Samenvatting verplichte stof deel 3

Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.


Samenvatting verplichte stof week 3

 

 

Thema 1: Hoe en Waarom wij verouderen

 

Veroudering: met het verlopen van de tijd verzwakt de mens, wordt gevoeliger voor ziekte en omgevingsfactoren, verliest de mobiliteit en ondergaat leeftijd gerelateerde fysiologische veranderingen.

 

Levensverwachting: proportie van de mogelijke leeftijd die een persoon kan bereiken.

Levensspanne: biologische limiet van hoeveel jaar een soort kan overleven (verwachting). Chronologische leeftijd: gerontologische leeftijd (berekend op basis van het risico op overlijden, ‘force of mortality’).

 

De bevolkingsgroei kan verklaard worden door enerzijds verbeterde overleving van specifieke ziektes en anderzijds door verhoogde geboortecijfers.

 

Hoewel 65+’ers slechts 12 procent van de populatie vormen, zorgen zij voor 1/3e van de kosten in de gezondheidszorg. De vergrijzing wordt veroorzaakt door verbeteringen in sociale condities en medische zorg. De meest voorkomende doodsoorzaken bij ouderen zijn; hartziekten, kanker, beroerte, COPD, influenza/pneumonie en Alzheimer. Mensen worden nu ouder, maar leven daardoor ook langer met beperkingen (maar niet alle beperkingen zijn permanent, sommige ouderen hebben tijdelijke periodes!).

 

Het doel van de gezondheidszorg is om mensen zo lang mogelijk zonder beperkingen te laten leven. Hoewel ouderen meer chronische ziektes hebben, rapporteren zij hun gezondheid als goed (40% zeer goed/excellent), wat ons vertelt dat de ouderen beschikken over goed coping-gedrag. Het functioneren wordt bekeken aan de hand van de mogelijkheden in het dagelijks leven, wat vraagt om fysiek en cognitief vermogen.

 

Van belang is de ondersteuning die de oudere kan krijgen. Familie en vrienden (voornamelijk vrouwen en dochters) spelen hierbij een zeer belangrijke rol als caregivers. Het nodig zijn van het plaatsen in een verpleegtehuis kan afhankelijk zijn van deze steun. Het kan een zeer zware taak voor de familie zijn, daarom moet geprobeerd worden de druk te verminderen door middel van ondersteuning van bepaalde taken.

 

Vanwege het nieuwe financieringsbeleid van ziekenhuizen worden patiënten tegenwoordig sneller ontslagen waarna ze moeten revalideren in een verpleegtehuis, waarna er weer verpleegtehuizen/afdelingen zijn ontstaan voor kort verblijf (jongere populatie, fysieke problemen, vanuit een ziekenhuis) of voor lang verblijf (ouder, verwardheid, incontinentie). Ook wordt er gebruik gemaakt van het verpleegtehuis als familie niet genoeg ondersteuning kan bieden aan de patiënt (uitputting, voornamelijk bij incontinentie en gedragsproblemen). De hoeveelheid verpleeghuisopnames neemt toe met de leeftijd en meer vrouwen worden opgenomen dan mannen. De grote meerderheid van patiënten die wordt opgenomen in een verpleegtehuis worden

 

 

Artikel “the biology of ageing”

De continuerende toename in levensverwachting laat zien dat, in tegenstelling tot alle voorspellingen, de levensverwachting (nog) geen plafond heeft bereikt dat vastgesteld is door genetische programmering. Maximale levensduur is een intrinsieke, erfelijk bepaalde eigenschap van de soort die kan worden ingeschat onder ideale aanpassing aan de levensomstandigheden. Onze kennis over de biologische mechanismen die een rol spelen bij de veroudering neemt ook toe en laat ons zien dat het proces van veroudering flexibel is.

 

Veroudering is een zeer gecompliceerd proces waarbij de functies van het lichaam worden aangetast, van moleculair tot populatieniveau. Om veroudering te kunnen begrijpen moeten de processen op elk niveau worden bekeken.

 

 

 

Waarom verouderen we?

Vanuit de evolutietheorie weten we dat soorten zich aanpassen aan de omgeving. Dit proces speelt zich ook af binnen onze eigen soort, de mens. Door het proces van natuurlijke selectie is de mens in staat te overleven onder extreme omstandigheden.

 

Vanuit het Darwiniaans denken is goed te verklaren hoe natuurlijke selectie zijn werk doet tijdens geboorte, ontwikkeling en voortplanting. Individuen die slechter aan de omgeving zijn aangepast, zullen minder/geen nakomelingen krijgen, waardoor de slechte genen vanzelf zullen verdwijnen uit de populatie. Moeilijker is te begrijpen op welke manier natuurlijke selectie en genetische invloeden ons verouderingsproces bepalen. Natuurlijke selectie kan in principe geen rol spelen in de genetische invloed op het verouderingsproces, omdat voortplanting plaatsvindt voordat deze eventuele genen, die het verouderingsproces beïnvloeden, tot uiting komen. Omdat natuurlijke selectie geen invloed heeft op genen die pas na de vruchtbare periode een rol gaan spelen, hebben zich duizenden jaren lang mutaties in deze genen kunnen opstapelen, zonder dat we er iets van merkten. Mensen waren namelijk al overleden, voordat deze genen een rol gingen spelen.

 

Deze genen kwamen pas tot uiting toen in de ontwikkelde landen de levensverwachting sterk steeg (demografische transitie). Wel is gebleken dat onze genen slechts verantwoordelijk zijn voor 25% van het verouderingsproces.

 

De mutatie-accumulatie theorie (van Medawar): veroudering komt door de accumulatie van laatwerkende deletie germ-line mutaties. Deze zijn minder vatbaar voor natuurlijke selectie, omdat ze pas op oudere leeftijd naar boven komen. Anders uitgelegd: Mortaliteit door extrinsieke oorzaken is de verklaring waarom slechts een klein gedeelte van het geboortecohort overleeft tot op oude leeftijd. Dit komt dus pas naar voren wanneer de kindersterfte vermindert en de populatie de kans krijgt om oud te worden ( = demografische transitie).

 

Antagonistische pleiotropie: genen hebben verschillende effecten in verschillende context. Er vindt positieve selectie plaats op een gen met een voordeel op overlevingskans vroeg in het leven, ook al heeft dat gen een negatief effect op overlevingskans later in het leven. Voorbeelden hiervan zijn genen die zowel coderen voor beschermende factoren tegen malaria, maar veroorzakende factoren van sikkelcelanemie. Hetzelfde geldt voor cholera en CF.

 

De disposable soma theorie: investeringen in houdbaarheid en behoud van somatische weefsels zouden genoeg moeten zijn om het lichaam in goede staat te houden tijdens de normale levensverwachting in de wilde natuur, met een beetje reservecapaciteit. Geslachtscellen worden wel beter beschermd en onderhouden, omdat dit belangrijk is om gezondheid door de generaties heen te handhaven, terwijl ondersteuning van het lichaam slechts nodig is voor één generatie.

 

Moleculaire schade kan overgaan tot cellulaire schade. Dit proces wordt vertraagd door reparatiemechanismen, goede voeding en leefstijl. De cellulaire schade kan vervolgens overgaan tot disability en ziekte. Het proces wordt versneld door inflammatie.

 

Hoe wordt veroudering veroorzaakt?

De evolutionaire verklaring zegt dat veroudering niks meer is dan de geleidelijke, levenslange accumulatie van kleine foutjes in de cellen en organen van het lichaam. Genetische regulatie speelt een rol in hoe snel deze accumulatie gaat en of/wanneer er reparatie van deze foutjes optreedt. Deze beschadigingen treden al op jonge leeftijd (in utero) op, maar de fractie van deze cellen en de beschadiging in de cellen is minimaal. Echter, naarmate de tijd vordert stapelen deze foutjes zich op en ontstaat functievermindering van organen. Zo zou er een grotere overlap zijn tussen de causale paden leidend tot normale veroudering en leeftijd gerelateerde aandoeningen dan tot nu toe aangenomen werd.

 

Specifieke combinatie van risicofactoren moet aanwezig zijn om samen een ‘oorzaak’ te vormen, welke zich uit in een ‘effect’ of fysieke verandering. Dit effect kan veroorzaakt worden door verschillende combinaties van risicofactoren, elke combinatie leidt tot een andere ‘oorzaak’. Soms leidt het zelfs tot een ander ‘effect’ , waaruit blijkt dat sommige ziektes gemeenschappelijke/overeenkomstige risicofactoren hebben. De risicofactoren kunnen zich geleidelijk aan in het leven opstapelen, waardoor uiteindelijk de ‘oorzaak’ en het ‘effect’/veroudering optreden.

Sommige ouderen zijn kwetsbaar en hebben weinig reservecapaciteit over doordat allerlei lichaamsfuncties verminderd zijn. Een enkele factor kan een trigger zijn om een cascade van gebeurtenissen op gang te brengen die uiteindelijk leiden tot de dood. Er ontstaat een soort domino-effect.

