andere genen, komt niet tot uiting.

  2. Wanneer beide allelen gemuteerd zijn, ontstaan ernstige ontwikkelingsstoornissen.

  3. De mutatie van beide allelen is niet verenigbaar met het leven.

  4. Heterozygoot geeft ontwikkelingsstoornissen omdat de concentratie van het genproduct in de cel belangrijk is.

  5. Het verlies van de ongemuteerde kopie veroorzaakt kanker.

HC-27: Breast Cancer – Basics (27/10/2014)

Borstkanker is de meest prevalente kanker onder vrouwen en er zijn 12.000 nieuwe gevallen per jaar (incidentie). Ongeveer één op de tien vrouwen krijgt borstkanker. Per jaar stijgt de incidentie met 1%, wat komt door een verouderende bevolking (relatieve verhoging) en een absolute verhoging, want elk jaar is de incidentie hoger. De absolute verhoging komt door de leefstijl, omgevingsfactoren ect. De leeftijd waarop de diagnose gesteld wordt, is in 70% van de gevallen bij vrouwen boven de 50 jaar. 9% van de diagnoses wordt gesteld bij vrouwen van jonger dan 40 jaar. De incidentie in Noord-Europa en de USA is hoger dan in andere delen van de wereld. Dit betekent dat het te maken kan hebben met voeding/leefstijl factoren, de geboorte van kinderen (leeftijd van de vrouw en het aantal kinderen), alcohol en fysieke activiteit. Borstkanker heeft iets te maken met de cycli waar vrouwen doorheen gaan. Vrouwen met een late menarche, vroege menopauze en met veel kinderen hebben het laagste relatieve risico op borstkanker. Dit komt doordat ze minder vaak door de menstruele cyclus gaan dan andere vrouwen. Orale anticonceptie geeft geen of een minimaal risico. Onbewezen risico’s zijn koffie, dieet, deodorant en nacht-shifts.

Wat is de absolute nummer 1 factor voor het krijgen van borstkanker? Dit is familiaire aanleg. Het relatieve risico is dan 6-8. Als één tiende borstkanker heeft, dan is een 6-8 RR een risico van 60 tot 80% op borstkanker. Heel weinig families zijn maar geaffecteerd, maar 5-8%. Heel veel mensen hebben een familielid met borstkanker (oma of tante), maar bij familiaire aanleg moeten er twee of meer relatieven uit de eerste lijn zijn aangedaan (moeder-zus-dochter). Ook als borstkanker voorkomt op jonge leeftijd, vormt dit een risico op familiaire borstkanker.

Borstkanker is erfelijk en dit gaat via de BRCA1 en BRCA2 genen. Bij mutaties in deze genen is er risico op het krijgen van borstkanker: het geeft een 60-80% life-time risico. Tussen de 30 en 50 jaar gaat het risico elk jaar met 2% omhoog en van 50 tot 80 jaar met 1%. Dit is cumulatief jaarlijks risico. Ten slotte is er een risico van 20-40% op ovarium kanker.

Wat kan er gedaan worden aan het erfelijke risico? Men kan screenen. Dit gaat via een MRI-scan vanaf het 30e levensjaar, een X-ray van de borst en voor ovarium kanker is er ultrasound. Screening voorkomt borstkanker niet, maar zorgt ervoor dat vroege casussen gevonden worden. Een andere optie is een profylactische operatie. Hierbij worden gezonde borsten of ovaria weggehaald, om kanker te voorkomen. Als een patiënt met een BRCA1 mutatie het ovarium laat weghalen, dan vermindert het risico op borstkanker met 50%, maar het life time risico is dan nog 30-40%.

Normale borstkanker is sporadische borstkanker. Dit kan men ontdekken via screening met een X-mammogram of door een palpabele laesie. De kans dat de borstkanker voorkomt als een knobbel is 50-80%. Van alle borstkanker gevallen is 1/3 interval carcinoma. Dit betekent dat het tussen twee screeningen ontstaat. Vanaf 50 jaar wordt er elke 2 jaar op borstkanker gescreend. In de twee jaar tussen een screening, blijkt dus bij 1/3 een tumor te zijn ontstaan. Aan de borst zijn een aantal dingen te zien bij borstkanker: huidintrekking, sinaasappelhuid, zweer, roodheid, tepeltrekking, tepeluitvloed, tepeleczeem en onbekende pijnklachten. Het is echter niet zo dat er een borst tumor moet zijn, als er een symptoom van het rijtje aanwezig is. De algemene regel is dat elke palpabele massa maligne is, totdat anders is bewezen.

De borsten worden opgedeeld in 4 kwadranten. Mediaan boven, Mediaan onder, Buiten onder en buiten boven. In het buiten boven kwadrant komen de meest tumoren voor. Dit komt omdat er in het buiten boven kwadrant het meeste borstweefsel zit. De Axilla moet men ook goed onderzoeken. Waar de axilla eindigt daar zit de vena acillaris. Boven de vena axillaris zit de plexus brachialis. De chirurgen moeten dus onder de vena axillaris blijven om te voorkomen dat ze de plexus brachialis beschadigen. In de axilla lopen 2 zenuwen. De N. thoracicus longus innerveert de m. serratus anterior. Dit is de spier die ervoor zorgt dat je schouderbladen tegen je thoraxwand blijven. Als je de n. thoracicus longus beschadigt werkt de m. serratus anterior niet meer waardoor je scapula naar buiten toe gaat. De N. thoracodorsalis innerveert de m. latissimus dorsi. Als deze spier zijn functie verliest heeft het geen consequenties. Wel wordt deze spier vaak gebruikt voor reconstructie. Als deze beschadigt is kan die niet meer worden gebruikt voor de reconstructie.

Er zijn meerdere methodes om borstkanker te diagnosticeren, namelijk lichamelijk onderzoek, mammografie, ultrasonogram, cytologie/histologie of excisie biopsie.

Bij lichamelijk onderzoek wordt op meerdere dingen gelet. De arts zal voelen, terwijl de patiënt van positie verandert, omdat een tumor o.i.d. niet in elke positie te voelen is. Verder wordt de huid, tepel, plaats en textuur van de massa en de relatie met huid of spier beschreven. De textuur kan week, glad, elastisch of hard zijn. Een harde, irregulaire massa is verdachter dan een weke, gladde massa. Als het aan huid of spier (de musculus pectoralis major) vastzit, dan is dit een slecht teken. Ten slotte worden de lymfeknopen in de oksel onderzocht op lymfadenopathie.

Dan de beeldvorming, via een mammografie. Dit is een X-ray en men gebruikt twee richtingen: CC (cranio-caudaal) en MLO (mediolateraal). De borst wordt tussen twee plastic platen geplaatst en er wordt druk op uitgeoefend, waardoor het klierweefsel uiteen wordt gedreven. Hierdoor zijn er meer details te zien op de mammografie, wat de mammografie sensitiever maakt. Een mammogram is ook heel handig voor het zien van microcalcificatie. Dit kan een signaal zijn voor borstkanker of voor een premaligne laesie. Jonge, dichte borsten zijn heel wit op een mammogram en de laesie is ook wit. Op hogere leeftijd wordt het klierweefsel vervangen door vetweefsel, wat zwart te zien is op een mammogram. Hierdoor is het makkelijke om een (witte) laesie te onderscheiden. Onder de 35 jaar zijn de sensitiviteit en specificiteit door dit gegeven slecht.

Ultrasonogram wordt niet gebruikt als screening, want de borst kan niet in één keer gezien worden. Deze techniek kan goed het onderscheid maken tussen een solide tumor of een cyste. Een cyste is een massa die gevuld is met vloeistof. Het onderscheid is heel belangrijk, want een cyste is benigne en een solide tumor is maligne. Als een laesie verdacht is op kanker, dan kan het ultrasonogram precies op die plek gedaan worden. Er kan dan een gerichte biopsie gedaan worden. Ten slotte is er een lage specificiteit, want deze techniek kan alleen het onderscheid maken tussen benigne of maligne. In de meeste ziekenhuizen doet men een mammografie en een ultrasonogram.

Cytologie gaat heel snel – binnen 1 uur – en het gebeurt met een dunne naald. Er kan geen weefsel context gezien worden, waardoor men ziet of er benigne of maligne cellen zijn, maar de context is niet te zien. Histologie duurt 1-2 dagen, want er moet gefixeerd worden met formaline. Er is lokale anesthesie, want er wordt een dikkere naald gebruikt. Er is verschil tussen een DCIS (ductaal carcinoma in situ – pre maligne) en een IDC (invasief ductaal carcinoma – maligne). Histologie is nodig om voor de operatie te vertellen of het gaat om een maligne of benigne tumor.

Bij de drievoudige diagnostiek is er lichamelijk onderzoek, X-mammografie en cytologie. Als alle drie goedaardig zijn, dan is het 99,5% zeker dat er geen carcinoom is. Als er nu een afwijkende mammografie is, dan wordt dit volgens Birads geclassificeerd. Birads: Breast Imaging-Reporting and Data System. Bij 0 is er geen diagnose mogelijk en bij 6 is het zeker dat er een maligne diagnose is. Tussen 1 en 5 is er een verdenking op een maligne tumor. Bij 1: normale borst. 2: benigne, maar er worden plekjes gezien. Van 3 naar 5 is er een verhogende verdenking op een maligniteit. Het kan palpabel zijn of niet palpabel. In dit laatste geval kan er wel microcalcificatie zijn en/of een massa/schaduw. Er wordt dan een biopsie gedaan.

Bij een niet palpabele laesie kan dus wel een biopsie gedaan worden, maar als men de laesie niet voelt, hoe moet men dan een biopsie doen? Hiervoor zijn een aantal manieren, namelijk geleid door een ultrasonogram, door stereotactische biopsie of geleid door een draad. Bij stereotactische biopsie kan men de biopsie onder een X-mammografie leiden via röntgen straling. Het is heel belangrijk dat de radiologische en pathologische diagnoses moeten correleren. Beide specialistes moeten het dus eens zijn met de diagnose.

Er wordt bevolkingsonderzoek borstkanker (BOB) gedaan. Alle vrouwen van 50 tot 75 jaar worden uitgenodigd, elke 2 jaar. Het is begonnen in 1990 en voor de groep van 7-75 jaar in 1999. Het is kosteneffectief en vroege detectie van borstkanker kan levens redden. Hypothetisch is het bij screening zou, dat de incidentie van de ziekte verhoogt omdat er meer gevallen gevonden worden. Als men echter in de vroege detectie levens redt, dan kan het geen progressieve ziekte worden, waardoor de incidentie in de gevorderde fases lager moet worden. Als een screening helemaal niet werkt, dan zal de gevorderde fase even groot blijven.

De uiteindelijke doelen van staging zijn het plannen van de behandeling (multidisciplinair) en gelaagdheid (voor vergelijkingen tussen ziekenhuis en landen).

HC-28: Breast Cancer – Surgery and Radiotherapy (27/10/2014)

De behandeling van borstkanker kan curatief en palliatief zijn. Er is een curatieve intentie als de tumor gestaged wordt van T1-T4, N1-N3 en M-. Een palliatieve intentie is er bij verre metastases en bij een niet te opereren ziekte (irresectable). Irresectabele borstkanker is niet te genezen.

De staging van borstkanker wordt gedaan door middel van MRI en ultrasound van de oksel. De TNM staging is de meest gebruikte vorm en bij borstkanker is er ook een TNM lijst. Voor borstkanker moeten we deze helemaal weten. We gaan kijken naar de T.

Tis = in situ; T0 = geen primaire tumor. T1= tumor 5 cm. T4 = groei in omgevend weefsel: de thoraxwand en de huid.

Borstkanker is een ziekte met een bepaalde verspreiding. Het gaat bij het stagen ook om de omgevende organen, zoals de thoraxwand en de huid, maar ook de waarschijnlijkheid van het voorkomen van een voelbare/palpabele massa. Als de massa beweegbaar is en als er geen huid verkleuringen zijn, dan is het onwaarschijnlijk dat de tumor de huid in groeit. Lymfogene verspreiding komt heel vaak voor bij borstkanker. Hematogene verspreiding is ook mogelijk, maar dit vindt relatief laat in het ziektebeloop plaats. Borstkanker is geen lokale agressieve kanker, en als het wel zo is dan is het gemakkelijk toegankelijk. De lymfeknoop gebieden die betrokken kunnen zijn, zijn die van de oksel en de long hilus.

De behandeling van borstkanker is voor de tumor in de borst en, indien betrokken, de lymfeknopen in de oksel. Er moeten ook delen worden weggesneden door middel van operatie en dat zijn ook de tumor in de borst en de lymfeknopen in de oksel, indien betrokken, maar ook de schildwacht lymfeknopen in de oksel voor staging procedures. Dit laatste is dus geen therapie, maar het is een diagnostische procedure.

De belangrijkste behandelingsmodaliteit in de curatieve behandeling van vroege borstkanker is via operatie. Wel wordt dit vaak gevolgd door radiotherapie, soms in combinatie met (neo)adjuvante systemische therapie. Voor de primaire tumor in de borst is er een lange lijst met allerlei vormen van resectie, zoals incisie biopsie (insnijden om weefsel weg te nemen), excisie biopsie (wegnemen van de hele massa om een diagnose te kunnen stellen), wijde lokale excisie (lokale excisie met een marge), segmentale excisie (excisie van een segment), kwadrant excisie (weghalen van een kwadrant), ablatie [verwijdering] van de borst en amputatie. Het verschil tussen ablatie en amputatie, is dat bij amputatie ook de lymfeknopen verwijderd worden.

Er zijn vier kwadranten: boven buiten, boven binnen, beneden buiten en beneden binnen. Dit is makkelijker om te gebruiken dan links en rechts. De borst kan wel beschreven worden door ‘mediaal’ en ‘lateraal’. De interne borstklier lymfeknopen en de oksel lymfeknopen zijn de plekken van de meest gebruikelijke verspreiding. Als de tumor in de long moet groeien, dan moet hij eerst door de thoraxwand heen dringen. Bij een lumpectomie wordt er in een smalle rand om de tumor gesneden. Een wijde excisie verschilt hier niet zoveel van, maar meestal is het gebied iets groter. Een mastectomie moet een horizontale wond overhouden, in verband met de vorming van het litteken.

Soms is het zo dat er bij screening een tumor in de borst gevonden wordt, maar dat deze niet palpabel is. Als er dan excisie gedaan wordt, dan weet de chirurg niet waar hij moet snijden. Om deze reden is er een lokalisatie (ijzer)draad, dat de radioloog kan inbrengen op de plek waar de tumor zit. De chirurg hoeft dan ‘alleen maar’ het draadje te volgen, om bij de tumor uit te komen. Dit lokalisatie draad is in 30 tot 40% van de borsttumoren nodig.

Na de resectie gaat het weefsel naar de patholoog. De patholoog stelt een pathologisch verslag op over de tumor. In dit verslag komt informatie over het tumor type, de grootte, het groei patroon, de receptor status (oestrogeen/progesteron/her2neu), de randen en de N-status (lymfeknoop status). De borsttumor wordt ook onderzocht door middel van immunohistochemistry (IHC), waarbij wordt bekeken of er oestrogeenreceptoren zijn. In een IHC zijn bruine cellen oestrogeen receptor positief.

Na de resectie kijkt men naar de resectabiliteit. Als er negatieve randen zijn, betekent dit dat de randen vrij zijn van tumorcellen en positieve randen duiden juist op betrokkenheid van de randen. Bij R0 is er een radicale resectie gedaan. Bij R1 zijn de randen betrokken. Bij R2 is er een macroscopische tumor achtergebleven, maar dit gebeurt maar heel zelden bij borstkanker. Als er sprake is van R1 en de randen zijn op verschillende plekken betrokken, dan kan het zijn dat er een tweede operatie gedaan moet worden. Bij een kleine betrokkenheid van de randen wordt er vaak iets meer radiotherapie gedaan.

Bij operatie van de oksel wordt er een schildwacht lymfeknoop procedure gedaan, wat een diagnostische procedure is. Een andere optie is axillaire lymfeknoop dissectie. Dit wordt gedaan als er voor de operatie bewezen betrokkenheid is van deze lymfeknopen.

Het idee achter de schildwacht lymfeknoop procedure is, dat dit een directe route vormt tussen de tumor en de lymfeknoop via lymfevaten. De lymfatische flow vanuit de tumor wordt nagevolgd en daarna wordt er een radio actieve colloïde in en om de tumor gedaan. Één dag van tevoren wordt er een lymfescan gedaan. Hierna wordt er voor de operatie blauwe kleurstof in en om de tumor ingebracht. Op de operatie tafel zijn er dan twee manieren om de lymfeknoop te zien, namelijk door de blauwe lijnen te volgen die lopen naar de blauwe lymfeknopen, of door een probe die radioactief materiaal volgt, zoals technetium. Soms moeten er meerdere schildwacht lymfeknopen verwijderd worden. De schilwacht lymfeknopen bij borstkanker zijn vaak de posteriore lymfeknopen (subscapulair).

De schildwacht lymfeknoop procedure bij de patholoog gaat als volgt: de lymfeknoop wordt in plakjes van 2 mm gesneden. Hierna worden de plakjes omgeven door paraffine, waarna sommige gestaind worden met HE, anderen met IHC en ten slotte gaan er een paar naar de PCR. Het is moeilijk om te zeggen wat een positieve lymfeknoop is. Als er bijvoorbeeld een lymfeknoop is, met daarin een paar (weinig) geïsoleerde tumorcellen, dan weet men niet goed of dit positief is of niet en of het genegeerd kan worden of niet. Er kunnen ook micrometastases zijn, waarbij er meer tumorcellen aanwezig zijn. Macrometastases zijn makkelijk om te diagnosticeren en deze worden vaak gevonden.

Bij borstkanker kan er ook sprake zijn van stage migratie. Daarvan is sprake bij micrometastases en geïsoleerde tumorcellen. Ultra staging van lymfeknopen heeft ertoe geleid dat er een verhoogd aantal lymfeknoop positieve borstkanker patiënten is. De nieuwe P0 patiënten zijn waarschijnlijk echt lymfeknoop negatief, terwijl er van de P0 patiënten van 20 jaar terug waarschijnlijk een aantal ook lymfeknoop positief zijn.

Een schildwacht lymfeknoop wordt in 95% van de gevallen gevonden. In minder dan 5% is het fout negatief. Als er geen betrokkenheid is, dan doet men nu geen axillaire dissectie meer, zoals vroeger wel gedaan zou worden. Of de lymfeknoop betrokken is, hangt af van de okselklier dissectie of van de bestraling van de oksel.

Als er een sterk betrokken schilwacht lymfeknoop is, dan wordt er lumpectomie gedaan en daarna wordt de oksel bestraald. Operatie wordt steeds minder gebruikt en steeds meer wordt behandeld door middel van bestraling.

Lymfeknoop dissectie volgt de anatomische grenzen en het haalt het ‘weefsel pakketje’ weg, inclusief alle lymfeknopen. Lymfeknoop dissectie heeft een therapeutische waarde bij bewezen lymfe knoop metastases. Het kan de indicatie bepalen voor adjuvante systemische therapie, want N+ patiënten hebben een slechtere prognose en daardoor is er systemische therapie nodig. Er kunnen complicaties zijn van een lymfeknoop dissectie, namelijk lymf oedeem bij 10% (en een hoger percentage na radiotherapie) en schouder dysfunctie bij 10-15% van de patiënten.

Een borstsparende operatie is een operatie waarbij er borstweefsel in de patiënt achterblijft. Deze vorm van therapie is een combinatie van lokale excisie en adjuvante radiotherapie. De basis regel bij de behandeling van borstkanker, is dat de gehele borst behandeld moet worden. Na lokale excisie wordt er daarom radiotherapie gedaan en dit is net zo veilig als een borst amputatie. Radiotherapie is een integraal deel van de behandeling.

Elke patiënt verdient een borstsparende therapie, maar er zijn uitzonderingen. Deze uitzonderingen zijn als de patiënt zelf een amputatie wil, als de tumor te groot is in relatie tot het volume van de borst (cosmetisch), als er meer dan één tumor in dezelfde borst aanwezig is, als er een omvangrijke premaligne laesie is rond de invasieve tumor of als de patiënt psychologisch en/of niet fit genoeg is voor deze behandeling. Van dit laatste kan bijvoorbeeld sprake zijn, als de patiënt last heeft van tremoren. De patiënt kan dan namelijk niet stilliggen en hierdoor kan de patiënt geen radiotherapie ondergaan na een borstsparende operatie.

Bij een borstsparende therapie wordt er een wijde lokale excisie gedaan met vrije resectie randen. Er wordt een schilwacht lymfeknoop dissectie gedaan of een lymfeknoop dissectie. Hierna wordt er radiotherapie op de hele borst uitgevoerd en soms met een ‘boost’ op de plek waar de tumor zat. Dit heeft het grootste voordeel bij patiënten die jonger zijn dan 50 jaar. De radiotherapie wordt ook gericht op lymfeknoop gebieden, maar dit gebeurt alleen bij bepaalde indicaties. De lymfeknopen waar het om gaat, zijn de axillaire, de infraclaviculaire en de supraclaviculaire gebieden. Door diep in te ademen en dit vast te houden bij een bestraling, kan worden gezorgd dat het hart niet wordt geraakt.

De resultaten van een borstsparende operatie zijn goed. Er zijn net zo weinig lokale terugkeren als na een amputatie, namelijk bij slechts 5 tot 10% in 10 jaar. De cosmetische kant levert bij ¾ een goed resultaat en bij ¼ een minder goed resultaat. Dit is afhankelijk van de grootte en locatie van de tumor, van de grote van het excisie monster, van de dosis van de radiotherapie en eventuele boost en ten slotte van de sensitiviteit van de patiënt voor de radiotherapie.

Borstsparende operaties leiden ook tot een positief psychologisch resultaat. Mensen voelen zich namelijk meer op hun gemak over hun lichaam. Het is echter niet zo dat er een verlaging is in psychologische problemen (depressie, angst etc.) in vergelijking met een amputatie. De diagnose ‘borstkanker’ is de gangbare determinant die zorgt voor de psychologische staat van de patiënt.

Als er focale betrokkenheid is, wordt er een boost gegeven. De richtlijnen zijn dat dit gebeurt bij patiënten onder de 50 jaar, bij R1 resecties van een graad III tumor, bij lymfangioinvasie en na neoadjuvante therapie.

Als er lymfeknoop dissectie gedaan is, dan wordt er gekeken de infra- en supraclaviculaire gebieden ook bestraald moeten worden. Dit gebeurt als er vier of meer lymfeknopen betrokken zijn of als de hoogste axillaire knopen betrokken zijn. Dit is het electieve doel volume: er is geen ziekte gevonden op die plek, maar de kans op ziekte is op die plek wel hoger. Ook is er bestraling van de oksel als er tumorcellen achtergebleven zijn (R1 of R2) of bij een extranodale verspreiding van de tumor. Na de schildwacht lymfeknoop procedure wordt er soms ook bestraald. Vroeger werd er bij een positieve schilwacht lymfeknoop gelijk dissectie van de axillaire knopen gedaan. Nu wordt er gekozen voor bestraling in plaats van voor operatie.

Bij oudere vrouwen, in slechte algemene conditie, wordt er als primaire behandeling tamoxifen toegediend. Bij een ductaal carcinoom in situ wordt er of borstsparende behandeling gedaan of ablatie van de mammae, maar geen axillaire behandeling.

De prognose is afhankelijk van een heleboel factoren, zoals de N-status, de grootte van de primaire tumor, de differentiatie, de receptor expressie, de leeftijd van diagnose en andere lokale karakteristieken.

Na de behandeling is er de follow up. Dit gebeurt voor fysieke en mentale klinische condities, bij complicaties, bij lokale terugkeer, bij een tumor in de andere borst en bij klinische verdenking op verre metastases. In de eerste 2 jaar, wordt de patiënt elke 3 maanden terugverwacht, maar in het 3e t/m het 5e jaar is dit nog maar elke 6 maanden. Het is afhankelijk van de TNM wanneer een patiënt na 5 jaar nog wordt terugverwacht. Bij elke visite wordt er een lichamelijk onderzoek gedaan en er wordt jaarlijks een mammografie gemaakt. Alle andere onderzoeken zijn op indicatie.

HC-29: Breast Cancer – Adjuvant Treatment (27/10/2014)

Het is belangrijk dat borstkanker kan terugkomen, in de borst, in de oksel of als verre metastases. Veel patiënten en mensen denken dat als de ziekte niet binnen 5 jaar terugkomt, dat de patiënt dan genezen is. Maar dit is absoluut niet waar bij mensen met borstkanker. Het klopt wel bij bijvoorbeeld longkanker. Het risico op terugkeer van borstkanker is even groot tussen 0-5 jaar en 5-15 jaar. Ook na 15 jaar na de primaire behandeling is terugkeer nog mogelijk.

De 5 jaars overleving is in Nederland ongeveer 82% en gemiddeld is dit 80%. Bij colorectale kanker is dit ongeveer 55%. De 10 jaars overleving van patiënten met niet-uitgezaaide borstkanker is ook ongeveer 80%.

Adjuvante behandeling is in feite een preventieve behandeling, want men probeert terugkeer te voorkomen. Deze behandeling wordt uitgevoerd bij patiënten die geen bewezen verre metastases hebben. De therapie is dus gericht tegen onzichtbare tumorcellen. De vraag hierbij is of al deze onzichtbare tumorcellen klinische relevantie hebben. Bij een onderzoek is gekeken of er tumorcellen in het beenmerg aanwezig waren. Het was echter niet zo, dat als er tumorcellen aanwezig waren, de patiënt een klinisch relevante metastase zouden ontwikkelen. Als men patiënten behandelt met adjuvante, systemische medicatie, dan behandelt men ook de patiënten die het niet nodig hebben en de patiënten in wie de behandeling niet effectief is. Men zou dus eigenlijk willen weten bij welke patiënten de behandeling wel en niet effectief is. Hiervoor zou een studie gedaan moeten worden.

Om medicatie te selecteren voor adjuvante therapie gebruikt men soms neoadjuvante therapie. Als er een pathologisch complete reactie is op de neoadjuvante therapie weet men dat dit betekend dat de adjuvante therapie ook aan zal slaan. De pathologisch complete reactie is dus een positieve prognostische factor. Een verhoging van de ziekte vrije overleving betekent niet altijd dat er ook een vergrote totale overleving is. Het is verder belangrijk om de bijwerkingen en effecten op de lange termijn te weten.

Doktoren, verpleegkundigen en patiënten zullen allemaal een andere indicatie geven voor het gebruiken van adjuvante systemische behandelingen. Doktoren zullen een absoluut voordeel van ten minste 10% willen. Verpleegkundigen van ten minste 5%. Een patiënt zou de behandeling al ondergaan, als er slechts 1% verbetering is van zijn/haar prognose. Gelukkig zijn er ook richtlijnen. De absolute verlaging van het risico op mortaliteit binnen 10 jaar, zou meer dan 5% moeten zijn. De absolute verlaging van het risico op terugkeer binnen 10 jaar, zou meer dan 10% moeten zijn. Het risico voor mortaliteit binnen 10 jaar zou groter moeten zijn dan 15%.

De behandeling van borstkanker is heel veel veranderd in de laatste 30 jaar. Nu is het zo dat als er borstsparende therapie mogelijk is, dat dit wordt gedaan. Dit wordt altijd gevolgd door neoadjuvante chemotherapie. Verder is er de schildwacht lymfeknoop procedure. De adjuvante behandeling is afhankelijk van intrinsieke karakteristieken van de primaire tumor, staging, leeftijd en comorbiditeit. Ten slotte is de mening van de patiënt heel belangrijk bij de behandeling van borstkanker.

Bij de eerste grote studie naar adjuvante therapie werd gevonden dat de totale overleving van patiënten die eerst een operatie zijn ondergaan en daarna adjuvante therapie kregen, beter was dan de overleving van de patiënten die geen adjuvante chemotherapie gekregen hadden. Deze verschillen zijn ook nog jaren later aanwezig.

Naast adjuvante chemotherapie, is er ook adjuvante hormoon therapie. Deze hormonale behandeling is verschillend voor premenopauzale en postmenopauzale vrouwen. 75% van alle borstkanker is een oestrogeen receptor positieve cel. Oestrogeen kan aan deze receptor binden, wat leidt tot DNA replicatie en tot duplicatie van de tumorcel. Door deze receptor aan iets anders te binden, wordt voorkomen dat oestrogeen bindt en dus dat de cel deelt. Hierdoor worden uiteindelijk metastases voorkomen. Ditzelfde effect wordt bereikt als de hoeveelheid oestrogeen in de omgeving verlaagd wordt. Voor adjuvante hormoon behandeling moet de tumor positief zijn op de oestrogeen receptor en/of voor de progesteron receptor. Als er geen oestrogeen receptor is, dan is de behandeling namelijk niet effectief.

Bij premenopauzale vrouwen wordt er 5 jaar lang tamoxifen (een oestrogeen receptor blokkeerder) toegediend. In de SOFT studie werd getest wat het nut was van de onderdrukking van de ovarium functie. De studie is al gesloten en dus zijn er waarschijnlijk geen grote verschillen. Onderdrukking van de ovarium functie kan gaan via ovariectomie of door toediening van LH/RH antagonisten. LH/RH is een hormoon dat de hypofyse stimuleert, die op zijn beurt het ovarium stimuleert. De antagonisten zorgen ervoor dat de ovaria geen oestrogeen produceren.

Bij een postmenopauzale vrouw duurt deze therapie in elk geval 5 jaar. Er wordt dan tamoxifen of aromatase inhibitor toegediend. Vaak is het zo dat er 2,5 jaar tamoxifen wordt toegediend en 2,5 jaar een aromatase inhibitor. Oestrogeen wordt ook geproduceerd in de vetcellen en in de bijnieren. Dit kan geïnhibeerd worden door een aromatase inhibitor, zoals anastrozol, letrozol of exemestane. Dit medicijn heeft hetzelfde effect als tamoxifen. Bij premenopauzale vrouwen heeft dit echter geen nut, want daar zullen de ovaria nog heel veel oestrogeen produceren.

