Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Robbins Basic Pathology

6. Genetic and pediatric diseases

Mutaties

• Puntmutaties. Er zijn twee soorten: de missense en nonsense puntmutatie. Een missense is de vervanging van één nucleotide door een andere. Dit kan resulteren in de productie van een ander eiwit. Bij een nonsense wordt een coderend codon door vervanging van een nucleotide omgezet tot een stopcodon. Meestal worden deze direct opgeruimd.
• Frameshift mutie: insertie/deletie van één of twee basenparen.
• Trinucleotide repeat mutatie: amplificatie van een opeenvolging van drie basenparen. 

Veranderingen in eiwit-coderende genen

Coderende genen kunnen ook variaties vertonen, zoals amplificatie, deletie of translocatie. Dit kan een voordeel of nadeel opleveren qua eiwitfunctie. Door veel nieuwe DNA-technieken kunnen pathogene structuren in genen worden herkend en gekoppeld aan bepaalde ziekten.

Polymorfisme

Slechts 0,5% van het DNA verschilt per individu. De twee meest voorkomende polymorfismen:

1. Single-nucleotide polymorphisms (SNPs). Dit zijn variaties in de positie van een enkele nucleotide. Er zijn als veel SNPs geïdentificeerd en er is een grote variatie in frequentie tussen verschillende populaties. Ze komen zowel in exonen als in intronen voor maar weinig in coderende gebieden. Echter is er wel vaak sprake van co-overerving, wat betekent dat een SNP samen met het ziekte-geassocieerde gen wordt doorgegeven. Daardoor zijn SNPs belangrijke markers in het vaststellen van multigene complexe ziektes.
2. Copy number variations (CNVs). Dit zijn grotere genetische variaties, bestaande uit vele basenaren (duizenden). Vaak gaat het over complexe herplaatsingen van genetisch materiaal, waarbij meerdere allelen bij zijn betrokken. De helft van de CNVs vinden plaats in gen-coderende gebieden, dit zal waarschijnlijk veel van de fenotypische diversiteit tussen mensen/populaties verklaren. CNVs zijn onderhevig aan evolutionaire selectie.

Epigenetische veranderingen

Dit is een modulatie van gen- of eiwitexpressie zonder veranderingen in het DNA of coderende gen. Epigenetische regulatie is belangrijk tijdens de ontwikkeling en homeostase van weefsels. Eén belangrijk mechanisme hiervoor is een verandering in de methylatie van structuren op promoteren. Zo worden deze onbereikbaar voor RNA polymerase waardoor er geen transcriptie meer plaatsvindt. Dit mechanisme komt vaak voor bij kanker.

Een ander soort epigenetische regulatie is de modificatie van histonen, die belangrijk zijn voor de opbouw van het DNA. Bij modificatie veranderd de secundaire en tertiaire structuur van het DNA waardoor transcriptie wordt beïnvloed. Ook deze vorm van regulatie komt vaak voor bij kanker.

Fysiologische epigenetische blokkering van de transcriptie gedurende de ontwikkeling wordt imprenting genoemd.

Veranderingen in niet-coderend RNA

Niet-coderende RNAs (ncRNAs) hebben een belangrijke regulatoire functie.

MicroRNAs (miRNAs) inhiberen de translatie van doel mRNAs naar het bijhorende eiwit. Dit zorgt voor post-transcriptioneel remmen van de genexpressie. Transcriptie van miRNA genen start de productie van primair miRNA (pri-miRNA). In de nucleus wordt dit omgezet tot pre-miRNA. Deze structuur wordt door transporteiwitten naar het cytoplasma vervoerd. Daar wordt het gesplitst door het enzym ‘Dicer’. Vervolgens wordt het miRNA enkelstrengs gemaakt en toegevoegd aan een multi-eiwitcomplex genaamd RNA-induced silencing complex (RISC). Basenparing tussen het miRNA en bijhorende mRNA zorgt voor mRNA splijting of remming van de translatie. mRNA bevat een bepaalde volgorde van nucleotiden wat de specificiteit voor binding aan miRNA bepaald.

Small interfering RNAs (siRNAs) werken hetzelfde als miRNAs, alleen worden in de cel gebracht door onderzoekers. Zo kan de functie van genen worden onderzocht in het laboratorium.

Long non-coding RNAs (lncRNAs) moduleren de genexpressie op verschillende manieren. Zij kunnen aan chromatine hechten waardoor het onbereikbaar wordt voor RNA polymerase. XIST is het bekendste voorbeeld van lncRNAs. XIST is afkomstig van het X chromosoom en speelt een fysiologische rol in het activeren van het X chromosoom.

Op basis van de besproken afwijkingen zijn er drie categorieën genetische aandoeningen te onderscheiden:

1. Monogene aandoeningen. Dit zijn mutaties in genen die een groot effect hebben. Meestal zijn deze ziektes hereditair.
2. Multifactoriële aandoeningen. Het gaat hier om complexe multigene afwijkingen. Zowel genetische factoren als omgevingsfactoren hebben invloed op het ziektebeeld.
3. Chromosomale aandoeningen. Deze aandoeningen zijn het gevolg van grote aantallen of structurele veranderingen in de chromosomen.

Mendeliaanse aandoeningen: monogene afwijkingen

Monogene afwijkingen volgen één van de volgende patronen van overerving: autosomaal dominant, autosomaal recessief of X-gebonden. Een mutatie in één gen kan leiden tot pleiotropie (veel fenotypische effecten). Echter, mutaties in verschillende genetische loci kunnen ook leiden tot genetische heterogeniteit (eenzelfde ziektebeeld).

Mendeliaanse aandoeningen worden ook beïnvloed door de overerving van andere genetische loci, de modifier genes. Deze genen kunnen het effect of de ernst van de ziekte mede bepalen. Het gebruik van prenatale screening heeft het aantal gevallen van bepaalde erfelijke ziekten flink terug doen dringen.

Autosomaal dominant

Bij deze aandoening is tenminste één van de twee ouders aangedaan. Als er één ouder is aangedaan is de kans op een kind met de ziekte 50%. Echter, in sommige gevallen treedt een autosomaal dominante ziekte op in iemand waarvan de ouders niet aangedaan zijn (ook geen drager). In dat geval is er sprake van een nieuwe mutatie. Daarnaast kan de ziekte per persoon anders tot expressie komen waardoor het ziektebeeld van dezelfde mutatie individueel verschil. Dit heet variabele expressie. Bij veel erfelijke aandoeningen manifesteert de ziekte zich pas later in het leven, bijvoorbeeld bij de ziekte van Huntington.

Bij autosomale overerving leidt een verlaging van het normale genproduct met 50% tot klinische tekenen en symptomen. Het verlies van enzymactiviteit met 50% kan worden gecompenseerd waardoor de betrokken genen bij autosomaal dominante ziekten meestal niet coderen voor enzymeiwitten, maar tot de volgende categorieën behoren:

3. Regulatie van complexe metabole systemen, vaak m.b.v. feedback controle (membraanreceptoren, transporteiwitten etc.).
4. Essentiële structuureiwitten.

Een allel kan ook dominant negatief zijn, wat wil zeggen dat het de functie van een normaal (‘gezond’) allel schaadt.

Autosomaal recessief

De meeste monogene aandoeningen worden autosomaal recessief overgeërfd. In dit geval zijn beide allelen van de aangedane persoon gemuteerd. Een autosomaal recessieve aandoening moet voldoen aan de volgende eisen:

1. De ouders hebben de ziekte meestal niet, maar broertjes/zusjes kunnen wel zijn aangedaan.
2. Broertjes/zusjes van een aangedane persoon hebben 25% kans om de aandoening ook te krijgen. Dit is de herhalingskans.
3. Als het gemuteerde gen weinig in de populatie voorkomt is de kans groot dat de ouders bloedverwantschap vertonen.

De expressie van de ziekte verschilt minder per patiënt dan bij autosomaal dominante aandoeningen. De ziekte komt ook vaak eerder tot expressie. Nieuwe mutaties spelen bij deze vorm van overerving slechts een kleine rol. In veel gevallen zijn enzymeiwitten aangedaan door de mutatie aangezien de patiënt homozygoot is en niet kan compenseren met een gezond allel.

