Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

THEMA 1 ICTERUS

Embryologie van de lever

De lever, de galblaas en de galwegen ontwikkelen zich uit het hepatische diverticulum en het hepatische primordia, beide uitstulpingen van de voordarm.

Structuur van de lever

De middelste v. hepatica verdeelt de lever in 2 lobules die ieder weer uit 4 segmenten bestaan. De bloedtoevoer naar de lever bevat 25% van de cardiac output in rust en gaat voor 25% via de a. hepatica (ontstaan uit truncus coeliacus) en voor 75% via de v. portae (gevormd uit v. mesenterica superior en vv. lienalis). Bloed uit deze vaten wordt verdeeld onder de segmenten en loopt in de sinusoïden. Nadat het bloed de hepatocyten is gepasseerd, draineert het in de centrale venen van de lobules, welke weer draineren in de vv. hepatica (rechter, middelste en linker), die uitmonden in de vena cava inferior.

Aan de diafragmatische zijde van de lever vormt het peritoneum links en rechts een ligamentum triangulare. Aan de voorzijde van de lever vormt het peritoneum het ligamentum falciforme. In dit ligament bevindt zich het ligamentum teres hepatis, de verbindweefselde resten van de v. umbilicalis.

De functionele eenheid van de lever is de acinus. Deze bestaat uit parenchym voorzien door kleine takken van de v. portae, a. hepatica en een galgangetje. De hepatocyten die dichtbij deze triade liggen (zone 1) worden goed voorzien van geoxygeneerd bloed en zijn beter bestand tegen schade dan cellen vlakbij de v. hepatica. Sinusoïden liggen tussen aangrenzende platen van hepatocyten en draineren in de v. hepatica. De poreuze wanden van de sinusoïden staan toe dat substanties van de circulatie migreren naar de ruimtes rond de hepatocyten. Langs de sinusoïden liggen Kupffer cellen, dit zijn macrofagen in de lever. De subendotheliale ruimte tussen de sinusoïden en de hepatocyten is de ruimte van Disse, waarin stellate cellen liggen die, wanneer geactiveerd, contractiel zijn en waarschijnlijk de bloedstroom in de sinusoïden reguleren.

De galblaas is peervormig en ligt in een fossa aan de achterzijde van de lever. Galcanaliculi vormen een netwerk tussen de hepatocyten. Het door de lever geproduceerde gal wordt gesecreteerd in de galcanaliculi, die draineren in galductuli, welke het gal naar een galgang in de portale triade leiden. De ductus hepaticus sinistra en -dextra verzamelen gal uit alle galbuizen van respectievelijk de linker en rechter leverlobules. Deze fuseren in de ductus hepaticus communis, waar het gal de lever verlaat. Onder de rechter lobulus ligt de galblaas. We onderscheiden fundus, corpus en nek. In de galblaas wordt het gal uit de lever opgeslagen en geconcentreerd. Het galtransport naar de galblaas gaat via de ductus cysticus. Ter hoogte van de gablaas voegt de ductus cysticus zich bij de ductus hepaticus communis en samen vormen zij de ductus choledochus (galgang). Deze komt vlak voor de uitmonding in het duodenum samen met de ductus pancreaticus. De plek van uitmonding in het tweede deel van het duodenum wordt de papil van Vater genoemd. Vlak voor de papil van Vater bevind zich de musculaire sphincter van Oddi, die de ductus pancreaticus en de ductus choledochus omgeeft en ritmisch samentrekt om reflux van darminhoud te voorkomen het binnenvloeien van gal onder controle te houden.

Functies van de lever

Eiwit metabolisme. De lever ontvangt aminozuren uit de darmen en spieren en zet deze om in eiwitten. De lever synthetiseert alle eiwitten behalve γ-globulines. De lever reguleert de eiwit plasma concentratie. De belangrijkste eiwitten zijn albumine, globuline en fibrinogeen. Albumine zorgt voor de instandhouding van de intravasculaire oncotische druk en transporteert niet in water oplosbare substanties (zoals bilirubine enz.). Verminderde synthese van albumine gedurende langere periodes leidt tot hypoalbuminemie en wordt gezien bij chronische lever ziekte en ondervoeding. Verder synthetiseert de lever allerlei transporteiwitten en coagulatie factoren.

Koolhydraat metabolisme: De lever houdt het bloedglucose op peil door glycogeen op te slaan en indien nodig weer terug om te zetten in glucose (glycogenolyse) of door nieuw glucose te synthetiseren (gluconeogenese).

Vet metabolisme: De lever produceert VLDL (very-low-density lipoproteïns)en HDL (high-density lipoproteïns). HDL versnelt de omzetting van vrij cholesterol naar cholesterol esters. Vetten worden gemetaboliseerd tot keton lichamen om energie te produceren. Lipase uit de lever verwijdert de triglyceriden van IDL (intermediate density lipoproteïns) om LDL (low-density lipoproteïns) te vormen. LDL wordt vervolgens afgebroken door de lever. Triglyceriden komen vooral uit ons dieet maar worden ook gevormd in de lever uit vrije vetzuren en glycerol en worden dan in VLDLs geplaatst. Ook cholesterol kan uit ons dieet komen maar wordt vooral gesynthetiseerd door acetyl-CoA in de lever, darm, huid en bijnier cortex.

Detoxificatie van hormonen, alcohol, drugs en medicijnen, vooral door conjugatie in minder actieve vormen.

Immunologische functie Het reticuloendotheliale systeem van de lever bevat veel immunologische actieve cellen. De lever werkt als een soort filter voor bacteriën en andere antigenen die binnenkomen via het maagdarmkanaal. De Kupffer cellen fagocyteren de antigenen en breken deze af. Ze secreteren vervolgens interleukines, TNF, collagenase en lysosomale dydrolase. Antigenen worden zo afgebroken zonder de vorming van antilichamen. Ook de resten van afgebroken darmcellen worden door het reticulo-endotheliale systeem vernietigd.

Vorming van gal: Gal wordt gevormd uit water, elektrolyten, galzuren, cholesterol, fosfolipiden en geconjugeerd bilirubine. Er zijn twee processen die via het canaliculaire membraam van de hepatocyt gal secreteren, een zout afhankelijk en een zout onafhankelijk proces. Beide maken zo’n 230 ml per dag. De overige 150 ml wordt door de epitheliale cellen van de galgangen geproduceerd. Een deel van de gal komt in het duodenum en een deel wordt via de ductus cysticus opgeslagen in de galblaas. Daar wordt door de absorberende wand 80-90% van het water geresorbeerd. Na een maaltijd wordt door de mucosa van het duodenum cholecystokine geproduceerd die zorgen voor een contractie van de galblaas en een relaxatie van de sfincter van Oddi. De functie van gal is het emulgeren van vetten in de darm.

Galzuur metabolisme. Primaire galzuren worden in de lever gesynthetiseerd van cholesterol. De voornaamste primaire galzuren zijn cholinezuur en chenodeoxycholinezuur welke geconjugeerd worden met glycine of taurine, waardoor hun oplosbaarheid wordt vergroot.

In de darm worden deze door bacteriën omgezet in de secundaire galzuren, deoxychol- en lithocholzuur. Vervolgens wordt 95% gereabsorbeerd en via de v. portae weer naar de lever gebracht. Er zijn 6-8 cycli per dag. De belangrijkste functie van galzuren is het oplosbaar maken van vetten.

Bilirubine metabolisme. Bilirubine wordt voor 80-85 % gevormd uit de afbraak van erytrocyten in de Kupffer cellen en het reticulair endotheliaal systeem (RES) (immuunsysteem). De resterende 15% is afkomstig uit de afbraak van rijpende erytrocyten in het beenmerg, de afbraak van myoglobine en de afbraak van enzymen van het cytochroom P₄₅₀-complex. Normaal wordt er ongeveer 250-300 mg bilirubine per dag geproduceerd. Het ijzer en het globine worden van de haem gescheiden en hergebruikt. Haem oxygenase zet het haem om in biliverdine. Biliverdine reductase zet vervolgens het biliverdine om in (ongeconjugeerd) bilirubine. Dit ongeconjugeerde bilirubine wordt via het plasma, waarin het gebonden is aan albumine en niet oplosbaar is in water, getransporteerd naar de lever. Vervolgens speelt de lever een belangrijke rol in het metabolisme van bilirubine:

1. De hepatocyten internaliseren het ongeconjugeerde bilirubine. De binding met albumine wordt verbroken doordat transporteiwitten aan het ongeconjugeerde bilirubine binden.
2. Het ongeconjugeerde bilirubine wordt geconjugeerd met glucuronzuur; dit proces heet de glucuronidering.
3. Het geconjugeerde bilirubine is wateroplosbaar en wordt actief via galcanaliculi naar het duodenum uitgescheiden. Het wateroplosbare geconjugeerde bilirubine wordt niet door de dunne darm geresorbeerd omdat het molecuul te groot is. Bacteriën in het terminale ileum hydrolyseren het molecuul waardoor het bilirubine vrij komt en omgezet kan worden in urobilinogeen. Een deel hiervan wordt verder omgezet en als stercobiline uitgescheiden met de faeces. Het restant wordt opnieuw opgenomen in de enterohepatische kringloop en via de lever weer in het gal uitgescheiden.  Urobilinogeen wordt gebonden aan albumine en wordt in de nieren uitgescheiden via de urine.

Aanvullend onderzoek

Aanvullend onderzoek van leverfunctie kan bestaan uit, bloedonderzoek, urine test, beeldvormende technieken en eventueel een lever biopsie.

Bij het bloedonderzoek worden de volgende testen uitgevoerd:

Leverfunctie test

• Serum albumine: dit geeft ernst van chronisch leverfalen weer. Hoe lager hoe ernstiger. Bij acuut lever falen kunnen waarden normaal zijn.
• Protrombine tijd: Vanwege de korte halfwaarde tijd is het een goede indicator van acuut en chronisch leverfalen. Een lange halfwaarde tijd kan wijzen op een verminderde aanmaak van stollingsfactoren door de lever door leverfalen. Om verlenging van de PT tijd door een gebrek aan vitamine K uit te sluiten zou er vooraf intraveneus vitamine K moeten worden toegediend. Vitamine K tekort komt vaak voor bij galweg obstructie, want bij een lage concentratie galzouten in de darmen kan vitamine K slecht worden opgenomen.

Leverbiochemie

• Bilirubine: Normaal is bijna al het bilirubine in het serum ongeconjugeerd. Stijging van het bilirubine gaat meestal gepaard met andere abnormale lever waarden.