Bijwerkingen van hormoontherapie zijn niet zo serieus als die van chemotherapie, maar het probleem is dat men er elke dag last van heeft. Hierdoor is het vervelend. De belangrijkste zijn opvliegers, slapeloosheid, hartkloppingen, arthalgie (gewrichtspijn), depressie, droge vagina, verlies van libido, vaginale afscheiding, aankomen in gewicht, verhoogd risico op trombose en op endometrium carcinoma en osteoporose. Endometrium carcinoom komt niet vaak voor. Het positieve effect dat het medicijn heeft, zorg ervoor dat het minimale risico op endometrium carcinoom teniet wordt gedaan.

Het is gebleken dat twee jaar extra letrozol na 5 jaar adjuvante hormoontherapie ervoor zorgt dat het risico op terugkeer met 2% vermindert. Er werd een ATLAS studie gedaan in meer dan 5000 patiënten. Een deel van de patiënten kreeg na 5 jaar tamoxifen geen behandeling meer, en een ander deel nog wel. In de eerste vijf jaar is er geen verschil te merken, maar na 15 jaar is er wel een verschil: de cumulatieve incidentie van terugkeer is dan groter bij de groep die geen behandeling meer kreeg.

Adjuvante chemotherapie voor borstkanker heeft bepaalde belangrijke eigenschappen. Het is bijvoorbeeld effectiever in premenopauzale vrouwen dan in postmenopauzale vrouwen. De werkzaamheid verlaagt met de leeftijd, dus bij 70+’ers wordt er meestal geen chemotherapie meer gedaan. De toxiciteit wordt hoger met de leeftijd. Anthracyclines zijn belangrijke hoekstenen van chemotherapie bij borstkanker. Taxanes zorgen ervoor dat de verlaging in risico op terugkeer verbetert.

Er is TAC en FAC chemotherapie. De totale overleving is hoger bij TAC chemotherapie en het verschil met FAC is meer dan 5%. Er wordt daarom vaker TAC voorgeschreven dan FAC. FEC is bijna hetzelfde als FAC, en FEC is minder toxisch dan TAC. TAC is het meest effectief. FEC bestaat uit 5-FU, adriamycine en cyclofosfamide. TAC bestaat uit taxotere, adriamycine en cyclofosfamide.

Het CMF schema voor chemotherapie is het oudste schema. Nu wordt het niet meer frequent gebruikt, maar vroeger was dit heel effectief. Er wordt bij CMF gebruik gemaakt van cyclofosfamide tabletten, Methotrexaat injecties, en 5-FU injecties.

Er zijn heel veel bijwerkingen mogelijk: misselijkheid, braken, alopecia, neutropenie, menopauze, moeheid, cardiomyopathie, neuropathie en cognitieve stoornissen. Bij adjuvante chemotherapie zijn de patiënten niet ziek: het is een preventieve behandeling. Men weet dat de patiënten vier maanden ziek zullen zijn, maar dit negatieve effect weegt niet op tegen de voordelen. Neutropenie is er vooral bij TAC, maar het kan voorkomen worden door toediening van G-CSF.

Er zijn andere markers mogelijk om de patiënten te selecteren voor adjuvante chemotherapie. Gen expressie profileren kan helpen om te kijken of een patiënt chemotherapie nodig heeft of niet. Mammaprint maakt een profiel van 70 genen en dit kan bepalen of er een hoog of laag risico is op terugkeer. Een laag risico betekent dat in de komende vijf jaar het risico lager is dan 5%. Oncotype Dx geeft een 20 genen profiel, wat aangeeft of er een hoog of laag risico is op terugkeer. Bij een hoog risico kan men ook voorspellen wat de efficiëntie is van de chemotherapie. Chemotherapie heeft namelijk niet altijd het effect dat het risico verlaagd wordt. Al deze testen zijn niet illegaal, maar de vergoeding speelt een rol. Deze testen worden soms gebruikt bij patiënten bij wie er twijfel is over de indicatie voor adjuvante chemotherapie.

Her 2 neu positieve cellen zijn aanwezig bij 15-20% van alle borstkanker patiënten. Er is dan een slechtere prognose dan bij dezelfde tumor zonder her 2 neu overexpressie. Trastuzumab (herceptin) is een monoklonaal antilichaam dat gericht is tegen de her 2 neu receptor. Dit toevoegen aan chemotherapie zorgt voor het verlagen van het risico op terugkeer met 40%. Er kan gestaind worden op de her 2 neu receptor. Naast herceptin is er perjeta/pertuzumab. Dit onderdrukt de ligand afhankelijke signaal transductie. Het is een activator van de antilichaam afhankelijke cel gemedieerde autotoxiciteit. Trastuzumab onderdrukt de ligand onafhankelijke signaaltransductie en het voorkomt afsplitsing van het extracellulaire domein. Toevoegen van trastuzumab bij een her 2 neu positieve borstkanker kan voorkomen dat er terugkeer is en hiermee wordt de overleving van deze patiënten verbeterd. Dit effect heeft pertuzumab niet.

HC-30: Patient Demonstration – Breast Cancer 1 (27/10/2014)

Mevrouw Is 47 jaar oud. Ze heeft 3 kinderen en werkt in de thuiszorg. Mevrouw voelde een klein knobbeltje onder de tepel en is een dag later naar de huisarts gegaan. Ze werd doorverwezen naar het ziekenhuis waar ze een mammagrafie kreeg, een echo en een biopsie. Diezelfde dag werd ze gebeld dat het niet goed was en dat ze terug moest komen. De zus van haar vader kreeg ook borstkanker rond haar 65ste. Mevrouw was verder altijd gezond. De punctie in de borst werd verdooft maar die onder de oksel niet. Ze had nog een normale cyclus en gebruikte de pil. We moeten weten hoe groot de tumor is. In de MRI die gemaakt is zie je een groot gebied wat aan kleurt. Het was een groot gebied maar niet een massa. Uit het biopt bleek dat het een geïnfiltreerd adenocarcinoom was. Het was oestrogeen receptor positief en de her 2 neu was negatief. De cytologische punctie van de oksel was tumorpositief.

Mevrouw kreeg een PET-scan om te kijken of er niet nog meer uitzaaiingen waren. Gelukkig was deze negatief. De stage van de tumor was T3N2M0.

Mevrouw moet geopereerd worden. Voorafgaand aan de operatie kreeg mevrouw chemotherapie om de tumor kleiner te maken maar ook om te kijken of de tumor goed reageert op de behandeling. De tumor zat te verspreid voor een borstsparende operatie. Na de operatie moest mevrouw nog bestraalt worden en daarom werd haar afgeraden om tijdens de operatie al meteen een nieuwe borst te laten maken. Tijdens de bestraling zou dit een verhoogde kans op infecties geven. Na de operatie moest ze ook starten met hormoontherapie. Na de chemo was ze misselijk, moe en had ze buikpijn. Na de 4de kuur kreeg ze ook heel veel last van botten, gewrichten en spieren. Ze sliep maar een aantal uur per dag. Alles smaakte hetzelfde. Ze voelde haar benen en armen tintelen. De chemo sloeg goed aan en het was helemaal weg. Ze werd een paar maanden later geopereerd.

Het gaat nu beter maar ze heeft nog steeds tintelingen in de handen en voeten. Ze had een hormoongevoelige tumor en moest daarom stoppen met de pil. Na het stoppen van de pil heeft ze geen cyclus meer gehad. Ze had last van opvliegers en werd snachts vaak zwetend wakker doordat ze in de overgang was. Doordat er een paar tumorcellen achter waren gebleven moest ze nog betraalt worden. Er werd een CT-scan gemaakt om het bestralingsgebied te bepalen. Ze slikt nu ook hormonen. Ze heeft nog geen bijwerkingen. Deze moet ze 5-7 jaar slikken.

HC-31: Clinical Genetics (27/10/2014)

Bijna 15% van alle borstkanker patiënten heeft een eerste of tweede graads-familielid met borstkanker. BRCA1 of 2 mutaties worden geïdentificeerd in 10 tot 15% van de gevallen van families met borstkanker. De meeste vormen van borstkanker zijn sporadisch en niet afhankelijk van BRCA mutaties. Het percentage BRCA 1 of 2 mutaties zal groter worden bij meer familieleden met borstkanker en bij ovarium kanker.

Er zijn twee hits nodig om een normale cel te veranderen in een kankercel. Bij erfelijke kanker wordt een persoon geboren met een aangedaan TSG. Dit is aanwezig in alle cellen van het lichaam. Hierdoor is er maar één extra hit nodig om de normale cel te veranderen in de kankercel. Dit leidt ertoe dat erfelijke kanker op jongere leeftijd gediagnosticeerd wordt, dat hetzelfde kankertype meerdere keren voorkomt in familie (vanwege autosomaal dominant overervingpatroon) en dat er meer tumoren gediagnosticeerd kunnen worden in één persoon. BRCA 1 en 2 zijn nog steeds de mutaties die het hoogste risico geven op borstkanker. Mensen met deze mutaties hebben 60-80% kans op het ontwikkelen van borstkanker. Ook hebben ze een verhoogd risico op ovaria kanker. Zo hebben mensen met de BRCA 1 mutatie 30-60% kans op overia kanker en mensen met BRCA2 5-20%.

Er wordt altijd gestart met het afnemen van een familiegeschiedenis, waarbij moet worden gelet op alle vormen van kanker en op de kant van de vader en die van de moeder. Verder moet er gevraagd worden naar broers, zussen, ooms, tantes en neefjes/nichtjes. Bij hen moet dan gevraagd worden naar de leeftijd waarop de diagnose gesteld werd en naar het type kanker. Men moet zich bewust zijn van de combinatie van borstkanker in de familie en Joodse voorouders. Vrouwen met Aschkenazi Joodse voorouders hebben een 5 tot 10 keer hoger risico om drager te zijn van BRCA 1 of 2 mutaties.

Het doel van het begeleiden van kanker families is het herkennen van kanker families, het verlagen van de mortaliteit door een vroege ontdekking en behandeling, en psychologische ondersteuning.

Er wordt ook gedaan aan erfelijkheidsadvisering. Er is dan een doorverwijzing door de huisarts of door de arts. Er wordt dan gevraagd naar de familie geschiedenis, waarna er een stamboom gemaakt wordt. Hierbij wordt gekeken naar een voorlopige risico beoordeling. De medische gegevens worden gecheckt en er worden optioneel DNA testen gedaan. Er wordt dan advies gegeven voor het begeleiden van familieleden die risico lopen. Men wil graag weten wat het risico is voor het krijgen van borstkanker, wat het risico is voor de kinderen, wat de mogelijkheden zijn voor DNA testen en of er extra toezicht nodig is.

Risico beoordeling is nodig voor het bepalen of er extra toezicht nodig is en of er een DNA test aangeboden moet worden. Het life time risico is het risico voor een gezonde vrouw om borstkanker te krijgen. De mutatie waarschijnlijkheid is het risico op het vinden van een BRCA 1 of 2 mutatie. Ten slotte is er een soms een life time risico voor dragers van een BRCA 1 of 2 mutatie. Statistische modellen worden gebruikt voor het inschatten van deze risico’s.

Een gezonde vrouw met een familiegeschiedenis van borstkanker, kan verdeeld worden in drie groepen. Dit is gebaseerd op het life time risico (LTR). Er kan een matig risico zijn (LTR is 2-3 keer verhoogd); er kan een sterk verhoogd risico zijn (LTR is meer dan drie keer verhoogd); ze kan een BRCA 1 of 2 mutatie drager zijn (LTR 6 tot 8 keer verhoogd). Er wordt gescreend als er een matig risico is. Er wordt begonnen tussen de 40 en de 50 jaar, met een keer per jaar een mammografie. Van 50 tot 75 jaar kan er meegedaan worden aan populatie screening. Als een vrouw van tussen de 35 en 60 jaar een sterk verhoogd risico heeft, dan wordt er een keer per jaar een mammografie gedaan en een klinisch borstonderzoek. Als een vrouw van 60 tot 75 jaar een sterk verhoogd risico heeft, dan kan ze meedoen aan populatie screening.

DNA testen worden bij een aantal gevallen aangeboden. Het wordt aangeboden aan de index patiënt: het jongst aangedane familielid. Als er een mutatie gedetecteerd wordt, dan kan er een presymptomatische test aangeboden worden aan gezonde familieleden.

Er zijn ook verschillende indicaties voor DNA testen op BRCA 1 en 2, waarbij de mutatie waarschijnlijkheid ongeveer 10% is.

Dragers van de BRCA1 of BRCA2 mutatie, hebben een verhoogd risico op borstkanker (60-80%) en een verhoogd risico op ovarium kanker. Dit laatste risico is veel hoger bij een BRCA1 mutatie (30-60%) in vergelijking met een BRCA2 mutatie (5-20%). Ten slotte is het risico op een tweede primaire borstkanker tumor maximaal 60%. BRCA1 en BRCA2 blijken een rol te spelen in de DNA reparatie.

Borst inspectie wordt gedaan op meerdere manieren. 25-60 jaar is door een jaarlijkse MRI. 30-60 jaar is een jaarlijkse mammografie. 25-60 jaar is een klinisch borstonderzoek. 60-75 jaar is populatie screening. Bij de ovaria wordt er op 35 jaar gestart met een jaarlijkse vaginale ultrasound en tumor marker CA125. Van 35-40 jaar worden de ovaria en eileiders verwijderd.

Mannen kunnen ook een BRCA mutatie met zich meedragen. Het risico voor mannelijke borstkanker is echter haast niet verhoogd bij het meedragen van een BRCA1 mutatie, maar is 7% bij een BRCA2 mutatie. Het risico op prostaatkanker is licht verhoogd bij BRCA1, maar is 2,5 keer zo hoog bij een BRCA2 mutatie. Dochters hebben een kans van 50% op het overerven van deze mutatie.

DNA testen in een borstkanker familie wordt aangeboden als er een mutatie waarschijnlijkheid is van ongeveer 10%. Pathogene BRCA1 en 2 mutaties zijn geïdentificeerd in 10 tot 15% van alle borstkanker families. In 75% wordt er geen mutatie gedetecteerd. Als er wel een pathogene mutatie in BRCA1 of 2 geïdentificeerd is, dan zijn er presymptomatische testen mogelijk in de familie en er wordt dan toezicht aangeboden. Ook wordt er een profylactische operatie aangeboden, zoals van de ovaria en eileiders. Als er geen mutaties in BRCA1 of 2 zijn, dan zijn er nog andere mogelijkheden, zoals andere genen. Ook zonder een mutatie in een borstkanker familie, kan er nog wel sprake zijn van een erfelijke vorm van borstkanker. Eventueel toezicht wordt dan gebaseerd op de familiegeschiedenis. Uiteindelijk wordt slechts 20-25% van de familiaire borstkanker gevallen verklaard door BRCA 1 of 2 mutaties. Een andere 5% kan verklaard worden door familiaire kanker syndromen met een hoge incidentie voor borstkanker, zoals TP53, STK11, CDH1 en PTEN.

Bij een mutatie in het TP53 ontstaat het Li Fraumeni syndroom. Er zijn dan al tumoren bij jonge kinderen: sarcomen, gliomen en adrenale corticale carcinomen. Er kan dan ook op jonge leeftijd borstkanker ontstaan. 30% van mutatie dragers hebben op een leeftijd lager dan 30 jaar borstkanker gekregen.

Bij het PTEN/Cowden syndroom moet men de hoofdomtrek meten en moet men de huid inspecteren. Op de huid zijn namelijk afwijkingen die lijken op kleine wratjes. De hoofdomtrek moet gemeten worden, omdat patiënten met dit syndroom een groter hoofd hebben. Een CDH1 mutatie kan leiden tot erfelijke diffuse maag kanker, doordat bepaalde herstelmechanismes niet meer goed werken. Een STK11 mutatie kan leiden tot het Peutz Jeghers syndroom. Bij dit syndroom ontstaan er allerlei poliepen op verschillende plekken in het lichaam, maar meestal in de dunne darm.

Deze drie mutaties geven een life time risico op borstkanker, van ongeveer 40-60%. Er is toezicht zoals bij de dragers van een BRCA mutatie. Volgende generatie sequencing gaat door het onderzoeken van veel genen van veel mensen in één keer. Dit biedt nieuwe mogelijkheden wat betreft DNA diagnostiek. Men kan namelijk een paneel van genen maken en al deze genen in één test stoppen. Er is wel pre-test onderzoek nodig.

HC-32: Cancer Care Organisation in the Netherlands (29/10/2014)

Er gaat het een en ander veranderen in de zorg. De ziekenhuizen die er nu zijn, die zullen er over tien jaar niet meer zijn.

Het is voor mensen best lastig om voor zichzelf te bepalen waar ze heen moeten bij bepaalde klachten. Als iemand een arts uit zijn vriendenkring zou bellen, om te vragen waar hij/zij heen zou moeten, dan zou deze arts een bepaalde optie geven. Het oordeel over naar wie hij deze patiënt stuurt, zal afhankelijk zijn van reputatie, collega’s en de alfa factor.

Men wil weten welke ziekenhuizen het goed doen, want men wil dat de patiënten geconcentreerd worden in goede ziekenhuizen. Heel veel kranten of tijdschriften testen de kwaliteit van ziekenhuizen, maar overal gebeurt dit op een andere manier. Hierdoor kan het zo zijn dat het ene ziekenhuis bij het AD heel goed beoordeeld wordt en bij de Elsevier heel slecht.

In Nederland hebben we 92 ziekenhuizen. We hebben 8 universitaire ziekenhuizen en 1 die gespecialiseerd is in kanker. De 92 academische ziekenhuizen zullen verdwijnen en het geld voor de zorg verdwijnt. De zorg zoals deze nu is, zal verdwijnen. De klassieke kankertypen verdwijnen. ‘Borstkanker’ is bijvoorbeeld niet meer één ziekte, maar het zijn intussen acht ziektes die bij iedereen anders behandeld moeten worden. De oncologisch specialist zal verdwijnen. ‘De’ patiënt zal ook verdwijnen, wat komt doordat de patiënt steeds meer zelf kan en doet. Hij/zij kan heel veel informatie op internet vinden bijvoorbeeld.

Per jaar wordt er in Nederland 90 miljard aan de zorg uitgegeven, waarvan 23 miljard aan de ziekenhuis zorg. Per persoon is dit €5000 per jaar.

Het vergroten van het volume in de medische conditie zorgt uiteindelijk voor het verbeteren van de kwaliteit. Er is heel veel studie gedaan naar de relatie tussen volume en kwaliteit. Er is geen enkele studie die een negatief verband aantreft tussen deze twee factoren. De focus op kwaliteit leggen zorgt ervoor dat er een volume-kwaliteitsspiraal is, met hogere volumes, hogere kwaliteit en lagere kosten. Als een ziekenhuis vaker een bepaalde operatie uitvoert zal in dit ziekenhuis de kwaliteit van die specifieke operatie ook hoger liggen. Meerdere studies tonen aan dat er een lagere mortaliteit is, minder complicaties en een hogere overleving. Centralisatie is het spreiden van zorg waar het mogelijk is, en het concentreren waar het gewenst of noodzakelijk is. De variatie in het percentage borstsparende behandelingen tussen ziekenhuizen in Nederland is heel groot. Het loopt in Nederland uiteen tussen de 28% en 82%. Dit betekent dat in sommige ziekenhuizen veel minder makkelijk een borstsparende behandeling wordt gedaan. Dit geldt ook bij andere behandelingen.

De ziekenhuiskosten stijgen elk jaar en dit is de reden dat VWS zegt dat concentratie hier de oplossing voor is: kwaliteit neemt toe en de kosten nemen af. Dit zal leiden tot herinrichting van het zorglandschap. Er gaan ziekenhuizen komen die zich gaan toeleggen op topzorg: hoogste niveau intensive-care, hoogste niveau neonaten afdeling etc. Er is daar dan een zware infrastructuur. Er zullen ziekenhuizen zijn die voornamelijk geplande zorg gaan leveren, dus niet meer ’s nachts en ’s avonds voor mensen van buitenaf. Ook zullen er thema klinieken ontstaan, die gespecialiseerd zijn in één ding. Dit zijn bijvoorbeeld klinieken waar ze gespecialiseerd zijn in spatader verwijderingen. De VWS is een belanghebbende, maar ook patiënten, dokters, ziekenhuizen en zorgverzekeraars zijn belanghebbenden. Een aantal zaken is al geconcentreerd, zoals gynaecologische oncologie, kinderthoraxchirurgie, kinderoncologie en complexe chirurgie.

De incidentie en de prevalentie van kanker zijn aan het toenemen in Nederland. Dit heeft grote invloed op de zorg. Voor kanker is multidiscipliniare zorg nodig. De kankerinspectie maakt zich zorgen over deze multidisciplinaire zorg. Er kan hierdoor veel informatie verloren gaat als de patient van de ene discipline naar de andere moet.

HC-33: Colorectal Cancer – Etiology and Pathology (29/10/2014)

Kanker is een stamcel ziekte. Als er mutaties zijn in de niet stamcel haploïden, dan ontstaat er geen kanker. Het colon is een heel toxische omgeving en dit noemt men carcinogeen. De stamcellen zitten in de crypten, dit beschermt de stamcellen tegen de toxische omgeving van het lumen van de darm. Door de toxische omgeving kan er DNA schade zijn aan de stamcel. Als er ook defecte DNA reparatie mechanismes zijn, dan kan er kanker ontstaan. Een single hit is voldoende voor oncogenen, zoals RAS. De single hit is voldoende om een proto-oncogeen te veranderen in een kankercel. Door een dergelijke mutatie wordt de groei constant ‘aan’ gezet. Het normaal kopiëren van genen kan dit defect niet compenseren. De meeste kankergenen zijn tumor suppressor genen, zoals APC. Het veranderen van een tumor suppressor gen in een kankergen heeft mutaties in beide kopieën nodig, want het is recessief. Bij de erfelijke varianten van kanker is één van beide kopieën al verloren, waardoor er daar sneller een TSG kankercel ontstaat.

Als er een voordelige mutatie is, dan leidt dit tot klonale expansie. Genoom instabiliteit kan dan leiden tot meer mutaties, die ook niet voordelig kunnen zijn. Deze mutatie zorgt voor groei voordeel, waardoor de cellen met de voordelige mutatie een progressieve klonale expansie laten zien. De cellen met de niet voordelige mutatie die zullen uiteindelijk verminderen.

Het ontwikkelen van colorectale kanker gaat in een multi-stap pathway. Vaak is APC het gen waarin de eerste mutatie optreedt. APC is een gatekeeper. Verder zijn er mutaties in K-ras, SMAD4 en P53. Alle mutaties kunnen uiteindelijk leiden tot kanker. Er is een relatie tussen de mutaties die een persoon heeft en de vorm van kanker. Elke kanker is verschillend, want er kunnen heel andere mutaties aan vooraf zijn gegaan. In hetzelfde pathway (zoals proliferatie) zijn namelijk heel veel genen en in al deze genen kan een mutatie optreden.

CRC (colorectale kanker) dient als een paradigma. Over CRC heeft men het meeste begrip van alle solide tumoren. Het heeft geholpen bij het bestaan van multipele erfelijke vormen van CRC. Het was relatief simpel om verantwoordelijke genen te vinden binnen familiaire ziektes. Bij sporadische kanker zijn dezelfde genen en mechanismes betrokken.

FAP is familiaire adenomateuze polypose. Bij deze ziekte heeft de patiënt heel erg veel poliepen. Het onderliggende probleem is een erfelijke mutatie in APC. APC is onderdeel van het wnt pathway, wat de cellulaire proliferatie controleert. Een mutatie in APC leidt hierdoor tot hyperactiviteit van het wnt pathway. APC werkt als een gatekeeper TSG.

Er is een correlatie tussen genotype en fenotype. De mutatie is heel belangrijk voor het maken van de klinische beslissing. Er kan een heel ernstig fenotype zijn, maar er kan ook een heel verzwakt fenotype zijn. Als een patiënt nog heel jong is en er een mutatie aanwezig is, dan is er vaak sprake van een familiaire aandoening. FAP komt hierdoor vaak op jonge leeftijd voor. Stel dat iemand kans heeft op het krijgen van FAP, maar er is geen kans op het krijgen van een ernstige vorm, dan wordt het vaak niet geadviseerd om een ingrijpende operatie te doen. Men kan bekijken welke mutaties er zijn en aan de hand hiervan schatten welk fenotype dit zal opleveren. Dit levert informatie op voor de therapie.

Het Wnt pathway werkt op de volgende manier. APC zorgt ervoor dat twee proteïnes samen kunnen komen: GSK en β-catenine. β-catenine is de drijfveer van het proces dat leidt tot cellulaire proliferatie. Het transloceert namelijk naar de nucleus en daar zet het gen transcriptie aan. Dit proces moet onder controle gehouden worden, wat wordt gedaan door APC. Het complex van GSK en β-catenine, dat door APC bij elkaar gehouden wordt, zorgt ervoor dat β-catenine gefosforyleerd wordt, waarna het wordt afgebroken. Stel nu dat er een mutatie zit in het APC, dan is er dus geen fosforylatie van β-catenine. Hierdoor zal er geen afbraak zijn, wat leidt tot een accumulatie van β-catenine. Hierdoor zal de gen transcriptie sterk verhogen, wat leidt tot een verhoogde cel proliferatie: kanker vorming.

Een andere vorm van erfelijke colonkanker is het Lynch syndroom (HPNCC), wat frequenter voorkomt dan FAP. Bij Lynch zijn er mutaties in de genen van het mismatch reparatie systeem (MMR). Het gaat dan om mutaties in voornamelijk hMSH-2 en hMLH-1. Er zijn voornamelijk puntmutaties en grote genoom deleties. Een verlies van MMR leidt tot fouten in de DNA replicatie op korte repetitieve sequenties: microsatellieten. Een voorbeeld hiervan is G-C-G-C. Microsatellieten zijn heel onstabiel, want het MMR werkt niet. Als er MMR fouten ontstaan in cruciale genen, dan kan dit leiden tot carcinogenese. 90% van alle tumoren bij het Lynch syndroom laat een microsatelliet instabiliteit zien. Door middel van een MSI test kan dit bepaald worden. MLH-1 en MSH-2 werken als caretaker TSG. Normaal gesproken is het zo dat als DNA-polymerase iets verkeerd doet, dat MMR enzymen dit repareren. MLH betekent MUT L Homoloog en MSH betekent MUT S Homoloog. De enzymen identificeren de foutjes en halen deze weg. Een MSH-2/6 dimeer herkent de fout en rekruteert MLH-1/PMS2 dimeren. Deze dimeren halen polymerase van het DNA af en isoleren de foutieve streng voor excisie. Exonucleuse verteert deze foutieve streng en polymerase krijgt een nieuwe kans om de streng te repliceren.

Klinische aspecten van colorectale kanker:

  • Incidentie: er is een 1/20 life time risico in de westerse wereld. Het is een algemene doodsoorzaak en de tumor komt ook vaak voor. Colonkanker is, na longkanker, de meest dodende vorm van kanker.

  • Risicofactoren – er zijn diverse risicofactoren die de kans op het krijgen van colonkanker verhogen:

    • Leeftijd: het risico stijgt heel hard vanaf 50 jaar. Onder de 50 jaar is het heel onwaarschijnlijk om colonkanker te hebben. Daarom start de screening pas bij 55 jaar.

    • Sekse: er zijn meer mannen aangedaan dan vrouwen en mannen sterven er ook vaker aan. Het zou iets te maken kunnen hebben met de vrouwelijke hormonen, want toediening van vrouwelijke hormonen verlaagt de kans op colonkanker.

    • Familiegeschiedenis: dit is een minderheid, want de meerderheid heeft geen familiegeschiedenis en bij hen is het sporadisch. Er is een aantal ziektes, dat een sterke aanleg veroorzaakt voor colonkanker, namelijk FAP en HPNCC. Peutz-Jehgers syndroom (STK-11), juvenale polypose (Smad4 en BMPR1a) en Cowden ziekte (PTEN) geven een zwakker risico op colonkanker.

    • Inflammatoire darmziekten: een chronische inflammatie in elk orgaan kan leiden tot kanker. Het ligt eraan hoelang en hoeveel de darmen ontstoken zijn. Er kan een ulceratieve colitis ontstaan. Dit gebeurt bij 2,5% 20 jaar na de ziekte, bij 7,5% na 30 jaar en bij 11% na 40 jaar. De ziekte van Crohn zorgt voor een 2 tot 3 maal hoger risico op colonkanker.

    • Eerdere kanker of poliepen: polypectomie verlaagt het risico op kanker tot 80%. Men heeft het meeste voordeel van de eerste colonscopie en polypectomie. Patiënten met poliepen hebben een hoger risico op het vormen van meer poliepen (30 tot 50% binnen vijf jaar). Er wordt gecontroleerd op poliepen. Bij 1 of 2 carcinomen gebeurt dit elke 5 jaar en bij 3 of meer carcinomen elke 3 jaar. Als er cumulatief 1 adenoom is op 65 jaar, 2 op 75 jaar of 3 negatieve colonscopieën, dan wordt de controle gestopt. Als er cumulatief meer dan 2 adenoma’s zijn, dan wordt er doorgegaan.
      Post kanker controle gebeurt door na 3 jaar elke 6 jaar een colonscopie te doen, tot 75 jaar. Bij stadium 1 is er alleen colon controle. Bij patiënten met stadium 2 of 3, die fit genoeg zijn voor resectie van de lever of longen is er colon controle. Als de preoperatieve CEA (carcino-embryonaal-antigeen) verhoogd is, wordt er ook elke 3 maanden voor 2-3 jaar een CEA gedaan. Als de preoperatieve CEA normaal is, dan wordt er een CEA gedaan, een lever afbeelding elke 3 maanden en elke 6 maanden een X-thorax voor 2 tot 3 jaar.

    • Omgeving: colonkanker is een omgevingsziekte, wat men weet door de grote verschillen in incidentie over de wereld. De laagste incidentie is in India en de hoogste in de Westerse wereld. Migranten nemen het risico aan van hun nieuwe land tijdens hun leven.