X-gebonden aandoeningen

De meeste X-gebonden aandoeningen zijn recessief. Deze aandoeningen worden overgedragen door heterozygote draagsters op hun zoons (50% kans op de ziekte). Draagsters tonen meestal geen of heel weinig fenotypische kenmerken van de aandoening aangezien zij twee X-chromosomen bezitten. Wel vindt er willekeurige X-inactivatie plaats wat ervoor kan zorgen dat een gemuteerd X-chromosoom toch tot expressie kan komen en de vrouw toch enkele symptomen van de ziekte kan vertonen. Een aangedane man geeft de ziekte niet door aan zijn zoons maar al zijn dochters zijn draagsters van de ziekte.

Afwijkingen in structuureiwitten

Marfan syndroom

Deze bindweefsel aandoening wordt autosomaal dominant overgeërfd. Hierbij gaat het om een mutatie in het fibrilline-gen. Fibrilline is een glycoproteïne die wordt uitgescheiden door fibroblasten en de belangrijkste component van microfibrillen in de extracellulaire matrix. Deze microfibrillen komen vooral voor in de aorta, ligamenten en zonula ciliaris (ondersteuning van de ooglens). Deze structuren zijn aangedaan bij het Marfan syndroom. Fibrilline wordt gecodeerd door het FBN1 gen welke op de chromosomale locus 15q21 ligt. Moleculaire diagnose is echter nog niet mogelijk vanwege de grote hoeveelheid mutaties op het FBN1 gen die in verband kunnen worden gebracht met Marfan. Prevalentie is ongeveer 1 op de 5000. 70-80% van de gevallen zijn familiair en de rest wordt veroorzaakt door een de novo mutatie. Een overgroei van botten is één van de belangrijkste symptomen van Marfan. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt doordat een tekort aan microfibrillen tot excessieve activatie van groeifactor-β (TGFβ) leidt. Deze groeifactor heeft ook effect op de ontwikkeling van vasculair glad spierweefsel en de integriteit van de extracellulaire matrix. Mutaties in de TGFβ type II receptor veroorzaken het Marfan syndroom type 2.

Ehlers-Danlos syndroom

Dit is een groep ziekten die worden veroorzaakt door een defect in de collageen synthese of structuur. De aandoeningen kunnen zowel autosomaal dominant als recessief worden overgeërfd en de mutaties liggen op één gen. Er zijn ongeveer 30 verschillende typen collageen en de symptomen van EDS kunnen worden verklaard door mutaties in verschillende typen collageen. Doordat de abnormale collagene vezels treksterkte missen wordt de huid extreem uittrekbaar en gewrichten hypermobiel. Ook in de huid heel elastisch, breekbaar en snel te beschadigen. Een kleine beschadiging van het bindweefsel kan leiden tot grote rupturen.

De drie meest voorkomende varianten van EDS zijn te wijten aan:

1. Deficiëntie van het enzym lysyl hydroxylase. Een verminderde hydroxylatie van lysyl resten in collageen leidt tot kruisverbindingen tussen collageenmoleculen. Deze variant wordt autosomaal recessief overgeërfd.  
2. Deficiëntie van type III collageen (door mutaties op het COL3A1 gen). Dit is de vasculaire variant aangezien bloedvaten zeer snel rupturen vertonen. Het wordt autosomaal dominant overgeërfd.
3. Deficiëntie van type V collageen (door mutaties op het COL5A1 en COL5A1 gen). Dit is de klassieke vorm. Wordt autosomaal dominant overgeërfd.

Afwijkingen in receptoreiwitten of kanalen

Familiale hypercholesterolemie

Deze aandoening is de meest voorkomende monogeen overervende ziekte. Het wordt veroorzaakt door een mutatie in het LDLR gen wat codeert voor de receptor van LDL (low density protein). 70% van al het plasma cholesterol wordt in LDL vervoerd.

Een korte uitleg over de synthese en transport van cholesterol:

Cholesterol kan binnenkomen via voedsel of endogene synthese. In de intestinale mucose worden triglyceriden en cholesterol ingebouwd in chylomicronen. Via de lymfevaten komen deze in het bloed terecht. In spieren en vetweefsel worden chylomicronen door de lipoproteïne lipase gehydrolyseerd. De overblijfselen van de chylomicronen bevatten veel cholesterol en worden naar de lever getransporteerd. Een deel van het cholesterol gaat een metabole functie vervullen en een ander deel verlaat het lichaam via het galzout.

De endogene synthese van cholesterol en LDL begint in de lever. Eerst produceert de lever VLDL (very low density protein) wat in het bloed terecht komt. In vetweefsel en spieren ondergaat VLDL lipolyse en wordt geconverteerd tot IDL (intermediate density protein). IDL bevat minder triglyceriden en meer cholesterol. Het grootste deel van het IDL wordt opgenomen door de lever via LDL scavenger receptoren. In hepatocyten wordt het IDL weer omgezet in VLDL. Het andere deel wordt omgezet in cholesterolrijk LDL door verlies van triglyceriden. LDL scavenger receptoren zijn dus belangrijk in het transport van LDL en IDL. Het transport begint door de binding aan de receptor op het celoppervlak. Daarbij komen endocytotische vesikels in de cel vrij. Deze fuseren met lysosomen waardoor het LDL molecuul wordt afgebroken. Vervolgens komt cholesterol vrij in het cytoplasma. Het cholesterol wordt gebruikt voor membraansynthese en voor intracellulaire cholesterol homeostase via een feedback controle systeem:

• Het remt cholesterolsynthese door inhibitie van HMG-CoA reductase.
• Het stimuleert de vorming ban cholesterolesters voor het opslaan van overbodig cholesterol.
• Het remt de synthese van LDL receptoren op het celoppervlak zodat excessieve accumulatie van cholesterol wordt voorkomen.

De LDL receptor speelt dus een belangrijke rol in de cholesterol homeostase. Door de ontdekking van dit feit zijn er veel medicijnen ontwikkelt die de activiteit van HMG-CoA reductase remmen en dus de synthese van LDL receptoren stimuleren.

Cystische fibrose (CF)

CF is de meest voorkomende dodelijke erfelijke ziekte onder de blanke bevolking. De aandoening wordt autosomaal recessief overgeërfd. Doordat er vele verschillende mutaties kunnen plaatsvinden op het CF-geassocieerde gen is er een grote variatie in de fenotypische kenmerken. Het is een ziekte die een afwijking veroorzaakt in epitheliale transport van vloeistofsecreten in exocriene klieren en in het epitheel van het respiratoire, gastro-intestinale en de reproductieve tractus. Door opstopping van secreten worden bij CF vaak terugkerende en chronische longinfecties en alvleesklierinsufficiëntie gezien. Ondanks dat de exocriene klieren wel normaal werken, is het sodiumchloride gehalte in het zweet verhoogd.

Klinisch beloop: 5-10% van de CF-patiënten heeft vlak na de geboorte een aanval van meconium ileus (dikkere ontlasting). Ook hebben veel patiënten last van alvleesklier insufficiëntie, maar de kans daarop wordt grotendeels bepaalt door de soort CTRF-mutatie. Dit veroorzaakt malabsorptie van eiwitten en vet en meer ontlasting. Daardoor wordt de gewichtstoename verminderd. Vanwege de malabsorptie van vet kan er een tekort ontstaan van vet oplosbare vitamines A, D en K. In een ernstig geval kan oedeem optreden. Er is ook een vorm van CF waarbij de alvleesklier wel naar behoren werkt. Hierbij wordt vaak een idiopatische chronische pancreatis gevonden. Leverziekte wordt meestal later in het natuurlijke beloop gevonden waaraan pulmonaire en alvleesklier problemen voorafgaan. Leverziekte is na hart/long-complicaties en transplantaat-gerelateerde complicaties de meest voorkomende doodsoorzaak onder CF-patiënten. De diagnose CF wordt meestal gesteld op basis van de hoge concentratie elektrolyten in het zweet (zoutachtig), karakteristieke klinische kenmerken en familiegeschiedenis. Door nieuwe behandelmethoden is de levensverwachting voor CF-patiënten tegenwoordig ongeveer 36 jaar.