 

Mechanismen van cel beschadiging:

Door (ROS) reactieve oxygen species (= vrije radicalen) treedt beschadiging op aan DNA, telomeren en mitochondriaal DNA.

Dit kan op drie manieren plaatsvinden:

1. Schade aan celkern, chromosomen waardoor de werking van het gen verslechtert.

2. Schade aan telomeren, waardoor de delingsreservecapaciteit daalt.

3. Schade aan mitochondriaal DNA, waardoor minder energieproductie plaats vindt.

De capaciteit van DNA-reparatie speelt een belangrijke rol in de snelheid van veroudering. Een sleutelrol in de onmiddellijke cellulaire reactie op deze DNA-beschadigingen is weggelegd voor het enzym PARP (poly-ADP-ribose polymerase). Cellen van langlevende soorten bevatten meer PARP.

 

Korte telomeren: bij iedere celdeling worden de telomeren korter, behalve in geslachtscellen en bepaalde stamcellen, omdat daar het enzym telomerase aanwezig is. Stress, vooral oxidatieve stress, heeft een groot effect op de snelheid van telomeerverlies. Telomeren verkorten sowieso gedurende het leven, maar er zijn bepaalde ziektes die dit proces versnellen. Vrouwen die aangeven grote hoeveelheden psychologische stress te hebben, blijken kortere telomeren te hebben dan gemiddeld.

 

Er is een link tussen oxidatieve stress en veroudering door de accumulatie van mitochondrieel DNA (mtDNA) deleties en puntmutaties met de leeftijd. Mitochondriën zijn ook een bron van ROS binnenin de cel, hierdoor zijn zij zowel verantwoordelijk voor een groot deel van de ROS-productie en meteen het doel ervan (van de oxidatieve stress).

 

Eiwitbeschadiging: accumulatie van beschadigde eiwitten die niet meer opgeruimd kunnen worden, zorgen ook voor veroudering en beschadigingen, zoals bij dementie, cataract en de ziekte van Parkinson. Dit is lastig te verklaren, omdat normaliter beschadigde eiwitten direct opgeruimd worden door het lichaam. De eiwitten zijn echter zodanig beschadigd, dat ze resistent worden tegen afbreken en zij niet door het normale verwijderingsysteem verwijderd kunnen worden.

 

Metabolisme: insuline-signaleringssystemen hebben ook effect op veroudering, omdat dit de respons verzorgt op verschillende voedingsstadia.

 

 

Vijf grote elementen die invloed hebben op het verouderingsproces van de mensen: genen, voeding, levensstijl (beweging), omgeving en toeval. Het proces is dus redelijk beïnvloedbaar en veel interventies kunnen verbeterde overleving en verbeterde kwaliteit van leven op oudere leeftijd veroorzaken.

 

De recente ontwikkeling van de levensduur van de mensen:

Sinds de industriële revolutie vanaf het midden van de 19e eeuw is de gemiddelde levensduur van de Westerse vrouw toegenomen van 45 tot ruim 80 jaar. Ook voor mannen is de gemiddelde levensduur gestegen, maar niet zo sterk als bij vrouwen waardoor er een ‘gat’ van 6 jaar is ontstaan. Vanaf 1850 volgt deze toename een rechte lijn (2-3 jaar per decennium) en het ziet er niet naar uit dat we een mogelijk bestaand plafond bereiken, wat eerst voorspeld werd. Bij deze nieuwe fase van menselijke veroudering wordt ook wel verwezen naar de demografische transitie, die de voorafgaande epidemiologische transitie volgt. Deze werd in de eerste fase gekenmerkt/veroorzaakt door de vermindering van mortaliteit door infectieziekten (door sanitatie), waardoor vooral de kindersterfte drastisch afnam. De demografische transitie werd veroorzaakt door verbeterde hygiëne, invoering van antibiotica en vaccinatie.

 

Japan laat zien dat rijkdom en een goede omgeving gecorreleerd zijn met levensverwachting. Japan heeft een grote economische en sociale ontwikkeling doorgemaakt. Verbeteringen in hygiëne, educatie, voeding en geneeskunde, veroorzaakt door een grotere welvaart, zijn positieve indicatoren voor langdurige gezondheid en afgenomen mortaliteit.

 

 

De tweede epidemiologische transitie (niet te verwarren met de demografische transitie) hangt samen met een gevolg van de eerste epidemiologische transitie. Doordat de kindersterfte daalde, werden gezinnen kleiner. Samen met sociaal-culturele factoren en technologische innovaties heeft dit ertoe geleid dat verminderde fertiliteit ook deel ging uitmaken van de totale erfelijke informatie van volgende generaties.

 

Zowel het ontstaan van ziekte als veroudering wordt veroorzaakt door een opeenstapeling van fouten. Door dit accumulatieproces te vertragen zullen mensen niet alleen ouder worden, maar ook langer gezond blijven.

 

De toegenomen levensverwachting wordt vergezeld door een toename van leeftijdsgeassocieerde aandoeningen.

 

Het concept van compressie van mortaliteit en morbiditeit blijkt niet juist te zijn: er is zelfs een decompressie van morbiditeit. Echter is er wel een toename van het aantal jaren zonder functionele beperkingen.

 

Bij verlenging van de gemiddelde levensduur stijgt zowel de duur van de ziektevrije periode als die van beperkingen en handicaps.

 

Originele genen in een nieuwe omgeving:

Onze genen zijn oorspronkelijk ontwikkeld voor een andere omgeving dan waar we nu in leven. Hoewel vaak gedacht wordt dat er geen natuurlijke selectie meer plaatsvindt in de menselijke samenleving, blijkt dit niet juist te zijn. Het gebied waarop natuurlijke selectie plaats vindt is misschien veranderd, maar het is zeer onwaarschijnlijk dat natuurlijke selectie helemaal niet meer plaatsvindt.

 

Er zijn sterke aanwijzingen gevonden dat een genetische predispositie voor “oud worden” samenhangt met een genetische predispositie voor verminderde vruchtbaarheid. Hierbij speelt ook sociaal economische status een rol.

 

 

Ook is er bewijs gevonden dat vrouwen met een pro-inflammatoir immuunsysteem meer moeilijkheden hebben met hun vruchtbaarheid, maar daarentegen wel beter beschermd zijn tegen infecties, en de daarbijkomende schade.

 

Toekomstperspectief:

Onze levensstijl met overvloed aan voedsel en tekort aan beweging is een bedreiging voor de gezondheid. Beide zorgen voor een accumulatie van cel beschadigingen via biologische en fysiologische pathways die wij al goed begrijpen. Er is niet alleen kans op hart- en vaatziekten, maar veroudering zal ook sneller plaatsvinden. Een recente discussie gaat over de door de omgeving beïnvloede events die vroeg in het leven plaatsvinden die de biologische status van een individu op oudere leeftijd zouden bepalen. In de Barker hypothese wordt een verband gelegd tussen calorische restrictie op jonge en het ontstaan van afwijkingen aan het glucose-insuline metabolisme op latere leeftijd. Hoe meer we begrijpen van het proces van veroudering, hoe meer we een gezonde veroudering kunnen bewerkstelligen.

 

 

 

Thema 2: Veroudering en kanker

 

Veroudering ontstaat door opstapeling van schade. Schade treedt op in eiwitten, vetten en DNA van de cellen en leidt tot een signaal dat een cel permanent stil legt of vernietigt door apoptose. Hierdoor kunnen beschadigde en verloren cellen vervangen worden en wordt de levensduur verlengd. Er kan echter tijdens dit proces ook kanker ontstaan. Verder wordt gedacht dat versnelde veroudering veroorzaakt wordt door uitputting van het vermogen tot regeneratie door overmatige inductie van apoptose en cellulaire senescentie.

 

Inhalatie van sigarettenrook of uitlaatgassen of door blootstelling aan UV-stralen van de zon, maar ook bijproducten van onze stofwisseling zijn factoren die kunnen leiden tot kanker. DNA loopt elke dag gemiddeld 50.000 beschadiging op. Elke cel bevat voor elk type beschadiging een reparatieset in de celkern bestaande uit een reeks speciaal voor dit doel toegeruste eiwitten – DNA reparatieset. Tumorsuppressorgenen remmen groei en kunnen onderverdeeld worden in ‘gatekeepers’ (veroorzaken celdood of leggen de celcyclus stil in beschadigde cellen - beperken ongecontroleerde celdeling door apoptose en cellulaire senescentie) en ‘caretakers’ (beschermen het genoom tegen schade en mutaties - beperken schadelast). Oncogenen bevorderen groei.

 

Celtype, fase van celcyclus, plaats, hoeveelheid en soort schade zijn een aantal factoren die bepalen welke respons zal volgen op schade. Er worden twee fundamentele soorten schade onderscheiden, namelijk mutagene laesies en cytotoxische laesies.