• Aminotransferases. Er worden 2 soorten aminotransferases gemeten: aspartate aminotransferase (ASAT) en alanine aminotransferase (ALAT). Beide komen voor in de hepatocyt en komen vrij bij celschade. Daarbij is de ALAT veel specifieker voor leverschade, want verhoogd ASAT komt ook voor bij myocardinfarct, bij spierschade en bij hartfalen.
• Alkaline fosfatase (AF). Deze komen voor in de canaliculaire en sinusoidale membranen van de lever, maar ook in bot, darmen en placenta. Het AF is verhoogd bij cholestase, door welke oorzaak dan ook. Verhoogde bloedwaarden komen ook voor bij infiltratie van de lever (bv metastasen) en bij levercirrose.
• γ-Glutamyl transpeptidase (γ-GT). Dit is een enzym dat stijgt bij alcohol inname (AF blijft dan gelijk). Als zowel AF als γ-glutamyl transpeptidase stijgt kan er sprake zijn van cholestase.
• Totaal eiwit gehalte: deze meting heeft op zichzelf weinig waarde.
• Virale markers: Dit om verschillende verwekkers van hepatitis aan te tonen.

Eventuele andere bloedonderzoeken zijn:

• Hematologisch. Compleet bloedbeeld, waarbij anemie aanwezig kan zijn.
• Biochemisch: a1-antitrypsine deficiëntie kan cirrose veroorzaken. A-fetoproteïne kan wijzen op carcinoom. Koper kan wijzen op de ziekte van Wilson.
• Immunologisch: y-globulines kunnen verhoogd zijn door verminderde fagocytose van de antigenen die binnenkomen via de darmen. Bij primaire biliaire cirrose is vooral IgM verhoogd, bij auto-immuun hepatitis is dat IgG.
  Serum autoantilichamen: Antimitochondriaal antilichaam (AMA) bij primaire biliaire cirrose. Nucleic, actine, lever/nier-microsomale antibodies bij auto-immuun hepatitis. Antinucleaire cytoplasmische antibodies (ANCA) bij primaire scleroserende cholangitis.
• Genetische analyse voor hemochromatose of de ziekte van Wilson.

Voorbeelden van beeldvormende technieken zijn:

• Echo, bruikbaar bij een patiënt met geelzucht, hepatomegalie/splenomegalie, detectie van galstenen, voor laesies > 1 cm bij focale lever ziekte, bij lymfeklier vergroting, beoordeling van doorstroming van v. portae en v. hepatica en parenchymale leverziekte.
• CT-scan, gebruikt als aanvulling op de echo.
• MRI.
• MRCP (Magnetic resonance cholangiopancreatography)
• X-abdomen, dit wordt eigenlijk nooit aangevraagd.
• Cholecystogram, meestal vervangen door echo maar kan bruikbaar zijn als een test voor galblaasfunctie.
• Scintigrafie. Dit is een foto nadat radioactieve stoffen zijn toegediend. Tegenwoordig wordt vaak echo gebruikt in plaats van scintigrafie. Het belangrijkste gebruik is bij acute cholecystitis of geelzucht door biliaire atresie of hepatitis in de neonatale periode.
• Endoscopie. Endoscopie van het hoge maagdarmkanaal wordt gebruikt voor de diagnose en behandeling van varices, voor de detectie van portale hypertensieve gastropathie en hierbij horende laesies zoals een maag ulcus.
• ERCP (endoscopic retrograde chonagiopancratography): via het duodenum wordt een scoop naar de galwegen gebracht. Ook de ductus pancreaticus kan zo in beeld worden gebracht.
• PTC (Percutaneous transhepatic cholangiography): via de huid wordt een dunne naald door de lever in de galwegen gebracht.
• Angiografie.

Op indicatie kan ook een leverbiopt genomen worden. Contra indicaties voor een leverbiopsie zijn een verlengde protrombine tijd (meer dan 3 sec), verminderd bloedplaatjes gehalte (< 80 x 10⁹/L), ascites (vocht in de vrije buikholte) of extra hepatische cholestase.

Symptomen van leverziekten

Er zijn 2 soorten lever ziekten:

• Acute leverziekten: Dit is meestal viraal en geeft de volgende symptomen: algehele malaise, anorexie, koorts en soms geelzucht (vooral te zien bij de conjunctivae en sclerae).
• Chronische leverziekten: Hierbij horen niet-specifieke klachten zoals vermoeidheid. Meer specifieke symptomen zijn: pijn in het rechter hypochondrium door lever vergroting, uitgezette buik door ascites, oedeem, haematemesis en melaena van maagdarm bloeding, jeuk door cholestase, xanthelasma, vergrote parotide, spider naevi (boven de tepellijn), gynaecomastie, verlies van libido, amenorrhoea, splenomegalie (bij portale hypertensie), tekenen van krabben, testis atrofie, purpura, ascites, caput medusa (venetekening) en erythema palmares. Dit laatste zijn rode handen door een verhoogde bloedtoevoer, die ook kunnen optreden tijdens zwangerschap, net als spider naevi. Een initiële hepatomegalie kan gevolgd worden door een verkleinde lever bij langer bestaande cirrose. Bij gedecompenseerde cirrose zijn ook neurologische symptomen aanwezig zoals desoriëntatie en versuffing. Niet alle symptomen zijn altijd aanwezig.

Icterus

Icterus (jaundice) is een gele verkleuring van de weefsels, het duidelijkst zichtbaar aan de huid en de conjunctivae (het slijmvlies dat de sclera en de binnenste zijde van de oogleden beschermt). Deze gele verkleuring is het gevolg van hyperbilirubinemie en is klinisch detecteerbaar bij een bilirubineconcentratie van meer dan 50 mol/L. Icterus is het eerst detecteerbaar aan de sclerae en later pas aan huid en mucosa. Icterus wordt geclassificeerd als pre-, intra- of post-hepatisch.

Pre hepatische icterus (hemolytisch)

• Verhoogde afbraak rode bloedcellen. Dit leidt meestal tot een milde icterus omdat een normale leverfunctie de verhoogde bilirubine aankan. Doordat de hepatocyten de productie van bilirubine niet kunnen bijhouden, ontstaat een overmaat aan ongeconjugeerd bilirubine in het bloed. Omdat ongeconjugeerd bilirubine niet wateroplosbaar is, wordt het niet uitgescheiden in de urine en is de urine normaal van kleur. Aanvullend onderzoek laat tekenen van hemolyse zien (verhoogde reticulocyten en verhoogd LDH). Het ongeconjugeerde bilirubine is verhoogd maar leverfuncties zijn normaal.
• Verminderde opname in de hepatocyt. Dit geeft een geïsoleerd verhoogd ongeconjugeerd bilirubine en ongestoorde leverfuncties.

Intrahepatische icterus

Intrahepatische (hepatocellulaire) icterus ontstaat door een malfunctie in de conjugatie of secretie van bilirubine door hepatocyten. De oorzaken van intrahepatische icterus zijn als volgt:

• Congenitaal

• Ongeconjugeerde hyperbilirubinemie:
  • Ziekte van Gilbert: asymptomatisch en vaak incidentele bevinding. Alle andere lever biochemie is normaal. De meeste patiënten hebben een verminderde UDP-glucuronosyl transferase activiteit, het enzym dat bilirubine conjugeert met glucuronzuur. Het is een vrij onschuldige ziekte.
  • Glucuronyltransferasedeficiëntie of syndroom van Crigler-najjar: Patiënten vertonen ernstige icterus. Alleen type II kan overleven. Zij hebben minder UDP-glucuronosyl transferase. Type I heeft dit helemaal niet en de enige therapie is levertransplantatie.

• Geconjugeerde hyperbilirubinemie:
  • Syndroom van Dubin-Johnson & Rotor’s syndroom: congenitale verstoring van excretie van geconjugeerd bilirubine in de gal.
  • Benigne recurrent intrahepatische cholestase: herhaalde aanvallen van acute cholestase zonder progressie naar chronische leverziekte. Icterus, ernstige jeuk, steatorroe en gewichtsverlies treden op.
  • Progressieve familiaire intrahepatische cholestase syndromen: lever transplantatie is de enige genezingsmogelijkheid voor deze syndromen.
  • Zwangerschapscholestase

• Verworven
  • door geneesmiddelen, bijvoorbeeld chloorpromazine
  • door infectie: virale hepatitis
  • alcoholische hepatitis
  • cirrose

Posthepatische icterus (extrahepatische obstructie)

• Obstructie van het lumen van de galwegen – galstenen
• Obstructie in de wand van de galwegen: cholangiocarcinoom, postoperatieve strictuur, biliaire atresie.
• Compressie van buitenaf: pancreatitis, maligniteiten (pancreaskopcarcinoom of lymfkliermetastasen)

Bij het maken van een differentiaal diagnose voor een patiënt moet er tijdens de anamnese rekening gehouden worden me de volgende onderwerpen: afkomst (hepatitis B infectie komt in sommige delen van de wereld veel meer voor), duur, in de vorm van een recente uitbraak/omgeving, consumptie schelpdier (Hepatitis A virus infectie), i.v. drugs gebruik/injecties/tatoeage (HBV/HBC infectie), wisselende seksuele contacten (HBV infectie), alcoholconsumptie, medicatie, reizen (HAV & HEV infectie), anesthetica, familiegeschiedenis, recente operatie, omgeving en tot slot koorts (cholangitis/lever abces).

Daarnaast moet worden gekeken naar klinische verschijnselen.

• Een gladde vergrote lever wordt gezien bij hepatitis en extrahepatische obstructie, maar een knobbelige irregulaire lever duidt meer op metastasen.
• Splenomegalie duidt op portale hypertensie bij patiënt die al tekenen hebben van chronische leverziekten.
• Ascites wordt gevonden bij lever cirrose maar kan ook optreden bij veel andere oorzaken.

De belangrijkste testen bij het zoeken van de oorzaak van de icterus zijn virale markers voor HAV, HBV en HCV (bij hoog risico groepen) en een echo.

• Virale markers: vooral bij jonge patiënten met risicofactoren voor hepatitis.
• Echo: voor het uitsluiten van een extrahepatische obstructie en voor het diagnosticeren van onder andere cirrose en tumoren.
• Ander beeldvormend onderzoek: voor een preciezer beeld kan gekozen worden voor een CT-scan. MCRP, ERPC en PTC kunnen worden gebruikt om  cholestase aan te tonen.
• Lever biochemie kan helpen bij het stellen van de diagnose. In het serum worden de waarden gemeten van bilirubine, de transferases (ASAT en ALAT) en alkalische fosfatase. Bij een intrahepatische oorzaak van de icterus zijn ASAT en ALAT sterker verhoogd dan AF. Bij cholestase is AF sterk verhoogd met een kleinere stijging in aminotransferases. Om een idee te krijgen van de capaciteit van de lever en de staat van de patiënt kan het nuttig zijn om een albumine te prikken.
• Hematologische testen

Bekijk figuur 7.11 op pagina 361 van Kumar & Clark.

Indien een patiënt met icterus een operatie moet ondergaan, moet er rekening worden gehouden met een aantal factoren. Vaak is er bij icterus sprake van vitamine K deficiëntie. Om de stolling intact te houden, moet daarom vitamine K worden toegediend. Daarnaast moet profylactisch antibiotica worden toegediend om een infectie met darmbacteriën te voorkomen. Bij patiënten met cholestase kan de leverfunctie worden verhoogd door decompressie van de galwegen. Een belangrijke complicatie van een operatie is het hepatorenale syndroom, waarbij nier- en leverfalen optreedt als gevolg van sepsis of ernstige weefselschade. Om dit syndroom te voorkomen moet de patiënt goed gehydrateerd blijven, mag er geen hypotensie optreden en moet er een hoge urine-flow blijven bestaan.
 