Afwijkingen in enzymeiwitten

Phenylketonurie

PKU komt voor bij 1 op de 10 000 blanke baby’s. Het is een autosomaal recessief overervende ziekte waarbij een gebrek aan het enzym phenylalanine hydroxylase (PAH) optreedt. Dit leidt tot hyperphenylalaninemie en PKU. Aangedane baby’s vertonen geen afwijkingen bij de geboorte maar binnen een paar weken stijgt het de concentratie phenylalanine in het plasma wat de hersenontwikkeling verstoord. Na 6 maanden kan ernstige mentale retardatie worden waargenomen. Kinderen die niet worden behandeld hebben zelden een IQ hoger dan 50-60 en kunnen vaak niet eens lopen of praten. Ook kunnen aanvallen, neurologische aandoeningen, verminderde pigmentatie van haar en huid en eczeem worden waargenomen. Deze afwijkingen kunnen worden voorkomen door de beperking van de inname van phenylalanine vanaf de geboorte. Daarom wordt er bij de hielprik ook getest op PKU. Bij vrouwelijke patiënten met PKU is er tijdens de kindertijd niks te merken maar vanaf hun 18^e wordt het phenylalanine-arm dieet meestal gestopt waardoor zij hyperphenylalaninemie ontwikkelen. Ook al zijn de kinderen van deze vrouwen heterozygoot voor PKU, 75-90 heeft een laag IQ en microcephalie. 15% heeft een aangeboren hartafwijking. Deze vorm heet maternaal PKU en wordt veroorzaakt door teratogeen phenylalanine en zijn metabolieten die de placenta passeren. Dit kan worden voorkomen door beperking van phenylalanine voor en tijdens de conceptie en tijdens de zwangerschap.

De biochemische afwijking bij PKU is het onvermogen om phenylalanine om te zetten in tyrosine. Normaal wordt minder dan de helft van de inname aan phenylalanine gebruikt voor eiwitynthese. De rest wordt omgezet in tyrosine door PAH. Bij PKU scheidt het lichaam een muffe geur uit vanwege de shunt mechanisme en bijbehorende stoffen die dan in gang worden gezet. Een gebrek aan tyrosine zorgt voor de lichte haar- en huidskleur.

Er zijn veel gradaties in de soorten PKU. Bij slechts een lichte verhoging van de phenylalanine concentratie hoeft er geen neurologische schade op te treden, dit heet benigne hyperphenylalaninemie.

Galactosemie

Dit is een autosomaal recessief overervende aandoening die bij 1 op de 60 000 baby’s voorkomt. Normaalgesproken wordt lactose gesplitst door lactase in glucose en galactose. Galactose wordt tot glucose geconverteerd door onder andere het enzym galactose-1-fosfaat uridyltransferase (GALT). Het missen van dit enzym veroorzaakt galactosemie. Daardoor ontstaat ophoping van galactose-1-fosfaat en andere metabolieten in veel verschillende weefsels zoals de lever, milt, ooglens, nieren en hersenschors. Hepatomegalie, cataract in het oog en afwijkingen in het CZS kunnen als gevolg optreden. ‘Failure to thrive’ wordt bij pasgeborenen gezien. Overgeven en diarree treedt na een paar dagen op. Icterus en hepatomegalie treden binnen een week op. Aminoacidurie doet zich voor vanwege verminderde nierfunctie en dus verminderd aminozuurtransport. Voor de geboorte kan galactosemie worden vastgesteld door het bekijken van de GALT activiteit in het vruchtwater. Bij pasgeborenen wordt er gekeken naar de concentratie transferase in leukocyten en erytrocyten.

Behandeling: veel klinische en morfologische galactosemie verschijnselen kunnen worden voorkomen door het verwijderen van galactose uit het voedingspatroon in de eerste twee levensjaren. Wel kunnen er dan nog steeds op latere leeftijd spraakproblemen of gonadale afwijkingen optreden.

Lysosomale stapelingsziekten

Lysosomen bevatten hydrolytische enzymen die betrokken zijn bij de afbraak van complexe substraten in water oplosbare eindproducten. Door een gebrek aan enzymen in het lysosoom hopen substraten zich op in het lysosoom. Er bestaan ongeveer 40 lysosomale stapelingsziekten veroorzaakt door het missen van verschillende enzymen. Hun overeenkomsten zijn:

• Autosomaal recessieve overerving
• De patiënten zijn baby’s of jonge kinderen
• Hepatosplenomegalie treedt op als gevolg van stapeling in het mononucleaire fagocytsysteem
• Neuronale schade treedt op
• Cellulaire dysfunctie, ook veroorzaakt door secundaire mechanisme die door de ziekte in gang worden gezet

Een paar vaker voorkomende vormen worden hier besproken.

Ziekte van Tay-Sachs

Door het missen van een katabole lysosomaal enzym vindt er stapeling van gangliosiden plaats in de hersenen, gangliodidosen genoemd. Dit wordt meestal veroorzaakt door een mutatie in de β-plaat van het enzym hexosaminidase A wat nodig is voor de afbraak van G_M2. Als chaperone-eiwitten deze fout gevouwen eiwitten niet wegvangen, wordt apoptose gestimuleerd. De opslag van G_M2 gebeurt in neuronen, axonen en gliacellen door het hele CZS. De aangedane cellen zijn opgezwollen.

Klinisch beloop: aangedane baby’s lijken normaal bij de geboorte maar na 3-6 maanden wordt spierzwakte zichtbaar. Vervolgens treden ook neurologische problemen en blindheid op. Het is een progressieve ziekte en kinderen komen te overlijden na 2-3 jaar.

Ziekte van Niemann-Pick type A en B

Deze ziekte wordt veroorzaakt door het missen van het eiwit sfingomyelinase waardoor er accumulatie van sfingomyeline plaats vindt. In type A hoopt de stof zich op in fagocyterende cellen en neuronen. De milt, lever, beenmerg, lymfeknopen en longen worden hierdoor het meest aangedaan. Ook het CZS wordt niet gespaard. Meestal komt een kindje met deze ziekte binnen 3 jaar te overlijden. Type B veroorzaakt vaker vergrote organen maar omvat minder neurologische effecten.

Ziekte van Niemann-Pick type C

Dit type van de ziekte komt het meest voor. Mutaties in de genen NPC1 en NPC2 veroorzaken NPC. Een defect in het transport van lipiden is het resultaat. In aangedane cellen accumuleren cholesterol en gangliosiden. NPC is klinisch heterogeen. De symptomen zijn ataxie, spasticiteit, dystonie, dysarthrie en psychomotorische achteruitgang. 

Ziekte van Gaucher

Wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen dat codeert voor glucocerebrosidase. Daardoor stapelt glucocerebrosidose zich op in fagocyterende cellen die transformeren tot zogenoemde Gaucher-cellen. Deze cellen worden steeds groter en de macrofaagactivatie wordt verstoord. In aangedaan weefsel is een hoge concentratie aan interleukinen en TNF te vinden. Type I is het meest voorkomend en wordt gekenmerkt door afwijkingen in de botten. Daarbij wordt hepatosplenomegalie vaak waargenomen. Bij dit type is het CZS niet aangedaan. Deze patiënten hebben een normale levensverwachting. Type II en III worden gekenmerkt door neurologische afwijkingen. In type II zijn deze afwijkingen ernstig en worden al zichtbaar in de babytijd. Type III treedt pas later op in een mildere vorm. De belangrijkste symptomen van deze types zijn convulsies en mentale achteruitgang.

De behandeling bestaat uit levenslange enzymvervanging doormiddel van een infuus. Nieuwe (orale) behandelmethoden zijn in ontwikkeling.

Mucopolysaccharidose (MPS)

Door een defect in de afbraak van mucopolysacchariden vindt er stapeling van deze stoffen in de weefsels plaats. Er zijn meerdere vormen van MPS die worden veroorzaakt door een afwijking in verschillende enzymen. De symptomen zijn hepatosplenomehalie, skeletafwijkingen, schade aan de hartkleppen, subendotheliale neerslag in arteriën (kransslagaders) en schade aan de hersenen. Hierdoor treedt myocard infarct vaak op. Kenmerken zijn een grof gelaat, vertroebeling van de cornea, gewrichtsstijfheid en mentale retardatie. Alle vormen worden autosomaal recessief overgeërfd, behalve de X-gebonden ziekte van Hunter.

MPS type I staat ook wel bekend als het Hurler syndroom. De levensverwachting is 6-10 jaar en overlijden wordt meestal veroorzaakt door cardiale complicaties. Stapeling van sulfaat gebeurt in fagocyten, fibroblasten en in het endotheel van glad spierweefsel in de hartwanden.

