Deze samenvatting van de colleges is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

HC 3 – oncologie van de longen

Incidentie van longkanker is 11500 per jaar in Nederland en per jaar gaan er ook zo'n 10000 mensen dood aan longkanker. Het is de vierde meest voorkomende vorm van kanker. Het is wel de meest dodelijkste vorm. De verhouding tussen mannen en vrouwen met longkanker is 1.55:1.00. 1 op de 15 mannen krijgt longkanker voor het 75 jaar. Bij vrouwen is dit 1 op de 25.

Het grootste risico voor het krijgen van longkanker is roken. Zo'n 85-90% van de patiënten met longkanker hebben gerookt, of roken. Het risico op longkanker neemt ook al toe door passief roken met 19%. Er gaan in Nederland zo'n 200 mensen dood ten gevolge van passief roken. Inmiddels is het meeroken veel minder.

Roken is dus een risicofactor voor het krijgen van longkanker. Dit wil niet zeggen dat als je nooit gerookt heb, je geen longkanker kan krijgen. Roken verhoogt de kans op longkanker, keelkanker, blaaskanker, hart-en vaatziekten en COPD.
 

Als je het hebt over preventie, dan heb je het over het vermijden van risicofactoren. Omgevingsfactoren spelen namelijk een grote rol in het ontwikkelen van longkanker. Gedacht wordt dat genetica hierbij ook een rol speelt. Dit is echter nog niet aangetoond. Screening wordt op dit moment nog niet toegepast. Er zou bij screening gebruik kunnen worden gemaakt van een CT-thorax. Een X-thorax en sputum cytologie zijn hiervoor niet geschikt.

Er zijn twee belangrijke soorten longkanker

• NSCLC: non small cell lung carcinoma. Het niet-kleincellig longcarcinoom

• SCLC: small cell lung carcinoma.
   

Het is belangrijk om te weten met welke van de twee je te maken hebt voor de behandeling en de prognose.
 

Als je kijkt naar het niet-kleincellig longcarcinoom onderscheiden we het adenocarcinoom, het plaveiselcelcarcinoom en het grootcellig ongedifferentieerd carcinoom. Ook hier is het onderscheid belangrijk voor de soort therapie, met name binnen de chemotherapie.
 

In zo'n 20% van de gevallen gaat het om een kleincellig longcarcinoom. De rest is niet-kleincellig.
 

Symptomen van longkanker zijn over het algemeen zeer aspecifiek. Er kunnen klachten zijn van hoesten, kortademigheid, hemoptoë, thoracale pijn, pneumonie, gewichtsverlies, algehele malaise, koorts en gegeneraliseerde zwakte. De longtumor zelf kan geen pijn veroorzaken, want in het longweefsel zelf zitten geen pijnreceptoren. Wanneer de tumor ingroeit in de pleura kan er echter wel thoracale pijn worden waargenomen.

Work-up longkanker
De diagnose longkanker wordt gesteld aan de hand van histologie. Het weefsel wordt verkregen door tijdens bronchoscopie een biopt te nemen van de tumor en/of de metastase.

Daarnaast is het belangrijk om te stadiëren, daarbij vraag je je af hoe uitgebreid het ziekteproces is. Dit gaat aan de hand van een PET-CT scan en MRI van de hersenen. Daarnaast wordt lymfeklierdiagnostiek uitgevoerd in het mediastinum.
 

Het doel van de stadiëring is een passende therapie te kiezen en een prognose te kunnen geven.
Er zijn verschillende therapieën, chirurgie (kleine tumoren zonder aanwijzingen voor lymfekliermetastasen haal je weg met behulp van lobectomie of pneumectomie (linker –of rechter long weghalen) radiotherapie, chemotherapie , multimodality therapie (chemotherapie gecombineerd met radiotherapie of chemotherapie gecombineerd met chirurgie).
 

De TNM classificering is gelijk voor NSCLC en SCLC

• T: grootte en uitgebreidheid van de tumor

• • T1: tot 3 cm

  • T2: van 3cm tot 7 cm

  • T3: groter dan 7 cm of ingroei in de thoraxwand of het pericard of satelietmetastasen

  • T4: met ingroei in het mediastinum, de slokdarm, de trachea, de aorta of de wervelkolom)

• N: locoregionale lymfeklieren

  • N0: geen lymfklier metastase

  • N1: hilaire lymfklier (lymfeklieren in de hilus van de long)

  • N2: mediastinaal ipsilateraal

  • N3: mediastinaal contralateraal of supraclaviculair

• M: metastase op afstand

  • M0: geen metastase op afstand

  • M1a: longtumor met pleurale metastase (pleuritis carcinomatosa) of pericarditis carcinomatosa of de tumor geeft aan contralaterale zijde metastase

  • M1b elders in het lichaam

Aan de hand van de onderstaande tabel wordt er aan de hand van de kenmerken van de tumor stadiering toegepast.

Zie schema 1

Lymfklierindeling volgens Naruke
Lymfeklierindeling in het mediastinum ingedeeld volgens Naruke van N1 t/m N14. N11 t/m N14 zijn de hilaire lymfeklieren. De indeling van Naruke hoeft niet gekend te worden.
 

Afhankelijk van waar de tumor zit in de longen zijn er bepaalde voorkeursplaatsen voor lymfmetastasen. Als er een tumor in de onderkwab zit, moet je bedacht zijn op metastasen in dit gebied en subcardinaal. Als de tumor juist in de bovenkwab zit, moet je bedacht zijn op metastasen in het aortapulmonale venster. Als de tumor centraal zit moet je bedacht zijn voor metastasen rond de bronchi,
Mediastinale lymfklierstadiëring.
De lymfeklieren kunnen op verschillende manieren onderzocht worden op metastasen. Via bronchoscopie kun je met echografie en punctie onder lokale verdoving net buiten de bronchus de lymfeklier in beeld brengen en punctueren. Deze procedure wordt ook wel afgekort tot EBUS. Je kunt via de slokdarm ditzelfde doen, dan heb je het over een EUS.

Je kunt ook als thoraxchirurg cervicaal een incisie maken net boven het sternum en dan met een scoop achter het sternum langs en precies zoeken naar het gebied waar de lymfeklierstations zich bevinden. Dit is de cervicale mediastinoscopie.
Voorkeursplaatsen voor metastasen van het longcarcinoom zijn de hersenen, de lymfeklieren, het pericard, de long zelf, de pleura, de lever, de bijnieren en de botten.

NSCLC stadium bij presentatie is in 38% van de gevallen al in stadium 4, dus dan zijn er al metastasen op afstand aanwezig. 31% stadium 3 (locoregionale metastasen) en 7% stadium 2 en 24% in stadium 1.
Kortom, in 70% van de gevallen is er bij bevinding van de tumor al sprake van metastase.
Hoe hoger het stadium, hoe minder hoog de 5-jaars overleving.
Behandeling NSCLC

Mogelijke behandelingen zijn voor stadium 1 chirurgie en/of stereotactische radiotherapie.

Bij stadium 2 opereer je de tumor en geef je adjuvante chemotherapie om eventuele micrometastasen ook te verwijderen.
Bij stadium 3 kun je iemand chemotherapie geven gevolgd door radiotherapie. De conditie van de patiënt moet dan goed zijn (WHO 0-2). Als de conditie van de persoon slecht is (WHO 3-4) geef je een palliatieve chemotherapie en best support of care.
Stadium 4 (metastasen op afstand) is niet te genezen, je kunt alleen nog kiezen uit palliatieve chemotherapie in WHO 0-2, palliatieve radiotherapie, targeted behandeling en best support of care.
Radiotherapie kan stereotactisch door verschillende bundels van straling te gebruiken. De tumor ligt in het brandpunt van de verschillende stralen.
Targeted therapie kan worden toegepast bij adenocarcinomen met een EGFR mutatie. Er worden dan tyrosine kinase remmers voorgeschreven.

Soms gaat longkanker gepaard met paraneoplastische syndromen. Dit zijn syndromen met symptomen die soms al bij presentatie aanwezig zijn. Bijvoorbeeld trommelstokvingers, Lambert-Eaton syndroom (bij het kleincellig longcarcinoom).

Een speciale vorm is de sulcus superior tumor, of ook wel de pancoast tumor. Deze niet kleincellige tumor houdt zich niet aan de longgrenzen, maar groeit naar boven. Hierdoor kan het zijn dat de plexus brachialis verdrukt wordt. Hierdoor ontstaan zwakte en atrofie van de handspieren en pijn in schouder en arm. Als ook de grensstreng is aangedaan, kan het syndroom van Horner optreden.
Kleincellig long carcinoom
Het kleincellig longcarinoom is snelgroeiend en is bij diagnose bijna altijd gemetastaseerd (stadium IV). De symptomen zijn grotendeels overeenkomstig. De primaire tumor kan zorgen voor hoesten, dyspnoe, hemoptoe, thoracale pijn, postobstructie pneumonie Er kan echter ook een vena cava superior syndroom, heesheid en dysphagie optreden. Dit komt omdat de loco-regionale metastasen erg groot kunnen worden en de dichtbij liggende structuren dicht kunnen knijpen. Metastasen op afstand kunnen botpijn, hoofdpijn, dubbelzien en motorische uitval veroorzaken.
 

De TNM classificatie van de tumor gaat op dezelfde manier als bij het niet kleincellig carcinoom. De stadiëring wordt echter vaak verkort. Er wordt gesproken over een limited disease bij een stadium I-III tumor. De ziekte is dan beperkt tot één heimthorax en de locoregionale lymfeklieren. Bij een stadium IV tumor wordt er gesproken over een extensive disease. Er zijn dan metastasen op afstand aanwezig.

De prognose is afhankelijk van het stadium, de performance status (conditie van de patiënt), beenmergmetastasen, levermetastasen en hersenmetastasen (slechtere prognose).
Het kleincellig longcarcinoom is zeer agressief, slechts 1-3% van de patiënten haalt bij een stadium IV de 5-jaarsoverleving.Bij een stadium I-III is dit 10-20%.
De limited disease kun je behandelen met gecombineerd chemotherapie en radiotherapie. Het kleincellig longcarcinoom is zeer gevoelig voor chemotherapie en radiotherapie. Bij complete remissie wil je ook nog de hersenen bestralen, omdat deze niet gevoelig zijn voor chemotherapie vanwege de bloedhersenbarrière. Dit is profylactische hersenbestraling.

Bij een extensive disease wil je palliatieve chemotherapie toepassen en ook daarbij kun je een profylactische hersenbestraling toepassen. Zodra er sprake is van metastasen op afstand is de ziekte eigenlijk niet meer te genezen.
Als iemand zich presenteert met hersenmetastasen moet je eerst de hersenen bestralen en daarna pas de chemotherapie toepassen bij een goede performance status.
 

HC 4 – Dermato-oncologie

De huid is opgebouwd uit de epidermis, de dermis en de subcutis. De epidermis bestaat uit meerlaging verhoornend plaveiselcelepitheel. De cel waaruit de epidermis voornamelijk is opgebouwd is de keratinocyt. Deze begint zijn leven in het stratum basale en heeft meestal ongeveer een dag of 30 nodig om helemaal bovenaan te komen, zijn kern te verliezen en alleen nog maar de hoorn van het cytoplasma te zijn: de hoornlaag. Er zijn een paar cellen die helemaal onderin liggen, in de basale laag van de epidermis, tussen de keratinocyten in. Dit zijn de melanocyten: de pigmentcellen. Ze geven via hun uitlopers pigment af aan de buurcellen. Deze leggen het pigment als een soort parasolletje boven hun kern. Het pigment beschermt de kern dan tegen zonlicht. Huidtumoren ontstaan eigenlijk allemaal in de epidermis.

Zie afbeelding 1

De huidtumoren worden ingedeeld in maligne melanomen en non-melanoma skin cancer. Het melanoom komt maar in 10% van de gevallen voor en heeft relatief een slechte prognose. De rest wordt non-melanoma skin cancer genoemd: NMSC (90%). Dit college gaat eigenlijk alleen over de NMSC.

De epidermis is dus vooral opgebouwd uit keratinocyten. Hier zijn twee soorten van: de keratinocyt van het stratum basale en de keratinocyt die al wat verder op weg is (plaveiselepitheelcellen). Hieruit kunnen zich dus ook twee verschillende carcinomen ontwikkelen: het basaalcelcarcinoom en het plaveiselcelcarcinoom. Bijna alle carcinomen zijn basaalcelcarcinomen (80%), 20% is plaveiselcelcarcinoom. Daarnaast is er nog een groep tumoren van de epidermis die weinig voorkomen: huid-lymfomen, sarcomen, merkel cel carcinoom en adnex tumoren. En natuurlijk kunnen er metastasen in de huid voorkomen.

Plaveiselcelcarcinoom

Het plaveiselcelcarcinoom is een maligne tumor van de keratinocyten en ontstaat dysplasie. In de huid komen twee vormen dysplasie voor:

• Actinische keratose. Deze vorm ontstaat door zonlicht. De dermis bestaat eigenlijk alleen maar uit vezels (collageen en elastine). Het verschil tussen deze vezels is soms moeilijk te zien. In een andere kleuring dan de HE kleuring (de EvG kleuring) is het collageen rood aangekleurd en het elastine zwart. Wanneer iemand teveel zon heeft gehad is de dermis in een HE kleuring helemaal grijs. Dit wordt elastose genoemd. Het collegeen is verdwenen en er blijft alleen nog elastine over. Bij keratose is de hoornlaag veel te dik. Dit kan gevoeld worden op de huis. Wat heel belangrijk is, is dat de basale keratinocyten atypisch zijn, dit is het begin van het plaveiselcelprobleem. Er is een brede hoornlaag, atypie van de keratinocyten en een zonbeschadigde dermis. Dit alles bij elkaar maakt actinische keratose.

• De ziekte van Bowen. Deze wordt veroorzaakt door het HPV virus. Bij de ziekte van Bowen ontstaat altijd een hele brede epidermis en als je daar goed naar kijkt heeft deze zelfs geen normale opbouw meer. Het gaat om een hele verstoorde architectuur met tot bovenin atypische cellen. Er is vaak ook hoge mitose te zien. Bij de ziekte van Bowen gaat het dus om een brede epidermis, atypie in de hele epidermis en hoge mitosen.

Non-melanoma skin cancer

De incidentie van NMSC neemt sterk toe, nog steeds. De laatste 10-14 jaar heeft er een stijging plaatsgevonden van 60 tot 200%. Dit heeft te maken met het feit dat de bevolking steeds ouder wordt, er een verhoogde bloodstelling is aan UV-licht en er steeds meer behandeld wordt met immunosuppressie. De incidentie neemt nog steeds toe.

Actinische keratose is een mogelijk premaligne aandoening. Het komt heel vaak voor, met name bij oudere mensen. Het is direct gerelateerd aan blootstelling aan zonlicht en komt met name voor in het gelaat, op de handruggen en op het schedeldak (de aan zonlicht blootgestelde huid). Dit aangedane huid is bij de patiënt te zien en te voelen als harde, keratotische elementen. Vaak is het zo dat deze beter te voelen zijn dan te zien. De afwijking voelt als schuurpapier. 0,5-20% (gemiddeld ongeveer 5%) van alle actinische keratose gaat over in een plaveiselcelcarcinoom.

In het algemeen hoeft er niet zo agressief behandeld te worden, er hoeft zelden gesneden te worden. Er zijn een aantal oppervlakkige methoden mogelijk:

• Cyrotherapie (N₂). Dit werkt net als bij wratten, de huid wordt bevroren met stikstof. Er zal dan erosie optreden, Daarna wordt er nieuwe huid gevormd.

• Fluorouracil crème, dit is een cytostaticum. Dit werkt op de oppervlakkige cellen en remt de celgroei en deling.

• Curettage en coagulatie: uitlepelen en dichtbranden. Het is eigenlijk niks anders dan de huid verdoven en met een scherpe lepel de tumor eruit halen.

• Fotodynamische therapie. Dit is een relatief nieuwe behandeling. De stof wordt aangebracht op de huid. Dit wordt opgenomen door de cellen, waardoor deze lichtgevoelig worden. Vervolgens wordt de huid bestraald met rood licht, waardoor de cellen uiteindelijk dood zullen gaan.

• (Chemische peeling. Met een chemische stof wordt de hele huid eraf geëtst, dan kan er een nieuwe huid overheen komen).

• (CO₂ laser resurfacing, hierbij wordt met een laser de huid eraf gehaald).

De laatste twee in het rijtje zijn meestal niet nodig.

Bij de ziekte van Bowen gaat het om een carcinoma in situ. Bij deze aandoening geldt eigenlijk dat als je lang genoeg wacht, dat het dan ontwikkelt tot kanker (=plaveiselcelcarcinoom). Deze aandoening moet dus sowieso behandeld worden. HPV speelt een belangrijke rol, het is vaak onderliggend aan de ziekte van Bowen. Het gaat vaak om een plek die eruit ziet als eczeem of psoriasis, maar niet meer over gaat door de speciale zalfjes (hormoonzalfjes) van de huisarts. Het zijn solitair, scherp begrensde, erythemato-squameuze of erosief-crusteuze laesies die niet jeuken. Eczeem daarentegen jeukt altijd. Het ziet eruit als een rode schilferende plek die langzaam groter wordt. Dit is nog steeds een vrij oppervlakkige aandoening en geen invasie in de huid, het is nog geen kanker. Het is dus nog steeds vrij oppervlakkig te behandelen:

• Cyrotherapie

• Fluorouracil crème

• Fotodynamische therapie

• Curettage en coagulatie

• Excisie. De plekken zijn soms vrij chronisch en therapieresistent. Dan kun je het dus toch beter echt weg snijden.

Het plaveiselcelcarcinoom is een nodulaire tumor met hyperkeratose. Vaak is er ook necrose of een ulcus aanwezig. Het komt vooral voor bij ouderen mensen en vaker bij mannen dan bij vrouwen. Er is sprake van een laag risico tumor, maar er is wel een kans van 10% op metastasen. Op de slijmvliezen is het risico op metastase duidelijk hoger.

Er wordt gesproken van een hoog risico plaveiselcelcarcinoom wanneer er sprake is van:

• Multipele plaveiselcelcarcinomen

• Snelle recidieven

• De plaats is ook belangrijk: gezicht en slijmvliezen zijn een risicovol gebied.

• Grote tumoren: groter dan 2 cm.

• Slecht gedifferentieerd: meer mitose, cellen algemeen wat ruiger. Dan is het een agressieve tumor.

• Perineurale groei. Wanneer de cellen niet alleen naar de diepte toe groeien, maar ook langs de zenuwbanen. Als dat gezien wordt is het risico op een metastase natuurlijk hoger.

• Diepe invasie >4-6 mm. Als de tumor al diep is gegaan dan is dat natuurlijk slechter. Het kan terecht komen in vet, spieren, kraakbeen en bot.

De diagnose wordt gesteld op grond van het klinisch beeld, maar het is ook nodig om histopathologisch onderzoek te verrichten. Dit gaat door middel van een incisie biopsie (een stansbiopsie). Uit het midden van de tumor wordt dan materiaal gehaald met een zogenaamd appelboortje. Er wordt 3 mm diep geboord, de kern wordt opgetild en van de basis geknipt. Hier kan dan histopathologisch onderzoek naar gedaan worden.

Een plaveiselcelcarcinoom moet rigoureus worden behandeld: uitsnijden (chirurgie) of bestralen (radiotherapie). Er worden geen oppervlakkige behandelingen verricht. Met uitzondering van kleine tumoren die zich op een gunstige locatie, zoals op de handrug, bevinden. Hier horen dus niet de slijmvliezen toe. Deze kleine tumoren op een gunstige locatie kunnen alsnog behandeld worden met cyrotherapie of curettage en coagulatie.

Basaalcelcarcinoom

Het basaalcelcarcinoom ontstaat uit de epidermis en gaat uit van zogenaamde pluripotente cellen van het stratum basale. Pluripotent, omdat ze nog twee kanten op kunnen differentiëren: naar beneden de dermis in (bijvoorbeeld een haarfollikel) of naar boven, naar de epidermis. Ze metastaseren eigenlijk niet, maar ze hebben wel een invasief en destructief gedrag.

Een basaalcelcarcinoom bestaat uit hele grote cellen die lijken op het epitheel: epitheliale velden. Ze bestaan uit cellen die lijken op die van de basale laag: basoloïde cellen. Deze zijn wat donkerder dan de gewone plaveiselcellen. Ze leggen hun kernen op een rijtje als een soort van afgrenzing, dit heet perifere pallisadering. Ook worden er zogenaamde splijtruimten gevormd. Er zijn dus epitheliale velden te zien, basoloïde cellen, perifere pallisadering en een neiging tot het vormen van splijtruimten.

In tegenstelling tot de meeste tumoren die in dit blok aan de orde komen zijn de histologische types van het basaalcarcinoom wel heel erg belangrijk om te kennen:

• Het compact basaalcelcarcinoom. Dit is een gewoon basaalcelcarcinoom met mooie grote velden, het heeft een compacte groeiwijze.

• Oppervlakkig of superficieel basaalcelcarcinoom. Deze ligt heel oppervlakkig en is vaak heel klein, deze vorm hoeft vaak niet chirurgisch behandeld te worden.

• Sprieterig groeiend basaalcelcarcinoom. Deze vorm gaat helemaal de diepte in, dit zijn hele gevaarlijke tumoren. Ze kunnen door de oogkas heen groeien, door de schedel heen, ze kunnen zelfs de hele neus vernietigen. Deze vorm moet er radicaal verwijderd worden.

Basaalcelcarcinomen metastaseren in principe niet, maar ze zijn wel heel destructief. De oorzaak is gelegen in zonexpositie en genetische aanleg. Belangrijk is dat er bij een plaveiselcelcarcinoom echt een lineaire relatie bestaat tussen de hoeveelheid zonlicht, maar bij een basaalcelcarcinoom niet. Hier gaat het meer om specifieke schade door de zon, zoals verbranding. Het komt vooral in het gezicht voor, maar kan ook op andere plekken voorkomen.

Hierboven zijn de histologische varianten besproken, deze hangen in meer of mindere mate samen met de klinische varianten van het basaalcelcarcinoom:

• Nodulair. Dit is een knobbeltje, het ziet er compact uit onder de microscoop. Het kenmerkende is dat de tumor een glanzend aspect heeft. Belangrijk zijn ook de kleine vaatjes die eroverheen liggen: teleangiectasieën. Er kan ook een wond in ontstaan (necrose), dan gaat het nog steeds om een tumor met een glanzend aspect en kleine adertjes.

• Superficieel. Deze komt overeen met de superficiële histologische vorm. Dit ziet er rood en schilferig uit. Ook de superficiële vorm groeit langzaam (net als de morbus Bowen). Mensen denken vaak aan eczeem en daarom worden er hormonen op gesmeerd, dit helpt natuurlijk niet.

• Cicatriceel. Dit is een basaalcelcarcinoom met littekenvorming. Dit is een verraderlijke tumor die vaak histologisch sprieterig van vorm is. Klinisch is het lastiger te herkennen. Het gaat meer om een wondje: een klassieke wond die steeds terug komt, hij is open, gaat dicht, gaat weer open, gaat weer dicht, etc. In dat soort gevallen moet altijd aan kanker worden gedacht. Er is in principe geen tumor te zien, maar er zijn wel kleine vaatjes om de wond te zien, het geheel voelt hard aan.

• Gepigmenteerd. Dit kan op een carcinoom lijken, met een toename van pigment. De tumor heeft een glanzend aspect, maar is heel donker.

• Ulcus rodens. Dit is vaak een compact basaalcelcarcinoom. Dit centraal necrose laat zien waardoor er vaak ook sprake is van een wond. Er is ook een glimmend aspect, met bloederige vaatjes eromheen. De tumor groeit heel diep de huid in.

Opnieuw moet de diagnose gesteld worden op grond van het klinische beeld en histopathologisch onderzoek (met behulp van een incisie biopt). Je wilt het groeitype weten, dit bepaalt deels de behandeling. De patholoog geeft de diagnose en het type kanker waar het om gaat. De behandeling berust op chirurgie of bestraling (radiotherapie). Er zijn ook mildere technieken zoals cyrotherapie, curettage en coagulatie, fotodynamische therapie, fluorouracil crème (Efudix) en imiquimod crème (Aldara). Die laatste is oorspronkelijk ontwikkeld om genitale wratten te behandelen, het stimuleert het weerstandssysteem in de huid. Het kan de weerstand dus zo stimuleren dat het de kankercellen gaat bestrijden. De behandeling is afhankelijk van de plaats van de tumor en het type van groeien. Tumoren die zich in de H-zone van het gezicht bevinden, zijn over het algemeen wat agressiever. Als daar een tumor zit hebben de artsen de neiging de tumor ook iets agressiever te behandelen.

Een oppervlakkig basaalcelcarcinoom kun je oppervlakkig behandelen met behulp van cyrotherapie, fluorouracil crème en fotodynamische therapie. In uitzonderlijke gevallen wordt de tumor uitgesneden. Een klein, compact basaalcelcarcinoom kan natuurlijk uitgesneden worden, maar hij kan ook vaak met cyrotherapie of ‘curettage en coagulatie’ behandeld worden. Wanneer er een tumor uit wordt gesneden is het belangrijk dat er ook altijd een stukje normaal weefsel mee wordt genomen om volledige verwijdering van de tumor te garanderen zodat het niet terug kan groeien. Over het algemeen is dit 2 cm van de rand van de tumor eromheen wat extra aan weefsel wordt weggesneden.

Een groot, compact en sprieterig basaalcelcarcinoom moet worden uitgesneden of bestraald worden. Bij een sprieterige vorm moet een halve centimeter om de tumor worden gesneden om een veiligheidsmarge in te bouwen. Er ontstaat dan toch een behoorlijk gat. Over het algemeen wordt er gewoon uitgesneden. Meestal kan het dan plaatselijk verdoofd worden en is de patiënt ervan af. Voor radiotherapie moet de patiënt 17 keer komen. De bestraling zelf duurt maar 5 minuten, maar de patiënt moet wel elke keer op en neer naar het ziekenhuis, dit is een grote belasting. Het voordeel van radiotherapie is dat de patiënt geen wond krijgt en geen operatie. Vaak is chirurgie toch de eerste keus en wordt radiotherapie meer toegepast bij oudere mensen bij wie chirurgie meer risico’s geeft.
 