Hepatitis

Bij acute hepatitis laten hepatocyten degeneratieve veranderingen zien, zij ondergaan necrose en worden snel verwijderd. Necrose is vaak maximaal in zone 3.

Hepatitis A (HAV)

Deze vorm wordt veroorzaakt door een picornavirus. Het repliceert in de lever en wordt uitgescheiden via de gal in de faeces. Deze is besmettelijk 2 weken voor het begin van de klinische symptomen tot 7 dagen erna. Het is vooral heel besmettelijk net voor de icterus begint. De transmissie verloopt feco-oraal en de ziekte komt vooral voor bij kinderen en jongvolwassenen. Symptomen zijn misselijkheid en anorexia. Veel patiënten herstellen hierna, sommige krijgen echter wel icterus. Als de icterus erger wordt dan wordt de urine tevens donkerder en de faeces ontkleurd door intrahepatische cholestase. Bij lichamelijk onderzoek is meestal een vergrote lever te vinden en in 10% ook een palpabele milt. Meestal is de ziekte binnen drie tot zes weken over.
Aanvullend onderzoek:

• Biochemie: voorafgaand aan de icterus is er een verhoogde ASAT of ALAT.
• Hematologische testen: er is een leukopenie met een relatieve lymfocytose
• Virale markers: als anti-HAV IgM wordt gevonden in het bloed is er sprake van een acute infectie. IgG antilichamen zijn na de acute ziekte terug te vinden in het bloed en worden vaak gevonden bij mensen ouder dan 50 jaar.

Deze vorm van hepatitis kent geen chronisch beloop. Voor de preventie is vooral goede hygiëne van groot belang en verder kan zowel passief als actief worden geïmmuniseerd.

Hepatitis B (HBV)

Het HBV is niet direct cytopathisch maar de leverschade ontstaat door de cellulaire immuunreactie van de gastheer.

De overdracht gaat via bloed, sperma, zweet, tranen, speeksel, en via verticale overdracht (moeder-kind). De symptomen lijken op die van hepatitis A, maar kunnen nog ernstiger zijn. Ook kunnen rashes gezien worden en poly-artritis. Koorts komt vaak voor.

Aanvullend onderzoek is hetzelfde als bij hepatitis A. Daarnaast wordt in het bloed wordt er gekeken naar HBsAg, is dit aanwezig dan wordt er een volledig viraal profiel aangevraagd.

Antilichamen:

• Anti HBc IgM – een acute hepatitis of chronische hepatitis B bij een lage titer.
• Anti HBc IgG – er is een hepatitis infectie geweest in het verleden. HBsAg is negatief.
• Anti-HBs – antilichaam tegen een oppervlakte antigen – gevaccineerd of geïnfecteerd geweest
• Anti-HBe – seroconversie van replicatief naar niet-replicatief. Positief bij doorgemaakte infectie.

Antigenen:

• HBsAg – acute of chronische infectie
• HBeAg – Acute hepatitis B, indien het verhoogd blijft: verlengde infectie, verhoogde ernst van de ziekte of ontwikkeling van chronische hepatitis.
• HBV DNA – toont replicatie van het virus aan

Een HBV infectie kan 1-10% van de gevallen overgaan in een chronische vorm, waarbij de patiënten dragers worden van HBsAg. Deze carriers kunnen asymptomatisch zijn of chronische hepatitis ontwikkelen. Uit de chronische vorm kan uiteindelijk een hepatocellulair carcinoom ontstaan. Er bestaat geen therapie, behalve het behandelen van symptomen. Voor de preventie is het belangrijk risicofactoren (scherpe naalden, meerdere mannelijke homoseksuele partners en prostituees) te mijden en risicogroepen worden actief gevaccineerd.

Hepatitis C (HCV)

Dit wordt veroorzaakt door het Flavivirus (RNA-virus). De transmissie verloopt vooral via bloedcontact, soms is er sprake van verticale of seksuele transmissie. Meestal blijft de infectie asymptomatisch. Soms wordt een griepachtige ziekte gezien, met icterus en verhoogde aminotransferases. Meestal wordt de diagnose jaren later gesteld door abnormale transferase waarden of door een chronische lever ziekte. De behandeling bestaat uit interferon tijdens de acute fase ter preventie van een chronische hepatitis C. De infectie wordt bijna altijd chronisch. Dit geeft een vergroot risico op complicaties zoals levercirrose en hepatocellulair carcinoom. Het verloop wordt verslechterd door alcohol gebruik.

Hepatitis D (HDV)

Ook wel deltavirus genoemd. Dit virus bestaat uit een gedeelte van een virus en kan zich alleen maar repliceren in het bijzijn van het hepatitis B virus. Hepatitis D kan twee soorten infecties geven. Een co-infectie, dit is een samen met de hepatitis B infectie (klinisch niet te onderscheiden van een HBV infectie) of een superinfectie, dit is een acute herleving van een chronisch rustige hepatitis B infectie. Een verhoging van ASAT of ALAT kan de enige indicatie zijn voor een infectie.

Hepatitis E (HEV)

Dit wordt veroorzaakt door een Calcivirus (RNA-virus). Lijkt qua infectie klinisch heel erg op HAV. De transmissie gaat feco-oraal, vaak door gecontamineerd water. De ziekte wordt niet chronisch, maar is in 1-2% wel dodelijk door ernstig (fulminant) leverfalen. Opvallend is dat dit tijdens de zwangerschap 20%van de gevallen is. Er is geen carrier status en het ontwikkelt niet tot een chronische lever ziekte. Preventie is afhankelijk van goede hygiëne, vaccinatie is (nog) niet beschikbaar.

Fulminant leverfalen: Wanneer een hepatitis zo erg is dat het acuut leverfalen veroorzaakt en encefalopathie zich binnen twee weken ontwikkeld bij een persoon met daarvoor een normale lever. Bij subacuut fulminant leverfalen, ontwikkelt het zich tussen de twee tot twaalf weken. De oorzaak is meestal viraal maar soms ook door een overdosis paracetamol!

Een acute hepatitis kan ook door andere virussen veroorzaakt worden namelijk het EBV, CMV, gele koorts of herpes simplex virus. Daarnaast kan abnormale lever biochemie gevonden worden bij een toxoplasmose infectie.

Chronische hepatitis

Dit is als de ontsteking langer duurt dan 6 maanden. Het kan vele oorzaken hebben zoals virale infectie (hepatitis B en C), auto-immuun ziekte, medicijn geïnduceerd, erfelijk (ziekte van Wilson) of het kan veroorzaakt worden door een andere (zoals inflammatoire darmziekten) of onbekende oorzaak. Chronische virale hepatitis is de meest voorkomende oorzaak van chronische leverziekten, cirrose en hepatocellulair carcinoom.
Chronische hepatitis B infectie
Cytotoxische T cellen herkennen het virale antigen; Th1 responses worden geassocieerd met klaring van het virus en Th2 responses met de ontwikkeling van chronische infectie en ernst van de ziekte. Wanneer het virus aanwezig blijft in een patiënt met een slechte cel-gemedieerde respons leidt dit tot een gezonde carrier status. Een beter respons, leidt tot meer hepatocellulaire schade met de ontwikkeling van chronische hepatitis. Chronische HBV infectie bestaat uit een replicatie en een integratie fase. In de replicatie is er actieve virale replicatie met hepatische ontsteking en de patiënt is sterk infectieus met HBeAg en HBV DNA positiviteit. Op een bepaald moment wordt het virale genoom geïntegreerd in het DNA van de gastheer. In deze laatste fase kan zich een hepatocellulair carcinoom ontwikkelen, waarbij integratie van het virale DNA een belangrijke rol speelt.

De behandeling bestaat vaak uit interferon en lamivudine. Ondanks de therapie gaat de vooruitgang langzaam. Heeft de patiënt cirrose dan is de prognose veel minder goed.

Patiënten met een normaal aminotransferase of met een gedecompenseerde leverziekte worden niet behandeld met interferon.
Wanneer er ook sprake is van een chronische hepatitis D infectie dan zal er sneller cirrose ontwikkelen. Er wordt in die gevallen behandeld met alfa-interferon.
Chronische hepatitis C infectie
Patiënten met chronische hepatitis C zijn vaak asymptomatisch, waarbij de ziekte wordt ontdekt na een routinematige biochemische test met milde verhogingen van de aminotransferases (vaak ALAT) of door detectie van HCV antilichamen.
Behandeling wordt gestart voor patiënten met chronische hepatitis die HCV RNA in hun serum hebben en al meer dan zes maanden verhoogde aminotransferases in hun serum hebben. Indien aminotransferases normaal zijn worden patiënten behandeld wanneer er sprake is van abnormale histologie. Bij patiënten met gedecompenseerde cirrose moet een transplantatie worden overwogen. De huidige behandeling bestaat uit een combinatie van interferon en ribavirine. Doel van de behandeling is het elimineren van HCV RNA uit het serum zodat de progressie van de leverziekte stopt en de ontwikkeling van een hepatocellulair carcinoom wordt voorkomen.

Auto-immuun hepatitis
Er zijn twee soorten presentaties. In de peri-en postmenopauzale groep kunnen patiënten asymptomatisch zijn of zich presenteren met moeheid, waarbij de ziekte wordt ontdekt door afwijkende lever biochemie of door tekenen van chronische leverziekte bij een routine controle. Bij tieners en vroege twintigers presenteert de ziekte zich als een acute hepatitis met icterus en hele hoge aminotransferases, die niet verbeteren. Vaak zijn er bij deze leeftijdsgroep ook klinische teken van cirrose.
In het serum wordt ANF (ANA) gevonden. Voor de behandeling van auto-immuun hepatitis worden corticosteroïden gegeven. Meestal moet levenslang behandeld worden.
 

Een aantal medicijnen (isoniazide , ketoconazol, methyldopa) kan leiden tot chronische hepatitis die klinisch lijkt op de auto-immuun hepatitis. Verbeteringen volgen nadat er wordt gestopt met de medicatie.

Niet-alcoholische vervette lever ziekte

Histologische veranderingen zien er hetzelfde uit als bij alcohol-geïnduceerde leverschade. Dit varieert van vervetting van de lever tot vet en infectie en fibrose. Risicofactoren zijn: obesitas, hypertensie, diabetes mellitus type II, hyperlipidemie. De meeste patiënten hebben geen symptomen, hepatomegalie kan wel aanwezig zijn. Het verminderen van de risicofactoren is de enige behandeling in de vroege stadia. Levertransplantatie is behouden voor late-stadium cirrose, maar de aandoening kan ook dan terugkomen.

Cirrose (algemeen)

Cirrose ontstaat door necrose van levercellen, gevolgd door fibrosering en nodule vorming. Door deze verandering functioneren de levercellen minder en kan de patiënt portale hypertensie ontwikkelen doordat het bloed minder gemakkelijk door de lever kan passeren. De oorzaken van cirrose zijn voornamelijk alcohol en HBV en HCV infecties. Jonge patiënten met cirrose moeten goed onderzocht worden omdat de oorzaak soms behandelbaar kan zijn (zoals bij de ziekte van Wilson).