MPS type II is het syndroom van Hunter. Dit type heeft een milder beloop en vertroebeling van het cornea vindt niet plaats. Het wordt veroorzaakt door het missen van een andere enzym dan bij type I.  Vergelijkbare symptomen zijn waar te nemen.

Glycogeenstapelingsziekte

Een afwijking in elk enzym wat betrokken is bij de glycogeen synthese of degradatie kan een stapeling van glycogeen veroorzaken. Meestal wordt het glycogeen in het cytoplasma opgeslagen, soms in de nucleus. Er zijn verschillende soorten van deze aandoening:

• Hepatische type. In de lever wordt glycogeen gemaakt en opgeslagen door enzymen en ook weer afgebroken. Bij het missen van dat enzym vind hepatomegalie en hypoglycaemie plaats. De ziekte van von Gierke is het bekendste voorbeeld.
• Myopatische type. In dwarsgestreept spierweefsel is glycogeen een belangrijke bron van energie. Bij een afwijking in de glycogeenopslag treden de volgende symptomen op; spierkrampen na het sporten, myoglobinurie en een niet verhoogde concentratie lactaat door sporten. De ziekte van McArdle is het prototype van deze vorm.
• Type II glycogeenstapelingsziekte (ziekte van Pompe). Wordt veroorzaakt door een deficiëntie van het zure maltase waardoor overal in het lichaam glycogeen neerslaat. Cardiomegalie ten gevolge hieraan is het meest opvallend. De meeste patiënten overlijden binnen twee jaar door hart- en longproblemen. Behandeling met glucosidase (het missende enzym) kan de cardiale schade terugdraaien het de levensverwachting verhogen. 

Afwijkingen in eiwitten die de celgroei reguleren

Protoncogenen en tumorsuppressorgenen reguleren de celgroei en differentiatie. Mutaties in deze genen zijn betrokken bij de pathogenese van tumoren. In 5-10% van de gevallen worden mutaties op tumorsuppressorgenen doorgegeven via geslachtscellen.

Multigene Afwijkingen
Ook wel multifactoriële of polygene aandoeningen. Worden veroorzaakt door een interactie tussen verschillende soorten genen en omgevingsfactoren. De aandoening bestaat uit meerder polymorfismen die co-overgeërfd worden. Twee punten zijn hierbij belangrijk:

• Sommige polymorfismen hebben meer invloed op de ziekte van anderen.
• Een aantal polymorfismen worden vaak teruggevonden in verschillende ziekten van een bepaald type terwijl andere polymorfismen ziekte-specifiek zijn.

Diverse fenotypische karakteristieken worden multigeen overgeërfd, zoals haarkleur, huidskleur, lengte, intelligentie etc. Omgevingsfactoren hebben hier ook invloed op, zo ook bij sommige ziekten. Een voorbeeld is diabetes type 2, waarbij obesitas eerst moet optreden voordat de gevoeligheid voor diabetes aan het licht komt.

Cytogenetische Afwijkingen

Chromosomale afwijkingen komen voor bij 1 op de 200 pasgeborenen. Cytogenetische afwijkingen zijn et resultaat van afwijkingen in het aantal of in de structuur van chromosomen en kunnen effect hebben op autosomen of geslachtschromosomen.

Nummerieke afwijkingen

Een normaal aantal chromosomen is 46. Een verdubbeling van het haploïde aantal (n) is euploïdie. Een oneven getal is een aneuploïdie. Dit wordt veroorzaakt door non-disjunctie van een homoloog paar tijdens de eerste meiotische fase of een mislukte scheiding van chromatiden gedurende de tweede meiotische fase. Hierbij wordt of een extra chromosoom geproduceerd of er wordt uiteindelijk één chromosoom minder gevormd. Polyploïdie is een teveel aan chromosomen, meestal wordt dit direct opgeruimd. Autosomale monosomie is niet verenigbaar met het leven. Monosomie van het geslachtschromosoom en trisomie zijn echter wel te overleven. De term mozaïcisme wordt gebruikt om te beschrijven dat er in één persoon twee of meer populaties cellen kunnen voorkomen met verschillende aantallen chromosomen.

Structurele afwijkingen

Meestal het gevolg van afbraak van chromosomen waarna er verlies of herschikking plaats vindt. Deze kunnen plaatsvinden in de korte arm (p) of lange arm (q) van het chromosoom. Herschikking gebeurt op meerdere manieren:

• Translocatie. De overplaatsing van een deel van het chromosoom naar een ander chromosoom. Meestal is dit reciproke (er vindt uitwisseling plaats). Als de uitwisseling volledig is de translocatie gebalanceerd en niet schadelijk voor de drager. Gedurende de gametogenese kan ook ongebalanceerde translocatie optreden (meestal met als eindproduct één zeer groot chromosoom en één kleine) wat afwijkingen in het nageslacht kan veroorzaken.
• Isochromen. Treedt op als centromeren zich horizontaal i.p.v. verticaal splitsen. Eén van de armen van de chromosomen mist dan waardoor de overgebleven arm wordt verdubbeld.
• Deletie. Er treedt verlies van een deel van het chromosoom op. Een enkele breuk kan een terminaal segment verwijderen. Bij een interstitiële breuk kunnen de andere delen weer aan elkaar hechten waarbij een geïsoleerd fragment vrijkomt. Dit fragment mist een centromeer waardoor het bijna nooit overleeft.
• Inversie. Twee interstitiële breuken in het chromosoom zorgen voor de hereniging van de uiteinden na een grote turnaround.
• Ringchromosoom. Dit is een variant van een deletie. Nadat er verlies van een segment is opgetreden herenigen de uiteinden op een ring te vormen.

Algemene kenmerken van chromosomale aandoeningen

Onbalans van geslachtschromosomen veroorzaken minder afwijkingen dan in autosomen. Onvruchtbaarheid is een typische afwijking op het geslachtschromosoom. In de meeste gevallen worden chromosomale aandoeningen veroorzaakt door de novo mutaties.

Cytogenetische afwijkingen in autosomen

De twee meest voorkomende afwijkingen zullen hieronder worden besproken.

Trisomie 21 (syndroom van Down)

Meiotische non-disjunctie is de meest voorkomende oorzaak van deze trisomie. De ouders hebben een normaal karyotype. De maternale leeftijd heeft een grote invloed op het risico op Downsyndroom. Een verhoogde paternale leeftijd heeft geen effect op het risico. In 4% van de patiënten met DS wordt de ziekte niet veroorzaakt door een extra chromosoom maar door een translocatie van de lange arm van chromosoom 21 naar chromosoom 22/14. Deze aandoening is meestal familiaal.  In 1% van de DS-gevallen treed mozaïcisme op (een mix van 46 en 47 chromosoom cellen) waardoor de symptomen meestal milder zijn. De opvallendste uiterlijke kenmerken van DS zijn een plat hoofd, hypertelorisme, schuinstaande ogen (upslide) en een epicathus. Het IQ ligt meestal tussen de 25 en 50. Ook andere afwijkingen kunnen optreden bij trisomie 21:

• 40% van de patiënten heeft een aangeboren afwijking, meestal een AVSD. Dit is de grootste oorzaak van overlijden bij DS-patiënten.
• Een verhoogde kans op acute leukemie.
• Bijna alle DS-patiënten ouder dan 40 jaar ontwikkelen neuropathologische kenmerken van de ziekte van Alzheimer.
• Abnormale immuunrespons waardoor zij een verhoogde kans op allerlei infecties hebben.

De verbeterde zorg heeft de levensverwachting van patiënten het trisomie 21 verlengt. Tegenwoordig ligt die op ongeveer 47 jaar. De moleculaire oorzaak van de ziekte is echter nog steeds niet bekend. Het is onduidelijk of het fenotype wordt veroorzaakt door het grotere aantal coderende genen op chromosoom 21 of door de gedereguleerde miRNA expressie op target genen op andere chromosomen. Waarschijnlijk hebben de genen DYRK1A en RCAN1 er mee te maken.