 

Caretakers zorgen voor weerbaarheid tegen stress, waardoor de levensduur verlengd wordt. Inactivatie van caretakers leidt tot versnelde ontwikkeling van een normale cel in een neoplastische cel. Herstel van schade in het DNA wordt veroorzaakt door ‘base excision repair’ (BSE) voor kleine laesies en ‘nucleotide excision repair’ (NER) voor grotere laesies. Schade aan beide strengen wordt hersteld via ‘non-homologous endjoining’ (NHEJ) of ‘homologous recombination’ (HR). Andere vormen van schadeherstel zijn ‘mismatch repair’ (MMR) en ‘crosslink repair’ (CLR). Syndromen met verhoogde kans op kanker waarbij kiemcelmutaties in caretakergenen worden gevonden, bewijzen de rol van caretakers bij het onderdrukken van de neoplastische ontwikkeling. Als gevolg van het ontstaan van kanker is de levensduur afgenomen.

Tijdens NER worden verschillende stappen doorlopen, waarvan de meeste stappen gedeeld worden door de twee NER pathways: ‘global genome NER’ (GG-NER – willekeurige laesies worden gerepareerd) of ‘transcription coupled repair’ (TCR – specifieke laesies die actief in een cel worden afgeschreven met hoge prioriteit, worden gerepareerd).

 

Een mutatie in een caretakergen hoeft niet altijd tot kanker te lijden. XPB en XPD (onderdeel van NER) spelen een rol in het openen van de DNA-helix rondom schade voor herstel. Daarnaast zijn ze ook actief bij transcriptie. Mutaties in XPB en XPD die het herstel beïnvloeden veroorzaken xeroderma pigmentosum (XP), mutaties in XPB en XPD die de transcriptie beïnvloeden veroorzaken het Cockayne syndroom of trichothiodystrofie. Bij deze laatste twee is geen sprake van een verhoogde gevoeligheid voor kanker.

 

Bij TCR wordt de schade herkend door de componenten CSA en CSB en deze zorgen dat schadeherstel van genen die getranscripteerd worden hogere prioriteit heeft dan schadeherstel van de rest van het genoom. Hierbij worden dus cytotoxische laesies verwijderd.

 

Mutaties in TCR veroorzaken dus premature veroudering als gevolg van cytotoxische laesies, terwijl mutaties in GG-NER resulteren in een predispositie voor kanker als gevolg van schade in het DNA. Door de cytotoxische laesies ondergaan cellen apoptose en celdood, hierbij is p53 betrokken. Schade in het DNA (pre-mutageen) resulteert bij replicatie in mutaties en daardoor carcinogenese.

 

TP53 is de meest bekende gatekeeper. Het zorgt ervoor dat bij stress de genen betrokken bij controle van de celcyclus, apoptose, DNA-herstel en angiogenese tot expressie komen. In 50% van alle kankergevallen wordt een mutatie van TP53 gevonden. Het meest bekende syndroom van TP53 kiemcelmutaties is het Li-Fraumeni syndroom. p53 knock-out muizen ontwikkelen zich normaal maar sterven vroeg aan kanker. Verhoogde p53-activiteit leidt echter niet tot een lang, kankervrij leven. Mutante p53 muizen hebben een afgenomen incidentie van kanker maar verouderen sneller (premature veroudering).

 

Apoptose en cellulaire senescentie spelen een belangrijke rol in het remmen van ongecontroleerde celdeling.

Apoptose is geprogrammeerde celdood waardoor cellen opgeruimd worden zonder omliggende cellen te beschadigen met necrose. Apoptose kan ontstaan via intrinsieke of extrinsieke pathways. De extrinsieke pathway met activatie van de caspase cascade veroorzaakt intracellulaire release van cytochroom C, DNA-fragmentatie en afbraak van het cytoskelet. Bij de intrinsieke pathway wordt de activiteit van p53 en expressie van pro-apoptotische eiwitten verhoogd, met dezelfde gevolgen. De intrinsieke pathway kan ook onafhankelijk van p53 geactiveerd worden.

 

Apoptose leidt tot uitputting van stamcellen, wat ook een rol speelt bij veroudering. Daarnaast wordt bij ouderen vaak een toegenomen expressie van pro-apoptotische genen gevonden en een downregulatie van anti-apoptotische genen. Dit leidt onder andere tot een verminderd immuunsysteem door meer apoptose van lymfocyten, de ziekte van Alzheimer, myocardiopathie en sarcopenie.

 

Senescentie is een permanente stop van de celcyclus. Het kan veroorzaakt worden door UV-licht, oxidatieve stress, gammastraling, overexpressie van oncogenen en methylatie van DNA. Hierbij zijn de p53 en CKI p16 activiteit toegenomen. p16 bindt aan Cdk4 en Cdk6, waardoor zij niet de interactie met D-cyclines kunnen aangaan en de celcyclus stopt. Het gevolg van het wegvallen van Cdk4 en Cdk6 is dat het retinoblastoom (Rb) eiwit gehyperfosforyleerd en daardoor geactiveerd wordt. Rb bindt aan E2F en remt daardoor transcriptie. De celcyclus wordt dus op twee manieren stilgelegd.

 

Sommige senescente cellen raken bestand tegen apoptose, waardoor ze zich opstapelen bij veroudering. Ze prolifereren niet maar de weefselkwaliteit gaat wel achteruit. Ook is de expressie van cytokines verhoogd, waardoor een pro-inflammatoire toestand ontstaat. De kans op kanker is daardoor toegenomen. Deze micro-veranderingen in de omgeving van senescente cellen kunnen ook de normale functie van stamcellen in weefselvernieuwing beïnvloeden. Mogelijk hangt dit samen met systemische factoren uit onder andere het serum. De stamcellen zelf ondergaan ook veranderingen als gevolg van veroudering.

 

Van TP53 codon 72 zijn twee polymorfismen bekend: Arginine (Arg) en Proline (Pro). Bij Arg/Arg is de celrespons meer geneigd naar apoptose, Pro/Pro wordt geassocieerd met meer senescentie. Uit de Leiden 85-plus studie bleek dat ouderen met Pro/Pro een langere overleving hebben dan ouderen met Arg/Arg. Wel was bij Pro/Pro de mortaliteit van kanker hoger.

 

Apoptose wordt geassocieerd met degeneratieve ziekten en veroudering in weefsels die voornamelijk bestaan uit post-mitotische cellen (hersenen, perifeer zenuwstelsel, skelet- en hartspier). Senescentie wordt geassocieerd met veroudering in weefsels met delende cellen (fibroblasten in de huid). Alle celtypen kunnen echter zowel apoptose als senescentie ondergaan. Waarschijnlijk zijn stamcellen de oorzaak van de voorkeur. Er kunnen daarom geen conclusies worden getrokken aan de bijdrage van apoptose en senescentie aan veroudering.

 

Antagonistische pleiotropie: evolutionair gezien vindt natuurlijke selectie plaats op gunstige factoren op jonge leeftijd (voornamelijk reproductieve factoren), dezelfde factoren zijn schadelijk op oudere leeftijd. Anders gezegd: het effect van natuurlijke selectie tegen mutaties neemt af met de leeftijd.

 

 

Huidkanker

Een aantal maligne huidtumoren ontstaat in premaligne huidafwijkingen. Tijdige herkenning is van groot belang.

 

Huidtumoren ontstaan ten gevolge van multifactoriële beschadiging van epidermis en dermis. Etiologische factoren zijn blootstelling aan zonlicht, weinig gepigmenteerde huid, een defect herstelmechanisme van DNA (vaak familiair bepaald), vroegere röntgenbestraling, uitgebreide littekenvorming, chronische ontstekingsprocessen en contact met toxische stoffen.

 

Premaligne dermatosen: keratosis actinica of keratosis senilis. Deze dyskeratose (vaak bij rokers) is vaak een leukoplakie aan de slijmvliezen die kan overgaan in plaveiselcelcarcinoom. Aan de huid komen keratosen voor in gelaat en op handruggen. Ze zijn meestal lichtrood schilferend en voelen rasperig aan. Verdikking kan wijzen op maligne ontaarding in plaveiselcarcinoom. Bevriezing met vloeibare stikstof geeft goede resultaat bij niet al te grote laesies. Indien talrijk, behandelen met 5-FU crème. Fotodynamische therapie lijkt effectief te zijn bij behandeling van keratose.

 

De diagnostiek van huidtumoren is eenvoudig met systematische inspectie, andere methoden zijn dermatoscopie en epiluminescentiescopie. Herkenning kan moeilijk zijn bij kleine beginnende tumoren en wanneer benigne processen maligne kenmerken beginnen te vertonen. Huidafwijkingen die groeien, van kleur veranderen, ulcereren, bloeden, jeuken of niet genezen zijn verdacht voor een maligne laesie. Indien verdenking op maligniteit kan met een eenvoudige shave- of excochleatiebiopsie de definitieve diagnose worden gesteld.