Ongeveer 1 op de 5 CRC’s bij mannen zijn gerelateerd aan roken en bij vrouwen is dit 1 op de 10. Lichamelijke activiteit is een beschermende factor en het is een van de meest consistente epidemiologische bevindingen. Centrapetale obesitas (appelvorm) zorgt voor een verhoogd risico en dit gebeurt vooral bij mannen. Als iemand inactief is, obese is en een hoge energie inname heeft, dan is de odds ratio 7,2. Er zijn bepaalde diëten die meer risico geven op colonkanker, zoals verbrand vlees. Groentes zorgen juist voor een verlaagd risico. Ook vitamine D en foliumzuur geven een positief effect. Ten slotte zijn er bepaalde medicijnen die een beschermende invloed hebben, zoals NSAID’s, hormonen, COX-2 inhibitoren, mesalazine, galzuur en statines. Het nemen van twee aspirines per maand kan de kans op colonkanker verlagen

Kanker wordt bijna altijd voorafgegaan door een benigne poliep voorloper, wat heel langzaam gaat. De leeftijd en incidentie van kanker hebben een achterstand van 10 tot 15 jaar op poliepen. Bij FAP is het zo dat poliepen kanker 15 jaar voorgaan. Slechts 1 van de 20 poliepen ontwikkelt zich tot kanker. Sommige poliepen zullen weggaan en verdwijnen. Dit laatste neemt men aan uit berekeningen.

De symptomen van colonkanker komen vaak pas na 2 jaar tevoorschijn. Het gaat om veranderingen in stoelgang, bloed in de ontlasting (met mucus), abdominale pijn, tenesmus (constante aandrang), malaise en moeheid. Signalen die duiden op colonkanker zijn een rectaal palpabele massa, een vergrote lever, anemie en caecale massa.

Laboratorium uitslagen zijn bij colonkanker heel aspecifiek. Er wordt een verhoogde ESR gevonden, een lage Hb, abnormaliteiten wat betreft leverenzymen en na de diagnose zijn er tumormarkers. Ten slotte kan men de Streptococcus bovis aantreffen. Bloedonderzoek is niet voldoende om de diagnose te mogen stellen. Onderzoeken die uitgevoerd kunnen worden zijn colonscopie, dubbel contrast barium enema en een CT-colongrafie. Ook bij colonkanker is het zo dat een hoger stadium een slechtere prognose geeft.

Endoscopie speelt een belangrijke rol bij CRC. Het is de gouden standaard test voor symptomatische patiënten, het wordt gebruikt bij de controle van hoog risico groepen en als er abnormale bevindingen zijn door andere diagnostische modaliteiten. De sensitiviteit van endoscopie bij CRC is bijna 100%. Tijdens een endoscopie kan men ook een (of meerdere) biopsie nemen van het weefsel. Verder geeft endoscopie de mogelijkheid om poliepen te ontdekken en te verwijderen. Met behulp van een bloedtest of een CT kan dit niet.

Colonscopie kan verbeterd worden, aangezien het een aantal negatieve eigenschappen heeft. De techniek is namelijk afhankelijk van de uitvoerder. Verder zijn er variabele graden van caecale intubatie en het is zo dat 10% van alle poliepen van 1 centimeter gemist worden. Deze poliepen zijn ook belangrijk. Hierdoor is de terugtrek tijd belangrijk. Deze tijd moet acht minuten zijn. Men moet de tijd nemen voor het doen van een colonscopie, want anders worden er belangrijke dingen gemist. De kwaliteit van de colonscopie speelt ook een belangrijke rol. Er zijn al vooruitgangen op het gebied van de gereedschappen die worden gebruikt. Er is namelijk sprake van high definition, een kijkhoek van 170 graden, variabele stijfheden, magnetische sensoren (dit laat zien hoe de endoscoop in de maag etc. loopt, waardoor het colon tot het einde bereikt kan worden) en er is verhoging van het oppervlakte detail (NBI) door gebruik van kleuring. Naast de kwaliteit van het gereedschap gaat men ook vooruit in het begrijpen. Nu weet men bijvoorbeeld dat grote, rechtsgelegen poliepen met een zaagtand patroon kanker voorlopers zijn. Wat men ook weet is dat er ook platte en diep gelegen poliepen bestaan en dus niet alleen maar bolle poliepen. Ten slotte is er vooruitgang wat betreft de techniek. Er is bijvoorbeeld een verbetering in de elektro-operatie, in hemostatische technieken, in endoscopische mucosale resectie en in endoscopische submucosale dissectie.

Poliepen kunnen onderverdeeld worden in drie belangrijke groepen:

  • Adenoom. De meeste poliepen zijn een adenoom en deze worden geassocieerd met risico op kanker. Adenomen bevinden zich in het hele colon. Een endoscopische eigenschap is dat het polypoïde is.

  • Zaagtand (serrated). Hierbij is er ook een risico op kanker en ze bevinden zich in het rechter colon. De endoscopische eigenschappen zijn dat ze sessiel en vlak zijn.

  • Hyperplastisch. Hierbij is er geen risico op kanker. Ze bevinden zich in het recto-sigmoïd. Een endoscopische eigenschap is dat deze poliepen groter zijn dan 6 mm.

Vlakke poliepen werden ontdekt door Japanners. In de Westerse wereld zei iedereen dat ze daar niet zouden voorkomen, maar het bleek dat deze vlakke poliepen over de hele wereld kunnen voorkomen. Ze zijn heel makkelijk te missen bij een colonscopie, ze zijn moeilijk te verwijderen en ze bevinden zich voornamelijk in het rechter colon. Voor het verwijderen van deze poliepen gebruikt men EMR: endoscopische mucosale resectie. Eerst is er verhoging van de poliep door middel van het inspuiten van een gel. Hierna is er resectie door het gebruiken van een draad. Ten slotte wordt de poliep verwijderd. Er is nog een andere manier om deze poliepen weg te halen, namelijk via endoscopische submucosale dissectie. Hierbij wordt de poliep weggehaald, zonder een grote operatie te hoeven doen.

HC-34: Patient Demonstration – Lynch Syndrome (29/10/2014)

1 op de 20 mensen krijgt darmkanker. Mannen hebben iets vaker darmkanker dan vrouwen. Als iemand zich presenteert met darmkanker wil je weten of er nog meer mensen in de familie zijn met kanker. Het grootste deel van kanker treedt sporadisch op. 30% van de mensen met darmkanker heeft 2 of meer relatieve uit de eerste lijn die ook kanker hebben. Bij 5% is er een duidelijke oorzaak van erfelijkheid. 2-3% wordt veroorzaakt door het lynch syndroom. Bij het lynch syndroom komen er heel weinig poliepen voor. 1% wordt veroorzaakt door FAP en MAP dit komt door een mutatie in het APC of een mutatie in het MUTYH. Hier komen heel veel poliepen voor. En er zijn nog veel erfelijke mutaties die heel weinig voorkomen. Iemand wordt verdacht op het lynch syndroom als hij of zij aan de Bethesda criteria voldoet.

Mevrouw komt bij de huisarts met het verhaal dat haar vader en opa allebei darmkanker hebben gehad. Ze maakte zich zorgen en vroeg daarom naar een gen-onderzoek. Er wordt een stamboom van haar familie gemaakt. Er blijken heel veel verschillende soorten kanker voor te komen. Er is hier een hele grote kans op het Lynch syndroom. Er zijn weinig poliepen dit wijst ook op een lynch syndroom.

We vragen bij de patholoog weefsel op van een van de familieleden met darmkanker. Deze gaat kijken naar bepaalde kenmerken. Er wordt MSI (microsatelliet instabiliteit) getest. Bij lynch is je mismatch- repair aangetast. In je DNA heb je heel veel herhalingen van stukjes DNA. Als er een mutatie in het mismatch-repair is dan kunnen er heel veel variaties zitten in de herhalingen. 15% van de tumoren heeft dit en het hoeft dus niet perse erfelijk te zijn. Je kunt de mismatch-eiwitten ook aankleuren. Normaal zullen ze allebei goed aankleuren maar als ze zijn gemuteerd zullen ze niet goed aankleuren.

Uit onderzoek blijkt dat er in de familie van mevrouw een MSH6 mutaties is. Haar familie is dus positief voor het lynch syndroom. De artsen raden haar aan om haar baarmoeder en eierstokken eruit te laten halen. Dit heeft ze laten doen. Ze moet ook elke 1,5 jaar voor een colonscopie komen dit gebeurd vanaf een leeftijd van 25 jaar. Bij lynch kan er binnen een jaar een tumor ontwikkelen daarom worden er zo regelmatig scopieen gedaan.

Als iemand veel poliepen heeft denk je aan een mutatie in het APC-gen. Hier zijn er vaak op jonge leeftijd al 100-1000den poliepen. Dit heeft een autosomaal dominante overerving. Er kan bij veel poliepen ook een mutatie in het MUTYH zijn dit erft recessief over. Je wordt pas ziek als je van beide ouders de mutatie erft.

Casus: Een mevrouw van 40 krijgt klachten van poliepen. Zij heeft een zoon die op het 13e levensjaar zijn hele darm vol poliepen heeft zitten. Bij een APC mutatie weten we dat het bij 1/3 van de gevallen de mutatie nieuw ontstaat. Als het in mozaïek ontstaat dan heb je in een gedeelte van je cellen wel de mutatie en in het andere deel van je cellen niet. Ze heeft de hele mutatie wel doorgegeven aan haar kind en die heeft dus veel ergere klachten. Dit is heel erg zeldzaam.

HC-35: Colon Cancer (29/10/2014)

De meest waarschijnlijke oorzaken van colonkanker kunnen genetica, voedsel, leefstijl (beweging) en omgevingsfactoren zijn. Heel veel mensen met colonkanker zullen sterven, dus men weet niet hoe het behandeld moet worden. Men probeert het wel te bestrijden, maar er is niet één bepaalde behandeling om colonkanker te genezen. Bij een operatie zijn er bepaalde risico’s, zoals bloedingen, fibrose, infecties, perforaties en lekken van darminhoud.

Zijn we goed of slecht in het behandelen van colonkanker? Er zijn landen met betere resultaten, maar we zijn aan het verbeteren. WGBO: de patiënten moeten volledig ingelicht worden, dus ook wat betreft de alternatieve behandelingen. Guidelines: men moet weten wat ze kunnen en niet kunnen en wat ziekenhuizen kunnen en niet kunnen. De patiënten willen feiten weten: hoeveel mensen sterven aan bepaalde ziektes.

Als je chirurg bent is het belangrijkste de anatomie. Als je een chirurg bent moet je aan een aantal dingen denken: Wat is de meest waarschijnlijke oorzaak? Wat is het effect van de operatie op het natuurlijke beloop van de zeikte? Wat zijn de risico’s van de operatie? Het opereren van een tumor kan gevisualiseerd worden door middel van een ‘ei’. In het midden (eigeel) zit het kankerweefsel, met daaromheen (eiwit) het gezonde weefsel. Dit gezonde weefsel vormt de marge. Hieromheen (ei schil) zit dat wat gered moet worden. Bij een operatieve behandeling moet men altijd een marge gebruiken. Deze marge is een veiligheidsrandje, want het zou kunnen dat in dat gebied nog micrometastases te vinden zijn. Wat wordt er aan een patiënt verteld? Er wordt geen zekerheid gegeven over de genezing (de lange termijn overleving), want dat kan men niet garanderen. Verder vertelt men over de mogelijkheid van preoperatieve therapie (optioneel). Er wordt verteld over de complicaties en het beloop op de korte en de lange termijn. De complicaties zullen meestal pas na 5 à 6 na de operatie opkomen. Als de patiënt dus naar huis zou gaan na de operatie, zou hij/zij zich prima voelen, maar na een aantal dagen verandert dit. Iemand die alleen woont, blijft om deze reden in het ziekenhuis totdat de periode waarin er complicaties kunnen zijn, over is. Ten slotte vertelt men over de postoperatieve therapie (optioneel). De patholoog heeft altijd het laatste woord over de ziekte, want hij bekijkt het weggenomen weefsel.

Je hebt het ceacum, dan de colon ascending, flexura hepatica, colon transversus, flexura duodenalis, colon descending, colon sigmoideum, rectum. De a. Mesenterica superior voorziet het rechter colon tot en met 2/3 van het colon transversus, en de rest wordt voorzien door de a. Mesenterica inferior. Bij het colon bevinden zich lymfeknopen. Als de lymfeknopen rondom de aorta positief zijn op tumorcellen, dan is de ziekte systemisch (M1). Ook de status van de lymfeknopen rondom de andere arteriën moeten bekeken worden. Dit is er de reden voor dat men bij een operatie alle lymfeknopen verwijdert die om de aderen liggen die het aangedane deel van de darm voorzien van bloed en uurstof. Men moet niet de gehele a. Mesenterica superior weghalen, want dan zal een groot stuk van de darm dood gaan. Gebaseerd op de bloedvaten wordt er een deel van de darmen weggehaald, maar men moet ook bepaald weefsel wegnemen om de marges te halen. Er zijn drie groepen lymfeknoop bij de darm: paracolisch, epicolisch en mesocolisch (intermediair). Door anastomoses gaat bloed van de ene kant naar de andere kant. Het bloed kan dus van de a. mesenterica superior naar de a. mesenterica inferior stromen en andersom. Hierdoor is het mogelijk om een deel van de darmen weg te halen. Als er een stuk darm wordt verwijderd, kunnen de andere twee stukken darm weer aan elkaar gezet worden, waardoor het één geheel blijft.

De optimale operatie ziet er als volgt uit:

Voor de lange termijn overleving:

  • Proximale, distale en omtrek marges;

  • Lymfeknoop staging;

  • Preventie van operatieve complicaties.

Voor de korte termijn overleving:

  • Preventie van operatieve complicaties;

  • Terugkeer naar de kwaliteit van leven van voor de operatie.

Voor de lange termijn overleving zijn er proximale en distale marges nodig van meer dan 5 centimeter. Men wil geen macroscopisch tumor residu achterlaten, maar soms moet er wel een stukje achtergelaten worden. Dit wordt alleen gedaan als het niet anders kan.

De T-stage is heel belangrijk bij de omtrek marge. T1: de tumor gaat in de mucosa T2: de tumor gaat in de submucosa T3: de tumor gaat in de spierwand maar niet erdoorheen. T4: de tumor gaat door de spierwand heen waardoor het in het peritoneum komt en zo kunnen andere organen worden aangedaan. De T-stage is heel belangrijk bij het inschatten van de 5 jaars overleving. De 5 jaars overleving daalt hard als er lymfeknoop betrokkenheid is.

Wat is het concept van adjuvante therapie? Er kan een winst zijn van mensen die colonkanker overleven door het geven van chemotherapie na een operatie. Niet alle mensen hebben hier voordeel aan. In stage 3 is er voordeel van, maar in 2 niet echt. Daarom wordt het bij 2 alleen gedaan als het heel ernstig is, zoals bij een slecht gedifferentieerde tumor, een T4 tumor, een microscopische invasie van de bloedvaten en/of lymfevaten en als er minder dan 10 lymfeknopen onderzocht zijn. De overleving daalt hard als de lymfeknopen betrokken raken en daarom wordt er chemotherapie gedaan als er lymfeknopen zijn. Bij stage 2 zijn er nog geen lymfeknopen betrokken en bij stage 3 wel. De lymfeknoop status is dus heel belangrijk voor de adjuvante therapie. De stage kan vastgesteld worden door het wegnemen van lymfeknopen en het onderzoeken van deze lymfeknopen. Het is heel onduidelijk hoeveel lymfeknopen er onderzocht moeten worden, maar in Europa is het officieel meer dan 10.

Kwaliteitscontrole kan gaan op meerdere manieren. Oude systemen zijn bijvoorbeeld groepsdruk (multidisciplinaire team discussies en consulente schappen), interne controle (bij twijfel: discussiëren, meten en aanpassen) en ranking (kranten en tijdschriften). Er is een nieuw, toegevoegd systeem: het Dutch Surgical Colorectal Audit (DSCA). Dit zijn database items die zijn ontwikkeld door chirurgen. Het dient voor de vergelijking met pathologische databases.

Preoperatieve informed consent bestaat uit een aantal dingen, zoals: geen zekerheid over genezing, exploratatieve laparotomie en complicaties.

Voordat patiënten ontslagen worden uit het ziekenhuis, moeten ze voldoen aan de ziekenhuis ontslag criteria. Hierbij gaat het om pijnbestrijding met slechts tabletten, tolerantie voor vast voedsel en defecatie, mobilisatie zoals eerst en consensus. Meestal wordt de patiënt 5 tot 7 dagen na de operatie uit het ziekenhuis ontslagen. Hierna is er een follow-up.

HC-36: Rectal Cancer (29/10/2014)

Patiënten met rectale tumoren krijgen eerder symptomen dan patiënten met colon tumoren. Rectaal kanker moet heel anders behandeld worden dan darmkanker. Bij rectale kanker moet er door de dokter ook gevraagd worden naar het ‘naar de wc gaan’ en over het wel of niet hebben van seks. Bij het verwijderen van tumoren moet men marges gebruiken, maar aangezien het rectum veel kleiner is dan het colon, is dit moeilijker. Het rectum wordt voorzien door kleine takjes van de a. iliaca interna. De lymfeknopen bevinden zich in het vet rondom het rectum en dit is geassocieerd met het caecum. Bij rectaal kanker komen long metastases vaker voor dan bij colon kanker. In het retroperitoneale gedeelte bevinden zich zenuwen bovenop de aorta. Deze zenuwen lopen rondom het rectum, naar de blaas, de vagina en de penis. Deze zenuwen zijn heel belangrijk en ze zijn bij een rectale tumor in gevaar. Als er een beschadiging ontstaat aan deze zenuwen, krijgt een vrouw last van een verlaagde vochtigheid van de vagina, wat resulteert in zweren, en een man krijgt erectie stoornissen. Als de zenuwen van de blaas beschadigd worden, dan zal er overvulling zijn, doordat de blaas problemen krijgt met legen. Een oplossing voor dit probleem is een katheter. De ureters zorgen voor de flow vanaf de nieren naar de blaas en deze zijn ook dichtbij het rectum gelegen. Er zijn twee types van continentie, namelijk door de externe en interne sfincter. De externe sfincter kan men zelf controleren, maar de interne sfincter zorgt voor 80% van de continentie. De interne sfincter zorgt ervoor dat men niet steeds denkt aan het ophouden van de ontlasting. Het gaat dus automatisch. Er zijn hemorrhoids: vasculaire structuren in het anale kanaal. Deze ‘kussentjes’ zorgen ervoor dat de sfincter helemaal kan afsluiten. Als deze verwijderd worden, dan zal de persoon niet meer continent zijn, doordat er een ‘gaatje’ is in de sfincter.

Het rectum zorgt voor de continentie van feces en het heeft een reservoir functie. Schade aan de sfincters is moeilijk om te repareren. Deze soort schade komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. Risicofactoren zijn de ziekte van Crohn, bevallingen en voorgaande operaties. Bij een vrouw wordt altijd gevraagd of ze al een keer bevallen is.

Voor overleving is er een radicale operatie nodig. Hierbij worden er bepaalde marges aangehouden: rondom >22mm, distaal >2cm en proximaal >5cm. De kwaliteit van leven hangt af van het wel of niet continent zijn van urine en feces, de aan- of afwezigheid van een stoma en de preventie van lokale terugkeer. Rondom het rectum zitten allerlei spieren en zenuwen, waardoor het een probleem is als de tumor blijft groeien. Bij lokale terugkeer kan er pijn, incontinentie en/of dysfunctie en een slechte kwaliteit van leven zijn. Preventie is dus gericht op het voorkomen van de lokale infiltratie van het weefsel.

Voor overleving moet men zo veel mogelijk weghalen, maar voor de kwaliteit van leven moet er juist zo min mogelijk weggehaald worden. Men wil dus een minimale operatie die lokale terugkeer voorkomt. Dit wordt op een bepaalde manier opgelost. Bij kleine tumoren wordt er een minimaal invasieve behandeling gedaan. Bij grote tumoren wordt er gedaan aan downstaging. Het probleem is echter dat de meeste tumoren niet groot of klein zijn, maar hiertussen vallen.

Er zijn verschillende behandelingsmodaliteiten. Er is bijvoorbeeld neoadjuvante therapie, voor bijvoorbeeld de downstaging (het verlagen van de lokale terugkeer) in de vorm van radiochemotherapie, radiotherapie of radiotherapie plus chemotherapie. Ook is er adjuvante therapie, namelijk radiotherapie en chemotherapie. Deze vorm van therapie wordt niet gebruikt, want dit levert geen resultaat op.

Palliatieve lokale behandeling is er op gericht om een operatie aan het rectum te voorkomen of te minimaliseren, door de lokale uitgroei te limiteren. De patiënt kan niet meer genezen worden, maar de tumor moet wel bestreden worden, zodat er nog een goede kwaliteit van leven is. Een aantal complicaties zijn een ileus, rectaal bloeden en lokale pijn. De lokale uitgroei wordt gelimiteerd. De oplossing voor een ileus is een stoma. Er zijn een aantal behandelingsopties zonder curatieve intentie, namelijk: goede ondersteunende zorg, alleen radiotherapie of radiotherapie plus chemotherapie zonder resectie van het rectum.

Bij een curatieve intentie kunnen de volgende behandelingen gekozen worden:

  • Radiotherapie gecombineerd met gelimiteerde resectie

    • EMR/ESD: endoscopische musocale resectie. EMR: resectie van mucosa. ESD: resectie van mucosa en submucosa.

    • TEM: transanale endoscopische micro-operatie. TEM: resectie van mucosa, submucosa en rectale wand.

  • Radiotherapie plus radicale operatieve resectie

    • Korte termijn radiotherapie

    • Lange termijn radiochemotherapie

    • TME: totale mesorectale excisie. Dit is radicale resectie.

    • APR: abdominoperineale resectie. Dit is radicale resectie.

Als er een MRI wordt gemaakt, dan wil men hier bepaalde dingen uit weten. Bijvoorbeeld de diepte van de infiltratie, wel of geen betrokkenheid van de lymfeknopen en wel of geen ingroei in sfincter/vagina/blaas/bekkenbodem/spieren/botten. Als de tumor slechts is doorgedrongen tot de mucosa, muscularis mucosae en submucosa, dan is er gelimiteerde resectie (Tis en T1). T2: doorgedrongen in muscularis propria. T3: doorgedrongen in subserosa. T4: naar omliggend weefsel. Voor de T en N staging gebruikt men een MRI van het middelste en proximale rectum en een endoscopische ultrasound van het distale rectum. Voor de M staging gebruikt men een CT scan van de thorax en het abdomen. Tumoren die meer in de wand van de darm of in de omgevende structuren groeien, daarbij is er een grotere kans op betrokkenheid van de lymfeknopen, die er dus uitgehaald moeten worden. De anus heeft net zoveel zenuwen als de lip en dit betekent dat het heel gevoelig kan zijn. Bij een transanale endoscopische micro-operatie (TEM) worden de musculaire wand, mucosa en submucosa eruit gehaald. Dit moet daarna gehecht worden

Voor kleine tumoren kan men gebruik maken van EMD, ESD en TEM. Er is geen lymfeklier betrokkenheid en de continentie wordt behouden. De kwaliteit van leven is hierna meestal nog goed. Bij een grotere tumor worden andere behandelingen gebruikt, zoals LAR en TME. Bij LAR + TME is er resectie van het rectum, maar men spaart de bekkenbodem spieren en de anale sfincters. Bij APR en TME is er resectie van het rectum, inclusief de bekkenbodem spieren en de anale sfincters. Bij TME worden de vaten en de lymfeknopen verwijderd, die deel zijn van het rectum. De marge rondom is >2 cm, proximaal >5 cm en distaal >2 cm. Tijdens de embryologische ontwikkeling, komt de darm naar de buitenkant van het lichaam. Het is bekleed met fascie, wat geïdentificeerd kan worden tijdens een operatie. Als die laag eruit wordt gehaald met het rectum, dan worden alle lymfeknopen en het rectum eruit gehaald, en dit voorkomt beschadigingen aan andere organen. De ureter en de zenuwen liggen bijvoorbeeld buiten deze fascie, dus die blijven intact. In feite word het mesorectum met alles daarin eruit gehaald. Een andere operatie is het verwijderen van het complete anale kanaal, maar hierdoor zal de patiënt een stoma nodig hebben voor de rest van het leven.

Na een LAR is er 1/3 mortaliteit. Dit kan komen door anastomotische lekkage. Verder zijn er functioneel slechte resultaten, namelijk pijn en incontinentie voor feces. Een stoma kan een sepsis voorkomen. De definitie van een stoma is een fecale afwijking door het trekken van de efferente en/of afferente darm lus door de abdominale wand. Het doel is defecatie, als er geen distale darmdelen aanwezig zijn, en het voorkom van van een fecale flow in het distale deel van de tractus gastro-intestinalis. Er zijn meerdere soorten, zoals een tijdelijke of definitieve.

HC-37: Follow-up after Initial Treatment for Cancer (05/11/2014)

De richtlijn ‘herstel na kanker’, beschrijft wat een arts moet doen voor een patiënt die behandeld is voor kanker. Er wordt verteld over de behandelfase, de herstelfase, de evaluatie van de behoeftes van de patiënt na ½ tot 1 jaar en het bepaalt het programma voor de follow-up. Als er als initiële behandeling een operatie wordt gedaan, met een curatieve intentie, dan moet de patiënt herstellen in het ziekenhuis. Na een operatie op colonkanker moet de patiënt ongeveer 7 dagen in het ziekenhuis blijven. De patiënt wordt naar huis gestuurd zodra hij/zij in staat is om uit bed te komen, te eten en te drinken. Het is dus niet zo dat een patiënt compleet hersteld is op het moment dat deze thuis komt. De doelen na thuiskomst zijn dat de patiënt terugkeert naar zijn normale dagelijkse activiteiten en dat hij teruggaat naar zijn werk. Het is echter zo dat er permanente problemen kunnen zijn na een operatie. Bij een tumor aan de rechterkant kan het bijvoorbeeld zo zijn dat er een deel van de dunne darm verwijderd wordt. Dit leidt tot een verminderde opname van galzuren. Deze galzuren komen in het colon, waardoor de patiënt diarree kan krijgen. Na een long resectie kunnen er klachten van dyspneu blijven bestaan en na een operatie aan het rectum kan de patiënt een stoma krijgen. Verder kan na operatie aan de maag het dumpingsyndroom ontstaan. Hierbij gaat het voedsel te snel naar de darmen en blijft het te kort in de maag. 

Radiotherapie kan sterk veranderen wat betreft de duur: van 1 dag tot 6 weken. Acute symptomen die ontstaan na radiotherapie zijn misselijkheid, huidverstoringen, oesofagitis, diarree en radiatie pneumonie. Permanente problemen zijn een droge mond, problemen met het slikken, oedeem, diarree en vaginale droogheid. Chemotherapie als curatieve behandeling kan variëren van 15 weken tot een jaar. Bij testikel kanker is het bijvoorbeeld tussen de 9 en 18 weken. Bij een lymfoom duurt het 3-6 maanden en bij SCLC 15 weken. Bijna alle patiënten hebben acute symptomen zoals; braken, haarverlies, infecties, moeheid en diarree. Er zijn ook permanente problemen zoals neuropathie, moeheid, vruchtbaarheidsproblemen, menopauze en cognitieve verstoringen.

Als er een evaluatie wordt gedaan, dan wordt er besproken wat de situatie op dat moment is. Als de behandeling curatief was, dan is het belangrijk om te bespreken of de patiënt ‘schoon’ is: er worden dan geen metastases gedetecteerd. Verder wordt er besproken of er permanente problemen zijn en of de patiënt terug kan naar zijn/haar werk. Als dit niet het geval is, dan moet er besproken worden waarom dit niet mogelijk is.

Hierna wordt er een programma gemaakt voor follow-up. Als er bijvoorbeeld adjuvante behandeling (hormonaal) is voor borstkanker, in een tijdsperiode van 5 tot 10 jaar, dan is er een reden om de follow-up te doen. Men wil dan namelijk weten of de patiënt de behandeling handhaaft, of er bijwerkingen zijn en of de patiënt de medicijnen wel inneemt. In deze situatie is het handig als de patiënt bij de medisch oncoloog komt en daarom blijft de patiënt nog even in het ziekenhuis. Een ander onderwerp voor follow-up is de detectie van locoregionale terugkeer en metastasen op afstand. Patiënten bij wie de primaire tumor laat werd ontdekt, willen meestal vaak terugkomen, zodat een eventuele metastase vroeg ontdekt wordt. Als een vroege terugkeer wordt ontdekt, is het nodig om te weten of het mogelijk is om het te genezen en of het een betere uitkomst geeft als het behandeld wordt. Een derde onderwerp voor follow-up is het geruststellen van patiënten. Sommige patiënten zijn heel angstig en willen vaak terugkomen, terwijl andere patiënten niet vaak willen terugkomen. Verder zijn er patiënten met permanente problemen, zoals een stoma. Bij deze patiënten is er begeleiding, ondersteuning en coaching nodig. Artsen willen ook weten wat de uitkomst maten zijn, zoals of de stoma goed werkt en hoeveel patiënten er lymfoedeem krijgen. Sommige patiënten hebben meegedaan in een trial en dan wil men precies weten hoe het gaat en wat de progressie is, wat de totale overleving is en wat de bijwerkingen zijn. Dit kan ook een reden vormen voor een follow-up. Men weet dat sommige patiënten late effecten kunnen ontwikkelen bij bepaalde behandelingen (een vroege menopauze, osteoporose, een hoger risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire ziektes of secundaire maligniteiten).

Een 45 jarige man heeft een vader die colonkanker kreeg op 60-jarige leeftijd en een oom die met 38 jaar colonkanker kreeg. Er wordt een hemicolectomie gedaan aan de rechterkant. Het is een radicale resectie, de marges zijn vrij en 4 van de 13 lymfeknopen zijn tumor positief. Deze man wil weten of er kans is op een familiaire vorm van colonkanker. Er zal bij deze patiënt adjuvante chemotherapie gedaan worden. Eén jaar na de operatie is er neuropathie, de dagelijkse activiteit is normaal en hij is teruggegaan naar zijn werk. Bij colonkanker is er vooral kans op metastases in de lever en longen. Bij metastases in de lever, hangt de prognose af van het aantal metastases, van de plaats van de metastases en het hangt af van het feit of er na resectie genoeg gezond weefsel overblijft. Er wordt bij deze man advies gegeven over de erfelijkheid en twee tot drie jaar na operatie wordt er een colonscopie gedaan. De follow-up bestaat uit het elke 6 maanden meten van de CEA, het maken van een ultrasonogram van de lever en het maken van een X-thorax. Dit wordt gedaan om metastases vroeg te ontdekken, omdat lokale behandeling de prognose kan verbeteren. 