22q11.2 deletie syndroom

De kenmerken van dit syndroom zijn een aangeboren afwijking, gehemelte-afwijkingen, gelaat dysmorfismen, ontwikkelingsachterstand, thymus hypoplasie (verminderde T-cel immuniteit) en bijschildklier hypoplasie (hypocalcemie). Vroeger werden deze symptomen toegeschreven aan twee verschillende syndromen: het DiGeorge en velocardiofaciaal syndroom (VC) maar het wordt allemaal veroorzaakt door een 22q11 deletie. Variatie in grootte en positie van de deltie bepalen de ernst. De typische kenmerken van DiGeorge zijn verminderde T-cel immuniteit en hypocalcemie. Het VC syndroom wordt geassocieerd met duidelijke dysmorfologische kenmerken en hartafwijkingen en een mildere vorm van immunodeficiëntie. Daarnaast hebben patiënten met deze deletie een verhoogde kans op psychoses (schizofrenie en bipolaire stoornissen). Waarschijnlijk is transcriptiefactor TBX1 op chromosoom 11 verantwoordelijk voor de ziekte.

Cytogenetische afwijkingen in geslachtschromosomen

Veel geslachtchromosoom gerelateerde aandoeningen zijn met het leven verenigbaar. Twee factoren zijn van invloed op deze afwijkingen:

• Ionisatie van X-chromosomen. X inactiviteit van de helft van de X-chromosomen bij vrouwen vindt plaats waardoor mozaïcisme wordt vertoond.
• De kleine hoeveelheid genetisch materiaal op het Y-chromosoom. Het maakt niet uit hoeveel X-chromosomen er zijn, de aanwezigheid van een Y-chromosoom bepaald het mannelijke geslacht. Het SRY gen bepaald deze differentiatie.

Hieronder zullen twee syndromen behorend tot deze afwijkingen worden besproken.

Syndroom van Klinefelter

Dit syndroom treedt op bij mensen met meerdere X-chromosomen en één of meerdere Y-chromosomen (meestal XXY). Het karyotype is te wijten aan non-disjunctie van geslachtschromosomen tijdens de meiose. Het extra X-chromosoom kan zowel maternaal als paternaal zijn. De kenmerken zijn uiteenlopend, maar belangrijkst is het hypogonadisme. Daarnaast worden langere benen, verminderd schaamhaargroei en gynaecomastie vaak waargenomen. Testiculaire atrofie treedt ook vaak op. Door afwijkende spermatogenese zijn mannen met Klinefelter meestal onvruchtbaar. Soms wordt een correlatie met mentale retardatie waargenomen, maar dit is mild. Borstkanker, extra gonadale zaadceltumoren en auto-immuunziekten worden vaker i.c.m. Klinefelter gevonden.

Syndroom van Turner

Wordt gekenmerkt door hypogonadisme bij vrouwen. Dit is het resultaat van een gedeeltelijk of volledige monosomie van de korte arm van het X-chromosoom. In de meeste gevallen mist er een heel X-chromosoom. De belangrijkste uiterlijke kenmerken zijn een groeiachterstand, ‘nek webbing’ (brede nek) door opzwelling van lymfevaten, lage haarlijn aan de rugzijde, cubitis valgus (de onderarm is meer naar buiten gebogen dan normaal), ver uiteen staande tepels, lymfeoedeem van handen en voeten, hoefijzer nieren en verschillende hartafwijkingen. De ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken blijft achter. De intelligentie is meestal normaal, maar soms kunnen patiënten moeite hebben bij het verwerken van non-verbale visuele informatie. Hypothyreodie komt ook vaak voor door het vrijkomen van auto-antilichamen. Bij 43% van de patiënten treedt mozaïcisme op. Het belangrijke verschil met monosomie van het X-chromosoom is dat deze patiënten bijna geen fenotypische afwijkingen vertonen (soms problemen met de eerste menstratie). De moleculaire oorzaak van het syndroom van Turner is nog niet helemaal duidelijk maar waarschijnlijk ligt het aan de invloed van het X-chromosoom op het verlies van oocyten. De foetale eierstokken ontwikkelen zich normaal maar het missen van een X-chromosoom leidt tot een vergroot verlies van oocyten die compleet is na 2 jaar. Menopauze treedt daardoor vervroegt op. Ook vindt atrofie van de eierstokken plaats. Het SHOX gen codeert voor een kort gestalte als er maar één kopie aanwezig is.

Monogene aandoening met atypische overervingspatronen

De drie groepen die niet mendeliaans worden overgeërfd worden hieronder beschreven.

Fragiele X syndroom

Een amplificatie van specifieke sets van drie nucleotiden verstoord de functie van het gen. Dit is een mutatie van het FMR1 gen die op chromosoom Xq27.3 ligt. Fragiele X is na de het syndroom van Down de belangrijkste oorzaak van mentale retardatie. Karakteristieke uiterlijke kenmerken zijn een lang gelaat met een brede kaak, grote omlaag staande oren en grote testikels. Voornamelijk mannen worden aangedaan met dit syndroom. Er zijn verschillende redenen waarom fragiele X niet geen normale X-gebonden afwijking is:

• In 20% van gevallen vertonen draagster van het syndroom geen symptomen.
• 30 tot 40% van de draagsters zijn op een bepaalde manier aangedaan door de ziekte, bijvoorbeeld mentale retardatie of een milde vorm daarvan.
• Er treedt anticipatie op. De symptomen van fragiele X worden door overerving per generatie steeds erger.

Deze ongewone kenmerken worden toegeschreven aan de dynamische aard van de aandoening. Dragers/draagsters bezitten premutaties voor fragiele X. Tijdens de oogenese (niet tijdens spermatogenese) kunnen premutaties geconverteerd worden naar volledige mutaties door verdere amplificatie van CGC repeats. Dit verklaart het feit dat mannelijke dragers onaangedaan kunnen zijn terwijl vrouwelijke draagster wel symptomen kunnen vertonen (erven volledige mutaties). 30% van de draagsters lijden aan premature eierstokafwijkingen en één derde lijdt aan een progressief neurodegeneratief syndroom later in het leven (X-geassocieerde tremor ataxie).

Mutaties in mitochondriële genen

Mitochondriën bevatten genen die coderen voor enzymen betrokken bij de oxidatieve fosforylering. Dit organel wordt maternaal overgeërfd. De reden hiervoor is dat eicellen meer mitochondriën in hun overvloedige cytoplasma hebben liggen dan spermacellen. Ziekten die mitochondriaal worden overgeërfd zijn zeldzaam. Ze veroorzaken afwijkingen in organen die het meest afhankelijk zijn van de oxidatieve fosforylering, zoals het hart, skeletspierweefsel en hersenen. Optische neuropathie (leidt tot blindheid) komt hierbij ook vaak voor.

Syndroom van Prader-Willi en Angelman syndroom

Door genetische afstempeling (imprinting) gedurende de maternale en paternale gametogenese worden bepaalde genen geïnactiveerd. Daardoor zit er verschil tussen maternaal en paternaal overgeërfde homologe chromosomen.

Het syndroom van Prader-Willi wordt gekenmerkt door mentale retardatie, kort gestalte, hypotonie, obesitas, kleine handen/voeten en hypogonadisme. In alle gevallen is het paternaal overgeërfde chromosoom 15 aangedaan. Op chromosoom 15q12 wordt het maternale allel geïnactiveerd. Bij deletie van het paternale chromosoom treedt dit syndroom op.

Het Angeman syndroom wordt ook veroorzaakt door een deletie op chromosoom 15, maar is dan maternaal verkregen. Een bepaald gen op chromosoom 15 is paternaal uitgeschakeld. Deletie van het maternale gen veroorzaakt het Angelman syndroom. Kan alleen door uniparentale disomie worden doorgegeven. Deze patiënten lijden ook aan mentale retardatie maar vertonen daarnaast ook overmatig lachen en ataxie (‘happy puppet syndroom’).

Kinderziektes

Veel ziektes bij jonge kinderen zijn aangeboren. Echter, er bestaan ook ziektes die alleen bij kinderen voorkomen en niet bij volwassenen. Ziektes bij baby’s zijn het gevaarlijkst, ook voor de prognose voor het kind.