Fibrose wordt geïnitieerd door activatie van stellate cellen. Deze cellen worden geactiveerd door veel cytokines en hun receptoren, reactieve zuurstof radicalen en andere paracriene en autocriene signalen. In de ruimte van Disse wordt de normale matrix vervangen door collageen en fibronectine. Subendotheliale fibrose leidt tot verlies van endotheel openingen en beperkt de leverfunctie.

Er zijn 2 soorten cirrose:

• Micronodulaire cirrose: de nodules zijn kleiner dan 3 mm en verspreid over de hele lever (diffuus). Deze vorm wordt vooral veroorzaakt door overmatig alcohol gebruik of galweg ziekte.
• Macronodulaire cirrose: de nodules variëren van grootte en normale acini zijn zichtbaar in de grote nodules. De vorm komt vaak voor na een hepatitis.

Om de ernst van de cirrose te onderzoeken wordt er gekeken naar:

• De leverfunctie: Serum albumine en prothrombinetijd.
• De lever biochemie: Deze kan normaal zijn, afhankelijk van de ernst van de cirrose. Vaak is er een lichte verhoging van AF en serum aminotransferases. Bij gedecompenseerde cirrose zijn alle biochemische waarden verstoord.
• De serum elektrolyten. Laag natrium is een indicatie voor ernstige leverziekten door een defect in de vrije waterklaring of teveel diuretica.

α-fetoproteïne >400ng/ml is o.a. een marker voor een hepatocellulair carcinoom.

Het type cirrose kan worden bepaald door: virale markers, serum autoantilichamen, serum immunoglobulines, ijzer en ferritine, koper, caerulaplasmine en α1-antitrypsine. Verder kan de lever worden onderzocht door middel van echo, CT, endoscopie (voor varices en portale hypertensie gastropathie), MRI of biopsie (voor ernst en type leverziekte).

Er is geen specifieke therapie tegen cirrose. Er wordt vooral gelet op de complicaties van gedecompenseerde cirrose. Patiënten hebben elke 6 maanden een echo en serum α-fetoproteïne bepaling om een mogelijk hepatocellulair carcinoom zo vroeg mogelijk op te sporen. De belangrijkste manier om progressie te voorkomen is door de onderliggende ziekte te behandelen. Voorbeelden therapie: zoutarm dieet, geen aspirine of NSAIDs en geen alcohol.

Zie box 7.3 op bladzijde 377 van Kumar&Clark voor de Child’s – Pugh classificatie.

Bij ernstige leverziekten kan een levertransplantatie uitgevoerd worden. Het probleem is dat er te weinig donor organen zijn. Indicaties zijn: acute lever ziekte met fulminant leverfalen en chronische lever ziekte (Child’s C) zoals primaire biliaire cirrose, chronische hepatitis B/C, auto-immuun hepatitis, alcoholische leverziekte en primaire metabole ziekten. Contra-indicaties zijn een actieve sepsis, maligniteit elders in het lichaam, lever metastasen (behalve neuro-endocrien) of een anatomische moeilijkheid (waarbij het opereren lastig wordt zoals uitgebreide splanchnische veneuze trombose). Wanneer de oorzaak alcoholisch is en de patiënt stopt niet met drinken is dit ook een contra-indicatie.

Complicaties van cirrose

Portale hypertensie
Normaal is de druk in de v. portae 5-8 mmHg. Bij chronische leverziekte is de portale vaatweerstand verhoogd. Door verschillende mediatoren is er een hogere weerstand, abnormale bloedstroom en hyperdynamische circulatie.

Oorzaken van een portale hypertensie:

• prehepatisch: trombose in de v. portae
• intrahepatisch: cirrose, hepatitis, schistosomiasis, idiopathische niet-cirrotische portale hypertensie, congenitale hepatische fibrose.
• posthepatisch (zeldzaam): langdurig ernstig rechter hartfalen, constrictieve pericarditis, Budd-Chiari syndroom.

Wanneer de druk in de poortader boven de 10-12 mmHg stijgt worden collateralen gevormd. Deze zijn vooral te vinden op de gastro-oesofageale overgang, het rectum, linker nier vene, diafragma, retroperitoneum en de anterieure buikwand via de vena umbilicalis. De collaterale bij de gastro-oesofageale overgang (varices) liggen oppervlakkig en hebben de neiging te ruptureren.
Het klinische beeld van portale hypertensie is dus splenomegalie, haematemesis of melaena (bij bloeding varices), ascites en encefalopathie.

Varices bloedingen

Bij een bloeding het is belangrijk te zorgen dat de patiënt niet in shock raakt. Om de diagnose te bevestigen wordt snel een endoscopie gemaakt. De varices behandeld worden door:

• injectie sclerotherapie (leidt tot vaattrombose)
• bandering
• vasoconstrictie (terlipressine)
• ballontamponade (noodoplossing, de ballon mag niet langer dan 24 uur blijven zitten wegens gevaar voor necrose van oesofagusepitheel).

Er moet profylactisch antibiotica worden gegeven, encefalopathie moet voorkomen worden en sucralfaat moeten worden toegediend om oesofageale ulceratie te voorkomen. Probeer het terugkomen van bloedingen te voorkomen. Bij aanhoudende problemen kan een TIPS worden aangelegd.

Dit is een transjugulaire, intrahepatische portocavale shunt waar een gedeelte van het bloed langs de lever kan om zo de druk te verlagen. Maatregelen op de lange termijn zijn:

• Niet selectieve bètablokkers (propranolol) om de portale druk te verlagen door verminderde cardiac output (beta1) en de blokkade van beta2 vasodilator receptoren op de a. splanchnica. Propranolol wordt ook gegeven aan patiënten met cirrose en varices die nog geen bloeding hebben gehad.
• Endoscopisch: herhaalde bandering,
• Transjugulaire portosystemische stent shunts: wanneer endoscopische of medische behandeling niet werkt. Een portosystemische shunt verhoogt het risico op encefalopathie.

Ascites
Hierbij komt vocht vrij in de peritoneaal holte. Factoren die dit beïnvloeden zijn:

• retentie van natrium en water: door perifere arteriële vasodilatatie en de hierdoor veroorzaakte vermindering in ECV. Dit activeert bijvoorbeeld het RAAS systeem.
• portale hypertensie: voert een lokale hydrostatische druk uit en leidt tot verhoogde hepatische en splanchnische productie van lymf en verplaatsing van deze vloeistof naar de peritoneaalholte.
• laag serum albumine (door slechte leverfunctie) leidt tot een verlaging in plasma oncotische druk.

Het is belangrijk om erachter te komen waar de ascites door veroorzaakt wordt. Dit kan door het aftappen van vocht en het te onderzoeken op:

• aantal cellen: neutrofielen > 250 cellen/mm³ duidt op een onderliggende (spontane) bacteriële peritonitis.
• gram kleuring
• eiwitten: zo kan er een verdeling worden gemaakt in transudatieve en exudatieve ascitis.
• Cytologie voor maligne cellen
• Amylase om pancreatische ascitis uit te sluiten.

Er moet worden gezorgd dat de natrium inname (dieet) omlaag gaat en de renale excretie van natrium toeneemt (diuretica, zoals spironolacton). Vloeistof beperking is alleen nodig bij een serum natrium onder de 128 mmol/L. Paracentese kan worden toegepast bij symptomatische, gespannen ascites of bij snelle therapie voor patiënten met ascites en perifeer oedeem. Het gevaar is echter dat er een hypovolemie kan ontstaan. Een mogelijke complicatie van ascites een spontane bacteriële peritonitis.

Portosystemische encefalopathie (PSE)

Door shunting ten gevolgen van portale hypertensie maar ook door de verminderde werking van de lever wordt niet al het bloed ‘gezuiverd’ door de lever. Stoffen zoals ammoniak kunnen in de hersenen terecht komen en daar schade aanrichten. Er is ook verhoogde opname van ammoniak vanuit de tractus digestivus. De patiënt wordt in toenemende mate suffig en comateus. Chronisch ontstaat er een stoornis van de persoonlijkheid, stemming en intellect, met een verandering van het normale slaap ritme. Algemene symptomen zijn misselijkheid, overgeven en verslapping. Signalen zijn: zoete lucht ademhaling, flapping tremor, apraxie en verminderde mentale functie.

PSE wordt klinisch gediagnosticeerd. Extra onderzoek kan gedaan worden in de vorm van een EEG, visual evoked responses en arterieel ammoniak te prikken. De behandeling bestaat uit antibiotica en lactulose (vermindert de absorptie van ammoniak).

Nierfalen

Het hepatorenaal syndroom treedt typisch op bij een patiënt met gevorderde cirrose met icterus en ascites. Door een extreme perifere vasodilatatie krijg je een extreem laag effectief bloedvolume en hypotensie. Dit activeert het RAAS systeem gevolgd door vasoconstrictie van de nierarteriën. Dit leidt ertoe dat de bloedstroom weg blijft van de niercortex waardoor er een verminderde glomerulaire filtratie is en het renine hoog blijft.
Er moet gestopt worden met diuretica en intravasculaire hypovolemie moet behandeld worden. Levertransplantatie is de beste optie.
Hepatopulmonaal syndroom
Dit is de hypoxemie die optreedt in patiënten met een gevorderde leverziekte. Het wordt veroorzaakt door intrapulmonale vasculaire dilatatie zonder aanwijzingen voor primaire pulmonale aandoeningen.

Hepatocellulair carcinoom (HCC)

HCC ontstaat in 80% van de gevallen uit een cirrotische lever. HBV en HCV verhogen daarom het risico op het krijgen van HCC, net als alcoholische cirrose, mutaties in het p53 gen, HIV en hereditaire hemochromatose. Het ontwikkelen van HCC is gerelateerd aan de integratie van viraal HBV DNA in het genoom van de hepatocyt en mogelijk ook aan de mate van virale replicatie. In HCV is er geen virale integratie maar is het risico op HCC even groot of zelf groter dan bij HBV.
De tumor kan alleen voorkomen of als multipele nodulen door de lever. Metastasen kunnen ontstaan in longen, botten of de hersenen. Histologisch bestaat de tumor uit cellen die lijken op hepatocyten. HCC komt met name voor bij mannen van 50-60 jaar. Symptomen zijn: gewichtsverlies/anorexie, koorts, pijn in leverregio, ascites en icterus. Snelle ontwikkeling van deze symptomen in een patiënt met cirrose kan duiden op HCC. Een marker van HCC in het bloed is α-fetoproteïne, maar is normaal bij 1/3 van de patiënten. Verder worden echo’s, CT-scan en biopten gebruikt om de diagnose te stellen. Therapie: chirurgie, levertransplantatie. Chemo en radiotherapie helpen niet. Overleving is vaak niet langer dan 6 maanden. Therapie is daarom meestal gericht op het bestrijden van symptomen.

Andere complicaties zijn bacteraemias infectie en malnutritie.