Een 85 jarige vrouw, heeft een operatie gehad vanwege darmobstructie. Het ging om een acute operatie, waarbij er een hemicolectomie van de linkerkant gedaan is. De marges waren vrij en 5 van de 15 verwijderde lymfeknopen waren tumor positief. Deze vrouw had geen postoperatieve complicaties, wat niet vaak voorkomt bij ouderen en bij acute operaties. Is er hier een indicatie voor adjuvante chemotherapie? Men moet rekening houden met wat de bijwerkingen zijn van de chemotherapie. Bij deze patiënt wordt er geen adjuvante chemotherapie gedaan, want als er metastases gevonden worden, dan zal de patiënt waarschijnlijk te ziek zijn om een operatie te ondergaan. Het ontdekken van de metastases geeft dan geen overlevingsvoordeel. Er is dus geen reden voor follow-up, maar de patiënt mag terugkomen als er iets aan de hand is. 

Een 65 jarige vrouw heeft ovariumkanker stadium III. Dit betekent dat de tumor in de ovaria zit, maar ook in de abdominale holte. Dit wordt geopereerd, omdat men weet dat het effect van chemotherapie beter is als het tumor volume kleiner is. Dit noemt men een debulking-operatie. Hierna worden er zes kuren chemotherapie gegeven. Er is complete remissie en de patiënte herstelt snel. Als er terugkerende ovariumkanker is, dan is het vaak niet te genezen. Men weet dat er bij deze ziekte vaak terugkeer is. CA125 is bij ovariumkanker patiënten praktisch altijd verhoogd. Als er bij de follow-up een verhoogde CA125 is, dan weet men dat de kanker is teruggekomen. Er wordt geadviseerd om niet te onderzoeken of het CA125 aanwezig is. Uit een onderzoek bleek dat als dit wel werd gedaan en het werd gevonden, dat deze patiënten niet langer leefden dan patiënten die alleen naar de arts kwamen als er een klacht was. 

Een 48 jarige vrouw met borstkanker heeft een lumbectomie en een schilwacht lymfeknoop procedure ondergaan. De grootte van de tumor was 3 centimeter met gradering 3. Er was een infiltrerend ductaal carcinoom, ER positief en her2neu negatief. De lymfeklieren waren niet aangedaan (N0). Er wordt een lokale behandeling gedaan met radiotherapie. Het risico op terugkeer is ongeveer 50%, maar door adjuvante behandeling kan dit verminderd worden tot 25%. De adjuvante therapie bestaat uit 6 cycli chemotherapie met TAC en een hormonale behandeling voor 5 jaar. Elk jaar wordt er een mammografie gemaakt om te kijken of er locoregionale terugkeer is in de borst en of er een metastase is in de andere borst.

Er kunnen een aantal conclusies getrokken wat betreft de follow-up. Het is namelijk zo dat het verschillend is voor elke patiënt en dat er een groot verschil is tussen patiënten die een curatieve behandeling gehad hebben en patiënten die dit niet gehad hebben. De benadering van patiënten die genezen kunnen worden is anders dan die van patiënten met residuale ziektes of metastatische ziektes. 

HC-38: Usefulness of Biomarkers in Cancer Patient (05/11/2014)

Veel mensen gaan naar de dokter en vragen of er een test is om te kijken of iemand kanker heeft of niet. Mensen denken namelijk vaak dat alles in het bloed gezien kan worden, maar dit is vaak niet zo. Wel zijn er tumor markers. Dit zijn chemische substanties, vaak proteïnes, die in het bloed circuleren. Deze tumor markers kunnen verhoogd zijn bij patiënten die kanker hebben. De bekendste zijn CEA (epitheel tumoren), CA 15.3 (borstkanker), PSA (prostaatkanker), alfa-1-foetoproteïne (testikelkanker en leverkanker), bèta-HCG (testikel kanker), CA 125 (ovarium kanker), CA 19.9 (pancreas kanker) en S 100 (melanoom). Het is echter niet zo dat iedereen met metastases een verhoogd CEA heeft. De ene patiënt kan hierdoor niet vergeleken worden met een andere patiënt. Er zijn ook tumormarkers die bij meerdere soorten kanker verhoogd kunnen zijn. Als iemand pancreas kanker heeft, dan kan de CA 19.9 verhoogd zijn, maar de CEA ook. De CA 125 kan ook verhoogd zijn bij endometrium kanker, cervix kanker of lever cirrose. 

Hoe worden deze tumormarkers gebruikt in de klinische praktijk? Kunnen ze gebruikt worden bij screening? Er is slechts 1 marker die gebruikt kan worden bij screening, namelijk PSA. Deze tumormarker is namelijk frequent verhoogd bij prostaatkanker. Er zijn twee studies die zeggen dat dit niet nuttig is, maar de overige studies spreken dit tegen. Er is namelijk wel risico dat er mensen uitgepikt worden, terwijl men niet weet of er wel of geen klinische verschijnselen zullen ontstaan. De test voor PSA moet heel sensitief en heel specifiek zijn. De overige tumormarkers hebben een veel te lage sensitiviteit en specificiteit. Vroege detectie van de maligniteit zou de uitkomst moeten verbeteren. Welke potentiële klinische waarde hebben tumormarkers? Bij een diagnostische procedure kunnen ze van belang zijn. Als er bijvoorbeeld twijfel is of iets een epitheeltumor of een lymfoom is, dan kan de CEA doorslag geven. Bij een verhoogd CEA weet men namelijk dat er sprake is van een epitheeltumor. Een ander voorbeeld is een patiënt met een massa in de lever en een heel hoog alfa-1-foetoproteïne. Dit is pathognomisch voor een primair levercel carcinoom. Ten slotte een patiënt met bot metastases en een sterk verhoogd PSA. Hierbij is er sprake van metastatische prostaatkanker. De tumormarkers kunnen dus helpen bij het komen tot een diagnose.

Tumormarkers kunnen ook helpen bij de vroege detectie van metastases. Het is niet nuttig in borstkanker, ovariumkanker en de meeste andere epitheeltumoren, met als uitzondering colorectale kanker. Als een patiënt klachten heeft en men twijfelt of het door de tumor komt waarvoor hij behandeld is, dan kan een tumormarker behulpzaam zijn. Men meet vaak tumormarkers om kijken of een therapie effectief is of niet. Als een tumormarker verhoogd is bij een metastatische ziekte, dan kan dit nuttig zijn bij het monitoren van de reactie op de therapie. Dit is makkelijker dan een CT-scan en het is essentieel voor de evaluatie van de reactie op de behandeling van testikel kanker. Het meten van de tumormarkers kan dus heel nuttig zijn bij het meten van de reactie op een therapie, bij bijvoorbeeld prostaatkanker, ovariumkanker en colorectale kanker. Als een patiënt met metastases van colonkanker bijvoorbeeld een verhoogd CEA niveau heeft, dan kan dit niveau gebruikt worden om te kijken of de reactie aanslaat of niet. Als de CEA eerst 100 is en na twee toedieningen van de medicatie 500 is, dan weet men dat de ziekte progressief groeit en dat de therapie dus niet werkt. 

Een patiënt van 19 jaar is geopereerd aan testikel kanker. Bij hem is te zien dat de alfa-1-foetoproteïne en LDH te hoog waren. Als een patiënt met testikel kanker een verhoogd LDH niveau heeft, dan is de prognose slechter dan bij geen verhoogd LDH. Daarom wordt dit geclassificeerd als een gemiddeld risico op terugkeer. Bij deze patiënt worden vier cycli chemotherapie gegeven met BEP, met de intentie om te genezen. Dit wordt in meer dan 85% van alle gevallen bereikt. Er is dan complete remissie. Na het starten van de behandeling wordt er gekeken of de tumormarkers naar beneden gaan, wat bij deze patiënt het geval is. Het alfa-1-foetoproteïne niveau moet binnen zes weken normaal zijn en anders moet de behandeling worden aangepast.

Een patiënt heeft een vergrote testikel en er blijkt testikel kanker te zijn. De tumormarker is hier alfa-1-foetoproteïne, welke iets verhoogd was. Hij werd gevolgd op de polikliniek en elke twee maanden werd het tumormarker niveau gemeten. Na een half jaar begon deze te stijgen en op een CT-scan zag men vergrote lymfeknopen. Hiervoor werd hij behandeld met chemotherapie. Na twee cycli was de tumormarker normaal en de lymfeknoop ook. Twintig jaar na de initiële behandeling bleek er weer een verhoogd tumormarker niveau te zijn. Ook waren er weer vergrote lymfeknopen: er was een teruggekeerde ziekte. Er werd toen chemotherapie gegeven, maar de tumormarkers bleven verhogen. Hierna werd er intensieve chemotherapie toegediend met daarna stamceltransplantatie, operatie en radiotherapie. De tumormarkers gingen steeds omhoog en weer naar beneden. Het niveau werd dus steeds niet normaal.

Een patiënt van 58 jaar heeft twee jaar geleden een hemicolectomie van de linkerkant gehad, vanwege een T3N0Mo carcinoom van het colon descendens. Bij een follow-up bleek de CEA 10 te zijn (normaal

Een patiënt van 52 jaar heeft drie jaar geleden een ablatie en een axillaire lymfeknoop dissectie laten doen, vanwege een infiltrerend ductaal carcinoom. De grootte was 4 centimeter, ER positief en her2neu negatief. Er zijn drie lymfeknopen betrokken: N1. Het gaat hier om borstkanker. Er werden adjuvante chemotherapie en hormoontherapie gedaan. Eerst werd er tamoxifen toegediend en later aromatase inhibitoren. Deze mevrouw komt, net na deze medicijn switch, naar de arts met lage rugpijn en stijfheid. Het lichamelijk onderzoek levert niks op. De symptomen zouden kunnen komen door een metastase, maar het kan ook komen door het overstappen naar de aromatase inhibitoren. Men kan nu een bloedtest doen om te kijken of de CA 15.3 verhoogd of normaal is. Als deze normaal is en de X-thorax ook, dan is het heel waarschijnlijk dat de klachten door de medicatie komen.

Naast tumormarkers zijn er nog biomarkers. Deze twee termen worden vaak door elkaar gebruikt, maar een biomarker is een test die de prognose of reactie op een behandeling voorspelt. Biomarkers zijn frequent aanwezig in het weefsel. Er zijn aspecifieke en specifieke biomarkers. Een aspecifieke biomarker is bijvoorbeeld LDH (voor veel tumoren), hypercalcemie (renale cel kanker) en algemene conditie. Een aantal specifieke biomarkers zijn:

  • De oestrogeen receptor in borstkanker is een voorspellende factor voor de reactie op hormoon behandeling. 

  • Her 2 neu receptor is een voorspellende factor voor de reactie op trastuzumab.

  • Een BRAF mutatie is een voorspellende factor voor de reactie op vemurafenib bij patiënten met een metastatisch melanoom. 

  • Een KRAS mutatie is een voorspellende factor voor de reactie op EGFR-inhibitie.

Biomarkers kunnen ook prognostisch zijn. Er kunnen namelijk gen expressie profielen gemaakt worden, die een indicator kunnen zijn voor het risico op terugkeer. Bij mammaprint wordt er bijvoorbeeld gebruik gemaakt van 70 genen. Mammaprint geeft 2 resultaten: een lage of hoge kans op terugkeer. Bij een lage kans is de kans kleiner dan 5% dat er terugkeer is binnen 5 jaar. Ook is er oncotype Dx, wat een 20 genen profiel geeft in postmenopauzale patiënten met een oestrogeen receptor positieve tumor. Het is niet alleen een prognostische factor, maar ook een voorspellende factor voor de reactie op adjuvante chemotherapie. Tumormarkers kunnen dus bruikbaar zijn bij het monitoren van de reactie op een therapie bij meerdere maligniteiten. Biomarkers kunnen een belangrijke rol spelen in het selecteren van patiënten voor toekomstige behandel strategieën.

HC-39: Population Screening Programmes for Cancer (05/11/2014)

Bij screening programma's wordt er onderzoek gedaan in een gezonde populatie. Deze populatie heeft dus nog geen symptomen van de ziekte. Het doel van een screening programma is om de overleving van de ziekte te verhogen. Een screening programma is succesvol wanneer er een groot probleem gescreend wordt, de screening test specifiek en sensitief is voor de ziekte, als de ziekte een hoge incidentie heeft, als er een behandeling mogelijk is voor de ziekte en een vroege opsporing van de ziekte moet een betere prognose geven. In Nederland zijn drie screenings programma's actief: een screenings programma voor borstkanker, colorectaal kanker en baarmoederhalskanker. Er bestaan ook screenings programma's voor prostaat-, long- en melanoom-kanker, maar deze screenings programma's worden nog niet landelijk uitgevoerd (later in dit college wordt bekend waarom).

De screening voor borstkanker wordt de BOB genoemd. BOB staat voor Bevolkingsonderzoek Borstkanker. Dit onderzoek wordt uitgevoerd in speciale BOB-bussen. In deze bussen wordt  mammografie uitgevoerd. Elke vrouw in Nederland in de leeftijdscategorie 50-75 jaar wordt uitgenodigd voor deze screening. Een vrouw kan vanaf haar 50ste jaar om de 2 jaar naar een BOB-bus gaan om zich te laten screenen. Bij dit screenings programma wordt er gewerkt met de BIRAD-classificatie. Er zijn 5 verschillende BIRAD-classificaties (BIRAD 3 wordt alleen in het ziekenhuis gebruikt):

  • BIRAD 1: hierbij worden er geen abnormaliteiten gevonden.

  • BIRAD 2: hierbij wordt er een goedaardige tumor gevonden.

  • BIRAD 0: er kan geen duidelijke conclusie gevonden worden, er moet verder onderzoek gedaan worden.

  • BIRAD 4: waarschijnlijk is er sprake van borstkanker.

  • BIRAD 5: héél waarschijnlijk is er sprake van borstkanker.

Er zijn ook argumenten die tegen dit screenings programma werken. Ten eerste neemt het aantal vrouwen die gediagnostiseerd worden met een hoge stage tumor niet af. Daarnaast worden veel vrouwen gediagnostiseerd met een asymptomatische tumor, dat zich uiteindelijk niet ontwikkeld tot borstkanker. Dit neemt veel spanning met zich mee. Tot slot zijn de kosten voor dit screenings programma erg hoog. Het screenings programma voor baarmoederhalskanker vind elke 5 jaar plaats bij vrouwen in de leeftijdscategorie 30 - 60 jaar. Hierbij wordt er onderzoek gedaan naar HPV, door middel van een slijm afname. In dit programma wordt de PAP-classificatie gebruikt:

  • PAP 0: er kan geen duidelijke conclusie gevonden worden, er moet verder onderzoek gedaan worden.

  • PAP 1: normaal, na 5 jaar weer onderzoek gedaan.

  • PAP 2 en 3: abnormaal, maar een laag risico voor het krijgen van baarmoederhalskanker. Na 6 maanden wordt er opnieuw slijm afgenomen.

  • PAP 4 en 5: abnormaal, maar een hoog risico voor het krijgen van baarmoederhalskanker. Er wordt doorverwezen naar een gynaecoloog.

Een andere manier van screenen is de HPV-vaccinatie. Deze vaccinatie wordt bij meisjes die 13 jaar zijn aangeboden. Bij colonrectum kanker wordt er gescreend naar aanwezigheid van bloed in de feces. Deze screening wordt bij mannen en vrouwen in de leeftijdscategorie van 50-75 jaar uitgevoerd. Wanneer er bloed in de feces aangetroffen wordt, wordt er vervolgens een endoscopie gemaakt. Bij prostaat kanker kan er gescreend worden naar de PSA-waarden. Bij prostaat kanker zijn de PSA waarden abnormaal hoog. Toch wordt deze screening niet landelijk uitgevoerd, aangezien veel prostaat kanker niet klinisch relevant wordt (het ontwikkelt zich vooral bij ouderen mannen). De kosten zijn erg hoog en de afkap-waarde die gebruikt zou moeten worden voor de PSA-waarde is niet bekend. Ook voor longkanker wordt en nog geen landelijk screenings-programma aangeboden. Dit komt omdat het moeilijk is om kleine longmetastases op te sporen. Daarnaast is bij longkanker de vraag of de overheid een screeningsprogramma moet aanbieden als de oorzaak algemeen bekend is?

HC-40: Patient Demonstration – Colorectal Cancer (05/11/2014)

Meneer is momenteel 58 jaar oud. Twee jaar geleden kreeg meneer bloed in zijn ontlasting. Hiervoor ging hij naar de huisarts. De huisarts concludeerde dat het waarschijnlijk aambeien waren en dit vanzelf overging. Maar na een tijdje was er nog steeds bloed in zijn ontlasting te vinden, hij ging opnieuw naar de huisarts. Ook ditmaal zei de huisarts dat het niets ernstig was en het waarschijnlijk over zou gaan. Maar meneer had het gevoel dat er iets niet klopte, ook had hij een soort 'knik' in zijn darmen. Hij ging opnieuw naar de huisarts en wilde verder onderzoek.

Uiteindelijk is er bij meneer een colonscopie gemaakt. Hierbij was er een tumor te zien. De diagnose colon-rectum kanker werd vastgesteld. Vervolgens werd er bij meneer een CT-scan gemaakt. Een CT-scan wordt gemaakt om mogelijke metastases te vinden, deze werden gelukkig niet bij meneer gevonden. Meneer werd vrijwel meteen geopereerd aan zijn darmen, er werd een stuk darm verwijderd. Een week later was meneer alweer thuis.

Na de operatie kreeg meneer adjuvant therapie. Deze adjuvant therapie vond bij meneer plaats door middel van chemotherapie. Meneer kreeg 8 keer een chemotherapie. Over het algemeen had meneer geen last van deze chemotherapie, alleen kreeg hij na de laatste 2 chemo's last van neuropathie; hij kon zijn overhemd niet meer dichtdoen en zijn veters niet meer strikken. Dit was erg vervelend voor meneer. Gelukkig heeft hij er nu geen tot nauwelijks last meer van.

Elk half jaar werd er bij meneer een thorax foto gemaakt. Hierop werd er gekeken of er mogelijk een secundaire tumor te vinden was, of metastases. Na ongeveer 1,5 jaar werd er bij meneer bloed afgenomen, dit maal waren de bloedwaarden van meneer abnormaal. Er werd vervolgens een CT-scan bij meneer gemaakt. Op deze scan waren twee metastases in de lever te vinden (1 van 1 cm en 1 van 2 cm). Meneer is vrijwel meteen geopereerd aan zijn lever. Na de operatie had meneer last van hoge koorts en hartkloppingen, maar hij had geen pijn. Ook is de galblaas van meneer verwijderd. Momenteel is meneer aan het herstellen van de operatie. Meneer wilt aan ons meegeven dat je altijd goed naar je lichaam moet luisteren. In zijn geval voelde het niet 'pluis' en dacht hij, ondanks dat de huisarts dit niet concludeerde, dat er iets mis was.

HC-41: Colorectal Cancer – Treatment Options Liver Metastasis (05/11/2014)

In Nederland zijn er ongeveer 10.000 colorectale carcinomen per jaar, waarvan bij de helft binnen vijf jaar metastases ontwikkeld zijn. Bij 40-70% gaat het om metastases in de lever. In 10-25% van de gevallen is er sprake van synchrone lever metastases, wat inhoudt dat de metastases tegelijk ontdekt worden als de colorectale kanker. Ongeveer 20% kan een lever resectie ondergaan.

Als er metastases gevonden worden op een ultrasound, dan zijn er nog behandelingsopties om het te genezen. Een regel hierbij is echter dat men geen punctie moet nemen, behalve als men hiertoe gedwongen is. In 19% van de gevallen is er sprake van eind metastases. De behandelopties zijn:

  • Niets doen. Hierbij is er een gemiddelde overleving van 7 maanden. De overleving van 1 jaar is 31,3%, van 2 jaar 7,9%, van 3 jaar 2,6% en van 5 jaar 0,9%. De patiënt moet dus eigenlijk overtuigd worden dat er voordeel is bij het doen van een behandeling.

  • Locoregionale behandeling:

    • Resectie

    • Lokale ablatie

    • Chemotherapie

  • Intra-hepatische chemotherapie (HAI)

  • Lever perfusie (ILP)

  • Systemische therapie

    • Adjuvant

    • Neo-adjuvant

  • Combinaties

Bij een lever metastase, kan er een operatie gedaan worden. Als men een operatie doet, moet men hierna wel gezond leverweefsel overblijven. Er moet minimaal 30% van het volume overblijven. De lever is verdeeld in segmenten en dit is belangrijk vanwege de vascularisatie.

Na een lever resectie is de vijf jaars overleving 45% (30-60%) en de tien jaars overleving 22% (17-28%). Er moet dan wel een complete resectie gedaan zijn met schone marges. De morbiditeit is 20% en mortaliteit is 2,8%. De mortaliteit van colon resectie ligt hoger. De kanker kan terugkomen en dit gebeurt meestal in de lever en anders extra-hepatisch (bijvoorbeeld de lymfeknopen of de peritoneaal holte). De kans op terugkeer in de lever is 21,5% en extra-hepatisch is dit 23,7%. De kans op terugkeer op beide plekken is 16,1%. Stel dat, na een lever resectie, de kanker weer terugkomt in de lever, dan kan er een ‘reresectie’ gedaan worden. De morbiditeit, mortaliteit en overleving zijn dan hetzelfde als bij een normale resectie. Wel is er meer bloedverlies tijdens deze tweede procedure. De morbiditeit bij een lever resectie is dus 20%. Ernstige morbiditeiten zijn lever falen, bloedingen, gal lekkage en abcessen. Milde morbiditeiten zijn bijvoorbeeld wond infectie en pleuraal vocht. De mortaliteit van 5% kan komen door bijvoorbeeld lever falen (een portaal embolie), bloedingen, sepsis, cardiaal falen, multiorgaanfalen (MOF) of gal lekkages.

Er zijn diverse factoren van invloed op de overleving en een heel belangrijke factor wordt gevormd door de marges. Men wil geen tumorcellen achterlaten en daarom neemt men ook een stuk van het normale weefsel weg. Verder zijn er nog andere factoren, zoals het aantal metastases, de grootte en bi-lobaire ziektes.

Bij een R0 resectie is de 5 jaars overleving 30% (15-67%) en bij een R1 resectie is de kans slechts 7,2% (0-30%). De minimale marges zijn in de loop van de jaren veranderd.

Patiënten worden geselecteerd op een aantal eigenschappen. Men kijkt bijvoorbeeld naar de gezondheid en de leeftijd. Als een patiënt ouder is dan 70 jaar, dan geeft dit geen verschil in morbiditeit en een klein verschil in mortaliteit (1,5% tegen 4,5%). Verder hangt het ook af van extra-hepatische ziektes en of er bijvoorbeeld hilaire lymfeknopen zijn, long metastases of peritoneale metastases. Als bij iemand de hilaire lymfeknopen (tussen lever en duodenum) tumor positief zijn, dan is er een heel slechte overleving: 2,9% kans op een vijf jaars overleving. Long metastases komen voor bij 10% van alle colorectale kanker (CRC) patiënten. Hiervan is 2-4% beperkt tot de longen en slechts 1-2% komt in aanmerking voor resectie. Als er long metastases zijn, is er dus vaak sprake van andere laesies, waardoor er dan geen resectie meer mogelijk is. Bij een dergelijke operatie is de morbiditeit 20% en de mortaliteit 1%. De twee jaars overleving is 64% en de vijf jaars overleving 37%. Bij peritoneale metastases is er dus een heel slechte prognose: de gemiddelde overleving is 12,6 maanden.

Als er een simultane lever resectie en colorectale resectie wordt gedaan, dan is er geen verschil in de mortaliteit en morbiditeit. Het kan echter niet gecombineerd worden met grote lever resecties, perforaties (van bijvoorbeeld het colon), obstructies en bloedingen. Als er wel sprake is van één van deze problemen, dan worden de mortaliteit en morbiditeit een stuk hoger. Als er gekozen moet worden of er eerst een lever resectie of een colorectale resectie gedaan moet worden, dan wordt eerst de lever resectie uitgevoerd. Dit heeft als reden dat lever metastases levens bedreigender zijn. Verder is het zo dat lever metastases sneller groeien na een colon resectie.

Lokale ablatie kan gaan via de volgende behandelingen:

  1. Radio frequentie ablatie (RFA). Dit wordt gebruikt bij laesies die niet via resectie weggehaald kunnen worden. Het kan wel gecombineerd worden met resectie, want als een groot deel van de tumor wordt weggehaald via resectie dan kan het kleine deel dat overblijft worden behandeld met RFA. Het kan verder ook gebruikt worden bij comorbiditeit. De vijf jaars overleving is 14-55% en de lokale terugkeer is 1,7-66,7% (gemiddeld: 15%). De locatie waar het gebeurd is gerelateerd aan de bloedvaten.

  2. Cryo ablatie

  3. Foto dynamische therapie (PDT)

  4. Laser therapie

  5. Percutane ethanol injectie (PEI)

  6. Microgolf coagulatie therapie (MCT)

Systemische therapie:

  • Palliatieve chemotherapie.

  • Adjuvante chemotherapie. Na resectie wordt chemotherapie gegeven.

  • Neo-adjuvante chemotherapie. De voordelen hiervan zijn dat tumoren kleiner worden en dus makkelijker weg te snijden zijn.

Er zijn meerdere combinaties mogelijk van de behandelingsvormen:

  • Resectie en (neo-adjuvante) chemotherapie

  • Resectie met RFA

  • RFA na een hepatische perfusie

  • RFA en chemotherapie

De vijfjaarsoverleving na resectie is 46%, na RFA 38%, na HAI 17,4%, na IHP 25% en na chemotherapie 21,7%.

HC-42: Patient Demonstration – Breast Cancer 2 (06/11/2014)

Mevrouw is momenteel 50 jaar oud. Bij mevrouw komt geen borstkanker in de familie voor. In 2004 was mevrouw zwanger en ontdekte een deukje in haar borst. Mevrouw ging naar de huisarts, die stuurde haar meteen door naar het ziekenhuis. In het ziekenhuis werd een mammografie gemaakt, hierop was een tumor te zien. Er werd afgesproken met mevrouw om eerst te bevallen, waarna zij vervolgens geopereerd wordt. Er werd gekozen voor een borstsparende operatie, aangezien de tumor nog vrij klein was (1,6 cm: een T1) en zodat mevrouw borstvoeding kon geven aan haar kind. Hierover had mevrouw een goed gevoel, aangezien haar schoonmoeder ook een borstsparende operatie had ondergaan.
Er werd weefsel afgenomen van de tumor in haar borst. Dit weefsel werd naar de patholoog gestuurd voor nader onderzoek. Hieruit bleek dat mevrouw een grade 2, oestrogeen gevoelige, Her 2 Neu negatieve tumor heeft. Na de operatie kreeg mevrouw een chemotherapie en werd zij bestraald. In totaal moest zij 33 keer bestraald worden, de laatste keren waren voor mevrouw erg zwaar. Ook heeft mevrouw meegedaan aan een Micro-array onderzoek. Bij dit onderzoek werd er gekeken naar een 70-genen profiel. Hieruit werd geconcludeerd dat mevrouw een lage kans heeft op een terugkomst van borstkanker.

In 2006 voelde mevrouw een 'erwtje' onder haar oksel. Er werd een punctie gemaakt waarbij er werd geconcludeerd dat het om een vetbultje ging. Echter, 3 maanden later werd er opnieuw een punctie gemaakt. Dit maal werden er kankercellen gevonden in het erwtje. Mevrouw kreeg een zogenaamde 'okselkliertoilet' operatie in combinatie met een tamoxifen behandeling. Van deze tamoxifen behandeling had mevrouw last van haar gewrichten, deze waren namelijk erg stijf. Een paar maanden later kreeg mevrouw pijn in de rechterkant van haar zij. Mevrouw werd onderzocht door middel van een PET-scan en een botscan. Hierop was te zien dat er 1 bot uitzaaiing aanwezig was. Mevrouw kreeg 1 dosis met een hele hoge straling op de locatie van haar rib.

In 2010 steeg de tumormarker van mevrouw. Opnieuw werd er onderzoek uitgevoerd. Aan de hand van een botscan en de PET-scan werden meerderde uitzaaiingen gevonden in haar bot, en waarschijnlijk een lever uitzaaiing. Mevrouw kreeg ditmaal een chemotherapie. Zij had over het algemeen geen last van deze chemotherapie (niet overgeven, en voelde zich niet misselijk).

Echter voelde mevrouw zich erg moe en haar haren vielen uit. Mevrouw kreeg een brandend gevoel op haar hoofd, niet lang daarna begon haar haar uit te vallen. Vervolgens kreeg mevrouw een AC-kuur. Hier werd zij erg misselijk van.

Mevrouw wordt momenteel palliatief behandeld. Ze probeert zo normaal mogelijk te leven, in haar gezin staat 'kanker' niet centraal. Mevrouw heeft 3 jaar geleden een stichting opgericht. Deze stichting is opgericht voor een gezin waarbij 1 ouder levensbedreigend ziek is. Door deze stichting wordt er een leuke dag georganiseerd voor dit gezin.

HC-43: Heterogeneity in Cancer (06/11/2014)

Heterogeniteit kan intratumoraal en intertumoraal voorkomen. Bij intertumorale heterogeniteit zijn er verschillen tussen tumoren in verschillende patiënten of er zijn verschillen tussen tumoren in verschillende weefsels/organen binnen één patiënt. Intratumorale heterogeniteit betekent dat er verschillen zijn binnen één tumor.

Tumoren kunnen verschillen van patiënt tot patiënt, maar ook de tumoren die ontstaan uit verschillende weefsels of celtypes kunnen verschillen. Het celtype is één van de factoren die ervoor zorgt dat tumor 1 agressief is en tumor 2 niet. Dit betekent dat er ook verschillen zijn tussen tumoren die ontstaan uit hetzelfde weefsel of uit hetzelfde celtype. Heterogeniteit speelt een rol in de prognose en dit is een van de items die de clinicus gebruikt om een therapie strategie op te stellen. Ook de reactie op een therapie kan namelijk verklaard worden door heterogeniteit. Primair is het zo, dat de reden voor heterogeniteit in de genen ligt. Kanker is namelijk een genetische ziekte, waardoor er verschillende genomische landschappen (veranderingen) zijn.