Aangeboren afwijkingen

Deze aandoeningen zijn vanaf de geboorte aanwezig, maar worden niet altijd veroorzaakt door een genetische afwijking. Een paar belangrijke begrippen bij deze ziekten zijn:

• Malformatie = primaire afwijkingen van de morfogenese veroorzaakt tijdens de ontwikkeling. Is vaak multifactorieel.
• Disruptie = secundaire schade aan het lichaam dat voorheen normaal was in de ontwikkeling. Extrinsieke verstoring van de morfogenese. Niet erfelijk.
• Deformatie = extrinsieke verstoring van de morfogenese. Komen vaak voor in verschillende gradaties. De belangrijkste oorzaak hiervoor is intra-uterien ruimtegebrek.
• Sequentie = meerdere aangeboren afwijkingen die het resultaat zijn van de secundaire effecten van een bepaalde afwijking in de organogenese. Dit kan het gevolg zijn van malformatie/disruptie/deformatie.
• Malformatie syndroom = aanwezigheid van meerdere afwijkingen die niet verklaard kunnen worden door één afwijking in de morfogenese.
• Agenesie = het compleet ontbreken van een orgaan.

Malformaties kunnen verschillende oorzaken hebben.

• Genetische oorzaak: meeste chromosomale afwijkingen ontstaan tijdens de gametogenese en zijn dus niet familiaal.
• Door omgevingsfactoren: disrupties veroorzaakt door terratogene stoffen (bijv. alcohol) tijdens de zwangerschap.
• Multifactorieel: de interactie tussen omgevingsfactoren met twee of meer genetische afwijkingen. Bijvoorbeeld een schisis door gebrek aan foliumzuur en genetische afwijkingen.

Perinatale infecties

Er zijn twee soorten infecties die kunnen voorkomen bij een foetus of neonaat:

• Transcervicale infectie (ascenderend). Verspreiding van de infectie verloopt cervicovaginaal. Infectie wordt opgelopen in utero of gedurende de geboorte. De foetus wordt geïnfecteerd via het inslikken van vruchtwater of door het passeren van het geboortekanaal. Foetale infecties worden meestal geassocieerd met chorioamnionitis en funisitis (ontsteking van de navelstreng). Meeste infecties zijn bacterieel.
• Transplacentaire infectie (hematologisch). Verspreiding van de infectie verloopt via de foetale bloedstroom over de placenta via de chorionvlokken. Dit kan optreden op elk moment van de zwangerschap en soms gedurende de geboorte door foeto-maternale transfusie. Meeste infecties zijn parasitair en viraal. De belangrijkste infecties van dit soort kunnen worden onthouden door de afkorting TORCH: toxoplasma, rubella virus, cytomegalovirus, herpesvirus en diverse anderen (O). Deze ziektes veroorzaken vergelijkbare symptomen en kunnen verstrekkende gevolgen hebben.

Prematuriteit en dysmaturiteit

Als een vrouw binnen 37 weken zwangerschap bevalt is er sprake van prematuriteit. Dit is na aangeboren afwijkingen de belangrijkste reden voor neonatale sterfte. De risicofactoren voor prematuriteit zijn te vroege ruptuur van membranen, intra-uteriene infectie leidend tot chorioamnionitis, structurele afwijkingen aan uterus/cervix/placenta en een meerlingenzwangerschap. De onrijpe orgaansystemen maken de baby extra kwetsbaar voor:

• Infant respiratory distress syndroom (IRDS)
• Necrotiserende enterocolitis (NEC)
• Sepsis
• Hersenbloedingen
• Langetermijn effecten, zoals ontwikkelingsachterstand

Dysmaturiteit treedt op als het geboortegewicht te laag is in verhouding tot de zwangerschapsduur. Hierbij zijn verschillende risicofactoren van belang:

• Foetale factoren. Een intrinsieke groeiachterstand. De toevoer van voedingsstoffen vanuit de moeder is adequaat. Deze vorm van groeiachterstand wordt vaak veroorzaakt door chromosomale afwijkingen, aangeboren afwijkingen een aangeboren/foetale infecties. De groeiachterstand is symmetrisch (alle organen zijn evenveel aangedaan).
• Placentaire factoren. Kan worden veroorzaakt door placenta previa (lage implantatie van de placenta), placenta scheiding (scheiding van placenta en endometrium door een bloedprop) of een placentair infarct. Deze groeiachterstand is asymmetrisch.
• Maternale factoren. Meest voorkomende reden voor foetale groeiachterstand. Wordt voornamelijk veroorzaakt door preeclampsie, chronische hypertensie en teratogene stoffen.

Dysmature kinderen hebben een grotere kans op cerebrale disfunctie, leerproblemen en sensorische afwijkingen (zoals doofheid en blindheid).

Infant respiratory distress syndroom (IRDS)

Er zijn veel oorzaken voor IRDS maar de meest voorkomende is de vorming van een soort membranen in de perifere luchtruimten bij de pasgeborene. Dit komt vooral voor bij prematuren. Tegenwoordig wordt er veel aandacht besteed aan de preventie van IRDS door het zoveel mogelijk uitstellen van de bevalling voor het rijpen van de longen en door de longen te stimuleren om te rijpen. Pulmonaire secreten van de foetus komen in het vruchtwater terecht dus door analyse daarvan kan worden gekeken hoeveel surfactant er in de foetale longen aanwezig is. Op basis daarvan kan exogene surfactant worden toegediend. Ook wordt dit profylactisch gedaan. Als er geen complicaties optreden start het herstel na 3-4 dagen. Zuurstof is bij deze behandeling noodzakelijk, maar het langdurig toedienen daarvan heeft twee ernstige complicaties:

• Premature retinopathie. Door zuurstoftoediening komt de baby in de hyperoxische fase terecht waarin de expressie van VEFG (vascular endothelial growth factor) verminderd waardoor er endotheliale apoptose optreedt. Na het beëindigen van de zuurstoftoediening treedt hypoxie op waarin proliferatie van retinale vaten plaatsvindt. Dit veroorzaakt laesies in de retina.
• Bronchopulmonale dysplasie (BPD). Wordt veroorzaakt door een vermindering van alveolaire septatie en afwijkende capillairvorming. Waarschijnlijk is het fout gegaan tijdens de septatie in de sacullaire fase. De concentraties pro-inflammatoire cytokines zijn verhoogd bij BPD.

De incidentie van deze complicaties is verlaagd door betere technieken voor zuurstoftoediening, profylactische surfactant toediening en glucocorticoïd behandeling. Daarnaast hebben kinderen die herstellen van IRDS een verhoogde kans op een persisterende ductus arteriosus, een intraventriculaire bloeding en necrotiserende enterocolitis (NEC).

Necrotiserende enterocolitis (NEC)

Deze aandoening komt bij 1 op de 10 prematuren onder de 1500 gram voor. Sondevoeding wordt ook met NEC geassocieerd door de verhoogde kans op een bacteriële infectie. De platelet-activating factor (PAF) is één van de mediatoren die een rol speelt. PAF vergroot de mucosale permeabiliteit door stimulering van enterocytapoptose en het stimuleren van tight junctions. NEC heeft het meeste effect op de terminale ileum, coecum en rechter colon. De aangedane delen zijn opgezwollen, brokkelig en gangreneus. De eerste tekenen van NEC zijn bloederige ontlasting, gezwollen abdomen en het ontwikkelen van een circulaire collaps. Als NEC vroeg wordt opgemerkt kan het conservatief behandeld worden. Echter, in 20-60% van de gevallen is een chirurgische ingreep noodzakelijk. Hierbij worden de genecrotiseerde segmenten van de darm verwijderd. NEC heeft ook consequenties op de lange termijn, zoals post-NEC vernauwingen van de darm door het fibrotische herstelproces.

Sudden infant death syndrome (SIDS)

In het Nederlands wordt dit ook wel wiegendood genoemd. De doodsoorzaak van de baby kan niet worden aangetoond, zelfs niet na uitgebreid onderzoek en autopsie. Meestal treedt SIDS op tijdens de slaap, bij baby’s jonger dan 6 maanden. SIDS kan pas worden vastgesteld na uitgebreid onderzoek. Soms wordt er dan toch nog een oorzaak voor de plotselinge dood gevonden, zoals een infectie of nog onontdekte aangeboren afwijking. Ook kan de plotselinge dood veroorzaakt zijn door een genetische afwijking, die verstoringen in eiwitten te weeg brengen.

Hydrops foetalis

Bij deze aandoening vindt er ophoping van oedeemvloeistof in de foetus gedurende de zwangerschap plaats. Hier zijn veel verschillende oorzaken voor. Hydrops fetalis is de ernstigste vorm met meestal een dodelijke afloop. Ook kan het in mindere mate en meer verspreid voorkomen, wat over het algemeen wel verenigbaar is met het leven.