Er zijn ook medicijnen die kunnen aangrijpen op de celmembraan. Deze medicijnen zijn doelgericht. Ze passen alleen op de patiënten die bepaalde kenmerken hebben (bepaalde mutaties wel of niet hebben). Een voorbeeld is herceptin. Dit kan alleen gegeven worden aan patiënten die wel Her2Neu gevoelig zijn.

HC 6 lymfestelsel

Eigenschappen en functies van het lymfestelsel

Het lymfestelsel speelt een belangrijke rol bij de afweer en de circulatie. Bij de bloedcapillairen treedt aan het arteriële uiteinde vocht uit het capillair, dat vocht voegt zich bij de intercellulaire vloeistof. Dit is nuttig want het bevat voeding voor de cellen, maar het moet natuurlijk ook weer terug naar de circulatie. Aan het veneuze uiteinde zal een deel van het vocht weer terugtreden in de bloedbaan, maar niet alles. Ongeveer 10-20% van het vocht blijft achter in het weefsel. Als je dit uitrekent blijft er in het lichaam per dag 3 L in het weefsel achter. Het lymfestelsel speelt een belangrijke rol in het voorkomen hiervan. Het intercellulaire vocht moet worden afgevoerd, dan noemen we dit vocht lymfe. Het lymfestelsel begint bij de lymfecapillairen. Dit zijn blind beginnende buisjes met gaatjes in de wanden (fenestraties). Door deze fenestraties kan het vocht in de capillairen komen. De capillairen gaan over in lymfevaten. Er worden vaak één of meerdere lymfeknopen (= lymfeklieren) gepasseerd op weg naar de circulatie.

De lymfe bestaat niet alleen maar uit vloeistof. In de lymfe bevinden zich ook celeiwitten, celafbraakproducten en specifieke stoffen die te maken hebben met het drainage gebied. .

Lymfe uit het maag-darm-kanaal (de tractus digestivus, TD) kan bijvoorbeeld bacteriële producten bevatten. Als lymfe afkomstig is van de longen/luchtwegen dan zouden daar wel eens ingeademde partikels in kunnen zitten. Ook wanneer zich in het drainage gebied een wond bevindt, kunnen ongewenste stoffen in de lymfe terecht komen. Al deze stoffen moeten onschadelijk worden gemaakt en weg worden gefilterd, dit kan allemaal in de lymfeknopen. De lymfe passeert op zijn weg terug naar de circulatie minstens één lymfeknoop. Een lymfeklier heeft verschillende mechanismen om deze partikels op te ruimen. Het lymfestelsel speelt dus ook een rol bij de afweer.

Circulatie en afweer zijn dus twee functies van het lymfestel, maar er is nog een derde functie, namelijk de vetabsorptie. In de darmwand worden vetpartikels gevormd: de chylomicronen. Deze zijn te groot om de fenestraties van de bloedcapillairen te passeren. De fenestraties van de lymfecapillairen zijn groter en daar kunnen ze wel doorheen. Het lymfestelsel is dus nodig om de chylomicronen uiteindelijk in de bloedbaan terecht te laten komen. Lymfevloeistof is normaal gesproken kleurloos. Alleen de lymfe die van de dunne darm afkomstig is, is melkachtig wit. Dat komt door het grote gehalte aan chylomicronen. Die specifieke lymfe afkomstig van de dunne darm wordt chylus genoemd.

Lymfecapillairen vind je vrijwel overal in het lichaam. Er zijn echter uitzonderingen. Zo vind je ze niet in de avasculaire weefsels (epidermis van de huid, haren/nagels, cornea en gewrichtskraakbeen). Het CZS wordt wel doorbloed, maar het heeft geen lymfecapillairen. Wat er teveel aan vocht achterblijft wordt afgevoerd door de liquor. Ook beenmerg en bot hebben geen lymfecapillairen (met uitzondering van het botvlies: periost). Spieren hebben wel lymfecapillairen, maar niet heel veel.

Algemeen drainageschema

Het lymfestelsel begint bij de lymfecapillairen, dit is een netwerk van capillairen met grote fenestraties. Deze verzamelen zich tot grotere lymfevaten die de lymfe afvoeren naar een lymfeklier, ook wel een lymphonodi of nodi lymphatici genoemd. De eerste set lymfeklieren die de lymfe passeert zitten in de buurt van het weefsel waar de lymfe vandaan komt. Vaak wordt er nog een tweede set aan lymfeklieren gepasseerd en ten slotte zal de lymfe zich verzamelen in echt hele grote lymfevaten: de lymfestammen, ook wel trunci lymphatici genoemd. Daar zijn er 10 van in het hele lichaam. De trunci lymphatici zullen via de terminale lymfevaten uitmonden in het veneuze stelsel. Van de terminale lymfevaten hebben we er twee.

Lymphonodi

De lymphonodi worden afgekort tot lnn. Er zijn honderden lymfeklieren in het lichaam. De normale gezonde volwassene heeft zo’n 400-450 lymfeklieren. Het merendeel vind je terug in de thorax, het abdomen en de pelvis, dus in de romp. Dat is niet zo gek want de lymfe speelt een rol bij het afweermechanisme, ze moeten dus gezocht worden op plaatsen waar ongerief binnenkomt (luchtwegen, longen, TD). Er liggen ongeveer 100 lymfeklieren in de thorax en 230 in het abdomen en pelvis. Voorkeursplaatsen zijn de oksel, de lies, de hals, het mediastium, de mesenteria (peritoneale dubbelbladen, ‘meso’s’), de achterste buikwand (retroperitoneaal) en het bekken. In de extemiteiten zelf liggen weinig lymfeklieren. Ze zijn er wel, bij de elleboog en de knie liggen wel enige lymfeklieren, maar het zijn er niet veel.

In het mediastinum liggen de lymfeklieren veel rond de bronchi en de trachea. In de buik liggen ze veel in de buurt van de aorta. Bij lichamelijk onderzoek moet vooral naar de oksels, de liezen en de hals gekeken worden. Een regionale groep lymfeklieren heeft altijd een bepaalde drainage regio. Bij pathologie kunnen de lymfeklieren vergroten, dat wijst vaak op pathologie in het drainagegebied van die lymfeklieren. Naast maligniteiten kunnen ook ontstekingen resulteren in vergroting van de regionale lymfeklieren.

De naamgeving van de lymfevaten kan op verschillende gegevens gebasseerd zijn:

• Naar de vaten waar de lymfevaten langslopen: lnn. Paraaortales

• Naar de topografische locatie: lnn. Inguinales

• Naar of ze diep of oppervlakkig liggen: lnn, inguinales superficialis

• Naar de relatie met organen: lnn. tracheobronchialis

Terminale vaten

Er zijn 2 terminale vaten:

1. Ductus thoracicus. De ductus thoracicus brengt lymfe van zo’n ¾ van het lichaam terug in het veneuze stelsel. Namelijk alles wat van onder het diafragma komt (beide benen, bekken en buik) en het linker gedeelte van het lichaam boven het diafragma: linker arm, linker thoraxhelft en linker hoofd-halsgebied.

2. Ductus lymphaticus dexter. Deze draineert het overige ¼ deel: het rechter hoofd/halsgebied, de rechter arm en de rechter thoraxhelft.

Deze twee terminale vaten monden uit in het veneuze systeem en dit doen ze bij de zogenaamde angulus vensosus. De ductus thoracicus mondt uit in de linker veneuze hoek (angulus venosus sinister) en de ductus lymphaticus dexter in de rechter veneuze hoek (angulus venosus dexter). De veneuze hoek vind je bij samenkomst van twee venen: de v. subclavia en de v. jugularis interna. Na samenkomst van deze venen wordt de v. brachiocephalica gevormd. Deze twee (links en rechts) komen weer samen en vormen de v. cava superior.

Er moet één uitzondering gemaakt worden: de buikwand. Daar ligt de grens tussen deze twee terminale vaten iets lager, namelijk ter hoogte van de navel. Onder de navel gaat de lymfe uit de buikwand eerst naar beneden naar de liesklieren en dan weer omhoog via de ductus thoracicus. Boven de navel kent de lymfe uit de buikwand een links-rechtsscheiding. Voor het inwendige van de buik ligt de grens dus bij het diafragma, voor de buikwand ligt de grens bij de navel.

De links-rechts asymmetrie kan verklaard worden met behulp van de embryonale ontwikkeling. Het lymfestelsel ontstaat uit lymfezakken. Hieruit groeien de lymfevaten. Uiteindelijk zullen de lymfezakken zich omvormen tot lymfeklieren. Meestal blijft er één lymfezak bestaan: de cysterna chyli. Eigenlijk wordt er in eerste instantie een dubbele ductus thoracicus aangelegd. Er zijn nogal wat verbindingen tussen beide. De ductus thoracicus is dus wel degelijk dubbel aangelegd maar ergens in de ontwikkeling zijn er delen verdwenen. Van de rechter verdwijnt het meest craniale gedeelte en van de linker het meest caudale gedeelte. Van de anastomosen tussen beiden, zal er één zich goed ontwikkelen. De definitieve verloopt dus naar links.

 Lymfestammen

Tussen de pakketten lymfeklieren en terminale vaten hebben we de lymfestammen. Hier zijn er 10 van:

- Rechts: de ductus lympathicus dexter ontstaat bij samenkomst van drie lymfestammen. De ductus lymphaticus dexter voert lymfe af van de rechter thoraxhelft, de rechter arm en het rechter hoofd/hals gebied, hier zijn de stammen op terug te leiden:

o    Truncus jugularis: het hoofd-halsgebied.

o    Truncus subclavius: de axilla (arm, rompwand en mamma).

o    Truncus bronchomediastinalis: de rechter thoraxhelft.

- Links: Ook hier een truncus jugularis, truncus subclavius en truncus bronchomedialis. Maar de ductus thoracicus begint net onder diafragma. De resterende vier komen dus echt van het onderste deel van het lichaam.

o    Truncus lumbalis dexter/sinister.

o    Truncus intestinalis dexter/sinister.

Lymfetransport

Het transport van lymfe lijkt op het transpot van bloed in het veneuze systeem. Ook hier is een soort stuwende kracht nodig: de weefseldruk. Dit is echter niet voldoende. Verder mechanismen voor een stuwende kracht zijn de spierpomp en kleppen. Contracties van spieren zetten de vloeistof in gang. Door de klepwerking kan het lymfe maar één kant opstromen. Lymfevaten hebben veel meer kleppen dan de venen. De spierpomp is heel belangrijk, dit zien we ook wanneer een ledemaat tijdelijk geïmmobiliseerd wordt. Er ontstaat dan enig oedeem vanwege gebrek aan spiercontracties. Ook de arteriële pulsaties spelen een rol, deze bieden vaak enige compressie aan de lymfevaten. Ook de lage druk in de thorax is belangrijk, dit heeft een soort aanzuigende werking door de ademhaling.

De lymfestammen hebben ook wat glad spierweefsel in hun wanden waardoor ze kunnen contraheren en zelf ook een bepaalde bijdrage kunnen leveren.

Een lymfagiogram verkrijg je door ergens in de voetrug (wanneer het gaat om lymfeklieren bij de pelvis) inkt in te spuiten. Deze inkt-partikels vinden dan hun weg naar een lymfevat. Dit wordt nu zichtbaar in de huid. Wanneer je dan een naald in dit lymfevat brengt en er een röntgencontrastvloeistof in spuit krijg je een mooi beeld van de lymfevaten bij een röntgenfoto. Door de kleppen hebben lymfevaten een typisch kralensnoeraspect. Tegenwoordig worden dit soort plaatjes niet meer zoveel gemaakt omdat het met scans ook bekeken kan worden.

Thorax: mamma

Het merendeel van de lymfe van de mamma gaat naar de okselklieren (>75%), hier zijn er 20 tot 40 van. De rest gaat naar de parasternale. De parasternale klieren liggen naast het sternum, om precies te zijn naats de a. thoracica interna. Ze liggen du aan de binnekant van de ribben, Dit zijn er maar 4 tot 5. De okselklieren worden verdeeld in een aantal subgroepen:

• De subscapulaire/posterieure groep: De groep ontvangt lymfe van de rug.

• De pectorale/anterieure groep: Deze groep ontvangt lymfe van de anterolaterale romwand en de mamma.

• De laterale groep: Deze ontvangt vooral de lymfe van de arm.

• De centrale groep: Deze ontvangt lymfe van de pectorale, subscapulaire en laterale groepen en kan ook direct van de mamma ontvangen.

• De apicale groep: Deze ontvangt de lymfe van de centrale groep. Vanaf de apicale groep kan de lymfe dan naar de truncus subclavius.

Al deze groepen staan met elkaar in verbinding en kunnen direct lymfe van de mamma ontvangen.

Het is heel belangrijk je te realiseren dan de centrale lymfeklier ook lymfe direct van de mamma kan ontvangen. De apicale groep in de punt van de oksel ontvangt van alle groepen lymfe, maar ook direct van de mamma. Er is een algemeen drainageschema maar eigenlijk is er van alles mogelijk.

Chirurgen onderscheiden drie niveaus:

• Eerste niveau: klieren lateraal van de musculus pectoralis minor (de anterieure, posterieure, laterale groep)

• Tweede niveau: klieren achter niveau m. pectoralis minor (centrale groep)

• Derde niveau: mediaal van m. pectoralis minor (apicale groep)

De anatomische indeling kan dus gekoppeld worden aan de chirurgische indeling. Bij operatie moetden de zenuw in de mediale wand van de oksel gespaard worden. Je moet uitkijken voor:

• Fasiculi brachialis

• N. Thoracus longus (innerveert de m. serratus anterior)

• N. thoraco dorsalis (innerveert de m. lattisimus dorsi)

• N. intercostobrachialis (sensibele) laterale huidtak van 2de intercostaalzenuw. Deze zenuw maakt contact n. cutaneus brachii medialis in de arm. Het ondersteund deze zenuw met de innervatie van een sensibel gebied aan de binnen en achterzijde bovenarm. Deze zenuw is bijna nooit te sparen. Dit resulteert in hypoestesie of pijnklachten.

Thorax: longen

Longen en luchtwegen hebben ook veel lymfeklieren. Die  gaan naar de lymphonodi tracheobronchiales. Deze zijn vooral gerangschikt in groepen bij de longhilus, langs de hoofdbronchus en langs de trachea. Deze lymfeklieren voeren de lymfe af via de truncus bronchomediastinalis en komt vervolgens terecht in de veneuze hoek. De parasternale klieren (lnn. Parasternalis) gaan ook met de truncus bronchomediastinalis terug naar het veneuze systeem.

Abdomen/pelvis: belangrijkste stations

Alles wat aan lymfe van de organen onder het diafragma en de thoraxwand onder de navel komt wordt uiteindelijk afgevoerd via de ductus thoracicus. Deze begint bij een zakje, een restant van de embryonale lymfezakken. Dit heet de cysterna chyli (deze is niet altijd aanwezig). Deze wordt gevoed door 4 lymfestammen:

• Truncus lumbalis dexter/sinister. Deze ontvangen lymfe uit het gedeelte van de buikwand onder de navel, het been, het urogenitale stelsel, het laatste stukje van het rectum en het anale kanaal.

• Truncus intestinalis dexter/sinister (of enkelvoudig). Deze ontvangt lymfe van de buikorganen die woren gevasculariseerd door de drie grote ventrala takken van de aorta abdominalis: de truncus coeliacus, de a. mesenterica supeior en de a. mesenterica inferior. Zij verzorgen dus de lymfeafvoor van de tractus digestivus en de milt.

Er geldt dat bij het buik en bekkengebied de vascularisatie vaak als een leidraad genomen kan worden omdat lymfevaten nu eenmaal vaak langs arteriën lopen.

De aorta splitst in de a. iliaca communis die vervolgens weer splitst in de a. iliaca interna (die de organen in het bekken vasculariseert) en de a. iliaca externa (die bij het passeren van het bekken overgaat in de a. femoralis). Onder het niveau van het lig. inguinale ligt een groep oppervlakkige lymfeklieren (lnn. Inguinalis superficialis), deze kun je vaak heel makkelijk palpereren. Naast de a. en v. femoralis liggen de lnn. Inguinales profundi. Lymfe van de oppervlakkige groep gaat voor een deel naar de diepe groep, maar voor een deel ook direct naar de lnn. Iliaca externi (deze liggen bij de a. iliaca externa). Lymfe van het been, maar ook van het scrotum, zal naar de liesklieren gaan en vervolgens naar de lnn. Iliaca externi.

De lymfeklieren die bij de a. iliaca interna liggen heten de lnn. Iliaci interni. Deze arterie vasculariseert de bekkenorganen en het is dus logisch dat de lymphonodi lymfe ontvangen die afkomstig is van het bekken (de blaas, de interne genitaliën en het rectum).

De lymfe van de lnn. Iliaci externi en interni gaat door naar een groep die bij de a. iliaca communis ligt: de lnn. Iliaci communis. Van daaruit gaat het langs de aorta omhoog en komt het bij een vrij groot pakket naast de aorta: de lnn. Lumbales (of para-aortales of aortici laterales). Zowel de lymfe uit het been als de lymfe uit het bekken komt hier dus tenslotte terecht en wordt afgevoerd via de truncus lumbalis. Ook de nier voert zijn lymfe af naar de lnn. Lumbales. Dus deze lymfeklieren ontvangen lymfe van het been, het bekken en bepaalde retroperitoneale structuren zoals de nier.

Langs de a. mesenterica inferior vinden we de lnn. Mesenterici inferior. De lymfe die hier terecht komt zal wel afkomstig zijn van organen die door de bijbehorende arterie worden gevasculariseerd. Langs de a. mesenterica superior vind je de lnn. Mesenterici superiores en dus zal de lymfe die hier komt wel komen van organen die door de a. mesenterica superior worden gevasculariseerd. Langs de truncus coeliacus liggen de lnn. Coeliaci. Deze klieren ontvangen ook lymfe van organen die door de truncus coeliacus worden gevasculariseerd (lever, maag, etc.). Vanuit deze lymfeklieren gaat de lymfe via één of twee trunci intestinales naar de ductus thoracicus.

Enkele stations
De testikel wordt hoog aangelegd. Dat betekent dat als de testikel is ingedaald dat de a. testicularis nog altijd ontspringt aan de aorta abdominalis. Het is een lange arterie die helemaal naar beneden loopt door het lieskanaal. De lymfevaten gaan dus ook naar de lumbale lymfeklieren, dit geldt ook voor het ovarium.

De bekkenorganen worden voorzien door de a. iliaca interni en zijn takken (op de testis en het ovarium na). Deze organen draineren dus op de lnn. Iliaci interni.

De nieren worden gevasculariseerd door een tak van de aorta abdominalis en dus draineren ze in de lnn. Lumbales.

Het colon ascendens wordt voorzien door de a. mesenterica superior. Deze voorziet het jejenum en ileum, maar ook een gedeelte van de dikke darm. De overgang zit in de buurt van de flexura coli sinistra. De a. mesenterica superior voorziet dus het caecum (met appendix), het colon ascendens en een deel van het colon transversum. Deze organen draineren dus op de lnn. Mesenterici superiores.

De overgang tussen de a. mesenterica superior en inferior wordt ook wel waterscheiding genoemd. De a. mesenterica inferior voorziet het rectum, het sigmoïd, het colon descendens en het laatste gedeelte van het colon transversum.

Het scrotum draineert niet naar de lnn. Lumbales. Het wordt door kleine vaatjes gevasculariseerd die met name van de a. femoralis komen. De lymfe van de scrotale wand gaat dus naar de oppervlakkige liesklieren. Er is een bepaalde wormziekte die een verstopping geeft en een obstructie van de lymfevaten, met name de lymfevaten in de buurt van de lies. Dit kan oedeem geven in de onderste extremiteit, maar ook van het scrotum. Dit heet elephantiasis.

HC7 – robot chirurgie

Prof. R. van Hillegersberg

Het eerste centrum met robotchirurgie ingreep bevindt zich in Utrecht (robot 33 in de wereld). Er zijn in het UMC twee robots aanwezig. Één wordt gebruikt voor operaties. De tweede robot staat in het laboratorium om nieuwe technieken te ontwikkelen.
De robot chirurgie wordt tegenwoordig met succes toegepast bij operaties van slokdarmkanker. Er is een toename in incidentie van slokdarmkanker in Nederland. Dit komt door bijvoorbeeld 's avonds nog wat eten, waardoor je gaat slapen met relatief veel zuur. Hierdoor stijgt de sterfte aan slokdarmkanker ook.
 

Vroeger kon met slokdarmkanker opereren via de buik of via de thorax. Slokdarm is ingebed in het mediastinum bij veel vitale organen, zoals het hart en de trachea.
Daarnaast is het bij slokdarmkanker onvoordelig dat er veel lymfeklieren rond de slokdarm zijn, omdat er snel uitzaaiingen kunnen zijn.

Een slokdarm is veel beter weg te halen via de thorax, omdat de resultaten oncologisch beter te zijn. Ook de overleving is bij deze operatie beter. De winst gaat echter ten koste van complicaties, zoals meer bloedverlies (het dubbele), pulmale complicaties, de IC opnameduur is langer, de ziekenhuis opnameduur is iets langer en de mortaliteit ligt iets hoger.
Hoe kun je de uitkomsten van slokdarmchirurgie verbeteren?
Uitgebreidere resectie doen en trauma (complicaties) verminderen.
 

Dit werd in eerste instantie bereikt door te operen via een camera en operatiemiddelen die articuleerde op het lichaam van de patiËnt. Deze manier van opereren vereist extra vaardigheden. De chirurg moet kijken op een tweedimensionaal beeld dat eigenlijk driedimensionaal is. Je oog-hand as is niet gelijk.
Als je naar rechts beweegt buiten de buik gaat het instrument naar links. Je bent afhankelijk van de camera van de assistent en je hebt geen polsgewrichtmanoeuvres.
 

Tegenwoordig is dit nog verder verbeterd door de introductie van robot chirurgie. Je hebt nu gevoel voor diepte, je hebt de camera die je kunt bedienen (met tremorcorrectie) en je bent veel minder afhankelijk van de assistente.
Je hebt daarnaast wel polsgewrichtmogelijkheden, zo kun je heel complexe bewegingen uitvoeren.
Zo'n 70% van de patiënten met slokdarmcarcinoom heeft lymfekliermetastasen bij slokdarmkanker, omdat je pas in een laat stadium de ziekte ontdekt. De pijn treedt pas heel laat op en de slokdarm een enorme capaciteit heeft om op te rekken, dus zal niet zo snel een stenose optreden.
Je kunt de robot ook gebruiken als simulator om opgeleid te worden, dingen als leren hechten etc.
 

IC 2 – Longziekten oncologie en Dermatologie
 

Casus long

Vrouw, 53 jaar, komt bij de huisarts met de klacht hoesten.

Vragen die gesteld kunnen worden zijn:

• Hoe lang bestaat de hoest al?

• Hoe is het beloop van de klachten? (aanvalsgewijs, wordt het erger)

• Is er een verband met bepaalde omstandigheden?

• Rookt u?

• Zijn er andere klachten?

• Komt er bij het hoesten bloed mee?

• Is het een productieve hoest? Zo ja, wat is de kleur van het slijm?

• Is mevrouw afgevallen?

• Voorgeschiedenis?

• Familieanamnese

• Astma/COPD?

Uit de anamnese komt het volgende:

Het gaat om een niet-productieve hoest, die sinds 4 maanden bestaat en in ernst toeneemt. Mevrouw is niet neusverkouden en heeft geen sinusklachten. Ook is er geenb sprake van koorts, koude rillingen of spierpijn. Zij is kortademig na 3 trappen en heeft geen astma en COPD in de voorgeschiedenis. Zij heeft een kantoorbaan en haar hobby is duivenmelken. Zij heeft van haar 14^e tot zijn 45^e gerookt, ongeveer 1 pakje per dag. De familie-anamnese is negatief. In de voorgeschiedenis is er sprake van een plaveiselcelcarcinoom van de mond, 4 jaar geleden. Verder heeft zij geen TBC contact, geen allergieën en geen BHR.

De hobby duivenmelker is van belang, omdat dit een hypersensitiviteitsreactie kan opwekken.

Het plaveiselcelcarcinoom in de mond vergroot de kans op longkanker vanwege de verdenking op een metastase.

Bij het lichamelijk onderzoek zie je een vitale patiënt. Bij percussie zijn er normale longgrenzen en bij auscultatie normaal ademgeruis. Er zijn geen vergrote lymfeklieren palpabel. Ook heeft mevrouw geen trommelstokvingers.

Er bestaan de volgende oorzaken voor een chronische hoest (in volgorde van voorkomen): post nasal drip, astma, Gastro-oesofageale reflux, COPD, bronchiectasie, overig (waaronder longkanker). Longkanker staat in feite dus onderaan. De hoest wordt chronisch genoemd wanneer hij langer dan 3 maanden blijft bestaan.

In dit geval kan het gaan om een infectie van de luchtwegen, COPD, niet-allergisch astma, een longcarcinoom, een metastase van het plaveiselcelcarcinoom van de mond, een hypersensitiviteitsreactie op de duiven of TBC.

Eerst wordt altijd een anamnese afgenomen en lichamelijk onderzoek verricht. Vervolgens kan er een foto gemaakt worden (een X-thorax of een CT-thorax). Daarnaast kan onderzoek worden verricht om diagnoses waarschijnlijker of onwaarschijnlijker te maken.

• Spirometrie, long volume, diffusie. Deze worden verricht bij verdenking op COPD of astma.

• Histamine provocatietest (BHR test, allergieonderzoek) vanwege de postnasal drip.

• KNO-onderzoek of laryngoscopie vanwege de postnasal drip.