Types cirrose

Alcoholische cirrose

Zie later bij alcoholische leverziekte.

Primaire biliaire cirrose (PBC)

Dit is een progressieve destructie van de galwegen, wat uiteindelijk leidt tot cirrose. De etiologie is nog onbekend, maar het lijkt voor een deel immunologische bepaald te zijn en in het serum zijn antimitochondriale antilichamen (AMA) te vinden evenals M2 antigenen. Het lijkt het meest waarschijnlijk dat omgevingfactoren (bijvoorbeeld enterobacteriën en retrovirussen) inwerken op een genetisch gepredisponeerde gastheer. Over het algemeen is de ziekte asymptomatisch en kan een hepatomegalie, een verhoogd AF of auto-antilichamen worden gevonden. Jeuk (eventueel met vermoeidheid) is vaak het eerste symptoom en uiteindelijk kan de patiënt geelzucht krijgen. Het komt vooral veel voor bij vrouwen tussen de 40 en 50 jaar. Een lever biopt laat karakteristieke histologische aspecten zien van galweg infiltraat bestaande uit vooral lymfocyten en plasma cellen. Bij 40% zijn ook granulomen te vinden. Bij de behandeling moeten de leverfuncties goed in de gaten worden gehouden en eventuele deficiënties worden gecompenseerd.

Als het bilirubine boven de 100μmol/L komt, dan komt de patiënt in aanmerking voor levertransplantatie.

Secundaire biliaire cirrose

Deze vorm van cirrose kan ontstaan door een grote galweg obstructie gedurende langere tijd. Oorzaken hiervan kunnen zijn: galstenen, scleroserende cholangitis en galweg stenose.

Hereditaire hemochromatose
Dit is een autosomaal recessieve ziekte waarbij ijzerstapeling verschillende organen (vooral lever maar ook hart, huid en endocriene klieren) plaatsvindt. Dit kan leiden tot fibrosering en soms tot orgaanfalen. De klassieke symptomen zijn:

• Bronze verkleuring van de huid.
• Hepatomegalie
• Diabetes mellitus (bij sterke ijzer overload)

Andere symptomen:

• Hypogonadisme door hypofyse disfunctie
• Deficiëntie van andere hypofyse hormonen (vaak niet symptomatisch)
• Hartfalen en arrytmien.
• Arthropathie

Ongeveer een derde van de patiënten met cirrose ontwikkelen een primaire hepatocellulair carcinoom.

Belangrijke parameters voor het stellen van de diagnose zijn: verhoogd ijzer en ferritine in het serum. Lever biochemie is meestal normaal. Wanneer abnormale ijzer waarden worden gevonden wordt vaak een genetische test uitgevoerd, hierdoor is een lever biopt vaak niet nodig. Ook MRI wordt gebruikt als diagnostisch hulpmiddel.

Therapeutisch worden aderlatingen of chelation therapie met desferrioxamine (wanneer er aderlaten niet getolereerd wordt) gedaan.

Alle eerstegraads familieleden moeten worden gescreend om asymptomatische ziekte op te sporen.

Ziekte van Wilson

Normaal wordt koper uitgescheiden via gal. Bij de ziekte van Wilson vindt koper depositie plaats in verschillende organen, inclusief de lever, de basale ganglia in de hersenen en de cornea. Het is behandelbaar en daarom moeten alle jonge mensen met leverziekte hierop gescreend worden. Het is een autosomaal recessieve ziekte. Kinderen hebben vooral leverproblemen, variërend van acute hepatitis tot chronische hepatitis of cirrose. Jong volwassenen hebben vooral neurologische problemen, zoals tremor, dysarthrie, onvrijwillige bewegingen en uiteindelijk dementie. Een specifiek symptoom is de Kayser-Fleischer ring in het oog.

Onderzoek wordt gedaan met behulp van:

• Serum koper en caerulaplasmine. Meestal verlaagt, echter niet altijd.
• Koper in de urine is verhoogd.
• Lever biopt. Grote hoeveelheden koper in de lever kunnen ook voorkomen bij chronische cholestase.
• Hemolyse en anemie kunnen aanwezig zijn.

Er moet levenslang behandeld worden met penicillamine.

Snelle diagnostiek is belangrijk, want neurologische schade is blijvend.

α-antitrypsine deficiëntie

Deze deficiëntie is autosomaal dominant overerfbaar. De belangrijkste rol van dit eiwit is het inhiberen van het proteolytisch enzym neutrofiel elastase. Op dit moment wordt gedacht dat het falen van de secretie van het abnormale eiwit leidt tot een opstapeling in de lever, wat zorgt voor leverschade. De diagnose kan worden gesteld door het α1-antritrypsine in het serum te bepalen. Deze is dan laag tot niet aanwezig bij aanwezigheid van de ziekte. Voor deze ziekte bestaat er geen behandeling. Deze ziekte is ook sterk geassocieerd met COPD daarom moeten patiënten stoppen met roken.

Alcoholische leverziekte

Ethanol wordt gemetaboliseerd in de lever via twee wegen dat leidt tot een toename in de NADH/NAD ratio. Het veranderde redox potentiaal leidt tot verhoogde productie van vetzuur in de lever met tegelijkertijd verminderde vetzuur oxidatie. Dit leidt beide tot opstapeling van vetzuren in de lever die dan worden omgezet tot glycerides. De veranderingen in oxidatie-reductie zorgen ook voor verminderd koolhydraat en eiwit metabolisme en is de oorzaak van de centrilobulaire necrose van de acinus in de lever.
Alcohol zorgt voor een wijd spectrum van leverziekten:

• Vervetting: Het metabolisme van alcohol produceert vet in de lever, vooral in zone drie. Er in de meeste gevallen geen schade aan de lever zelf. Wordt er gestopt met de alcohol dan verdwijnt het vet ook weer. Steatose wordt ook gezien bij obesitas, diabetes, vasten en soms ook bij chronische ziekten. Soms wordt er collageen geplaatst rondom de centrale levervenen en dit kan soms leiden tot cirrose zonder dat er eerst een hepatitis aan vooraf is gegaan. Alcohol heeft directe effecten op de stellate cellen, doordat het deze omzet in collageen-producerende myofibroblasten. Cirrose treedt dan op door de disbalans tussen de afbraak en aanmaak van collageen. Bij leververvetting treden vaak geen symptomen op. Een verhoogd MCV vaak een indicatie van veel drinken. Lever biochemie laat milde abnormaliteiten zien met verhoging van zowel ALAT als ASAT. Het gamma-GT niveau is sensitief om te bepalen of de patiënt alcohol gebruikt. De patiënt moet geadviseerd worden om te stoppen met alcohol, waarna het vet zal verdwijnen.
• Alcoholische hepatitis: naast vervetting is er ook infiltratie van polymorfonucleaire leukocyten en er is hepatocyt necrose, vooral in zone 3. Soms worden Mallory lichaampjes, cytoplasmatische inclusies, gezien en mitochondria kunnen ook heel groot zijn. Mallory lichaampjes kunnen echter ook in de ziekte van Wilson en PBC aangetroffen worden. De patiënt kan weinig symptomen hebben maar soms treedt ook icterus op en er zijn vaak tekenen van chronische leverziekte. Als alcohol consumptie doorgaat kan dit leiden tot alcoholische cirrose. Serum bilirubine, serum ASAT en ALAT, AF en PT zijn vaak verhoogd.
  Behandeling voor ascites en encefalopathie wordt gestart. Vitamine B en soms C worden gegeven.
• Alcoholische cirrose: klassiek wordt er bij een biopsie het micronodulaire type gezien hoewel een gemixt type ook mogelijk is. De patiënten kan weinig symptomen hebben maar er zijn wel tekenen van chronische leverziekte.

Budd-Chiari syndroom

Dit is een syndroom waarbij er een obstructie is van veneuze outflow uit de lever door een vernauwing van de v. hepatica. Dit is in 1/3 van de patiënten door een onbekende pathologie, maar kan ook ontstaan door hypercoagulabiliteit, zoals bij polycythaemia vera, door het gebruik van de anticonceptie pil of leukemie. De acute vorm presenteert zich met abdominale pijn, misselijkheid, braken, hepatomegalie en acites. Bij de chronische vorm is er sprake van vergroting van de lever, milde icterus, ascites en splenomegalie met portale hypertensie.

Een hoog eiwit gehalte in de ascites en karakteristieke leverhistologie met centralezonale stuwing, bloeding, fibrose en cirrose zijn kenmerkend. CT-scan, MRI of Doppler onderzoek kunnen de obstructie duidelijk aantonen. In de differentiaal diagnose staan vena cava obstructie, rechtzijdig hartfalen en constrictieve pericarditis. Er kan behandeld worden met antistolling medicatie.

Veno-occlusive ziekte presenteert zich op dezelfde manier maar wordt veroorzaakt door schade aan de hepatische venen, bijv. na chemotherapie.

Fibropolycysteuze ziektes

Er zijn een aantal familiaire aandoeningen waarbij er cysten in de lever, nier en soms ook pancreas gevormd worden. Een autosomaal dominante polycysteuze aandoening van de nier kan ook cysten in de lever geven welke vaak asymptomatisch en goed verloopt. Grote cysten kunnen leiden tot pijn in de rechterbovenbuik. Soms is percutane aspiratie of zelden chirurgische decompressie noodzakelijk om symptomen te verlichten. Congenitale hepatische fibrose wordt veroorzaakt door een autosomale recessieve aandoening en wordt vaak al op kinderleeftijd ontdekt door hepatosplenomegalie en portale hypertensie. De prognose is echter goed.

Caroli’s ziekte is het congenitale intra hepatische biliaire dilatatie syndroom welke non-familiair is. Het kan op elke leeftijd optreden (vaak al als kind) en geeft terugkomende boven buikpijn en cholangitis. Chronische cholangitis kan leiden tot secundaire biliaire cirrose (PBC).

Lever abcessen
Pyogeen abces: deze leverabcessen zijn zeldzaam en kunnen komen meestal door cholangitis of worden veroorzaakt door bacteriën die binnenkomen via de v. portae, van een intra-abdominale infectie (appendicitis, pancreatitis, perforatie van GI tractus). Vaak is de oorzaak echter niet bekend. De meeste patiënten zijn ouderen. Sommige patiënten presenteren met malaiseklachten, die soms al maanden duren. Andere presenteren met koorts, rillingen, anorexie, overgeven, gewichtsverlies en buikpijn. Vaak is alleen AF verhoogd. Echo, CT en MRI zijn belangrijk voor het detecteren van abcessen. Op een X-thorax is een verhoogd diafragma aan de rechterkant en pleurale effusie zichtbaar. De behandeling bestaat uit het behandelen van de onderliggende oorzaak (vaak met antibiotica) en eventueel (operatief) draineren van het abces.