Immuun hydrops

Deze vorm wordt veroorzaakt door een antilichaam-geïnduceerde hemolytische aandoening in de foetus. Dit komt door de bloedgroep incompatibiliteit tussen moeder en foetus. De meest voorkomende antigenen bij deze aandoening zijn de Rh en ABO bloedgroep antigenen. Het D antigeen is de belangrijkste oorzaak van Rh incompatibiliteit. Foetale rode bloedcellen komen tijdens het laatste trimester van de zwangerschap of tijdens de geboorte  in de maternale circulatie terecht. Vervolgens kan de moeder antilichamen aanmaken die hemolyse in de foetus op gang brengen. Anemie kan leiden tot ischemie, intra-uterien hartfalen en oedeem. De volgende factoren beïnvloeden de Rh immuunrespons:

• Gelijktijdige ABO incompatibiliteit beschermd de moeder tegen Rh immunisatie omdat foetale rode bloedcellen worden bedekt met isohemagglutinen (gevormde anti-A/B antilichamen) en worden verwijderd uit de maternale circulatie.
• De antilichaam respons hangt af van de dosis immuniserend antigeen. Een hemolytische aandoening treedt dus alleen op na een transplacentale bloeding van meer dan 1 mL Rh-positieve bloedcellen.
• Het isotype van het antilichaam is belangrijk want IgM kan de placenta niet passeren. De eerste blootstelling aan Rh antigenen zorgt voor productie van IgM antigenen. Daardoor komt deze Rh aandoening bij de eerste zwangerschap bijna nooit voor! Bij latere zwangerschappen leidt het wel tot vorming van IgG antilichamen.

Behandeling: Rh-negatieve moeders krijgen anti-D globuline toegediend vlak na de geboorte van een Rh-positieve baby. Dit voorkomt langdurige sensitisatie voor Rh antigenen.

ABO-incompatibiliteit komt vaker voor dan Rh hemolyse maar veroorzaakt slechts in enkele gevallen hemolyse. Hemolyse treedt alleen op bij kinderen met bloedgroep A of B met een moeder met bloedgroep O. Dit komt doordat sommige moeders met bloedgroep O IgG antilichamen tegen A/B antigenen bezitten.

Niet-immunologische hydrops

De belangrijkste oorzaken van deze vorm zijn cardiovasculaire afwijkingen, chromosomale afwijkingen en foetale anemie. Deze afwijkingen kunnen leiden tot intra-uterien hartfalen en hydrops. Bepaalde afwijkingen kunnen ook leiden tot lokaal oedeem, hygroma genaamd. Ook transplacentale infectie kan hydrops veroorzaken. Net als bij immuun hydrops leidt de aandoening tot weefselischemie met secundaire myocardiale dysfunctie en circulair falen. Ook de lever kan worden aangedaan.

Klinisch beloop: vroege waarneming van intra-uteriene vloeistofaccumulatie is van levensbelang. Rh incompatibiliteit kan worden voorspeld en gemeten. De bilirubine concentratie in het vruchtwater is hoog. Antenatale bloedtransfusie is effectief. Postnataal wordt fototherapie toegepast omdat zichtbaar licht bilirubine omzet. ABO incompatibiliteit kan worden opgemerkt door het meten van de hemoglobine en bilirubine concentraties in de pasgeborene. Bij overlijden in postmortaal onderzoek van groot belang voor het voorkomen van herhaling.

Tumoren en tumorachtige laesies bij kinderen

Het onderscheid tussen ware tumoren en tumorachtige gezwellen is vaak moeilijk om te maken. Er zijn twee categorieën tumorachtige laesies:

• Heterotopia/choristoma. Microscopisch normaal weefsel dat zich op abnormale locaties bevind. Meestal heeft dit geen klinische consequentie maar het kan wel worden verward met maligne/benigne gezwellen.
• Hamartoma. Een grote overgroei van weefsel vlak naast het orgaan waaruit het groeit. De architectuur van dit weefsel is anders dan dat van het orgaan. Deze weefsels worden gezien als de link tussen malformaties en benigne gezwellen.

Benigne tumoren

Hemangiomen komen het vaakst voor bij kinderen. Meestal bevinden deze gezwellen zich in de huid van het gezicht of op schedel. De laesies zien er verheven, plat, irregulair en rood-blauw uit. Daardoor worden ze ook wel wijnvlekken genoemd. De hemangiomen kunnen vergroten bij het ouder worden. Meestal is het alleen een cosmetisch probleem, maar soms is het een teken van een zeldzaam syndroom.

Lymfangiomen zijn de lymfatische tegenhangers van de hemangiomen. Deze gezwellen komen vaak voor in diepere regionen van de nek, oksel, mediastinum en retroperitoneum. Histologisch gezien zijn lymfangiomen benigne maar ze kunnen groeien na de geboorte en mediastinale structuren en zenuwtakken in de oksel verdrukken.

Sacrococcygeale teratomen zijn de meest voorkomende geslachtscel tumoren tijdens de kindertjd. Slechts 10% van deze gezwellen wordt geassocieerd met aangeboren afwijkingen. 75% is benigne en 12% is onmiskenbaar maligne en dodelijk. De overige tumoren worden immature teratomen genoemd. Maligne tumoren worden vaker bij iets oudere kinderen gevonden.

Maligne tumoren

De orgaansystemen die het vaakst betrokken zijn: het hematopoëtische systeem, het neurale weefsel en zacht weefsel. Bij volwassen komen kwaadaardige tumoren juist op andere plaatsen vaker voor. De voornaamste verschillen tussen tumoren bij kinderen en volwassenen zijn:

• De vertoning van een hechte relatie tussen teratogenese (abnormale ontwikkeling) en oncogenese (tumor inductie).
• Prevalentie van aangeboren genetische afwijkingen of syndromen die kanker veroorzaken.
• De neiging van foetale en neonatale maligniteiten tot spontane regressie of differentiatie tot rijpe elementen.
• Verbeterde overleving of genezing van tumoren bij kinderen waardoor er meer aandacht wordt besteed aan het verminderen van de bijwerkingen van de chemo- en radiotherapie.

Vaak hebben tumoren bij kinderen een histologisch gezien primitief (embryonaal) uiterlijk. Hier onder zullen de meest voorkomende tumoren worden besproken.

Neuroblastoom

Dit is een tumor van de sympathetische ganglia en bijniermerg die afkomstig zijn uit cellen van de neurale lijst. Spontane regressie en spontane/therapie-geïnduceerde rijping. 1-2% van de neuroblastomen zijn familiaal.

Klinisch beloop en prognose: veel factoren beïnvloeden de prognose, maar de belangrijkste zijn de leeftijd van de patiënt en het stadium van de tumor.

• Er bestaan 4 tumorstadia, waarbij stadium 1 het minst erg is en stadium 4 over uitgezaaide tumoren gaat. Bij kinderen bestaat er ook een stadium 4S (S van speciaal) waarbij de prognose heel goed is, ondanks de metastasen. Dit komt waarschijnlijk door spontane regressie van de primaire tumor en metastasen.
• Amplificatie van het NMYC oncogen in neuroblastomen heeft een grote invloed op de prognose.
• Diverse chromosoom- en genafwijkingen hebben een gunstig effect op de prognose.

Kinderen jonger dan 2 jaar presenteren zich meestal met een uitpuilend buikje door een opgezwollen abdomen, koorts en gewichtsverlies. Bij oudere kinderen blijft het neuroblastoom meestal langer onopgemerkt totdat metastasen hepatomegalie, ascites en bot pijn veroorzaken. Neuroblastomen kunnen metasteren via het hematogene en lymfatische systeem. Neonaten presenteren zich vaak met metastasen onder de huis die een diepblauwe kleur hebben (‘blueberry muffin baby’). 90% van de neuroblastomen produceert catecholaminen waardoor de meting van deze stof een belangrijke diagnostische rol speelt.

Retinoblastoom

40% van deze tumoren wordt geassocieerd met een geslachtscel mutatie in het RB1 gen en is dus erfelijk. 60% ontwikkelt zich spontaan door somatische RB1 gen mutaties. De cel die ten grondslag ligt aan een retinoblastoom is een neuronale cel.