 

Personen met een verhoogd melanoomrisico:

  • Mannen > 45 jaar met huidtype ½, actinische veranderingen van de huid, ernstige zonverbrandingen in de jeugd of een veranderde moedervlek.

  • Personen met een combinatie van risicofactoren (bleke of sproeterge huid, rood haar, snel verbranden, niet bruinen, verbrand in de jeugd, hoog zonnebankgebruik op jonge leeftijd)

  • Familiair risico op melanoom.

 

 

Basaalcelcarcinoom

De incidentie van basaalcelcarcinoom neemt toe. Dé risicofactor is blootstelling aan UV-straling. Timing (kind en adolescent), patroon (intens intermitterend) en hoeveelheid zijn belangrijk. Ook immuunsuppressie speelt een rol, zoals wordt gezien bij transplantatiepatiënten.

 

Basaalcelcarcinoom komt het meest voor op lichaamsdelen die blootgesteld worden aan de zon zoals hoofd en nek. De klassieke vorm is het nodulaire basaalcelcarcinoom, dat zich presenteert als een parelachtige papel of nodulus met teleangiëctastieën en soms centraal een crusta of ulcer. De andere vorm is het oppervlakkige basaalcelcarcinoom, een erythemateuze patch of plaque. Beide vormen kunnen melanine bevatten. Het infiltratieve basaalcelcarcinoom is harder, bleek en lijkt op een litteken. De meest voorkomende histologische vormen zijn gemengd, nodulair, oppervlakkig en micronodulair. Histologische classificatie is belangrijk om de klinische uiting te voorspellen.

 

Bij familiaire basaalcelcarcinomen kan sprake zijn van activatie van de hedgehog (HH) signaling pathway. Deze pathway is belangrijk bij wervelontwikkeling. SHH – een eiwit van deze pathway – bindt aan PTCH1 waardoor intracellulaire signalering via G-transmembraan eiwit en zo dus transcriptie onderdrukt wordt. Door mutaties gaat de functie van PTCH1 verloren. Er ontstaat voortdurende transcriptie, wat tot een tumor kan leiden. Ook wordt vaak een mutatie in het p53 gen gevonden. Vaak zijn dit CT en CCTT transities als gevolg van blootstelling aan UV-B straling. Daarnaast kunnen mutaties in RAS of RAF ook voorkomen.

 

Basaalcelcarcinomen metastaseren meestal naar de regionale lymfeklieren, gevolgd door bot, longen en lever. De prognose met metastasen is 8 maanden tot 3,6 jaar.

 

 

Plaveiselcelcarcinoom

Het plaveiselcelcarcinoom is de meest voorkomende soort huidkanker na basaalcelcarcinoom. De incidentie neemt toe. Keratinocytdysplasieën moeten eveneens genoemd worden in het kader van plaveiselcelcarcinoom.

 

Een risicofactor voor plaveiselcelcarcinoom is huidtype (reactie op zonlicht). De incidentie is het grootst rond de 60-65 jaar. Blootstelling aan zonlicht in de loop van de jaren speelt hierbij een rol. UV-B is het meest carcinogeen, UV-A speelt ook een rol. Hierbij treden dezelfde C naar T transities op als bovenstaand beschreven bij basaalcelcarcinoom. Hetzelfde geldt ook voor immuunsuppressie.

 

Plaveiselcelcarcinoom is een proliferatieve tumor met een gemiddelde groeisnelheid over maanden tijd. De grootte kan uiteenlopen van mm-cm. In een vroeg stadium is sprake van keratose. Bij maligne ontaarding ontstaat verdikking en pijn bij palpatie. Via een inflammatoire reactie ontstaan crusta en erytheem. Soms kan het bloeden. 50-60% komt voor op het hoofd en in de nek. Een keratoacanthoom is een aparte vorm die 3-4 weken snel groeit en daarna stationair is. Na 6 maanden treedt spontane remissie op. Ook keratose op de voetzool kan voorkomen.

 

Relatie tussen UV-blootstelling en de ontwikkeling van huidkanker

Het p53 tumor suppressorgen is vaak gemuteerd bij huidkanker. Dit kan veroorzaakt worden door UV-straling. UV-B straling speelt een rol bij het ontstaan van plaveiselcelcarcinoom en melanoom, UV-A voor een deel ook bij melanoom. De hoeveelheid UV-straling correleert met de incidentie van huidkanker (non-melanomen). Bij melanomen zijn ook andere factoren van invloed.

 

Huidkanker komt het meest voor op het hoofd en in de nek, de plaatsten die het meest blootgesteld worden aan UV-straling. Bij non-melanomen is chronische blootstelling op de lange termijn gevaarlijk, bij melanomen gaat het om acute intermitterende blootstelling. Ook is blootstelling op jongere leeftijd gevaarlijker.

 

Bescherming tegen UV-blootstelling kan het risico op huidkanker verlagen. Zonnebrandcrème die beschermt tegen zowel UV-A als UV-B biedt deze bescherming door de ontwikkeling van actinische keratose en dysplastische naevi tegen te gaan. Zowel het risico op basaalcelcarcinoom als plaveiselcelcarcinoom was lager.

 

 

 

 

Thema 3: Vallen

 

Preventie van de consequenties van vallen bij ouderen kan gebeuren door ze de goede valmethode aan te leren. Vallen is een indicator van de kwetsbaarheid van ouderen. Eveneens zijn mensen met een voorgeschiedenis van vallen maken meer gebruik van de gezondheidszorg en hebben een slechte functionele status.

 

Complicaties van vallen:

 

  • Ongevallen; pijnlijke zachte weefsels, fracturen (heup, femur, humerus, pols, ribben).

  • Subduraal hematoom

  • Ziekenhuisopname; complicaties van immobilisatie, iatrogene ziekte

  • Disability; verminderde mobiliteit door fysieke schade en angst / verlies van zelfvertrouwen

  • Verhoogd risico op opname in verpleeghuis

  • Verhoogd risico op overlijden

 

Een val komt door factoren die van invloed zijn op de interactie:

 

- Intrinsieke factoren: ouderdomsveranderingen in neuromusculaire functie, lopen en reflexen, medische en neuropsychiatrische stoornissen, verminderd gehoor en/of visus.

- Extrinsieke factoren: medicatie, omgevingsgevaar, verkeerd gebruik van hulpmiddelen voor lopen.

De ouderdomsveranderingen zijn:

 

- Veranderingen in posturale controle en bloeddruk: verminderde proprioceptie, vertraagde reflexen, verminderde spiertonus, orthostatische hypotensie, postprandiale hypotensie.

- Veranderingen in looppatroon: niet optillen van de voeten, veranderde houding, kort en breed looppatroon voor mannen, smalle en waggelende (zo min mogelijk belasten van de zere kant) looppatroon bij vrouwen.

- Onderliggende oorzaken: artrose, fracturen, beroerte, spierzwakte, perifere neuropathie, verminder gehoor/visus/cognitie, dementie.

In de helft van de gevallen wordt het vallen veroorzaakt door een ongeval, hierbij speelt de omgeving een belangrijke rol. Daarnaast vaak door syncope, drop attacks en duizeligheid. Wanneer er een duidelijke anamnese van bewustzijnsverlies is moet gezocht worden naar oorzaken van syncope (vasovagale respons, sinus carotis hypersensitiviteit, cardiovasculaire ziekte, acute neurologische events, longembolie, metabole verstoringen). Syncope kan ook een symptoom zijn van aorta stenose, daarom altijd een ECG maken.

 

Drop attack; plotseling optreden van zwakheid in de benen wat vallen veroorzaakt zonder bewustzijnsverlies, meestal door vertebrobasillaire insufficiëntie door veranderingen van de positie van het hoofd.

Duizeligheid en instabiliteit komen veel voor en kunnen geassocieerd zijn met verschillende aandoeningen. Draaiduizeligheid is meer een specifiek symptoom van acute labyrintitis, Menière ziekte of BPPD. Wanneer draaiduizeligheid wordt veroorzaakt door een organische ziekte is er ook nystagmus aanwezig.

 

Orthostase kan ook een belangrijke rol spelen bij vallen bij ouderen. 20% van de ouderen heeft orthostase; echter, zij presenteren zich niet allemaal met vallen.

Ook kan er maaltijds-gerelateerde lage bloeddruk ontstaan.

Wanneer deze mensen behandeld worden met diuretica (hypovolemie) en antihypertensiva (hypotensie), antidepressiva (orthostatische hypotensie), sedativa (overmatige sedatie), Antipsychotica (sedatie, spierstijfheid, orthostatische hypotensie) en alcohol (intoxicatie)of een combinatie hiervan hebben een groot risico van syncope en vallen.

Parkinson en hydrocefalus leiden tot een verstoord looppatroon, wat weer een risicofactor is voor vallen.

 

Interventies kunnen de frequentie van vallen verminderen, maar niet de gevallen die veroorzaakt worden door ongevallen.