Amoebenabces: moet rekening mee gehouden worden bij patiënten die hebben gereisd naar gebieden waar dit voorkomt. Het is een complicatie van entamoeba histolytica colitis. De amoebe komt in de portale circulatie via een ulcus in de mucosa van het colon en veroorzaakt achtereenvolgens hepatitis, necrose en abcesformatie. Er is sprake van koorts, anorexie, gewichtsverlies, malaise en een progressieve pijn in het rechterbovenkwadrant. Bij het lichamelijk onderzoek ziet men hepatomegalie en icterus. Serologische testen voor amoebe kunnen worden gedaan. Een herhaalde negatieve test is goed bewijs tegen een amoebenabces. Ook wordt vaak faeces analyse gedaan en echo of een CT-scan kunnen het abces in beeld brengen. Metronidazol is een specifieke behandeling voor een amoebe infectie.

Hydatide Echinococcose: de oorzaak van deze ziekte is de parasiet echinococcus granulosus, die vooral komt van honden. De cysten komen vaak terecht het bovenste deel van de rechterlob en groeien langzaam. Zij raken vaak inactief en calcificeren. Patiënten presenteren zich vaak met pijn in het rechter bovenkwadrant, ook kan hepatomegalie aanwezig zijn. Soms is sprake van icterus. Diagnostiek wordt gedaan met echo en CT-scan. Gecalcificeerde cysten zijn dood en behoeven daarom geen behandeling.
Vele andere infecties kunnen de lever aantasten, zoals schistosomiasis.

Congenitale cyste ziekte

Er is sprake van kleine, asymptomatische cysten die per toeval worden gevonden. Grote cysten kunnen pijn veroorzaken. Om de symptomen te verlichten kan decompressie worden aangeraden. In zeldzame gevallen is resectie aangewezen.

Biliaire atresie

Biliaire atresie is een congenitale vernauwing van de galwegen en is de meest voorkomende oorzaak van persisterende geelzucht (langer dan twee weken na geboorte) onder neonaten. De therapie bestaat meestal uit hepatische portoenterestomie. Bij een zeer slechte leverfunctie moet levertransplantatie worden overwogen.

Syndroom van Caroli

Er is sprake van congenitale dilatatie van de intrahepatische galwegen, die zich presenteert met bovenbuikpijn en cholangitis. De aangewezen therapie is antibiotica voor cholangitis en soms resectie.

Cyste van de choledochus

Dilatatie van de extrahepatische galwegen. Patiënten presenteren zich soms met buikpijn en verstoorde leverwaarden en amylase, maar soms is de ziekte asymptomatisch. De aangewezen therapie is chirurgische resectie van de cyste.

Trauma van de lever

De lever is vaak aangedaan bij een stomp buiktrauma. Er is een risico op bloedingen. De galblaas is niet zo vaak aangedaan. Na een trauma is aanvullend onderzoek met echo en CT nuttig. Veel traumata bij hemodynamisch stabiele patiënten kunnen non-operatief worden behandeld. De kans op operatie wordt groter naarmate er meer bloedvaten zijn aangedaan.

Levertumoren

De meest voorkomende tumor van de lever is een secundaire tumor (metastase) vanuit het maagdarmkanaal, de longen, het pancreas of de borsten. De klinische presentatie is verschillend maar de meeste metastasen zijn asymptomatisch. Er is vaak sprake van hepatomegalie, en ook kunnen grote laesies leiden tot pijn, ascites, icterus en anorexie. Er wordt als eerst een echo uitgevoerd en daarna kan CT of MRI worden gebruikt. Levermetastasen zijn een slechte prognostische factor. Soms, zoals in het geval van mestasten van een colorectaal carcinoom, kan resectie van de metastasen uitkomst bieden. Chirurgie is alleen mogelijk wanneer het overblijvende leverweefsel van voldoende kwaliteit is. Resectie brengt aanzienlijke risico’s van bijvoorbeeld lekkage van gal, abcessen en bloedingen met zich mee. Infusie van chemotherapie in de a. hepatica kan mogelijk ook helpen om de tumor te verkleinen. Chemotherapie brengt ernstige schade aan de lever toe.
 

Primaire levertumoren zijn meestal maligne. Chronische hepatitis B of C kunnen hepatocellulaire carcinomen geven (HCC). De prognose is vaak slecht en de meeste patiënten overlijden binnen 6 maanden. De behandeling met chemotherapie of radiotherapie is niet nuttig. Soms wordt er een levertransplantatie of resectie uitgevoerd. Andere procedures zijn: (chemo‑)embolisatie, directe injectie van alcohol, ablatie door cryotherapie of laser of RF-ablatie. Voor meer informatie over HCC kijk hierboven bij het kopje complicaties van cirrose.

Fibrolamellaire HCC is een variant op HCC. De tumoren ontstaan bij jonge mensen met een normale lever. Symptomen zijn pijn en extreem gewichtsverlies. Als gevolg van de tumor kunnen paraneoplastische syndromen ontstaan. Het AFP is normaal, maar leverwaarden zijn verhoogd. Diagnostiek vindt plaats door middel van CT. Therapie bestaat uit agressieve resectie. De prognose is iets beter dan bij HCC, maar de ziekte komt vaak snel terug.

Benigne tumoren zijn ook mogelijk in de lever. De meest voorkomende is haemangioma en is vaak symptoomloos en behoeft geen behandeling. Een hele grote haemangioma kan echter leiden tot buikpijn en compressie van andere organen. Deze tumor wordt vaak incidenteel gevonden bij echo, CT of MRI.
 

Focale nodulaire hyperplasie (FNH)  is een nodule die bestaat uit benigne hepatocyten in een normale lever. FNH komt bijna altijd voor in vrouwen van 30-40 jaar. Er is meestal sprake van een asymptomatisch beeld. Diagnostiek vindt meestal incidenteel plaats. Bevestiging kan worden gekregen door een CT of MRI. Behandeling is in het merendeel van de gevallen niet aangewezen.

Hepatische adenoma’s bestaan uit normaal leverweefsel. Ze zijn zeldzaam en worden vaak veroorzaakt door anticonceptiva. Patiënten presenteren zich met buikpijn of intraperitoneale bloedingen. Hepatische adenomen behoeven behandeling d.m.v. resectie bij ernstige symptomen, of wanneer de tumor niet slinkt bij het stoppen van orale anticonceptie. Er wordt vaak wel geopereerd door mogelijke maligne transformatie of onduidelijke differentiatie van een HCC.

Cholangiocarcinoom is een maligne tumor uitgaande van de galwegen en kan dus intra- of extra-hepatisch zijn. Deze zijn niet geassocieerd met cirrose of HBV, maar wel met choledochus cysten, de ziekte van Caroli en roken. Patiënten met een extra- hepatisch cholangiocarcinoom (Klatskin tumor) presenteren zich vaak met progressieve icterus met cholangitis en gewichtsverlies. Voor intrahepatische carcinomen is een massa in het rechter bovenkwadrant het eerste symptoom. Pijn, icterus, ascites en gewichtsverlies treden in een later stadium op. Diagnostiek vindt plaats op basis van een combinatie van echo en CT of MRI. Een biopsie kan worden genomen als er sprake is van irresectabele tumoren. Biopsie brengt een klein risico van iatrogene metastasering met zich mee. Transplantatie heeft een contra-indicatie en resectie is de beste therapie, maar dit is vaak niet mogelijk. Patiënten gaan vaak binnen 6 maanden dood. Vrijmaken van galwegobstructie verbetert de kwaliteit van leven, bijvoorbeeld met een stent.

Medicatie

De lever is de belangrijkste plek voor het metabolisme van medicijnen. Medicijnen worden hier omgezet van vet-oplosbare naar water-oplosbare bestandsdelen die via de urine of gal kunnen worden uitgescheiden. Medicatie moet altijd in overweging worden genomen als een oorzaak van milde abnormale lever testen. Er zijn verschillende mechanismen die leiden tot schade:

• Verstoring van de intracellulaire calcium homeostase
• Verstoring van de canaliculaire gal transport mechanismen
• Vorming van niet functionerende stoffen die zich kunnen presenteren op het oppervlak van de hepatocyt, waarna zij aangevallen kunnen worden door T-cellen
• Inductie van apoptose
• Inhibitie van de mitochondriale functie, dit voorkomt het optreden van het vetzuurmetabolisme en leidt tot opstapeling van lactaat en reactieve zuurstof deeltjes.

Paracetamol geeft dosis afhankelijke schade aan de lever. Een groot deel van de ingenomen paracetamol ondergaat conjugatie met glucuronide en sulfaat, terwijl de rest wordt gemetaboliseerd door microsomale enzymen die leiden tot toxische stoffen, maar meteen worden ontgift door conjugatie met glutathion. Als grotere hoeveelheden worden ingenomen raakt de eerste manier van verwerking gesatureerd en worden er meer toxische stoffen geproduceerd. Als de glutathion is opgebruikt dan kunnen grote hoeveelheden toxische metabolieten opstapelen en voor schade zorgen.
Cholestase kan veroorzaakt worden door oestrogeen en methyltestosteron. Orale anticonceptie is zelden de oorzaak van cholestase, omdat de dosering zo klein is. De anticonceptie pil is geassocieerd met verhoogde incidentie van galstenen, hepatische adenomen en het Budd-Chiari syndroom.
Galblaas en galwegen

Galstenen komen vaker voor naarmate de patiënt ouder wordt, en ook komt het 2 tot 3 keer vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. Galstenen komen dus vaker voor bij de 5x F: ‘fair, fat and fertile females in their fifties’, maar kunnen voorkomen bij patiënten van alle leeftijden en bij zowel mannen als vrouwen. Er zijn in principe twee typen galstenen:

• Cholesterol stenen (80%): de vorming van cholesterol stenen is het gevolg van kristallisatie van cholesterol van gal in de galblaas. Dit is afhankelijk van de volgende factoren:
  • cholesterol super saturatie van gal (bijvoorbeeld wanneer plasma oestrogenen verhoogd zijn door gebruik van OAC of in het geval van obesitas)
  • kristallisatie-bevorderende factoren in het gal
  • stase van de gal (stase door vasten, parenterale voeding of truncale vagotomie).

Cholesterol zal alleen kristalliseren wanneer de gal gesupersatureerd is met cholesterol in vergelijking met galzouten en fosfolipide inhoud. Dit kan komen door verhoogde cholesterol secretie in de lever (verhoogde HMG-CoA reductase activiteit, verhoogde leptine niveaus door bv. snel gewichtsverlies, verminderde galzout hoeveelheid). Het gaat vooral om de balans tussen cholesterol kristalliserende en oplossende factoren die bepalen of de cholesterol zal kristalliseren of niet. Risicofactoren voor cholesterol galstenen: obesitas, snel gewichtsverlies, dieet (hoog in dierlijke vetten), medicijnen (bv. anticonceptiepil), ileum ziekte of dissectie (leidt tot depletie van de galzuur poule), DM, levercirrose.

• Pigment stenen
  • Zwarte pigment galstenen: bestaat uit bilirubine. Komen vaker voor bij patiënten met hemolytische condities zoals sikkelcelziekte door een chronische overproductie van bilirubine. De meerderheid van de zwarte stenen komt echt voor bij mensen zonder hemolyse.
  • Bruine pigment galstenen: bestaat uit calcium zouten van vetzuren en calcium bilirubine. Deze galstenen gaan bijna altijd samen met gal stase en/of galweg infectie.