• Paranasale X-sinus/CT

• Oesofageale pH-metrie vanwege de eventuele reflux. Dit kan een 24- uurs meting zijn.

• Piekstroom meting thuis of op het werk.

Bij mevrouw wordt in eerste instantie een thoraxfoto gemaakt. Hierop wordt in de bovenkwab van de rechterlong een massa gezien. De patiënt wordt naar de longarts verwezen op grond van deze afwijkende foto.

Er wordt verdere diagnostiek gedaan voor het vaststellen van het beleid en de prognose. Hiervoor is het van belang dat de tumor gestadieerd wordt en er een PA-diagnose wordt gesteld. Aanvullende diagnostiek kan bestaan uit een CT scan, bronchoscopie, een PET scan of een longfunctietest. De bronchoscopie wordt toegepast om weefsel te verkrijgen voor de histologie en een CT en PET scan worden gebruikt voor de stadiëring. Bij een PET-scan wordt gelabeld glucose ingebracht. Dit zal het meest worden opgenomen door de metabool actieve cellen. Deze zullen oplichten op de PET-scan. De hersenen, het hart en de blaas bevatten altijd metabool actieve cellen en zullen dus altijd oplichten. De bronchoscopie wordt onder lokale verdoving verricht (via een spray wordt de verdoving toegediend) en de centrale luchtwegen zijn ermee te zien. De perifere luchtwegen zijn niet te zien omdat de slang een bepaalde diameter heeft en bovendien ook een bewegingsbeperking heeft. De perifere longvelden kunnen dus niet bereikt worden. Tijdens bronchoscopie kunnen biopten worden genomen van het weefsel. De longfunctie wordt meer getest om te onderzoeken of een patiënt geopereerd kan worden (of hij dat conditioneel aan kan).

Bij cytologie zijn er vaak neutrofiele granulocyten te zien in de omgeving van de tumor. De tumorcel zelf is te herkennen aan een veel grotere kern in vergelijking met die van een neutrofiele granulocyt (een kern met 3 lobjes). We noemen het in eerste instantie gewoon een atypische cel, dit is erg suggestief voor een carcinoom. Met een andere kleuring is goed te zien dat de kern van de atypische cel echt 10 keer zo groot is als die van de neutrofiele granulocyt. Dit versterkt de verdenking op een kankercel. Aan de hand van een paar losse cellen is al te zien dat het kanker moet zijn.

Ook is er bij mevrouw een biopt genomen, dit wordt ingestuurd voor histologisch onderzoek. Hier is pseudomeerlaging, trilhaardragend cilindrisch epitheel te zien, dit is het normale epitheel van de long. Er is een stukje dat metaplasie vertoont. Het pseudomeerlagig trilhaarepitheel is hier veranderd in meerlagig plaveiselepitheel. Dit noemen we squameuze metaplasie. De cellen rijpen nog wel mooi uit. In een ander deel van het biopt is iets anders aan de hand. De cellen van het meerlagig plaveiselcelepitheel zien er overal hetzelfde uit en ze rijpen niet meer uit richting het oppervlak, dit noemen we dysplasie. De tumor is in dit geval nog niet in het stroma gegroeid. Op een andere plek is dat wel het geval en daar is er dus sprake van een invasief carcinoom. De tumorcellen zijn door de basaalmembraan heen gegroeid in het stroma. Het gaat hier om een plaveiselcelcarcinoom.

Deze patiënt heeft een plaveiselcelcarcinoom in de mond gehad. Het is de vraag of het een metastase is of een tweede primaire tumor. Om hier onderscheid in te maken is er een trucje: de p53 mutatie analyse. P53 is een tumorsuppressor gen waar vaak mutaties in te vinden zijn bij een plaveiselcelcarcinoom. In het DNA van beide tumoren (mond en long) moet gekeken worden naar de volgorde van de basenparen, waar zit de mutatie? Als in beide tumoren hetzelfde foutje zit, gaat het waarschijnlijk om een metastase. Bij deze vrouw worden twee verschillende p53-mutaties gevonden en gaat het dus vermoedelijk om een primair bronchus carcinoom.

Het plaveiselcelcarcinoom behoort tot de niet-kleincellige longcarcinomen.

De mediastinale klieren hebben een dikte van 1,2 cm op de CT-scan. De PET scan is negatief voor metastasen op afstand en de longfunctie heeft geen beperkingen.

De verschillende lymfeklierstations worden nu gebiopteerd. Dit wordt gedaan aan de hand van een mediastinoscopie.

Aan de lymfeklieren in en rond de long zijn specifieke nummer gegeven volgens Naruke. Dit is een algemene afspraak.

Zie afbeelding 2

De thoraxchirurg kijkt naar de lymfeklieren en biopteert deze. Vervolgens wordt er histologisch onderzoek verricht. In de lymfeklier van deze vrouw zijn veel lymfocyten te vinden, dit zijn ronde paarsige cellen op een HE kleuring met weinig cytoplasma. Tussen de lymfocyten liggen sinusoïden met heel veel macrofagen. Deze nemen het stofpigment dat je inademt op. Hierdoor hebben zijn bruine korreltjes in het cytoplasma liggen.Vaak wordt er ook nog aanvullend immunohistologisch onderzoek verricht met behulp van antistoffen die tegen de kankercellen gericht zijn. Zo kan de patholoog zeker weten dat er geen losse kankercellen over het hoofd worden gezien.

Het gaat om een plaveiselcelcarcinoom van de bronchustak van de rechter bovenkwab. De tumor is kleiner dan 3 cm en ligt op meer dan 2 cm afstand van de carina. Er zijn geen lymfekliermetastasen te vinden.

Het stadium van deze tumor is T₁N₀M₀, ook wel stadium Ia. Dit is nog een relatief vroeg stadium, dus deze patiënt komt in aanmerking voor operatie, mits zij dat natuurlijk aan kan (voldoende longcapaciteit om de totale longfunctie over te nemen als er een kwab mist).

De chirurg opent de thoraxwand en voert te procedure uit (lobectomie). Hiervan wordt een vriescoupe gemaakt. Dit is een snelle manier om het weefsel onder de microscoop te bekijken. Dit wordt gedaan omdat de chirurg wil weten of de tumor in zijn geheel verwijderd is. Onder de microscoop worden daarom de resectievlakken beoordeeld. Vervolgens wordt het resultaat snel naar de chirurg teruggecommuniceerd. Wanneer de tumor in zijn geheel verwijderd is, kan de thoraxwand weer gesloten worden.

In het histologisch preparaat is kraakbeen te herkennen, ook zijn er slijmkliertjes te zien. Aan de luminale zijde zien we trilharen, dit is een goed teken. Daaronder bevindt zich het stroma, hier zit geen tumor in. Naar de chirurg wordt dan het volgende teruggekoppeld: de vriescoupe bevat geen maligniteit. Bij mevrouw is de hele bovenkwab eruit gehaald.

Een plaveiselcelcarcinoom bevindt zich vaak centraal. Een adenocarcinoom bevindt zich vaak perifeer.

Het preparaat (dus niet de vriescoupe) wordt bekeken onder de microscoop, hier worden velden van plaveiselcelepitheel gezien die atypisch zijn. Er zijn invasief groeiende velden van epitheelcellen.

Er is een lobectomie van de rechter bovenkwab verricht waarin op 2,5 cm van het bronchus resectievlak een matig gedifferentieerd plaveiselcelcarcinoom met een maximale diameter van 2,8 cm zonder ingroei in de pleura wordt gevonden. Er wordt 1 hilaire lymfeklier gevonden met metastase van het carcinoom, de overige lymfeklieren zijn vrij. Het gaat om een pT₁N₁M₀ niet-kleincellig carcinoom.

Na pathologisch onderzoek blijkt dat de tumor zich in stadium IIa bevindt.

De aanvullende behandeling bestaat uit adjuvante chemotherapie. Er wordt geen nabestraling toegepast. Dit zou wel worden gedaan als blijkt dat het resectievlak niet vrij is of als er bij operatie positieve N2 klieren werden vastgesteld. Het is bewezen dat chemotherapie na een operatie een verbetering van de vijfjaarsoverleving geeft van 5%. Tegenwoordig wordt er dus standaard adjuvante chemotherapie gegeven.

4 jaar later is de patiënt terug, zij is weer kortademig en zij is 5 kilo afgevallen.

Hier ga je toch denken aan een lokaal recidief. Je kijkt nu natuurlijk anders tegen deze klacht aan dan wanneer iemand zonder een voorgeschiedenis met deze klachten op het spreekuur zou komen.

Er wordt een CT-scan gemaakt. Hier wordt een haard in de hilus van de rechter onderkwab gevonden met een diameter van 4 cm en doorgroei in het mediastinum. Ook wordt er een nodus in de rechter bijnier met een diameter van 2,5 cm gezien. Bij cytologie wordt de diagnose plaveiselcelcarcinoom gesteld.

Er is dus sprake van een gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom. Deze patiënt is dus ongeneeslijk ziek en er moet een palliatieve behandeling worden ingesteld. Er kan palliatieve chemotherapie worden gegeven. Daarnaast kan radiotherapie worden gegeven bij lokale problemen. Ondersteunend kan pleuradrainage en/of pleurodese worden gegeven bij pleuravocht en een stent/laser bij een afsluiting van de trachea of hoofdbronchus. Daarnaast speelt terminale thuiszorg, pijnbestrijding en dyspnoebestrijding een belangrijke rol.
 

Casus dermatologie

Er kan een onderverdeling gemaakt worden naar huidtypen. Deze huidtypen hangen samen met het risico op verbranding. Hoe hoger het huidtype, hoe meer epidermaal melanine er aanwezig is en hoe lager het risico op het ontwikkelen van een melanoom. Dit hangt samen met de gevoeligheid voor UV-licht. Lagere huidtypes zijn namelijk veel gevoeliger voor UV-straling. Zij zullen snel verbranden en hebben dan ook een hoger risico op het ontwikkelen van een melanoom.

Zie afbeelding 3

Vrouw, 32 jaar, ze heeft al jaren een moedervlek op haar been maar wil er nu toch eens naar laten kijken.

Je wilt in eerste instantie weten waarom ze nu komt, of de plek veranderd is (en in welk tijdsbestek), of er kleurverschillen zijn, of de kleur veranderd is, of de moedervlek spontaan bloedt, jeukt of pijn doet en of er melanomen in de familie voorkomen. Wanneer de patiënt aangeeft dat de moedervlek bloed, moet worden nagevraagd of dit mogelijk wordt veroorzaakt door trauma. Een trauma kan worden veroorzaakt door een BH-bandje, een rugzak, of het stoten tegen iets aan etc. De familieanamnese is een van de belangrijkste risicofactoren bij een melanoom. Dit is ook belangrijk voor de behandeling, want bij een positieve familieanamnese ga je eerder over op het wegsnijden van de moedervlek.

Bij het lichamelijk onderzoek doen we eerst een algemene indruk van de patiënt op. Verder letten we op het huidtype, op overige moedervlekken en dan gaan we pas naar de moedervlek zelf kijken. Hierbij letten we onder andere op kleurverschil, asymmetrie en satellieten. Bij het kleurverschil gaat het om het kleurverschil binnen de moedervlek. Wanneer de moedervlek donkerder is geworden in de tijd, maar wel mooi egaal van kleur is, is het vaak geen probleem. Wanneer de vorm symmetrisch is, is er ook vaak niks ernstigs aan de hand. Satellieten zijn kleine plekjes die nog om de moedervlek heen liggen. Een verheven moedervlek is over het algemeen goed.

Er wordt in de moedervlek verschil van kleur gezien, een onregelmatige vorm en een onscherpe begrenzing.

Hier moet zeker aan een melanoom gedacht worden. De Nederlandse huisarts ziet slechts 1 keer per 2-3 jaar een melanoom. De patiënten melden zich eerst bij de huisarts, dus je zou dit getal misschien hoger verwachten. Jaarlijks zijn er 5000 nieuwe patiënten met een melanoom. Dit wil zeggen dat van elke 50 inwoners, één persoon een melanoom ontwikkelt. Een huidarts ziet gemiddeld 40 gevallen per jaar, een chirurg ook. Er zijn 800 patiënten per jaar met recidieven of metastasen en 800 patiënten per jaar overlijden aan het melanoom.

Het maligne melanoom komt voornamelijk voor tussen de 40 en de 50 jaar. Bij mannen zien we het relatief vaker op de romp en bij vrouwen relatief vaker op de benen. Hoe dat komt is niet bekend, er zijn wel theorieën dat dit met zonexpositie te maken heeft. Bij 5 tot 10% van de gevallen komt het melanoom familiair voor. De familieanamnese is dus een hele belangrijke risicofactor. Risicofactoren op een melanoom kunnen endogeen en exogeen zijn. Endogene risicofactoren zijn:

• Het huidtype.

• Genetische aanleg. Melanomen bij familieleden is de belangrijkste risicofactor.

• Veel moedervlekken (meer dan 50 en groter dan 2 mm).

• Meer dan 3 dysplastische moedervlekken. Een dysplastische naevus is niet per definitie een moedervlek die maligne gaat ontaarden maar hij ziet er wat ongewoon uit, atypisch. Dit kan klinisch zijn, maar ook histologisch.

Exogene risicofactoren zijn excessieve blootstelling aan UV licht en zonverbranding op jonge leeftijd. Er is dus een relatie met zonlicht, maar niet lineair (wel bij een plaveiselcelcarcinoom).

De patiënt wordt doorverwezen naar de dermatoloog.

De patiënt wordt naar de dermatoloog gestuurd, omdat deze meer ervaring heeft en een zogenaamde dermatoscoop tot zijn beschikking heeft. Hiermee kan hij gedetailleerder naar de moedervlek kijken. Hiermee kan ook onderscheid worden gemaakt tussen een melanoom en een vaatmelangelie. In principe kunnen huisartsen dit zelf doen, maar dan moeten ze het wel goed doen. Bij een hoge verdenking op een melanoom moet de patiënt doorverwezen worden naar de dermatoloog.

Een moedervlek met (asymmetrische) groei, pigmentverschuiving, een jeukend/stekend gevoel en ulceratie en bloeding is zeer suspect voor een melanoom.

De dermatoloog vindt de laesie verdacht. Er wordt een excisie met een krappe marge verricht.

Er wordt nooit een excisie met een ruime marge gemaakt. Je doet altijd een diagnostische excisie (krappe marge). Als er namelijk geen sprake is van een melanoom, willen we de patiënt niet onnodig mutileren. Er mag geen standbiopt worden genomen, omdat je geen contaminatie met het omliggende weefsel wil veroorzaken. Bovendien wil een patholoog graag de gehele laesie kunnen zien onder de microscoop.

Er wordt dus eerst een diagnostische excisie met een krappe marge verricht van ongeveer 2 mm. Pas als blijkt dat er sprake is van een melanoom wordt er door middel van re-excissie een ruimere marge genomen (1 cm).

Een melanoom is een kwaadaardige tumor van de melanocyten. De goedaardige vorm wordt een naevus (moedervlek) genoemd. Het maligne melanoom bestaat in 30% van de gevallen uit een moedervlek. In 70% van de gevallen ontwikkelt het zich “de novo”.

Vroeger werden melanomen door Clark ingedeeld naar de plek waar ze zich bevonden: epidermis (in situ), bovenste dermis (papillaire dermis), grens van de bovenste en diepe dermis, de diepe dermis (reticulaire dermis) en de subcutis. Dit worden de levels van Clark genoemd. Nu wordt er gesproken over de Breslow-dikte: er moet niet worden gekeken naar het laagje waar de tumor zich in bevindt, maar naar de dikte in millimeters. Onder de microscoop kan er een liniaal langs worden gehouden en de dikte wordt doorgegeven aan de dermatoloog. De dikte is heel belangrijk voor het kiezen van de therapie en voor het bepalen van de prognose. Hoe dikker de tumor is, hoe slechter de prognose is.

De prognose is ook afhankelijk van de leeftijd. Wanneer de persoon jonger dan 60 jaar is zal de 5 jaarsoverleving hoger zijn (83%) dan wanneer de patiënt ouder is dan 60 jaar (72%). Dit verband is nog beter te zien als gekeken wordt naar de 10 jaarsoverleving. De 10 jaars overleving van patiënten jonger dan 60 jaar is 72%. De 10 jaars overleving van patiënten ouder dan 60 jaar is 53%.

Naast de dikte van Breslow en de leeftijd is de prognose ook afhankelijk van de lokalisatie van het melanoom. Zo geeft een melanoom op de rug een slechtere prognose dan een melanoom op het been. Ook de aanwezigheid van ulceratie en de hoeveelheid mitosen hebben invloed op de prognose.

Metastasering kan op verschillende manieren. Een melanoom maakt eerst satellieten: hele kleine moedervlekjes om de primaire tumor heen. Er kunnen ook in-transit metastasen optreden, dit zijn metastasen tussen de primaire tumor en de lymfeklier. Ook kunnen er lymfekliermetastasen en hematogene metastasen optreden, deze laatste kunnen eigenlijk naar alle organen toe (voornamelijk naar de long, lever, huid, CZS en de TD).

Conclusie van de patholoog: een diagnostische huidexcisie van het onderbeen rechts met een maligne melanoom, Clark level II, Breslow dikte 1,1 mm. Geen ulceratie, geen microsatellitose, geen dermale mitosen. Radicaal verwijderd.

Nu blijkt dat er sprake is van een melanoom, moet er een ruimere excissie worden uitgevoerd. Wanneer het gaat om een carcinoma in situ moet een marge van 0,5 cm worden aangehouden, bij een maligniteit tot 2 mm Breslow een marge van 1 cm en bij een maligniteit groter dan 2 mm Breslow een marge van 2 cm. Bij deze mevrouw is een marge van 1 cm afdoende aangezien haar laesie onder de 2 mm zit.

Schildwachtklieronderzoek is negatief, een liesklierdissectie wordt daarom niet verricht.

Bij melanomen dikker dan 1 mm Breslow wordt aangeboden om een schildwachtklierprocedure uit te voeren. Het is niet aangetoond dat het de prognose verbetert, maar de prognose kan er wel beter mee worden ingeschat. Als de schildwachtklierprocedure positief is heeft de patiënt een slechtere prognose. Het is niet aangetoond dat het verwijderen van de schildwachtklieren invloed heeft op de mortaliteit. Aangezien melanomen waarschijnlijk in een rap tempo hematogeen metastaseren lopen de artsen met een schildwachtklierprocedure eigenlijk achter de feiten aan.

Er worden de volgende adviezen aan mevrouw gegeven: iedereen moet oppassen met zon en verstand hebben van zonlicht. Mevrouw moet alert zijn op andere moedervlekken en mag niet op het heetste moment van de dag in de zon.

Onder de 1 mm Breslow vindt er vaak geen controle meer plaats. Boven de 1 mm Breslow vindt wel controle plaats gedurende 5 jaar. Het eerste jaar wordt gecontroleerd om de 3 maanden. Het tweede jaar om de 6 maanden, Het derde tot vijfde jaar wordt jaarlijke controle uitgevoerd, Wanneer de laesie dikker is dan 2 mm moet de patiënt 10 jaar lang op controle komen. Als een dergelijke patiënt op controle komt kijk je naar de plek, je voelt de lymfeklieren en je kijkt naar de rest van de moedervlekken.

Er zijn een aantal histologische varianten van een melanoom.

• Lentigo maligna. Dit is een melanoom in situ dat ontstaat op een sterk, door de zon beschadigde huid. Typisch zijn de mensen met een grote bruine vlek in het gelaat. Vaak is de lentigo goedaardig, dan heet het de lentigo benigna. Wanneer het invasief wordt spreken we van de lentigo maligna. Dit komt in 5% van de gevallen voor.

• Superficieel spreidend melanoom. Dit komt in 75% van de gevallen voor.

• Nodulair melanoom: dit is een dikke nodus die vooral de diepte in groeit en omhoog. Dit komt in 15% van de gevallen voor.

• Acrolentigineus melanoom. Dit komt in 5% van de gevallen voor. Deze zit vaak tussen de tenen of vingers en is moeilijk te ontdekken. Als het eenmaal ontdekt wordt is het vaak al redelijk ver.

• Bij het amelanotisch melanoom denk je helemaal niet aan een melanoom door het gebrek aan kleur en dus wordt vaak een stansbiopt genomen. Het lijkt meer op een plaveiselcelcarcinoom of een basaalcelcarcinoom. 3% van de melanomen is amelanotisch!

Wanneer zo’n lentigo maligna zich in het gelaat bevindt mag er wel een biopsie worden gedaan. De plek kan soms al zo groot zijn dat de helft van de wang weggehaald moet worden om een diagnostische excisie te kunnen uitvoeren. Er kan dan gewoon een stansbiopt worden genomen van de donkerste plek. Het is de enige uitzondering van een verdenking op een melanoom waar wel een stansbiopt genomen mag worden.

De aanvullende therapeutische opties zijn ontzettend beperkt. Er kan een regionale geïsoleerde perfusie gedaan worden. Er wordt dan door een soort aparte circulatie (aangesloten op een extracorporeel circuit) alleen chemotherapie door het betreffende ledemaat gepompt. Het voordeel hiervan is dat er geen systemische toxiciteit is, en dat er hoge doseringen gebruikt kunnen worden. Het wordt vooral gebruikt bij grote primaire tumoren met lokale recidieven en uitgebreide satellitose/in-transit metastasen. 60% bereikt complete remissie na 1 jaar.

Radiotherapie of adjuvante systemische behandeling is ook mogelijk, er is echter nog geen ideale behandeling vastgesteld die een bewezen positief effect heeft op melanomen. Radiotherapie speelt eigenlijk nog maar een beperkte rol, voornamelijk palliatief bij inoperabele klieren, pijnlijk skeletmetastasen en hersenmetastasen.

Adjuvante systemische behandeling kan met behulp van immuunmodulatoren of door chemotherapie. Op tijd chirurgisch ingrijpen is dus de beste kans, de rest is nog niet goed onderzocht. Er is sinds kort wel een mogelijke behandeling die de levensduur iets verlengt, namelijk BRAF. Dit kan leiden tot een verlenging van zo'n 2-3 maanden. Dit kan het begin zijn van een mogelijke reeks therapieën die de levensduur bij elkaar wel redelijk kunnen verlengen.

De belangrijkste soorten huidkanker zijn:

• Het basaalcelcarcinoom. Deze metastaseert niet, maar is wel invasief. Er zijn verschillende behandelingen mogelijk.

• Het plaveiselcelcarcinoom. Deze kan wel metastaseren maar doet dit niet vaak, het is vaak het beste chirurgisch te behandelen.

• Het maligne melanoom: chirurgische behandeling nodig.

Voorbereiding Werkgroep 3 – Longcarcinomen

1. Wat zijn de drie meest voorkomende kankervormen bij mannen en vrouwen?

Mannen: prostaatcarcinoom, longcarcinoom, darmcarcinoom

Vrouwen: mammacarcinoom, darmcarcinoom, longcarcinoom

2. Wat is de overleving van longkanker?

De mortaliteit is 10000 per jaar. Het is een van de meest fatale vormen van kanker. De incidentie is 11500.

3. Beschrijf de relatie tussen longkanker en het roken van sigaretten en andere schadelijke prikkels van buitenaf

Roken is een risicofactor voor het krijgen van longkanker. Van de patiënten met longkanker heeft 85-90% gerookt.

4. Beschrijf de vier voornaamste histologische vormen van longkanker en hun biologische gedragspatroon.

Plaveiselcelcarcinoom: (50-60% van de bronchuscarcinomen) wordt histologisch gekenmerkt door de aanwezigheid van hoornvorming en celbruggen. Het merendeel is centraal van de segmentale en subsegmentale bronchi gelegen.

Kleincelligcarcinoom: (20-25% van de bronchuscarcinomen) wordt histologisch gekenmerkt door kleine cellen met weinig cytoplasma, een granulair chromatinepatroon en afwezigheid van of weinig prominente nucleoli. De cellen zijn rond, ovaal of spoelvormig. Er zijn veel mitosen. Ook zijn er neuro-endocriene granulae aanwezig, die zichtbaar kunnen worden gemaakt onder de elektronenmicroscoop. Het carcinoom is meestal centraal gelegen en metastaseerd snel.

Adenocarcinomen: (30% van de bronchuscarcinomen) zijn perifeer gelegen. Kunnen hun oorsprong hebben in het respiratoire epitheel, seromumuceuze klieren, clara-cellen en type-II-pneumocyten. Het is daarom een zeer heterogene tumor.

Grootcellig ongedifferentieerd: (5% van de bronchuscarcinomen) er wordt geen differentiatie in de vorm van plaveisel- of adenocarcinoom herkend.

5. Zorg dat je begrijpt dat het van belang is het niet-kleincellig longcarcinoom te onderscheiden van het kleincellig longcarcinoom.

Het kleincellig longcarcinoom heeft een veel aggresiever beloop. De prognose voor deze vorm van longkanker is veel slechter. De tumor groeit snel en geeft meestal metastasen.

6. Beschrijf de normale histologische volgorde bij het ontstaanvan longcarcinomen. Probeer te begrijpen dat longcarcinomen ontstaan door een serie gebeurtenissen op moleculair niveau en dat sommige hiervan van belang kunnen zijn voor de diagnose en prognose. Neem als voorbeeld het ontstaan van een plaveiselcelcarcinoom.

Het plaveiselcelcarcinoom ontwikkelt zich via epitheelveranderingen in de zin van metaplasie, dysplasie, carcinoma in situ tot een infiltrerend longcarcinoom. Deze ontwikkeling kan 4-15 jaar duren.

7. Noem een aantal symptomen van longkanker

Hoesten, kortademigheid, hemoptoë, thoracale pijn, pneumonie, gewichtsverlies, algehele malaise, koorts, gegeneraliseerde zwakte.

8. Beschrijf de stagenering van het niet kleincellig en het kleincellig longcarcinoom

Stagenering niet kleincellig carcinoom:

Dit wordt gedaan door middel van de TNM classificatie.