Als we nu kijken naar de biologische eigenschappen, dan zijn er ook verschillen. Een tumor in het epitheel/epidermis heeft bijvoorbeeld een heel goede prognose. De tumor wordt dan weggehaald en in de meerderheid van de gevallen zal de patiënt genezen. Als een tumor groeit uit de melanocyten (een melanoom), dan heeft de patiënt een veel slechtere prognose.

Genomische landschappen tussen verschillende tumoren kunnen sterk verschillen. Men kiest bepaalde genen en daar wordt op gesequenced, zodat wordt ontdekt welke genen er bij die vorm van kanker betrokken zijn. Er zijn weinig bergen (genen die verdacht zijn op een mutatie bij een bepaalde kanker) en veel heuvels te zien. Zelfs tussen colorectale tumoren worden verschillen gezien. Er zijn weinig genen die vaak gemuteerd zijn, maar de genen die vaak gemuteerd zijn, zijn: APC (FAP), KRAS (CRC) en P53. Hoewel er genen zijn die vaak betrokken zijn, zijn er ook kleine bergjes: genen die gemuteerd zijn in minder tumoren. Als twee colorectale tumoren worden vergeleken, kan het zijn dat er slechts 3 genen zijn die in beide tumoren gemuteerd zijn.

Er is een mutatie spectrum van veel genen die gemuteerd zijn bij een specifiek tumortype, waardoor het moeilijk is om drivers en passengers te onderscheiden. Drivers zijn de genen, die de ‘drivers’ zijn van de kanker ontwikkeling. Passengers zijn de colorectale schade, die ontstaat door genomische instabiliteit, maar ze zorgen niet voor de versnelde tumorgroei. Er zijn een aantal ‘gewoonlijke verdachten’, want sommige genen zijn vaker betrokken bij tumoren. Oncogenen zijn bijvoorbeeld B-RAF (intracellulaire signalering; bij melanomen), HER2 (groeifactor receptor; bij borstkanker), MYC (transcriptie factor; bij neuroblastoom), RAS (intracellulaire signalering; bij colorectale kanker) en VEGF (angiogenese; bij metastatische colorectale kanker). TSG’s zijn bijvoorbeeld APC (colorectale kanker), CDKN2A (reguleert celdeling; bij melanomen), RB (reguleert celdeling; bij retinoblastoom), TP53 (reguleert celding en apoptose; bij longkanker) en VHL (reguleert celdeling en angiogenese; bij nierkanker). KRAS is verder vaak aangedaan bij pancreas kanker, adenocarcinomen in de longen en colorectale kanker. Niet alle genen zijn specifiek voor één type tumor.

Binnen een tumor kan er dus ook heterogeniteit zijn: intratumoraal. In een tumor zijn bijvoorbeeld subkloon 1, 2 en 3 aanwezig. Soms is er een regio in een tumor die bestaat uit slechts één subkloon. Er zijn oprichtingscellen: de kanker stamcellen. Deze zorgen ervoor dat er genetisch verschillende cel klonen ontstaan, die aanwezig kunnen zijn in de primaire tumor. Deze verschillende cellen zorgen ook voor een verschil in metastatische potentie. Het kan zijn dat er in één metastase maar één kloon aanwezig is en dan in een andere metastase een andere kloon. Als de metastases verschillen in genen, dan verschillen ze ook in reactie op de gebruikte therapie. Hier is er sprake van ‘vertakte evolutie’. In metastases kan er nog meer ontwikkeld worden en dan zijn er nog meer genetische alteraties: intrametastatische heterogeniteit.

Intratumorale heterogeniteit wordt gekarakteriseerd door een aantal kenmerken. Zo is er genetische diversiteit die leidt tot fenotypische diversiteit. Subkloons zijn soms ruimtelijk of vermengd. Het ontstaan van de subkloons varieert over de tijd, want het is een dynamisch proces. Genetische instabiliteit is de belangrijkste bron van genetische diversiteit. Verschillende mechanismes zijn verantwoordelijk voor genetische instabiliteit. Ten slotte wordt intratumorale heterogeniteit beïnvloed door therapeutische behandelingen. Door behandeling gaat de tumor proberen om subkloons te ontwikkelen die resistent zijn tegen de gegeven therapie.

De belangrijkste mechanismes die betrokken zijn bij genetische instabiliteit, zijn de reparatie mechanismes. Als er een mutatie is in een onderdeel van die mechanismes, dan is de cel minder in staat om de schade te herstellen. Er zijn diverse mechanismes:

  • Base en nucleotide excisie reparatie.

  • Mismatch reparatie

  • Telomeer handhaving

  • Dubbelstrengs breuk reparatie

  • DNA replicatie

  • Chromosomale segregatie

Er is een normaal balans tussen de genomische integriteit (te veel DNA schade leidt tot activatie van apoptose, zodat de tumorcel dood gaat) en celdood. Bij genomische stabiliteit is er geen sprake van heterogeniteit. Door de balans is er een limiet aan de genetische instabiliteit van een tumorcel, want bij te veel gaat de cel dood. Dit kan gebruikt worden bij kanker therapie. Het PARP is betrokken bij de reparatie van enkelstrengs DNA breuken. Als dit er niet is in een cel, dan wordt een enkelstrengs breuk een dubbelstrengs breuk. BRCA1/2 zijn betrokken bij het herstel van dubbelstrengs breuken. Als een patiënt een mutatie heeft in de BRCA genen, dan is er een defecte reparatie van dubbelstrengs breuken.

Bij heterogeniteit zijn meerdere factoren betrokken, namelijk de cel van herkomst, het aantal en type genetische veranderingen, de tumor micro-omgeving (bijvoorbeeld de hoeveelheid zuurstof die aanwezig is) en epigenetische veranderingen (methylatie en histonen modificaties). Als we kijken naar de micro-omgeving van een tumor, dan kan er bijvoorbeeld verschil zijn in zuurstof concentratie. Tumor A heeft stroma met veel bloedvaten en hier groeien 3 van de 4 subkloons. Bij tumor B is er een omgeving met hypoxie en daar kunnen slechts 2 van de 4 subkloons groeien. De stromale factoren beïnvloeden dus de kanker. Bij intertumorale heterogeniteit kan er ook een verschil zijn tussen tumoren met en zonder een defect in een MMR gen, waardoor er MSI tumoren ontstaan. Vergeleken met een tumor zonder MSI is er een verhoogde immuuncel infiltratie en een verhoogde hoeveelheid stroma.

Intratumorale heterogeniteit kan consequenties hebben. Borstkanker kan bijvoorbeeld ingedeeld worden in subtypes, gebaseerd op karakteristieken die onderzocht kunnen worden. Dit kan ook op basis van gen expressie. De verschillende subtypes zijn: luminale subtype A, luminale subtype B, ERBB2 (her2 positief), basaal subtype en een normale borstachtige. Deze groepen zijn allemaal geclusterd. Er zijn ook tumoren die niet samen geclusterd zijn. De prognose van deze tumoren is verschillend voor elk subtype. Luminaal A heeft de beste overleving. Hierdoor zal de behandeling ook verschillend zijn voor alle subtypes.

Als men kijkt naar de normale borst, dan zijn er luminale cellen (ER+ en PR+) en basale cellen (ER-, PR-). De tumoren die luminaal ontstaan, zijn de luminale A en luminale B. Het verschil tussen A en B is dat A HER2- is en B HER2+. De prognose is bij elk type anders. Endometriumkanker met een POLE mutatie heeft een heel goede prognose.

Intratumorale heterogeniteit kan verschillende consequenties hebben op de prognose of de therapie. De keuze van de behandeling (de voorspellende biomarkers) en het begrijpen van resistentie mechanismes wordt hier bijvoorbeeld door beïnvloed. Bepaalde voorspellende biomarkers (drivers) zijn ER en PR expressie (borstkanker), her2 amplificatie (borst- en oesofaguskanker), EGFR/KRAS mutaties (NSCLC), KRAS/BRAF mutaties (colonkanker), c-KIT/PDGFa mutaties (GIST tumoren) en BRAF/c-KIT mutaties (melanomen).

Door de heterogeniteit van de genetische alteraties is het de truc om de drijvende mutatie (driver) te vinden. Als een medicijn wordt toegediend, dat gericht is op deze mutatie, dan zal de tumor gedood worden. Als er een mutatie wordt behandeld die zich ‘in de takken van de boom’ bevindt (driver is de stam), dan is er geen totale dood van de tumor.

Veranderingen en resistentie van de tumor op een therapie kunnen na behoorlijk lange behandeling ontstaan. Als er bij borstkanker bijvoorbeeld heel lang een hormonale behandeling wordt gegeven, dan kan er een switch zijn naar een andere hormoonreceptor. De primaire tumor die ER positief is, die kan switchen naar ER negatieve tumoren. Dit komt door een selectie druk van, bijvoorbeeld, het middel tamoxifen. Het ontwikkelen van resistentie kan ook heel snel gebeuren. Patiënten met neoadjuvante therapie kunnen bijvoorbeeld al een dergelijke ER switch hebben.

HC-44: Locally Advanced Breast Cancer (06/11/2014)

Vroege borstkanker wordt vaak gevonden bij BOB en dan is er vaak een stadium T1-2, N0. De borst wordt dan behandeld met een operatie. Bij een borstsparende operatie zou de borst daarna bestraald moeten worden. De hele borst wordt dus behandeld. Alles dat weggesneden wordt, gaat naar de patholoog. Een pathologisch verslag bevat: receptor expressie (oestrogeen, her2neu en progesteron), marges (radicaal verwijderd of niet?), grootte van de tumor, de gradering en de schildwacht lymfeknoop status. Het risico op verre metastases bij diagnose is heel klein, dus er is geen routine screening voor verre metastases. Na het pathologisch verslag moet er besloten worden of er adjuvante therapie gedaan gaat worden.

Wanneer spreekt men van irresectable borstkanker?

  1. Elke T4 tumor. Een borstkanker is T4 als het is gegroeid in de huid of in de thoraxwand.

  2. Mastitis carcinomatosa is ook T4

  3. Supraclaviculaire lymfeknopen.

  4. Grote lymfeknopen in de axilla

Operatie is de belangrijkste behandeling bij borstkanker. Bij verder ontwikkelde borstkanker wordt er wel screening gedaan op verre metastases.

Een patiënte met een oedemateuze, opgezwollen, rode borst met een ingetrokken tepel, kan een inflammatie van de borst hebben. Dit komt vooral voor bij het geven van borstvoeding en het is heel onwaarschijnlijk bij mensen die geen borstvoeding geven. Er is waarschijnlijk een inflammatoire tumor aanwezig. Verwijderen van een dergelijke borst betekent dat er binnen weken een terugkerende kanker is.

Een patiënt heeft een PET positieve plek in haar linkerborst en er zijn een aantal vergrote lymfeknopen (4 cm). Er is geen PET positiviteit op de huid. Op een PET-scan zijn de nieren, hersenen, blaas en het hart altijd positief door het glucose dat zich daar bevindt. Dit is normaal. Bij deze patiënt is er genezing mogelijk.

Bij lokaal gevorderde borstkanker wilt men informatie hebben over de ziekte spreiding: locoregionaal en vergelegen. Bij locoregionaal gaat het om het documenteren van de initiële situatie, de histologie om te typeren, graderen en de hormoonreceptor status te bepalen. Bij vergelegen spreiding gaat het om screening van de longen, lever en botten. Bij een irresectabele ziekte zijn er meerdere opties, zoals neoadjuvante chemotherapie (soms hormoontherapie) en re-evaluatie door meerdere artsen. Wanneer het wel weg te snijden is, dan kan er een operatie gedaan worden of locoregionale bestraling.

Mrs. S (1970) heeft in 12/2012 de diagnose borstkanker gekregen. De tumor zat rechts en was palpabel (3 centimeter) en multifocaal. De lymfeknopen in de axilla en supraclaviculair waren positief. Histologie toonde een ductaal type adenocarcinoom, ER positief (90%), PR negatief en Her2+. Wat willen we verder weten? De familiegeschiedenis: de zus van de moeder had borstkanker. Verder wil men een afbeelding zien, om te zien of er betrokkenheid is van de huid, of er inflammatie is, of de axillaire lymfeknopen vastzitten en of de axillaire en supraclaviculaire lymfeknopen cytologisch positief zijn. Ten slotte wil men weten of er signalen zijn van verre metastases, zoals pijn. Eerst wordt er dan chemotherapie gedaan en daarna een operatie.

De borstreconstructie wordt gedaan door de plastisch chirurg. De reconstructie kan gaan om volume en om de huid. Soms worden beide gedaan en soms alleen het volume. Er kan autoloog weefsel gebruikt worden (dus van de patiënt zelf) of een siliconen prothese. Na een borstsparende operatie kan er autoloog weefsel gebruikt worden. Een oudere methode hiervoor is het gebruiken van een LD flap: een flap van de latissimus dorsi. Deze spier bevindt zich op de rug. Er wordt dan een stuk huid met een stuk spier gebruikt.

HC-45: Stage IV Breast Cancer (06/11/2014)

De follow-up in borstkanker is heel belangrijk en voornamelijk voor de ziekte uitkomst en de complicaties van de behandeling. Bij de ziekte uitkomst moet men zich afvragen, of als de tumor terugkomt (ver of lokaal) er behandelopties zijn en of er met de behandeling gewacht kan worden tot het moment dat er pas klachten zullen zijn. Verder zijn er een aantal onderwerpen voor follow-up:

  • Psychische en mentale conditie

  • Complicaties

  • Lokale terugkeer

  • Contralaterale borstkanker

  • Klinische signalen van verre metastases

Routine testen hebben geen positief effect op de kwaliteit van het leven. Het kan zelfs een negatief effect hebben, wordt door onderzoeken aangetoond. De tumormarker CA 15.3 is verhoogd in 8% van de patiënten zonder terugkeer en is normaal in 40% van de patiënten met terugkeer. Dus deze tumormarker is geen betrouwbare factor in het vinden van een terugkerende ziekte. Ongeveer 30% van de testen is hierdoor vals negatief en 8% vals positief. De ASCO richtlijn uit 2006 zegt dat screening met tumormarkers terugkeer sneller vindt en dat het routine gebruik van tumormarkers niet aangeraden wordt. Er worden daarom geen routine onderzoeken gedaan naar verre metastases. Een jaarlijkse mammografie is wel nuttig in de vroege detectie van contralaterale borstkanker vergeleken met alleen lichamelijk onderzoek.

De follow-up bij borstkanker is er voor het detecteren van nieuwe ziektes, voor de evaluatie van de therapie en voor het ondersteunen van de patiënt. Dit gaat via anamnese, lichamelijk onderzoek en mammografie/MRI.

Er is een herstel en balans programma. Dit is een revalidatie programma, waarbij men hulp krijgt met het opnieuw op de baan krijgen van het leven. Hierbij gaat het om psychische en fysieke hulp.

Terugkeer kan lokaal of locoregionaal zijn. Een terugkeer kan genezen worden (niet altijd), maar metastases kunnen bijna nooit genezen worden.

De behandelingsopties bij een terugkeer hangen af van de primaire behandeling, de lokale groei en de verdere ziekte activiteit (M0 of M1 – er moet dan dus gecheckt worden of er andere metastases zijn). Er kan een operatie gedaan worden, of systemische therapie of radiotherapie.

In de palliatieve fase is er hormoontherapie bij ER+ en/of PR+ tumoren. Bij ER+PR- is de reactie 30% en bij ER+PR+ is de reactie 70%. De gemiddelde reactie duur is 12-18 maanden en de kans op reactie neemt bij elke volgende ‘lijn’ af met ongeveer 50%.

Metastasen op afstand komen voornamelijk voor in de botten, longen, pleura en lever. Voor gemetastaseerd mammacarcinoom zijn er veel behandelingsmogelijkheden. Hormonale behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom werkt alleen als de tumor hormoongevoelig is. De kans op reactie is meer dan 50%, maar het duurt vaak enkele maanden voordat dit duidelijk is. Ook is er chemotherapie nodig.

Een tumor die negatief is voor de oestrogeen receptor, maar positief is voor de Her 2 Neu receptor is erg agressief van aard. Een tumor die een oestrogeen positieve receptor heeft kan behandeld worden met tamoxifen en/of een aromatase-inhibitor. Een tumor die positief is voor de Her 2 Neu receptor wordt behandeld met trastuzumab in combinatie met een chemotherapie.

HC-46: Complementaire Geneeskunde en Alternatieve Geneeswijzen (07/11/2014)

Cornelis Moerman was in de vorige eeuw een beroemdheid. Hij hield zich bezig met de geneeskunde van kanker. Als iemand met kanker werd gediagnostiseerd, begon diegene zich af te vragen of hij/zij niet het Moerman dieet moest volgen. Er werd namelijk gedacht dat men met het Moerman dieet kanker kon genezen. Moerman had duiven en zag dat zij nooit kanker kregen. Hij bedacht toen dat het dieet dat duiven volgen misschien wel de oplossing zou zijn bij het voorkomen van kanker bij mensen. Moerman schreef twee ‘theologische’ boeken, respectievelijk in 1945 en 1956. Hij zag zichzelf als ‘ziener’. Hij had ook belangstelling voor astrologie, handlezen en spiritisme. Leen Brinkman was een reclamepatiënt van Moerman, want hij was namelijk Moermans ‘eerste succes’. Er is echter nooit bewezen dat er sprake is geweest van kanker bij Brinkman. Vroeger werd gedacht dat men met alleen het Moerman dieet kanker kon genezen. Tegenwoordig geloven sommigen nog dat het dieet kan helpen bij het voorkomen van kanker, maar men beweert niet meer dat het dieet kanker kan genezen.

Houtsmuller was een internist en had een carrière in het Oogziekenhuis, met name voor diabetes mellitus. In 1980 is er een melanoom op zijn onderbeen gediagnostiseerd. Anderhalf jaar later kreeg hij bloed in zijn urine en gaf hij bloed op. De arts dacht hierbij aan uitzaaiingen in zijn nieren en vertelde Houtsmuller dat hij nog maar drie maanden te leven had. Hij probeerde zichzelf te genezen door informatie in de literatuur op te zoeken en beweerde dat hem dit was gelukt door middel van een dieet, supplementen en kankerremmers (haaienkraakbeen). Hierdoor werd hij snel populair. Hij schreef meerdere boeken, kwam op de radio en tv en werd gesteund door vitaminefabrikanten en ‘orthomoleculairen’. Later wisten artsen dat hij geen uitzaaiingen had, maar zij waren gebonden aan hun beroepsgeheim en konden dit dus niet aan het licht brengen. Uiteindelijk is er toch iemand geweest die de informatie heeft gelekt aan een collega en die informatie kwam uiteindelijk terecht bij de Vereniging tegen de Kwakzalverij. Iemand stelde voor om zijn medisch dossier door een onafhankelijke arts te laten beoordelen en hieruit bleek dat er geen sprake was van kanker.

Een andere bekende kwakzalver is Robert Gorter. Robert Gorter haalde zijn artsdiploma en hij is gespecialiseerd in antroposofische geneeskunde, verslavingsgeneeskunde, oncologie, tropische ziekten, accupunctuur, natuurgeneeskunde, Ayurvedische geneeskunde en fytotherapie (kruidentherapie). Hij genas zichzelf van een uitgezaaid seminoom met behulp van atroposofische middelen. Gorter werkt in Duitsland, daar is de genezingsvrijheid groter dan in Nederland. Er mogen namelijk bepaalde handelingen worden verricht die hier verboden zijn.

Het MCC is het Medisch Centrum Cologne. Dit centrum is opgericht in 2000. Gorter noemt zich professor en doet aan ‘distant learning’ aan zes ‘universiteiten’. Hij haalt 98% van zijn slachtoffers uit het buitenland, waaronder Nederland. De kosten voor zijn therapie zijn €30.000. Hij achtervolgt nabestaanden met deurwaarders en dwangbevelen om dit bedrag alsnog te krijgen. Hij publiceerde niets over zijn resultaten.

In Nederland zijn er meerdere aanbieders van alternatieve geneeswijzen:

  • Artsen voor Niet Toxische Tumortherapie ANTTT (18 leden)

  • Artsen in Genootschap Orthomoleculaire Oncologie NGOO (19 leden). Houtsmuller is hier erelid van, maar bemoeit zich er verder niet mee.

  • Gedeeltelijk overlappende lidmaatschappen

Bij kanker zijn er meerdere soorten alternatieve geneeskunde. Er is bijvoorbeeld niet toxische tumor therapie, door middel van dieet, supplementen, psychische steun, immuunstimulatie en tumorremmers. Er is antroposofische geneeskunde, door middel van maretak (Iscador) of creatieve therapie. Dit is een fenomologische methode, wat inhoudt dat mensen bij een plant gaan bedenken waar deze plant tegen zou kunnen helpen. Zo werd gedacht dat de maretak helpt tegen kanker. Dendritische celtherapie/hyperthermie is een therapie waarbij Gorter de dendritische cellen uit het lichaam haalt, maar ze in feite weer onveranderd terug plaatst. De methode-Simoncini gaat via nabicarbonaat. De methode-Simonton gaat door middel van visualiseren. Bij visualiseren denken mensen aan hoe de tumorcellen het weefsel aantasten en door hier aan te denken kan je dit effect versterken. Ten slotte is er homeopathie, natuurgeneeswijze en macrobiotiek.

Sinds 1999 is het gebruik van alternatieve geneeswijzen in omvang afgenomen. Groepen die het meer gebruiken zijn vrouwen, jongere patiënten en hoger opgeleiden. Het belang van het dieet is sterk afgenomen, maar wel wordt er vaker gebruik gemaakt van supplementen en vitamines. Ten slotte is er vaak sprake van een mix van meerdere methoden.

Mensen kunnen meerdere motieven hebben om alternatieve geneeswijzen toe te passen, zoals het verhogen van de weerstand, de gunstige invloed op het tumorproces, het zelf iets willen doen aan het ziektebeloop en het principe ‘baat het niet, dan schaadt het niet’. Vrijwel nooit zijn de motieven wanhoop of een ‘laatste strohalm om aan vast te klampen’.

Alternatieve geneeswijzen kunnen schadelijk zijn. De kosten zijn meestal lager dan 50 euro per maand, maar extreem hoge bedragen komen wel voor. De directe bijwerkingen zijn meestal gering, maar er wordt wel valse hoop gewekt bij de patiënt. De kwaliteit van leven wordt minder, doordat het dieet onaangenaam kan zijn of omdat er veel pillen geslikt moeten worden.

Het therapeutische effect van de beschreven alternatieve geneeswijzen is niet vastgesteld door middel van wetenschappelijk onderzoek. Er is in feite ook geen positief therapeutisch effect op de tumor te verwachten, op basis van de huidige medisch-biologische inzichten. Als een patiënt met kanker besluit om slechts alternatieve geneeswijzen te volgen, dan kan er sprake zijn van grote gezondheidsrisico’s. Dit komt zeldzaam voor.

De aanbieders van alternatieve geneeswijzen presenteren zich als aanvullende therapie, maar eigenlijk geloven zij in een biologisch effect op de tumor. Verder houden ze zich niet aan protocollen/richtlijnen, werken ze niet in teamverband, zijn ze geen specialist (oncoloog) en zijn er ernstige medisch-ethische defecten. Verder is er vaak sprake van een evidente psychiatrische stoornis.

Patiëntdemonstratie

De patiënt houdt zich in het dagelijks leven bezig met de verzorging van planten. Zijn vader was tuinder en meneer heeft zijn bedrijf overgenomen. Gedurende tien jaar ondervond meneer de volgende klachten:

  • zweverigheid in zijn hoofd

  • huiduitslag; alsof zijn huid heel erg verbrand was (door de zon), de vellen hingen soms van zijn lichaam af.

  • continue verkouden

  • niet goed in zijn vel

  • werd steeds beroerder

Meneer slikte geen medicijnen en zijn familie was bekend met hartproblemen. In 2011 is er chronische lymfatische leukemie bij meneer gediagnosticeerd. Dit is een ziekte die eigenlijk niet te genezen is en die bij toeval wordt ontdekt. Als mensen geen symptomen hebben die hieraan toe te schrijven zijn, wordt de ‘wait-and-see’ procedure gevolgd. Er wordt dan afgewacht totdat de patiënt klachten krijgt.

Op een verjaardag werd er tegen meneer gezegd dat hij er ziek uitzag, meneer zei dat hij hoopte dat de dokter dat ook eens zag. Hij kreeg de contactgegevens van een natuurgeneeskundige om naartoe te gaan. Daar heeft meneer een vegatest gedaan, hieruit bleek dat meneer intolerant is voor fluor. De test duurde bij meneer 5 kwartier. Met de vegatest wordt gekeken of er ergens in het lichaam een blokkade is. Dit wordt getest door middel van elektrische prikkels die door het lichaam worden gestuurd. Meneer heeft zijn voedingsprogramma compleet omgegooid en heeft ‘natuurlijke medicijnen’ gekregen van de natuurgeneeskundige. Door gezond te gaan eten, weliswaar meer dan normaal, is meneer ruim 15 kg afgevallen. Hij zit nu goed in zijn vel en heeft geen last meer van de eerder beschreven klachten. Meneer ziet nog steeds zijn reguliere arts tijdens controles om de leukemie in de gaten te houden en volgt ook zijn adviezen op wanneer meneer denkt dat deze zullen helpen.

HC-47: Patient Demonstration – Lung Cancer (07/11/2014)

Meneer is momenteel 62 jaar oud. Hij is altijd gezond geweest. In zijn familie komt geen kanker voor. Eind 2011 kreeg meneer last van een slecht zicht en een afgenomen coordinatie. Meneer ging naar de SEH daar werd onderzocht of meneer een TIA had. Aan de hand van een CT-scan werd een TIA uitgesloten, echter er werden 2 metastasen in de hersenen gevonden. Deze twee uitzaaiingen kwamen van een primaire tumor die bij meneer centraal in de long is gelokaliseerd.

Meneer rookte op dat moment niet, hij is al ruim 25 jaar gestopt met roken. Toen hij jonger was rookte hij veel. Wanneer je rookt heb je meer kans op longkanker, maar wanneer je weer stopt met roken neemt het risico op het krijgen van longkanker ook af. Na ongeveer 10 jaar is de kans op longkanker ongeveer net zo groot als mensen die nooit hebben gerookt. De hersen metastasen waren klein bij meneer, maar er bevond zich oedeem om deze metastases; dit verklaarde de klachten van meneer. Dit oedeem werd behandeld door corticosteroiden.

Vervolgens werd er onderzocht of meneer nog meer metastases had en werd er een longbiopt genomen om te onderzoeken wat voor tumor het precies is. De longtumor bleek een adenocarcinoom te zijn, K-ras positief en EGFR negatief. In de bovenste wervel van meneer was een verdachte plek waarneembaar, er bleek ook een uitzaaiing naar het bot te zijn. Aangezien meneer veel metastases heb en de primaire longtumor niet operatief verwijderd kan worden krijgt hij een palliatieve behandeling. Bij meneer werden als eerste de metastasen in de hersenen bestraald, vervolgens werd de uitzaaiing in het bot bestraald. Meneer had hiervoor last van zijn bovenste wervel, maar na de bestraling had hij er geen last meer van. Na deze bestraling kreeg meneer een systemische therapie. Deze therapie was gericht op de primaire longtumor en op de bestrijding van micro-metastases. Meneer kreeg een systemische chemotherapie. Deze chemotherapie sloeg goed aan bij meneer, de longtumor werd aanzienlijk kleiner. Meneer heeft over het algemeen geen last van de chemotherapie, echter geeft hij aan na ongeveer 10 dagen erg moe te zijn, merkt hij dat zijn slijmvlies anders is en krijgt hij soms last van huidschimmel. Maar meneer hoeft niet over te geven en wordt er niet ziek van. Momenteel krijgt meneer zijn 27ste chemo.

Meneer zijn ziektebeeld was vrij stabiel, daarom werd er gekozen voor een onderhoudstherapie. Echter kreeg meneer plotseling last van een epileptische aanval. Hij werd opgenomen in het ziekenhuis en kreeg gelijk een MRI-scan. Op deze scan waren metastases in de hersenen te vinden. Hij kreeg hiervoor bestraling. Dit is al ruim een jaar terug en opnieuw is zijn ziektebeeld vrij stabiel. Meneer hoest momenteel wel af en toe bloed op en is soms benauwd. Aangezien deze symptomen erg verveld zijn voor meneer, werd er een bronchoscopie uitgevoerd. De longtumor werd palliatief bestraald en nam qua grootte af. Meneer heeft gelukkig nu minder last van benauwdheid en het ophoesten van bloed.

HC-48: Lung Cancer (07/11/2014)

Longkanker is een type kanker met een slechte prognose, zelfs als de patiënt zich nog in de vroege fase van de ziekte bevindt. Meer dan 90% van de patiënten met longkanker heeft gerookt of rookt. De incidentie van longkanker in Nederland is 9000 nieuwe patiënten per jaar. De mortaliteit is 8000 per jaar. Curatief betekent dat er intentie is om de patiënt te genezen en er wordt geprobeerd om de patiënt beter te maken. De andere situatie is de palliatieve situatie, waarin de kanker al door het hele lichaam zit, waardoor het niet meer mogelijk is om de patiënt te genezen. Vier van de vijf patiënten is mannelijk en 25% van alle patiënten bevindt zich in de curatieve fase. Van deze 25%, geneest slechts 25%. De incidentie van longkanker is het hoogst op hogere leeftijd. Bij mensen van jonger dan 45 jaar, komt longkanker praktisch niet voor.

Rokers hebben een veel hoger risico op het krijgen van longkanker. Ook passieve rokers/meerokers hebben een hoger risico op het krijgen van longkanker. Andere risicofactoren zijn alcohol, asbest en genen die een verhoogde vatbaarheid op longkanker geven. Hierbij gaat het om dragers van een TP53 mutatie. Andere genen die een rol kunnen spelen zijn genen op locus 6q23-25p.