Klinisch beloop: meestal wordt een retinoblastoom na ongeveer 2 jaar gevonden, maar de tumor kan ook al bij de geboorte aanwezig zijn. De symptomen zijn slecht zien, strabismus, witachtige tint van het pupil en pijn en gevoeligheid van het oog. Zonder behandeling zijn deze tumoren dodelijk. Echter, door vroeg ingrijpen met enucleatie, chemo- en radiotherapie overleven de meeste patiënten.

Wilms tumor

Ook wel nefroblastoom genoemd. Dit is de meest voorkomende primaire nier-tumor bij kinderen tussen de 2 en 5 jaar. Wilms tumor wordt geassocieerd met een afwijking in gen WT1. WT1 is essentieel bij de renale en gonadale ontwikkeling. Bij drie syndromen komt deze genafwijkingen vaak voor. Bij sommige tumoren treedt een verlies aan imprinting op waardoor er overexpressie van het IGF2 optreedt. Dit zorgt voor orgaan vergroting en tumorgenese.

Klinisch beloop: vanwege het grote formaat van de tumor is het gezwel meestal goed te palperen in het abdomen. Soms presenteren patiënten zich met abdominale pijn, koorts, hematurie, of intestinale obstructie. De prognose is over het algemeen zeer goed. De behandeling bestaat uit nefrectomie en chemotherapie.

Moleculaire Diagnose

Voorheen werd de diagnose van genetische ziekte gebaseerd op de identificatie van afwijkende genproducten en hun klinische effecten. Sinds halverwege de 20^ste eeuw zijn er veel DNA onderzoektechnieken ontwikkeld, zoals karyotypering. Moleculaire diagnostiek is met eengrote opmars bezig vanwege volgende redenen:

• Het resultaat van sequencing van het humane genoom is beschikbaar in openbare databases.
• De verkrijgbaarheid van ‘doe-het-zelf’ PCR kits waarmee je bepaalde genetische afwijkingen vast kan stellen.
• De verkrijgbaarheid van hoge-resolutie microarrays (gen chips) die zowel DNA als RNA kunnen analyseren.
• De opkomst van de ‘next-generation’ sequencing technologieën.

Moleculaire diagnostiek bij copy number afwijkingen

Deze afwijkingen betreffen het hele chromosoom of een chromosoom-segment. Karyotypering geeft een te lage resolutie. Subchromosomale afwijkingen kunnen worden onderzocht d.m.v. FISH en comparative hybridization (CGH).

Fluorescence in situ hybridization (FISH)

FISH maakt gebruik van DNA probes die sequenties van bepaalde chromosomale regionen herkennen. De probes zijn gemarkeerd met fluorescerende verf en worden toegepast tijden de metafase of interfase. De probe bindt zich vast aan de complementaire sequentie waardoor de specifieke chromosomale regio kan worden waargenomen onder de fluorescente microscoop. Hierbij zijn geen delende cellen nodig waardoor snelle diagnose mogelijk is. FISH wordt gebruikt bij detectie van vele chromosoomafwijkingen, kleine microdeletie, complexe translocaties, analyse van gen-amplificatie en bij de koppeling van nieuwe geïsoleerde genen aan hun chromosomale loci.

Array-based genomic hybridization

Bij FISH is voorkennis nodig over de chromosomale regionen die ervan worden verdacht afwijkend te zijn. Echter, bij CGH is deze voorkennis niet nodig. Hierbij worden het test DNA en het referentie-DNA gelabeld met verschillende kleuren fluorescerende verf. Deze worden vervolgens gehybridiseerd op een array van genetische segmenten op een glasplaat. De segmenten representeren alle 22 autosomen en de geslachtschromosomen. Amplificaties of deleties veroorzaken een versterkt of verzwakt signaal in vergelijking met het gezonde DNA. Nieuwere generaties microarrays maken gebruik van SNPs waardoor een nog hogere resolutie kan worden behaald.

Polymerase chain reaction (PCR) analysis

PCR maakt gebruik van amplificatie. Als RNA als substraat wordt gebruikt, wordt het eerst reverse-getranscribeerd (RT) om cDNA te verkrijgen. Vervolgens wordt de amplificatie ingezet. Een voorwaarde voor directe detectie is dat de sequentie van het normale gen bekend moet zijn. Om het mutant-gen te herkennen worden twee primers aan de 3’ en 5’ einden van de normale sequentie gehecht. Door het gebruik van DNA polymerase en thermische cycli wordt het DNA geamplificeerd tussen de twee primers. De identificatie van een afwijkende sequentie kan als volgt plaatsvinden:

• Het DNA kan worden gesequenced om de volgorde van nucleotiden te verkrijgen. Dit wordt vergeleken met het normale DNA. ‘Gene chips’ zijn tegenwoordig beschikbaar. Die bevatten veel oligonucleotiden (korte DNA-sequenties) die complementair zijn aan bekende mutaties. De hybridisatie van oligonucleotiden zal het sterkst zijn aan de complementaire mutant-oligonucleotide.
• Door toevoeging van gefluoresceerde nucleotiden C en T aan het de PCR mix. Dit zijn de complementen van de normaal optredende sequentie (G) en de sequentie met mutatie (A).  De nucleotiden hebben verschillende kleuren dus er kan duidelijk onderscheid worden gemaakt tussen gezonde delen van het DNA en gemuteerde delen.
• ‘Next-generation’ sequencing bevat nog veel meer genetische data en heeft dus een nog hogere resolutie. Dit is de techniek van de toekomst. Het sequencen van verschillende DNA-fragmenten kan parallel plaats vinden.

Linkage analysis and genome-wide association studies

Directe diagnose van mutaties is alleen mogelijk als het gen dat verantwoordelijk is voor de genetische afwijking bekend is. Bij veel genetische afwijking is dit nog niet het geval. Dit komt of doordat het gen nog niet geïdentificeerd is of omdat de aandoening multifactorieel is. In deze gevallen zijn de volgende technieken geschikt: linkage analysis en genome-wide association studies (GWASs). Bij beide technieken worden marker loci gebruikt om de betrokken chromosomale regionen op te zoeken, gebaseerd op hun link met één of meer vermeende ziekte-veroorzakende genen. De marker loci die worden gebruikt zijn polymorfismen. De meest voorkomende polymorfismen zijn SNPs. Twee nieuwe technieken hebben het gebruik van SNPs mogelijk gemaakt:

1. HapMap project. Door genome-wide sequencing is zijn bepaalde patronen in drie ethnoraciale groepen waar te nemen. Het hele humane genoom kan nu worden opgedeeld in drie haplotypes die verschillende aantallen SNPs bevatten (worden samen overgeërfd). Bij deze techniek hoeft er dus niet naar elke SNP apart de worden gekeken maar alleen naar gedeelde haplotypes door het gebruik van enkele SNPs.
2. High-density SNP chip technologie. Het is nu mogelijk om heel veel SNPs tegelijkertijd te genotyperen. Linkage analysis houdt zich bezig met de beoordeling van een gedeelde marker loci in families. In de toekomst zal het mogelijk zijn om een ziekte haplotype op te stellen gebaseerd op de samenstelling van SNPs. In GWASs worden grote groepen patiënten met en zonder de ziekte gescreend op hun hele genoom voor een SNPs varianten die oververtegenwoordigd worden. Hierdoor worden regionen van het genoom geïdentificeerd die bijdragen aan de ziekte-gevoeligheid.

Indicaties voor genetische analyse

Genetische diagnostiek kan worden verdeeld in prenatale en postnatale analyse. Prenatale genetische analyse moet worden aangeboden aan alle patiënten die een risico hebben op genetische afwijkingen bij hun kind. Cellen verkregen uit de vlokkentest, vruchtwaterpunctie of navelstrengpunctie zijn geschikt voor deze test. Belangrijke indicaties hiervoor zijn:

• Leeftijd van de moeder is hoger dan 34 jaar
• Moeder is draagster van een translocatie of inversie
• Een eerder geboren kind heeft een chromosomale afwijking
• Bepaling van het geslacht als de patiënt/partner drager is van een X-gebonden ziekte

Postnatale genetische analyse moet worden uitgevoerd n.a.v. de volgende indicaties:

• Meerdere aangeboren afwijkingen
• Onverklaarde mentale retardatie/ontwikkelingsachterstand
• Vermoedelijke aneuploïdie/ongebalanceerd autosoom/geslachtschromosoom afwijking/fragiele X syndroom
• Onvruchtbaarheid
• Meerdere spontane abortussen