• T: grootte en uitgebreidheid van de tumor (

  • T1: tot 3 cm

  • T2: van 3cm tot 7 cm

  • T3: groter dan 7 cm of ingroei in de thoraxwand of het pericard of satelietmetastasen

  • T4: met ingroei in het mediastinum, de slokdarm, de trachea, de aorta of de wervelkolom)

• N: locoregionale lymfeklieren

  • N0: geen lymfklier metastase

  • N1: hilaire lymfklier (lymfeklieren in de longen hilus)

  • N2: mediastinaal ipsilateraal

  • N3: mediastinaal contralateraal of supraclaviculair

• M: metastase op afstand

  • M0: geen metastase op afstand

  • M1a: longtumor met pleurale metastase (pleuritis carcinomatosa) of pericarditis carcinomatosa of de tumor geeft aan contralaterale zijde metastase

  • M1b elders in het lichaam

Zie afbeelding 4

De stagering van kleincellige carcinomen:

• Limited disease: stadium I-III. De ziekte is beperkt tot één hemithorax en de locoregionale lymfeklieren.

• Extensive disease: stadium IV. Aanwezigheid van metastasen op afstand.

9. Met welke diagnostische onderzoeken kan het longcarcinoom worden vastgesteld?

De diagnose wordt gesteld op basis van histologisch onderzoek. Het materiaal wordt verkregen door middel van broncoscopie met een punctie in de tumor of de metastase.

10. Welke therapieën kunnen er voor longkanker worden gegeven en waar hangt dit van af?

De therapie hangt af van het soort carcinoom (klein cellig of niet kleincellig, het stadium van het carcinoom en de fysieke conditie van de patiënt)

Niet kleincelligcarcinoom:

• Stadium 1: chirurgie of stereotactische radiotherapie

• Stadium 2: chirurgie met adjuvante chemotherapie

• Stadium 3: inductie chemotherapie en radiotherapie bij patienten met een goede fysieke conditie, palliatieve chemotherapie en BSC bij minder patiënten met een minder goede fysieke conditie.

• Stadium 4: palliatieve chemotherapie, targeted behandeling, palliatieve radiotherapie, BSC.

Kleincellig carcinoom:

• Stadium I-III: gecombineerde chemotherapie en radiotherapie. Eventueel met profylactische hersenbestraling

• Stadium IV: palliatieve chemotherapie. Eventueel met profylactische hersenbestraling

11. Besef dat de long en de pleura voorkeurslokaties kunnen zijn voor metastasering van tumoren elders in het lichaam. Welke tumoren metastaseren vaak naar de long?

Metastasen van coloncarcinoom, rectumcarcinoom, mammacarcinoom, blaascarcinoom, maagcarcinoom, testiscarcinoom, schildkliercarcinoom, oesophaguscarcinoom, niercarcinoom, melanoom van de huid.

12. Beschrijf de belangrijkste primaire tumor van de pleura en door welk schadelijke agens het veroorzaakt kan worden.

De belangrijkste primaire tumor van de pleura is het mesothelioom. Deze tumoren hebben een diffuus groeipatroon, waarbij zowel de pleura visceralis als de pleura pariëtalis is aangedaan, In een vroeg stadium zijn ervaak multipele kleine noduli of plaques. Bij ongeveer 80% van de gevallen is er blootstelling aan asbest geweest.

13. Wat is de rol van het roken bij het door asbestose veroorzaakte longcarcinoom en mesothelioom?

Roken in combinatie met asbetose veroorzaakt geeft een extra verhoogd risico op longcarcinoom en mesotherlioom boven op de afzonderlijke risicoverhogingen.

Werkgroep 3 - Longcarcinoom

Casus 2.1.1.

Een 64-jarige fabrieksarbeider komt bij je met een verhaal van pijn in de borst en haemoptoë.

• Haemoptoë betekent bloed ophoesten en dit is altijd een alarmteken.

Hij is in de laatste vier weken ruim 3 kilo afgevallen en is gaan klagen over algehele malaise en niets meer op kunnen brengen. Hij heeft altijd zwaar gerookt vanaf de adolescentie. Wat de voorgeschiedenis betreft is relevant, dat hij drie jaar geleden geopereerd en bestraald is vanwege een plaveiselcelcarcinoom van de larynx.

• De voornaamste klachten van de patiënt zijn de pijn op de borst en de haemoptoë. Bij de klacht pijn op de borst kan gedacht worden aanangina pectoris, skeletspierpijn of reflux. Het kan echter ook een symptoom zijn van een longcarcinoom, die ingroeit in de pleura of een metastase van het larynxcarcinoom. De haemoptoë is een alarmsignaal, die kan duiden op een longcarcinoom of tuberculose. Verder komt in de anamnese naar boven dat meneer fabrieksarbeider is. Er bestaat een kans dat hij tijdens zijn werken in aanraking komt/kwam met giftige gassen. Ook heeft meneer vanaf zijn adolescentie gerookt. Dit zijn twee risicofactoren voor het krijgen van longkanker. Roken is daarnaast ook een risicofactor voor pneumonie. Een ander alarmsymptoom voor longcarcinoom dat tijdens de anamnese naar voren komt is het gewichtsverlies en de algehele malaise. Het is belangrijk om te vragen of het afvallen bewust was en of er eetlust is. Eventueel kan nog gedacht worden aan een oesophaguscarcinoom.

Bij fysisch-diagnostisch onderzoek wordt een cachectische (uitgemagerd), zenuwachtige man met een verminderd ademgeruis over de rechter thoraxhelft gezien.

• Wanneer er afwijkingen over slechts één thoraxhelft worden gehoord kan dit duiden op een pneumonie, tumoren of een pneumothorax. Deze aandoeningen kunnen ook pijn op de borst veroorzaken. Afwijkingen die symmetrisch over de thorax worden gevonden zijn COPD en astma. COPD is natuurlijk ook goed mogelijk aangezien meneer veel gerookt heeft.Bij een longtumor kan een deel van de long samenvallen, omdat de architectuur verstoord is. Dit wordt atelectase genoemd. Dit veroorzaakt het verminderd ademgeruis.

Aan de hand van deze gegevens is de patiënt nader geanalyseerd. Op de röntgenfoto wordt een grote tumor in de rechter bovenkwab gezien met centrale holtevorming.

• Deze holtevorming wordt ook wel cavitatie genoemd. Holtevorming komt vooral voor bij plaveiselcelcarcinomen. Dit komt doordat het weefsel in het midden van het carcinoom necrotisch wordt, dit geeft een holte. Ook kan holtevorming bij tuberculose voorkomen, maar deze aandoening geeft meestal een meer diffuus longbeeld. Ook kan het optreden bij de ziekte van Hodgkin.

Het verslag van de CT-scan van de thorax vermeldt vergrote mediastinale klieren. Sputum cytologie laat een matig aantal metaplastische en dysplastische plaveiselcellen zien met hier en daar een maligne cel. Bij laryngoscopie zijn geen tekenen van een recidief van zijn eerdere tumor. Bij bronchoscopie worden verscheidene verdikte witte plekken aangetroffen, waarvan biopten worden genomen. Verderop wordt eem grote polypoïde tumor aangetroffen, die de rechter bovenkwabs bronchus obstrueert. Vervolgens wordt een FDG-PET scan verricht, waarbij de primaire tumor en de mediastinale lymfeklieren uptake vertonen. Omdat er via EUS/EBUS geen PA-diagnose van de lymfeklieren kan worden verkregen, wordt er ter stadiëring een mediastinoscopie verricht, waarbij een vergrote klier wordt gebiopteerd. Deze blijkt tumorpositief. Er is sprake van een cT3pN2Mx stadium IIIa longcarcinoom.(T3 staat voor een tumor groter dan 7 cm, N2 staat voor positieve lymfeklieren in het mediastinum ipsilateraal, Mx metastasen op afstand nog niet vastgesteld)

• Met de FDG-PET scan wordt er uptake van de mediastinale lymfeklieren gevonden. Dit kan wijzen op een metastase, maar dit is moeilijk te zien op een CT. Er is dus aanvullend onderzoek noodzakelijk. Dit was niet mogelijk met EUS en EBUS. Daarom wordt er een mediastinoscopie verricht. Kennis over de status (zijn er metastasen?) van de lymfeklieren is van belang voor de behandeling en de prognose. Bij mediastinoscopie wordt er onder alegehele narcose in snee net boven het sternum gemaakt. Vervolgens kan via de snede een echografie gemaakt worden van het mediastinum en een biopt genomen worden.

• Er moet nog een MRI van de hersenen gedaan. Op een PET-CT kleuren de hersenen sowieso aan. Om te kijken of er een metastsase in de hersenen zit, moet een MRI gemaakt worden. Dit wordt uitgevoerd bij longcarcinomen vanaf stadium III.

Gezien de conditie van de patiënt wordt afgezien van in opzet curatieve chemotherapie en wordt hij behandeld met een radicaal schema radiotherapie.

• Het beoogde doel van de radiotherapie bij deze patiënt is palliatief. Er wordt geprobeerd de kwaliteit van leven te verbeteren en de levensduur te verlengen. Dit is voor deze patiënt op dit moment de meest optimale behandeling. Er is sprake van een stadium IIIa tumor en de patiënt is er fysiek slecht aan toe. Hij zou de zware behandeling waarschijnlijk niet aankunnen.

• Bij een stadium IIIa tumor en de patiënt was er beter aan toe geweest, had je de patiënt met opzet curatief curatief willen behandelen met chemotherapie en bestraling. De 5 jaars overleving is dan 5-10%.

• Als er sprake was geweest van een vroeg stadium longkanker (T1N0M0), zou de behandeling een curatief doel hebben. De behandeling had dan bestaan uit chirurgie (lobectomie) of stereotactische radiotherapie (hoge stralingsdosis op een klein gebied), Bij het vaststellen van de behandeling let je op de algemene conditie en de wens van de patiënt.

• Bij een Pancoast tumor is er sprake van een tumor in de bovenkwab van de long, die in de plexus brachialis drukt. Hierbij worden belangrijke structuren afgekneld waardoor het syndroom van Horner (ptosis, myosis, anhydrosis) kan ontstaan en pijn en zwakte aan de arm en schouder. Bij het syndroom van horner wordt een sympathische vezel afgekneld, die in de buurt van de plexus brachialis loopt.

• Bij manne en vrouwen komen meer adenocarcinomen.

• Er is sprake van een paraneoplastisch syndroom: scala van klachten op afstand die niet heel logisch zijn voor te tumor, maar wel door de tumor worden veroorzaakt (stofjes die de tumor afgeeft). De verschijnselen aan de vingers ontstaan door een chronisch lage zuurstofspanning.

• De metastase van longcarcinomen gaan meestal naar de hersenen, de bijnier, de lever, het bot of de huid.

De patiënt krijgt radiotherapie maar zijn conditie verslechtert en hij overlijdt 4 maanden later. Er wordt toestemming voor obductie verkregen.

Casus 2.1.2.

Je verwijst een kettingrokende 48-jarige verzekeringsmakelaar naar de endocinoloog wegens progressieve haaruitval, een blozend gelaat, gewichtstoename, depressiviteit en een productieve hoest. Vrije cortisolspiegels in de urine blijken aanzienlijk verhoogd.

• Er is waarschijnlijk sprake van het syndroom van Cushing. Dit wordt veroorzaakt door langdurige blootstelling aan het bijnierschorshormoon cortisol. Dit is het stresshormoon. De oorzaak is vaak een goedaardig gezwel in de hypofyse (alleen in dit geval is er sprake van de ziekte van cushing). Het syndroom kan echter ook veroorzaakt worden door een gezwel in de bijnier of een ACTH-producerende tumor elders in het lichaam.

Op de röntgenfoto van de schedel is een normale hypofyse fossa (de bodem van de sella turcica) te zien. Op de thoraxfoto echter is een grote tumor van de rechter long zichtbaar. Met deze bevinding wordt hij doorverwezen naar de longarts, die bronchoscopie verricht. Daarbij worden plaatselijk verdikte gebieden gezien in de rechter boven- en middenkwabsbronchus. Er worden verschillende biopten genomen en bronchiaal lavage vloeistof wordt opgestuurd voor cytologisch onderzoek. De daarin aangetroffen tumorcellen zijn relatief klein, liggen in groepjes bij elkaar geplakt en hebben vage nucleoli. Met elektronen-microscopisch onderzoek is te zien dat enkele tumorcellen een paar kleine dichte kernkorreltjes in het cytoplasma bevatten. Kernkorreltjes wijzen waarschijnlijk op secretie.Immunohistologische kleuring laat zien dat de cellen zowel positief zijn voor ACTH en als voor calcitonine. Er wordt een botscan en er wordt een botbiospie genomen. De patiënt krijgt gecombineerde chemotherapie.

• De diagnose is een kleincellig longcarcinoom

Binnen 8 weken is de grote longtumor niet meer op de thoraxfoto zichtbaar en de oorspronkelijke symptomen zijn nagenoeg verdwenen. De urine-cortisol spiegels normaliseren zich. Echter na 3 maanden komt de patiënt weer terug met hevige hoofdpijnklachten. Er wordt een lumbaalpunctie verricht en cytologisch onderzoek van de verkregen liquor toont dezelfde cellen aan als die eerder in de bronchiaal-lavage vloeistof werden gevonden.

• Er moet gedacht worden aan metastasen in de hersenen. De chemotherapie kan niet goed door de bloedhersenbarrière heen. De patiënt was eventueel in aanraking gekomen voor bestraling van de hersenen. (profylactische craniale bestraling) Op deze manier had de ontwikkeling van een hersentumor voorkomen kunnen worden.

Ondanks verdere chemotherapie gaat zijn conditie hard achteruit en overlijdt hij zes weken later. Bij obductie wordt een diffuse metastasering in diverse weefsel aangetroffen. Microscopisch onderzoek van de metastasen laat zien dat het tumorweefsel uit verschillende vormen van differentiatie bestaat, waaronder kleine cellen, plaveiselcellen en adenocarcinomateuse gebieden.

• Bij abductie wordt gevonden een diffuse metastasering in diverse weefsel aangetroffen. Microscopisch onderzoek van de metastasen laat zien dat het tumorweefsel uit verschillende vormen van differentiatie bestaat, waaronder kleine cellen, plaveiselcellen en adenocarcinomateuse gebieden. De persoon had 3 verschillende tumoren of een gemengde tumor.

Voorbereiding Werkgroep 4 – Dermatologie

Leeropdrachten
1. Hoe wordt in de dermatologie een normale moedervlek genoemd?

Naevus naevo cellularis

2. Wanneer ontstaan normale moedervlekken?

Sommige naevi bestaan al bij de geboorte. Dit zijn congenitale naevi. De meeste moedervlekken ontwikkelen zich echter pas later gedurende het leven.

3. Hoe groot is de kans dat een normale moedervlek ontaard in een melanoom?

Er is een onderscheid te maken tussen congenitale naevi en verworven naevi.
Congenitaal: 1-7%
Gewone naevus: 1%
 

4. Welke vragen stel je aan een patiënt met een moedervlek, die hij/zij niet vertrouwt?

• Is de moedervlek veranderd? Wat is er veranderd?

• Komen er melanomen in de familie voor?

• Zijn er kleurveranderingen, veranderingen grootte?

• Jeukt de moedervlek, is er sprake van spontaan bloeden of pijn?

• Zijn er andere plekken op de huid?

• Zijn er al eerder moedervlekken verwijderd? Wat is de verdere voorgeschiedenis?
  – Is de persoon op kinderleeftijd vaak verbrand?
   

5. Op welke 5 dingen let je bij het lichamelijk onderzoek van een naevus (de ABCDE)?

• A: Asymmetrie.

• B: Border. Zit er een randje omheen? Hoe is het begrensd (scherp?), is er goed te zien waar de moedervlek ophoudt of vloeit hij als het ware over in de rest van de huid. Staat het randje omhoog?

• C: Colour. Er moet gelet worden op welke kleur de moedervlek zelf heeft, maar ook op pigmentatieverschillen binnen de moedervlek. Wanneer dit het geval is, is er een hoog risico op een atypische moedervlek.

• D: Diameter. Een diameter noemen we groot wanneer hij groter is dan 6 mm. Dit is ongunstig.

• E: Erytheem/Evolutie. Dit staat dus voor roodheid om de laesie heen, of voor veranderingen in de tijd.

6. Welke gepigmenteerde en welke niet gepigmenteerde dermalogisch aandoeningen kunnen lijken op een melanoom?

Gepigmenteerd: lentigo maligno (in situ melanoom), veruca seborrhoira, gepigmenteerd basaalcelcarcinoom of gepigmenteerd plaveiselcelcarcinoom.
Niet gepigmenteerd: granuloma piogenicum, dermatofibroom

7. Wat zijn de belangrijkste risicofactoren voor het ontstaan van een melanoom?

Endogeen:

- aanwezigheid van vijf of meer atypische naevi

- erfelijk melanoom (FAMM-syndroom)

- blanke, sproeterige huid met blod/rossig haar

- meer dan 50 gewone moedervlekken

- melanoom in de voorgeschiedenis

- congenitale moedervlekken
e=Exogeen:

- excesieve blootstelling aan UV

- zonverbranding voor het 20^ste levensjaar

8. Hoe stel je de diagnose melanoom?

Eerst met een dermatoscopie en dan PA-diagnose. Het weefsel wordt verkregen door een excissie met kleine marge (2mm)
 

9. Wat is het histopathologisch verschil tussen Clark level en Breslow dikte?

Clark: meet via de huidlagen
Breslow: je houdt er rekening mee dat de huid op verschillende plekken een andere dikte heeft.
De meest prognostische factor: Breslow
 

10. Noem 3 redenen waarom geen incisiebiopt worden genomen bij een moedervlek, die wordt verdacht van melanoom?

Maligne cellen kunnen metastaseren, patholoog kan de vorm bepalen, Breslow dikte kunnen bepalen (patholoog), snijranden kunnen bepaald worden, de kans is minder groot op fout-negatieve diagnosen (stel je neemt een biopt dan kun je net prikken in een niet maligne gedeelte).
 

11. Leg uit hoe een sentinal node procedure wordt uitgevoerd.

Er wordt een radiocatieve stof en blauwe kleurstof in de vlek gespoten. Nu kan de schildwachtklier opgezocht worden en verwijderd worden op PA-onderzoek op te verrichten.

12. Bij welke patiënten wordt een sentinal node procedure uitgevoerd?

Bij patiënten met een melanoom met een breslow dikte groter dan 1 mm.
 

13. Wat is de beperking van deze procedure bij het melanoom?

De schildwachtklierprocedure geeft geen verbetering van de overleving/prognose van de patiënt. Wel kan het informatie geven over het stadium van de tumor. Een uitgezaaid melanoom geeft een slechtere prognose.
 

14. Welke aanvullende onderzoeken kunnen worden verricht en wat zijn de indicaties daarvoor?

standaard onderzoek kan zijn X-thorax, echo buik CT. Indicaties: sentinal node positief en symptomen zoals buikpijn.

15. Waarom staat het nut van aanvullend stadiëringsonderzoek ter discussie?

Over het algemeen wordt er geen aanvullend onderzoek verricht, omdat dit vaak zelden iets oplevert. Als er wel iets wordt gevonden, heeft dit vaak niet met het melanoom te maken. Dit levert stress op voor de patiënt. Daarnaast is er vaak geen curatieve behandeling meer mogelijk wanneer er hematogene metastasen zijn. Dus: omdat het alleen informatie geeft over de prognose, maar de prognose verder niet verbeterd.

16. Wat is de therapie van het melanoom?

Chirurgische verwijdering
Meer dan 2 mm breslow: marge van 2 cm.
Kleiner dan 2 mm breslow: marge van 1 cm rond het litteken.
Melanomen zijn niet gevoelig voor chemo, hormonale en radiotherapie

17. Wat zijn de prognostische parameters bij een melanoom?

Breslow dikte en ulceraties, satellieten, nodulaire groeiwijze, lymfeklier en afstandsmetastasen.
 

18. Welke twee veelvoorkomende epitheliale tumoren kennen we?

plaveiselcelcarcinoom en basaalcelcarcinoom

19. Van welke cellen gaan deze huidtumoren uit?

keratinocyt, basaalgelegen keratinocyt

20. Welke komt het meest voor?

Basaalcelcarcinoom 90%, 40.000 per jaar in Nederland, plaveiselcelcarcinoom 5%20.000-30.000 per jaar in Nederland, melanoom 5%

21. Noem verschillen tussen beide typen tumoren, qua groeisnelheid, voorkeurslokatie en prognose.

groeisnelheid: basaalcelcarcinoom: maanden. Plaveiselcelcarcinoom: sneller
basaalcelcarcinoom: Gezicht en romp
Plaveiselcelcarcinoom: handruggen, slijmvliezen, schedeldak
Beide zijn goed te behandelen (excisie).
Plaveiselcelcarcinoom metastaseert zelden en metasteert dan lymfogeen.
Basaalcelcarcinoom metastaseert niet.
Goede prognose.

22. Welke adviezen geef je ten aanzien van blootstelling aan zonlicht bij patiënten met huidtumoren?

factor 30 smeren, niet op het heetst van de dag in de zon, niet in de felle zon na lange periode geen zon.
 

Werkgroep 4 - Dermatologie
 

Casus 2.3.1.

Man, 53 jaar, veranderde moedervlek in de linker flank. De moedervlek bestaat al een tijdje en is afgelopen tijd wat verhevener geworden. Zijn vrouw vertrouwde het niet en heeft haar man naar de dermatoloog gestuurd voor verder onderzoek.

Zie afbeelding 5

1. Welke aanvullende vragen stel je aan deze patiënt?

• Jeukt het?

• Is er sprake van pijn?

• Voorgeschiedenis?

• Is er sprake van spontane bloeding?

• Sinds wanneer heeft u de moedervlek?

• Is de moedervlek van kleur veranderd?

• Is de moedervlek van vorm veranderd?

• Is de moedervlek groter geworden?

• Hoe gedraagt de rest van de huid zich?

• Komen er melanomen in de familie voor?

• Blanke huid? Rood haar? Sproeten? Dit hoort eigenlijk meer bij het lichamelijk onderzoek, maar er moet wel naar gekeken worden. Dit type mensen heeft een hogere kans op het ontwikkelen van een melanoom.

• Hoe vaak wordt u aan zonlicht blootgesteld?

• Heeft hij veel grote moedervlekken? (meer dan 50, groter dan 2 mm is ook fout).

• Is hij veel verbrand op de kinderleeftijd? Dit verhoogt de kans op het ontwikkelen van een melanoom.

De patiënt is bekend met hypertensie en heeft in de voorgeschiedenis een appendectomie staan. De dermatologische voorgeschiedenis bevat een acne vulgaris. Meneer gebruikt medicatie, propranolol. Al deze gegevens zeggen nog niet zo veel. De moedervlek bestaat sinds de kinderleeftijd en is verder niet veranderd. Dit is gunstig. Meneer heeft geen jeuk, er is geen sprake van spontaan bloeden van de moedervlek en de moedervlek doet geen pijn. Ook deze gegevens zijn gunstig. Meneer heeft 2 jaar in Kenia gewoond, dit zegt iets over de zonexpositie.

Bij lichamelijk onderzoek moet gelet worden op vormveranderingen, kleurverschillen, verhevenheid, satellieten en er moet een compleet beeld van het lichaam verkregen worden.

2. Wat betekent het als een moedervlek verheven is? Zegt dit iets over de potentie tot maligne ontaarding?
Verhevenheid betekent dat de moedervlek uitsteekt boven de huid.. Dit zegt dus niks over de potentie tot maligne ontaarding.

3. Wat is je DD?
We willen het melanoom wel een beetje vooraan hebben staan omdat het uitgesloten moet worden. Het kan natuurlijk ook een gewone moedervlek zijn: een naevus naevo cellularis. Als je kijkt naar de afwijkingen zou je een atypische naveus kunnen zien, met verdenking op een melanoom. Er moet histologisch onderzoek verricht worden in zo’n geval. Er mag geen stansbiopt genomen worden en dus moet er wel een excisiebiopt verricht worden.

Aandoeningen die in de DD staan zijn:

• Naevus.

• Dysplastische naevus.

• Melanoom.

• Gepigmenteerd basaalcelcarcinoom.

• Verruca Seborrhoica. Dit is een lichtzwarte, ruwe laesie. Het wordt ook wel ouderdomswrat genoemd. Gezien de kleur kan dit goed in de DD gezet worden.

• De Spitz-naevus. Deze werd vroeger juveniel melanoom genoemd. Die kinderen werden verder eigenlijk helemaal niet ziek. Toen bleek dus dat het eigenlijk helemaal geen melanomen waren. Ze zien er histologisch wel uit als melanoom, het is moeilijk te onderscheiden, maar het zijn gewone naevi. Als het nu om zo’n geval gaat en de patholoog heeft echt geen idee dan gebruikt deze de term STUMP: Spitz tumor of uncertain melanomal potential.

• Dermatofibroom. Dit is een goedaardige nodulus met daaromheen hyperpigmentatie en soms ook keratose. Het komt heel veel voor als een soort littekentje, als je de huid een beetje naar elkaar duwt deukt het in.

• Blauwe naevus. Dit is een goedaardige moedervlek met een blauw aspect, meestal kleiner dan 1 cm.

• Niet-gepigmenteerd/amelanotisch melanoom.

• Hemangioom. Deze groeit in een paar weken tijd en kan bloeden etc.

Op welke 5 dingen let je bij een naevus (de ABCDE)?

A: Asymmetrie.

B: Border. Zit er een randje omheen? Hoe is het begrensd (scherp?), is er goed te zien waar de moedervlek ophoudt of vloeit hij als het ware over in de rest van de huid. Staat het randje omhoog?

C: Colour. Er moet gelet worden op welke kleur de moedervlek zelf heeft, maar ook op pigmentatieverschillen binnen de moedervlek. Wanneer dit het geval is, is er een hoog risico op een atypische moedervlek.

D: Diameter. Een diameter noemen we groot wanneer hij groter is dan 6 mm. Dit is ongunstig.

E: Erytheem/Evolutie. Dit staat dus voor roodheid om de laesie heen, of voor veranderingen in de tijd.