De presentatie van de longkanker en de klachten hangen af van de locatie van de primaire tumor en van de grootte van deze tumor. Hoe centraler de tumor zit, hoe meer klachten er zullen zijn van bijvoorbeeld dyspneu (doordat de tumor de trachea blokkeert), hoesten en pneumonie. Bij een perifere tumor hoeven er niet altijd symptomen te zijn. Deze tumoren worden vaak pas symptomatisch als ze heel groot zijn, of als ze de thoraxholte in groeien. Een ‘pancoast’ tumor is een tumor in de long, die ook in de thoraxwand gaat zitten en groeit naar bijvoorbeeld het zachte weefsel van de nek. Als de tumor in de sympathicus gaat zitten, dan kan het Horner’s syndroom ontstaan.Het is belangrijk om een longkanker tumor te typeren. De behandeling hangt namelijk af van het type tumor. Vroeger was er alleen een SCLC (20%) en een NSCLC (80%). Een SCLC was een tumor die bestond uit kleine cellen, met kleine kernen en een klein cytoplasma. De NSCLC is heel groot en omvat allerlei tumoren:

  1. Plaveisel cel carcinoom (SCC / squamouscell carcinoma) – er is dan plaveiselcel differentiatie, wat herkend kan worden door celgroei en door het celpatroon.

  2. Adenocarcinoom (AC) – dit is een voorloper van een maligne epitheeltumor met klierformatie.

  3. Adenoplaveiselcel-carcinoom (ASC / adenosquamous-carcinoma)

  4. Grote cel neuro-endocriene carcinoom (LCNEC / large cell neuroendocrine carcinoma)

  5. Ongedefinieerd carcinoom (UC / undifferentiated carcinoma)

Deze subtypes zijn heel belangrijk omdat de clinicus deze informatie wil hebben als hij een therapie aan het plannen is. Bij een NSCLC is operatie in de vroege fase de eerste therapie keuze. Op een histologische afbeelding kan een SCLC herkend worden door cellen met kleine nuclei en (bijna) geen cytoplasma.

We gaan kijken naar de verschillen tussen een plaveiselcel carcinoom en een adenocarcinoom. Er is niet altijd een duidelijk onderscheidt tussen deze twee soorten. De meerderheid van de plaveiselcel carcinomen ontwikkelt zich in het centrale deel van de bronchi. Een adenocarcinoom ontwikkelt zich meestal in de periferie van de longen. Bij een plaveiselcel carcinoom is er eerst normaal epitheel met ciliën, waarna er metaplasie is naar plaveisel epitheel. Hierna is er dysplasie, wat kan leiden tot een invasieve tumor. Bij een adenocarcinoom is er eerst normaal epitheel, waarna er atypische adenomateuze hyperplasie is. Dit leidt tot invasieve kanker.

In kanker zijn er veel voorkomende moleculaire veranderingen. Er zijn heel veel genen bij betrokken, zoals oncogenen, reparatie genen, tumorsuppressor genen etc. Dit is ook het geval bij longkanker. Een voorbeeld is EGFR. Vroeger werd er bij NSCLC onderscheid gemaakt tussen plaveiselcel carcinomen, adenocarcinomen en grote cel carcinomen. Later kwam men erachter dat een deel van de NSCLC een EGFR mutatie had. Deze tumoren kunnen behandeld worden, want ze zijn gevoelig voor gefitinib, erlotinib en cetuximab. Nu zijn er al heel veel verschillende soorten NSCLS’s bekend, waarbij overal een andere mutatie aanwezig is.

K-ras mutaties komen vaker voor dan EGRF mutaties. K-ras is dus frequent betrokken bij de ontwikkeling van longkanker. De frequentie van de mutatie hangt af van de studie populatie. Onder Aziaten is deze mutatie namelijk kleiner dan onder de rest van de wereld. Bij de EGFR mutatie is dit juist andersom. Verder is het zo dat beide mutaties minder voorkomen bij rokers, dan bij niet-rokers. Het mechanisme hierachter is nog onduidelijk.

Er zijn verschillende diagnostische methodes. Voor het opsporen van een primaire tumor, kan men gebruik maken van bronchoscopie (cytologie) of een transthoracale biopsie (histologie). Verder kan er gebruikt worden van mediastinale lymfeknoop staging en van een PET-scan. Een biopsie kan het onderscheid maken tussen een SCLC en een NSCLC. Als er sprake is van een NSCLC, dan moet er ook een subtype bepaald worden. Er is een drie stappen benadering. Eerst is er morfologie door HE of mucine staining. Daarna wordt er immunohistochemistry gedaan. Ten slotte doet men moleculaire genen analyse. Bij een bronchoscopie kan men een primaire tumor ontdekken. Hierbij gaat men met een bronchoscoop de trachea in, om te zoeken naar een tumor.

Bij longkanker start de metastase in het mediastinum. Lymfeknopen onderzoek van de mediastinale lymfeknopen is daarom de eerste procedure bij longkanker. Vroeger ging dit door middel van een incisie en een scoop. Nu gebruikt men de CT-scan, een mediastinoscopie (histologie) of een endo-echo met Fine Needle Aspiration (cytologie). Als er een verdachte lymfeknoop is, dan kan men een stukje weefsel wegnemen met een naald om dit te kunnen onderzoeken. Door middel van cytologische analyse kan gezocht worden naar cellen met een hoge nucleus/cytoplasma ratio, irregulaire nuclei en prominente nucleoli. Dit zijn allemaal karakteristieken van een maligniteit. Als dit wordt gevonden, dan is er metastase naar de mediastinale lymfeknopen.

De laatste jaren wordt de PET-scan steeds vaker gebruikt voor de staging van tumoren. PET betekent positron emissie tomografie. Er wordt gebruik gemaakt van fluorescerend gelabeld glucose. Het metabolisme in de tumorcellen is hoger dan in de normale cellen en dit gegeven wordt gebruikt bij de PET-scan. Het is een goede manier om mensen met NSCLC te stagen. Daarom is het nu ook onderdeel van de standaard procedure bij een patiënt met NSCLC.

Staging op basis van de TNM classificatie is een combinatie van de grootte van de tumor, de betrokkenheid van lymfeknopen en de aanwezigheid van verder gelegen lymfeknopen. Hoe groter de tumor, de lymfeknoop betrokkenheid en de lymfeknopen zijn, hoe meer verspreid de tumor is. Dit zegt ook dat de staging hoger is en dat de prognose slechter is. Alleen in de vroege stadia is er nog operatie mogelijk en slechts 25% van alle patiënten bevindt zich in die situatie. Als alle stadia hoger worden, dan is er geen mogelijkheid meer op het genezen van de patiënt. De enige reden die er dan nog is om te behandelen, is het vergroten van de overleving.

Een operatie bij longkanker is in feite heel makkelijk. Normaal gesproken wil men bij oncologie de kanker verwijderen met een stuk normaal weefsel eromheen. Bij longkanker kan ‘gewoon’ een lob van de long verwijderd worden. Als de tumor zich in twee lobben bevindt, dan kunnen beide lobben of de hele long weggehaald worden. Dit is natuurlijk niet altijd mogelijk, want er zijn patiënten die niet met maar één long kunnen leven. Als de patiënt in een hoger stadium komt, dan kan er chemotherapie en/of radiotherapie gebruikt worden. Gekeken naar de vier stadia die er zijn bij NSCLC, is de prognose van NSCLS heel slecht. Bij stadium 1 leeft nog 38% van de patiënten na 5 jaar. Bij stadium 2 is dit 20%, bij stadium 3 8% en bij stadium 4 nog maar 2%.

HC-49: Allogeneic Stem Cell Transplantation (10/11/2014)

Er kunnen meerdere redenen zijn voor het doen van een stamceltransplantatie en het wordt gedaan bij verschillende types ziektes. De redenen voor een transplantatie zijn:

  • Het vervangen van een niet-functioneel of disfunctioneel beenmerg;

  • Als een redding na een hoge dosis chemotherapie of bestraling om de hematopoiese te verzekeren;

  • Als een manier om het immuunsysteem te ‘resetten’. Het immuunsysteem moet zich soms weer helemaal opbouwen en door stamceltransplantatie kan een ziekte opgelost worden of de symptomen verlicht worden;

  • Om allogene cellulaire immuuntherapie te doen bij maligne ziektes.

Autologe stamceltransplantatie

Er zijn twee vormen van stamceltransplantatie, namelijk autoloog en allogeen. Bij autologe stamceltransplantatie wordt er stamcel transplantaat verkregen vanuit de patiënt zelf. De cellen worden door middel van cryo-preserveren (invriezen) bewaard in vloeibaar stikstof. De behandeling van de patiënt resulteert in ablatie van de stamcellen van het beenmerg en/of het immuunsysteem. Optioneel kan er modificatie zijn van het stamcel product. Na chemotherapie worden de stamcellen weer in het lichaam gefuseerd. Hierdoor is er herstel van de hematopoiese en van de lymfopoiese. Na de infusie van de stamcellen stijgt het aantal neutrofielen, monocyten en NK-cellen.

Hoe verkrijgt men een stamcel transplantaat? Deze stamcellen haalt men uit het beenmerg en dit wordt gedaan door middel van multipele aspiraties. Er wordt gemeten of er stamcellen in het bloed aanwezig zijn, door middel van analyse van de celmarker CD34. Hierna probeert men cellen te verkrijgen via leukoferese, met een apparaat dat leukocyten isoleert en andere bloedcellen terugstuurt. Dat wat verkregen wordt, bevat een mix van leukocyten.

Hoe werkt de stamcel mobilisatie? Een stamcel zit vast aan de extracellulaire matrix en het blijft daar zitten door multipele ligand bindingen door middel van adhesie moleculen. Er worden vervolgens medicijnen of moleculen gebruikt die de interactie verstoren, wat ervoor zorgt dat er vrijlating van stamcellen is naar het perifere bloed. G-CSF wordt vervolgens gemeten, want dit resulteert in de productie van enzymen (proteasen) in het beenmerg die de adhesie doorknippen. De stamcellen kunnen dan naar het perifere bloed. Na normalisatie komen de cellen terug in het stroma van het beenmerg. Na de infusie gaan ook de stamcellen terug naar het beenmerg.

Allerlei ziektes kunnen worden behandeld met autologe stamceltransplantatie. Voorbeelden zijn lymfomen en multipele myelomen. De oorspronkelijke behandeling is chemotherapie en de stamceltransplantatie is slechts een redding. Door de stamceltransplantatie kan men vatbaarder zijn voor infecties (neutropenie) en voor bloedingen (trombocytopenie).

AutoSCT kan complicaties hebben en deze complicaties kunnen ontstaan door de onderliggende ziekte, door de chemotherapie en door beschadiging of uitputting van het stamcel transplantaat.

Allogene stamceltransplantatie

Allogene stamceltransplantatie (alloSCT) gaat in feite via dezelfde procedure als autoSCT, maar in dit geval worden er stamcellen gebruikt van een gezonde donor. De behandeling van de patiënt kan er in resulteren dat er immuun ablatie is bij de patiënt om de donorcellen te kunnen accepteren. Verder wordt er soms ruimte gemaakt voor de donor stamcellen in het beenmerg. Ook bij alloSCT kan er optioneel een modificatie gedaan worden bij de stamcellen. Door middel van alloSCT wordt de donor hematopoiese in de patiënt opgericht en er ontstaat een nieuw immuunsysteem, of een behandeling van de ziekte met donor immuuncellen. Het is een complexe procedure, omdat er een immuunreactie tegen de donorcellen kan ontstaan.

De immuuncellen van de patiënt kunnen de stamcellen verwerpen of de immuuncellen in het transplantaat, komend van de donor, kunnen reageren met verschillende cellen van de patiënt. Bij dit laatste geval ontstaat er graft versus host disease (GVHD). Dit is één van de grootste problemen die men tegenkomt bij alloSCT. Men moet voorkomen dat er afstoting is van het transplantaat en dit kan gedaan worden door onderdrukking van de immuuncellen van de patiënt, door middel van chemotherapie of bestraling. Ook kan men de T-cellen van de patiënt verwijderen door een behandeling met antilichamen tegen T-cellen, zoals anti T-cel globuline (ATG) en alemtuzumab. GVHD heeft een aantal doel organen, namelijk de tractus gastro-intestinalis, de lever, de longen en de huid. Bij een acute GVHD is er vaak sprake van huidziekte, leverziekte en ziekte aan de tractus gastro-intestinalis.

Men wil GVHD het liefst voorkomen en anders moet het behandeld worden. De preventie van GVHD gaat door het onderdrukken van de donor T-cellen, door middel van immunosuppressieve medicatie na de transplantatie. De behandeling van GVHD kan door corticosteroïden en andere immunosuppressieve medicijnen, zoals cyclosporine A. Alle immunosuppressieve behandelingen zorgen voor een verhoogd risico op het krijgen van infecties.

Chemotherapie en/of bestraling worden gedaan voor het verkleinen van de tumor, maar als complicatie kan er myelum suppressie zijn. Afstoting wordt voorkomen door immuunsuppressie met chemotherapie, bestraling en/of anti T-cel therapie. Er wordt dan een transplantatie van stamcellen gedaan om herstel te bereiken van de (donor) hematopoiese in de patiënt. Na de stamceltransplantatie zal men immunosuppressieve middelen geven, omdat T-cellen van de donor GVHD zullen veroorzaken. De immuunsuppressie veroorzaakt echter infecties. De allogene SCT heeft dus allerlei complicaties, maar toch voert men deze behandeling uit. Soms is er namelijk geen autologe mogelijkheid voor stamceltransplantatie, zoals bij genetische ziektes of het falen van de hematopoiese/lymfopoiese. Ook kan er een verworven stamcel storing syndroom zijn. Bij het tegelijk bestaan van donor en patiënten hematopoiese is er gemixt chimerisme. AlloSCT wordt ook gebruikt bij bijvoorbeeld leukemie, lymfomen en multipele myelomen.

Donor T-cellen van het transplantaat induceren GVHD en graft versus tumor (GVT) of graft versus leukemie (GVL). T-cel depletie van het transplantaat verlaagt de incidentie en de ernst van GVHD. De donor T-cellen van het transplantaat kunnen niet alleen de gezonde cellen van de patiënt aanvallen, maar ook de maligne cellen. Dit is in feite een voordeel. T-cel depletie van het transplantaat wordt geassocieerd met een verhoogde frequentie van de terugkeer van de maligniteit na de stamceltransplantatie.

Er zijn T-cellen die kunnen reageren tegen normale epitheelcellen, tegen hematopoietische systemen en tegen leukemiecellen van de ontvanger. Het gaat om het herkennen van een antigeen dat overal aanwezig is. Bij GVHD worden antigenen herkend die afwezig zijn op de beenmerg cellen en/of de maligne cellen, maar aanwezig op andere weefsels. Allogene stamceltransplantatie is de immuun gemedieerde controle van de hematologische maligniteit. T-cellen van de donor zorgen voor GVHD en GVL reactiviteit. De balans tussen GVL en GVHD is een belangrijke factor in de uitkomst van alloSCT.

De vraag is nu waarom T-cellen GVHD en GVL reactiviteit veroorzaken. Het immuunsysteem onderscheidt eigen antigenen van niet eigen antigenen en het vecht tegen de niet eigen antigenen (infectieus). T-cellen zijn er om niet eigen antigenen op cellen te herkennen in de context van een MHC of een HLA complex. Het complex van een dergelijk antigeen met MHC wordt herkend door de T-cel en de antigeen presenterende cel wordt vervolgens verwoest. Er is een groot aantal infectieuze middelen en dus zijn er veel verschillende T-cellen nodig. Bij alloreactiviteit zijn er donorcellen die zorgen voor tolerantie of GVHD. Dit hangt ervan af waar de cellen van verkregen zijn. De normale hematopoiese en lymfopoiese die ontstaan na transplantatie, zijn verkregen vanuit donor stamcellen. Donor T-cellen die nieuw ontwikkelen in de patiënt vanuit donor stamcellen zullen het weefsel van de patiënt als ‘eigen’ tolereren. De donor T-cellen die aanwezig zijn in het transplantaat zijn ‘opgeleid’ in de donor, waardoor ze het weefsel van de patiënt als vreemd kunnen zien. Deze situatie levert GVHD op.

Donor T-cellen kunnen ook zorgen voor een relaps of voor GVL. De donor T-cellen die vanuit donor stamcellen ontwikkelen in de patiënt, zullen de hematopoietische cellen van de patiënt (ook de maligne cellen) als ‘eigen’ zien. Hierdoor is er een relaps van de ziekte. De andere situatie is de situatie waarin de donor T-cellen ‘opgeleid’ worden in de donor, want deze cellen zullen het hematopoietische weefsel van de patiënt (ook de maligne cellen) zien als vreemd. Dit leidt tot GVL, waardoor de maligne cellen uitgeschakeld worden.

Na een alloSCT kan er donor lymfocyten infusie (DLI) gedaan worden, om GVL te induceren. Hierbij worden afweercellen van de donor gebruikt. De normale hematopoiese is van herkomst van de donor. De maligne cellen zijn van herkomst van de ontvanger. De donor T-cellen zullen niet reageren met de vanuit de donor verkregen hematopoietische cellen, maar als deze T-cellen de hematopoietische cellen van de patiënt (ook de maligne cellen) aanvallen, dan wordt er gezorgd voor een GVL effect.

MiHA staat voor Minor Histocompatibility Antigens. Het humane genoom bevat veel enkele nucleotide polymorfismen (SNP’s die zorgen voor genetische diversiteit). De proteïnes van individuen bevatten veel kleine verschillen. De kleine fragmenten die verkregen worden uit deze eiwitten zijn aanwezig in HLA moleculen: MiHA. Als cellen van de patiënt MiHA’s op de huid of lever hebben, dan zijn deze anders dan die van de donor. Dit leidt tot GVHD. Als de MiHA’s alleen op hematopoietische weefsel aanwezig zijn, dan wordt er gezorgd voor GVL.

Als er een mismatch is tussen het HLA van de donor en de ontvanger, dan is er een hoge kans op het krijgen van GVHD. De HLA moleculen representeren een heel verschillend set van moleculen, dat verschilt tussen individuen. De T-cellen hebben een relatief hoge kans op het herkennen van mismatch HLA moleculen. De HLA-mismatched T-cellen hebben een hoge kans op het veroorzaken van GVHD.

In de kliniek wil men GVL en GVHD van elkaar onderscheiden, maar dat is niet makkelijk. Men wil verder de juiste balans vinden tussen het hebben van geen GVHD en wel GVL. Daarvoor moet men zoeken naar T-cellen die voornamelijk zorgen voor GVL en niet voor GVHD.

Donor T-cellen zorgen niet altijd voor GVHD. Hiervoor zijn een aantal redenen. T-cel herkenning is bijvoorbeeld een gevaarlijk systeem. Ongepaste activatie kan leiden tot een permanente activatie van T-cellen en het kan leiden tot het herkennen van normaal eigen weefsel, als er een fout is gemaakt in de thymus. Daarom is er in eerste instantie een drempelwaarde voor het activeren van de T-cellen. Alleen na eerdere activatie, kunnen de T-geheugen cellen makkelijk geactiveerd worden en dan is er een snelle respons op antigeen stimulatie. Dit is handig voor het vechten tegen terugkerende infecties.

De huid, de lever, de darmen en de longen bevatten antigeen presenterende cellen. De dendritische cellen kunnen antigenen presenteren die worden opgepikt uit beschadigd weefsel.

Een allo-immuunreactie na transplantatie wordt vaak geassocieerd met GVL reactiviteit. Naïeve T-cellen hebben stimulatie nodig van een antigeen presenterende cel, voor een geschikte activatie. De dendritische cellen zijn hematopoietische cellen en daarom zullen ze een immuunreactie uitlokken tegen de hematopoietische cellen van de patiënt. Een immuunreactie tegen deze cellen is gelijk aan GVL reactiviteit.

T-cel depletie van het transplantaat kan GVHD voorkomen. Er zijn meerdere methodes om in vitro cel depletie uit te voeren. Men kan bijvoorbeeld selecteren op CD34 positieve cellen, waardoor er purificatie is van de stamcellen van het transplantaat. Ook kan er verwijdering zijn van de T-cellen uit het transplantaat door middel van antilichamen (CD3 en CD19). Ten slotte kunnen de T-cellen in het transplantaat gedood worden door het toevoegen van antilichamen en serum. Dit kan bijvoorbeeld door middel van alemtuzumab.

Uitgestelde DLI na een transplantatie, waar de T-cellen uitgehaald zijn, vermindert het risico op GVHD. Er is dan vervanging van de dendritische cellen van de ontvanger door die van de donor. Er is dan GVL met gelimiteerde GVHD. Wel is er een hoog risico op vroege relapsen van leukemie. De relapsen kunnen vroeg opkomen: vroege DLI. Een vroege DLI kan ernstige GVHD veroorzaken.

De balans tussen GVHD en GVL na alloSCT wordt dus behandeld door heel veel factoren, zoals:

  • Genetische ongelijkheid tussen donor en ontvanger;

  • Donor/patiënt chimerisme na transplantatie;

  • T-cel repertoire van de donor;

  • De ontwikkeling van alloreactieve T-cellen reacties van het naïeve of geheugen repertoire;

  • Weefsel distributie van doel antigenen;

  • Inflammatoire omstandigheden;

  • Immunogeniciteit van maligne cellen.

HC-50: Patient Demonstration – Allogeneic Stem Cell Transplantation (10/11/2014)

Meneer kreeg in 2012 last van vermoeidheidsklachten en zijn conditie ging achteruit. Vervolgens werd er een thorax foto gemaakt van meneer, allereerst werd de diagnose longontsteking gemaakt. Na een paar onderzoeken kreeg meneer de diagnose Hodgkin lymfoom. In 2013 kreeg meneer een autologe stamceltransplantatie. Deze transplantatie had geen goede uitkomst. In 2014 kreeg meneer een allogene transplantatie. Hij kreeg bij deze transplantatie stamcellen van zijn broer. Een paar weken na deze allogene transplantatie kreeg meneer last van infecties (onder andere in zijn keel en huid). Een paar maanden na deze transplantatie kreeg meneer last van een lever functie stoornis.

Nadat meneer te horen kreeg dat de autologe transplantatie niet goed aansloeg was hij erg ongerust. Meneer kwam nu in aanmerking voor een allogene transplantatie. In dit gesprek kreeg hij allerlei complicaties te horen die kunnen ontstaan na deze transplantatie. Er kunnen namelijk na een allogene stamceltransplantatie ernstige complicaties ontstaan die zelfs tot de dood kunnen leiden. Voor de allogene transplantatie kreeg meneer een chemotherapie, hij werd hier niet ziek van maar wel erg moe. Vervolgens werd meneer bestraald. Deze bestraling was heel erg zwaar, het voelde alsof er een vrachtwagen over hem heen had gereden.

Vervolgens kreeg meneer stamcellen van zijn broer. Na deze transplantatie werd meneer opnieuw bestraald. Van deze bestraling werd hij moe en kreeg een droge mond. Meneer was erg opgelucht dat de transplantatie goed was doorlopen en dat hij geen ernstige complicaties had opgelopen. Na ongeveer een week mocht hij naar huis. Elke week moest hij op controle komen in het ziekenhuis. Na ongeveer 5 weken kreeg meneer jeukende rode plekken op de huid. Dit was zijn eerste graft versus host disease die hij kreeg. 3 maanden na de transplantatie krijgt meneer T-cellen van zijn broer. Deze T-cellen worden door een bloedtransfusie bij zijn broer uitgehaald en vervolgens bij hem ingebracht. Deze procedure wordt binnenkort uitgevoerd.

HC 51: Cancer and Immunity, Vaccinations (10/11/2014)

De immuuntherapie is in de ‘70’er jaren ontwikkeld, na operatie, radiotherapie en chemotherapie. Immuuntherapie heeft een aantal voordelen, namelijk dat de kankercellen immunogeen zijn, het is een specifieke actie waarin slechts één cel wordt gedood, immuuncellen kunnen goed migreren naar weefsel vanuit de bloedvaten en er zijn geheugencellen in het immuunsysteem dus als de kanker terugkomt, herkennen de geheugencellen deze tumorcellen.

De immunologische weerstand van de gastheer tegen de ontwikkeling van kanker wordt kanker immune editing genoemd. Dit omvat drie rollen van het immuunsysteem die allemaal een rol spelen bij de kanker behandeling, namelijk eliminatie, equilibrium en ontsnapping. Bij eliminatie gaat het erom dat het immuunsysteem kankercellen kan aanvallen en opruimen. Eerst worden de kankercellen opgeruimd (eliminatie). Als de genetische alteraties ontwikkelen en versnellen, dan breekt er een fase aan waarin er een balans is tussen de tumor en het immuunsysteem. Na deze fase is de ‘ontsnap’ fase, waarin de tumor gaat groeien en dan ontsnapt het aan de immuunreactie.

Het ‘leger’ van de gastheer, dat gaat vechten tegen kankercellen bestaat uit een aantal cellen: antilichaam producerende cellen, NK-cellen, T-helper cellen, macrofagen en cytotoxische T-cellen. Belangrijk zijn de cytotoxische T-cellen en de NK-cellen. De cytokines en chemokinen spelen ook een rol.

  • Cytotoxische T-cellen zijn in staat de kankercellen te vernietigen door te binden via het MHC I complex aan een abnormale cel. Dan laat het destructieve enzymen vrij uit de granulen, waardoor de cel dood gaat.

  • T-helper cellen zijn CD4 T-cellen. Deze reageren met een MHC II peptide, waarna ze cytokines gaan uitscheiden.

  • Dendritische cellen zijn de professionele antigeen presenterende cellen in de laatste gemeenschappelijke pathway voor het activeren van naïeve T-cellen. Er wordt een antigeen geproduceerd door een cel, waarna het wordt gepresenteerd door een dendritische cel aan een T-cel. De T-cel wordt geactiveerd en dit leidt tot een reactie op de cellen.

  • NK-cellen kunnen induceren door specifieke granulen. De vier meest belangrijke cytokines die erbij betrokken zijn, zijn: IFNα, IL-2, IL-12 en GM-CSF.

  • Antilichaam producerende B-cel – men kan ook antilichamen geven als gerichte therapie. De B-cel speelt in vergelijking met de T-cellen en de NK-cellen een kleine rol.

Tumorcellen kunnen ook ontsnappen aan deze immuunreactie via de derde fase. Dit kan gaan door middel van een aantal mechanismes:

  • Het veranderen van karakteristieken. Dit kan door verlies of downregulatie van de MHC I, door downregulatie/mutatie/verlies van tumor antigenen of door verlies van co-stimulatie. Verlies/downregulatie van MHC I kan via een alteratie of mutatie in één van de componenten van het MHC I molecuul.

  • Onderdrukking van immuunreactie door cytokines die de T-cel reactie of migratie onderdrukken.

  • Voor zijn van de immuunreactie. De tumorcellen kunnen simpelweg zo snel prolifereren dat de immuunreactie niet snel genoeg is om deze groei in de hand te houden.

De verdediging van tumor weegt op tegen de antitumor immuniteit. Bij de immuniteit zijn CD8 cellen, dendritische cellen, macrofagen, cytokines en antilichamen van belang. Bij de verdediging is antigeen of MHC verlies, T-cel disfunctie, suppressieve cytokines en suppressieve T-cellen van belang. Hoe kan er nu voor gezorgd worden dat de strijd tussen immuunsysteem en kanker wel gewonnen wordt? Hier gaat het om kanker immuuntherapie.

De balans kan namelijk door immuuntherapie naar de andere kant verplaatst worden. Er zijn namelijk meerdere strategieën om de missende of inefficiënte immuun elementen aan te vullen. T-cellen kunnen aangevuld worden door een injectie met cytotoxische T-cellen. Dendritische cellen door een vaccinatie met deze cellen. De DC worden eerst geïsoleerd en geactiveerd, waarna ze worden terug geplaatst. De NK-cellen gaan door middel van injectie van geactiveerde NK-cellen.

Ook is er de mogelijkheid om de suppressieve mechanismes te blokkeren, die geïnduceerd worden door de tumorcel zelf. Men kan bijvoorbeeld de functie van regulatoire T-cellen blokkeren, waardoor de cytotoxische T-cellen actiever worden. Het pathway van disfunctionele dendritische cellen kan geblokkeerd worden, maar dit is moeilijk en niet succesvol. Suppressieve cytokines kunnen geremd worden door het blokkeren van potentiële cytokine signalering en door het toevoegen van cytokines die de functie van deze suppressieve cytokines blokkeren. Hierdoor zal de immuunreactie hoger worden. Ten slotte kan de functie van suppressieve factoren geblokkeerd worden.

De belangrijkste mechanismes van immuuntherapie zijn:

  • Het stimuleren van de antitumor reactie, door het verhogen van het aantal effector cellen of door het produceren van oplosbare mediatoren.

  • Het verlagen van de suppressieve mechanismes.

  • Het veranderen van de tumorcellen om de immunogeniciteit te verhogen en ze vatbaarder te maken voor de immunologische verdediging.

  • Het verbeteren van de tolerantie tegen cytotoxische medicatie of radiotherapie, zoals het stimuleren van de beenmerg functie met GM-GSF

In klinische trials zijn nu een aantal strategieën, namelijk antilichaam therapie, cytokine therapie, adoptieve therapie, vaccinatie of een combinatie therapie.

Vaccinaties studies worden er gedaan naar cervix kanker. Er is een HPV vaccinatie tegen cervix kanker. Een preventieve HPV vaccinatie zorgt voor het neutraliseren van antilichamen, waardoor HPV infecties geïnhibeerd worden. Een therapeutische HPV vaccinatie zorgt voor cytotoxische T-cellen die de tumor cellen doden.

HC-52: Palliative and Supportive Care – I (10/11/2014)

Het woord pallium betekent mantel. Palliatieve zorg betekent dat iemand het comfortabel gemaakt wordt. Er is, in de laatste jaren, meer aandacht gekomen voor de palliatieve zorg. De curatieve geneeskunde is ook zijn grenzen aan het bereiken en de palliatieve zorg biedt dan extra mogelijkheden. Vroeger was het zo dat men vaak niets meer kon doen voor mensen. Nu is er steeds meer mogelijk wat betreft het behandelen en/of verlichten van symptomen. Er is meer aandacht voor de kwaliteit van het leven, de autonomie van de patiënt en de medisch-ethische aspecten.