 

Beleid: condities die geïdentificeerd worden bij Lichamelijk Onderzoek en Algemeen Onderzoek moeten behandeld worden om recidief, morbiditeit en mortaliteit te voorkomen (bijvoorbeeld antiaritmicum/pacemaker, rehydratie, steunkousen, anti-parkinsonmedicatie, anticonvulsiva, enzovoorts).

Fysiotherapie en educatie zijn belangrijk. Looptraining, verstreken van de spieren, gebruik van hulpmiddelen (bijvoorbeeld een rollator) en gedragsaanpassingen (bijvoorbeeld voor opstaan) zijn behulpzaam in preventie van verdere morbiditeit. Soms is de omgeving onveilig waar aanpassingen gedaan kunnen worden. Daarnaast moet uiteraard de medicatie aangepast worden als dit de oorzaak van het vallen blijkt te zijn!

 

 

 

 

Thema 4: verwardheid

 

Depressie

Depressieve symptomen komen veel voor onder oude mensen ten gevolge van psychosociale stress of psychologische effecten van ziekte. Depressie is een belangrijke risicofactor voor onder andere suïcide. Echter, depressie wordt onderschat bij ouderen en onderkend, aangezien de tekenen en symptomen makkelijk worden gemist of worden gezien als horende bij het proces van ouder worden of ziek als reactie op life event en gezondheidsproblemen.

 

De prevalentie van depressie onder ouderen neemt af met de leeftijd, echter dit is zeer waarschijnlijk een vertekening. Het blijkt dat prevalentie van subsyndromale depressie (-heeft symptomen van depressie, echter niet voldoende om aan de criteria te voldoen) wel toeneemt met de leeftijd.

Bipolaire stoornis komt niet vaak voor in de ouderenpopulatie.

Risicofactoren voor depressie zijn: oude leeftijd, mannelijk geslacht, eenzaamheid, armoede, lichamelijke ziekte, gebruik alcohol/drugs en depressie in de voorgeschiedenis.

 

Symptomen: depressieve houding, verlies in interesse en plezier, snel geagiteerd of angstig, huilbuien, onzekerheid, slechte concentratie en geheugen, gedachten over de dood, anhedonie (interesseverlies), sociale terugtrekking, negatieve gedachten, verminderde eetlust, gedachten nutteloos te zijn, concentratieproblemen, moeheid, gewichtsverlies en slapeloosheid. De ouderen tonen vaak niet de symptomen van gedeprimeerde stemming die tegemoet komen aan de criteria voor een ernstige depressie.

 

De diagnose depressie is moeilijker te stellen bij ouderen door:

  • De overlapping van lichamelijke ziekte (onder andere Parkinson, hartfalen). Zij zijn bijvoorbeeld gepreoccupeerd.

  • Niet specifieke lichamelijke klachten (moeheid, zwakte, anorexie, pijn)

  • Depressie verergert vaak lichamelijke klachten van al bestaande ziekte.

  • Uiterlijke kenmerken van ouderen met verdenking op depressie moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd.

 

Bipolaire stoornis: naast depressieve perioden zijn er ook manische episoden aanwezig. Deze worden gekenmerkt door: veel zelfvertrouwen, minder slaapbehoefte, snel en veel praten, snelle gedachten, psychomotorische agitatie en hoge afleidbaarheid.

 

De prevalentie van ernstige depressie neemt af met de leeftijd. De over het algemeen lage incidentie van ernstige depressie onder oudere individuen kan mogelijk komen door selectieve mortaliteit, institutionalisering, gemiste diagnoses of cohorteffecten.

De prevalentie van subsyndromale depressie stijgt wel met de leeftijd en de stijging is in de verzorgingshuizen nog sterker. 65% van de suïcides wordt door ouderen gepleegd.

 

Predisponerende factoren voor depressie bij ouderen:

  • Biologisch: Genetische predispositie, eerdere episode van depressie, leeftijdsgerelateerde veranderingen in neurotransmissie

  • Lichamelijk: Ziekte, chronische ziekte, medicamenten, sensorische deprivatie, minder horen en zien en verminderde lichamelijke functie.

  • Psychologisch: Onopgeloste conflicten, geheugenverlies en dementie en persoonlijkheidsstoornissen.

  • Sociaal: Verlies van familie en vrienden, isolatie, verlies van baan en verlies van inkomen.

Patiënten met depressieve symptomen moeten goed onderzocht worden zowel geestelijk als lichamelijk.

 

Ouderen met mentale gezondheidsproblemen kunnen zich presenteren met klachten van slaapstoornissen. Differentiaaldiagnose bij ernstige depressie: idiopathische slaapstoornis, dementie, pseudodementie, hypochondriasis. Dementie en depressie worden vaak samen gezien

 

Depressieve stoornis volgens de DSM-IV: Iemand heeft een depressieve stoornis volgens de DSM-IV wanneer hij of zij gedurende tenminste twee weken last heeft van ten minste vijf van de negen onderstaande symptomen. Van de twee kernsymptomen moet er minstens één aanwezig zijn:

 

1. Een zeer neerslachtige stemming gedurende het grootste deel van de dag, bijna elke dag.

2. Een ernstig verlies van interesse in alle of bijna alle activiteiten gedurende het grootste deel van de dag.

Daarnaast dienen nog minimaal drie of vier overige symptomen aanwezig te zijn:

  • Eetproblemen (heel veel of juist heel weinig eten), veranderingen in het gewicht.

  • Insomnia of hypersomnia.

  • Geagiteerd en rusteloos zijn of juist geremd.

  • Vermoeidheid en verlies van energie.

  • Gevoelens van waardeloosheid of overmatige schuld.

  • Concentratieproblemen, vertraagd denken en besluiteloosheid.

  • Terugkerende gedachten aan dood of zelfdoding.

 

Behandeling van depressie:

Behandel de onderliggende oorzaak van de depressie (medicamenten, ziekte etcetera). Een behandeling van meer dan 3 jaar is voor patiënten met herhaalde depressies in de voorgeschiedenis. Bij iedere persoon dient de therapie op de persoon te zijn afgesteld.

 

Evidence-based therapieën, evidence level A:

  • Selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s) zijn even effectief gebleken als tricyclische antidepressiva (TCA). Er zijn wel meer bijwerkingen en risico’s verbonden aan TCA ten opzichte van SSRI.

  • Cognitieve gedragstherapie (ten opzichte van geen behandeling is het effectief)

  • MAO-remmers (wel veel bijwerkingen)

  • Electroconvulsie therapie (ECT), een korte elektrische stimulus produceert een insult.

  • Mogelijk geheugenveranderingen, verwarring, cardiovasculaire problemen en risico’s van de anesthesie.

 

Evidence level B:

  • Beweging: spierversterkende trainingen, aerobics/rennen en stevig wandelen.

  • Sint Jans kruid, effect vaak van korte duur.

 

Bijwerkingen van SSRI: gewichtsschommelingen, tremoren, zweten, duizeligheid, moeheid, droge mond, diarree of constipatie, hoofdpijn (citalopram), angst en rusteloosheid (sertraline). SSRI’s kunnen verhoogd suïcidegedrag geven, meer angst en agitatie. SSRI in combinatie met MAO kan fataal zijn. Verhoogd risico op vallen en verlies van botweefsel.

 

Tricyclische antidepressiva, (nortriptyline) bijwerkingen: gewichtstoename, anticholinerge bijwerkingen en vertraging ventriculaire geleiding.

 

MAO-remmers: worden niet vaak voorgeschreven vanwege de bijwerkingen, bijvoorbeeld orthostatische hypotensie. Let op met eten dat tyramine bevat (mogelijk gevolg: hypertensieve crisis).

 

Bipolaire stoornis kan met monotherapie behandeld worden eventueel gevolgd door combinatietherapie. Mogelijke therapie is lithium, varbamazepine, antidepressiva en valproïnezuur.

Bij terugkerende ernstige gevallen kan ECT of psychotherapie toegepast worden.

 

Verwardheid

Verwardheid kan zich acuut of langzaam en progressief presenten. Belangrijkste oorzaak van verwardheid in de ouderenpopulatie is dementie en delirium. Verwardheid wordt gedefinieerd als een mentale status in welke reactie op prikkeling vanuit de omgeving ongeschikt is.

Persoon reageert verbijsterd, verward of kan zich niet oriënteren. Er wordt veel gebruik gemaakt van screeningstesten voor onderzoek van de mentale status.

 

Concentreer hierbij op één component tegelijkertijd in de volgende volgorde:

  • Staat van bewustzijn

  • Algemeen indruk en gedrag

  • Oriëntatie

  • Geheugen (kort en lang)

  • Taal

  • Visuo-spatiële functies

  • Executieve controle (planning)

  • Rekenen, taal begrip.

  • Inzicht en oordeel

  • Denkvermogen en inhoud

  • Humeur en affect

 

 

De volgende drie basiscomponenten van geheugen moeten getest worden:

  • ‘Immediate recall’ , dus meteen benoemen.