Deze moedervlek is scherp begrensd en symmetrisch. Hij is in het midden iets donkerder en we verwachten niet dat hij heel groot is (waarschijnlijk ongeveer 5 mm). We zien geen roodheid eromheen. Hij is verhevenerABCDE is eigenlijk allemaal negatief.

De einddiagnose is hier: moedervlek.

Casus 2.3.2.

Vrouw, 62 jaar, sinds de kinderleeftijd een moedervlek op het linker onderbeen. De laatste paar maanden is de moedervlek veranderd.

Zie afbeelding 6

1. Wat wil je verder nog weten van deze patiënte?

Eigenlijk wil je ongeveer hetzelfde weten als bij de eerste casus:

• Wat is er veranderd?

• Komen er melanomen in de familie voor?

• Zijn er kleurveranderingen, veranderingen grootte?

• Jeukt de moedervlek, is er sprake van spontaan bloeden of pijn?

• Zijn er andere plekken op de huid?

• Zijn er al eerder moedervlekken verwijderd? Voorgeschiedenis?

• Bent u op kinderleeftijd vaak verbrand?

• Sind wanneer heeft u deze moedervlek?

De voorgeschiedenis is blanco, als kind heeft zij eczeem gehad (dermatologische voorgeschiedenis). De moedervlek was altijd ovaalvormig en bruin-egaal van kleur. Het afgelopen jaar zijn aan de rand van de moedervlek wat veranderingen opgetreden. De rand is grilliger geworden en er zijn een paar lichte plekken in de moedervlek ontstaan. Er is geen jeuk, geen pijn en ook geen sprake van spontane bloeding van de moedervlek. De patiënte heeft nooit eerder moedervlekken laten weg halen voor onderzoek. In de familie komen geen melanomen voor.

Bij lichamelijk onderzoek moet er gelet worden op de kleur, de grootte, eventuele satellieten of in transit metastasen en op de ABCDE. Over het algemeen kijk je of er meer afwijkingen in de huid voorkomen (als er meer dan 50 moedervlekken zijn groter dan 2 mm is dit ongunstig). Ook kijk je goed of de moedervlek er echt uitspringt ten opzichte van de andere moedervlekken (ugly duck). Sommige huid kan heel erg door de zon zijn aangedaan, er ontstaat dan een dikkere huid. Je let bij deze vrouw, gezien de leeftijd, ook op zonneschade.
 

Rimpels zijn teken van zonneschade. De elastinevezels gaan namelijk kapot door UV-straling.

In eerste instantie is de DD:

• Naevus.

• Dysplastische naevus.

• Melanoom

• Gepigmenteerd basaalcelcarcinoom.

De moedervlek is niet overal even scherp, er zijn kleurverschillen, de moedervlek heeft geen egale vorm en er is ook wat wittigheid te zien. De diameter is niet bekend maar wordt geschat op 8mm en er is geen sprake van roodheid. Kortom: asymmetrisch, onbegrensd, wisselend gepigmenteerd, 8mm.

4 van de 5 kenmerken van de ABCDE zijn positief en dus is de verdenking op een melanoom groot.

Om verdere diagnostiek te verrichten wordt er een excissie met kleine marge (2 mm) gedaan. Dit weefsel wordt opgestuurd voor histologisch onderzoek.

Het histopathologisch onderzoek toont een superficieel spreidend melanoom met een Breslow dikte van 1,2 mm.

De Breslow-dikte wordt gemeten vanaf het stratum granulosum (de hoornlaag) tot de dieptste tumorcel. Het litteken moet goed tegen de zon beschermd worden. In dit geval is dit 1,2 mm. De Breslow dikte is bepalend voor de prognose. Het bepaalt ook de marge voor de re-excisie. Onder de 2 mm dikte wordt een marge van 1 cm aangehouden en boven de 2 mm dikte een marge van 2 cm.

2. Waarom wordt er een excisiebiopt verricht en geen incisie?

Alleen bij lentigo mag je biopteren, omdat het bij oudere vrouwen vaak een grote vlek is in het gezicht.
Er wordt een excisie verricht en geen incisie omdat bij een incisie het risico op verspreiding groot is. Het geeft ook niet voldoende informatie als er een stansbiopt gedaan wordt. De dikte van de laesie kan dan ontbreken waardoor er een verkeerde uitslag van de Breslow dikte ontstaat. Het preparaat moet gewoon in zijn totaliteit onder de microscoop. Er moet ook gekeken kunnen worden naar symmetrie van een laesie en of hij in balans is.

Nu is vastgesteld dat er sprake is van een melanoom gaan we een re-excisie doen met een marge van 1 cm. Dit wordt gedaan om het risico op lokale metastase te verkleinen.

Wanneer de melanomen een breslow dikte hebben van groter dan 1 mm, kan er worden aangeboden om een schildwachtklierprocedure uit te voeren. Het doel van deze behandeling is niet therapeutisch. Het heeft namelijk geen aangetoond effect op de prognose. Wel kan met behulp van dit onderzoek de prognose beter voorspeld worden. Wanneer er geen lymfeklier metastasen zijn, is de 15 jaars overleving 70%. Zijn er wel lymfeklier metastasen dan is de 3 jaarsoverleving 30%.

Het kleine moedervlek links van het melanoom is misschien een satelliet (metastase van melanoom).

Na chirurgie is er verder geen therapie voor het melanoom. Wel wordt de patiënt met een melanoom gedurende 5 jaar regelmatig gecontroleerd. Het eerste jaar gebeurd dit om de drie maanden. Het tweede jaar om het half jaar. Het derde tot vijfde jaar jaarlijks.

Casus 2.3.3.

Vrouw, 67 jaar, sinds 3 maanden een plekje op haar slaap dat makkelijk bloedt. Ze is ongerust omdat haar moeder in het verleden ook wondjes had die slecht genazen, dit bleek huidkanker te zijn. Bij onderzoek een scherp begrensde nodulus op de rechter slaap van 1 cm met opstaande randen met daarin vele kleine bloedvaatjes.

Zie afbeelding 7

Deze kleine bloedvaatjes worden teleangiectasiën genoemd.

1. Welke aanvullende vragen stelt u deze patiënt?

• Voorgeschiedenis?

• Heeft u meer van dit soort plekjes?

• Sinds wanneer bestaat dit plekje?

• Komt u veel in de zon?

• Zie ook casus 1 en 2 voor andere vragen.

2. Wat is de DD? Noem de 2 meest waarschijnelijke diagnosen.

Het zou zowel een basaalcelcarcinoom of een plaveiselcelcarcinoom kunnen zijn.

In dit geval gaan we uit van een basaalcelcarcinoom tot het tegendeel bewezen is. Dit komt door het mooi glanzend aspect en de teleangiectasiën.

Er kan een stansbiopt worden verricht (een incisiebiopt). Je gaat niet gelijk een excisiebiopt verrichten omdat de kans op een basaalcelcarcinoom groter is dan op een melanoom. Het hangt af van de histopathologie hoe de laesie het beste behandeld kan worden. Er wordt dan gelet op het type en de groeiwijze, superficieel, compact, of sprieterig.

Histopathologisch onderzoek toont een nodulair basaalcelcarcinoom.

3. Wat zijn de voorkeurslokalisaties van het basaalcelcarcinoom?
Basaalcelcarcinomen komen met name voor in het hoofd-halsgebied, het gelaat en de rug. Met name dus op de zonbeschadigde huid.

Een superficiële vorm kan eruit zien als eczeem: het is rood en het schilfert, het kan ook lijken op een schimmelinfectie of een Morbus Bowen. De superficiële vorm komt vooral voor op de romp. Het nodulaire type juist meer in het gezicht.

4. Wat is je beleid?
Een compact/nodulair basaalcelcarcinoom moet er gewoon uitgesneden worden. Een superficiële kan er met de lepel afgeschraapt worden of met een crème behandeld worden. In dit soort gevallen moet gesneden worden, met een marge van ongeveer 3 mm bij een laesie kleiner dan 1cm en een marge van ongeveer 5 mm bij een laesie groter dan 1 cm.

5. Welke informatie geef je aan de patiënt en waarom moet de plek behandeld worden?
De prognose is goed, maar het moet wel behandeld worden omdat het destructief kan groeien. Als het behandeld is, heeft het een goede prognose. Het woord huidkanker moet wel gebruikt worden, want dat is wel eerlijk. Er moet wel bij verteld worden dat de kans dat het ergens anders gaat zitten eigenlijk nihil is maar dat je het er toch uit wilt halen omdat het andere structuren kapot kan maken en hard kan groeien.

Casus 3.2.4.

Man, 78 jaar, sinds 6 maanden een langzaam groeiende plek op zijn handrug rechts. Bij dermatologisch onderzoek een 2 cm grote tumor op de handrug met centrale ulceratie.

Zie afbeelding 8

1. Welke aanvullende vragen stel je?

• Komen er melanomen/huidkanker in de familie voor?

• Vragen naar zonlichtexpositie.

• Zijn er andere plekken op het lichaam die hierop lijken?

• Vragen naar immunosuppresie.

• Waarom komt de patiënt?

Je denkt aan een plaveiselcelcarcinoom. Voorlopers hiervan zijn actinische keratose en Morbus Bowen. Morbus Bowen wordt veroorzaakt door het HPV-virus. Mensen die daar last van hebben zijn immunogecomprimiteerd, bijvoorbeeld door een transplantatie. Deze mensen hebben soms hun hele handen vol met dit soort tumoren.

Reden van komst is de pijn. Hij heeft 8 jaar geleden een longtransplantatie ondergaan wegens COPD. Hij kan het niet laten af en toe nog een sigaretje te roken op zijn oude dag. De dermatologische voorgeschiedenis is blanco. Klachten: de plek is er sinds kort en veroorzaakt pijnklachten, geen jeuk, wel is er sprake van spontane bloeding. Er is geen overmatige zonexpositie.

Vanwege de transplantatie zou er een kans op het HPV-virus kunnen zijn. . Het is wel zo dat het riscio op plaveiselcelcarcinoom groter is door het gebruik van immuunsupressiva na de longtransplantatie. Het zou ook nog een basaalcelcarcinoom kunnen zijn vanwege het opgeworpen randje.

Weer wordt er een excisiebiopt genomen. Aanvullend pathologisch onderzoek toont een plaveiselcelcarcinoom. Deze komen het meeste voor bij plekken die veel in de zon komen. Bij vrouwen vaak op de benen en bij mannen vaak op de romp. Een plek waar je wel typisch plaveiselcelcarcinomen vindt, maar geen basaalcelcarcinomen zijn de slijmvliezen.

2. Wat zijn de algemene risicofactoren?

• Veel in de zon zitten, een hoge zonexpositie.

• Immuunsupressiva

• Leeftijd

• Licht huidtype

3. Hoe is de behandeling?

Er moet een excisiebiopt worden verricht, want een plaveiselcelcarcinoom groeit sneller dan een basaalcelcarcinoom en de kans op metastasering is groter. Het is dus niet handig dit oppervlakkig aan te pakken. De kans dat het metastaseert is minder dan 10%.

4. Hoe verloopt metastasering?
Metastasering verloopt via de lymfe. Vervolgens kan hematogene verspreiding plaatsvinden. Voorkeurslokalisaties van metastasen zijn de longen, botten en de lever.

5. Wat is het advies wat betreft zonlicht aan deze patiënt?
Overmatige blootstelling moet worden ontraden. De patiënt moet zonlicht tijdens de warmste uren van de dag vermijden en mag geen gebruik maken van de zonnebank. Het moet worden voorkomen dat de huid die niet aan zonlicht gewend is, verbrand. De patiënt moet goed zonnebrand gebruik (minimaal factor 20 en goed smeren).
 

Practicum 2 – Longcarcinomen en dermatologie

De normale long

De bronchi worden bekleed met pseudo-meerlagig cilindrisch trilhaarepitheel. De cilindrische cellen liggen allemaal op de basaalmembraan. Rond de bronchustak is vaak kraakbeen aanwezig. Ook is er klierweefsel rondom de bronchus te zien. .

De alveolus is eigenlijk een ruimte die bekleedt wordt met pneumocyten. Hier zijn twee typen van:

• Pneumocyt type I: dit is een afgeplatte cel.

• Pneumocyt type II: dit is een prominent aanwezig cel die een beetje uit het blaasje steekt. Deze cellen produceren surfactant waardoor er een oppervlakte spanning gegenereerd wordt.

In de alveoli zijn vaak macrofagen aanwezig. Deze hebben vaak fijnkorrelig bruinzwart pigment in het cytoplasma. Dit zijn de afvalstoffen die worden ingeademd, zoals fijne stofdeeltjes. Het wordt atracotisch pigment genoemd.

Door de wanden van de alveoli lopen ook capillairen die bekleed worden met endotheel.

Dysplasie

Dysplasie wil zeggen dat er een atypische verandering is van de cellen. In de longen is het normale trilhaardragende cilindrische epitheel vervangen door squameus metaplastisch epitheel (plaveiselepitheel). Bij een ernstige vorm is de uitrijping van de cellen verstoord. Er is geen afplatting meer van de cellen naar het oppervlak. De plaveiselepitheelcellen vertonen een wisseling in vorm en grootte van de kernen. Dit wordt anisomorfie genoemd. De kernen vertonen hyperchromasie, waardoor ze onder de microscoop tamelijk blauw kleuren. De basaalmembraam is nog wel intact. Er is daardoor nog een scherpe begrenzing aan de basale zijde van het epitheel.

Preparaat 1 – Plaveiselcelcarcinoom van de long

Het typisch beeld van een plaveiselcelcarcinoom in de long bestaat uit velden cellen met vergrote hyperchromatisch kernen met nucleoli. De cellen hebben een wisselende hoeveelheid cytoplasma. Op sommige plaatsen kan het cytoplasma tekenen van verhoorning tonen. Hierbij kleurt het cytoplasma rood. Vaak vormen de cellen celbruggen (desmosomen). De tumorvelden groeien vaak overal heen. De tumorvelden worden omgeven door stroma. Op sommige plekken kan dit stroma celrijk en oedemateus zijn. Dit wordt desmoplasie genoemd. Ook komt er regelmatig necrose in de tumor voor. Dit herken je aan het verlies van kernen in een gebied van de tumor.

Preparaat 2 – Adenocarcinoom van de long

Het kenmerkende beeld van een adenocarcinoom in de long bestaat uit een haard die is opgebouwd uit onregelmatige buisstructuren en strengen. De tumorcellen hebben grote onregelmatige kernen met wisselende hoeveelheden cytoplasma. Vaak komt centraal een gebied voor met veel bindweefsel. Dit gebied wordt de ‘central scar’ genoemd. Vaak heeft het omliggende stroma een desmoplastisch aspect.

Preparaat 3 – Kleincellig carcinoom van de long

Het kenmerkende beeld van een kleincellig longcarcinoom bestaat uit gebieden waarin voornamelijk kernen gezien worden. De tumorcellen zijn klein en bevatten weinig cytoplasma. De kernen zijn dieppaars door de hyperchromasie. Er zijn geen nucleoli aanwezig. De kernen hebben een fijn verdeeld korrelig chromatine patroon. Vaak is er ook necrose aanwezig.

Dermatologie

Preparaat 4 – Basaalcelcarcinoom van de huid

Een basaalcelcarcinoom is opgebouwd uit velden basale cellen die onder de microscoop paars gekleurd zijn. De cellen heen grote ronde tot ovale gekleurde kernen met weinig cytoplasma. De celkernen liggen aan de buitenkant van de velden op een rijtje, dit heet perifere pallisadering. Verder zijn de spijtingsartefacten een typisch kenmerk.

Preparaat 5 – Maligne melanoom van de huid

Het melanoom is opgebouwd uit cellem met zeer wisselende kerngrootte met goed zichtbare nucleoli. Er worden veel mitosen gezien. De cellen hebben een wisselende hoeveelheid cytoplasma. Soms is er bruin pigment aanwezig in de cellen. Het melanoom kan verheven zijn boven het niveau van de dermis. Verder kan er aan het oppervlakte een crusta (korst) voorkomen. Onder de microscoop ziet dit er uit als rode laag. Het bestaat uit bloed en fibrine.

Deel 5 – Verplichte literatuur

De longen

De functie van de longen is het mogelijk maken van gaswisseling tussen het bloed en de ingeademde lucht. De linkerlong kent twee lobben en de rechterlong kent er drie. De trachea vertakt zich steeds verder in kleinere takjes: bronchi, bronchioli en terminale bronchioli die uitkomen in een acinus. Een acinus bestaat uit respiratoire bronchioli, alveolaire gangen en alveolaire sacs. Een cluster van 3-5 terminale bronchioli, elk met de bijbehorende acinus, wordt een pulmonaire lobulus genoemd.

De gehele respiratoire boom (larynx, trachea en bronchiolen) zijn bekleed met trilhaarepitheel. De bronchiale mucosa bevat ook neuroendocriene cellen, die verschillende factoren kunnen afgeven. De microscopische structuur van de wanden van de alveoli bevat de volgende structuren: capillair endotheel, basaalmembraan en het omgevende interstitiële weefsel, alveolair epitheel en alveolaire macrofagen.

Samenhang longkanker en roken

Risicofactoren die met het roken samenhangen en die de kans op het ontwikkelen van longkanker vergroten, zijn de duur van het roken, het aantal sigaretten dat gerookt is (meestal in ‘pack years’ waarbij 1 pack year 1 pakje per dag is gedurende 1 jaar), het type sigaretten en de leeftijd waarop begonnen is met roken. Aandoeningen die gerelateerd zijn aan roken kunnen worden onderverdeeld in obstructieve aandoeningen en beperkte of interstitiële aandoeningen. Een meerderheid van de individuen met een idiopathische pumonale fibrose zijn rokers. Desquamatieve interstitiele pneumonie (DIP) en respiratoire bronchiolitis-geassocieerde interstitiële longaandoeningen zijn twee voorbeelden van longaandoeningen die gerelateerd zijn aan roken. Er wordt bij DIP een ophoping van macrofagen gevonden die donker pigment bevatten (‘rokers macrofagen’). De alveolaire septae zijn verdikt door een ontstekingsinfiltraat van lymfocyten, plasmacellen en eosinofielen. Bij aandoeningen geassocieerd met respiratoire bronchiolitis worden ook de typische rokers macrofagen gezien en ook een infiltraat van lymfocyten en histiocyten.

87% van de longcarcinomen komt voor bij actieve rokers of mensen die er onlangs mee gestopt zijn. Er is een statistische relatie tussen de frequentie van longkanker en de hoeveelheid die dagelijks gerookt werd/wordt, de neiging om te inhaleren en de duur van de verslaving. Het risico op longkanker is 10 keer hoger, wanneer de patiënt rookt/gerookt heeft. Door meeroken krijgt men ook meerdere carcinogenen binnen, waardoor er ook verhoogde kans is op longkanker. Er bestaat een lineair verband tussen de intensiteit van de blootstelling en de verschijning van epitheelveranderingen in de longen. De epitheelveranderingen beginnen met squameuze metaplasie, cilindrisch trilhaarepitheel veranderd in plaveiselcelepitheel. Vervolgens kunnen de cellen dysplatisch worden (de cellen worden atypisch), bij ernstige dysplasie ontstaat een carcinoma in situ. Een p53 mutatie wordt waarschijnlijk veroorzaakt door benzopyreen, een carcinogeen in tabaksrook. Andere schadelijke prikkels van buitenaf zijn industriële gevaarlijke stoffen (ioniserende straling, uranium, asbest) en luchtvervuiling (radon, dit is een ubiquitous radioactief gas dat gerelateerd is aan longkanker, mits er sprake is van blootstelling aan vrij hoge doseringen. De stof komt vast te zitten aan de aerosolen in de omgeving en binnenshuis).
 

Histologische vormen van longkanker en hun biologisch gedragspatroon

Er kunnen zich veel verschillende goed- en kwaadaardige tumoren in de longen voordoen, maar in 90-95% betreft het carcinomen. Longkanker is tegenwoordig de meest voorkomende kanker in de wereld en tevens de belangrijkste doodsoorzaak door kanker. Dit is voor een groot deel te wijten aan de carcinogene effecten van roken. Longkanker komt het vaakst voor bij mensen tussen de 40 en 70 jaar met een piek rond de 50-60 jaar. Net zoals de meeste carcinomen ontstaan ook de carcinomen van de long door stapsgewijze accumulatie van genetische afwijkingen, die het goedaardige epitheel van de bronchiën transformeren tot neoplastisch weefsel. Hierbij zijn de volgende belangrijke omgevingsfactoren betrokken: sigarettenrook, industriële gevaarlijke stoffen zoals ioniserende straling, uranium en asbest, luchtvervuiling (radon) en moleculaire genetica. Daarnaast speelt genetische predispositie een belangrijke rol. 25% van de longkankers komt voor bij mensen die niet roken. Het gaat hierbij meestal om adenocarcinomen bij vrouwen. Hierbij zijn mutaties betrokken.

Er wordt onderscheid gemaakt in kleincellige longcarcinomen (vrijwel altijd metastaserend, goede eerste reactie op chemotherapie, slechte prognose) en het niet-kleincellig longcarcinoom (veel minder vaak metastasen, minder respons op chemotherapie). Er komen steeds meer histologische mengvormen voor (ongeveer in 10% van de patiënten). Bij meer dan 50% van de gevallen zijn de lymfeklieren betrokken en het longcarcinoom metastaseert zowel lymfogeen als hematogeen.

Partiële obstructie kan een focaal emfyseem tot gevolg hebben, totale obstructie leidt tot atelectase. De verminderde drainage van de luchtwegen is een algemene oorzaak voor ernstige suppuratieve of ulceratieve bronchitis of bronchiectase. Compressie of invasie van de v. cava superior kan veneuze verstopping tot gevolg hebben en oedeem van het hoofd en de arm. Dit leidt uiteindelijk tot circulatoire compressie: het v. cava-superior-syndroom. Verspreiding naar het pericard of de pleura kan leiden tot pericarditis of pleuritis.

De meest voorkomende categorieën longtumoren zijn:

• Adenocarcinoom.
  De incidentie is dramatisch toegenomen in de afgelopen 20 jaar. Veranderingen in het type sigaret (filters, minder teer en nicotine) hebben ervoor gezorgd dat mensen dieper gaan inhaleren en dat tumoren dus tegenwoordig ook meer in de periferie van de long ontstaan (adenocarcinoom). Dit is een maligne epitheliale tumor met glandulaire differentiatie of productie van slijm door de tumorcellen. De tumor kan in verschillende patronen groeien waaronder acinair, papillair, bronchioalveolair en vast met slijmformatie. Adenocarcinomen groeien langzamer dan plaveiselcelcarcinomen maar hebben wel een grotere neiging te metastaseren (sneller en uitgebreider). Vaak worden er KRAS-mutaties gevonden.

• Plaveiselcelcarcinoom
  Dit wordt met name bij mannen gevonden en vertoont een sterke relatie met roken. Histologisch wordt de tumor gekenmerkt door de aanwezigheid van keratinisatie of intercellulaire bruggen. De mitotische activiteit is groter in slecht gedifferentieerde tumoren. Plaveiselcelcarcinomen worden vaak voorafgegaan door squameuze metaplasie of dysplasie in het bronchiale epitheel. Dit kan vervolgens transformeren tot een carcinoma in situ, waar de tumor jaren in kan blijven verkeren. Uiteindelijk wordt de symptomatische fase bereikt waar het lumen kan worden afgekneld of waar distale atelectase kan optreden. Bij plaveiselcelcarcinomen wordt het hoogste aantal p53-mutaties gezien. Ook kunnen er mutaties voorkomen in HER2-neu, maar in tegenstelling tot borstkanker is genamplificatie niet het onderliggende mechanisme.

• Kleincellig carcinoom
  De epitheliale cellen zijn relatief klein, met weinig cytoplasma, slecht te definiëren celgrenzen, granulair nucleair chromatine en afwezige of onopvallende nucleoli. De cellen zijn rond, ovaal of spoelvormig en er komt nucleaire molding voor. Over het algemeen zijn de cellen groter dan 3x een lymfocyt. De mitotische index is hoog en necrose komt veel voor. Kleincellige longcarcinomen hebben een sterke relatie met het roken van sigaretten, slecht 1% van de patiënten met een kleincellig longcarcinoom heeft nooit gerookt. Ze kunnen voorkomen in de hoofdbronchi of in de periferie van de long. Er is geen bekende pre-invasieve fase of een carcinoma in situ. Het zijn de meest agressieve longtumoren, ze metastaseren snel en op veel plekken en kunnen helaas niet met behulp van chirurgie behandeld worden.

• Grootcellig longcarcinoom
  Dit is een ongedifferentieerde maligne epitheliale tumor met gebrek aan cytologische kenmerken van kleincellige carcinomen of glandulaire of squameuze differentiatie. De cellen hebben vaak grote kernen, prominente nucleoli en een gemiddelde hoeveelheid cytoplasma. Grootcellige carcinomen representeren waarschijnlijk de plaveiselcelcarcinomen en de adenocarcinomen die al zo slecht gedifferentieerd zijn dat ze niet meer onder een lichtmicroscoop herkend kunnen worden.

Longkanker is het meest agressieve en verraderlijke neoplasma. De meest voorkomende symptomen zijn hoesten, gewichtsverlies, pijn op de borst en dyspneu. Vaak wordt de tumor pas in een laat stadium ontdekt, wanneer er al metastasering is opgetreden. De prognose van mensen met longkanker is slecht: de vijfjaarsoverlevingskans is slechts 15%. Ongedifferentieerde tumoren geven een slechtere prognose. Wanneer de tumor is een vroeg stadium wordt ontdekt, kan de patiënt curatief worden behandeld met een pneumonectomie of een lobectomie. Wanneer de ziekte pas in een laat stadium wordt ontdekt, wordt behandeld met palliatieve chemotherapie en/of radiotherapie.

Er kunnen zich verschillende paraneoplastische syndromen voordoen. Een Pancoast tumor kan neurale structuren zoals de plexus brachialis en structuren rond de trachea invaderen. Hierdoor ontstaat het syndroom van Horner.