Volgens de WHO is de definitie van palliatieve zorg: het is een benadering die de kwaliteit van leven verbetert van patiënten en hun naasten die te maken hebben met een levensbedreigende aandoening, door het voorkomen en verlichten van lijden door middel van vroegtijdige signalering en zorgvuldige beoordeling en behandeling van pijn en andere problemen van lichamelijke, psychosociale en levensbeschouwelijke aard.

Palliatieve zorg begint wanneer er realisatie is dat een levensbedreigende ziekte niet meer genezen kan worden. De curatieve zorg is dan afgesloten. Het heeft meerdere doelen, namelijk de patiënt zo lang mogelijk de regie laten houden over zijn/haar eigen leven, zorg op maat geven in de eigen omgeving, het beperken van ziekenhuis opnamen en polibezoeken en ondersteuning van de mantelzorg. Er zijn een aantal basisprincipes: anticiperen (kennis en ervaring), continue professionele werkhouding, betrokkenheid (dit is heel belangrijk, want als mensen voelen dat iemand betrokken is, dan geeft dat veiligheid en vertrouwen), respect voor autonomie van de patiënt en besef dat palliatieve zorg teamwork is.

Er is een curatieve fase en daarna kan blijken dat er geen genezing meer nodig is. Dan breekt de palliatieve fase aan. Er is nu een nieuw concept. Eerst is er ziektegerichte palliatie, waarin de patiënt nog heel veel kan. In deze fase is er behandeling die zich richt op verlengen van het leven of het voorkomen van de (ernst van) symptomen. Hierna is de symptoomgerichte palliatie, wat steeds meer wordt gebruikt als de symptomen erger worden. In deze fase is er behandeling van symptomen om de kwaliteit van leven te verbeteren of te behouden. Daarna is er palliatie in de stervensfase, waarin men bezig is met de kwaliteit van sterven. Na deze fase is er nazorg voor de mantelzorg en de naasten.

Palliatieve zorg speelt niet alleen bij kanker een rol, maar ook bij bijvoorbeeld ernstig hartfalen, ernstige COPD en ernstige neurologische aandoeningen. Het beloop van maligniteiten gaat via een dalende lijn, die niet meer stijgt. Bij COPD is er steeds een achteruitgang, waarna men weer kan herstellen. Pas als men zich niet meer herstelt, dan zal de persoon overlijden.

Palliatieve zorg heeft niet de intentie om het leven te verlengen of te verkorten. Het voorziet in de verlichting van pijn en andere belastende symptomen. De psychologische, fysieke en spirituele aspecten worden hierin geïntegreerd. Palliatieve zorg biedt een ondersteunend systeem aan patiënten om tot het einde zo actief mogelijk te leven en het biedt een ondersteunend systeem aan de naasten.

Alles is communicatie en er is geen ‘niet’ communicatie. Communicatie kan verbaal of non-verbaal gaan. Bij non-verbale communicatie gaat het bijvoorbeeld om houding en oogcontact. Bij verbale communicatie gaat het om open en gesloten vragen. Voor een dokter is het heel belangrijk om duidelijk te zijn en om empathie te uiten. De arts-patiënt communicatie kan algemeen zijn en dit is de anamnese. Bij de anamnese gaat het over voorlichting, behandeling en ziekte-inzicht. Heel specifieke zaken zijn soms moeilijker om over te praten of zorgen voor lastige situaties, zoals een slecht nieuws gesprek, een niet reanimeren beleid, seksualiteit, euthanasie en palliatieve sedatie, wensen rondom sterven en obductie.

Door goede voorlichting en communicatie wordt voorkomen dat een patiënt te laat komt met problemen en klachten. Door een proactieve opstelling wordt dit bereikt en hier gaat het om voorlichting en regelmatig contact.

Mensen praten niet graag over hun eigen overlijden. Sommige patiënten duwen het onderwerp weg of blijven genezing zoeken. Veel artsen hebben in deze fase de neiging om te blijven doorbehandelen en dit willen patiënten vaak ook, want zij denken dan dat er nog hoop is.

Het slechte nieuws komt voor patiënten vaak als een volledige verrassing, zelfs als ze slecht nieuws verwachten. Het merendeel van de patiënten vraagt om een prognose, die de specialist niet wil of kan geven. De gemiddelde overleving voor uitbehandelde oncologische patiënten is slechts zeven maanden. Als een patiënt te horen krijgt dat er geen behandelmogelijkheden meer zijn, dan is dit voor de patiënt en de familie vaak nog moeilijker te verwerken dan de diagnose zelf. In deze fase kunnen artsen juist veel voor de patiënt en de naasten betekenen en doen. Een open en goed contact met de patiënt bevordert zorgvuldige en verantwoorde beslissingen voor de resterende kwaliteit van leven en sterven.

Bij communicatie zijn er een aantal wetmatigheden, zoals dat er bij slecht nieuws een beperkte opname van informatie mogelijk is. Nuances dringen dan niet door. Wat er moet gebeuren is dat de arts de informatie moet herhalen of er moet nog een afspraak gemaakt worden met dezelfde arts of de huisarts. Emoties, zoals huilen, duren meestal maximaal 30 seconden. Hierna moet gecheckt worden of de persoon er weer ‘is’, waarna de boodschap vervolgd kan worden.

Het slecht nieuws gesprek bestaat uit een aantal stappen:

  • Breng het slechte nieuws snel, duidelijk en begrijpelijk;

  • Maak gedachten en gevoelens bespreekbaar;

  • Vat samen, maak vervolgafspraken en rond af;

  • Het vervolggesprek.

Een slecht nieuws gesprek moet goed voorbereid worden en er moet gecheckt worden wat de patiënt al weet. De arts moet er voor zorgen dat hij/zij niet gestoord kan worden door collega’s, zodat er volledige aandacht en tijd is voor de patiënt. Er moet niet direct met de deur in huis gevallen worden, maar er moet ook niet omheen gedraaid worden. Het moet dus snel en duidelijk verteld worden. Bij een slecht nieuws gesprek zijn de timing, setting, manier waarop, welke en hoeveel informatie en de mate van opvang heel belangrijk.

HC-52: Palliative and Supportive Care – II (10/11/2014)

In de ziektegerichte palliatie fase zijn er verschillende behandelingen mogelijk, namelijk door chirurgie, radiotherapie of systemische behandeling. Bij kanker kunnen sommige behandelingen wel tientallen jaren duren. Soms is er overlap in de behandeling, maar soms niet. Er kan bijvoorbeeld chirurgie gedaan worden bij fracturen door pijnlijke uitzaaiingen of bij darmproblemen door metastases. Een fractuur kan alleen behandeld worden als de patiënt hier fit genoeg voor is en als de fractuur op een gunstige plek zit. Systemische therapie gaat bijvoorbeeld door chemotherapie, hormoontherapie, immuuntherapie of bisfosfonaten. Chemotherapie kan de ziekte proberen te remmen, maar het kan niet heel effectief zijn, doordat het door het hele lichaam verspreidt. Bisfosfonaten remmen de botafbraak in de botten. Er kan ook radiotherapie gedaan worden.

Bij ziektegerichte behandeling draait het om de klachten van de patiënt en wat de comorbiditeit is. Verder gaat het om de wensen en verwachtingen van de patiënt. Er wordt gelet op de bijwerkingen van een behandeling en de effectiviteit. Deze balans is heel lastig om in te schatten. Ten slotte kijkt men naar de tijdsinvestering en de prognose. Als iemand nog maar een paar weken te leven heeft, dan is het niet bevorderlijk om deze patiënt nog heel vaak naar het ziekenhuis te laten komen.

Radiotherapie heeft een aantal indicaties, zoals botmetastases, hersenmetastases, ernstige dyspneu en bloed ophoesten, Vena Cava Superior syndroom, vaginaal of rectaal bloedverlies, hematurie, ulcerende of bloedende tumoren en slikklachten. Radiotherapie kan leiden tot haaruitval en het kan meestal vaker dan één keer gedaan worden. Radiotherapie gaat via pakketjes energie die lokaal beschadigingen geven. Er wordt gebruik gemaakt van ioniserende straling. Het doel is het vernietigen van kankercellen en het sparen van normale cellen. Als er voldoende DNA beschadigingen zijn in kankercellen, dan kan de cel dit niet meer herstellen waardoor de cel dood gaat. Tijdens de periode tussen de bestralingsfracties kunnen de kankercellen slecht herstellen en de normale cellen kunnen wel goed herstellen.

Bij radiotherapie wordt er curatieve en palliatieve radiotherapie onderscheiden. Bij curatieve bestraling wordt er een hogere dosis gebruikt, waardoor er ook meer bijwerkingen zijn. Bij palliatie is dit anders, want daar is het doel het verminderen van symptomen en het verbeteren van de kwaliteit van leven. Men wil de patiënt dan zo min mogelijk in het ziekenhuis laten komen en er wordt een lagere dosis gebruikt. Vermoeidheid is de enige algemene bijwerking van radiotherapie, want verder zijn er bijwerkingen in het bestralingsgebied (lokaal). Mensen met bijvoorbeeld bot metastases, kunnen door bestraling meer pijn krijgen. Bij een bestraling van de buik zijn bijwerkingen bijvoorbeeld buikkrampen en diarree. Botmetastases zijn de grootste indicatie voor radiotherapie. Het belangrijkste is dat een eenmalige bestraling met 8 Gy een goed resultaat geeft bij 70% van de patiënten, maar het effect is er pas na ongeveer drie weken. Er wordt een eenmalige of kortdurende bestraling gedaan en indien nodig is er een her behandeling mogelijk. Het is weinig belastend voor de patiënt. Er zijn geringe bijwerkingen en de pijnmedicatie kan afgebouwd worden.

Er zijn drie mogelijke stadia in de palliatieve fase:

  • Het moment dat het duidelijk wordt dat genezing niet meer mogelijk is: slecht nieuws. Hier is er vaak chaos en soms opluchting. Deze fase duurt dagen tot weken en het doel van de behandeling is het bereiken van evenwicht.

  • Meer stabiele fase, waarin de symptomen in evenwicht zijn en op de achtergrond zijn er aanpassings- en verwerkingsprocessen. Dit kan dagen tot jaren duren en het gaat om de kwaliteit van leven.

  • De ziekte schrijdt voort en het kan niet meer worden onderdrukt. Klachten komen terug of er komen nieuwe klachten. In deze fase worden patiënten steeds zieker en zwakker. De wereld wordt kleiner en de patiënt gaat steeds minder eten en drinken.

Vaak is er, met name bij ouderen, een zekere mate van berusting. Verder leven mensen bij de dag en er is geen angst voor de dood, maar er zijn wel zorgen voor het stukje er voor. De ongemakken en klachten zijn voldoende onder controle. Het is heel wisselend hoe het bij mensen is, want mensen kunnen ook moeite hebben met het aanvaarden en loslaten van hun situatie. Hier gaat het om patiënten en familie. Verder zijn er een aantal symptomen waar mensen veel last van kunnen hebben, zoals vermoeidheid, pijn en verwardheid. Hoe zieker en ouder iemand is, hoe groter de kans op een delier is. Dit ziet men vaak in de laatste levensfase. Het doel in deze fase is de kwaliteit van sterven.

Euthanasie is een goede, milde en zachte dood. Dit is jarenlang strafbaar geweest en er zijn diepgaande discussies over gevoerd door medici. Vanaf 2002 is er de Wet toetsing levensbeëindiging op verzoek en hulp bij zelfdoding (euthanasie wet). Bij euthanasie en hulp bij zelfdoding kan een arts het leven beëindigen, respectievelijk hulp geven bij het beëindigen van het leven van een patiënt op diens uitdrukkelijk verzoek. Er zijn zorgvuldigheidseisen aan verbonden. De arts moet de overtuiging hebben dat er sprake is van (1) een vrijwillig en weloverwogen verzoek van de patiënt en dat er (2) uitzichtloos en ondraaglijk lijden is van de patiënt. De patiënt moet voorgelicht worden over de situatie waarin deze zich bevindt en over diens vooruitzichten. De arts moet met de patiënt tot de overtuiging zijn gekomen dat er in deze situatie geen redelijke andere oplossing is. Er moet ten minste één andere, onafhankelijke arts (SCEN arts) geraadpleegd zijn, die de patiënt heeft gezien en schriftelijk zijn oordeel heeft gegeven over de hiervoor genoemde zorgvuldigheidseisen. De levensbeëindiging of hulp bij zelfdoding moet medisch zorgvuldig uitgevoerd worden door de arts en de arts meldt het aan de gemeentelijke lijkschouwer.

SCEN artsen = steun en consultatie bij euthanasie in Nederland. Ze zijn speciaal opgeleid voor het geven van steun door informatie, consultatie op verzoek van de arts die de euthanasie eventueel uitvoert, bezoek van de patiënt met toetsend karkater, en deskundig op het gebied van de palliatieve zorg, maar ze verlenen geen specifiek palliatief consult. De SCEN arts zal nooit de euthanasie overnemen. Er is geen recht op euthanasie, want de beslissing om aan een euthanasie verzoek te voldoen is aan de behandeld arts. Elke arts heeft twee verplichtingen tegenover zijn patiënt, namelijk (1) het lijden verlichten of wegnemen en (2) het behouden van leven. Iedere arts mag euthanasie weigeren. De patiënt heeft het recht om erom te vragen. De plicht van de arts is om zorgvuldig op de vraag in te gaan en de patiënt kan ook doorverwezen worden, als de arts principieel tegen is. Als de arts niet tegen is, maar de patiënt niet voldoet aan de criteria, dan moet het besproken worden. Er is een vertrouwensband en een arts-patiënt relatie nodig.

HC-52: Palliative and Supportive Care – III (10/11/2014)

Pijn is een onaangename sensorische of emotionele ervaring samenhangend met actuele of potentiële weefselbeschadiging of beschreven in termen van een dergelijke beschadiging. Een kortere definitie is dat pijn dat is wat de persoon die pijn ervaart zegt dat het is, en het is aanwezig telkens wanneer hij of zij zegt dat het aanwezig is. Nociceptieve pijnmechanismen gaan via pijnsensoren in bijvoorbeeld huid of spieren. De impuls gaat naar de achterhoorn van het ruggenmerg en dan gaat het via de opstijgende banen vooral naar de sensibele schors. De belangrijkste baan is de tractus spinothalamicus. Het model van Loeser is dat er nociceptie is waarin de pijnreceptoren geprikkeld worden. Hierna is er pijngewaarwording, wat leidt tot de pijnbeleving: het inkleuren van de pijn. Uiteindelijk leidt dit tot pijngedrag. Dit model is om aan te geven waarom patiënten heel verschillend kunnen reageren op pijn.

Er zijn twee types pijn en de verschillende types worden anders behandeld. Er is nociceptieve pijn en neuropathische pijn. Nociceptieve pijn is pijn, zoals pijn bedoeld is: als waarschuwingssignaal. Als mensen geen nociceptieve pijn voelen, dan zal de levensverwachting rond de 20 jaar liggen. Een voorbeeld is ontstekingspijn of beschadiging van lichaamsweefsel. Men kan kijken naar het karakter van de pijn, want bij nociceptieve pijn is er scherpe, stekende en kloppende pijn als het gaat om spieren of botten. Als het gaat om organen, dan is er drukkende, krampende of doffe pijn. Dit is niet scherp gelokaliseerd. Medicatie voor nociceptieve pijn is onder andere paracetamol, NSAID’s of opiaten.

De andere vorm van pijn is dus neuropathische pijn, die ontstaat door een laesie van de zenuwen, het ruggenmerg of de hersenen. De pijn wordt omschreven als tintelend, brandend, schietend of messcherp. Verder zijn er soms bijkomende verschijnselen, zoals allodynia (een niet pijnlijke prikkel die als pijnlijk wordt ervaren). Er zijn meerdere oorzaken mogelijk, zoals ingroei, beschadiging of druk op een zenuw. Verder kan het komen door operatie, radiotherapie of chemotherapie. Pijnbestrijding voor neuropathische pijn zijn antidepressiva, anti-epileptica of opiaten.

In de palliatieve fase komt pijn voor. Bij patiënten die curatief zijn behandeld, krijgt 41% matige tot ernstige pijn binnen 6 maanden na de behandeling. Bij een gevorderd, gemetastaseerd, of terminaal stadium krijgt 70% last van pijn. Het is dus belangrijk om erachter te komen wat voor soort pijn iemand heeft. Dit kan gaan via de pijn anamnese en via de 7 dimensies van de hoofdklacht. Ook gebruikt men ALTIS: Aard, Lokalisatie, Tijdsbeloop, Intensiteit en Samenhang.

Waardoor krijgt men pijn bij kanker?

  • Door kanker: door ingroei of druk van de kanker: lokale druk of ingroei, ingroei in plexus/myelum, botpijn, viscerale pijn, perifere neuropathische pijn.

  • Bij kanker: niet direct samenhangend met de ziekte, zoals Herpes Zoster infectie, of helemaal niet samenhangend met ziekte of behandeling, zoals een hernia.

  • Na kanker: door de behandeling van kanker (operaties 20-40%), door chemotherapie en door bestraling.

Vaak is er sprake gemengde pijn (40-50%). Dan is er een nociceptieve en neuropathische pijn.

Er zijn meerdere factoren van belang bij pijnbeleving:

  • Somatisch: bijkomende hoest of hik.

  • Psychisch: angst, boosheid of depressie.

  • Spiritueel: vragen over betekenis van het bestaan en over de dood.

  • Cultureel.

  • Kennis van pijn.

Farmacologische beïnvloeding van de pijn kan door middel van heel veel medicatie:

  • Niet-opiaten analgetica

  • Opiaten

    • Sterke

    • Zwakke

  • Adjuvante medicatie

    • Antidepressiva

    • Anti-epileptica

De WHO-ladder is er om een handvat te bieden van hoe men moet beginnen met pijnbehandeling bij kanker. Eerst wordt begonnen met een non-opiaat. Als dit onvoldoende effect heeft, gaat men verder met een zwak opiaat en eventueel een non-opiaat. De derde stap is een sterk opiaat en eventueel een non-opiaat. Er moet gekeken worden of er adjuvante behandeling gedaan kan worden en of er andere behandelingsmodaliteiten zijn, zoals chemotherapie, radiotherapie of zenuwblokkade. Stap vier is invasief en bestaat uit een sterk opiaat en een non-opiaat. Stap twee wordt in Nederland in de praktijk bijna altijd overgeslagen.

Non-opiaten

Paracetamol is een non-opiaten analgetica. Het kan oraal, rectaal of intraveneus toegediend worden. Het heeft weinig bijwerkingen, weinig contra-indicaties (alleen bij zeer slechte leverfunctie) en het kan gecombineerd worden met opiaten analgetica (30% reductie). NSAID’s zijn ook non-opiaten analgetica. Ze veroorzaken een reversibele remming van cyclo-oxygenase en er zijn geen kruis(on)gevoeligheden. COX maken o.a. prostaglandinen en zorgen voor ontstekingsmediatoren. Deze laatste gaan ook op pijnreceptoren zitten. Er zijn twee vormen, namelijk klassieke (COX 1 en COX 2 remmer) en selectieve COX 2 remmers. De klassieke geeft veel bijwerkingen, vooral bij oudere patiënten.

Zwakke opiaten

Zwakke opiaten vertonen een plafond effect voor pijnbestrijding maar niet voor bijwerkingen. Voor de pijnbestrijding betekent dit dat een hogere dosis niet meer gaat leiden tot een hoger effect. Voorbeelden van zwakke opiaten zijn codeïne en tramadol. Codeïne is een pro-medicatie van morfine.

Sterke opiaten

Sterke opiaten hebben geen plafond effect, dus een twee keer zo hoge dosis leidt tot een twee keer zo hoog effect. Er zijn verschillende sterke opiaten, zoals morfine en oxycodon. Morfine kan niet als pleister gegeven worden, maar fetanyl en buprenorfine wel. Bijna alle opiaten zijn even effectief en ze worden op vaste basis geven. Oxycodon is twee keer zo sterk als morfine en hydromorfon is vier keer zo sterk als morfine. De langzaam werkende sterke opiaten worden twee keer per dag toegediend en dit vormt een basis pijnstilling. Basis pijnstilling gaat op vaste tijdstippen en het wordt oraal of transdermaal gedaan. Daarnaast is er doorbraak pijnstilling, waarbij de patiënt zelf de inname mag bepalen. Wel moet er een maximum per dag afgesproken worden, om overdosering te voorkomen. Doorbraakpijn kan spontaan optreden, maar het kan ook gebeuren als er iets wordt gedaan (bijvoorbeeld bij lichamelijke inspanning) en er is ‘end of dose’ pijn. De definitie van doorbraak pijn is een tijdelijke exacerbatie van pijn, die ervaren wordt door een patiënt met een relatief stabiele en adequaat behandelde basispijn. Het komt bij 50-65% van de patiënten met kanker voor en het heeft grote invloed op de kwaliteit van leven. Het duurt gemiddeld 30 minuten en het ontstaat snel. Opiaten kunnen allerlei bijwerkingen hebben:

  • Sufheid, misselijkheid, braken en obstipatie komen vaak voor. De eerste drie trekken vaak bij na een aantal dagen. Obstipatie kan voorkomen worden door preventieve laxans.

  • Droge mond, blaasretentie, hallucinatie en myoclonie komen pas voor bij overdosis.

Opiaten hebben geen maximum dosering en de verhoging wordt bepaald door het optreden van bijwerkingen.

Adjuvante medicatie

Bij neuropathische pijn zijn er anti-neuropathica zoals antidepressiva, anti-epileptica en NMDA-antagonisten. Andere adjuvante medicatie zijn:

  • Corticosteroïden

  • Spier-relaxantia

Invasieve technieken

Als men er niet uitkomt met pijn medicatie dan zijn er andere mogelijkheden, namelijk via VI/SC toediening. Ook kan er een sympathicolytische blokkade gedaan worden, neurodestructieve technieken (zenuwbaan onderbreken), neuraxiale technieken (katheters) of perifere zenuwblokkade.

Palliatieve sedatie

Palliatieve sedatie is een handeling die elke huisarts kan doen, want het is slechts om te zorgen dat patiënten zich niet meer bewust zijn van hun klachten. Dit is ook het verschil met euthanasie. Er moet sprake zijn van refractaire symptomen, wat betekent dat er echt niets meer aan te doen is. Het doel van palliatieve sedatie is het geven van ‘comfort’. Bij palliatieve sedatie wordt er zoveel medicijn toegediend als de patiënt nodig heeft om comfortabel te zijn. De levensverwachting is maximaal 1-2 weken. Bij palliatieve sedatie verlaagt men opzettelijk het bewustzijn van een terminale patiënt met als doel het verlichten van het lijden. De ziekte gaat ondertussen door en palliatieve sedatie is in principe reversibel: mensen kunnen weer wakker worden.

(Diepe) sedatie is ‘laten sterven’, wat valt onder normaal medisch handelen. Hierdoor kan het beschouwd worden als een recht van de patiënt, mits aan alle indicaties en voorwaarden is voldaan.

HC-53: Pharmacology – Core Medication List (12/11/2014)

De vier belangrijkste groepen medicatie in chemotherapie zijn: antimetabolieten, alkylating agents, topo-isomerase inhibitors en mitose inhibitors. Deze vier groepen zorgen er allemaal voor dat kankercellen zich minder snel delen. Deze vier groepen grijpen echter allemaal op een verschillend proces in de DNA-replicatie in. Antimetabolieten zijn bijvoorbeeld actief in de S-fase van de celcyclus, antimitose in de M-fase en topo-isomerase inhibitors tijdens de G2-fase.

Alkylating cytostatica maken verbindingen tussen twee strengen DNA. Ze vormen dus cross links tussen de twee helices. Deze DNA-helices kunnen vervolgens niet afgelezen worden, hierdoor kan de DNA-replicatie niet in gang worden gezet. Voorbeelden van alkylating cytostatica zijn cyclofosfamide, ifosfamide en cisplatina. Cisplatina bindt een guanine aan een adenine. Bijwerkingen van deze medicijnen zijn: misselijkheid, myelosuppressie en diarree.

Antimetabolieten zorgen ervoor dat de DNA synthese niet goed kan verlopen. Ze spelen een rol tijdens de S-fase van de celcyclus. Voorbeelden van antimetabolieten zijn: methotrexaat en 5-FU/capecetibini. Methotrexaat remt dehydrofolaat reductase, hierdoor daalt het aantal tetra hydrofolaat en kan de DNA synthese niet goed verlopen. FU/capecetibini remt thymidine synthase waardoor het aantal thymidine afneemt. Dit heeft ook het resultaat dat de DNA synthese niet goed kan verlopen. Bijwerkingen van deze medicijnen zijn: huidontsteking, myelosuppressie en diarree.

Antimitoses binden microtubuli aan elkaar, hierdoor raken deze microtubuli hun functioneren kwijt. Het gevolg hiervan is dat de celdeling niet meer kan plaatsvinden. Taxanes (bijvoorbeeld paclitaxel en docetaxel) zijn medicijnen die vallen onder de groep antimitoses. Bijwerkingen die kunnen optreden zijn: myelosuppressie, een allergie en oedeem.

Er zijn twee soorten topo-isomerase remmers: type 1 en type 2. Type 1 topo-isomerase remmers kleven aan enkelstrengs DNA, hierdoor kan er geen DNA-replicatie en RNA-transcriptie plaatsvinden. Type 2 topo-isomerase remmers kleven aan dubbelstrengs DNA, hierdoor kan het DNA niet uit elkaar gehaald worden. Een voorbeeld van een topo-isomerase remmer is doxorubicine. Doxorubicine vormt een complex tussen een chromatine en topo-isomerase 2. Hierdoor wordt topo-isomerase 2 geremd waardoor de DNA-repair niet in gang kan gaan. Topo-isomerase remmers worden gebruikt in veel verschillende soorten kanker: Hodgkin lymfooms, acute leukemie, carcinoma in de borst, longkanker en maagkanker. Bijwerkingen die kunnen optreden zijn: myelosuppressie, misselijk en cardiotoxiteit.

Een ander veel gebruikte groep zijn de monoklonale antilichamen. Deze hebben twee verschillende werkingen. Sommige monoklonale antilichamen binden aan receptoren, andere binden aan substraten. Bevacizumab is een monoklonale antilichaam. Het zorgt ervoor dat de angiogenese rondom een tumor geremd wordt. Daarnaast schaadt het al bestaande vezels rondom de tumor. De werking achter bevacizumab is dat het VEGF bindt. Bevacizumab wordt vooral gebruikt bij metastases bij colorectaal kanker, metastases in borstkanker en longkanker. Bijwerkingen die kunnen optreden zijn: hypertensie, proteïnes in urine, infuus reacties en bloedingen.

Tyrosine kinase remmers vallen onder de categorie 'targeted therapie'. Er zijn momenteel meer dan 18 verschillende tyrosine kinase. Verwacht wordt dat er in de komende jaren nog meer tyrosine kinase worden ontwikkeld. Tyrosine kinase worden oraal ingenomen. Een bekend voorbeeld van een tyrosine kinase remmer is imatinib. Imatinib wordt vooral gebruikt bij chronische myeloïde leukemie. Bijwerkingen die kunnen optreden zijn: hoofdpijn, misselijkheid en diarree.

HC Melanoom: erfelijke aspecten en ontwikkelingen in behandelingsstrategieën

Een deel van de melanomen heeft een erfelijke grondslag, dit betekent dat sommige families een hoger risico zouden hebben op het ontwikkelen van een melanoom. 1 op de 50 mensen krijgt een melanoma. De incidentie van het maligne melanoom neemt erg toe. In Nederland zijn er de afgelopen 5 jaar bijna 2000 prognoses meer gesteld. De mortaliteit stijgt elk jaar wel iets, maar niet zoveel als het aantal gevallen van een melanoom. 4% van alle huidtumoren zijn melanoma’s

De T stage is bij een melanoma afhankelijk van hoe ver het in de huid is geïnfiltreerd. Als we kijken naar een melanoom zijn er een aantal aspecten die moeten worden bekeken en besproken. Hieronder vallen de grote (Breslow dikte), betrokken lymfeknopen en verre metastases. De patholoog moet in zijn verslag vermelden wat de resectiemarges zijn en of er “satteliet haartjes” aanwezig zijn. Bij een dun melanoom is de kans op deze haartjes een stuk kleiner, dan bij een dik melanoom. De Breslow dikte meet men vanaf de epidermis verticaal naar beneden. Het gaat hierbij dus niet om de lineaire uitbreiding. Hoe meer men naar beneden gaat in de dermis, hoe dichter je bij de lymfebanen en de bloedbanen komt. Bij een lineaire uitbreiding zit het melanoom alleen maar in de epidermis, dus dit hoeft niet per se ernstig te zijn. Hoe dieper het melanoom zit hoe hoger de stage en hoe kleiner de overleving.

De metastasering van een maligne melanoom is erg grillig en varieert per persoon. Als primaire behandeling in een vroeg stadium is operatie het belangrijkste, hierbij is de prognose eigenlijk nog best wel goed. We onderscheiden stadium 1-4. Bij stadium 1 en 2 zijn er nog geen lymfeknoop metastases. Bij stadium 3 zijn er lymfeknopen betrokken en bij stadium 4 zijn er verre metastases. Hoe hoger het stadium is, hoe slechter de prognose zal zijn.

De risicofactoren van een maligne melanoom zijn: het type van de huid, blootstelling aan veel zonlicht, erfelijke componenten. Er zijn een paar genen die als hoog risico worden bestempeld. Hiermee bedoeld men dat als er een mutatie wordt aangetoond in deze genen, men een verhoogd risico zal hebben op het ontwikkelen van een maligne melanoom. Hierbij kun je dus goed uit een stamboom halen dat een melanoom familiair is. Er zijn ook laag risico genen en hierbij is er meestal sprake van een sporadisch melanoom. Er zijn verschrikkelijk veel genen die betrokken kunnen zijn bij het ontwikkelen van een melanoom, maar deze zijn dan niet erfelijk bepaald. In 10% van de melanomen spelen genetische factoren een rol. Deze familie worden doorgestuurd naar de clinicus geneticus die genonderzoek gaat doen.

Volgens de WHO moet je denken aan een genetische afwijking als er 2 eerste graads familieleden aangedaan zijn of als er 3 casussen zijn in de hele familie. CDKN2A op chromosoom 9p21 is het meest belangrijke gen wat gemuteerd kan zijn bij een melanoma.