  • Korte termijn geheugen (drie voorwerpen noemen en patiënt moet die objecten na drie minuten herhalen)

  • Lange termijn geheugen

 

De differentiaal diagnose van verwardheid: verstoring in het brein (dementie, beroerte), systemische ziekte (infectie, MI), verminderde sensorische functies (gehoorverlies) en de effecten van alcohol, drugs en medicamenten.

 

Vaak zijn er meerdere factoren aanwezig bij oudere mensen die leiden tot verwardheid.

 

Stoornissen die verwardheid veroorzaken bij ouderen kunnen onderverdeeld worden in drie groepen:

  • Acute aandoeningen (acute ziekte, medicamenten, omgevingsfactoren, delier)

  • Langzaam progressieve achteruitgang van de cognitieve functie vaak bij dementiesyndromen

  • Verminderde cognitieve functie geassocieerd met affectieve stoornissen en psychose.

 

Let op: ouderen kunnen een vertraagde reactie hebben en minder snel denken. Dit is geen dementie. Het wordt ondergebracht onder Mild cognitieve impairment (MCI) en cognitive impairment (CIND)

 

 

De volgende vragen zijn handig om de onderliggende diagnose te achterhalen:

- Is het acuut begonnen (uren, dagen, maanden)

- Zijn er lichamelijke factoren (ziekte, minder goed werkende sensorische functies, medicamenten) die bijdragen aan het toestandsbeeld

- Psychische factoren (depressie, psychose) die bijdragen aan de beperkingen in de cognitie?

 

Het niveau van cognitief functioneren wordt bepaald met de MMSE. Deze test maakt geen onderscheid tussen delier en dementie.

 

 

 

Thema 5: Circulatie op oudere leeftijd

 

Op oudere leeftijd ondergaat de circulatie complexe veranderingen door cumulatie van schade. Soms verloopt dit verouderingsproces sneller, bijvoorbeeld door bijkomende ziekten of verkeerde levensgewoonten. Bij de differentiaaldiagnose van verwardheid en vallen (zie vorige thema’s) horen hartinfarct, herseninfarct, falende circulatie en elektrolytenstoornissen.
 

Inspanning bij ouderen zorgt nauwelijks voor toename van de hartslag en de Cardiac Output daalt maar een klein beetje. CO wordt gehandhaafd door een vergroot hartvolume door verhoogde eind-diastolische en eind-systolische volumes. Doordat het hart tegen weinig compliante vaten moet inpompen en de arbeid verhoogd is, ontstaat hypertrofie van het hart. Er is minder cardiale reserve aanwezig bij ouderen, wat er voor zorgt dat ze kwetsbaarder zijn voor het ontwikkelen van dysfunctie bij bijkomende ziekten. Ouderen zijn voor de linkerventrikelvulling afhankelijk van atriale contractie (in plaats van ventriculaire relaxatie bij jongeren) waardoor zij gemakkelijker hartfalen en atriumfibrilleren ontwikkelen.

 

Hypertensie

Hypertensie is een risicofactor voor beroerte, hartfalen en coronairziekten bij ouderen. Het wordt gedefinieerd als een systolische bloeddruk van 140 mm Hg of hoger en/of een diastolische druk van gemiddeld 90 mm Hg of hoger (in rust). Bij patiënten met een labiele tensie moet het gemiddelde worden genomen. Lichamelijk onderzoek en voorgeschiedenis laten de duur, ernst, behandeling en complicaties naar voren komen. Pseudohypertensie kan veroorzaakt worden door atherosclerose van de arteria brachialis. De bloeddruk dient zowel staand als zittend te worden gemeten. Aanvullend (lab)onderzoek kan worden verricht: kreatinine, ureum, volledig bloedbeeld, elektrolyten, calcium, geschatte GFR, glucose, lipiden en een 12-afleidingen ECG.

Meestal is sprake van essentiële, idiopathische of primaire hypertensie (oorzaak onbekend). Als de oorzaak wél bekend is, spreekt men van secundaire hypertensie. Oorzaken van secundaire hypertensie bij ouderen zijn: renovasculair (atherosclerose), primair hyperaldosteronisme, hyperparathyreoïdie (calcium), oestrogeengebruik en nierziekte (afgenomen kreatinine klaring).

<

p>Behandeling van hypertensie zorgt voor een afname van morbiditeit en mortaliteit van coroniairziekten en beroerten. Het behandeldoel voor ongecompliceerde hypertensie is een bloeddruk van <140/90 mm Hg.

 

Behandeling bestaat uit:

- Lifestyle: lichaamsgewicht, gematigd gebruik van zout in de voeding, groente en fruit eten, low fat producten gebruiken, verminderen van hoeveelheid (verzadigd) vet en lichaamsbeweging. Andere risicofactoren zoals roken, dyslipidemie en Diabetes Mellitus moeten ook aangepakt worden.

 

- Medicamenteus: indien lifestylemaatregelen niet toereikend zijn, echter moet wel rekening gehouden worden met de lever- en nierfunctie welke van invloed kunnen zijn op de farmacokinetica.

- Thiazidediuretica in lage dosering. Bijwerkingen: hypokaliëmie, volumetekort, hyponatriëmie, hyperglycemie (diabeten!), hyperurikemie, impotentie. Gestart wordt met een thiazide en wanneer dit niet voldoende is, wordt óf nog een thiazide toegevoegd, óf een tweede middel zoals beta-blokker, calciumantagonist, ACE-remmer of angiotensine-receptor blokker (ARB).

- Beta-blokkers: geïnduceerd bij angina pectoris, hartfalen, eerder infarct, tachyaritmieën geassocieerd met hypertensie. Nadeel is dat beta-blokkers bradycardie kunnen veroorzaken met een afgenomen cardiac output.

- Calciumkanaalantagonisten: perifere vasodilatatie, bloedflow door de coronairen wordt gehandhaafd. Hoe ouder (meer afgenomen reflectoire tachycardie en myocard contractiliteit), hoe gunstiger het effect. Effectief bij verlagen van risico op beroerte.

- ACE-remmers: verlagen preload en afterload dus gunstig bij congestief hartfalen. De nierfunctie moet nauwkeurig gemonitord worden. Niet geven in combinatie met een kaliumsparend diureticum in verband met kans op hyperkaliëmie.

- ARB’s: verlagen bloeddruk zonder bijwerkingen van hoesten (wel bij ACE-remmers). Bij diabetes mellitus, nierziekte of congestief hartfalen.

- Andere opties zijn clonidine, alfa-blokkers (orthostatische hypotensie), hydralazine en eplerenon (aldosteron receptor antagonist).

 

Coronair vaatlijden

De prevalentie en incidentie van coronair vaatlijden en myocardinfarct nemen toe met de leeftijd. Hypertensie is de meest voorname risicofactor voor coronair vaatlijden. Hypercholesterolemie en roken spelen ook een rol. Angina pectoris heeft bij ouderen dezelfde specifieke presentatie (pijn en uitstraling) en wordt behandeld met nitroglycerine sublinguaal. De primaire behandeling voor chronische stabiele angina bestaat uit aspirine en beta-blokkers. Secundaire behandeling bestaat uit langwerkende nitraten en calciumkanaal-blokkers (risico op orthostatische hypotensie). Bij wat jongere patiënten kan gekozen worden voor revascularisatie via een bypass aanleggen of percutane stentplaating. Bij een myocardinfarct bij ouderen is naast pijn op de borst ook sprake van verwardheid, dyspnoe, verslechterde gezondheidstoestand, syncope en verslechtering van het congestief hartfalen. Acute behandeling is hetzelfde als bij jongere patiënten en tijdige mobilisatie is belangrijk omdat dit de conditie handhaaft, orthostatische hypotensie vermindert en tromboflebitis voorkomt. Operatie is geïndiceerd bij angina ondanks medicatie en het plaatsen van een stent en kan dan gunstige gevolgen hebben. Op de lange termijn worden patiënten behandeld met beta-blokkers omdat dit de progressie van artherosclerose vertraagd, ook de patiënten met chronische longziekten. Secundaire preventie bestaat uit aspirine, ACE-remmers, lipideverlaging en stoppen met roken.

 

 

Thema 6: Geriatrische farmacotherapie

 

Bij oudere mensen vinden er verschillende veranderingen plaats in absorptie, distributie, metabolisme en excretie. Vaak is sprake van polyfarmacie (5 of meer middelen), hetgeen kan resulteren in ongunstige geneesmiddelen interactie en bijwerkingen. Afname van functie van hart, longen, nieren en lever in combinatie met gevolgen van polyfarmacie kan leiden tot symptomen als verwardheid, obstipatie en vallen.

Werkingsmechanisme van geneesmiddelen bij ouderen is anders dan bij volwassenen door aanpassing van fysiologie in absorptie, distributie, metabolisme, excretie en farmacodynamiek.