Neuroendocriene proliferatie en tumoren

Een normale long bevat losse neuroendocriene cellen in het epitheel. Ook kunnen ze voorkomen als clusters. Hyperplasie van deze cellen is vrijwel altijd het gevolg van fibrose van de luchtweg of ontsteking. Het kan echter ook voorkomen bij een aandoening dat diffuse idiopathische pulmonaire neuroendocriene cel hyperplasie wordt genoemd. Dit is een voorloper voor de ontwikkeling van meerdere tumoren en typische of atypische carcinoiden. Carcinoide tumoren representeren 1-5% van alle longtumoren. De meeste patiënten zijn jonger dan 40 jaar. Veelal zijn mutaties hierbij betrokken. Het komt ook vrij vaak voor bij mensen die niet roken. Ze kunnen zowel centraal als perifeer voorkomen, maar meestal blijft het beperkt tot de hoofdstam bronchi. Perifere tumoren zijn solide en nodulair. Verspreiding naar de lymfeklieren ten tijden van de ontdekking is waarschijnlijker bij de atypische variant.

Diverse tumoren

Er kunnen zich ook diverse andere tumoren in de longen voordoen, maar dit is zeldzaam. Mogelijkheden zijn: inflammatoire tumoren, fibromen, fibrosarcomen, leiomyomen, leiomyosarcomen, lipomen, hemiangiomen, hamartomen en nog meer.

Mestastasen

Metastasen treden meestal op in de longen. Zowel carcinomen als sarcomen kunnen vanuit andere plekken in het lichaam uitzaaien in de longen.

Pleura

Pathologische betrokkenheid van de pleura is meestal een secundaire complicatie van een onderliggende ziekte. Hierbij wordt vaak pleurale effusie gezien. Dit kan zowel inflammatoir als niet-inflammatoir zijn. Het kan ontstaan door een verhoogde hydrostatische druk, verhoogde vasculaire permeabiliteit, een verlaagde osmotische druk, verminderde drainage van lymfe en door een verhoogde intrapleurale negatieve druk. Het kan tevens optreden door radiotherapie bij tumoren in de longen of het mediastinum.

De pleura kan daarnaast betrokken zijn bij primaire en secundaire tumoren. Dit laatste komt veel vaker voor en is meestal het gevolg van tumoren in de longen of borst maar kan voorkomen bij maligniteiten in elk orgaan. Bij de metastasen treedt secundaire pleurale effusie op. Hierin kunnen meestal tumorcellen worden aangetroffen. Belangrijke tumoren zijn de solitaire fibreuze tumor (tumor van zacht weefsel met een predispositie om voor te komen in de pleura) en het maligne mesothelioom (afkomstig van de pleura visceralis of pleura pariëtalis, veelal aan asbest en deletie in chromosomen gerelateerd. De symptomen omvatten pijn op de borst, herhaaldelijke pleurale effusie en dyspneu. De long wordt direct geinvadeerd en is er vaak sprake van metastase naar lymfeklieren, lever en andere organen. De prognose is slecht.)

De huid

De huid is een complex orgaan en tevens het grootste orgaan van ons lichaam. Net als andere complexe organen is ook de huid opgebouwd uit meerdere celtypen en structuren die coöperatief functioneren:

• Keratinocyten: productie van het beschermende eiwit keratine en cytokines.

• Melanocyten in de epidermis produceren melanine. Dit beschermt de cellen tegen potentiele schade door UV-straling.

• Dendritische cellen, de Langerhanscellen in de epidermis. Dit zijn cellen die een interactie hebben met het immuunsysteem door te migreren naar regionale lymfeknopen. Dergelijke cellen komen ook in de dermis voor.

• Lymfocyten

• Neurale uitlopers. Deze waarschuwen de cellen voor potentieel gevaarlijke factoren vanuit de omgeving en hebben tevens een rol in de regulatie van de immuuncellen.

• Zweetklieren voor het reguleren van de lichaamstemperatuur.

Huidaandoeningen komen veelvuldig voor. Factoren die zorgen voor een onbalans in de homeostase kunnen resulteren in haarverlies, blaren, uitslag, ontregeling van het immuunsysteem en levensgevaarlijke kankers. Voorbeelden van dergelijke factoren zijn systemische aandoeningen zoals diabetes mellitus, zonlicht en medicatie.

Tumoren van long en pleura

Longkanker is een van de meest dodelijke vormen van kanker, dit komt door een erg hoge incidentie en mortaliteit.

Longtumoren kunnen worden ingedeeld op histologische kenmerken volgens de WHO-classificatie. Vaak zijn longtumoren histologisch heterogeen (type en differentiatie varieert in een tumor), wat het classificeren moeilijk maakt. Daarom kan een definitieve classificatie van de tumor ook pas plaats vinden op het chirurgisch resectiepreparaat. Als regel gaat dat er tenminste 10% van een tweede tumorcelcomponent aanwezig moet zijn, om in de classificatie meegenomen te worden. Daarnaast moet de tumor voor ten minste 10% uit een spoelcel- en/of reuscelcarcinoom bestaan om als een pleiomorf carcinoom geclassificeerd te worden.

Benigne tumoren:

• Papiloom: opgebouwd uit plaveiselcellen en/of glandulaire cellen.

• Adenoom: alveolair, papillair of speekselkliertype

Typen pre-invasieve laesies

Pre-invasieve laesies zijn vaak het voorstadia van longkanker, maar niet alle laesies zullen altijd leiden tot een carcinoom. We onderscheiden 3 soorten pre-invasieve laesies:

• (Squameuze) plaveiselcel dysplasie/carcinoma in situ
  Dit is het voorstadia van het plaveiselcelcarcinoom. Plaveiselcelcarcinomen ontikkelen zich door epitheliale veranderingen: er ontstaat metaplasie, gevolgd door dysplasie, carcinoma in situ en uiteindelijk een infiltrerend carcinoom.

• Atypische adenomateuze hyperplasie: Dit is het voorstadia van het adenocarcinoom. Atypische adenomateuze hyperplasie wordt gekenmekt door een laesie waarbij de alveolaire en respiratoire bronchioli bekleed zijn met monotome, atypische kubische of cilindrisch epitheliale cellen. Deze cellen hebben grote kernen met veel DNA, kleine nucleoli en weinig cytoplasma. Vaak komt dit stadium ook naast een longcarcinoom voor.

• Diffuse idiopathische pulmonale neuro-endocriene celhyperplasie (DIPNECH): een zeldzaam syndroom. Klinisch presenteert het zich als obstructief longlijden, zonder een initiële longaandoening. Ook kan het zich presenteren als meerdere haarden op een CT-scan. Er is spraken van tot het bronchusepitheel beperkte neuro-endocriene celhyperplasie en proliferatie. De hyperplastische neuroendocriene cellen in het respiratoire slijmvlies liggen los, in kleine nodules of lineair. Er wordt gedacht dat neuro-endocriene hyperplasie het voorstadia is van carcinoïden (tumoren die overmatige hoeveelheden hormoonachtige stoffen produceren). Meestal worden deze DIPNECH laesies niet invasief en metastaseren zij niet.

Typen maligne longtumoren

De maligne longtumoren kunnen worden verdeeld in kleincellig carcinoom en niet-kleincellig carcinoom (bestaand uit plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom, adenosquameus carcinoom, grootcellig carcinoom):

• Het plaveiselcelcarcinoom wordt gekenmerkt door hoornvorming en de aanwezigheid van celbruggen. De tumoren kunnen zowel centraal als perifeer gelegen zijn.

• Het kleincellig carcinoom wordt gekenmerkt door kleine cellen met weinig cytoplasma, granulair chromatinepatroon en afwezigheid van nucleoli. De cellen kunnen rond zijn, ovaal of spoelvormig. Naast elkaar gelegen tumorcelen beïnvloeden elkaars kernvorm (= nuclear moulding). Er is veel mitoseactiviteit. Er kunnen neuro-endocriene granulae in het cytoplasma worden aangetoond die paraneoplastische verschijnselen kunnen veroorzaken. De merker CD56 is bijna altijd positief. De tumoren zijn meestal centraal gelegen. Het kleincellig carcinoom heeft vaak een heel agressief beloop en metastaseert snel. Patiënten worden vrijwel altijd met chemotherapie behandeld.

• Het adenocarcinoom is meestal perifeer gelegen. Het kan zijn oorsprong hebben in verschillende celtypen: cellen van het respiratoire epitheel, seromusceuze klieren, clara-cellen en type-II-pneumocyten. Het is daarom een zeer heterogene tumor. In de WHO-classificatie worden verschillende typen onderscheiden: acinair, papillair, bronchiolo-alveolair en een solide type met slijmvorming. Vaak treedt er centrale alveolaire collaps met fibrosering op. Deze sclerose is onderdeel van het tumorproces.

• Het adenosqameus carcinoom bestaat uit zowel adenocarcinoom- als plaveiselcelcarcinoomweefsel.

• In het ongedifferentieerd grootcellig carcinoom wordt geen differentiatie in de richting van plaveiselcel- of adenocarcinoom gezien.

• Carcinoïdtumoren kenmerken zich histologisch door organoïde, trabeculaire groeiwijze met nesten, strengen en diffuus gelegen cellen. De tumorcellen hebben gelijkvormige kernen, weinig opvallende nucleoli en relatief veel cytoplasma. Er wordt onderscheidt gemaakt tusse typische (weinig mitose en geen necrose) en atypische (veel mitose en necrose) carcinoïd. Atypische carcinoïd heeft een veel slechtere prognose.

Diagnose en stadiering

Het vaststellen van de juiste diagnose is belangrijk voor de therapie. De eerste stap is het verkrijgen van een cytologische of histologische diagnose. Na het bepalen van de diagnose is het belangrijk om het stadium van de tumor te bepalen. Het niet-kleincellig longcarcinoom wordt gestadieerd volgens het TNM-systeem, hierbij wordt gelet op de intra- en extra thoracale uitbreiding van de longtumor. Voor het kleincellig longcarcinoom geldt een andere indeling, gebaseerd op het feit of men alle bekende tumorlocaties in een bestralingsveld kan opnemen. Zelden is de tumor zo beperkt dat de TNM-classificatie kan worden gebruikt.

Vaak is het bronchuscarcinoom in de beginfase asymptomatisch. Slechts 31% van de patiënten presenteert zich bij ontdekking met een stadium waarbij operatie nog mogelijk is. Meestal is het bronchuscarcinoom echter al in een verders stadium, waardoor patiënten zich presenteren met klachten. Symptomen die veel voor kunnen komen zijn hoesten, gewichtsverlies, dyspneu, pijn en hempotoe. Verder kunnen er ook klachten ontstaan door metastasen (slechte eetlust, botpijn, vergrote supraclaviculaire- of halsklieren, v. cava superior syndroom, hepatomegalie en lokale of centrale neurologische verschijnselen) of door systemische manifestaties (paraneoplastische syndromen). Symptomen die kenmerkend zijn voor locoregionale uitbreiding en metastase op afstand van het longcarcinoom zijn het syndroom van Horner, het vena-cava-superiorsyndroom, heesheid, atelectase en trommelstokvingers.

Bij het lichamelijk onderzoek moet worden gelet op asymmetrie (atelectase), demping (pleuravocht of hoogstand diafragma door uitval n. phrenicus), ademgeruis en/of weezing (bronchusobstructie), ritmestoornissen en/of pulsus paradoxsus (tumoruitbreiding naar peri- of myocard).

Sputumonderzoek

Wanneer het sputum van goede kwaliteit is (aanwezigheid van alveolaire macrofagen) kan cytologisch onderzoek van waarde zijn bij patiënten met een bronchuscarcinoom. Om de sensiviteit van het onderzoek te verhogen wordt het onderzoek herhaald gedurende drie opeenvolgende dagen. Vooral grote centrale tumoren geven een positieve sputumcytologie (vaker dan perifere tumoren). Het wordt vooral gebruikt bij patiënten die geen invasieve diagnostiek kunnen ondergaan.

Rontgendiagnostiek

Het vermoeden op een bronchuscarcinoom kan bevestigd worden door een thoraxfoto te maken. Deze moet zowel in voor-achterwaartse richting als in dwarse richting worden gemaakt. Zelden is er sprake van een fout-negatieve foto. Vaak bevindt de tumor zich in een vande bovenkwabben van de longen (voornamelijk rechts). Een thoraxfoto geeft weinig informatie over eventuele uitbreiding in het mediastium (bijvoorbeeld lymfekliermetastasen). Verschijnselen die kunnen worden vastgesteld zijn: pleuravocht, directe thoraxwand invasie, destructie van de ribben, hoogstand hemidiafragma en verbreed mediastium.

CT-scan

CT-scan met contrast van thorax en bovenbuik (inclusief lever en bijnieren) is standaard voor de stadiering bij longkanker. Het kan helpen bij vaststellen van de diameter van de primaire tumor, mediastinale invasie, ingroei in de thoraxwand of wervellichaam.

MRI

Indicaties voor het maken van een MRI zijn: sulcus superior tumoren (voor het beoordelen van de uitbreiding van de tumor in de plexus brachialis en de grote bloedvaten), invasie in het mediastinum en rontgencontrastallergie (MRI kan de CT-scan vervangen). Over het algemeen toont MRI beter de tumoringroei in weke delen.

PET (positronemissietomografie)

Met PET kan het metabolisme van de tumor weergegeven worden, doordat tumorweefsel meer 18-F-fluorodeoxyglucose (FDG) opneemt. Het is minder geschikt om de anatomie te beoordelen. Wel is er een duidelijke meerwaarde van FDG-PET bij de mediastinale stadiering van het bronchuscarcinoom.

Bronchoscopie

Centrale tumoren kunnen door middel van bronchoscopie zichtbaar gemaakt worden, waardoor tegelijkertijd ook een biopsie mogelijk is. Omdat er een beperkte reikwijdte is kunnen perifere tumoren niet goed in beeld gebracht worden. Bij de bronchoscopie kan door middel van een transbrochiale punctie materiaal uit hillaire of mediastinale lymfeklieren worden gehaald voor cytologisch onderzoek, hiermee kan onderzoek worden gedaan naar eventuele lymfekliermetastasen. Bronchoscopie wordt ook gebruikt voor het vaststellen van endobronchiale uitbreiding van de tumor. Hiermee kan de radicaliteit van resectie worden ingeschat.

Transthoracale punctie

Als er geen histologische of cytologische diagnose van een perifere tumor verkregen kan worden wordt er transthoracale punctie gebruikt. Ook moet er gelden dat de uitslag invloed heeft op het beleid. De sensiviteit is hoog, maar de hoeveelheid fout-negatieve uitslagen is 25%. Een complicatie is een pneumothorax.

CT is beperkt in het vaststellen van mediastinale lymfekliermetastasen. Een lymfeklier met een kleinste dwarse diameter groter dan 1 cm is verdacht voor metastasen. Bij verdenking op lymfekliermetastasen moet aanvullend onderzoek worden verricht. PET is waardevoller bij de mediastinale stadiëring van longcarcinomen (alleen indien er sprake is van een FDGopname door primaire tumor). Naast CT en PET kan er voor de stadiering van het mediastinum gebruik gemaakt worden van oesofagusechografie (EUS FNA), endobronchiale echografie (EBUS FNA) en mediastinoscopie.

Bij curatieve therapie is het van belang met beeldvormende diagnostiek te zoeken naar metastasen op afstand. Hiervoor kunnen gebruikt worden:

• Laboratoriumonderzoek (verhoogd alkalische fosfatase en Calcium bij uitgebreude botmetastasen).

• CT-thorax/abdomen (beoordeling van de long, bijnier en leveer)

• CT/MRI hersenen (hersenmetastasen)

• FDG-PET (van waarde bij beoordeling lever, nier en bot metastasen)

• botscan (botmetastasen)

• pleurapunctie (oorzaak achterhalen van pleuravocht)

• VATS, video-assisted thoracoscopic surgery (beoordelen van pleuraholte, mediastinum en long).

Therapie van het niet-kleincellig longcarcinoom

• Chirurgie: Volledige resectie van het bronchuscarcinoom. Indicaties zijn stadium I, II en IIIA-tumoren. Bij lokaal invasieve tumoren heeft combinatiebehandeling de voorkeur. Er wordt ook een systemische hilaire en mediastinale lymfeklierdissectie preoperatief uitgevoerd.Soms moeten ook delen van de thoraxwand of pericard worden verwijderd, zodat de tumor radicaal wordt weggehaald.Vaak is de tumor echter te groot of te uitgebreidt, slechts 20% van de gevallen kan geopereerd worden. Gemiddeld is er na de operatie een 5 jaars overleving van 50%. Een incomplete resectie van de longtumor geeft geen overlevingsvoordeel, maar verslechterd wel de kwaliteit van leven. Voordat chirurgie wordt uitgevoerd, moet er ook worden gekeken naar de de conditie en functioneren van de patiënt. Complicaties die voorkomen na de operatie zijn: atelectase, pneumonie, respiratoire insufficiëntie, myocardinfarct, bronchopleurale fistels, bloedingen, enz.

• Adjuvante chemotherapie na radicale resectie bij patiënten met stadium II-III-NSCLC. Daarnaast moet adjuvante chemotherapie aanbevolen bij hoog-risico patiënten (slecht gedifferentieerde tumor, vasculaire invasie, positieve snijranden) De voorkeur gaat uit naar drie tot vier kuren cisplatine.

• Radiotherapie: curatieve radiotherapie kan ingezet worden in plaats van chirurgie bij stadium I of II-tumoren die om medische redenen niet operabel. Dit is vooral afhankelijk van comorbiditeit en conditie van de patiënt. De voorkeur gaat uit naar SBRT (stereotactic body radiotherapy). SBRT is een bestralingstherapie die met 4D technieken in enkele grote bestralingsfracties een zeer hoge dosis kan geven. Hierbij wordt alleen het gebied van de primaire tumor in het bestralingsgebied opgenomen.
  De functie van postoperatieve radiotherapie bij longkanker is niet goed bekend. Het lijkt geen de overleving niet te verbeteren, maar wel een gustig effect te hebben op de recidiefkans. Preoperatief kan er radiotherapie (in combinatie met chemo) worden gegeven, zodat uiteindelijk beter resectie kan worden uitgevoerd.

• Gecombineerde therapie: Het grootste deel van stadium III tumoren is niet operatief te behandelen.Gecombineerde therapie (gelijktijdig chemotherapie en radiotherapie) leidt bij III-NSCLC tot een betere overleving dan de sequentiele toediening van chemotherapie en radiotherapie.

• Chemotherapie: Neoadjuvante chemotherapie kan het tumorvolume laten afnemen, waardoor de mogelijkheid voor radicale resectie toeneemt. Daarnaast worden mogelijke micrometastasen ook aangepakt. Chemotherapie zorgt voor een lange overleving en betere kwaliteit van leven. Vaak wordt een combinatie van een aantal chemo-middelen teogepast als standaard therapie. Wanneer patiënten een slechte algemen conditie hebben, wordt getijfeld aan de voordelen van chemotherapie.

• Targeted therapie:
  Door studies die zich richten op moleculaire verschillen tussen kankercellen en normale cellen, zijn anti-tumorgeneesmiddelen ontwikkeld. Deze geneesmiddelen grijpen aan op specifieke kenmerken van de kankercel, bijvoorbeeld: EGFR,groeifactorreceptor-remmers (erlotinib) en angiogeneseremmers (bevacizumab). Deze geneesmiddelen kunnen toegepast worden bij niet-kleincelling longcarcinomen.

• Endobronchiale therapie

  • Palliatieve therapie: radiotherapie kan toegepast worden als palliatieve zorg. Dit wordt toegepast bij stadium IIIb en IV. Hiermee worden klachten van metastasen voorkomen. Om symptomen van tumoren in de centrale luchtwegen te verminderen wordt tegenwoordig endobronchiale brachytherapie toegepast.
    de meestvoorkomende klachten bij longcarcinoom die moeten worden bestreden zijn: Cachexie, hoest, dyspneu en pijn. Klachten die goed behandeld kunnen worden met radiotherapie zijn: hemoptoë, hoest, dyspneu, pijn door tumordoorgroei, botmetastasen, slikklachten, v. cava superior syndroom, recidiverende luchtweginfecties en symptomen van hersenmetastasen. Ook endoscopische behandeling kan bij luchtwegvernauwingen zinvol zijn.

Therapie van het kleincellig carcinoom

Bij het ontdekken van een kleincellig longcarcinoom is er vaak al sprake van metastasering. De tumor kan dan niet meer verwijderd worden door chirurgie. Zonder behandeling is er een overleving van 6 weken tot 3 maanden. Chemotherapie is de hoeksteen van de behandeling (vaak cisplantine met etoposide).

Wanneer de ziekte nog beperkt is kan chemotherapie zorgen voor grote afname van het tumorvolume. Soms is hierdoor een langer ziektevrij leven te bereiken of wordt de tumor zelfs helmaal vernietigd. Vaak ontstaat echter al snel een tumorrecidief. Om dit te voorkomen wordt er ook lokale radiotherapie toegevoegd.Wanneer een patiënt geen metastasen heeft is chemotherapie in combinatie met bestraling de aangewezen behandeling. Ook bij patiënten met aantoonbare hematogene metastasen is chemotherapie de standaardbehandeling, radiotherapie lijkt de prognose niet te verbeteren.

Wanneer het om een zeer kleine tumor en beperkt ziektetraject gaat, kan ook voor chirurgie worden gekozen. Daarna is postoperatieve chemoterapie noodzakelijk.

Bij het kleincellig longcarcinoom komen vaak hersenmetastasen voor. Om deze reden is profylactische hersenbestraling de standaardbehandeling voor patiënten met een kleincellig longcarcinoom. Dit geldt zowel voor patiënten met beperkte ziekte als uitgebreide ziekte.

Metastatische longtumoren

Longmetastase kan als volgt plaatsvinden: diffuus door het longparenchym van beide longen, als solitaire longmetastasen en als solitaire bronchusmetastasen. De prognose hangt af van het wel of niet optreden van metastasen.
 

Hoe metastasering precies plaatsvindt, is nog steeds onbekend, maar er zijn in ieder geval twee fasen: eerst een lokaal invasief proces en daarna groei in bloedvaten en/of lymfevaten. Vooral deze tweede fase is van belang voor het manifest worden van metastasen. In eerste instantie vindt er dus verspreiding van de tumor naar de lymfeklieren plaats, vervolgens ook naar verder gelegen plaatsen.
 

Er wordt verondersteld dat kanker een systeemziekte is en dat kleine tumoren dus niet meer zijn dan een vroege manifestatie van deze systeemaandoening. Neovascularisatie en (neo)angiogense zijn noodzakelijk voor de groei van een tumor, daarnaast bevorderd dit het proces van metastasering. De tumoren kunnen angiogenetische factoren produceren, waardoor de nieuwe vaatgroei wordt bevorderd.

De long is het orgaan waar de meeste maligniteiten naar uitzaaien. Dit heeft er mee te maken dat het bloed uit vrijwel alle organen via de vena cava naar de rechterharthelft en vandaar naar de longen gaat. Een uitzondering zijn (sommige) maligniteiten in het maagdarmgebied die via de v.porta zorgen voor levermetastasen.

Metastasen komen vooral uit de mamma, nieren, uterus en het hoofdhals-gebied.
De meeste hematogene metastasen liggen in de longperiferie, waardoor zij pas laat klachten veroorzaken. Klachten als hoesten, pijn, bloederig sputum en kortademigheid treden derhalve pas laat op. Een subpleurale metastase kan zich presenteren door een spontane pneumothorax.

Op de X-thorax zijn metastasen te zien als meerdere, ronde, vaak scherp begrensde en in grootte verschillende haarden. Wazige, irregulaire randen kunnen duiden op adenocarcinoom-metastasen.Holtevorming en verkalking zijn zeldzaam. Wanneer je slechts één haard ziet, is de differentiatie met een primaire tumor lastig. Holtevorming zie je vooral bij metastasen van plaveiselcelcarcinomen. Verkalking zie je bijvoorbeeld bij metastasen van osteosarcomen en chondrosarcomen. PET en HRCT zijn belangrijk voor het vaststellen van metastasen en moet daarom bij verdenking altijd worden uitgevoerd. Wanneer een PET-scan niet beschikbaar is kan een CT-scan van de buik worden uitgevoerd. De diagnose vindt plaats na bronchoscopie of een transthoracale punctie. Wanneer er vermoedens zijn voor extrapulmonale metastasen kan er ook een botscinigrafie, CT of MRI van de hersenen worden uitgevoerd. Na de X-thorax volgen CT-thorax en CT-abdomen.

De therapie hangt samen met de aard van de primaire tumor, maar is in principe niet curatief. Resectie van de longmetastasen kan soms wel leiden tot een langere overleving. Indicaties voor een pulmonale metastasectomie zijn: volledige resectie van de primaire tumor en longmetastasen en een voldoende cardiopulmonale reserve. De prognose is afhankelijk van het histologische type van de primaire tumor, de uitgebreidheid, de tijdsduur na het verwijderen van de primaire tumor en de mogelijkheid om een gunstig effect op het beloop uit te oefenen.

Goedaardige tumoren van long en luchtwegen

In de long komen goedaardige epitheliale tumoren voor. Het zijn papilomen of adenomen. Goedaardige mesenchymale tumoren die in de long voorkomen zijn het fibroom, lipoom, leiomyoom, hemangioom, neurofibroom en schwannoom. De meest voorkomende mesenchymale tumor is het hamartoom. Deze tumor bestaat vooral uit kraakbeen, maar ook andere structuren zoals bot en vet kunnen worden gevonden. Het komt zowel multipel als enkelvoudig en zowel centraal als perifeer voor.