Galstenen in de galblaas

Klinische presentatie
De klinische presentatie van galstenen in de galblaas is vaak met koliekpijn (ernstige pijn met drang om te bewegen), bij ernstigere aanvallen kan dit samengaan met misselijkheid en overgeven. De aanvallen duren een aantal minuten tot een halfuur en kunnen erger worden door inname van vet voedsel, dat de afgifte van CCK stimuleert en daarmee galblaas contractie.

Acute cholecystitis wordt vaak veroorzaakt door obstructie van galblaas lediging door een galsteen. De galblaas kan vergroten wat de vasculaire toevoer beperkt en er treedt een immuunreactie op. Infectie treedt op na deze vasculaire en inflammatoire reacties. Ook dit begint met koliekpijn. Na een aantal uur is er echter progressie met ernstigere gelokaliseerde pijn in het rechter bovenste kwadrant. Deze pijn is geassocieerd met spier rigiditeit. Murphy’s sign kan aanwezig zijn. (heftige pijn bij druk op de galblaas, rechts midclaviculair onder de ribbenboog. Zoveel dat er soms niet ingeademd kan worden).

Acute cholecystitis kan ook optreden zonder de aanwezigheid van galstenen. Dit gebeurt vaak bij zeer zieke, vaak diabetische patiënten op de IC, die leiden aan brandwonden of septische complicatie van een operatie. Vaak leidt deze vorm tot gangreen en perforatie.

Bij een mucocele zit er een steen vast in de nek van de galblaas, zonder dat er inflammatie optreedt. De galblaas zet dan uit.

Aanvullend onderzoek
Een echo is het meest bruikbare onderzoek voor de diagnose van galsteen gerelateerde ziekten. Bij acute cholecystitis is er vaak een leukocytose en verhoogde inflammatoire markers.
Behandeling

Cholecystectomie, vaak laparoscopisch, bij iedereen met symptomatische galblaas stenen, tenzij er sterke medische contra-indicaties zijn. Niet symptomatisch stenen worden meestal niet geopereerd. Een operatie kan bij asymptomatische galstenen worden overwogen indien er sprake is van een niet-functionerende galblaas waarbij er een grote kans op acute cholecystitis, bij diabetes mellitus of bij een fistel van de galblaas naar de darmen. Bij een acute cholecystitis wordt in het begin conservatief behandeld met intraveneuze vloeistof, opiaten en intraveneuze antibiotica. Cholecystectomie wordt vaak pas na een paar dagen uitgevoerd zodat de symptomen eerst wat kunnen afnemen. Cholecystectomie kan leiden tot lekkage van gal in de buik, bloedingen en iatrogene schade aan de galwegen. De mortaliteit is echter laag. Als de patiënt niet reageert op de conservatieve behandeling, vooral bij pijn en koorts, kan er een empyeem of gangreen van de galblaas zijn opgetreden. Dan moet snel een echo en een operatie worden uitgevoerd.
Heel soms worden galblaasstenen behandeld door steen oplossing of shock wave lithotripsie. Pure cholesterol stenen kunnen worden opgelost door verhoging van het galzout inhoud van het gal, met de medicamenten ursodeoxycholzuur en chenodeoxyhcolzuur. De stenen moeten wel kleiner zijn dan 1 cm en bijna helemaal bestaan uit cholesterol en ook moet de galblaas werkend zijn.
Galstenen in de ductus choledochus

Klinische presentatie
Dit presenteert zich met galsteenkolieken, koorts, icterus, jeuk, donkere urine en ontkleurde ontlasting (bij volledige obstructie). Abdominale koliekpijn is echter de meest voorkomende presentatie. Als de patiënt wordt onderzocht tussen twee episodes kan het zijn dat er geen abnormale bevindingen zijn bij lichamelijk onderzoek, anders is er sprake van pijn in het rechter bovenbuik kwadrant wanneer hier druk op wordt uitgeoefend. Wanneer deze drukpijn ook uitbreidt naar het linker bovenkwadrant dan kan er sprake zijn van steen-gerelateerde pancreatitis.

Aanvullend onderzoek

Aanvullend onderzoek laat de volgende resultaten zien bij galstenen in de ductus choledochus:

• Mild verhoogd serum bilirubine. Hele hoge concentraties bilirubine (200 µmol/L) duiden op complete galweg obstructie.
• AF en gamma-GT zijn meer verhoogd dan ASAT en ALAT, deze laatste zijn vaak slechts mild verhoogd.
• Serum amylase is vaak licht verhoogd bij galweg obstructie, maar veel meer verhoogd als er ook een steen-gerelateerde pancreatitis optreedt.
• Protrombine tijd kan verhoogd zijn bij complete galwegobstructie. Dit duidt op verminderde absorptie van vitamine K.

Daarnaast wordt een echo gedaan. De CT scan kan ook nog gebruikt worden om andere oorzaken van galwegobstructie, zoals een pancreaskopcarcinoom, uit te sluiten. ERCP zorgt voor goede visualisatie van de ductus choledochus, waardoor galweg stenen goed kunnen worden gedocumenteerd en stenen kunnen worden verwijderd met een papillotomie. Als de galblaas nog niet is verwijderd moet dit hierna ook worden gedaan, tenzij de patiënt een hoog operatie risico heeft.
Complicaties van galstenen:

• acute cholecystitis en acute cholangitis
• galsteen gerelateerde pancreatitis
• obstructieve icterus
• galstenen kunnen soms eroderen door de wand van de galblaas naar de darm wat leidt tot de vorming van een fistel. Passage van een galsteen in de dunne darm kan leiden tot een ileus of obstructie.
• galstenen zouden geassocieerd zijn met een verhoogd risico op een adenocarcinoom van de galblaas.
   

Acute cholangitis heeft een hoge morbiditeit en mortaliteit, vooral in bij ouderen. Het presenteert zich met buikpijn, hoge koorts met rillingen en geelzucht. Patiënten zijn vaak verward. De galblaas is niet te palperen en de lever kan wat vergroot zijn. Er is sprake van leukocytose, verstoorde leverwaarden en een positieve bloedkweek. Er moet snel intraveneuze antibiotica worden toegediend en de galweg moet snel gedraineerd worden via een ERCP. Endoscopische opschoning van de galweg is ook de eerste keus behandeling voor patiënten met acute galsteen pancreatitis en patiënten die stenen in de ductus choledochus houden na een eerdere cholecystectomie. Bij patiënten met zowel galblaas stenen als ductus choledochus stenen wordt er het liefst een cholecystectomie uitgevoerd met meteen daarvoor of daarna een ERCP.

Galstenen in de dunne darm (ileus)

Stenen uit de galblaas kunnen in de dunne darm terecht komen. Grote stenen kunnen leiden tot een obstructie van de darm. Dit is te zien op een CT. Zachte stenen worden vermalen, harde stenen worden met een kleine enterotomie verwijderd.
 

Primaire scleroserende cholangitis (PSC)
PSC (niet te verwarren met PBC, primaire biliare cirrose) is een chronische cholestatische leverziekte met fibroserende inflammatoire destructie van zowel intra- als extra hepatische galwegen.

In 75% van de patiënten is PSC geassocieerd met inflammatoire darmziekte (vaak CU), maar het is niet ongebruikelijk dat PSC voorafgaat aan een inflammatoire darmziekte. Het komt vaker voor bij mannen en de gemiddelde leeftijd ligt rond de veertig jaar. Symptomatische presentatie is vaak met fluctuerende jeuk, icterus en cholangitis. De typische galweg veranderingen die horen bij PSC worden vaak gezien op MRC scanning. Bevestiging van de diagnose wordt gedaan door lever histologie. De enige bewezen behandeling van deze ziekte is een levertransplantatie.
Hemobilie
Dit is de term die wordt gebruikt voor een bloeding in de galwegen. Dit kan het gevolg zijn van een levertrauma of kan een complicatie zijn van lever chirurgie of een leverbiopsie. Er moet worden gelet op hemobilie wanneer er sprake is van melaena die samengaat met pijn in de rechter bovenbuik en icterus. De bloeding kan echter ook voorkomen zonder galwegsymptomen.
Galblaastumoren

Poliepen (adenomen): cholecystectomie wordt uitgevoerd voor poliepen van 1 cm of groter. De meeste poliepen zijn echter klein en niet-neoplastisch. De DD voor adenomen bestaat uit cholesterose (cholesterol depositie in de wand van de galblaas), zachte galstenen en adenomyomen.

Primaire kanker van de galblaas: 90% adenocarcinoom. Galblaascarcinomen zijn erg zeldzaam en komen vooral voor bij mensen van 60-80 jaar. De overgrote meerderheid is geassocieerd met galstenen. Andere risicofactoren zijn roken, obesitas, positieve familie-anamnese en doormaken van cholecystitis. De standaardoperatie is een ‘en bloc’ verwijderen of wel cholecystectomie, wat betekent dat ook de leversegmenten V-IV worden meegenomen. Vaak is er invasie van de lever dat niet meer weggehaald kan worden en daarom geeft het een slechte prognose.

Cholangiocarcinoom is een maligne tumor van de galwegen. Dit is een zeldzame ziekte. Metastasering komt veel voor, wat leidt tot een slechte prognose. Therapie bestaat, indien mogelijk, uit resectie met een partiële hepatectomie. Extra-hepatisch cholangiocarcinoom komt tot uiting als pijnloze icterus. De tumor wordt in beeld gebracht met ERCP, PTC, CT of MRI. Er zijn twee typen:

1. Klatskin tumor: op de overgang van ductus cysticus en ductus hepaticus in ductus choledochus.
2. Distale cholangiocarcinomen: worden behandeld als pancreaskopcarcinomen.

Inoperabele tumoren worden palliatief behandeld met stents om de icterus te verminderen en met chemo-, radio- of fototherapie.

Leverfalen en behandelingen (TRC)

De lever krijgt bloed vanuit de vena porta en vanuit de a. hepatica. Het bloed wat vanuit de vena porta komt, is afkomstig van de darmen en stroomt naar de lever om te worden gefilterd. Echter, het grootste deel van het veneuze bloed van het rectum heeft een bypass langs de lever direct naar de vena cava inferior. De lever heeft verschillende functies, namelijk:

• Vet-, eiwit- en koolhydraatmetabolisme
• Metabolisme van hormonen, medicatie en toxines
• Productie van gal en stollingsfactoren

Leverfalen kan verschillende oorzaken hebben zoals hepatitis en alcoholische leverziekten. Deze ziekten kunnen resulteren in cirrose (omzetting van hepatocyten naar littekenweefsel) en een vervetting van de lever. Hierdoor kan obstructie optreden in de lever waardoor de leverfunctie afneemt. Tot op heden bestaat er nog geen andere behandeling voor leverfalen dan transplantatie. De patiënten worden meestal behandeld voor de complicaties die optreden als gevolg van de leverziekte. De volgende complicaties worden gevonden bij leverfalen:

1. Portale hypertensie als gevolg van intra hepatische obstructie. Als gevolg van portale hypertensie kunnen oesofagusvarices ontstaan omdat door de hoge druk in de poortader het de lever niet lukt om het bloed te verwerken. Dit zoekt zich vervolgens een weg langs de lever door middel van portosystemische collateralen en zorgt voor dilatatie van cardiale en oesofagiale venen.
2. Ascites: een verhoogde abdominale druk zorgt voor het uittreden van vocht uit de bloedvaten (transsudatie) naar de vrije buikholte.
3. Encefalopathie: een aandoening van de hersenen. De pathogenese is grotendeels onbekend, maar het wordt geassocieerd met een hoog ammoniakgehalte in de circulatie als gevolg van een verhoogde ammoniak-opname in het gastro-intestinale systeem en een verlaagde conversie van ammoniak in de lever. Een hoog ammoniakgehalte in de hersenen kan leiden tot encefalopatische symptomen zoals sedatie en verwardheid.