 

Absorptie

Orale absorptie is aangepast bij ouderen omdat de pH van maagzuur verhoogd is en de maagledingssnelheid vertraagd is. Medicijnen die afhankelijk zijn van een lage pH worden dus minder goed geabsorbeerd (zoals ketoconazole, indomethacin, fluconazole en tetracyclines). Motiliteits- en mucosaveranderingen hebben ook effect op de absorptie. Daarnaast zorgen een afname van lichaamsvocht, toename van lichaamsvet en een afgenomen vascularisatie ook voor een veranderde absorptie (met name bij intramusculaire of percutane toediening).

 

Distributie

Verandering in geneesmiddelen transport heeft met name te maken met veranderingen in lichaamsverdeling en eiwitbindingen in het bloed (verminderde hoeveelheid eiwit). Met het toenemen van de leeftijd neemt de eiwitbinding en de hoeveelheid lichaamsvocht af, terwijl de hoeveelheid vetweefsel toeneemt. Het verdelingsvolume en de halfwaardetijd van wateroplosbare medicijnen (zoals digoxine, ethanol, ciprofloxacin) zijn afgenomen. Het verdelingsvolume en daarmee de halfwaardetijd van vetoplosbare medicijnen (benzodiazepinen) zijn juist verhoogd. Door vermindering van eiwitbinding in het bloed wordt een hogere vrije concentratie van medicijn verkregen. De mate van klinische relevantie van de daling van eiwitbinding is echter moeilijk te bepalen omdat het ongebonden deel van medicijnen makkelijker gemetaboliseerd en geëlimineerd wordt.

 

 

Metabolisme

De lever heeft een belangrijke rol in het metabolisme van medicijnen. De levermassa neemt bij ouderen af, net als de bloedtoevoer en het aantal hepatocyten (hierdoor afname van metabolisme). Dit heeft vooral effect op Fase I enzymen (verminderd): oxidatie, reductie en hemolyse zijn afgenomen, vooral cP450. Van klinisch belang is dat geneesmiddelen langer actief kunnen zijn. Dit zou ophoping en toxiciteit kunnen geven. Fase II (conjugatie via glucuronidering en sulfatering) wordt niet beïnvloed.

 

Excretie

Afname van nierfunctie heeft invloed op de excretie van bepaalde medicijnen. Door verminderde cardiac output is de bloedflow door de nieren verminderd. Ook het aantal nefronen neemt af, met als gevolg een verminderde GFR en daling van de tubulusfunctie.

Serum creatinine geeft de balans aan tussen de productie en de klaring. Bij ouderen neemt de spiermassa af, waardoor de creatinineproductie afneemt. Hierdoor is het serum kreatinine niet betrouwbaar voor het meten van de nierfunctie bij ouderen. De Cockroft-Gault vergelijking corrigeert de leeftijdsgerelateerde veranderingen in de creatinine klaring.

Door de verminderde nierfunctie en een afgenomen verdelingsvolume bij bijv. antibiotica kunnen geneesmiddelen langer in het bloed blijven circuleren. Daarom moet ook altijd de frequentie van toediening worden verlaagd.

 

 

Er zijn 3 soorten interacties:

  • Farmaceutische interacties: mixen van twee medicijnen nog voor de toediening.

  • Farmacokinetische interacties: het ene medicijn beïnvloedt de kinetiek van de ander.

Deze interactie kan klinisch relevant zijn – met name de metabolische interactie die tot een verlengde aanwezigheid van het medicijn in het lichaam leidt.

4 belangrijkste niveaus van interactie:

  • Absorptie: verminderd door binding of complexvorming met andere medicijnen voordat absorptie plaatsvindt.

  • Binding aan plasma-eiwitten van het ene middel beïnvloedt de vrije plasmaconcentratie van het andere middel.

  • Biotransformatie: beïnvloeding van CYP-enzymen verandert de biotransformatie van andere medicijnen.

  • Excretie: actieve of passieve invloed op excretie van andere medicijnen door competitieve inhibitie of verandering van pH in de urine.

  • Farmacodynamische interactie: moleculaire interacties op niveau van receptoren.

  • Competitief agonisme: twee agonisten met werking op dezelfde receptor.

  • Antagonisme: het ene medicijn activeert een specifieke receptor, de andere remt deze receptor.

  • Synergisme: twee verschillende medicijnen activeren hetzelfde fysiologisch proces via verschillende mechanismen en versterken elkaar op die manier.

 

Bijwerkingen van medicatie is een veelvoorkomende oorzaak van hospitalisering bij de ouderen populatie; ouderen zijn gevoeliger voor bepaalde medicijnen dan jongere mensen.

Bijwerkingen:

  • Benzodiazepine: sedatie, verwardheid, ataxie

  • NSAID’s: vochtretentie, ulcus

  • Opiaten: sedatie, verwardheid, obstipatie

  • Diuretica: dehydratie, hyponatremie, glucose intolerantie, orthostatische hypotensie.

Veroudering geeft een toenemend risico op vallen, hetgeen tot ernstige verwondingen zoals hipfracturen kan leiden. Een belangrijke oorzaak van vallen is orthostatische hypotensie. Vele medicijnen kunnen dit direct of indirect (door dehydratie) veroorzaken – deze medicijnen zijn diuretica, nitraten, ACE-remmers, β-blokkers, psychoactieve medicatie: antipsychotica, TCA’s, SSRI’s en benzodiazepinen. Mogelijk leiden NSAID’s ook tot vallen (water retentie en oedeem), dit is echter nog niet met zekerheid vast te stellen. Polyfarmacie (>4) en veranderingen in dosering zijn risicofactoren voor vallen.

 

15% van 75-jarigen en ouder hebben last van dubbele incontinentie (ontlasting en urine). De belangrijkste oorzaken zijn een verminderde mobiliteit, CZS-stoornissen (dementie) en afhankelijkheid. Verhogen van mobiliteit en verbeteren van de ontlastingsconsistentie zijn belangrijk voor verbetering van de situatie.

 

Bij ouderen kan toxiciteit snel optreden, vooral bij medicijnen met een kleine therapeutische index. Toxiciteit kan ontstaan door een kleiner distributievolume, verminderde klaring en/of minder actieve biotransformatie.

 

Aspecten van therapietrouw:

  • Veel medicijnen en doseringsschema: verwarrend. Medicijnbox kan uitkomst bieden

  • Duur gebruik: bij chronische ziekten is therapietrouw vaak laag.

  • Hoge kosten en afgenomen inzicht in effect kunnen therapietrouw beïnvloeden

  • Onder invloed van visuele beperking, slecht geheugen en bijwerkingen.

 

Therapie strategie

  1. Altijd de gehele medicatielijst van patiënt bekijken.

  2. Overweeg niet-farmacologische behandeling.

  3. Stop middel met onbekend effect of interactie.

  4. Start met de laagste dosis die effectief kan zijn.

  5. Altijd werkingen en bijwerkingen afwegen.

  6. Let op symptomen die ook veroorzaakt kunnen worden door bijwerkingen.

  7. Sociale, economische en fysieke kwesties spelen een rol bij therapietrouw.

 

Hartfalen

Bij hartfalen neemt de pompfunctie van het hart af ten gevolge van veranderingen in preload, afterload en contractiliteit. Door de afname van pompfunctie en orgaanperfusie zullen cardiale en neurohormonale compensatiemechanismen worden getriggerd om de systemische perfusie te behouden. Chronische compensatie kan echter tot oedeem en verhoogde preload en afterload leiden, wat uiteindelijk kan resulteren in het verergeren van hartfalen. De verhoogde preload leidt tot dilatatie van het hart (onder invloed van angiotentensine-1 en -2 en collagenase), de verhoogde afterload leidt tot hypertrofie van het hart.

 

Door neurohumorale compensatiemechanismen kan in de acute situatie de cardiac output en bloeddruk worden behouden. Compensatiemechanismen waardoor de preload toeneemt (door toename van volume en bloeddruk) zijn: activatie van het sympatisch zenuwstelsel, activatie van RAAS (door hypotensie en afgenomen perfusie van de nieren), toegenomen release van endotheline-1 en ADH. De chronisch hoge levels van catecholamines, renine, angiotensine en aldosteron veroorzaken op de lange termijn remodelling van het hart.

Bij chronisch hartfalen ontstaan uiteindelijk oedeem en hypertensie.

 

Rechterventrikelfalen komt zelden geïsoleerd voor en is vaak ten gevolge van pulmonale hypertensie. Linker hartfalen is de meest voorkomende vorm van HF en target voor meeste medicamenteuze interventies.

Symptomen bij linkerventrikelfalen: stuwing in longvaatbed waardoor dyspneu, vermoeidheid en verminderde inspanningsintolerantie.

  • Systolisch: afname ejectiefractie door afgenomen contractiliteit van gedilateerde ventrikel.

  • Diastolisch: minder vulling door stijve wand of regurgitatie, ejectiefractie niet minder.