Tracheatumoren

Tumoren die voorkomen in de bronchus kunnen ook primair in de trachea gelokaliseerd zijn. Dit geldt zowel voor de goedaardige als de kwaadaardige tumoren. Symptomen ontstaan als de trachea voor meer dan de helft afgesloten raakt. Mogelijke andere symptomen zijn haemoptoe en heesheid. In de trachea komt het plaveiselcelcarcinoom, dat vaak samenhangt met roken, het vaakst voor. Op de tweede plaats staat het adenocysteuze carcinoom, wat vaak voorkomt bij wat jongere patiënten. Het gaat om een lokaal agressieve tumor die relatief laat zal metastaseren en een lage groeisnelheid heeft. Diagnosen worden gesteld na bronchoscopie en biopsie. De behandeling bestaat uit chirurgie en wanneer die niet radicaal is ook uit radiotherapie. Als de tumor niet chirurgisch behandelbaar is, wordt lasertherapie of stentplaatsing (tijdelijk) toegepast.

Pleuratumoren

Pleuritis carcinomatosa

In de pleura komen vaker metastasen voor dan primaire tumoren, maar beide kunnen pleuritis carcinomatosa veroorzaken. Maligne pleuravocht is een veelvoorkomend klinisch probleem bij patiënten met een kwaadaardige aandoening. Het longcarcinoom is de meest voorkomende oorzaak van maligne pleuravocht. Dyspneu is het meest voorkomende symptoom. De behandeling bestaat uit een ontlastende pleurapuncties. Er worden maatregelen genomen om een recidief te voorkomen. Wanneer een patiënt pleuravocht heeft bij een gemetastaseerde maligniteit, heeft deze patiënt over het algemeen een slechte prognose.

Mesotheliale tumoren

Goedaardige mesotheliale tumoren zijn vooral adenomatoïde tumoren, de kwaadaardige tumoren meestal maligne mesotheliomen. Het maligne mesothelioom ontstaat in 80% van de gevallen na blootstelling aan asbest vaak al 20 tot 50 jaar eerder. (Asbest heeft trouwens ook een additief effect op het ontstaan van longkanker bij rokers). Het pathologische mechanisme is nog niet geheel duidelijk, maar men neemt aan dat de asbestvezels via de lymfebanen migreren naar de pleura en daar ter plaatse een prikkeling van de mesotheelcellen induceren. Via het vrijkomen van zuurstofradicalen zouden er mutaties in het DNA van deze cellen ontstaan, die een autonome groei inluiden. Maligne mesotheliomen zijn meerdere kleine noduli of plaques die zich diffuus in de pleurae visceralis en/of parietalis bevinden. Op een röntgenfoto kun je pleuravocht, pleuraplaques en een kleinere hemithorax zien. Klachten door een maligne mesothelioom zijn meestal weinig specifiek: thoracale pijn, dyspneu (door pleuravocht en atelectase) en algehele malaise. De diagnose maligne mesothelioom wordt gesteld naar aanleiding van een thorascopie of een chirurgisch pleurabiopt. Heel soms kan nog chirurgisch behandeld worden, vaak in combinatie met adjuvante chemotherapie of radiotherapie. De gemiddelde overlevingsduur na diagnose is nog 11 maanden. Er kan palliatieve behandeling plaatsvinden. Ook kun je als arts de patiënt of nabestaanden informeren over de compensatieregeling.

De paraneoplastische syndromen

Veel symptomen van een tumor ontstaan als gevolg van de groei van een tumor: hierdoor verdringt hij andere structuren en organen. Ook kan er ziekte veroorzaakt worden door hormonale factoren (hormonen of cytokinen) die door de tumor worden uitgescheiden. Syndromen die op deze manier ontstaan worden paraneoplastische syndromen genoemd. Dit zijn dus bij-effecten van kanker die per definitie niet door ingroei van de tumor of metastasen, ischemie, infectie, metabole of voedingsdeficiënties en therapie worden veroorzaakt. De incidentie van deze syndromen is verschillend per type tumor, daarbij kunnen verschillende systemen worden aangedaan met verschillende symptomen. Voorbeelden zijn anemie, anorexie en cachexie.

Er zijn verschillende oorzaken voor de paraneoplastische syndromen:

• hormoon- of cytokineproductie door de tumor. Door effectieve behandeling van de tumor, waardoor de tumor in grootte afneemt, zullen de symptomen minder worden omdat er ook minder hormonen/cytokines worden geproduceert.

• auto-immuniteit, waarbij de tumorcellen een antigeen tot expressie brengen, waarop het imuunsysteem reageert. De symptomen nemen niet/nauwelijks af wanneer de tumor kleiner wordt ten gevolge van behandeling, omdat de immuunrespons gericht tegen de tumorantigenen over het algemeen niet verdwijnt wanneer de tumor in grootte afneemt

Neurologische paraneoplastische syndromen

In de meeste gevallen zijn paraneoplastische neurologische syndromen immuungemedieerd. De hypothese is dat tumorcellen antigenen maken die identiek zijn of erg veel lijken op eiwitten die normaal alleen voorkomen in neuronen. Het immuunsysteem vormt een reactie tegen de tumor en daardoor ook een kruisreactie tegen de neuronen, wat leidt tot beschadiging. Er lijkt echter ook een gunstig effect te zijn, omdat deze tumoren een betere prognose blijken te hebben. Voorbeelden van paraneoplastische neurologische syndromen zijn: Lambert-Eaton myastheen syndroom en sommige vormen van limbische encephalitis. De incidentie wisselt sterk en is afhankelijk van de tumorsoort. De oncoloog kan worden geconfronteerd met paraneoplastische neurologische symptomen bij een patiënt die al bekend is met kanker. Hierbij moeten eerst andere oorzaken, zoals metastasen, worden uitgesloten. Vervolgens kan er getest worden op antineurale antistoffen in het bloed en liquor. Een neuroloog kan ook een patiënt krijgen met waarschijnlijk een paraneoplastisch syndroom, waarbij nog geen tumor is vastgesteld. In dit geval moet er naar de tumor gezocht worden. Door het aantonen van paraneoplastische antistoffen, kan het paraneoplastisch syndroom worden bewezen. Door kennis van het neurologisch syndroom en de antistoffen kan gericht worden gezocht naar de tumor. Dit is vaak lastig, omdat het paraneoplastisch syndroom vaak in een vroeg stadium van de kanker ontstaat. Naast radiologisch onderzoek kan een PET-scan worden uitgevoerd. Wanneer er niets kan worden gevonden, wordt de patiënt elke 3-6 maanden opnieuw gecontroleerd.

Syndromen die worden veroorzaakt door antineuronale antistoffen gericht tegen antigenen op het celoppervlak van neuronen, kunnen vaak behandeld worden met immuuntherapie. Wanneer de antistoffen gericht zijn tegen antigenen in de neuronale kern of cytoplasma is dit niet mogelijk. In dat geval moet de tumor zo snel mogelijk worden opgespoord en behandeld, zodat de progressie van neurologische uitval kan worden voorkomen. Een waarneming die gedaan is tijdens onderzoeken, is dat tumoren bij patiënten met paraneoplastische syndromen minder agressief lijken dan zonder deze syndromen. De meeste neurologische syndromen echter zijn snel progressief en de functionele uitkomst is slecht. Elk onderdeel van het zenuwstelsel kan aangedaan zijn, zowel centraal als perifeer inclusief de neuromusculaire overgang. Hieronder staat een beschrijving van een aantal belangrijke syndromen:

• Paraneoplastische encefalomyelitis.

Deze aandoening kan zich presenteren met insulten, subacute gehoorstoornissen en persoonlijkheidsveranderingen, cerebellaire verschijnselen en autonome disfunctie. De symptomen zijn afhankelijk van welke gebieden van het zenuwstelsel aangedaan zijn. Bij meer dan 70% van de patiënten zijn deze neurologische symptomen de eerste presentatie van de onderliggende tumor.

• Paraneoplastische cerebellaire degeneratie.

Het begint meestal acuut met braken, misselijkheid, duizeligheid en stoornissen van de coördinatie bij lopen. De klachten zijn snel progressief: hierbij treden binnen weken tot maanden toenemend cerebellaire verschijnselen op zoals ataxie, dysartrie en nystagmus. Meestal blijven de symptomen beperkt tot het cerebellum. De behandeling werkt niet erg goed. Er zijn verschillende varianten met bijbehorende autoantilichamen;

• APCA/anti-Yo-antilichaam: indolent verlopende variant bij patiënten met een ovarium- of mammacarcinoom. Antilichamen reageren op Purkinje-cellen in het cerebellum.

• ANNA-1/anti-Hu-antilichaam: kan alleen gepaard gaan met cerebellaire degeneratie of in combinatie met encefalomyelitis.

• Anti-Tr-antilichaam: jonge mannen, vaak met ziekte van Hodgkin. Spontane remissies komen veel voor.

• Zonder anti-neurale lichamen: er worden dan geen antilichamen gevonden en het is niet gebonden aan een bepaald tumortype.

• Limbische encefalitis

Dit kan zich presenteren met een subacuut verlies van het kortetermijngeheugen, insulten, verwardheid en psychiatrische symptomen die passen bij een aantasting van het limbische systeem. Bij ongeveer 70% van de patiënten zijn ook andere gebieden van het zenuwstelsel in het proces betrokken. Het kan voorkomen bij een thymoom, een teratoom van het ovarium en bij jonge mannen met een testiscarcinoom. Daarnaast kan het voorkomen zonder aantoonbare antistoffen bij longtumoren en bij antistoffen tegen voltage gated kaliumkanalen.

• Paraneoplastische subacute sensorische neuropathie.

De klacht hierbij is een zuiver sensorische neuropathie die zich in weken tot maanden ontwikkelt. Het presenteert zich met pijn en paresthesieen. Daarna ontwikkelen de patiënten een onhandig en instabiel looppatroon. Symptomen zijn meestal asymmetrisch en multifocaal waarbij de bovenste extremiteit als eerste aangedaan is. Er is vaak gevoelsverlies in armen of benen en soms in het gezicht. Het is vaak snel progressief. Meestal wordt er hierbij een kleincellig longcarcinoom gevonden.

• Opsoclonus-myoclonus-ataxie.

Opsoclonus is een stoornis van de oogbewegingen met onwillekeurige, aritmische en geconjugeerde saccades in alle richtingen. Vaak is het begin acuut en gaat het gepaard met diffuse of focale myoclonus en ataxie. In meer dan helft van de gevallen ontstaat dit voor het ontdekken van een tumor. Het is goed te behandelen met ACTH, hoge doses methason, rituximab, plasmaferese en IVIg. Het reageert soms goed op immuuntherapie in combinatie met een behandeling van de tumor.

• Lambert-Eaton myasthenisch syndroom (LEMS).

Hierbij is er proximale spierzwakte in de extremiteiten, meestal in de benen, en vermoeidheid. Vaak is er ook autonome disfunctie. De peesreflexen zijn laag, maar verbeteren na inspanning. 60% van de patiënten hebben een maligniteit. Ook hier is een kleincellig longcarcinoom de meest voorkomende maligniteit. De patiënten met LEMS met een verhoogd risico op longcarcinoom moeten daar ook op worden onderzocht. LEMS kan tot 5 jaar aan de eerste verschijnselen van het longcarcinoom voorafgaan. Het is geen dodelijke aandoening: patiënten met LEMS en een carcinoom van de longen leven zelfs langer, doordat de tumor vaak in een eerder en nog goed behandelbaar stadium ontdekt wordt. Behandeling van de onderliggende tumor is heel belangrijk en geeft vaak een afname van de neurologische klachten.

• Paraneoplastische retinopathie.

Dit is een zeldzame ziekte die vaak gepaard gaat met wisselende visusstoornissen en scotomen. Er zit een ontstekingsinfiltraat rond de fotoreceptorcellen en ganglioncellen. Het komt meestal voor bij kleincellige longcarcinomen en gynaecologische tumoren en bij verschillende autoantistoffen.

• Dermatomyositis

Dit is een auto-immuunaandoening waarbij skeletspieren worden beschadigd door een ontstekingsproces dat gedomineerd wordt door lymfocyteninfiltratie. De karakteristieke huiduitslag gaat gepaard met geleidelijk toenemende proximale spierzwakte. De huidverandering bestaat uit erytheem

Dermatologische paraneoplastische syndromen

Bij maligniteiten kunnen vele huidafwijkingen voorkomen en deze kunnen in sommige gevallen zelfs ontstaan voor de diagnose wordt gesteld. De meeste paraneoplastische huidafwijkingen zijn niet specifiek voor een maligniteit en kunnen dus ook een andere onderliggende oorzaak hebben. Verschillende mechanismen lijken een rol te spelen: genetische syndromen, productie van biologisch actieve hormonen of groeifactoren door de tumor en tumorgeïnduceerde kruisreacties tussen de tumorantigenen en antigenen van de huid. Er zijn geen specifieke behandelings richtlijnen, meestal verminderen zij wanneer de tumor effectief wordt behandeld. Hieronder staan een aantal klinisch belangrijke voorbeelden:

• Teken van Leser-Trelat

Dit is een plotseling opkomende huiduitslag met meerdere jeukende seborroische keratosen bij patiënten met kanker. Aan de hand van het klinische beeld wordt de diagnose gesteld. Deze huidreactie komt voor bij adenocarcinomen van de tractus gastro-intestinalis, longkanker, borstkanker en bij hematologische tumoren. Symptomatisch wordt behandeld met anti-histaminica. Daarnaast wordt natuurlijk ook de oorzakelijke tumor behandeld.

• Paraneoplastische acrokeratose.

Dit syndroom gaat gepaard met papulo-squameuze huidafwijkingen van de acra, keratoderma van voetzolen en handpalmen en psoriatiforme plaques op oren en de neus. Meest voorkomende maligne oorzaak is een planocellulair carcinoom in het hoofd-halsgebied, de longen of de slokdarm.

• Acanthosis nigricans.

Dit is een verdikking van de huid met hyperpigmentatie ter hoogte van de nek, oksels, liezen, navel en knie- en armplooien. Het aspect is fluweelachtig en de kleur varieert van geel tot zwart. Meest voorkomende maligniteiten hierbij zijn intra-abdominale adenocarcinomen. Het verdwijnt bij effectieve behandeling van de kanker.

• Worstenvingers (tripe palms)

Dit wordt gekenmerkt door een fluwelen verdikking van de huid van de handpalmen. De huidgroeven zijn versterkt.

• Erythroderma

Dit wordt gekenmerkt door een gegeneraliseerde roodheid van de huid met jeuk, schilfering, oedeem, haarverlies en dystrofie van de nagels. Het kan aanleiding geven tot elektrolytstoornissen en uitdroging. Het komt voor bij solide en hematologische tumoren.

• Erythema gyratum repens

Dit heeft een houtnerfaspect, wat veroorzaakt wordt door concentrische schilfering op een vlak tot verheven erytheem. Het kan snel migreren. Het veroorzaakt een intense jeuk en beslaat een groot deel van het lichaam. Het is sterk geassocieerd met solide tumoren. Systemische corticosteroïden kunnen de jeuk doen verminderen en bij een succesvolle behandeling van de tumor verdwijnen de huidafwijkingen en jeuk binnen 6 weken.

• Dermatomyositis

Dit is een inflammatoire myopathie met huidafwijkingen. De patiënten hebben symmetrische proximale spierzwakte en blauwachtige papels, maculair en heliotroop erytheem, lichtgevoeligheid en poikiloderma over schouders, armen en bovenlichaam. Het komt voor bij kanker van de borst, ovarium, maag en longen. Behandeling bestaat uit fysiotherapie om contracturen te voorkomen, systemische corticosteroïden en chemotherapie of immunosuppressiva. Behandeling van de huidafwijking is moeilijk en men raadt aan om blootstelling aan zonlicht te vermijden.

• Syndroom van Sweet.

Dit is een acute febriele, neutrofiele dermatose die zich uit door koorts, neutrofilie, pijnlijke paarse erythemateuze plaques en papels op de huid (gezicht, hals, rug en armen) in combinatie met artralgie en conjunctivitis. Er is een snelle respons op de behandeling met corticosteroïden. Het is meestal idiopathisch en kan optreden als recidiverende toestand na een streptokokkenkeelinfectie. Bij 20% van de patiënten is er een tumor aanwezig. De diagnose wordt gesteld door een huidbiopsie.

• Paraneoplastische pemphigus.

Dit is een wisselend syndroom dat vaak gepaard gaat met polymorfe laesies (blaren met of zonder erosies) van de huid en slijmvliezen. De afwijkingen kunnen lijken op een virusinfectie. Vrijwel alle patiënten hebben ook een maligniteit. De meest voorkomende zijn chronische lymfatische leukemie en non-Hodgkin-lymfomen. Er is geen standaard symptomatische behandeling, maar patiënten kunnen worden behandeld met corticosteroïden, eventueel in combinatie met ciclosporine of cyclofosfamide.

• Necrolytisch migrerend erytheem

Dit is pathognomonisch voor een glucagonoom. Het is een voorbijgaande eczemateuze of psoriatiforme eruptie ter plaatse van lichaamsopeningen, plooien en acrale delen.

• Verworven hypertrichosis lanuginosa

Dit bestaat uit de snelle groei van lanugo-type zacht haar, vooral in het gezicht. Het wordt gezien bij endocriene en metabole aandoeningen en zeldzaam bij patiënten met kanker. De oorzaak is niet bekend en er worden geen specifieke hormonale of biochemische afwijkingen gevonden.

• Hypertrofische osteoartropathie

Dit wordt gekenmerkt door proliferatie van botweefsel en huid van de distale extremiteiten. Het is meestal geassocieerd met longkanker (vaker niet-kleincellig), longinfecties en cardiale rechts-links shunts. De pathogenese is niet bekend maar heeft mogelijk te maken met de uitscheiding van groeifactoren door tumorcellen of megakaryocyten. Behandeling van de tumor of het onderliggende lijden leidt tot een resolutie van de symptomen.

Endocriene en metabole syndromen

Maligne tumoren kunnen vrijwel alle hormonen en cytokinen produceren. Een cytokine is een stof die zijn werking uitoefent op naburige cellen. De meeste paraneoplastische endocriene en metabole syndromen zijn geassocieerd met de productie van hormonen en groeifactoren, die tumorspecifiek kunnen zijn. Hieronder staan een aantal belangrijke paraneoplastische endocriene syndromen:

• Syndroom van Cushing

Dit is een aandoening die wordt gekenmerkt door een ACTH-overproductie met hypercortisolisme. Het komt veel voor bij een kleincellig longcarcinoom. Klinische kenmerken zijn opzetting van het gezicht, glucose-intolerantie, arteriële hypertensie, centripetale obesitas, psychische veranderingen, toegenomen fragiliteit van de huid met abnormale striae, impotentie, huiduitslag, enkeloedeem, polyurie of polydipsie, nierstenen, hyperpigmentatie, hoofdpijn en osteoporotische fracturen. De diagnose wordt gesteld door ’s ochtends het ACTH niveau in het bloed te meten (>20 pg/ml). Om hypofysaire ACTH productie uit te sluiten wordt er een CRH-stimulatie test of MRI gedaan. Een ACTH producerende tumor wordt behandeld door middel van resectie, radiotherapie of chemo. Symptomische behandeling kan door beïnvloeding van de bijnier (bijvoorbeeld enzymremmers).

• Hypoglykemie.

Overproductie van insuline door een prancreasinsulinoom kan leiden tot een hypoglykemie. Ook kan ectopische overproductie van insulineachtige stoffen leiden tot een hypoglykemie. In de meeste gevallen is er dan een grote tumormassa en vaak ook levermetastasering aanwezig. Symptomen zijn: zweten, hongergevoel, toenemende lethargie, verminderde mototische activiteit. Effectieve behandeling van de tumor leidt tot een vermindering van de hypoglykemie. Symptomatisch kan de hypoglykemie worden gecorrigeerd met orale en parenterale toediening van glucose of glucagon.

• Hyperglykemie

Dit treedt zelden op als een paraneoplastisch verschijnsel. Het wordt gezien bij patiënten met glucagonproducerende eilandceltumoren of niercelcarcinomen. Ter controle van de hyperglykemie wordt insuline toegepast en de etiologische behandeling bestaat uit het verwijderen van de tumor.

• Gynaecomastie

Dit ontstaat ten gevolge van een overmatige secretie van HCG bij patiënten met een kiemceltumor van de testis en bij patiënten met een Leydigceltumor of bij een Sertoliceltumor. Ook kunnen extragonadale kiemceltumoren de oorzaak zijn. Gevolg is dat er een overmaat oestrogeen aanwezig zal zijn ten opzichte van testosteron. Bij klachten kunnen pijnstillers worden gebruikt. Een succesvolle behandeling van de kanker geeft meestal aanleiding tot het verdwijnen van de gynaecomastie.

• Acromegalie

Dit kan het gevolg zijn van een ectopische productie van groei-hormoonreleasing hormonen (GHRH). Deze vorm komt echter zelden voor. De belangrijkste symptomen zijn vergrote handen en voeten, frontale hypertrofie, een grotere tong, toename van bindweefsel, moeheid, transpireren, gewichtstoename met pijn, gewrichtsklachten en tintelingen in de handen.

• Paraneoplastische/oncogene osteomalacie.

Dit is een zeldzame metabole botafwijking die bij sommige benigne mesenchymale tumoren voorkomen. Er is een defect in de botaanmaak met een verminderde groeisnelheid van osteoid en een verminderde botmineralisatie. Patiënten hebben botpijn, proximale spierzwakte, algehele verzwakking, een waggelende gang en fracturen. Naast behandeling van de tumor kan er met behandeling met vitamine D en calcium worden gestart.

• Vipoma

Een overproductie van vasoactief intestinaal peptide (VIP) komt onder andere voor bij eilandceltumoren van de pancreas, carcinoiden, longcarcinomen en bijniermergtumoren. VIP stimuleert de water en elektrolytsecretie in de darm, het remt de maagzuursecretie, het verwijdt perifere bloedvaten en bevordert de hepatische glycogenolyse. Symptomen zijn een waterige diarree en gewichtsverlies.

• Zollinger-Ellison syndroom

Dit wordt veroorzaakt door ectopische gastrineproductie. De meeste patiënten ontwikkelen maagulceraties door een overmatige secretie van zuur. Verder klagen ze over abdominale pijn en diarree. Symptomatische behandeling bestaat uit het geven van hoge doses protonpompremmers.

Metabole paraneoplastische verschijnselen zijn:

• Hypocalciëmie.

Lichte vormen komen vaak voor bij maligne tumoren. Bij snel progressieve osteolyse (een verhoogde botafbraak bijvoorbeeld onder invloed van de tumor zelf door lokale afgifte van cytokinen) kunnen bij hypocalciëmie de typische klinische symptomen van een laag serumcalcium optreden. De prognose is afhankelijk van de prognose van de primaire tumor.

• SIADH-syndroom.

SIADH staat voor inappropriate antidiuretisch hormoon-syndroom. Het is zeldzaam bij de meeste maligne tumoren. Het kan wel bij 15% van de patiënten met een kleincellig longcarcinoom optreden. De diagnose wordt gesteld op serum-hypo-osmolariteit, discrepante hyperosmolariteit van de urine en een relatief hoge concentratie van natrium in de urine. De nierfunctie is normaal. De relatieve overmaat aan water in relatie tot zout kan aanleiding geven tot aspecifieke klachten zoals oedeem, zwakte en asthenie. Wanneer het snel optreedt, kan er hersenoedeem optreden met demyelinisatie van het zenuwstelsel. Dit kan aanleiding geven tot onomkeerbare neurologische schade en de dood. Het syndroom verdwijnt vaak wanneer de tumor goed reageert op de behandeling.

Hematologische paraneoplastische syndromen

Tumoren hebben vaak een effect op verschillende bloedcellijnen en op de bloedstolling. Verschijnselen hiervan kunnen de eerste presentatie van een maligniteit vormen. De hematologische verschijnselen worden meestal veroorzaakt door productie van inflammatoire cytokines door de tumor. Daarnaast kan het worden veroorzaakt door een auto-immuunreactie op antigenen van de rode bloedcel. Er zijn verschillende hematologische paraneoplastische syndromen:

• Anemie

Bloedarmoede komt vaak voor bij maligne aandoeningen. Het kan het gevolg zijn van ijzergebrek als gevolg van chronisch bloedverlies, voedingsdeficiënties, beenmergverdringing, door de bestraling etc. Het is enerzijds een gevolg van de biochemische respons van het lichaam op de tumor en anderzijds een gevolg van de productie van factoren door de tumor zelf. Ook kan de tumor aanleiding geven tot een productie van autoantilichamen tegen membraanantigenen van de rode bloedcellen, waardoor deze worden vernietigd. Dit is het meest voorkomende paraneoplastische syndroom.

• Erytrocytose

Dit is een verhoging van het hemoglobinegehalte dat vooral voorkomt bij het niercelcarcinoom. Het wordt vooral gezien bij tumoren die EPO afgeven. Voor de behandeling is de behandeling van de primaire tumor voldoende, maar er kunnen tevens aderlatingen worden verricht.

• Leukocytose

Dit is een verhoging van het aantal witte bloedcellen en komt veel voor bij vergevorderde maligniteiten. Het wordt veroorzaakt door stoffen die door de tumor zelf worden geproduceerd. Het komt voor bij niet-kleincellige longcarcinomen en andere solide tumoren. Er is geen andere behandeling mogelijk dan de behandeling van de primaire tumor.

• Neutropenie

Dit is een zeldzaam fenomeen dat niet het gevolg is van chemo- of radiotherapeutische behandeling. Soms worden antigranulocyten-antilichamen aangetroffen of vindt er T-celgemedieerde onderdrukking plaats.

• Trombocytopenie

Is vaak het gevolg van splenomegalie, antitumorbehandeling of beenmerginvasie. Als paraneoplastisch fenomeen is het zeldzaam, maar het kan door een auto-immuun mechanisme worden veroorzaakt.

• Trombocytose

Komt vaak voor bij kanker. Oorzaken kunnen ijzerdeficiëntie, gastro-intestinaal bloedverlies en gelijktijdige inflammatoire afwijkingen zijn. Ook kan het een gevolg zijn van de productie van IL-6 of trombopoetine door de tumor. Patiënten kunnen bloedingscomplicaties, trombose en vasomotorische verschijnselen vertonen. Meestal is er geen specifieke behandeling noodzakelijk, maar bij zeer hoge aantallen trombocyten kan aspirine worden gegeven.