De complicaties en hun behandelingen worden hier onder nader toegelicht.

1. Portale hypertensie

Wanneer de lever lijdt aan cirrose of een andere intra hepatische obstructie wordt de poortader overbelast en raakt deze gestuwd. Dit kan leiden tot een afname van levermetabolisme en daardoor tot een afname van de klaring van medicijnen. De verhoogde druk in de poortader leidt tot dilatatie van de collaterale vaten, wat een ruptuur van de vaatwand en een bloeding in het oesofagiale lumen kan veroorzaken: geruptureerde oesofagusvarices.

Behandeling van hypertensie en oesofagusvarices: bij de behandeling van variceale bloedingen onderscheiden we het behandelen van een acute bloeding of de preventie van een terugkerende bloeding. Bij de acute behandeling moet indien nodig de systemische circulatie hersteld worden, wordt gebruik gemaakt van medicijnen die de variceale druk en flow verlagen en wordt endoscopische sclerotherapie (het ‘wegspuiten’ van varices) toegepast.

• Terlipressine veroorzaakt vasoconstrictie van de vaten van de tractus digestivus.
• Somatostatine en octreotide verlagen de gastro-intestinale motiliteit en bloedstroom. Ook inhiberen ze de secretie van digestieve enzymen.

Voor de preventie van terugkerende varices kan herhaald gebruik worden gemaakt van endoscopische sclerotherapie, bandligatie (afbinden van de varices) en/of van bètablokkers. Propranolol zorgt voor de verlaging van druk in de poortader. De respons op bètablokkers is echter variabel. Bij sommige hoog risico patiënten vindt primaire preventie plaats met deze middelen.

2. Ascites

Ascites is een abnormale ophoping van vocht in de vrije buikholte. De volgende drie factoren resulteren in een verhoogde transsudatie met ascites als gevolg:

• portale hypertensie
• afname van de albumineproductie door de lever
• een afname van klaring door de lever en hyperaldosteronisme

Ascites verhoogt de kans op spontane bacteriële peritonitis (SBP). Deze complicatie ontstaat bij een gecompromitteerd immuunsysteem (immuundeficiëntie). Bij levercirrose is de darmwand permeabeler voor bacteriën.

De behandeling van ascites: het (abdominale) bloedvolume moet verminderd worden. Hiervoor zijn verscheidene manieren:

• Verminderde water- en zoutinname
• Verhoging van de excretie van water en zout door de nieren met behulp van een diureticum. Spironolacton is een aldosteron antagonist en wordt vaak gebruikt om het volume van ascites te verminderen. Furosemide is een lisdiureticum dat in combinatie met spironolacton wordt gebruikt voor een snellere afname van ascites.
• Paracentese (punctie) en behandeling met albumine. Het verwijderen van overtollig buikvocht en het toedienen van albumine verlaagd de osmotische druk en daarmee ook het buikvochtvolume. Dit wordt toegediend wanneer de ascites de respiratoire of cardiale functie van de patiënt beperkt en mag niet worden uitgevoerd bij patiënten met encefalopathie.
• Verlagen van de druk in de poortader door middel van een transjugulaire intra hepatische portosystemische shunt (TIPS). Dit is een verbinding tussen de v. hepatica en de poortader waardoor het teveel aan bloed en de poortader door de vena hepatica kan worden overgenomen. Let wel: daardoor is er mindere afvalstoffen klaring van het bloed door de lever.

Omdat patiënten met cirrose en ascites een hoger risico hebben op SBP, wordt norfloxacine als profylaxe voorgeschreven. Norfloxacine is een fluorquinoloon antibioticum.

3. Encefalopathie

Encefalopathie is een metabolische aandoening aan de hersenen die voorkomt bij patiënten met leverfalen. Er is altijd sprake van een verhoogd ammoniakgehalte (NH3) in de circulatie. Patiënten presenteren zich met een veranderde mentale status, asterixis (fladderende bewegingen van de handen), verwarring, verstoord dag- en nachtritme en verminderde motoriek. De oorzaak van encefalopathie is onbekend maar heeft waarschijnlijk meerdere factoren:

• Verhoogde opname van ammoniak uit de darmen door verhoogde eiwitinname of/en als gevolg van absorptie van bloed door een oesofagale variceale bloeding.
• Afgenomen omzetting van ammoniak naar ureum door de lever. Normaal wordt de ammoniak door de lever omgezet in ureum dat vervolgens kan worden uitgescheiden door de nieren. Dit proces wordt heïnhibeerd door een afgenomen leverfunctie.
• Hoog ammoniakgehalte in de hersenen met een normaal metabolisme resulteert in encefalopathie.

De behandeling van encefalopathie

Dit heeft als hoofddoel om de ammoniak inname en opname te verminderen. Er zijn verschillende behandelopties:

• Verlagen van ammoniakopname door middel van een eiwitarm dieet (weinig vlees, kaas. etc.)
• Het laxeermiddel lactulose zorgt voor een lage pH in het darmlumen waardoor er meer H+ ionen aanwezig zijn. Wanneer een waterstofion aan ammoniak bindt, ontstaat er NH₄⁺. Dit kan niet worden opgenomen vanuit de darmen.
• Neomycine is een aminoglycide antibioticum dat de ammoniakproducerende flora in de darmen doodt.

Hepatitis

Nadat een hepatitis virus een hepatocyt is binnengegaan, wordt het DNA van het virus ontmanteld en naar de celkern gebracht. Daar wordt mRNA van het virus geproduceerd en naar het cytoplasma getransporteerd. Daar wordt het genetische materiaal door reverse transcriptase vermenigvuldigd en gebruikt voor de synthese van virale eiwitten. Het virale DNA en de eiwitten worden verpakt in een enveloppe voordat ze door middel van exocytose in de bloedbaan terechtkomen. Wanneer het virus zich in het bloed verspreid heeft is er sprake van viremie, die kan leiden tot acute virale hepatitis of chronische necro-inflammatoire hepatitis. De mate van schade die het virus kan toebrengen is afhankelijk van het immuunsysteem van de geïnfecteerde persoon.

Acute hepatitis C treedt zes maanden na infectie met het virus op. De minderheid van de patiënten ervaart acute fase symptomen, zoals een verminderde eetlust, moeheid, buikpijn, icterus, jeuk en koortsachtige verschijnselen. Van chronische hepatitis C is sprake wanneer de infectie meer dan zes maanden geleden heeft plaatsgevonden. De klinische presentatie is meestal asymptomatisch en wordt vaak bij toeval ontdekt. Ongeveer 1/3 van de onbehandelde patiënten krijgt uiteindelijk levercirrose binnen twintig jaar. Hepatitis C is een systemische ziekte en heeft een breed scala aan klinische manifestaties. Dit loopt van de afwezigheid van symptomen tot een meer symptomatisch ziekteverloop, voorafgaand aan de ontwikkeling van leverziekte. Onder deze symptomen rekenen we moeheid, gewichtsverlies, griepachtige verschijnselen, spierpijn, gewrichtspijn, intermitterende lage koorts, jeuk, slaapproblemen, buikpijn en darmproblemen, veranderd eetpatroon, cognitieve veranderingen, depressie, hoofdpijn en stemmingswisselingen. Chronische hepatitis leidt uiteindelijk tot cirrose. Symptomen die passen bij een afgenomen leverfunctie zijn portale hypertensie, ascites, bloedingsneiging, botpijn, esofagale varices, steatorroe (teveel vet in ontlasting), icterus en encefalopathie.

Een nadere toelichting van de verschillende typen hepatitis staat eerder in deze samenvatting vermeld.

Behandeling hepatitis:

Interferonen, IFN-a2a en IFN-a2b, zijn glycoproteïnen die met behulp van recombinant-DNA-technologie worden verkregen uit E. coli. Interferonen markeren virus-geïnfecteerde cellen door te binden aan de receptoren op het membraan van deze cellen. Deze binding zet de cel aan tot synthese van antivirale eiwitten die virale replicatie kunnen voorkomen en het immuunsysteem activeren. De typen interferonen die gebruikt worden als behandeling van hepatitis C is Peginterferon α2a en Peginterferon α2b. Deze interferonen hebben een lange halfwaardetijd door hun hoog moleculair gewicht, waardoor ze niet snel geklaard worden door de nieren en dus een stabiele serumconcentratie hebben. Interferons hebben echter ook bijwerkingen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijn en myalgie aan het begin van de therapie. Hoe patiënten op de therapie reageren, hangt af van het type hepatitis infectie (B, C of D).

NRTIs (nucleoside reverse transcriptase inhibitors): worden gebruikt om hepatitis B te behandelen die niet reageert op interferonen.

• Lamivudine gaat competitie aan voor de reverse transcriptase activiteit met het normale substraat en wanneer het wordt geïncorporeerd in het virale DNA stopt de verlenging van de keten. Dit remt hepatitis B. Bijwerkingen: hoofdpijn, moeheid, misselijkheid en slapeloosheid.

• Adefovir: blokkeert het reverse transcriptase, een enzym dat cruciaal is voor hepatitis B om te reproduceren in het lichaam. Wordt gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B met actieve virale replicatie en doorgaande verhoging van aminotransferases of een histologische actief ziektebeeld. Het duurt langer voor het virus resistentie opbouwt tegen adefovir dan tegen lamivudine.

Ribavirine is een kleine purine nucleoside analoog en inhibeert de replicatie van een aantal DNA en RNA virussen. Het lijkt erop dat het de nucleïnezuursynthese tegengaat door middel va het inhiberen van viraal mRNA-synthese. Chronische therapie is geassocieerd met anemie en beenmerg depressie. Bijwerkingen zijn hoofdpijn, moeheid, spierpijn, koorts, depressie, slapeloosheid en angst.

Afkortingen lijstje:

HAV – Hepatitis A Virus enz.

HCC – Hepathocellulair carcinoom

NRTIs - nucleoside reverse transcriptase inhibitors

PBS – Primaire Biliaire cirrose

PSC - Primaire scleroserende cholangitis

PSE - Portosystemische encefalopathie

SBC – Secundaire biliaire cirrose

SBP - spontane bacteriële peritonitis

TIPS - transjugulaire intra hepatische portosystemische shunt