Remodelling van het hart vindt plaats door dilatatie en hypertrofie van het hart om op die manier de cardiac output te behouden en de tensie van de ventrikelwand te verminderen.

Behandeling van hartfalen heeft als doel het voorkomen van acute cardiale decompensatie en cardiale remodellering en symptomen te bestrijden door werkload en sympatische activatie te verminderen, renine activatie en inotropie van het hart te inhiberen. Het bestaat uit: diuretica, ACE-remmers (-pril), β-blokkers (-olol), angiotensine II-remmers (-artan), hartglycosides (digoxine).

  • Positief inotroop: toename van contractibiliteit.

  • Negatief dromotroop: afname van AV-geleiding.

  • Negatief chronotroop: afname van het sinusritme.

 

 

Hypertensie

Een bloeddrukwaarde >140/90 mmHg meerdere keren in rust gemeten wordt beschouwd als hypertensie. Secundaire hypertensie heeft een endocriene, neurogene of renale oorzaak, echter geen symptomen tot op langere termijn. Chronische hypertensie zorgt voor een toegenomen werklast van het hart, waarvoor linkerventrikel hypertrofie nodig is. Bijkomende verschijnselen zijn ischemie en arteriosclerose.

 

Eerste keus behandeling van hypertensie bestaat uit niet-medicamenteuze maatregelen. Medicamenteuze behandeling: diuretica, β-blokkers, Ca2+-antagonisten, ACE-remmers, angiotensine II-antagonisten, a-blokkers (-zosin), centrale antihypertensiva en directe vasodilatoren. Over het algemeen hebben diuretica en beta-blokkers de voorkeur, met ACE-inhibitors.

 

Bloedlipoproteïnen

Er bestaan 5 lipoproteïnen (van groot – klein, van hoog triglyceriden/cholesterol ratio - laag):

  • Chylomicronen: dragen geabsorbeerde lipiden van darm naar bloedstroom.

  • VLDL: bevatten triglyceriden geproduceerd door de lever voor transport naar de perifere weefsels.

  • IDL

  • LDL: brengt cholesterol naar perifere weefsels, spelen rol bij vorming van plaques.

  • HDL: geproduceerd door darm, lever en in plasma, transporteert overschot aan cholesterol van perifere weefsels naar de lever voor opslag en secretie met gal.

Hyperlipidemie wordt gekenmerkt door toegenomen concentratie lipoproteïnen in het serum en kan een genetische oorzaak hebben. Een verhoogd LDL is de grootste risicofactor voor artherosclerose (veroorzaker van myocard infarct, angina pectoris, beroerte en TIA).

Atherosclerose ontstaat doordat LDL zich in de intima vaatwand ophoopt en geoxideerd wordt. Dit leidt tot een inflammatoire respons waarbij macrofagen tot foam cells veranderen (door LDL accumulatie in cytoplasma). Dit leidt tot necrose. Proteolytische enzymen beschadigen de endotheelcellen, dit kan tot ruptuur van de vaatwand leiden.

Behandeling van hyperlipidemie bestaat uit niet medicamenteuze (stoppen met roken, meer bewegen en afvallen) en medicamenteuze interventie (statines, fibric acids derivaten, galzuur hars, nicotinezuren, visolie en ezetimibe).

 

Verwardheid

Verwardheid: verminderd bewustzijn, zintuigstoornissen, verstoord slaapwaak-ritme, veranderde psychomotore activiteit, desoriëntatie in tijd/plaats/persoon, geheugenstoornissen, systemische toxiciteit, neurale dysfunctie of verlies.

 

  • Geneesmiddel-geïnduceerd delirium: bij ouderen kan de therapeutische range van geneesmiddelen smaller worden. Polyfarmacie is een belangrijke oorzaak (>5 geneesmiddelen). Medicatie gerelateerd aan delirium:

  • Cardiaal: beta-blokkers (propranolol), antiarrhytmieën (lidocaine, quinidine, amiodarone), centrale alfa-agonisten (methyldopa, clonidine), Ca2+- kanaal blokkers (nifedipine, diltiazem), ACE-inhibitors (captopril), diuretica (furosemide, hydrochlorothiazide) en hypotensieve agents (nitroprusside).

  • Anti-infectie: penicilline, quinilinen (-xacin), anti-funga (ketonazole), antivirale (-ine).

  • Andere: NSAID’s (ibuprofen, naproxen, indomethacin), anticonvulsiva, levodopa/carbidopa, benzodiazepines (diazepam, triazolam, flurazepam), corticosteroïden, sedativa (alcohol) etc.

  • M. Alzheimer: treedt op door een combinatie van genetische factoren, overstimulatie van NMDA en verminderde activiteit van choline acetyltransferase. Behandeling met acetylcholinesterase-remmers (rivastigmine) of NMDA-antagonisten (memantine). Anti-oxidanten hebben mogelijk een gunstig effect.

  • Lewy Body dementie: gaat vaker gepaard met psychotische symptomen en Parkinson. Hierbij moeten geen antipsychotica voorgeschreven worden.

 

 

Klinische relevante geneesmiddeleninteracties bij ouderen

Polyfarmacie is het gebruik van 2 of meer voorgeschreven geneesmiddelen. Hierdoor neemt de kans op optreden van bijwerkingen van geneesmiddelen toe ten gevolge van interacties. Ter vermijding van interacties en bijwerkingen en stimuleren van therapietrouw moet er gestreefd worden naar een zo klein mogelijk aantal geneesmiddelen tegelijkertijd. Echter, polyfarmacie is vaak geïndiceerd om onderbehandeling te vermijden. Kennis van klinische interacties is dus van belang.

 

Geneesmiddeleninteractie kan zich voordoen op farmaceutisch niveau (onverenigbaar) of op het niveau van laboratoriumbepalingen die door geneesmiddelen verstoord kunnen raken. Indien de therapeutische index klein is, kunnen er ernstige bijwerkingen optreden. Ook kan er door interactie verminderde werking optreden van geneesmiddelen.

 

 

Medicijnen kunnen onwerkzaam worden door interactie met voeding en moeten daarom op nuchtere maag worden ingenomen (met name bisfosfonaten – zuivel en calcium kunnen absorptie geheel belemmeren; ook levodopa). Grapefruitsap leidt tot een toename van de werking van een aantal geneesmiddelen (carbamazepine, ciclosporine, felodipine, pimozide, verapamil) door inactivering van CYP 3A4.

 

‘First-pas-effect’ (afbraak van orale medicatie bij passage door de lever) is afhankelijk van leverperfusie. Deze is bij ouderen >75 jaar afgenomen met als gevolg een hogere dosis in het serum dan gewenst. Nierfunctie neemt ook af met het stijgen van de leeftijd, met als gevolg verminderde eliminatie. Interactie van digoxine en lithium kan leiden tot verminderde uitscheiding. Combinatie van ACE-remmers/kaliumsparende diuretica met NSAID’s kan tot hyperkaliëmie leiden.

 

Belangrijkste farmacodynamische verandering bij ouder worden is verandering in receptorfunctie door veranderd receptoraantal (door up- of downregulatie).

 

Check page access:
Public
Work for WorldSupporter

Image

JoHo can really use your help!  Check out the various student jobs here that match your studies, improve your competencies, strengthen your CV and contribute to a more tolerant world

Working for JoHo as a student in Leyden

Parttime werken voor JoHo

How to use and find summaries?


Online access to all summaries, study notes en practice exams

Using and finding summaries, study notes en practice exams on JoHo WorldSupporter

There are several ways to navigate the large amount of summaries, study notes en practice exams on JoHo WorldSupporter.

  1. Starting Pages: for some fields of study and some university curricula editors have created (start) magazines where customised selections of summaries are put together to smoothen navigation. When you have found a magazine of your likings, add that page to your favorites so you can easily go to that starting point directly from your profile during future visits. Below you will find some start magazines per field of study
  2. Follow authors or (study) organizations: by following individual users, authors and your study organizations you are likely to discover more relevant study materials.
  3. Search tool: quick & dirty - not very elegant but the fastest way to find a specific summary of a book or study assistance with a specific course or subject. The search tool is available at the bottom of most pages or on the Search & Find page
  4. Tags & Taxonomy: gives you insight in the amount of summaries that are tagged by authors on specific subjects. This type of navigation can help find summaries that you could have missed when just using the search tools. Tags are organised per field of study and per study institution. Note: not all content is tagged thoroughly, so when this approach doesn't give the results you were looking for, please check the search tool as back up

Do you want to share your summaries with JoHo WorldSupporter and its visitors?

Quicklinks to fields of study (main tags and taxonomy terms)

Field of study

Quick links to WorldSupporter content for universities in the Netherlands

Follow the author: Vintage Supporter
Comments, Compliments & Kudos:

Add new contribution

CAPTCHA
This question is for testing whether or not you are a human visitor and to prevent automated spam submissions.
Image CAPTCHA
Enter the characters shown in the image.