• Paraneoplastische trombotische afwijkingen

Het bekendste voorbeeld is het syndroom van Trousseau. Dit is een migrerende tromboflebitis die vooral gezien wordt bij pancreascarcinomen en adenocarcinomen. Het gaat vooral om diep veneuze trombo-embolieën (DVTE), die tevens het eerste teken van kanker kunnen zijn. Daarnaast is de kans op het ontwikkelen van kanker bij patiënten met een DVTE hoger dan bij patiënten zonder een DVTE.

• Paraneoplastische hemorragische diathese (bloedingen)

Een abnormale activatie van het stollingssysteem kan leiden tot fibrine- en trombocytenverbruik met bloedingsneigingen. Veel varianten hiervan komen voor bij maligne aandoeningen.

Erfelijke melanomen

Klinische kenmerken

In Nederland worden er per jaar 3700 patiënten met een melanoom gediagnosticeerd, in veel van deze gevallen spelen erfelijke factoren belangrijke rol in het ontstaan hiervan. Tegenwoordig proberen we de prognose van melanomen te verbeteren door middel van screening van risicogroepen. Een voorbeeld van een risicogroep zijn mensen met het FAMMM-syndroom (familial atypical mutiple mole melanoma syndrome). Het FAMMM-syndroom is een autosomaal-dominant ziektebeeld dat in bepaalde families voorkomt. Het kenmerkt zich door melanomen en atypische moedervlekken. Het syndroom is sinds kort geassocieerd met het CDKN2A-gen op chromosoom 9p en het CDK4-gen op chromosoom 12q. Dragers van de gemuteerde genen blijken ook een verhoogd risico te hebben op de ontwikkeling van een pancreascarcinoom. Het verschil tussen erfelijke en niet erfelijke melanomen is dat de erfelijke variant zich op jonge leeftijd al voordoet en een verhoogde kans geeft op meerdere melanomen.

Diagnostische criteria en DNA-onderzoek

De diagnose FAMMM wordt gesteld als:

• Een melanoom met of zonder dysplastische naevi bij ten minste twee eerstegraads familieleden wordt vastgesteld.

• Of wanneer een melanoom met of zonder dysplastische naevi bij drie familieleden onafhankelijk van de graad van verwantschap wordt vastgesteld.

Uit onderzoek is gebleken dat deze allemaal uit dezelfde stamvader voortkomen. Dit wordt dan een founder genoemd. Hieruit ontstaat een founder-mutatie.

Periodiek onderzoek

Eerstegraads familieleden komen vanaf hun 12^e in aanmerking voor periodiek onderzoek. Bij dit onderzoek wordt de huid elk jaar onderzocht op afwijkingen. Hierdoor worden vaak melanomen in een vroeg stadium ontdekt. Daarnaast wordt ook de pancreas onderzocht (MRI of echo/endo-scopie).

De huidtumoren

Huidtumoren komen veel voor. De meeste zijn benigne of worden tot de huidmisvormingen (naevi) gerekend.

Maligne processen van de huid worden onderverdeeld in de epidermale tumoren (plaveiselcelcarcinoom en basaalcelcarcinoom, ook wel de non-melanocytaire tumoren) en melanomen die uitgaan van de melanocyten van de huid. Melanomen geven van de verschillende soorten huidkankers het grootste aandeel in sterfte.

Etiologische factoren

Een groot deel van de huidtumoren ontstaat als gevolg van een langdurige multicausale beschadiging van de epidermis en dermis. De meest bekende factor die hier invloed op heeft is de zon (UV-straling), in combinatie met patiëntgebonden factoren. Vooral bij mensen die veel aan zonlicht zijn blootgesteld, ontstaan op oudere leeftijd op onbedekte delen van het lichaam velden met actinische schade. Uit deze actinische keratosen kunnen in zeldzame gevallen plaveiselcelcarcinomen ontstaan. Voor de meeste typen basaalcelcarcinomen en melanomen geldt dat veelvuldige, wisselende blootstelling aan UV-licht met zonverbranding voor het 20^ste jaar vaak de oorzaak is. De mensen met een lichte huid hebben dan ook het grootste risico. Een andere factor is het herstelmechanisme na schadelijke UV-straling op het DNA: is dit mechanisme verstoort, dan is de kans op het ontstaan van huidtumoren groter (bijvoorbeeld bij xeroderma pigementosum). Ook immunosuppressiva vergroten deze kans. Ook hebben röntgenbestraling, uitgebreide littekenvorming en chronische ontstekingsprocessen invloed op het ontstaan van tumoren. Hierdoor kan basaalcelcarcinoom ontstaan.

Premaligne dermatosen

Onder premaligne dermatosen vallen de pre-invasieve afwijkingen: de ziekte van Bowen, de ziekte van Queyrat (van glans penis) en de leukoplakie van het mondslijmvlies en de tong. Deze kunnen leiden tot een invasief plaveiselcelcarcinoom. Premaligne huidafwijkingen zijn keratosis actinica of keratosis senilis. Keratosis actinica komt vooral in het gezicht en handruggen voor (huid die veel aan zonlicht wordt blootgesteld). Het geeft voelbare, schilferige verdikking van de huid (bleekrood tot grijsbruin). Het kan op beginnende infiltratieve groei wijzen. Er moet een biopt worden genomen voor histologisch onderzoek.
Atypische naevus kunnen plremaligne zijn voor melanomen. De atypische naevus zijn onregelmatig bregrensde leasies van ongeveer 5 mm met wisselend pigmentatie. Congenitale melanocytaire naevi worden als risicodragend beschouwd.

Maligne huidtumoren

Er zijn verschillende huidtumoren; basaalcelcarcinoom (80%), plaveiselcelcarcinoom (10%), melanoom (8%) en overige maligne huidtumoren (2%).

Diagnose

In veel gevallen liedt inspectie van de huidafwijking tot een klinische diagnose. Dit moet echter altijd bevestigd eorden door middel van histologisch onderzoek. Tegenwoordig kunnen tumoren in vivo van heel dichtbij bekeken worden door middel van de dermatoscoop. Soms is herkenning echter heel moeilijk, omdat huidtumoren zich ook atypisch kunnen presenteren of de tumor pas in een vroeg stadium is. Bij twijfel moet er een biopt worden verricht.

Differentiële diagnostiek

Verruca seborrhoica is een basalecellenpapilloom dat makkelijk beschouwd kan worden als een kwaadaardige tumor, het is echter een goedaardige variant. De verruca seborrhoica wordt herkent aan de gelijkmatige opbouw, het bloemkoolachtige oppervlak en het gemakkelijk verwijderen van de laesie. Andere goedaardige tumoren die bij oppervlakkige beschouwing gemakkelijk voor kwaadaardig kunnen worden aangezien zijn het keratocanthoom en het dermatofibroom. Daarnaast kunnen diep gelegen of getromboseerde angiomen soms lijken op onrustige pigmentlaesies.

In de differentiaal diagnose van een melanoom staat onder andere de spitz-naevus, wat meestal op jonge leeftijd voorkomt. Het is echter benigne.

Waarschuwingssymptomen

Waarschuwingssymptomen zijn huidafwijkingen die groeien, van kleur veranderen, ulcereren, bloeden of jeuken. Ook een nieuwe huidlaesie die niet na 3 weken geneest, is verdacht voor een maligniteit. Daarnaast moeten moedervlekken die symptomen of veranderingen tonen of uit te toon vallen bij de omringende moedervlekken worden beschouwd als een potentieel melanoom. Extra alertheid is geboden bij patiënten met risicofactoren voor huidkanker.

Behandelingsprincipes

Radicaliteit staat op nummer een bij de behandeling, cosmetische belangen pas daarna. Voordat de behandeling wordt gestart, moet de klinisch diagnose via biopsie worden bevestigd. Een passende behandelingen wordt bepaald aan de hand van de aard, groeiwijze, lokalisatie en de leeftijd.

Excisie moet met een ruime marge gezonde huid rondom de tumor gedaan worden. Bij niet-gepigmenteerde huidtumoren wordt er vaak gebruik gemaakt van röntgenbestraling. Er worden goede cosmetische resultaten behaald door de radiotherapie te fractioneren. Cryotherapie, het bevriezen met vloeibare stikstof, wordt vooral bij de wat kleinere en solide oppervlakkige Het is gecontra-indiceerd bij basaalcelcarcinomen met een agressieve histologische groeiwijze.

Een nieuwe behandeling lijkt de fotodynamische therapie (PDT). Hierbij wordt de tumor ingesmeerd met een creme met lichtgevoelige stof, die door de tumor wordt opgenomen. Vervolgens kan door belichting met licht van een specifieke golflengte de tumor selectief worden vernietigd. Dit kan worden gebruikt bij oppervlakkig basaalcelcarcinomen en actinische keratosen. Vooral bij dieper gelegen tumoren levert dit nu nog problemen op. De cosmetische resultaten zijn beter. Basaalcelcarcinomen kunnen ook worden behandeld met cytostaticum creme (fluorouracil), waarbij celdood wordt geïnduceerd, of met immunomodulator creme (imquimod), waarbij een immunologische reactie tegen de tumor wordt gestimuleerd.

De follow-up van de behandeling hangt af van het type tumor en de patiënt. Hierbij moet er rekening mee worden gehouden dat zich een recidief kan voordoen en dat er niet zelden nieuwe tumoren ontstaan.

Frequent voorkomende huidtumoren

Basaalcelcarcinoom (BCC)

Dit is het meest voorkomende type huidkanker, vooral bij mannen ouder dan 65 jaar. Een basaalcelcarcinoom begint meestal als een glazig grijs-roze, verheven bultje (meestal in het hoofd-halsgebied). Bij verdere groei ontstaat er centraal een glad ingezonken gebied. Ulceratie treedt later pas op. Het basaalcarcinoom van de romphuid heeft een meer schilverend aspect met een glazend omgeven randje. Het basaalcelcarcinoom groeit langzaam, is lokaal invasief maar metastaseren uiterst zelden. De mortaliteit is dan ook verwaarloosbaar klein. Ze kunnen echter wel behoorlijke weefseldestructie veroorzaken, voornamelijk in het gezicht.

De belangrijkste risicofactoren zijn een lichte huid en blootstelling aan UV-straling. Daarnaast verhogen roken, radioactieve straling en immunosuppressiva de kans op het ontwikkelen van een basaalcelcarcinoom. Een eerder doorgemaakte BCC verhoogt de kans op een nieuw BCC met een factor tien.

Het is belangrijk de diagnose te bevestigen met een biopt. Een BCC ontstaat vanuit pluripotente stamcellen in de basale laag van de epidermis, waardoor de tumorvelden vaak op cellen uit deze basale laag lijken.Er kan dan ook aangegeven worden om welke groeiwijze het gaat, wat van belang is bij de therapie. Er worden verschillende groeiwijzen onderscheiden: oppervlakkig, nodulair (compact/solide), sprieterig en micronodulair, waarvan de laatste twee vaak lokaal zeer destructief groeien.

Basaalcelcarcinomen hebben vaak een kenmerkend aspect met glazig tumorweefsel wat enigszins doorzichtig is. Hierin zijn vertakte teleangiëctasieën worden gezien (verwijde bloedvaatjes). Het kan echter gelijkenis vertonen met andere goed- een kwaadaardige huidtumoren. Sommige bevatten melaninepigment en hebben daardoor een lichtbruine tot zwarte kleur, waardoor deze gepigmenteerde BCCs soms moeilijk zijn te onderscheiden van een melanoom. Een ander type is het romphuidcarcinoom, deze zit vaak op de rug en ziet er uit als een rood schilferig plekje.

Als behandeling worden er zeer goede resultaten gezien bij radiotherapeutische, chirurgische en cryotherapeutische behandeling. Na excisie wordt histologisch bepaald of de tumor radicaal genoeg is verwijderd. Radiotherapie wordt voornamelijk toegepast in het gezicht, vanwege het betere cosmetische resultaat. Oppervlakkige basaalcelcarcinomen worden ook wel eens behandeld met cryotherapie, creme (imiquimod of fluorouracil) of fotdynamsiche therapie. Patiënten met een basaalcelcarcinoom hebben een verhoogd risico op het ontstaan van meerdere basaalcelcarcinomen, maar ook op het ontwikkelen van melanomen en plaveiselcelcarcinomen. Daarom is het belangrijk de patiënt in te lichten over de kans op een recidief en zonbescherming.

Plaveiselcelcarcinoom (PCC)

Een plaveiselcel van de huid kenmerkt zich als een bleekroze/rode, gladde tumor met een kertotisch of ulcererend oppervlak. Deze tumoren ontstaan voornamelijk op de huid, die veel aan zonlicht wordt blootgesteld (gelaat en handen). Er is een sterk verband met comulatieve blootstelling aan UV-straling. Vaak wordt PCC voorafgegaan door premaligne actinische keratose. Risicofactoren zijn: blanke huid, immunosuppressie, blootstelling aan radioactieve staling, arseen, teer, roken, HPV en ulcera. De diagnose PCC moet vastgesteld worden door histologisch onderzoek. De prognose hierbij is minder gunstig dan bij een BCC, vooral omdat de kans op metastasering groter is. Het PCCkan namelijk lokaal invasief groeien maar ook metastatisch gedrag vertonen. Metastasen blijven echter zeldzaam en treden meestal op naar de regionale lymfeklieren. Vooral bij plaveiselcarcinomen van de lippen, oren en niet aan zonlicht blootgestelde huid of bij het ontstaan van ulcera, moet meer op metastasen gelet worden. De tumor wordt indien mogelijk chirurgisch verwijdert of er kan radiotherapie toegepast worden. Wanneer er verdenking is op metastasen moet er aanvullend beeldvormend onderzoek en puncties worden verricht. Bij metastase in de locale lymfeklieren, moeten deze worden verwijderd.

Het plaveiselcarcinoom ontstaat uit epidermale keratinocyten en wordt gekenmerkt door epitheliale velden die zich in de dermis bevinden. Meestal is er nog wel contact met het bovenliggende epitheel en vertonen de cellen atypie. Ook wordt vaak vorming van hoorn gezien (bij goed gedifferentieerde cellen). Een in-situcarcinoom kan na kortere of langere tijd overgaan naar een invasief groeiend carcinoom.

De ziekte van Bowen wordt gekenmerkt door op onbedekte huidgedeelten onregelmatige, maar scherpbegrensde erythemateuze afwijkingen te vertonen. Microscopisch zijn dit intra-epitheliaal groeiende plaveiselcelcarcinomen. Het komt vaak voor op de aan zonlicht blootgestelde huid.

Melanoom

Er worden in Nederland per jaar ruim 4000 nieuwe melanomen gediagnosticeerd. De gemiddelde leeftijd hierbij is 54 jaar en het komt zelden voor bij mensen jonger dan 15 jaar. Het klinisch beeld is meestal een onregelmatig en gepigmenteerde geheel maculeuze of iets verheven afwijking. Patiënten beschrijven het als een veranderende moedervlek die in omvang toeneemt, jeukt en soms ook gemakkelijk bloedt. In een verder stadium kunnen er ook ulceraties optreden. Afhankelijk van de hoeveelheid pigment varieert de kleur van lichtbruin tot zwart, maar ook roze, blauwe of grijze tinten kunnen voorkomen. Klinische diagnostiek wordt aangevuld met dermatoscopie, hiermee worden meer details waargenomen.

Risicofactoren voor een melanoom zijn endogene en exogene factoren. De factoren zijn:

• Aanwezigheid van 5 of meer dysplastische/atypische naevi (endogeen).

• Dysplastische-naevussyndroom in de familie (endogeen).

• Melanoom in de voorgeschiedenis (endogeen)

• Melanoom bij familieleden of FAMM-syndroom (endogeen).

• Blanke, sproeterige huid en blonde, rossige haarkleur (endogeen).

• Veel moedervlekken, meer dan 50 met een diameter van meer dan 2 mm (endogeen).

• Excessieve blootstelling aan UV-straling leidend tot zonverbranding met daarop volgende huidverbranding en vervelling (exogeen) bij personen met endogene risicofactoren, vooral wanneer dit voor het 20^ste levensjaar optreedt.

Er zijn 4 klinische vormen van een melanoom bekend:

• Superficial spreidend melanoom (SSM): dit is de meest voorkomende vorm. Deze groeit aanvankelijk voornamelijk radiair in de epidermis en het bovenste deel van de dermis, in een later stadium treedt ook invasieve dieptegroei op. Er bestaat dus de kans op metastasering. De tumor is vaak grillig en iets verheven.

• Nodulaire melanoom (NM): vanaf het begin groeit deze tumor zowel radiair als in de diepte. De lokalisatie is vooral op de romp en het is een forse, snelgroeiende, donkere en gemakkelijk bloedende knobbel.

• Lentigo-maligna-melanoom (LMM): deze vorm komt niet vaak voor. Lentigo-maligna melanoon ontstaat in begin als een lentigo maligna (carcinoma in situ). Het is scherp begrensd, heeft een onregelmatige contour, is in het niveau van de huid gelegen, kent een wisselende kleurintensiteit en het ziet eruit als een bruinige vlek. Het komt vooral voor in het gezicht bij oudere mensen. Na een langdurige radiaire groeiwijze ontstaat in ongeveer 5% van de gevallen een invasieve groei, soms op meerdere plekken. Behandeling is erg belangrijk uit preventieve overwegingen, hierbij wordt er gedacht aan chirurgie, röntgentherapie of cryotherapie.

• Acrolentigineuze melanoom (ALM): deze vorm is zeer zeldzaam, komt voor in de handpalmen, voetzolen en subunguaal (onder de nagel). Door deze lokalisaties wordt de dieptegroei pas laat opgemerkt.

Histologisch onderzoek moet worden uitgevoerd bij elke gepigmenteerde afwijking die een melanoom doet vermoeden.. Het is belangrijk dat de afwijking in zijn geheel wordt onderzocht. Daarom wordt er excisie van de gehele afwijking uitgevoerdmet behulp van lokale anesthesie. Meestal wordt een excisiemarge van 2mm aangehouden en wordt er gesneden tot in de subcutis. Het is belangrijk dat de wond goed gesloten kan worden, hierom wordt een ellipsvormige excisie uitgevoerd.

Bij het inzenden van het materiaal voor histologisch onderzoek moeten de volgende gegevens worden vermeld: plaats van de afwijking, verschijnselen en de aard van de ingreep. Daarnaast moet er een vraagstelling worden aangegeven.

Bij het beoordelen van de afwijking door de patholoog zijn een aantal criteria belangrijk: atypie van de melanocyten, aanwezigheid van mitosen en ascentie (het omhoogkomen van melanocyten in het epitheel). Zolang de melanocyten in de epidermis blijven, is er sprake van een melanoma in situ. Wanneer er sprake is van ingroei in de onderliggende dermis spreken we van een invasief melanoom.

Het is belangrijk om de dikte van het melanoom te bepalen: de afstand tussen statum granulosum en diepste tumorcel. Deze dikte in mm noemen we ook wel de Breslow dikte. Deze waarde is van belang voor de prognose en marge van re-excisie. Ook de aanwezigheid van ulceraties is een prognotische factor.

Melanomen metasteren via de lymfe en het bloed richting organen op afstand. Daarnaast is er een andere karakteristieke vorm van metastasering: satellieten nabij de plaats van het melanoom en in-transitmetastasen tussen het gebied van de primaire tumor en de lymfeklierregio. Deze uitzaaiingen ontstaan in de lymfevaten van de subcutis of de huid. De behandeling van deze metastasen zijn hetzelfde. Voorkeurslokalisaties van uitzaaiingen via het bloed zijn de lever, longen, hersenen en lymfeklieren en huid voorbij het regionale lymfekliergebied.

De vorm van behandeling en de prognose hangt af van het stadium van de ziekte. Dunne melanomen vormen stadium I en dikke melanomen vormen stadium II. Wanneer er satellietmetastase, lymfekliermetastasen en in-transitmetastasen aanwezig is, is er sprake van een stadium III. Zijn er hematogene uitzaaiingen, dan is er sprake van een stadium IV aandoening. Meestal wordt er geen aanvullend bloed- en beeldvormend onderzoek gedaan naar hematogene metastasen, omdat het vaak weinig oplevert. Wanneer er wel hematogene uitzaaiingen worden aangetoond, is dit meestal niet meer te genezen. Lymfekliermetastasen kunnen worden opgezocht door middel van een schildwachtklier procedure.

De tumorstatus van de lymfeklieren kent belangrijke prognostische waarde. Schildwachtklierprocedure en lymfeklierdessectie geeft echter geen bewezen verbetering van de prognose.

Wanneer de diagnose melanoom gesteld is, bestaat de behandelinguit definitieve excisie met lokale verdoving. Hierbij wordt afhankelijk van de Breslow-dikte een aantal cm van de normale huid om de tumor heen gesneden:

Breslow dikte <2mm excisiemarge 1 cm

Breslow dikte >2mm excisiemarge 2 cm

Melanoom in situ excisiemarge 0.5 cm

Ér wordt gesneden tot aan de onderliggende fascie. Hierna wordt het defect primair gesloten. Als dit niet mogelijk is, wordt er gebruik gemaakt van een weefselverplaatsing om het defect te bedekken.

Naast definitieve excisie zijn er nog verschillende mogelijkheden om te behandelen:

• Een lymfeklierdissectie. In 20% van de gevallen wordt dan in de verwijderde lymfeklieren een tumor gevonden. Alleen dan volgt er dissectie van het lymfeklierstation waarin het gevonden is. Inoperabele klieren kunnen worden bestraald.

• Ook de behandeling van satellietmetastasen en in-transitmetastasen bestaat bij voorkeur uit excisie. Deze vorm heeft de neiging te recidiveren, soms in grote aantallen. Andere vormen van behandeling zoals cryotherapie,cauterisatie, geneesmiddelinjectie of laserbehandeling kunnen dan zinnig zijn. Bij heel uitgebreide of vaak terugkerende laesies op een extremiteit kan regionale geïsoleerde perfusie worden overwogen. Hierbij wordt de circulatie van de extremiteit waarop het melanoom zit, geïsoleerd en aangesloten op een extracorporaal circuit. Zo kunnen er zeer hoge dosis antikankermiddel worden toegediend, die alleen het aangetaste lichaamsdeel kunnen bereiken. Amputatie van de extremiteit kan meestal worden voorkomen.

• Hematogeen gemetastaseerd melanoom. De resultaten van onderzoek hiernaar zijn weinig hoopgevend. Bij 20% kan chemotherapie de tumor verkleinen. Tegenwoordig wordt er ook therapie toegepast op de BRAF-mutatie die in veel melanomen voorkomt. Deze geneesmiddelen interferreren met BRAF (groeieiwit), waardoor deze activiteit wordt geblokkeerd. Het effect van radiotherapie is wisselend, soms kan het verlichting geven van klachten die worden veroorzaakt door metastasen. Een enkele keer bestaat er een indicatie voor het operatief verwijderen van de hematogene metastasen, het gaat dan op palliatieve excisie. Er bestaat een kleine groep van patiënten, met een klein aantal metastasen, bij wie het tevens een reële mogelijkheid is om genezing na te streven.

Ruim 80% van de patiënten met een melanoom zal genezen. Dit heeft vooral te maken met het feit dat deze aandoening tegenwoordig veelal in een relatief vroeg stadium wordt ontdekt. Factoren die invloed hebben op de prognose zijn: het wel of niet aangedaan zijn van de schildwachtklier (belangrijkste factor), de dikte van de primaire tumor (Breslow), de diepte van invasie, wel of niet aanwezig zijn van ulceraties, leeftijd en geslacht en de plaats van het melanoom. Palpabele kliermetastasen, satelietmetastasen, in-transitmetastasen en hematogene metastasen zijn ongunstig voor de prognose.

Bij de follow-up moet er goed gelet worden op mogelijke locoregionale recidivering. Behandelde melanomen <1mm worden niet verder gecontroleerd. De patiënten krijgen instructies om zelf afwijkingen op te merken. Bij grotere melanomen wordt wel gecontroleerd. Gericht onderzoek naar hematogene metastasering vindt alleen plaats op geleide van het klachtenpatroon.

Het overmatig blootstellen aan zonlicht is een oorzakelijke factor. De patiënt kan dus zonlicht tijdens de heetste uren van de dag het best vermijden en niet onder de zonnebank gaan. Het is handig om in te smeren met zonnebrandcrème, maar dit kan het ontstaan van een melanoom waarschijnlijk niet voorkomen.

Kaposi-sarcoom

De ziekte van Kaposi komt in drie vormen voor:

• De klassieke vorm: deze komt vooral voor aan de benen van oudere mensen, maar groeit ook door naar andere delen van de huid.

• De endemische vorm

• De HIV-gerelateerde vorm: deze komt voor bij aids-patiënten en bij andere immuungecomprimitteerde patiënten.

Het wordt veroorzaakt door het humaan herpes virus-8 (HHV-8). Het wordt gezien als opportunistische infectie. De targetcellen voor dit virus zijn de endotheelcellen van de huid, longen en tractus digestivus. De tumor is sterk angioproliferatief en de klinische diagnose is meestal niet moeilijk. Meestal treden er multifocale erwtgrote, rood/blauwe plekjes op, die in de loop van hun ontwikkeling gaan uitpuilen en een tumor gaan vormen. Tumoren bij hiv-positieve patiënten zijn over het algemeen vrij snel progressief waarbij metastasering optreedt, terwijl de klassieke vorm, die vooral aan benen en voeten groeit, vaak heel langzaam groeit en weinig klachten geeft, waardoor een behandeling niet altijd nodig is. Het endemische type is agressiever en komt ook vaak aan de benen voor.

De therapie die toegepast kan worden, is röntgenbestraling en cytostatische therapie. Bij kleine tumoren kan cryotherapie worden overwogen of toediening van een cytostaticum in de laesie. Bij hiv-positieve patiënten is het van belang te beginnen met HAART. Hierdoor neemt de omvang van de tumor aanzienlijk af.

bijlage_week_2_gzc_ii.pdf