Het belangrijkste gen bij het erfelijke melanoom is het p16 gen en de mutatie in dit gen is in Nederland meestal een deletie. De mensen met deze mutatie worden vanaf het 12e jaar gescreened. Maar in andere landen is het ook zo dat er een andere mutatie in het gen kan zijn, dit is dus populatie afhankelijk. Ook een mutatie in het p14 gen kan zorgen voor een verhoogde kans op een melanoom. Combinaties van mutaties in de p16 en p14 genen zorgen uiteindelijk voor een verhoogde proliferatie, omdat het inhiberende signaal wegvalt. Er komen zelden alleen p14 mutaties voor. Dragers van een P16 mutatie hebben 70% kans op het ontwikkelen van een melanoom, maar ook 17% kans op het ontwikkelen van pancreas kanker. Vanwege deze laatste kans worden mensen met een p16 mutatie en een melanoom vaak ook gescreend op pancreas kanker. Dit is niet voor het vroeg diagnosticeren op dit moment, maar alleen nog voor studies. P16 en P14 zijn betrokken bij de regulatie van de celcyclus. Bij verlies van de functie van deze eiwitten gaat de proliferatie veel sneller.

Er zijn veel families waar we de erfelijkheid niet kunnen verklaren. Wel heeft men mutaties gevonden in het POT1 eiwit. Dit eiwit is betrokken bij het behouden van de telomeer lengte. In 1 op de 20 aangedane families bleek er een mutatie in dit eiwit te zijn. De telomeer-lengte is heel belangrijk bij melanomen.

Als er een mutatie wordt gevonden is het aan de ene kant goed nieuws maar aan de andere kant slecht nieuws. Er zijn screening-programmas en de melanomen kunnen dus optijd gediagnostiseerd worden. Als er geen mutatie wordt gevonden in bepaalde aangedane families kunnen ze toch meedoen aan de screening als ze aan een aantal eisen voldoen.

In Europa worden er bij mensen met melanomen vaker gen-mutaties gevonden dan bijvoorbeeld in Australië. Dit komt omdat er in Australië een grote blootstelling is aan UV-licht en gen mutaties dus een mindere rol spelen bij het ontstaan van melanomen.

Voorbeeld 1
Meneer van 37 jaar krijgt in april een maligne ulcererend melanoom achter zijn linkeroor. Breslow dikte van 2,5 mm, dit is een vrij dik melanoom. Een paar weken na de resectie krijgt meneer een zwelling van de lymfeklier in de nek. Hierbij kan men denken aan metastase van het melanoom en een infectie van het gebied waar er geopereerd is. Om deze twee te onderscheiden kan men kijken naar de consistentie van de klier. Ook zal er een punctie moeten worden gedaan. Onder een microscoop worden metastases van het melanoom gezien. De behandeling hiervan wordt gedaan door een radicale nek dissectie en hierbij worden 26 lymfeklieren verwijderd. Hiervan zijn er 7 aangedaan. De patiënt wordt bestraald, omdat de kans op locoregionale terugkeer heel erg groot is. De patiënt bevindt zich op dit moment in stadium 3.

Bij een Breslow dikte van 1mm is de prognose van de ziekte goed. We willen bij melanomen voorkomen dat er een R1 resectie is en daarom moeten er resectie marges zijn van 1cm.

Een paar maanden later heeft de patiënt een stadium 4 melanoom, omdat er verre metastases worden ontdekt. Meneer krijgt immunotherapie met T cellen. De kanker was gemetastaseerd in de hersenen van meneer en dit kan worden bestraald. Het nadeel is alleen dat bestraling op de lange termijn veel schade kan aanrichten aan de hersenen.

Bij melanomen komen vooral uitzaaiingen voor subcutaan, in de lever, in de long en in de hersenen. Melanomen kunnen op elke leeftijd ontstaan en metastasen kunnen overal voorkomen. De chemotherapie die we kunnen geven is niet heel erg effectief. Maar 5-10% reageert erop. Deze chemo heeft weinig bijwerkingen waardoor we toch kunnen overwegen om de chemotherapie te geven.

Je moet weten hoeveel metastasen er zijn, je moet iets weten over de presentatie van de primaire tumor en je moet wat weten over de metastasen. Als het heel lang duurt na de primaire behandeling voordat er metastasen ontstaan is er nog een mogelijkheid om het te behandelen. Maar als er al heel snel metastasen zijn na de primaire behandeling kunnen we het een stuk moeilijker genezen. De helft van de mensen met een melanoom hebben een BRAF mutatie. Vemurafenib is een medicijn specifiek voor tumoren met een BRAF mutatie. De helft van de patienten zal goed op dit medicijn reageren. Het effect van deze behandeling is echter niet lang. Het werkt 7-8 maanden en dan wordt de ziekte weer progressief.

Sinds kort speelt immunotherapie ook een belangrijke rol in de behandeling van kanker. We kunnen de T-cellen van een donor inspuiten. Deze T-cellen zullen de kankercellen gaan aanvallen. Het is ook mogelijk om gebruik te maken van antistoffen specifiek tegen groeifactoren op de melanomen. De tumorcellen zorgen voor het inhiberen van de proliferatie van T-cellen. Je hebt ook antistoffen die deze inhibitie inhiberen waardoor de T-cellen weer normaal kunnen delen.

HC Pathofysiologie van lymfoma’s

De WHO classificatie gaat uit van 2 systemen: de T cel lymfomen en de B cel lymfomen. Er zijn onrijpe maligniteiten en deze hebben hun antigeen receptor nog niet tot expressie gebracht. Daarom worden deze de precursor maligniteiten genoemd. De rijpe cellen hebben dit wel gedaan en deze worden daarom de volwassen maligniteiten genoemd. Er kan op verschillende plekken van de differentiatie van de B-cel wat fout gaan. Bij een folliculair lymfoom gaat het bijvoorbeeld mis in de germinal center. Leukemie betekend dat er in het bloed malignant cellen circuleren. Lymfoom betekend dat er een vorming van maligne cellen is ergens in de B-cel differentiatie. Lymfomen kunnen ook leukemisch zijn. Als er maligne B-cellen in het bloed circuleren dan heb je een leukemische lymfoma. Hematologische maligniteiten en lymfomen hebben een lage incidentie.

Een 60-jarige man komt bij de huisarts omdat hij palpabele zwellingen in de liezen heeft. Bij lichamelijk onderzoek worden er ook nog vergrote klieren in de rechterarm gevonden en een vergrote milt. De man wordt doorverwezen en er worden puncties gedaan van de gezwollen klieren. Uit pathologisch onderzoek blijkt dat meneer een grade 2 lymfoma heeft. Met een CT-scan wordt er nog een vergrote lymfeklier gevonden in de axilla. Voor de Ann Arbor stage gebruik je het diafragma. Stage1: Er is 1 lymfeklier betrokken aan 1 kant van het diafragma. Stage2: Er zijn 2 of meer lymfeknopen betrokken aan een kant van het diafragma. Stage3: er zijn klieren boven en onder het diafragma betrokken. Stage4: er is betrokkenheid van een extralymfatisch orgaan zoals het beenmerg de lever of de longen. In dit geval is er sprake van een stage 3 lymfoom met betrokkenheid van de milt. Je kunt ook nog onderscheid maken tussen het wel of niet aanwezig zijn van B-symptomen. Deze symptomen zijn gewichtsverlies, nachtzweten en koorts.

Bij een folliculair lymfoom in stage 1 of 2 kunnen we het behandelen met radiotherapie. 50% van de patienten zal genezen. Bij stage 3 en 4 geven we immunochemotherapie wat bestaat uit cyclophosphamide, vincristine,en prednison gecombineerd met rituximab. Als een patient heel oud is kunnen deze medicijnen te toxisch zijn en kunnen we beter een monochemotherapie geven. Als chemotherapie niet nodig is kunnen we ook een lage dosis TBI (total body irradiation) geven. Als een patient al heel veel behandelingen heeft ondergaan en de lymfoom blijft terugkomen dan kunnen we de patient ook behandelen met een allogene stamceltransplantatie gevolgt door een DLI (donor lymfocyt infusie). Dit is een curatieve behandeling.

Een 61 jarige man komt bij de huisarts met vergrote lymfeklieren in de nek en in de oksels. Deze klieren worden steeds groter. In het verleden heeft meneer alleen maar last gehad van hypertensie. De man geeft aan ook last te hebben van nachtzweten. DD: infectie (viraal bacterieel, mycobacterieel), lymfoom, sarcoidosis, auto-immuunziekte. We moeten een punctie kijken en histologie doen. Ook kunnen we het LDH (lactaathydrogenase) meten. Dit is een intracellulair enzym dat aangeeft hoeveel celschade er is. Als er een grote turnover van cellen is bijvoorbeeld bij maligniteiten dan zullen er dus veel cellen doodgaan waardoor dit intracellulaire enzym in de circulatie terecht komt. Voor de staging moeten we bij deze meneer een CT/PET scan doen. We vinden vergrote lymfeklieren in de oksel en in de buik. Ook wordt het beenmerg onderzocht. Het is een stage 4 lymfoom.

Het is een aggresief lymfoom en deze kan behandeld worden met chemo-immunotherapie. We noemen deze therapie ook wel R-CHOP (retuximab met cyclofosfamide, adriamycine, oncovin en prednison). We geven 3 cyclussen van R-CHOP. We doen aan intermediaire staging door middel van een CT-scan om te zien of de patient goed op de behandeling reageert. Aan het eind van de behandeling wordt er een final staging gedaan door middel van een PET/CT scan. Als er nog PET positieve lymfomen worden gevonden behandelen we die met radiotherpie. Aggresieve lymfomen vormen een plateau fase en dus een deel van de mensen zal genezen en het deel wat niet genezen kan worden zal aan deze ziekte overlijden.

Het beenmerg, de milt, de thymus en de lymfeknopen bevatten veel lymfocyten. Eigenlijk kan er uit elk van deze compartimenten een lymfoom ontstaan. De lymfomen worden vaak op verschillende manieren ingedeeld: nodaal lymfoom, leukemisch lymfoom of extra nodaal lymfoom.

De klinische presentatie van nodale lymfomen is vooral vergrote lymfeklieren, beenmerg infiltratie en splenomegalie. Ook zijn de zogenoemde B cel symptomen (koorts, gewichtsverlies en nachtelijk zweten) bij deze vorm aanwezig. Bij leukemische presentatie is er immuun disfunctie en beenmerg infiltratie, lymfadenopathie en splenomegalie. Ook bij deze vorm zijn er B symptomen. De extra nodale lymfomen kunnen bijvoorbeeld in de tractus digestivus zitten. Hierbij is er vooral lokaal een verlies van de functie en komen de bovengenoemde symptomen zelden voor. Hierbij zijn er ook geen B symptomen.

Voor de WHO classificatie zijn er een aantal verschillende typen onderzoek nodig: morfologie (microscopie), immuun fenotypering, de cytogenetica en het klinische beeld (klinische gegevens, lichamelijk onderzoek, stadiëring enzovoorts). Op basis van al deze gegevens kan er een prognose worden opgesteld.

Een pre-cursor cel differentieert naar een pro-B-cel, dan naar een volwassen B-cel en deze differentieert naar een CD5+ B cel. Hierna kunnen deze ontwikkelen naar plasma cellen. Al deze B cellen ontstaan uit ons genoom. Als er een translocatie plaats vindt in het DNA, kan dit ervoor zorgen dat er een lymfoom zal ontstaan. Door de hele ontwikkeling van de B cel in kaart te brengen, kunnen alle soort lymfoma’s op een bepaald moment worden geplaatst. Zo ontstaat acute lymfatische leukemie bijvoorbeeld uit een pre-cursor cel en chronische lymfatische leukemie als een CD5+ B cel.

Bij chronische lymfatische leukemie (CLL) gaat er iets fout bij de receptor signalering. Deze receptoren kunnen een auto-antigeen gaan herkennen en dit kan er toe leiden dat er een maligne vorm van B cellen komt. Hierna ontstaan er secundaire alteraties en uiteindelijk krijgt men monoklonale cellen. Dit houdt in dat je wel CLL cellen ziet, maar nog niet in de dusdanige hoeveelheid die je zal zien in de chronische fase. In het perifere bloed zal men heel veel lymfocyten zien, maar ook veel kapotte cellen. Veel nodale afwijkingen kunnen voorkomen. Voor de stadiëring wordt Rai(0-4) of Binet (A,B,C) gebruikt. Binet A komt overeen met Rai 0, Binet B met Rai 1 en 2 en Binet C met Rai 3 en 4. De behandeling van CLL hangt heel erg af van het stadium. Het is een indolente ziekte en deze kan met agressieve chemotherapie niet worden genezen. Dit geldt wel voor een laag stadium. In een hoger stadium wordt er wel behandeld, maar dit is dan wel een palliatieve behandeling en vooral gericht om de symptomen weer te verminderen. CLL wordt geassocieerd met een BCR(B cel receptor) mutatie. Daarom wil men medicatie gebruiken die de BCR signalering zal blokkeren.

Voor alle nodale lymfomen wordt het Ann Arbor stadium systeem gebruikt. Stadium 1: een lymfeklier regio boven het diafragma. Stadium 2: 1 of meer lymfeklierregio’s aangedaan aan een kant van het diafragma. Stadium 3: Lymfklierregio’s betrokken aan beide kanten van het diafragma. Stadium 4: de betrokken lymfeklierregio’s zitten verspreid over het gehele lichaam.

Een folliculair lymfoom (FL) ontstaat ook door een translocatie, dit zorgt voor de proliferatie van onrijpe cellen. Voor de prognose bij een FL moeten er bepaalde items worden bekeken: folliculair lymfoma internationaal prognostische index. Hierin staan 5 factoren: leeftijd, stadium 3 + 4, LDH, Hb en lymfeknopen betrokken. Hoe minder van deze factoren men heeft, hoe beter de prognose en de overlevingskans zal zijn. Bij FL zijn er meestal BCL2 en BCL6 betrokken. De chemotherapie is gericht op het remmen van de groei. Hier zijn wel algemene behandelingen voor, maar men wil zich natuurlijk eigenlijk richten op het remmen van BCL2 en BCL6.

Het diffuus grootcellig B cel lymfoom bevat grote B cellen. Hierbij is het fout gegaan tijdens de ontwikkeling van een volwassen B cel naar een plasmacel. Voor de prognose wordt de internationale prognostische index gebruikt. Er zijn vijf aspecten en hoe minder punten je scoort, hoe beter de prognose zal zijn. Bij deze vorm van een lymfoom speelt BCL6 ook een rol, maar er zijn ook andere genen aangetoond die een mogelijke oorzaak kunnen zijn van het ontwikkelen van een diffuus grootcellig B cel lymfoom.

Het Hodgkin lymfoom heeft geen B cel receptor meer op zijn oppervlakte en dit wordt gekarakteriseerd door de zogenaamde Reed-Sternberg cel. Deze cel is positief voor CD30 en CD15. Men gebruikt twee verschillende prognostische schema’s. Bij stadium 1 en 2 wordt gunstig versus ongunstig onderscheiden. De prognose is zowel stadium 1 als 2 is erg goed. In stadium 3 en 4(de ver gevorderde stadia) worden een aantal karakteristieken gegeven. Het ligt aan het aantal factoren dat aanwezig zal zijn, welke prognose men zal hebben.

Lymfomen zijn dus geen kanker van een klier, maar maligniteiten van het adaptieve immuunsysteem. Voor de diagnostiek heeft men dus veel verschillende methodes om lymfoma’s vast te stellen. Voor nodale lymfoma’s wordt de Ann Arbour classificatie gebruikt en voor de chronische leukemie de Binet en Rai.

HC Metastase van prostaat kanker

Bij een meneer van 57 wordt een knobbeltje op de prostaat gevoeld en hij heeft ook plasklachten. Het PSA wordt bepaald en deze is wat te hoog. Er kan een MRI worden gemaakt, waarbij de prostaat heel goed zichtbaar kan worden gemaakt. Op de MRI wordt een wat donkere plek gezien. Men moet nog wel een biopsie van de prostaat nemen, zodat er weefselonderzoek kan worden gedaan. Er wordt een T2 stadium prostaat kanker gezien, dit betekent dat er een tumor is die je wel kunt voelen maar binnen het prostaatkapsel is gebleven. Er zijn verschillende manieren om de prostaat te behandelen; radicale prosatectomy(verwijdering van de gehele prostaat) of een interne bestraling. Bij bestraling kan gedaan worden voor 7 weken, elke dag. De overleving bij een operatie is wel beter dan bij de bestraling van de prostaat. Aangezien meneer ook plasklachten had, zal bij deze meneer een operatie worden gedaan.

Wanneer de prostaat er wordt uitgehaald, gaat het weefsel naar de patholoog. Het graderen van prostaatkanker wordt gedaan aan de hand van het Gleason systeem. Gleason graad 1 is een indolente tumor en een Gleason graad 5 is een hele agressieve tumor. Men gebruikt echter niet de Gleason gradering, maar de Gleason score. Dit houdt in dat men de primaire graad optelt bij secundaire meest voor de hand liggende graad. Dit houdt in dat men verwacht dat iemand bijvoorbeeld een graad 4 tumor heeft, maar dat het ook nog graad 3 zou kunnen zijn. Diegene heeft dan een Gleason score van 4+3.

De snijvlakken zijn bij meneer niet schoon en de Gleason score is 4+3. Ook is zijn PSA na de operatie niet onmeetbaar geworden en dit betekent dat er nog steeds prostaatkanker aanwezig zal zijn. Nu is echter de vraag of er dan nog adjuvante therapie nodig zal zijn. Hierbij moet men bedenken of het het echt waard is om het bekken te gaan bestralen, zeker omdat bestraling in dit gebied heel veel schade op kan leven. Vooral omdat het in de buurt van de blaas en het rectum zit, zou dit problemen op kunnen leveren in de toekomst. Uit onderzoek bleek dat direct bestralen na een operatie de lokale controle verbeterde. Echter is er wel bewezen dat er meer complicaties zullen zijn bij mensen die wel bestraald worden, in tegenstelling tot mensen die niet bestraald worden. De bijwerkingen van bestraling zijn onder andere erectie disfunctie, proctitis van de endeldarm, cystitis en urethritis.

Bij mensen waarbij de prostaat is verwijderd, maar de PSA later toch weer gaat stijgen is het een optie op naderhand een hormoonbehandeling te gaan geven. Echter is het wel het probleem dat er heel veel bijwerkingen zijn bij de behandeling. De behandeling houdt in dat men ervoor wil zorgen dat het testosteron level van de patiënt daalt. Dit kan gebeuren aan de hand van LHRH antagonisten, anti-androgenen of castratie. De duur van hormonale behandeling is een paar jaar, langer kan dit eigenlijk niet. Dit resulteert meestal wel in een verlaging van de PSA, maar op het moment dat de behandeling stopt zal het PSA weer gaan stijgen.

Wanneer men uitzaaiingen zal krijgen van de prostaat kanker, kan men ervoor kiezen om een chemotherapie kuur te gaan geven. Dit zal echter wel een palliatieve behandeling zijn, want hierbij kan er geen genezing meer behaald worden. De kanker kan bijvoorbeeld snel uitzaaien naar de botten en dit kan veel pijn opleveren. Door chemotherapie te geven kan men de pijn bij de patiënt verlichten. Bij prostaatkanker kiest men meestal voor Docetaxel. Net als alle andere chemotherapie heeft ook deze therapie veel bijwerkingen. Beenmergsuppressie, alopecia, misselijkheid en braken, neuropathie en moeheid. Deze vorm van chemotherapie wordt altijd gecombineerd met prednison en dit zorgt ook nog eens voor extra bijwerkingen. Wel zorgt het voor een 50% verlaging van de PSA, reductie van de pijn en verbetert het vaak de kwaliteit van leven.

Er wordt voor chemotherapie gekozen als er winst van de kwaliteit van leven zal zijn na de behandeling. Dit hangt heel erg af van de reactie van de prostaatkanker op de therapie. Het doel van de behandeling is echter niet om de kanker aan te vallen en het PSA naar beneden te krijgen. Bij deze therapie behandelt men de patiënt en probeert de symptomen/bijwerkingen te verlichten. Na het stoppen van de chemotherapie hebben de meeste mensen ongeveer 4 maanden geen progressie van de kanker. Dit verschilt wel per persoon.

HC Trombotische gebeurtenissen

Een 59 jarige man komt bij de eerst hulp met ademtekort. De ademtekort kwam acuut op hij werd licht in zijn hoofd en viel op de grond. Deze menneer drinkt en rookt veel. Meneer had een palpabele systolische bloeddruk van 90mmHg en een hart rate van 114. Verder had hij een een ademhaling van 36 per minuut. Bij verder onderzoek blijkt meneer moeite te hebben met zinnen uitspreken door een tekort aan adem. Ook zijn de jugulare venen verwijd. In de base van de longen worden bilaterale crackles gehoord. Er worden geen andere abnormaliteiten gevonden en meneer heeft ook geen zwellingen in de benen. Al deze symptomen maken een longembolie zeer waarschijnlijk.

Mensen met een longembolie hebben moeite met ademhalen en pijn op de borst. Er is een lage zuurstof saturatie en een cyanose. Deze mensen gaan snel ademhalen en er is een snelle heart rate. Het kan erg gevaarlijk zijn want bij een te lage bloeddruk krijgen deze mensen een collaps en kunnen ze acuut overlijden. De diagnose van een longembolie wordt gesteld op klinische bevindingen een D-dimeer test en een CT-scan.

De CT-scan laat zien dat er een trombose zit in de pulmonaire arterie. Er wordt heparine gegeven waar de man goed op reageert Ook wordt er een grote massa in de longen gevonden. Doordat meneer veel rookt en drinkt is de kans op een longtumor groot. Als je een grote massa in de longen ziet is de kans op een primaire tumor het grootst en als je meerdere kleineren tumoren ziet weet je dat het uitzaaiingen zijn. Er wordt een biopt van de massa genomen en het bleek inderdaad om een adenocarcinoma te gaan.

Er is een associatie tussen een adenocarcinoma en een longembolie. Mensen met een adenocarcinoma hebben vaak ook typische klachten van trombose. De longtumor produceert microparticels die TF op het oppervlakte hebben. TF heeft invloed op de coagulatie cascade. Deze microparticels zijn heel erg klein en zijn moeilijk te vinden met een microscoop. Er zijn daarom speciale microscopen nodig om deze microparticels te vinden.

HC Expertcentrum van palliatieve zorg

Palliatieve zorg begint als het duidelijk is dat er geen genezing meer mogelijk is. In COPD of hartfalen is het niet altijd duidelijk wanneer de palliatieve fase aanbreekt. COPD en hartfalen zijn niet te genezen maar dat betekend niet dat alle mensen hieraan dood gaan. Hoe kun je zeggen of ze eraan dood zijn gegaan? Je kunt jezelf afvragen of je verast zou zijn als de patiënt zou overlijden in de volgende 6-12 maanden. Als je niet verrast bent gaan de meeste mensen ook dood binnen een jaar. Het is dan tijd om met de patiënt te praten over end-of –live issues. Palliatieve sedatie kan alleen maar gedaan worden als patiënten aan het eind van het leven zijn en een levensverwachting hebben van maximaal 1-2 weken.

In de palliatieve zorg gebruiken we dezelfde medicatie als in de normale zorg. In palliatieve zorg gebruiken we geregistreerde medicatie maar we geven het op een andere manier. We gebruiken ook vaak de bijwerkingen van de medicatie.

De laatste jaren is er veel ontwikkeling in de palliatieve zorg. We komen aan kennis van palliatieve zorg puur door ervaring. De patiënten die palliatieve zorg nodig hebben zijn niet geschikt om onderzoeken mee te doen. Dit is ethisch niet correct. Er zijn nationale richtlijnen voor palliatieve zorg.

De karakter van de pijn geeft aan of het neuropatische of nociceptieve pijn is. Nociceptieve pijn is de ‘normale’ pijn die je nodig hebt om te overleven. Neuropatische pijn is er alleen als er schade is aan je zenuwen. Je kunt ook gemixte pijn hebben. Soms hebben mensen wel 3 verschillende soorten pijn tegelijk. Bijvoorbeeld neuropatische pijn, een gebroken been en ook nog hoofdpijn. Als je medicatie geeft moet je goed nadenken of het voor alle pijn werkt of maar voor 1 soort pijn. Niet alleen in kanker maar ook in andere ziekte komt pijn frequent voor.

In de WHO ladder gebruiken we stap 2 niet. Als de pijn omhoog gaat moet de medicatie ook omhoog. Maar bij zwakke opioids zal bij een hogere dosis het effect niet omhoog gaan maar zullen er alleen maar meer bijwerkingen zijn. Bij de sterke opioid geldt wel de regel ‘hoe hoger de dosis, hoe hoger het effect’. De medicatie moet op het juiste moment worden gegeven.

In een slecht nieuws gesprek is het niet het meest belangrijk om complete informatie te geven. Dat komt omdat de patiënt teveel informatie kan krijgen en daardoor dingen vergeet. Het slechte nieuws moet kunnen bezinken.

2% van de mensen wil in het ziekenhuis overlijden en 28% van de mensen gaat dood in het ziekenhuis waarom is dit? Vaak hebben mensen er niet veel over te zeggen en komen ze in het ziekenhuis terecht omdat er wat aan de hand is. Hier kunnen we nog veel in verbeteren.

Bij radiotherapie worden alleen de cellen verwoest die delen. De cellen in rust worden dus niet vernietigd en kunnen er voor zorgen dat de ziekte terug komt. Doorbraakpijn heeft niks te maken met de pijn die de mensen normaal hebben. Het kan ineens aan komen zetten en je moet dus medicatie hebben wat snel werkt maar niet voor een lange tijd. Bij sommige mensen gebeurd het meerdere keren per dag. Meestal duurt de doorbraakpijn niet langer dan 15 minuten.

HC Chemoradiatie

Mevrouw van 53 jaar heeft een insuline afhankelijke diabetes, levercirrose door alcohol gebruik, portale hypertensie, 30 packyears. Ze komt bij de arts omdat ze alleen nog maar vloeibaar voedsel kan eten. Er wordt een gastroscopie gedaan en onder de UES (upper esophageal sphincter) wordt een afwijkende mucosa gezien met een lengte van 5 cm. Er wordt een resectie gedaan. Een paar weken later komt ze weer bij de arts voor een zwelling in haar nek en een veranderde stem. Ze wordt doorverwezen naar het ziekenhuis waar er een biopt wordt genomen van de zwelling in haar nek. Deze blijkt maligne te zijn. Er wordt een CT scan van haar nek gemaakt waarop een groot ruimte innemend proces te zien is. De luchtweg wordt helemaal naar links geduwd. Het is erg pijnlijk en als het niet behandeld wordt kan het ook erg gevaarlijk worden.

Bij een tweede gastroscopie wordt er een tumor gevonden hoog in de slokdarm met een fistel van de slokdarm naar de fistel toe. Deze fistel kun je dichtmaken door een operatie. Eerst moeten we weten of er ook metastasen zijn. Als er metastasen zijn ziet de behandeling er anders uit dan als er geen metastasen zijn. Er worden geen metastasen gevonden en er wordt geopereerd. Na de operatie kan mevrouw tijdelijk niet eten en krijgt ze zondevoeding. Er wordt een slikfoto gemaakt om te kijken of er nog vloeistof buiten de slokdarm komt. Er wordt geen lekkage gezien. Ze wordt nu weer doorverwezen want haar tumor moet nog worden behandelt.

De tumor in de nek kan beter behandeld worden met chemoradiatie omdat je nek heel veel dingen bevat zoals zenuwen, bloedvaten de trachea en de larynx. Voor een radicale resectie moet de larynx er ook uit worden gehaald. De patiënt zal dan niet meer normaal kunnen praten en de patiënt krijgt een tracheastoma en moet dus door een gat ademen. Chemoradiatie is dus de beste behandeling en kan curatief zijn. Oesophagus zit onder de trachea die ook beschadigd kan raken met een operatie. Na chemoradiatie is er een 5 jaars overleving van ongeveer 20-25%. Een tumor onderin de oesphagus die wordt behandeld met een operatie heeft een 5 jaars overleving van 50%. Chemoradiatie is een concomitant behandeling het wordt gezien als een lokale behandeling. Er wordt 28x bestraalt met een dosis van 1.8 Gy. En er worden 6 cyclussen chemotherapie gegeven.

 

Check page access:
Public
Work for WorldSupporter

Image

JoHo can really use your help!  Check out the various student jobs here that match your studies, improve your competencies, strengthen your CV and contribute to a more tolerant world

Working for JoHo as a student in Leyden

Parttime werken voor JoHo

How to use and find summaries?


Online access to all summaries, study notes en practice exams

Using and finding summaries, study notes en practice exams on JoHo WorldSupporter

There are several ways to navigate the large amount of summaries, study notes en practice exams on JoHo WorldSupporter.

  1. Starting Pages: for some fields of study and some university curricula editors have created (start) magazines where customised selections of summaries are put together to smoothen navigation. When you have found a magazine of your likings, add that page to your favorites so you can easily go to that starting point directly from your profile during future visits. Below you will find some start magazines per field of study
  2. Follow authors or (study) organizations: by following individual users, authors and your study organizations you are likely to discover more relevant study materials.
  3. Search tool: quick & dirty - not very elegant but the fastest way to find a specific summary of a book or study assistance with a specific course or subject. The search tool is available at the bottom of most pages or on the Search & Find page
  4. Tags & Taxonomy: gives you insight in the amount of summaries that are tagged by authors on specific subjects. This type of navigation can help find summaries that you could have missed when just using the search tools. Tags are organised per field of study and per study institution. Note: not all content is tagged thoroughly, so when this approach doesn't give the results you were looking for, please check the search tool as back up

Do you want to share your summaries with JoHo WorldSupporter and its visitors?

Quicklinks to fields of study (main tags and taxonomy terms)

Field of study

Quick links to WorldSupporter content for universities in the Netherlands

Follow the author: Medicine Supporter
Check more of topic:
Comments, Compliments & Kudos:

Add new contribution

CAPTCHA
This question is for testing whether or not you are a human visitor and to prevent automated spam submissions.
Image CAPTCHA
Enter the characters shown in the image.
Promotions
special isis de wereld in

Waag jij binnenkort de sprong naar het buitenland? Verzeker jezelf van een goede ervaring met de JoHo Special ISIS verzekering